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JP2023179445A - 疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤 - Google Patents

疾患を治療するためのジヒドロセラミドデサチュラーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】新しいジヒドロセラミドデサチュラーゼ（Ｄｅｓ）阻害剤化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用を提供する。【解決手段】例えば、下記の化合物が示される。TIFF2023179445000387.tif2955TIFF2023179445000388.tif3467【選択図】なし

Description

本出願は、２０１８年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６１６，２５３号の優先権の利益を主張するものであり、その開示はその全体が本明細書に記載されたものとして参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、新しいジヒドロセラミドデサチュラーゼ（Ｄｅｓ）阻害剤化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用に関する。ヒトまたは動物対象におけるジヒドロセラミドデサチュラーゼ１（Ｄｅｓ１）および／またはＤｅｓ２活性の阻害方法はまた、代謝性、心血管性、線維性、腎臓、自己免疫／慢性炎症性疾患、ならびに嚢胞性線維症、様々ながん、脂質貯蔵障害、神経変性障害、および虚血／再灌流傷害の治療のために提供される。
連邦主催の研究または開発に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号２ Ｒ４４ ＤＫ１１６４５０－０２に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
ジヒドロセラミドデサチュラーゼは、４，５－トランス二重結合をジヒドロセラミドのスフィンゴイド塩基骨格に導入することにより、セラミドの形成を触媒する。培養細胞および単離した筋肉を使用する研究は、内因性セラミドおよびグルコシルセラミドがインスリン刺激グルコースの取り込みおよびアナボリズムを拮抗し、したがって外因性スフィンゴ脂質類似体の効果を模倣する可能性があることを明らかにした。さらに、肥満のげっ歯類モデルにおける研究は、セラミドまたはグルコシルセラミド生合成の遺伝的または薬理学的阻害がインスリン感作性であることを明らかにした。したがって、セラミドの過剰産生は、肥満に蓄積され、細胞代謝を変化させ、アポトーシスを促進し、したがって、代謝疾患に関連する多くの特徴的事象を引き起こす重要な栄養素代謝産物として現在認識されている。
ヒトジヒドロセラミドデサチュラーゼタンパク質の少なくとも２つのアイソフォーム、Ｄｅｓ１およびＤｅｓ２が存在する。Ｄｅｓ１は最初に特定され、より広義に表現されており、したがって、これまでに発表された研究のほとんどは、このアイソフォームに関するものである。公開されたデータは、セラミド合成の阻害剤、すなわち、ヒドロセラミドデサチュラーゼ（例えば、Ｄｅｓ１）の阻害剤が、インスリン抵抗性および代謝疾患を治療するための治療薬として有効であることを証明し得ることを示唆している。さらに、公開されたデータは、ジヒドロセラミドデサチュラーゼ（例えば、Ｄｅｓ１）の阻害剤が、種々のがん、嚢胞性線維症、線維性疾患、心血管疾患、自己免疫／慢性炎症性疾患、および虚血再灌流傷害を治療するための治療薬として有効であることも証明し得ることを示唆している。
ジヒドロセラミドデサチュラーゼを阻害することが見出されるある種の新規な化合物および薬学的組成物が、その化合物の合成方法及び当該化合物を投与することにより患者の代謝障害を治療する方法を含む使用方法と共に発見されている。
詳細な記載
ここに提供される実施形態１は、以下の式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその塩である。
Figure 2023179445000001
 式中、
Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され、
Ｗが、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され、
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、もしくは３個のＲ５基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１、２、もしくは３個のＲ４基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ３がＨであるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、もしくは３個のＲ５基で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してヘテロシクロアルキルを形成し、それは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４の少なくとも１つがヒドロキシであり、他は１つ以上の他の任意の置換基であってよく、
各Ｒ５が独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アリール、（ヘテロアリール）アリール、（アリール）ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）ヘテロアリールから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される。
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なＤｅｓ１阻害活性を有し、Ｄｅｓ１が活性作用を果たす疾患もしくは状態の治療または予防に使用され得る。したがって、広い態様では、特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と共に、本明細書に開示される１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、かつ化合物および組成物を製造ならびに使用する方法も提供する。特定の実施形態は、Ｄｅｓ１を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、Ｄｅｓ１媒介性障害の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法であって、本発明による治療有効量の化合物または組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。Ｄｅｓ１の阻害により改善される疾患または状態の治療のための医薬の製造において使用するために本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
特定の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｌは、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－から選択される。
特定の実施形態では、Ｌは、－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
特定の実施形態では、Ｌは、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－である。
特定の実施形態では、Ｌは、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－および－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択される。
特定の実施形態では、Ｌは、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｌは、－ＯＣ（＝Ｏ）－である。
特定の実施形態では、Ｗは、－ＮＨ－である。
特定の実施形態では、Ｗは、－Ｏ－である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ４基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ４基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ４基で置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ４基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１および介在するＮと結合してヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１および介在するＮと結合して６員ヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１または２個のＲ５基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１および介在するＮと結合して、Ｒ５基で置換されたピペリジンまたはピペラジン環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１および介在するＮと結合して７員ヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１または２個のＲ５基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１および介在するＮと結合して、Ｒ５基で置換されたアゼパンまたはジアゼパン環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ５は、アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、フェニルおよびピリジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、１または２個のＲ６基で任意に置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、１または２個のＲ６基で任意に置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、（アリール）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから選択され、これらのうちのいずれもが１または２個のＲ６基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、（アリール）メチルおよび（ヘテロアリール）メチルから選択され、これらのうちのいずれもが１または２個のＲ６基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、（フェニル）メチルであり、１または２個のＲ６基で任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、２－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、および３，５－ジフルオロピリジン－２－イルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、２－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、および４－（トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、および３，５－ジフルオロピリジン－２－イルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒ５は、４－フルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、および５－（トリフルオロ）ピリジン－２－イルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ６は独立して、ハロ、ハロアルキル、およびシアノから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ６は独立して、ハロおよびハロアルキルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ６は独立して、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ６は独立して、フルオロおよびクロロから選択される。
特定の実施形態では、各Ｒ６は独立して、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される。
本開示は、さらなる実施形態を提供する：
実施形態２：式中、
各Ｒ４が独立して、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、およびヒドロキシから選択され、
少なくとも１個のＲ４が、ヒドロキシである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３：式中、
各Ｒ４が独立して、シアノ、ハロ、およびヒドロキシから選択され、
少なくとも１個のＲ４が、ヒドロキシである、実施形態２に記載の化合物。
実施形態４：式中、各Ｒ４がヒドロキシである、実施形態３に記載の化合物。
実施形態５：式中、Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１、２、または３個のＲ４基で任意に置換される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６：式中、Ｒ２が、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、ピリミジン－２－イル、およびピラジン－２－イルから選択され、１、２、または３個のＲ４基で任意に置換される、実施形態５に記載の化合物。
実施形態７：式中、Ｒ２が、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、およびピリミジン－２－イルから選択され、１、２、または３個のＲ４基で任意に置換される、実施形態５に記載の化合物。
実施形態８：式中、Ｒ２が、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１、２、または３個のＲ４基で任意に置換される、実施形態７に記載の化合物。
実施形態９：式中、Ｒ２が、ピリジン－２－イルであり、１、２、または３個のＲ４基で置換される、実施形態８に記載の化合物。
実施形態１０：式中、
Ｒ２が、１、２、または３個のＲ４基で置換され、
少なくとも１個のＲ４が、ヒドロキシである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１：式中、
Ｒ２が、１または２個のＲ４基で置換され、
少なくとも１個のＲ４が、ヒドロキシである、実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１２：式中、Ｒ２が、１個のヒドロキシ基で置換される、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１３：式中、Ｒ２が、Ｗの結合点からパラ位にあるＲ４基で置換される、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４：式中、Ｒ２が、Ｗの結合点からパラ位にあるヒドロキシで置換される、実施形態１３に記載の化合物。
実施形態１５：式中、Ｒ２が、４－ヒドロキシフェニルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１６：式中、Ｒ２が、５－ヒドロキシピリジン－２－イルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１７：式中、Ｒ２が、５－ヒドロキシピリミジン－２－イルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１８：式中、Ｒ２が、５－ヒドロキシピラジン－２－イルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１９：式中、Ｒ２が、６－ヒドロキシピリダジン－３－イルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２０：式中、Ｗが、－ＮＨ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１：式中、Ｗが、－Ｏ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２：式中、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、および－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択される、実施形態２０および２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３：式中、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２４：式中、Ｌが、－Ｓ（＝Ｏ）２－である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２５：式中、Ｌが、－ＯＣ（＝Ｏ）－である、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２６：式中、Ｌが、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－および－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－から選択される、実施形態２０および２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７：式中、Ｌが、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－である、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態２８：式中、Ｌが、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態２６に記載の化合物。
実施形態２９：式中、Ｌ－Ｗが、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０：式中、Ｌ－Ｗが、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１：式中、Ｌ－Ｗが、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２：式中、Ｌ－Ｗが、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３：式中、Ｌ－Ｗが、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
また、本明細書では、構造式ＩＩを有し、
Figure 2023179445000002
 式中、
Ｗが、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され、
ＸおよびＹが独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アリール、（ヘテロアリール）アリール、（アリール）ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）ヘテロアリールから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択され、
ｎが、１および２から選択される、実施形態３４の実施形態１の化合物またはその塩が提供される。
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ｎは、１である。
式ＩＩの化合物の特定の実施形態では、ｎは、２である。
また、本明細書では、構造式ＩＩＩを有し、
Figure 2023179445000003
 式中、
ＸおよびＹが独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アリール、（ヘテロアリール）アリール、（アリール）ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）ヘテロアリールから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択され、
ｎが、１および２から選択される、実施形態３５の実施形態１の化合物またはその塩が提供される。
実施形態３６：式中、Ｎが１である、実施形態３４および３５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７：式中、Ｎが２である、実施形態３４および３５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８：式中、ＹがＣＨである、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９：式中、ＹがＮである、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の化合物。
また、本明細書では、構造式ＩＶを有し、
Figure 2023179445000004
 Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換されるか、または
Ｒ３がＨであるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、もしくは３個のＲ５基で任意に置換されるか、あるいはＲ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換され、
各Ｒ５が独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される、実施形態４０の実施形態１の化合物が提供される。
また、本明細書では、構造式Ｖを有し、
Figure 2023179445000005
 Ｘが、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｒ３がＨであるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、もしくは３個のＲ５基で任意に置換されるか、あるいはＲ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換され、
各Ｒ５が独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される、実施形態４１の実施形態１の化合物が提供される。
実施形態４２：Ｘが、ＣＨである、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３：ＸがＮである、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４：式中、Ｒ３が、Ｈである、実施形態２６～３１および４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５：式中、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態２６～３１および４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６：式中、Ｒ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態２６～３１および４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７：式中、Ｒ３が、Ｒ１および介在するＮと結合して６員ヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態４８：式中、Ｒ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してピペリジンまたはピペラジン環を形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態４９：式中、Ｒ３が、Ｒ１および介在するＮと結合して７員ヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態４６に記載の化合物。
実施形態５０：式中、Ｒ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してアゼパンまたはジアゼパン環を形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態４９に記載の化合物。
実施形態５１：式中、Ｒ３、Ｒ１、および介在するＮの結合により形成されるヘテロシクロアルキルが、１または２個のＲ５基で任意に置換される、実施形態４６～５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２：式中、Ｒ３、Ｒ１、および介在するＮの結合により形成されるヘテロシクロアルキルが、１または２個のＲ５基で置換される、実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５３：式中、Ｒ３、Ｒ１、および介在するＮの結合により形成されるヘテロシクロアルキルが、１Ｒ５基で任意に置換される、実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５４：Ｒ３、Ｒ１、および介在するＮの結合により形成されるヘテロシクロアルキルが、１個のＲ５基で置換される、実施形態５３に記載の化合物。
実施形態５５：式中、Ｒ３、Ｒ１、および介在するＮの結合により形成されるヘテロシクロアルキルが、非置換である、実施形態５３に記載の化合物。
実施形態５６：式中、Ｒ１が、Ｃ１－１６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員単環式ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５７：式中、Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼパニルから選択され、これらのうちのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態５８：式中、Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、これらのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態５７に記載の化合物。
実施形態５９：式中、Ｒ１が、フェニル、ナフタレニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、これらのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６０：式中、Ｒ１が、フェニルおよびピリジンから選択され、これらのうちのいずれもが１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６１：式中、Ｒ１が、Ｃ１－１２アルキルであり、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態６２：式中、Ｒ１が、Ｃ１－１０アルキルであり、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態６３：式中、Ｒ１が、Ｃ１－８アルキルであり、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態６２に記載の化合物。
実施形態６４：式中、Ｒ１が、Ｃ４－８アルキルであり、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態６３に記載の化合物。
実施形態６５：式中、Ｒ１が、Ｃ６－８アルキルであり、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換される、実施形態６４に記載の化合物。
実施形態６６：式中、Ｒ１が、１または２個のＲ５基で任意に置換される、実施形態１～４５および５６～６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７：式中、Ｒ１が、１または２個のＲ５基で置換される、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態６８：式中、Ｒ１が、１Ｒ５基で任意に置換される、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態６９：式中、Ｒ１が、１個のＲ５基で置換される、実施形態６８に記載の化合物。
実施形態７０：式中、Ｒ１が、非置換である、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態７１：式中、
Ｒ１が、（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり、
ｍが、３～１５の間の整数であり、これを含む、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態７２：式中、ｍが、１４未満である、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７３：式中、ｍが、１２未満である、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７４：式中、ｍが、１０未満である、実施形態７３に記載の化合物。
実施形態７５：式中、ｍが、８未満である、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態７６：式中、ｍが、６未満である、実施形態７５に記載の化合物。
実施形態７７：式中、ｍが、４を超える、実施形態７１～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８：式中、ｍが、６を超える、実施形態７１～７５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９：式中、ｍが、８を超える、実施形態７１～７４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０：式中、ｍが、１０を超える、実施形態７１～７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１：式中、Ｒ１が、
から選択される、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態８２：式中、Ｒ１が、
から選択される、実施形態５６に記載の化合物。
実施形態８３：式中、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）である、実施形態８１および８２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４：式中、Ｗが、－ＮＨ－である、実施形態８３に記載の化合物。
実施形態８５：式中、Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）メチル、および（ヘテロアリール）メチルから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換される、実施形態１～５４、５６～６９、および８１～８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６：式中、Ｒ５が、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８５に記載の化合物。
実施形態８７：式中、Ｒ５が、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態８８：式中、Ｒ５が、インダゾリルであり、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８７に記載の化合物。
実施形態８９：式中、Ｒ５が、インダゾール－４－イルおよびインダゾール－６－イルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８８に記載の化合物。
実施形態９０：式中、Ｒ５が、ピロリル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９１：式中、Ｒ５が、インドリルおよびインダゾリルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９２：式中、Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９３：式中、Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９４：式中、Ｒ５が、フェニル、ピリジン－２－イル、およびピリミジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８６に記載の化合物。
実施形態９５：式中、Ｒ５が、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態８５に記載の化合物。
実施形態９６：式中、Ｒ５が、（アリール）メチル、（ヘテロアリール）メチルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態９５に記載の化合物。
実施形態９７：式中、Ｒ５が、（フェニル）メチルであり、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態９６に記載の化合物。
実施形態９８：式中、各Ｒ５が、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態１～５４、５６～６９、８１～８４、および８５～９７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９９：式中、各Ｒ５が、１または２個のＲ６基で置換される、実施形態９８に記載の化合物。
実施形態１００：式中、各Ｒ５は、１個のＲ６基で任意に置換される、実施形態９８に記載の化合物。
実施形態１０１：式中、各Ｒ５が、１個のＲ６基で置換される、実施形態１００に記載の化合物。
実施形態１０２：式中、各Ｒ５が、非置換である、実施形態１００に記載の化合物。
実施形態１０３：式中、各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される、実施形態１～５４、５６～６９、８１～８４、および８５～１０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０４：式中、各Ｒ６が独立して、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、およびハロアルキルから選択される、実施形態１０３に記載の化合物。
実施形態１０５：式中、各Ｒ６が独立して、ハロおよびハロアルキルから選択される、実施形態１０４に記載の化合物。
実施形態１０６：式中、各Ｒ６が独立して、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから選択される、実施形態１０５に記載の化合物。
実施形態１０７：式中、各Ｒ６が独立して、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される、実施形態１０６に記載の化合物。
実施形態１０８：式中、各Ｒ６が独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態１０３に記載の化合物。
また、以下の実施形態も提供される：
実施形態Ｃ－２：式中、Ｌが、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態Ｃ－３：式中、各Ｒ４が独立して、シアノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される、実施形態Ｃ－２の化合物。
実施形態Ｃ－４：式中、Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ４基で置換される、実施形態Ｃ－３の化合物。
実施形態Ｃ－５：式中、Ｒ２が、Ｗの結合点からパラ位にあるＲ４基で置換される、実施形態Ｃ－４の化合物。
実施形態Ｃ－６：式中、
Ｒ２が、
Figure 2023179445000008
 であり、
Ｘが、ＣＨおよびＮから選択される、実施形態Ｃ－５の化合物。
実施形態Ｃ－７：式中、Ｌが、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態Ｃ－６の化合物。
実施形態Ｃ－８：式中、Ｌが、－ＯＣ（＝Ｏ）－である、実施形態Ｃ－７の化合物。
実施形態Ｃ－１０：式中、Ｘが、Ｎである、実施形態３４の化合物。
実施形態Ｃ－１１：式中、Ｒ５が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態Ｃ－１０の化合物。
実施形態Ｃ－１２：式中、各Ｒ６が独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される、実施形態Ｃ－１１の化合物。
実施形態Ｃ－１３：式中、Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態Ｃ－１２の化合物。
実施形態Ｃ－１４：式中、各Ｒ６が独立して、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される、実施形態Ｃ－１３の化合物。
実施形態Ｃ－１５：式中、ｎが、１である、実施形態Ｃ－１４の化合物。
実施形態Ｃ－１６：式中、Ｗが、ＮＨである、実施形態Ｃ－１５の化合物。
実施形態Ｃ－１７：式中、Ｙが、Ｎである、実施形態Ｃ－１６の化合物。
実施形態Ｃ－１８：式中、Ｒ５が、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態Ｃ－１７の化合物。
実施形態Ｃ－１９：式中、各Ｒ６が独立して、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される、実施形態Ｃ－１８の化合物。
実施形態Ｃ－２０：式中、Ｒ５が、２－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、および３，５－ジフルオロピリジン－２－イルから選択される、実施形態Ｃ－１９の化合物。
実施形態Ｃ－２１：式中、Ｒ５が、２，４－ジフルオロフェニルである、実施形態Ｃ－２０の化合物。
実施形態Ｃ－２３：式中、Ｘが、Ｎである、実施形態３５の化合物。
実施形態Ｃ－２４：式中、Ｙが、Ｎである、実施形態Ｃ－２３の化合物。
実施形態Ｃ－２５：式中、各Ｒ６が独立して、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される、実施形態Ｃ－２４の化合物。
実施形態Ｃ－２６：式中、Ｒ５は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態Ｃ－２５の化合物。
実施形態Ｃ－２７：式中、Ｒ５が、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、実施形態Ｃ－２６の化合物。
実施形態Ｃ－２８：式中、各Ｒ６が独立して、フルオロおよびクロロから選択される、実施形態Ｃ－２７の化合物。
実施形態Ｃ－２９：式中、Ｒ５が、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、および５－（トリフルオロ）ピリジン－２－イルから選択される、実施形態Ｃ－２８の化合物。
実施形態Ｃ－３０：
Figure 2023179445000009
Figure 2023179445000010
Figure 2023179445000011
Figure 2023179445000012
Figure 2023179445000013
Figure 2023179445000014
 から選択される、実施形態１の化合物。
また、上記のいずれかの実施形態が、これらの実施形態のうちのいずれか１つ以上と組み合わせることができる実施形態も提供されるが、その組み合わせは相互排他的でない。
本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方と異なるものであると定義される場合、「相互排他的」である。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態と相互排他的である。同様に、１個の基がＣＨ２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態と相互排他的である。
本明細書に開示される実施例から選択される化合物もまた提供される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物とＤｅｓ１を接触させるステップを含む、少なくとも１つのＤｅｓ１機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、Ｄｅｓ１の活性、活性Ｄｅｓ１によって産生される生化学的出力の変化、Ｄｅｓ１の発現、またはＤｅｓ１の天然結合パートナーとの結合をモニタリングし得る。かかる方法は、疾患の治療様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
また、本明細書では、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｄｅｓ１媒介性疾患の治療方法も提供される。
本明細書では、薬剤として使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
また、本明細書では、Ｄｅｓ１媒介性疾患を治療するために、薬剤として使用するための本明細書に開示される化合物も提供される。
薬剤として本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、Ｄｅｓ１媒介性疾患を治療するために、薬剤として本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
Ｄｅｓ１媒介性疾患の治療のための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
また、Ｄｅｓ１媒介性疾患を治療するために、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、本明細書では、Ｄｅｓ１を、本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させることを含む、Ｄｅｓ１を阻害する方法も提供される。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、代謝症候群、糖尿病、脂質異常症、高トリグリド血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性から選択される代謝障害である。
いくつかの実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、ファーバー病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、異染性白質ジストロフィーから選択される脂質蓄積障である。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、自己免疫疾患である。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、慢性炎症性疾患である。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、心血管疾患である。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、線維症または関連疾患である。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性線維症は、肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、肝硬変、心房線維症、心内膜心筋線維症、関節線維症、骨髄線維症、グリア瘢痕、ペイロニー病、進行性塊状線維症、塵肺症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症、腹部癒着、および癒着性関節包炎から選択される。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性線維症は、嚢胞性線維症である。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性疾患は、がんである。
特定の実施形態では、Ｄｅｓ１媒介性がんは、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、結腸がん（結腸直腸がん）、直腸がん、膀胱がん、肺がん（非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、気管支がん、骨がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肝細胞がん、胆嚢がん、胆管がん、食道がん、腎細胞がん、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、精巣がん、内分泌腺のがん、副腎のがん、下垂体のがん、皮膚のがん、軟部組織のがん、血管のがん、脳のがん、神経のがん、眼のがん、髄膜のがん、中咽頭のがん、下咽頭のがん、子宮頸部のがん、および子宮のがん、神経膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、ガストリノーマ、神経芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、および肉腫から選択される。
また、虚血／再灌流傷害を治療するために、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、臓器移植、急性腎傷害、心肺バイパス、肺高血圧、鎌状赤血球症、心筋梗塞、脳卒中、外科的切除および再建手術、付属器もしくは他の身体部分の再接合、皮膚移植、または外傷において生じる、虚血／再灌流傷害の治療のために、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、治療有効量の本明細書に開示される化合物の投与を含む、対象においてＤｅｓ１媒介性機能を調節する方法も提供される。
また、本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物も提供される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のために製剤化される。
特定の実施形態では、経口薬学的組成物は、錠剤およびカプセルから選択される。
略語および定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、示された意味を有する。
本開示の要素またはその好ましい実施形態（複数可）を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａ ｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、要素のうちの１つ以上が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であることが意図され、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
「および／または」という用語は、２つ以上の項目のリストで使用される場合、列挙された項目のうちのいずれか１つが、それ自体で、または列挙された項目のうちのいずれか１つ以上と組み合わせて使用され得ることを意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」という表現は、ＡおよびＢのいずれかまたは両方、すなわち、Ａのみ、Ｂのみ、またはＡおよびＢの組み合わせを意味することを意図している。「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組み合わせ、ＡおよびＣの組み合わせ、ＢおよびＣの組み合わせ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組み合わせを意味することを意図している。
値の範囲が開示され、「ｎ１．．．からｎ２」または「ｎ１．．．からｎ２の間」という表記が使用され，ｎ１およびｎ２が数字である場合、特に指定されない限り、この表記は、数字自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、終値の間およびそれを含む整数的または連続的であり得る。例として、「２～６個の炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、およびこれらの間のすべてを含むことを意図する「１～３μＭ（マイクロモル）」の範囲を、任意の数の有意な数値（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）と比較する。
本明細書で使用される「約」という用語は、誤差の範囲内の変数としてそのような値を示す、それが修正する数値を修飾することを意図する。グラフまたはデータの表に与えられた平均値に対する標準偏差などの特定の誤差が列挙されない場合、「約」という用語は、列挙された値を包含する範囲、および有意な数値を考慮してその数値に切り上げまたは切り捨てることによって含まれる範囲を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、単独または組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環と結合したカルボニル、またはカルボニルと結合した原子が炭素である任意の他の部分を指す。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分と結合したアルキル基を指す。かかる基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが含まれる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが含まれる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２～２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２～６個の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－）、（－Ｃ：：Ｃ－）］などの２つ以上の位置に結合した炭素－炭素二重結合系を指す。好適なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどが含まれる。別途指定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基を指し、アルキルという用語は以下に定義されるとおりである。好適なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独または組み合わせて、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは、１～１０個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書で定義されるように任意に置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノイルなどが含まれる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、単独または組み合わせて、メチレン（－ＣＨ２－）などの２つ以上の位置で結合した直鎖または分枝鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途指定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
「直鎖アルキル」という用語は、分枝のない直鎖配列で１～２０個の炭素原子を含むアルキルラジカルを指す。直鎖アルキルラジカルの例としては、ｎ－オクチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびエチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）が含まれる。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分と結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化され、例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどの基を形成し得る。
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、単独または組み合わせて、炭素－炭素二重結合の１つの炭素原子がアルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、単独または組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）ラジカルを指し、アルキルという用語は上記で定義されたとおりであり、硫黄は一重または二重酸化され得る。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが含まれる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２～２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－）などの２つの位置で結合した炭素－炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどが含まれる。別途指定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、単独または組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分と結合した、またはその逆の、以下に記載されるアミノ基を指す。本明細書で使用される「Ｃ－アミド」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるか、または指定された詳細に列挙される「Ｒ」基によって定義される。本明細書で使用される「Ｎ－アミド」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指し、ＲおよびＲ’は本明細書で定義されるか、または指定された詳細に列挙される「Ｒ」基によって定義される。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれもそれ自体任意に置換され得る。さらに、ＲおよびＲ’が結合してヘテロシクロアルキルを形成し得、それらのいずれも任意に置換され得る。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１個、２個、または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は一緒に融合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
本明細書で使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、単独または組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。
本明細書で使用される用語アリールオキシは、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分と結合したアリール基を指す。
本明細書で使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンに由来する二価のラジカルＣ６Ｈ４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンジイミダゾールが含まれる。
本明細書で使用される「カルバメート」という用語は、単独でまたは組み合わせて、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分と結合され得、本明細書で定義されるように任意に置換され得るカルバミン酸（－ＮＨＣＯＯ－）のエステルを指す。
本明細書で使用される「Ｏ－カルバミル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を有する基である－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。
本明細書で使用される「Ｎ－カルバミル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指す。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合、ホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせて－Ｃ（Ｏ）－基である。
本明細書で使用する「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸塩中などの対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ－カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、Ｒは、本明細書で定義される通りである。「Ｃ－カルボキシ」基は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、本明細書で定義される通りである。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」、または代替的に「炭素環」という用語は、単独でまたは組み合わせて、飽和または部分飽和の単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、各環状部分は、３～１２個の炭素原子環員を含み、任意で本明細書で定義されるように任意に置換されているベンゾ縮合環系であり得る。特定の実施形態では、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含むであろう。かかるシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、両方の縮合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに多環式（多中心）飽和または部分不飽和型を含むことが意図される。後者の型の異性体は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって例示される。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で結合した２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で結合した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分と結合したハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられる、上記で定義される意味を有するアルキルラジカルを指す。詳細には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキルラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子のうちの２つ以上、または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に結合したハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、指定された数の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子からなる、完全飽和または１～３度の不飽和を含む、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを指し、ＮおよびＳ原子は任意に酸化され得、Ｎヘテロ原子は任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。最大２個のヘテロ原子は、連続してもよく、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３であってもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～１５員の不飽和複素環式環、または縮合環の少なくとも１つが芳香族である縮合単環式、二環式、または三環式環系を指し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。さらなる実施形態では、ヘテロアリールは、１～２個のヘテロ原子を環員として含む。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、５～７原子を含むであろう。この用語は、複素環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合し、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合した、縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンジイミダゾリル、キノリル、イソキノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾピロリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、ピエノピリジニル、ピロピリジニル、ピロリジニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語、および互換的に「複素環」は、単独でまたは組み合わせて、それぞれ、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む飽和、部分不飽和、または完全不飽和（ただし非芳香族）単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され得る。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１～４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１～２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３～８個の環員を含むであろう。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３～７個の環員を含むであろう。さらにさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に５～６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ－オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、さらに、両方の用語は、本明細書で定義される複素環がアリール基または追加の複素環基に縮合されるシステムも含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが含まれる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換され得る。
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、単一結合によって連結される２つのアミノ基、すなわち、－Ｎ－Ｎ－を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、単独または組み合わせて、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分と結合したヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用される「イミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ－を指す。
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ－Ｏ－を指す。
「主鎖中」という語句は、本明細書に開示されている式のいずれか１つの化合物への基の結合点から始まる炭素原子の最長の連続鎖または隣接鎖を指す。
「イソシアネート」という用語は、－ＮＣＯ基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は、－ＮＣＳ基を指す。
「原子の直鎖」という語句は、独立して炭素、窒素、酸素、および硫黄から選択される原子の最長の直鎖を指す。
本明細書で使用される「低級」という用語は、単独でまたは組み合わせて、他に特に定義されていない限り、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキル）を含むことを意味する。
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、これらのいずれかは、提供されるように任意に置換され得る。
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１）５または６個の環員を含む単環式ヘテロアリールであって、そのうちの１～４個の環員が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり得る、単環式ヘテロアリールであるか、または２）二環式ヘテロアリールであって、縮合環のそれぞれが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子をそれらの間に含む５または６個の環員を含む、二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～６個の環員（すなわち、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、そのうちの１～４個は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（すなわち、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）から選択されるヘテロ原子であり得る。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが含まれる。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であり得る。
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、および低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、そのいずれも任意に置換され得る。さらに、低級アミノ基のＲとＲ’が結合して、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、それらのいずれも任意に置換され得る。
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、ＲＳ基を指し、Ｒは本明細書で定義される通りである。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、単独または組み合わせて、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｏ－を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、単独または組み合わせて、＝Ｏを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
本明細書で使用される「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン性」という用語は、単独でまたは組み合わせて、スルホン酸が塩形成に使用されるとき、－ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオンを指す。
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ－を指す。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、単独または組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－を指す。
「Ｎ－スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’－基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を有する－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
本明細書で使用される「チア」および「チオ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、酸素が硫黄で置き換えられた－Ｓ－基またはエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
本明細書で使用される「チオール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＳＨ基を指す。
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合、チオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせて－Ｃ（Ｓ）－基である。
「Ｎ－チオカルバミル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指す。
「Ｏ－チオカルバミル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を有する－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
「チオシアナト」という用語は、－ＣＮＳ基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘがハロゲンであり、かつ本明細書で定義されるＲを有するＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ－基を指す。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ３ ＣＳ（Ｏ）２－基を指し、Ｘはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ３ＣＯ－基を指し、Ｘはハロゲンである。
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は、単独または組み合わせて、置換アミノの定義下で本明細書に列挙される基でその３個の遊離原子価で置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが含まれる。
本明細書の任意の定義は、複合構造基を説明するために、任意の他の定義と組み合わせて使用することができる。慣例により、任意のそのような定義の後続要素は、親部分と付着する要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子と結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子と結合したアルコキシ基を表す。
基が「ｎｕｌｌ」であると定義される場合、基が存在しないことを意味する。
「任意に置換される」という用語は、先行基が置換または非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換される」基の置換基は、独立して以下の基または特定の指定された基のセットから選択される１つ以上の置換基を、単独でまたは組み合わせて含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、アリール、チオ、スルホネート、スルホン酸、トリ置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。構造的に実現可能な場合は、２つの置換基を一緒に結合して、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する０～３個のヘテロ原子からなる５、６、または７員の縮合炭素環または複素環を形成し得る。任意に置換される基は、非置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、単置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と単置換との間の任意の場所のレベルで置換され得る（例えば、－ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が、置換について限定なしに記載されている場合、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換される」と限定される場合、置換形態は特に意図される。さらに、特定の部分に対する異なるセットの任意の置換基は、必要に応じて定義され得、これらの場合、任意の置換は、定義されるとおりであり、多くの場合、「任意に置換される」というフレーズの直後に続く。
Ｒという用語またはＲ’という用語は、別途定義されない限り、それ自体および番号指定なしに表示され、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれも任意に置換され得る。かかるＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されるように任意に置換されることを理解されたい。Ｒ基が番号指定を有するか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびＲｎを含むすべてのＲ基（式中、ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ）、すべての置換基、およびすべて用語は、基からの選択に関して互いに独立していると理解されるべきである。任意の可変性、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式または一般構造において２回以上出現する場合、各出現時のその定義は、他の出現時の定義とは無関係である。当業者は、ある特定の基が親分子と結合し得るか、または記載されるように、いずれかの末端からの要素の鎖における位置を占有し得ることをさらに認識するであろう。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで親部分と結合され得る。
不斉中心は、本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で示される。本開示は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにｄ異性体および１異性体、ならびにそれらの混合物を含む、すべての立体化学異性体形態を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技法、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で既知の任意の他の適切な方法によって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販のものであるか、または当該技術分野で既知の技法によって作製および解決することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は幾何異性体として存在し得る。本開示は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性体は、本開示によって提供される。ヒドロキシピリジン基を含む化合物は、ピリドン互変異性体を様々な程度で含み得る。ヒドロキシピリジンおよびピリドン互変異性体形態の両方は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
「結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな部分構造の一部であると見なされる場合、２つの原子、または２つの部分間の共有結合を指す。結合は、別段の指定がない限り、単一、二重、または三重であり得る。分子の図面における２つの原子間の破線は、その位置に追加の結合が存在し得るか、または存在しない場合があることを示す。
本明細書で使用される「疾患」という用語は、概して、「障害」、「症候群」、および「状態」という用語と同義であり、（医学的状態と同様に）これらの用語と互換的に使用されることを意図しており、すべてが、正常な機能を損なうヒトもしくは動物の体、またはその部分のうちの１つの異常な状態を反映し、典型的には、徴候および症状を区別することによって表され、ヒトまたは動物に、低下した生存期間または生活の質をもたらす。
「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。かかる投与は、活性成分の固定比率を有する単一のカプセル内、または各活性成分について複数の別個のカプセル内などで、実質的に同時にこれらの治療剤を共投与することを包含する。加えて、かかる投与は、各タイプの治療剤を連続的に使用することも包含する。いずれの場合においても、治療レジメンは、本明細書に記載される状態または障害の治療において薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
「Ｄｅｓ」という用語は、ジヒドロセラミドデサチュラーゼを意味し、Ｄｅｓ１およびＤｅｓ２アイソフォームを含む。化合物によるＤｅｓ１調節が参照される場合、Ｄｅｓ１に対して選択的であると特に記載されない限り、化合物はまた、他のアイソフォームを調節し得ることを理解されたい。
Ｄｅｓ阻害剤（Ｄｅｓ１阻害剤を含む）という用語は、本明細書で使用され、例えば、以下に概して記載されるＤｅｓ１細胞アッセイにおいて測定される、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下のＤｅｓ活性に関して、ＩＣ５０を示す化合物を指す。ＩＣ５０は、酵素（例えば、Ｄｅｓ）の活性を半減させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示されるある特定の化合物は、Ｄｅｓに対する阻害を示すことが発見されている。ある特定の実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約１０μＭ以下のＩＣ５０を示し、さらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約５μＭ以下のＩＣ５０を示し、なおさらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約１μＭ以下のＩＣ５０を示し、なおさらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、なおさらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約１００ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、なおさらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約５０ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、なおさらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約２５ｎＭ以下のＩＣ５０を示し、なおさらなる実施形態では、化合物は、Ｄｅｓに関して約１０ｎＭ以下のＩＣ５０を示すであろう。
「線維症」という用語は、傷害または損傷に対する修復応答としての線維性結合組織の発達を説明する。本明細書において治療される疾患と称される場合、線維症とは、正常な臓器または身体機能を妨げる、臓器または組織における過剰な線維性結合組織の病理学的形成／堆積を意味する。
「治療有効」という語句は、疾患もしくは障害の治療において、または臨床エンドポイントの効果に使用される活性成分の量を限定することを意図する。
「治療的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図された使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」などは、その原因、その進行、その重症度、またはその症状のうちの１つ以上を軽減する、改善する、もしくは排除する、またはそれ以外の場合、対象の疾患を有益に改変するように、疾患を改善することを意味する。患者の「治療する」または「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。治療はまた、本質的に先行的であり得、すなわち、疾患に曝露される対象または疾患のリスクのある対象における疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば病原体による感染の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を伴い得るか、または例えば、糖尿病以前から糖尿病への疾患進行の予防を伴い得る。例えば、疾患の予防は、疾患に関連するあらゆるレベルのあらゆる影響の完全な排除を意味するのではなく、代わりに、疾患の症状を臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルに予防することを意味し得る。疾患の予防はまた、疾患の後期段階への進行の予防を意味し得る。
本開示では、「放射線」という用語は、十分なエネルギーを有するか、またはイオン化（電子の獲得または損失）を生成するために核相互作用を介して十分なエネルギーを生成することができる粒子または光子を含む電離放射線を意味する。例示的および好ましい電離放射線はＸ線である。標的組織または細胞にＸ線を送達するための手段は、当該技術分野で周知である。所与の細胞で必要とされる電離放射線の量は、一般に、その細胞の性質に依存する。有効量の放射線を判定するための手段は、当該技術分野において周知である。本明細書で使用される場合、「有効用量」という用語は、細胞損傷または死の増加を生じる電離放射線の用量を意味する。
「放射線療法」という用語は、腫瘍の治療における電磁放射線または粒子放射線の使用を指し、電離放射線および非電離放射線の使用を含む。
「患者」という用語は、概して、「対象」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳動物を含む。患者の例としては、ヒト、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオン動物が含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために生理学的条件下で容易に化学変化を受ける化合物の構造修飾形態である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置されると、化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、場合によっては、化合物または親薬物よりも投与しやすい場合があるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも薬学的組成物中の溶解性が向上し得る。加水分解切断またはプロドラッグの酸化活性化に依存するものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で既知である。限定されないが、プロドラッグの一例は、エステルとして投与されるが、次いで活性物質であるカルボン酸に代謝加水分解される化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容される塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態で上記に列挙された化合物を含む。好適な塩としては、有機酸および無機酸の両方で形成される塩が含まれる。かかる酸付加塩は通常、薬学的に許容されるであろう。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、問題の化合物の調製および精製において有用であり得る。塩基性付加塩も形成されてよく、薬学的に許容される。
本明細書で使用される「治療的に許容される塩」という用語は、本明細書で定義されるように、水もしくは油溶性または分散性であり、治療的に許容される、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製中に、または遊離塩基形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって別個に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファ酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ－トシレート）、およびウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書に開示される化合物中の塩基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルで四量化することができる。治療的に許容できる付加塩を形成するために使用できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が含まれる。塩は、化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類イオンと配位することによって形成することもできる。したがって、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
塩基性付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と反応させることによって、またはアンモニアもしくは有機一級、二級、もしくは三級アミンと反応させることによって、化合物の最終単離および精製中に調製することができる。治療的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアラニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、およびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンのような無毒性四級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
化合物の塩は、遊離塩基形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって作製することができる。
薬学的組成物
本開示の化合物を生の化学物質として投与することは可能であり得るが、それらを薬学的製剤として提示することも可能である。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される特定の化合物のうちの１つ以上、またはその１つ以上の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物と、その１つ以上の薬学的に許容される担体と、任意に１つ以上の他の治療成分と、を含む薬学的製剤である。担体（複数可）は、製剤の他の成分と互換性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。周知の技法、担体、および賦形剤のうちのいずれかが、好適であり、当該技術分野で理解されるように使用され得る。本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスプロセスによって、当該技術分野で既知の任意の方法で製造され得る。
製剤としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬、舌下、および眼内を含む）投与に好適なものが含まれるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、単位剤形で好都合に提示され得、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と共に、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
本明細書に開示される化合物の製剤は、カプセル、錠剤、カシェ剤、パケット、またはアンプルなどの個別の単位として提示され得、それぞれが所定量の活性成分を含む。
本明細書に記載の化合物は、以下のように投与することができる。
経口投与
本開示の化合物は、嚥下を含む経口投与されてもよく、したがって、化合物は、胃腸に入るか、または舌下もしくは口腔内投与を含む、口から直接血流に吸収される。
経口投与に好適な組成物としては、液体、ゲル、粉末、または顆粒を含み得る錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ、および硬質または軟質カプセルなどの固体製剤が含まれる。
錠剤またはカプセル剤形では、存在する薬物の量は、剤形の約０．０５重量％～約９５重量％、より典型的には約２重量％～約５０重量％であり得る。
加えて、錠剤またはカプセルは、剤形の約０．５重量％～約３５重量％、より典型的には約２重量％～約２５重量％を含む崩壊剤を含み得る。崩壊剤の例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが含まれる。
錠剤での使用に好適な結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。錠剤で使用するのに好適な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、およびデンプンが含まれる。
錠剤またはカプセルでの使用に好適な表面活性剤および流動化剤は、約０．１重量％～約３重量％の量で存在し得、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク、および二酸化ケイ素を含む。
錠剤またはカプセルでの使用に好適な潤滑剤は、約０．１重量％～約５重量％の量で存在し得、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む。
錠剤は、任意で１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮し、任意で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合することにより調製され得る。成形錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。染料または色素は、同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために錠剤に添加され得る。
液体製剤は、乳液、溶液、シロップ、エリキシル、および懸濁液を含み得、軟質カプセルまたは硬カプセルで使用され得る。かかる製剤は、薬学的に許容される担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、または油を含み得る。製剤はまた、１つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含み得る。
経口投与のための組成物は、遅延放出または持続放出を含む即時放出または調節放出として、任意で腸溶性コーティングで製剤化され得る。
別の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む。
経口的に使用することができる薬学的製剤としては、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の密封された軟質カプセルが含まれる。錠剤は、任意で１つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮し、任意で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。錠剤は、任意でコーティングまたは刻み目を付けてもよく、その中に活性成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、かかる投与に好適な投薬量であるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意で安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が追加され得る。糖衣錠コアには、好適なコーティングが提供される。この目的のために、任意で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る濃縮糖溶液が使用され得る。染料または色素は、同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
非経口投与
本開示の化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射または連続注入によって、血流、筋肉、または内臓に直接投与することができる。非経口投与のための好適な手段は、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などを含む。非経口投与に好適なデバイスとしては、注射器（針および針を含まない注射器を含む）および注入方法が含まれる。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に提示され得る。
ほとんどの非経口製剤は、塩、緩衝剤、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤、抗酸化剤、静菌剤、防腐剤、ならびに製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに炭水化物を含む賦形剤を含む水溶液である。
非経口製剤は、脱水形態（例えば、凍結乾燥によって）または滅菌非水溶液として調製することもできる。これらの製剤は、滅菌水等の好適なビヒクルと共に使用することができる。溶解度向上剤は、非経口溶液の調製にも使用することができる。非経口投与用の組成物は、遅延放出または持続放出を含む即時放出または調節放出として製剤化され得る。化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。かかる長時間作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射または連続注入によって非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、追加された防腐剤と共に、アンプルまたは多用量容器中に提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤剤を含み得る。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供され得、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌熱原を含まない水の添加のみを必要とする、粉末形態または凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含み得る。任意で、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させ、高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤を含み得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポ調製物として製剤化され得る。かかる長時間作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
局所投与
本開示の化合物は、局所的に（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に）または経皮的に投与され得る。局所投与のための製剤は、限定されないが、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含むことができる。局所投与製剤に薬学的に許容される担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって行うこともできる。
典型的には、局所投与のための有効成分は、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量）を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、製剤の最大１０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ未満、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗ、または０．１％～１％ｗ／ｗを含み得る。
局所投与のための組成物は、遅延放出または持続放出を含む即時放出または調節放出として製剤化され得る。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与され得る。これには、本明細書に開示される化合物を表皮または口腔の外部に適用すること、ならびに化合物が血流に著しく進入しないよう、かかる化合物を耳、眼、および鼻に滴下することが含まれる。
対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
局所投与に好適な製剤としては、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなどの皮膚を通って炎症部位への浸透に好適な液体または半液体調製物、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴下物が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗまで含み得る。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、それは、製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを含み得る。
直腸、口腔、舌下投与
本開示の化合物の直腸投与のための座薬は、活性剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する、カカオバター、合成モノ、ジ、またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
口腔または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パスチル、またはゲルの形態をとり得る。かかる組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバーベースで活性成分を含み得る。
化合物は、座薬または保持浣腸などの直腸組成物中に、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含み得る。
吸入による投与
吸入による投与のために、化合物は、噴霧器、ネブライザー加圧パック、またはエアゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から好都合に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入または吹送による投与のために、本開示による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパック中で単位剤形で提供され得、そこから粉末は、吸入器または注入器を用いて投与され得る。
薬学的技術分野で既知の他の担体材料および投与様式も使用され得る。本発明の薬学的組成物は、有効な製剤および投与手順など、薬学的に周知の技法のいずれかによって調製され得る。好ましい単位用量製剤は、本明細書で以下に列挙する有効用量、またはその適切な分画の有効成分を含むものである。
特に上述した成分に加えて、上述の製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当該技術分野において従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含み得ることを理解されたい。
化合物は、１日あたり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的にまたは注射によって投与され得る。成人ヒトの用量範囲は、概して、５ｍｇ～２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または他の提示形態は、好都合に、そのような用量でまたはその倍数として有効な１つ以上の化合物、例えば、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ～２００ｍｇを含む単位を含み得る。
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。
化合物は、様々なモードで、例えば、経口的に、局所的に、または注射によって投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。任意の特定の患者の特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療される適応症または状態の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。加えて、投与経路は、状態およびその重症度に応じて変化し得る。効果的な製剤および投与手順に関する上記の考慮事項は当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載される。
治療方法
本開示は、Ｄｅｓ活性を阻害する化合物および薬学的組成物を提供し、したがって、Ｄｅｓに関連する障害の治療または予防に有用である。本開示の化合物および薬学的組成物は、Ｄｅｓを阻害するため、Ｄｅｓ１に関連する様々な障害の治療または予防に有用である。
代謝障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、代謝障害の治療または予防において有用である。
いくつかの実施形態では、代謝障害は、代謝症候群、糖尿病、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は脂質蓄積障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、脂質蓄積障害は、ファーバー病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、異染性白質ジストロフィーから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物および薬学的組成物は、脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、心血管疾患、および肝疾患から選択される状態に対して有効性を示し得る。
いくつかの実施形態では、化合物および薬学的組成物は、ＮＡＳＨおよびＮＡＦＬＤから選択される肝臓疾患に対して有効性を示し得る。
いくつかの実施形態では、化合物および薬学的組成物は、インスリン耐性に対して有効性を示し得る。
いくつかの実施形態では、化合物および薬学的組成物は、高血糖に対して有効性を示し得る。
心血管障害
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、冠動脈疾患および末梢血管疾患、高血圧および心筋症を含むアテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物および薬学的組成物は、アテローム性動脈硬化症の治療において有用であり得る。
嚢胞性線維症
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、嚢胞性線維症の治療または予防に有用であり得る。様々な研究は、嚢胞性線維症を有するヒトの肺、ならびに嚢胞性線維症膜貫通伝導調節物質の遺伝子破壊を有するマウスを含む、嚢胞性線維症の対応するマウスモデルに、スフィンゴ脂質、特にセラミドが蓄積されることが示されている。この蓄積は、炎症、細菌感染に対する感受性の増加（Ｇｒａｓｓｍｅ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｃｅｒａｍｉｄｅ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１６，２６５－２７４）、および肺線維症（Ｚｉｏｂｒｏ ｅｔ ａｌ．２０１３ Ｃｅｒａｍｉｄｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４３４，７０５－７０９）を引き起こすことが示されている。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、急性および慢性炎症性疾患を含む自己免疫疾患または炎症障害の治療または予防に有用である。
炎症性病態としては、これらに限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸障害性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、および膿原性関節炎などのサブタイプおよび関連する病態を含む関節炎、骨粗鬆症、腱炎、滑液包炎、ならびに他の関連する骨および関節障害、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、膵臓の急性および慢性炎症などの胃腸疾患、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連する肺炎症、乾癬、湿疹、火傷、日焼け、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性皮膚炎など）、および蕁麻疹などの皮膚関連の状態、膵炎、肝炎、そう痒症、ならびに白斑が含まれる。加えて、本発明の化合物は、単独で、または従来の免疫調節物質と組み合わせて臓器移植患者にも有用である。自己免疫疾患は、多くの場合、炎症性疾患にも分類される。
自己免疫疾患としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫性脳脊髄炎（ＡＥ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、強皮症、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患は、関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、グレーブス病および橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、ならびに嚢胞性線維症から選択される。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）活性を有し得る。特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、関節リウマチの治療に使用され得る。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物による関節リウマチの治療は、鎮痛剤（従来のＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ２選択的阻害剤を含む）、ステロイド、メトトレキサート、金塩、ヒドロキシクロロキン、ＰＡＤ４阻害剤、スルファサラジン、レフルノマイド、抗ＴＮＦα、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アバタセプト、リツキシマブ、およびアナキナから選択される別の薬剤の同時投与を含む。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、フィンゴリモド、スフィンゴシン－１－リン酸受容体調節物質、テリフルオノミド、フマル酸ジメチル、ＰＡＤ４阻害剤、抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ ｍＡｂ、ナタリズマブ、酢酸グラチラマー、およびインターフェロン－βから選択される治療薬との共投与時に、多発性硬化症に対する相乗活性を有し得る。
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患炎症性疾患は、自己免疫性関節炎である。
いくつかの実施形態では、自己免疫疾患炎症性疾患は、関節リウマチである。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、鎮痛剤（従来のＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ２選択的阻害剤を含む）、ステロイド、メトトレキサート、金塩、ヒドロキシクロロキン、ＰＡＤ４阻害剤、スルファサラジン、レフルノマイド、抗ＴＮＦα、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アバタセプト、リツキシマブ、およびアナキナから選択される治療薬との併用投与時に、関節炎に対する相乗活性を有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、心血管疾患の治療または予防に有用であり得る。いくつかの実施形態では、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症、高血圧、および心筋症から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、虚血／再灌流傷害の治療または予防に有用であり得る。いくつかの実施形態では、虚血／再灌流傷害は、臓器移植、急性腎傷害、心肺バイパス、肺高血圧、鎌状赤血球症、心筋梗塞、脳卒中、外科的切除および再建手術、付属器もしくは他の身体部分の再接合、皮膚移植、または外傷において生じる。
例えば、がんなどの増殖性疾患
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、がんの治療または予防に有用であり得る。
いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、結腸がん（結腸直腸がん）、直腸がん、膀胱がん、肺がん（非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、気管支がん、骨がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肝細胞がん、胆嚢がん、胆管がん、食道がん、腎細胞がん、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、精巣がん、内分泌腺のがん、副腎のがん、下垂体のがん、皮膚のがん、軟部組織のがん、血管のがん、脳のがん、神経のがん、眼のがん、髄膜のがん、中咽頭のがん、下咽頭のがん、子宮頸部のがん、および子宮のがん、神経膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、ガストリノーマ、神経芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、および肉腫から選択される。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、腫瘍成長、血管新生、および化学耐性に対して有効であり、潜在的に、直接的細胞毒性（アポトーシスの誘導を含む）によって、または間接的に、免疫系の腫瘍殺傷能力を増強することのいずれかによって腫瘍殺傷を促進することができる。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、免疫チェックポイント阻害剤との共投与時に、がんに対する相乗活性を有し得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ４７、およびＯＸ４０から選択される標的を対象とするモノクローナル抗体との共投与時に、がんに対する相乗活性を有し得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１およびアルギナーゼ－１から選択される標的を対象とする小分子との共投与時に、がんに対する相乗活性を有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、線維症および関連疾患の治療または予防に有用であり得る。線維症は、結合組織の過剰な細胞外マトリックス産生を伴う病理学的状態である。結果として、組織機能障害および臓器不全が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、線維症は、肺、腎臓、肝臓、心臓、皮膚、および結合組織から選択される部位に影響を及ぼす。
いくつかの実施形態では、線維症は、肺、例えば肺線維症または嚢胞性線維症、肝臓、例えば肝硬変、心臓、例えば心房線維症、心筋梗塞に起因する心内膜心筋線維症、脳、例えばグリア瘢痕、糖尿病性腎症に起因する腎臓線維症、胆嚢線維症、皮膚または皮膚線維症、例えば強皮症、肥厚性瘢痕およびケロイド、骨髄線維症に起因する骨髄線維症、クローン病などの腸線維症、またはいくつかの他の創傷であり得、この場合、瘢痕と称され得る。線維症はまた、関節線維症、デュピュイトラン拘縮、縦隔線維症、骨髄線維症、ペイロニー病、腎性全身性線維症、進行性塊状線維症、石炭労働者の塵肺症の合併症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症、および癒着性関節包炎、ならびに腹部手術に続発する腹部癒着から選択され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、心臓発作を予防、治療、または改善するために使用され得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、様々なタイプの鬱血性心不全の治療に使用され得る。特定のさらなる実施形態では、鬱血性心不全は、虚血に二次的である。特定のさらなる実施形態では、鬱血性心不全は、糖尿病、肥満、および脂肪毒性から選択される障害と関連付けられる。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物による鬱血性心不全の治療は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、β－アドレナリン受容体遮断剤（カーベジロールを含む）、利尿剤（フロセミドを含む）、アルドステロンアンタゴニスト（エプレレノンを含む）、イノトロープ（ミリノンを含む）、グアニル酸シクラーゼ阻害剤、およびジゴキシンから選択される別の薬剤の共投与を含む。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、腎疾患の治療に使用され得る。特定のさらなる実施形態では、腎疾患は、糖尿病性腎疾患および腎症から選択される。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物による腎臓病の治療は、標準治療剤の共投与を含む。特定のさらなる実施形態では、標準治療剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、コレステロール低下剤（スタチンおよび／またはＰＣＳＫ９阻害剤を含む）、および骨の健康のためにリン酸カルシウムレベルを管理する薬剤（セベラマーを含む）から選択される。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、サルコペニアの治療に使用され得る。特定のさらなる実施形態では、サルコペニアの病因は、加齢、慢性腎臓病、悪性腫瘍、および化学療法から選択される。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物によるサルコペニアの治療は、テストステロン、選択的アンドロゲン受容体調節物質、グレリンアゴニスト、ミオスタチン抗体、アクチビンＩＩＲアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータアンタゴニスト、および高速骨格筋トロポニン活性化因子から選択される別の薬剤の共投与を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、神経変性疾患を予防、治療、または改善するために使用され得る。セラミドレベルの上昇は、多くの場合、様々な神経変性疾患に関連して見出される。
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病、脊髄性筋萎縮症、フリードリヒ失調症、および脊髄小脳失調症から選択される。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、アルツハイマー病を治療するために使用され得る。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、疾患修飾活性を有し得る。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、症状の緩和を提供し得る。特定のさらなる実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物によるアルツハイマー病の治療は、コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンから選択される別の薬剤の共投与を含む。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンから選択される治療薬との共投与時に、神経変性疾患に対する相乗活性を有し得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物および薬学的組成物は、ＡＬＳの第２の治療剤との共投与時に、ＡＬに対する相乗活性を有し得る。特定の実施形態では、ＡＬＳの第２の治療剤は、リルゾールおよびエダバロンから選択される。
併用および併用療法
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、上述のような状態を治療するために使用され得る。本発明の化合物（複数可）および他の薬学的に活性な化合物（複数可）は、同時に（同じ剤形または別個の剤形のいずれかで）または連続的に投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、対象に、治療有効量の本発明の１つ以上の化合物および１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物を投与することによって状態を治療する方法を含む。
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、メトホルミン、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、ナトリウム／グルコース共輸送体の阻害剤、フィブラート、オメガ－３脂肪酸、グルカゴン様ペプチド－１類似体、およびグルカゴン様ペプチド－１受容体のアゴニスト（例えば、ＰＦ－０６８８２９６１）、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＧＳ－９６７４、トロピフェキソル、ＭＥＴ４０９、ＥＤＰ－３０５）、ＬＸＲリガンド、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、エラフィブラナー）、ビタミンＥ、ＦＧＦ１９類似体（例えば、ＮＧＭ－２８２）、ＦＧＦ２１類似体（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、線維芽細胞成長因子受容体１ｃ－ベータ－クロトーのアゴニスト（例えば、ＮＧＭ－３１３）、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤（例えば、ＧＳ－０９７６、ＰＦ－０５２２１３０４、ＭＫ４０７４）、ステアロイルＣｏＡ脱サターゼ－１の阻害剤、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、ケトヘキソキナーゼの阻害剤（例えば、ＰＦ－０６８３５９１９）、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２の阻害剤（例えば、ＰＦ－０６８６５５７１）、ＡＳＫ１の阻害剤（例えば、セロンセルチブ、ＳＲＴ－０１５）、甲状腺ホルモン受容体－βのアゴニスト（例えば、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ２８０９）、ジペプチジルペプチダーゼ－４の阻害剤（例えば、エボグリプチン）、ステアロイル－ＣｏＡ脱サターゼ－１の阻害剤（例えば、アラムコール）、ＡＯＣ３の阻害剤（例えば、ＢＩ １４６７３３５）、カスパーゼの阻害剤（例えば、エムリカサン）、ガレクチン－３の阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、回腸性胆汁酸ナトリウム輸送体阻害剤（例えば、ボリキシバット）、Ｐ２Ｙ１３受容体のアゴニスト（例えば、ＣＥＲ２０９）、ＤＵＲ－９２８、ＤＳ１０２、およびブタン酸を含む、抗代謝障害剤からなる群から選択される。
可能な併用療法の追加の非限定的な例としては、本明細書に開示される化合物、および以下を含む群から選択される少なくとも１つの他の薬剤の使用が含まれる：ａ）インスリン、インスリン誘導体および模倣物などの抗糖尿病剤、スルホニル尿素、例えば、グリピジド、グリブリド、およびアマリルなどのインスリン分泌促進剤、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドなどのメグリチニド、ＰＴＰ－１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤などのインスリン感作物質、ＳＢ－５１７９５５、ＳＢ－４１９５０５２、ＳＢ－２１６７６３、ＮＮ－５７－０５４４１、およびＮＮ－５７－０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ－３）阻害剤、ＧＷ－０７９１およびＡＧＮ－１９４２０４などのＲＸＲリガンド、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、Ｔ－１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送阻害剤、ＢＡＹ Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、メトホルミンなどのビグアニド、アカルボースなどのアルファ－グルコシダーゼ阻害剤、エキセンディン－４およびＧＬＰ－１の模倣物などのＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド－１）、ＧＬＰ－１アナログ類似体、ジャヌビア、ガルバス、オングリザ、ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン－ＷＯ ００／３４２４１の実施例１）、ＭＫ－０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡなどのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ＡＧＥブレーカー、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体（グリタゾン）、ならびに例えばＧＩ－２６２５７０などの非グリタゾン型のＰＰＡＲデルタアゴニスト、ｂ）３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどの脂質低下剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、例えばアリロクマブおよびエボロクマブ、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、胆汁樹脂、例えば、コレスチラミン、コレセベラム、フィブラート、ニコチン酸、ならびにアスピリン、ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ベンジエチルプロピタミン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミンもしくはエコピパム、エフェドリン、プソイドエフェドリン、またはカンナビノイドアンタゴニストなどの抗肥満剤または食欲調節剤、ｄ）降圧剤、例えば、エタクリン酸、フロセミド、およびトルセミドなどのループ利尿剤、チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリドなどの利尿剤、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ジゴキシンなどのＮａ－Ｋ－ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば、チオルファン、ｔｅｒｔｅｏ－チオルファン、ＳＱ２９０７２、ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６、オマパトリラート、サンパトリラート、およびファシドトリルなどのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テニサルタン、バルサルタン、特にバルサルタンなどのアンジオテンシンｎアンタゴニスト、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ ６６－１１３２、ＲＯ－６６－１１６８などのレニン阻害剤、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、カルベジロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロールなどの直交アドレナリン受容体遮断剤、ジゴキシン、ドブタミン、ミルリノンなどの強心剤、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、およびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤、ｅ）ＨＤＬ増加化合物、ｆ）エゼチミブおよびＫＴ６－９７１などのコレステロール吸収修飾因子、［０１４８］、ｇ）Ａｐｏ－Ａｌ類似体および模倣物、ｈ）キシメラガトランなどのトロンビン阻害剤、アナストラゾール、ファドラゾール、およびエプレレノンなどのアルドステロン阻害剤、アスピリンのような血小板凝集の阻害剤、ならびにクロピドグレル重硫酸塩。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、化学療法剤を含む抗がん剤、チオテパおよびシクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファンなどのスルホン酸アルキル、ベンゾデパ、カルボコン、メトレドパ、およびウレドパなどのアジリジン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンリン酸アミド、トリエチレンチオリン酸アミドおよびトリメチロールメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロデビクリン、ストレプシノ、ストレプシノ、ストレプシノ、ゾルビシンなどの抗生物質、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝剤、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎、フロリン酸などの葉酸補充剤、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸、アムサクリン；ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デソサミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロミチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、シトシンアラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金および白金配位錯体、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１１、トポイソメラーゼ阻害剤、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体からなる群から選択される。
化学療法剤はまた、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、トレミフェン、およびフルベストラントを含む、抗エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節物質および選択的エストロゲン受容体分解物質の両方を含む）、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン、ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含む。特定の実施形態では、併用療法は、ホルモンまたは関連するホルモン剤の投与を含む。
化学療法剤はまた、シグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）を含む。「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路における１つ以上のステップを選択的に阻害する薬剤を指す。本発明のシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）としては、（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）、（ｉｉ）キナーゼ阻害剤および抗体を含む上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、（ｉｉｉ）ｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、（ｉｖ）ＡｋｔファミリーキナーゼまたはＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）、（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドールおよびパルボシクリブ）、（ｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、（ｖｉｉ）選択的エストロゲン受容体調節物質（例えば、タモキシフェン）、（ｖｉｉｉ）選択的エストロゲン受容体分解物質（例えば、フルベスト）、（ｉｘ）選択的アンドロゲン受容体調節物質（例えば、エンザルタミド、アパプルタミド）、（ｘ）血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ、Ｓスーテント）が含まれる。
化学療法剤はまた、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＣＴＬＡ４抗体）、ならびに抗ＧＩＴＲ、抗ＯＸ４０、および抗ＣＤ４７抗体、ＩＤＯ１阻害剤、アルギナーゼ－１阻害剤、グルココルチコイド受容体阻害剤、制御性Ｔ細胞阻害剤、および骨髄由来サプレッサー細胞阻害剤を含む他の免疫調節剤を含む、様々な免疫調節剤を含む。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、ステロイド、メトトレキサート、スルファサラジン、金塩、ならびに抗ＴＮＦ、抗ＩＬ１、抗ＩＬ６、およびＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害剤、およびヤヌスキナーゼ阻害剤を含む、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）からなる群から選択される。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、インターフェロン－ベータ１ａ、インターフェロン－バイオベータ１ｂ、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、フィンゴリモド、テリフルオノミド、フマル酸ジメチル、抗アルファ４インテグリンモノクローナル抗体、抗ＣＤ５２モノクローナル抗体、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体、および抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む、複数の硬化症薬剤からなる群から選択される。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、酵素補充療法からなる群から選択される。酵素補充療法としては、例えば、組換えヒト酸セラミダーゼが含まれ得る。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、膵臓酵素サプリメント、マルチビタミン、粘液溶解剤、抗生物質、気管支拡張剤、抗炎症剤、インスリン、ビスホスホネート、抗線維化剤（例えば、ピルフェニドン、ニンテダニブ）、Ｎ－アセチルシステイン、イバカフター、およびルマカフター／イバカフターからなる群から選択される。
別の実施形態では、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物は、ドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、メマンチン、リルゾール、レボドーパ／カルビドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、セレギリン、アポモルフィン、セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、トルカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、アマンタジン、テトラベナジン、ハロペリドール、リスペリドン、クエチアピン、レベチラセタム、クロナゼパム、エダラボンからなる群から選択される。
本明細書に記載されるＤｅｓ阻害剤化合物および組成物はまた、治療される状態に対するそれらの治療的価値について選択される他の治療試剤と組み合わせて任意に使用される。一般に、本明細書に記載される化合物、および併用療法が用いられる実施形態では、他の薬剤は、同じ薬学的組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的特徴のために、異なる経路によって任意に投与される。初回投与は、一般に、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察される効果に基づいて、投薬量、投与様式、および投与時間がその後修正される。特定の事例では、本明細書に記載されるＤｅｓ１阻害剤化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。例としてのみ、Ｄｅｓ１阻害剤の治療有効性は、治療的利益も有する別の治療剤（治療レジメンも含む）の投与によって増強される。治療される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２つの治療剤の相加であるか、または患者が強化された（すなわち、相乗的な）利益を経験するかのいずれかであり得る。代替的に、本明細書に開示される化合物が副作用を有する場合、副作用を低減するために薬剤を投与することが適切であり得るか、または本明細書に記載される化合物の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る。
治療有効投薬量は、薬物が治療の併用で使用される場合に変化する。併用治療レジメンで使用するための薬剤および他の薬剤の治療有効用量を実験的に決定するための方法は、文書化された方法論である。併用治療は、患者の臨床管理を支援するように、様々な時間に開始および停止する周期的治療をさらに含む。いずれの事例においても、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に開示されるＤｅｓ阻害剤である）は、任意の順次で、または同時に投与され得る。同時である場合、複数の治療剤は、単一の、統一された形態で、または複数の形態で任意に提供される（例としてのみ、単一の丸薬または２つの別個の丸薬のいずれかとして）。
いくつかの実施形態では、治療剤のうちの１つが、複数用量で与えられるか、または両方とも、複数用量として与えられる。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、０週間超～１２週間未満で任意に変化する。
加えて、組み合わせ方法、組成物、および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではなく、複数の治療的組み合わせの使用も想定される。緩和が求められる状態（複数可）を治療、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な要因に従って任意に変更されることが理解される。これらの因子には、対象が罹患する障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、実際に用いられる投与レジメンは広く異なり、したがって、本明細書に記載される投与レジメンから逸脱する。
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬剤は、任意で、実質的に同時の投与を意図した、併用剤形または別個剤形である。併用療法を構成する薬剤は、任意で連続投与され、いずれかの薬剤は、２ステップ投与を必要とするレジメンによって投与される。２ステップ投与レジメンは、任意で活性剤の連続的投与または別個の活性剤の離間投与を必要とする。複数の投与ステップ間の時間は、薬剤の有効性、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および動態プロファイルなどの各薬剤の特性に応じて、数分から数時間の範囲である。
別の実施形態では、Ｄｅｓ阻害剤は、患者にさらなる利益を提供する手順と組み合わせて任意に使用される。Ｄｅｓ阻害剤および任意の追加の療法は、疾患または状態が生じる前、最中、または後に任意に投与され、Ｄｅｓ阻害剤を含む組成物を投与するタイミングは、いくつかの実施形態において変化する。
したがって、例えば、Ｄｅｓ阻害剤は、予防薬として使用され、疾患または状態の発生を防止するために、状態または疾患を発症する傾向を有する対象に連続的に投与される。Ｄｅｓ阻害剤および組成物は、症状の発症中または発症後できるだけ早く対象に任意に投与される。本明細書では本発明の実施形態を示して記載したが、そのような実施形態は、単なる例として提供されることは、当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形例、変更例、および置換例が、当業者に生じるであろう。本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の実施形態に対する様々な代替物が、本発明を実施する際に用いられることを理解されたい。
化合物合成
本開示の化合物は、以下に詳述する一般的な合成スキームおよび実験手順で例示される方法を使用して調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は、例示の目的のために提示され、制限することは意図されない。本開示の化合物を調製するために使用される開始材料は、市販のものであるか、または当該技術分野で既知の通例の方法を使用して調製することができる。
略語一覧
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビシソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；Ｂｕ３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジ－イソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミノ；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰカーボネート樹脂＝マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチルターシャリーブチルエーテル；ＭＷ＝マイクロ波照射；ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；Ｐｄ（Ｐｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；分取ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン；ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームは、一般に、本発明を実施するために使用することができる。
実施例１は、スキームＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。アミン１０１は、塩基の存在下で、本明細書および（ＣＯＣｌ２）３と略される他の箇所で、トリホスゲンを使用して酸塩化物１０２に変換される。次いで、酸塩化物を塩基の存在下でアリールアミン１０３と反応させて尿素１０３を得る。本明細書および他の箇所において、１０３の式Ｈ２Ｎ－Ａｒ－ＯＴＢＳは、ＮＨ２基およびＯＴＢＳ基の両方で置換されたアリール化合物を表す。式１０３は、例えば、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリンおよび５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミンを含む。最終ステップでは、ＴＢＳ基を酸またはフッ化物のいずれかで除去して、１０５を得る。
実施例２～３９は、スキームＩＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、アミン２０１を、塩基の存在下で式２０２を有する４－フルオロフェニルカルバメートと直接反応させて、尿素２０３を得る。本明細書および他の箇所において、カルバメート２０２の式は、ＯＴＢＳ基で置換されたアリールアミノ部分を含む。式２０２は、例えば、４－フルオロフェニルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートおよび４－フルオロフェニルＮ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］カルバメートを含む。第２のステップでは、ＴＢＳ基を酸またはフッ化物のいずれかで除去して、２０４を得る。
実施例４０は、スキームＩＩＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、アルキルイソシアネート３０１を、スキームＩで定義されるように、アリールアミン１０３と反応させて、尿素３０２を得る。ＴＢＳ基を、第２のステップでフッ化物イオンのいずれかの酸での処理によって除去して、３０３を得る。
実施例４１～４２は、スキームＩＶに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、酸塩化物４０１を、スキームＩで定義されるように、アリールアミン１０３と反応して、カルバメート４０２を得る。ＴＢＳ基を、第２のステップでフッ化物イオンのいずれかの酸での処理によって除去して、４０３を得る。
実施例４３～４４は、スキームＶに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。アルコール５０１を、トリホスゲンおよび塩基の存在下で、スキームＩで定義されているように、アリールアミン１０３と反応させて、カルバメート５０２を得る。最終ステップでは、ＴＢＳ基を酸またはフッ化物のいずれかで除去して、５０３を得る。
実施例４５～５２は、スキームＶＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。合成は、「Ｌ」部分が連結基であるアミン／カルバメート６０１から始まる。いくつかの実施形態では、６０１は、１－Ｂｏｃ－ピペラジンである。いくつかの実施形態では、６０１は、１－Ｃｂｚ－ピペラジンである。いくつかの実施形態では、６０１は、３－（ＢｏｃＮＨ）－ピペリジンである。いくつかの実施形態では、６０１は、４－（ＢｏｃＮＨ）－ピペリジンである。
次に、アミン／カルバメート６０１をアレーン６０２と反応させて、アリールアミン置換生成物６０３を得る。特定の実施形態では、アレーン６０２は、直接的なＳＮＡｒ反応を促進する電子除去基で置換されている。特定の実施形態では、置換反応は、金属触媒の存在によって補助される。
最終ステップでは、Ｒ６０１＝ｔ－Ｂｕ（Ｂｏｃ保護）のための酸、またはＲ６０１＝Ｂｎ（ＣＢｚ保護）のための加水分解のいずれかを使用して、６０３のカルバメート保護基を除去する。当該技術分野で既知の他のアミン保護基が使用され得る。次いで、スキームＩ、ＩＩ、もしくはＩＩのいずれか、または利用可能であり得る他の方法を使用して、アミン６０４を生成物６０５に変換する。
実施例５３～６０は、スキームＶＩＩＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。合成は、「Ｌ」部分が連結基であるアミノアルコール７０１から始まる。いくつかの実施形態では、７０１は、４－ヒドロキシピペリジンである。
次いで、アミノアルコール７０１をアレーン７０２と反応させて、アリールアミン置換生成物７０３を得る。特定の実施形態では、アレーン７０２は、直接的なＳＮＡｒ反応を促進する電子除去基で置換されている。特定の実施形態では、置換反応は、金属触媒の存在によって補助される。次いで、スキームＩＶもしくはＶのいずれか、または利用可能であり得る他の方法を使用して、アルコール７０３をカルバメート生成物７０４に変換する。
実施例６１～７０は、スキームＶＩＩＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、塩化スルホニル８０１を、スキームＩで定義されるように、アリールアミン１０３と反応して、スルホンアミド８０２を得る。ＴＢＳ基を、第２のステップでフッ化物イオンのいずれかの酸での処理によって除去して、８０３を得る。
実施例７１は、スキームＩＸに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、アミン９０１を、塩化スルフリルと反応させて、酸塩化物９０２を得る。次のステップでは、酸塩化物９０２を、定義されるように、アリールアミン１０３と反応して、スルホンアミド９０３を得る。ＴＢＳ基を、第２のステップでフッ化物イオンのいずれかの酸での処理によって除去して、９０４を得る。
実施例７２～７５は、スキームＸに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、スキームＩに定義されるアリールアミン１０３は、２－ブロモエタノールおよびクロロスルホニルイソシアネートで処理すると、オキサゾリジノン１００１に変換される。次のステップでは、アミン１００２を、１００１と反応して、スルホニル尿素１００３を形成する。最終ステップでは、ＴＢＳ基を、第２のステップでフッ化物イオンのいずれかの酸での処理によって除去して、１００４を得る。
実施例７７～８７は、スキームＸＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。第１のステップでは、カルバメート保護環状アミン１１０１（ｎ＝１、２）を好適なハロゲン化物アリールと反応させて、結合生成物１１０２を形成する。次のステップでは、カルバメート保護基を除去して二次アミン１１０３を得、次いで、スキームＩまたはスキームＩＩのステップで処理して１１０４を得ることができる。
実施例８８は、スキームＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。アリールまたはヘテロアリールアルコール１２０１は、塩基の存在下で、（ＣＯＣｌ２）３を使用してクロロギ酸エステル１２０２に変換される。本明細書および他の箇所において、１２０１の式ＨＯ－Ａｒ－ＯＴＢＳは、ＯＨ基およびＯＴＢＳ基の両方で置換されたアリール化合物を表す。式１２０１は、例えば、４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェノールおよび５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－オールを含む。次いで、クロロギ酸エステルを、塩基の存在下でアミン１２０３と反応させて、カルバメート１２０４を得る。最終ステップでは、ＴＢＳ基を酸またはフッ化物のいずれかで除去して、１２０５を得る。
実施例８９は、スキームＩに記載される以下の一般的な合成手順を使用して合成することができる。カルボン酸１３０１は、ＥＤＣＩ（示される）などのカルボジイミド試薬を使用して、アリールアミン１０３と結合する。第２のステップでは、ＴＢＳ基を酸またはフッ化物のいずれかで除去して、１３０３を得る。
本発明を、以下の例によってさらに例示する。
クロマトグラフィー手順
機器「Ａ」：２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ。
機器「Ｂ」：２＃－分析ＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ。
カラム「Ａ」：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８分取カラム、３０ｘ１５０ｍｍｘ５ ｍ。
カラム「Ｂ」：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８分取カラム、１９ｘ２５０ｍｍｘ５μｍ。
カラム「Ｃ」：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｘ２５０ｍｍ、５μｍ。
カラム「Ｄ」：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ。
カラム「Ｅ」：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ。
中間体
中間体「Ａ」
４－フルオロフェニルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメート
Figure 2023179445000029
 ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（３．７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロフェニルクロロギ酸塩（４．３ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＥｔ３Ｎ（５ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、３×８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．８ｇ（３０％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。
中間体「Ｂ」
４－フルオロフェニルＮ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］カルバメート
Figure 2023179445000030
 ステップ１．４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アニリンの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－アミノフェノール（５ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６．２４ｇ）を少量ずつ加え、続いてＴＢＳＣｌ（８．２６ｇ）を０℃で５分間にわたって攪拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、１００ｍＬ Ｈ２Ｏを加えてクエンチし、２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４ｇ（３９％）の表題化合物をオフホワイトの油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５７～６．４８ （ｍ、２ Ｈ）、６．４９～６．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
ステップ２．４－フルオロフェニルＮ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000032
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の前のステップ（２ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）からの生成物の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて、４－フルオロフェニルクロロギ酸（１．８７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で２分間にわたって攪拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで、６０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチし、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．５ｇ（４６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．８８～６．７７（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。
スキームＩ
実施例１
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－フェニルピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000033
 ステップ１：４－フェニルピペリジン－１－カルボニルクロリドの合成
Figure 2023179445000034
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４－フェニルピペリジン（１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびトリホスゲン（１．９ｇ、１．００当量）の溶液を、室温で６時間攪拌し、次いで、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、８００ｍｇ（５８％）の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２４
ステップ２：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－フェニルピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000035
 ピリジン（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（５０２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、３０℃で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）で精製し、２００ｍｇ（２２％）の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１２
ステップ３：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－フェニルピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000036
 ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。ＰＨを、Ｅｔ３Ｎで７に調整した。粗生成物を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大４８．０％の１８．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４８ｍｇ（３３％）の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．０８（ｍ、６Ｈ）、４．３４～４．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９２～２．６３（ｍ、３Ｈ）、１．８２～１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
スキームＩＩ
実施例２
Ｎ－［５－［ヒドロキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000037
 ステップ２：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000038
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４（４－フルオロフェニル）ピペリジン（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３０
ステップ３：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000039
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大７０．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５６．９ ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８～７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１～２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．８１～１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－フェニルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000040
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－フェニルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000041
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－フェニルピペラジン（２７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１３
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－フェニルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000042
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大７５．０％の５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５４．７ ｍｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９～９．３９（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例４
４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000043
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000044
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン（３３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２２０ｍｇ（８９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６。
ステップ２：４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000045
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大８０．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１０２．８ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８～９．２７（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１～２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８０～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、３．９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000046
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000047
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（４－フルオロフェニル）ピペラジン（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２１０ ｍｇ（８８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１
ステップ２：４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000048
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２１０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６５．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６８．２ｍｇ（４４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９～６．９２（ｍ、５Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例６
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000049
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000050
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２５０ ｍｇ（１０３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４２
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000051
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５０．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、９２．８ｍｇ（５５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝６．８、３．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．９０～６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．３２～４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔｄ、Ｊ＝１２．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｑ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、３．９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例７
Ｎ－［５－ヒドロキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000052
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000053
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（３－クロロフェニル）ピペリジン（３３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２４０ ｍｇ（９８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６
ステップ２：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000054
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６０．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１０７．２ｍｇ（６０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．３、１２．５、９．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８
４－ベンジル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000055
 ステップ１：４－ベンジル－Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000056
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ベンジルピペリジン（２９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２４０ｍｇ（９８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６
ステップ２：４－ベンジル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000057
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２３０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６０．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、９６．７ｍｇ（５７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４～７．１１（ｍ、６Ｈ）、４．１３（ｄｑ、Ｊ＝１３．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２～１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例９
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000058
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000059
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（プロパン－２－イル）ピペリジン（２１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、２×１５ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、１９０ｍｇ（９１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000060
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、機器「Ｂ」；カラム「Ｃ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大４５．０％の１７．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し
１０６ｍｇ（８０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６４
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８２～７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．４、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８～１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝１３．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１～０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１０
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000061
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000062
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペリジン（１４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、２×１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、１７０ｍｇ（９２％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６
ステップ３：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000063
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、機器「Ｂ」；カラム「Ｅ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大５０．０％の５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７１ｍｇ（６３％）の表題化合物を緑色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２２
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５～３．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、６Ｈ）。
実施例１１
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）アゼパン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000064
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］アゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000065
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、アゼパン（１６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（３．００当量、１７０ｍｇ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた溶液を、２×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、１８０ｍｇ（９３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）アゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000066
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、機器「Ｂ」；カラム「Ｃ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大３１．０％の１２．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６６．２ｍｇ（５５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９４～７．７６（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝９．４、４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１２
４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000067
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000068
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－（２－フルオロフェニル）－ピペラジン（２９８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇ（９７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３１
ステップ２：４－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000069
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２３０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大７５．０％の５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１０６．７ｍｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８～７．００（ｍ、５Ｈ）、３．７０～３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０５～２．９３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000070
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000071
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｇ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－（２，４－ジフルオロフェニル－ピペラジン（３２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣ Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２４０ｍｇ（９７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９。
ステップ２：４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000072
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）を、
機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大４５．０％の５．０％ＡＣＮ）の条件下で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８９．７ｍｇ（５０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～６．９２（ｍ、４Ｈ）、３．６４～３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１４
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000073
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000074
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－［４－（トリフルオロメチル）－フェニル］ピペラジン（３８１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２６０ｍｇ（９８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000075
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２６０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大８５．０％の７．０％ＡＣＮ）の条件を使用して、分取－ＨＰＬＣで精製し、１０２．９ｍｇ（５２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２８．２、８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．２５～６．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、３．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１５
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000076
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000077
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－（４－メトキシフェニル）ピペラジン（３１８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇ（９４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４３。
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000078
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２３０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大７０．０％の５．０％ＡＣＮ）の条件を使用して、分取－ＨＰＬＣで精製し、８４．２ｍｇ（４９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８８～６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．７Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１６
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000079
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000080
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（２７２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、３．００当量）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（８７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５。
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000081
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６０．０％の７．０％ＡＣＮ）の条件を使用して、分取－ＨＰＬＣで精製し、７７．２ｍｇ（５３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１５
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）５ ８．３６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４～３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６８～３．５８（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000082
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000083
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－（ピリジン－２－イル）ピペラジン（２７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２２０ｍｇ（９６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４。
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000084
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６０．０％の７．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、９０．５ｍｇ（５７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３００
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１２ （ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０～６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、８Ｈ）。
実施例１８
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000085
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000086
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（３８３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、３．００当量）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（７５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８２。
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000087
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５５．０％の２０．０％ＡＣＮ）の条件を使用して、分取－ＨＰＬＣで精製し、８０ｍｇ（５２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１～３．５１（ｍ、８Ｈ）。
実施例１９
３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－［（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル］尿素
Figure 2023179445000088
 ステップ１：Ｎ－ベンジル－４－フェニルシクロヘキサン－１－アミンの合成
Figure 2023179445000089
 ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｇ）中の４－フェニルシクロヘキサン－１－オン（８．１ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルアミン（５ｇ、４６．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．８ｇ、９３．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、室温で１ ６時間攪拌し、次いで、２×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４ｇ（３２％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６６
ステップ２：４－フェニルシクロヘキサン－１－アミンの合成
Figure 2023179445000090
 ＭｅＯＨ（１０ｍｇ）中の前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＡｃＯＨ（１ｍｇ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で、３０℃で１６時間攪拌した。固体を、濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、３００ｍｇ（９１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７６。
ステップ３：３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル］尿素の合成
Figure 2023179445000091
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、中間体「Ａ」（１８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２２０ｍｇ（３０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２６。
ステップ４：３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－［（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシル］尿素の合成
Figure 2023179445000092
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６０．０％の２５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４３．４ ｍｇ（２６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７４ （ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｐ、Ｊ＝７．２、６．１Ｈｚ、７Ｈ）、７．２３～７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｑ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｑ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例２０
３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－（オキサン－４－イル）尿素
Figure 2023179445000093
 ステップ１：３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－４－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000094
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、オキサン－４－アミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１９０ｍｇ（９８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２。
ステップ２．３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－（オキサン－４－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000095
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１９０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大２５．０％の５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５５ｍｇ（４３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７８～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４６～３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
実施例２１
１－シクロヘキシル－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000096
 ステップ１．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－シクロヘキシル尿素の合成
Figure 2023179445000097
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサナミン（１６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１７０ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇ（９３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０。
ステップ２．１－シクロヘキシル－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000098
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５２．０％の１０．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５６ｍｇ（４６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８５～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔｐ、Ｊ＝１０．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６～１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、５Ｈ）。
実施例２２
４－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000099
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000100
 ０°ＣでのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、および１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、１６で攪拌しながら室温まで温め、次いで、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇ（８６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８。
ステップ２．４－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000101
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大３２．０％の３１．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７４．３ｍｇ（６２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．４６（ｍ、８Ｈ）。
実施例２３
４－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000102
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３，５－ジクロロベンゼン（４ｇ、１７．７１ｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２．５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０１当量）の溶液を、Ｎ２下で１６時間、８０℃で攪拌し、次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチし、２ｘ６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．３ｍｇ（５７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２．１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジンの合成
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で６時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮し、２００ｍｇ（２９％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ヘプト、Ｊ＝３．３Ｈｚ、８Ｈ）。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000105
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチし、２ｘ２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇ（９３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１。
ステップ４．４－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000106
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大６４．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７３．０ｍｇ（５３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）。
実施例２４
４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000107
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000108
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（８４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２
ステップ２．４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000109
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大４５．０％の２３．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５４．７ｍｇ（５０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｂｒ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、８Ｈ）。
実施例２５
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000110
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
室温でのトルエン（２０ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、１，２－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（４．２ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２．５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で１６時間、８０℃で攪拌した。次いで、反応を、４０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチし、２ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．２ｍｇ（６１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２５（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、９．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｔｄ、Ｊ＝９．１、３．３、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２．１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピペラジンの合成
Figure 2023179445000112
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。ｐＨを、２Ｎ ＮａＨＣＯ３で７に調整した。得られた溶液を、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、６４０ｍｇ（９６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｄｔ、Ｊ＝１０．６、９．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｔｄ、Ｊ＝８．５、３．３、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６～２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．８７～２．７２（ｍ、４Ｈ）。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000113
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２ Ｏを加えることによりクエンチした。得られた溶液を、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇ（９７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９
ステップ４．４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000114
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５７．０％の２５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６８．７ｍｇ（５１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）。
実施例２６
４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000115
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、１，３－ジフルオロ－５－ヨードベンゼン（４．２ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２．５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間、８０℃で攪拌し、次いで、４０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチした。得られた溶液を、２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．１ｇ（５９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６９～６．５７（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｔｔ、Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．２６～３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２．１－（３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジンの合成
Figure 2023179445000117
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。ｐＨ値を、２Ｍ ＮａＨＣＯ３で７に調整した。得られた溶液を、２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、７２０ｍｇ（１０８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６５～６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｔｔ、Ｊ＝９．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３～３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８６～２．７３（ｍ、４Ｈ）。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000118
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン（９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇ（９７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ステップ４．４－（３，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000119
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、
機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大５５．０％の２５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６４ｍｇ（４８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０～６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｔｔ、Ｊ＝９．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｍ、４Ｈ）。
実施例２７
４－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000120
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－シアノフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000121
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｏｌ）の溶液に、４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、Ｈ２ Ｏを加えることによりクエンチし、２×ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１５ｍｇ（９５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３８
ステップ２．４－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000122
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１１５ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４５．０％の２０．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４１．２ｍｇ（４８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２～７．００（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）。
実施例２８
４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000123
 ステップ１．Ｎ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－４－（２，４－ジフルオロフェニルｊピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000124
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて、１（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、１５ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１７０ｍｇ（９２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８
ステップ２．４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000125
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１７０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大５８．０％の２０．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８０．１ｍｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２９～６．９３（ｍ、５Ｈ）、６．６７～６．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）。
実施例２９
４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000126
 ステップ１．Ｎ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000127
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ｂ」（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて、１－（４－フルオロフェニル）ピペラジン（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１７０ｍｇ（９５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３０
ステップ２．４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000128
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１７０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大５８．０％の２０．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７６．２ｍｇ（６１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１１～６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．６８～６．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）。
実施例３０
Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000129
 ステップ１．Ｎ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000130
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ｂ」（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて、１－［４－（トリフルオロ－メチル）フェニル］ピペラジン（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１８０ｍｇ（９０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８０
ステップ２．Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000131
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大６２．０％の２８．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、９１．４ｍｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３～７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８～６．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）。
実施例３１
Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000132
 ステップ１．Ｎ－［４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］フェニル］－４－［５－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000133
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体「Ｂ」（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１８０ｍｇ（９０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１
ステップ２．Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000134
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大５５．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８５．２ｍｇ（６２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４５～８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３～７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９～６．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例３２
３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－（１－フェニルピペリジン－４－イル）尿素
Figure 2023179445000135
 ステップ１．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブリルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－（１－フェニルピペリジン－４－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000136
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１－フェニルピペリジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１５０ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７．５
ステップ２．３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－（１－フェニルピペリジン－４－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000137
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を濃縮し、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５２．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、ｍＬ生成物を得、４２．３ ｍｇ（３９％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９４～２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５７～１．４３（ｍ、２Ｈ）。
実施例３３
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000138
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000139
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇ（８３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８２
ステップ２．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000140
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１０ｍｇ、２２８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５６．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７４．２ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８～７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６～３．４９（ｍ、８Ｈ）。
実施例３４
４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000141
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（５－シアノピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000142
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボニトリル（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１００ｍｇ（８３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３９
ステップ２．４－（５－シアノピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000143
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６０．０％の５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５２．８ｍｇ（７１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２５
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例３５
４－（６－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000144
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（６－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000145
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および１－（６－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１１０ｍｇ（８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２
ステップ２．４－（６－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000146
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、粗生成物（１１０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４４．０％の２５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５４．６ｍｇ（６８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、８．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、８Ｈ）。
実施例３６
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000147
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000148
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇ（８３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８１。
ステップ２．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000149
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００＆＃６５５３３；、５μｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大６６．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４６．５ｍｇ（４１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、８Ｈ）。
実施例３７
４－ベンジル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000150
 ステップ１．４－ベンジル－Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000151
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３当量）（８４ｍｇ）を攪拌しながら滴下し、続いて、１－ベンジルピペラジン（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、９４ｍｇ（８０％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７．１
ステップ２．４－ベンジル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000152
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（９４ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｂ」；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、およびＡＣＮ（７分間で最大３５．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２８．９ｍｇ（４２％）の褐色固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４～７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）。
実施例３８
４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000153
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000154
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体「Ａ」（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－［（４－フルオロフェニル）メチル］－ピペラジン（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３当量）（８４ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１００ ｍｇ（８２％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５．１
ステップ２．４－［（４－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000155
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（１０分間で最大８．０％の２．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ、ＭＡＳＳ２２０／２５４ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４９．９ｍｇ（６７％）の表題化合物を淡黄色油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３１．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）。
実施例３９
１－［（（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）カルボニル］－４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン
Figure 2023179445000156
 この化合物は、他に開示される方法を使用して調製することができる。
ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000157
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、および１－（ピリジン－３－イル）ピペラジン（２７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１４０ｍｇ（６１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１４。
ステップ２．１－［（（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）アミノ）カルボニル］－４－（ピリジン－３－イル）ピペラジンの合成
Figure 2023179445000158
 １Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１４０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｂ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大４０．０％の５．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４９．７ｍｇ（４９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３００。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５～９．１７（ｍ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１９ｍ、４Ｈ）。
実施例４０
１－ヘキシル－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000159
 ステップ１：１－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－３－ヘキシル尿素の合成
Figure 2023179445000160
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－イソシアネートヘキサン（１２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（３０３．６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（１：２）で精製し、３５０ｍｇ（１００％）の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２
ステップ２：３－ヘキシル－１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000161
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３５０ ｍｇ、１．００ ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＰＨを、Ｅｔ３Ｎで７に調整した。粗生成物を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大５０．０％の１０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１４０ｍｇ（５９％）の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、７＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３～１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄｔ、Ｊ＝９．４、３．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４～０．７９（ｍ、３Ｈ）。
実施例４１
ヘキシルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000162
 ステップ１：ヘキシルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（３３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびヘキシルクロロギ酸（４９２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇ（９５％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３。
ステップ２：ヘキシルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000164
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＢｕ４ＮＦ（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、機器「Ｂ」；カラム「Ｅ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大９０．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１８０ｍｇ（５３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４～１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．９６～０．８２（ｍ、３Ｈ）。
実施例４２
シクロヘキシルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000165
 ステップ１：シクロヘキシルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
ピリジン（３ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびシクロヘキシルクロロギ酸（４８６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇ（８７３％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５１。
ステップ２：シクロヘキシルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000167
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＢｕ４ＮＦ（４４７ｍｇ、２．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を、まずＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いで、機器「Ａ」；カラム「Ｅ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大７４．０％の３３．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１２５．２ｍｇ（６２％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．５８～１．１３（ｍ、６Ｈ）。
スキームＶ
実施例４３
（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000168
 ステップ１：４－フェニルシクロヘキサン－１－オールの合成
Figure 2023179445000169
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－フェニルシクロヘキサン－１－オン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＬｉＡｌＨ４（２２０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、５００ｍｇ（９９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５９。
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキサン－１－オールの合成
前のステップからの粗生成物（５００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｂ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５１．０％の４５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１０８ ｍｇ（２２％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ－：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５９
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000171
 ピリジン（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリホスゲン（２５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、および５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（３８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇ（４１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２７
ステップ４：（１ｒ，４ｒ）－４－フェニルシクロヘキシルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000172
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＢｕ４ＮＦ（２４５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６３．０％の３６．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、９１．１ｍｇ（６２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４～７．１１（ｍ、６Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０～１．３６（ｍ、４Ｈ）。
実施例４４
１－フェニルピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000173
 ステップ１：１－フェニルピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000174
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリホスゲン（３００ｍｇ）の溶液に、１－フェニルピペリジン－４－オール（３５２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、３時間かけて加え、続いて、ピリジン（１ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（４４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１６時間かけて加えた。得られた溶液を、室温でさらに１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２７０ｍｇ（３２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２８
ステップ２：１－フェニルピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000175
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＢｕ４ＮＦ（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２７０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大３７．０％の５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６７．９ｍｇ（３４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１４
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０１～６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔｔ、Ｊ＝７．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９７ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。
スキームＶＩ
実施例４５
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000176
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中のＴｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－メトキシピリジン（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（１．５ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２ｇ（６３％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９４．３
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｄｄ、７＝３．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４４～３．２７（ｍ、８Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２．１－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペラジンの合成
ジオキサン（５ｍ Ｌ）、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３で８～９に調整した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を濃縮し、１ｇの表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000179
 Ｃ Ｈ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体「Ａ」（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１６０ｍｇ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（６５％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４４．５
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（５－メトキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000180
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４６．０％の１０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２６．６ｍｇ（２４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３０．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４０～３．３１（ｍ、４Ｈ）。
実施例４６
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000181
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２９９ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（６５ｍｇ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、３０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチした。得られた溶液を、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（２８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８
ステップ２．１－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペラジンの合成
ジオキサン（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。ｐＨを、２Ｎ ＮａＨＣＣＯ３で７に調整した。得られた溶液を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇ（７０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４８
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［５－（トリフルオロムエトキシ）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000184
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１６ｍｇ（８５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９８
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000185
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５２．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６４．６ｍｇ（４３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８４
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６５～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｓ、８Ｈ）。
実施例４７
１－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000186
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの合成
エチレングリコール／イソプロパノール（１／１０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－３－イル）カルバメート（９００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１ ６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５５０ｍｇ（４１％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９５．２０
ステップ２．１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－３－アミンの合成
Figure 2023179445000188
 ＣＦ３ＣＯＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、９０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２００ｍｇ（５５％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９５．１５
ステップ３．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］尿素の合成
Figure 2023179445000189
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２９７ｍＬ）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（３７３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、３ｘ３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（４４％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５．３５
ステップ４．１－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000190
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、およびＡＣＮ（７分間で最大４０．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４５．７ ｍｇ（３１％）のオフホワイトの固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３１．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９～７．００（ｍ、２Ｈ）、７．００～６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９０～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．７０～１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例４８
１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000191
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル］カルバメートの合成
エチレングリコール／イソプロパノール（１／１０ｍＬ）中の１－クロロ－４－ヨードベンゼン（１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－３－イル）カルバメート（８００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１ ６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．５ ｇ（３８％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１．１５
ステップ２．１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－アミンの合成
Figure 2023179445000193
 ＣＦ３ＣＯＯＨ （５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃに取り込み、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。混合有機層を真空下で濃縮し、２００ｍｇ（５９％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１１．１５
ステップ３．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル］尿素の合成
Figure 2023179445000194
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７５ｍＬ）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（３４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、３ｘ３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）を使用して分取ＴＬＣで精製し、２００ｍｇ（４６％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。
ステップ４．１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000195
 前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、およびＡＣＮ（７分間で最大４０．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６５．３ ｍｇ（４３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４７．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０４～６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９～１．４２（ｍ、２Ｈ）。
実施例４９
１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000196
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．８ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．１３３ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０°Ｃで１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７００ｍｇ（４２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９６。
ステップ２．１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミンの合成
Figure 2023179445000198
 ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の前のステップからの生成物（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。得られた溶液を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、３００ｍｇ（６５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９６
ステップ３．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［１－（５－フイオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］尿素の合成
Figure 2023179445000199
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて、５－フルオロピリジン－２－イルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇ（８１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６。
ステップ４．１－［１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000200
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、およびＡＣＮ（７分間で最大３５．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５１．８ｍｇ（７０％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４３～３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１１～２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）。
実施例５０
４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000201
 ステップ１．４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン中の５－ブロモ－２－フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２５１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６ｍｇ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３触媒（１０ｍｇ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９０ｍｇ（２５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５．９５
ステップ２．１－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペラジンの合成
Figure 2023179445000203
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＨ２下およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で１６時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、４０ｍｇ（７７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８２．２
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000204
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５－フルオロピリジン－２－イルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（８０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（６７ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８０ｍｇ（８４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２．２。
ステップ４．４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000205
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大２８．０％の３．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２８．１ｍｇ（４８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１３ｍ、４Ｈ）。
実施例５１
１－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000206
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの合成
トルエン中の１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．６６ｇ、１．５ ０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（２６８ｍｇ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５２６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で１６時間、８０℃で攪拌し、次いで、６０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５９０ｍｇ（３５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９５。
ステップ２．１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－アミンの合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を室温で２分間にわたり攪拌しながら、滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。ｐＨを、２Ｎ ＮａＨＣＯ３で７に調整した。得られた溶液を、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、１９０ｍｇ（４９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１０～６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９７～６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔｄ、Ｊ＝１１．９、２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９～１．２２（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］尿素の合成
Figure 2023179445000209
 前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬバイアルに、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｇ）を少量ずつ加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１８０ｍｇ（９８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４５
ステップ４．１－［１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000210
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５４．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５０．５ｍｇ（３８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８～６．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５８～１．４４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５２
１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000211
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000212
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（４－クロロフェニル）ボロン酸（１．５６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８１ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４．０４ｇ、３９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．５ｇ（１６１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１１。
ステップ２．１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミンの合成
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。ｐＨを、２Ｎ ＮａＨＣＯ３で７に調整した。得られた溶液を、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、２００ｍｇ（３０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１１
ステップ３：３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］尿素の合成
Figure 2023179445000214
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、１８０ｍｇ（９５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１
ステップ４．１－［１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000215
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大５７．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８２．８ｍｇ（６１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
スキームＶＩＩ
実施例５３
１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000216
 ステップ１．１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－オールの合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（１．７４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．１５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、８０℃で１６時間攪拌し、次いで冷却し、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇ（２６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０９～６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９７～６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、１０．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．０、９．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000218
 攪拌したトリホスゲン（３８５ｍｇ、０．５０当量）を含むフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前のステップから生成物（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で１分間にわたり滴下し、続いて、ピリジン（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を０℃で２分間にわたり攪拌しながら滴下した。混合物の温度を、ゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間続けた。混合物に、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（５７４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（１８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄｔ、Ｊ＝１９．６、６．９、２．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．８３（ｄｑ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、８．９、３．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２～１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。
ステップ３．１－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000219
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＢＵ４ＮＦ（２３４ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５８．０％の２５．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７５ ｍｇ（５０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８～６．８９（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｄｑ、Ｊ＝８．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．４、９．１、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．５、８．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５４
１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000220
 ステップ１．１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－オールの合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．１５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロ－１－ヨードベンゼン（２．４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、８０℃で１６時間攪拌し、冷却した。得られた固体を、濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合濾液を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８００ｍｇ（３８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１４
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１～６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｑ、Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５～２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８６～１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．７、９．２、４．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000222
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３５２ｍｇ）、および前のステップからの生成物（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。混合物の温度をゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間継続した。これに、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（５２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を、水でクエンチし、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７２０ｍｇ（６６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６４
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～６．９３（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｔｄ、Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。
ステップ３．１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000223
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＢｕ４ＮＦ（３３７ｍｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（３００ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大５５．０％の３８．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４５．２ｍｇ（２０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６～７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０９～６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｔｔ、Ｊ＝８．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔｄ、Ｊ＝８．９、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．４、８．６、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５５
１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000224
 ステップ１．１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－オールの合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－クロロベンゼン（７６０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール（４０４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（４６０ｍｇ）、およびＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、８０℃で１６時間攪拌し、次いで冷却し、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５６０ｍｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９～７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３～６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７６～４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．０、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．０、９．８、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000226
 ＣＨ２Ｃｌ２ （１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３９８ｍｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の前のステップから生成物（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１分間にわたり滴下し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）の溶液を、２分間にわたり攪拌しながら滴下した。混合物の温度をゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間継続し、次いで、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌を続けた。得られた溶液を、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２８０ｍｇ（２３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔｄ、Ｊ＝４．８、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｄｔ、Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７～３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２５～２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２～１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。
ステップ３．１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000227
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＢＵ４ＮＦ（３１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、混合し、真空下で濃縮した。粗生成物（２８０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大６４．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８１．２ｍｇ（３９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８２～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０１～６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝８．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４～３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１０～２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｔｄ、Ｊ＝８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５６
１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）
Figure 2023179445000228
 ステップ１．１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（９００ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、プロリン（６００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン－４－オール（５１６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１ ６時間攪拌し、次いで２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇ（３０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９７
ステップ２．１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000230
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．５当量）（３００ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の前のステップから生成物（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１分間にわたり滴下し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）の溶液を、０℃で２分間にわたり攪拌しながら滴下した。混合物の温度を、ゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間続けた。混合物に、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（１７１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、３０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇ（２９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４７
ステップ３．１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000231
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５６．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、３１．９ｍｇ（２１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３３．３
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０６ （ｄ、Ｊ＝３．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、８．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄｔ、Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．５４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５７
１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000232
 ステップ１．１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－オールの合成
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール（５０５ｍｇ、４．９９ ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４６０ｍｇ（３８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．９、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６～１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．９、９．５、３．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000234
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリホスゲン（２８０ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の前のステップから生成物（４６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１分間にわたり滴下し、続いて、ピリジン（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、０℃で２分間にわたり攪拌しながら滴下した。混合物の温度を、ゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間続けた。混合物に、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．６０当量）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２６０ｍｇ（２８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９６
ステップ３．１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000235
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢｕ４ＮＦ（２７４ｍｇ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、真空下で濃縮した。粗生成物（２６０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６５．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５４．８ ｍｇ（２７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２７～３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）。
実施例５８
１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000236
 ステップ１．１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－オールの合成
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のピペリジン－４－オール（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－１－フルオロベンゼン（１．６５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．５８ｇ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで冷却し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇ（４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔｔ、Ｊ＝８．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、９．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１～１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．７、９．２、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000238
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６７ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の前のステップから生成物（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１分間にわたり攪拌しながら滴下し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のピリジン（０．５ｍＬ）の溶液を、１分間にわたり攪拌しながら滴下した。混合物の温度を、ゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間続けた。混合物に、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇ（７２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９６。
ステップ３．１－（２，４－ジクロロフェニル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000239
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＢｕ４ＮＦ（１６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｅ」；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大３７．０％の５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５８．３ｍｇ（４７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．０ （ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｔｔ、Ｊ＝８．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、８．６、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．０、６．９、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．２、８．４、３．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５９
１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000240
 ステップ１．１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－オールの合成
Figure 2023179445000241
 ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２－フルオロピリジン（９７０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６９０ｍｇ（３９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１７９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔｑ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｄｑｄ、Ｊ＝１０．０、３．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０～１．２９（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２．１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000242
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（５８１ｍｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の前のステップから生成物（６９０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１分間にわたり攪拌しながら滴下し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）の溶液を、２分間にわたり攪拌しながら滴下した。混合物の温度を、ゆっくり室温に上昇させ、攪拌を２時間続けた。混合物に、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を、２×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇ（３０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．１、０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４～７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７７～７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、４．９、０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄｔ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．７、８．８、３．８ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、９Ｈ）、０．１７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、６Ｈ）。
ステップ３．１－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000243
 前のステップからの生成物（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＢｕ４ＮＦ（３０４ｇ、１．１６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。粗生成物（２５０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｄ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５０．０％の８．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８３ｍｇ（４５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９～６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｔｔ、Ｊ＝８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｔ、Ｊ＝１３．３、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６～３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９８～１．８３ （ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．７、８．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６０
１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメート
Figure 2023179445000244
 ステップ１．１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－オールの合成
Figure 2023179445000245
 ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．６ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を加えた。次いで、混合物を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（４９％）の表題化合物を固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４７
ステップ２．１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023179445000246
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．５当量）（３００ｍｇ、１．００当量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップから生成物（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で攪拌しながら滴下し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のピリジン（１ｍＬ）を、０℃で攪拌しながら滴下し、続いて５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ］ピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇ（１０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９７
ステップ３．１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－イルＮ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023179445000247
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、
機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大５７．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２３ｍｇ（３０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８３．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７９～７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．０、４．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５～３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６４～１．５０（ｍ、２Ｈ）。
スキームＶＩＩＩ
実施例６１
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000248
 ステップ１：Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１－スルホニルクロリド（２１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびピリジン（４ｍＬ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６
ステップ２：Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（プロパン－２－イル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000250
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップから生成物（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、機器「Ｂ」；カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００＆＃６５５３３；、５ｐｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）、およびＡＣＮ（７分間で最大６８．０％の３５．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１３７ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７９～７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、７＝６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例６２
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ベンゼン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000251
 ステップ１：４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、および４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（２３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇ（５５％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１
ステップ２：４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ベンゼン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000253
 ２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、機器「Ｂ」；カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、１００＆＃６５５３３；、５μｍ、１９ｍｍＸ２５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）、およびＡＣＮ（７分間で最大８０．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１２８．２ｍｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０６
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７８～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６１～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。
実施例６３
ベンジル４－［（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）スルファモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023179445000254
 ステップ１．ベンジル４－（［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］スルファモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023179445000255
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍｇ、１ ４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル４－（クロロスルホニル）－ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇ（７５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０６
ステップ２．ベンジル４－［（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）スルファモイル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023179445000256
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＢｕ４（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大４６．０％の２８．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７１．５ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４～３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、１．９９ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）。
実施例６４
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－フェニルピペリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023179445000257
 ステップ１．ベンジル４－（［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］スルファモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023179445000258
 ５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２．１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のベンジル４－（クロロスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２分間にわたり加えた。得られた溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３．２ｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０６
ステップ２．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000259
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３．２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２大気下でＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２６ｇ（５４％）の表題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７２
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ、Ｊ＝２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝１１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５９～２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０（ｑｄ、Ｊ＝１２．１、３．９ Ｈｚ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、０．１７（ｓ、６Ｈ）。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－フェニルピペリジン－４－スルホンアミドの合成
トルエン（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１．６８ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２６ｇ）、および３Ｇ ＲｕＰｈｏｘ Ｐｄ触媒（４５ｍｇ）の混合物を、１００℃で１６時間攪拌し、次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇ（１２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－フェニルピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000261
 ２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（３０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｅ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ 水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５０．０％の２０．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８．７ｍｇ（３９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３４
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．７８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２～６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。
実施例６５
１－ベンジル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023179445000262
 ステップ１．１－ベンジル－Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000263
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミド（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（ブロモメチル）ベンゼン（２４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．９０当量）、およびＤＩＥＡ （２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いでＨ２ Ｏでクエンチし、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６７０ｍｇ（９０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６２
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９２～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３６～７．１９（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．９２（ｓ、２Ｈ）、１．７４～１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）。
ステップ２．１－ベンジル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000264
 ２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４７．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７８．２ ｍｇ（５２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｂｒ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）。
実施例６６
１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023179445000265
 ステップ１．ベンジル４－（［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］スルファモイル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023179445000266
 ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（４．３８ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５．９ｇ、５８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のベンジル４－（クロロスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３分間にわたり攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた溶液を２×２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合し、真空下で濃縮した。これにより、６．２ｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０６
ステップ２．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000267
 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２下で、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）で１時間攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、３．５ｇ（７９％）の表題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７２
ステップ３．の合成
トルエン（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１５６ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．５ｍｇ）、および３Ｇ ＲｕＰｈｏｘ Ｐｄ触媒（４．５ｍｇ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３０ｍｇ（５２％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６６
ステップ４．１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000269
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大５５．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、６２．４ｍｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ Ｍｈｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４～６．８９（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９～１．８７（ｍ、２Ｈ）。
実施例６７
１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023179445000270
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および５－クロロ－２－フルオロピリジン（１４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１７０ｍｇ（６５％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ステップ２．１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000272
 ３Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１７０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で最大６２．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７８．３ｍｇ（６０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８９（ｂｒ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｑｄ、Ｊ＝１２．６、３．９ Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６８
１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023179445000273
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
トルエン（５ｍＬ）中のＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－クロロベンゼン（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１５６ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．５ｍｇ）、および３Ｇ ＲｕＰｈｏｘ Ｐｄ触媒（４．５ｍｇ）の溶液を、油浴中で、８０℃で１６時間攪拌した。得られた溶液を、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇ（６９％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８２
ステップ２．１－（４－クロロフェニル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000275
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（７分間で２５．０％ＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、９８ｍｇ（７１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）５ ９．８８（ｂｒ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０２～６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１１～１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６９
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－スルホンアミド
Figure 2023179445000276
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１５６ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（２．５ｍｇ）、３Ｇ ＲｕＰｈｏｘ Ｐｄ触媒（４．５ｍｇ）、およびトルエン（５ｍＬ）の溶液を、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１１５ｍｇ（４１％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１６
ステップ２．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－４－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000278
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１１５ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大７５．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５６．５ｍｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０２
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｂｒ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６６ｍ、１Ｈ）、２．８８ｍ、２Ｈ）、２．１１～１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）。
実施例７０
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－６－メチルヘプタン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000279
 ステップ１．６－メチルヘプタン－１－チオールの合成
Figure 2023179445000280
 ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の１－ブロモ－６－メチルヘプタン（９００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１６時間にわたりＣＨ４Ｎ２Ｓ（３７２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮａＯＨ水溶液（９ｍＬ）を、２時間にわたり加えた。得られた溶液を、２×２０ｍＬの石油エーテルで抽出し、混合物有機層を真空下で濃縮し、６８０ｍｇ（１００％）の表題化合物を無色の油として得た。
ステップ２．６－メチルヘプタン－１－スルホニルクロリドの合成
Figure 2023179445000281
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６８０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（１．４ｍＬ）、およびＴｉＣｌ４（４．６５ｍ Ｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで、３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空下で濃縮し、５００ｍｇ（５１％）の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－６－メチルヘプタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000282
 ピリジン（５ｍＬ）中の５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（５２８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、および前のステップからの生成物（５００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２６０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０１
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－６－メチルヘプタン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000283
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（２６０ｍｇ）を、
機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（７分間で最大５０．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ｕｖ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８２．９ｍｇ（４５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８７
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５～１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９ Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例７１
４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000284
 ステップ１．４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－スルホニルクロリドの合成
Figure 2023179445000285
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４－（４－クロロフェニル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（２．０６ｇ）を０℃で滴下した。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、５００ｍｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ステップ２．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000286
 ピリジン（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２４４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８０ｍｇ（１５％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８２
ステップ３．４－（４－クロロフェニル－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペリジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000287
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、
室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を、機器「Ｂ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大６５．０％の３３．０％ＡＣＮ）の条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１８．８ｍｇ（３１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３～９．３８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１～３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８６～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
スキームＸ
実施例７２
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
Figure 2023179445000288
 ステップ１．Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000289
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエタノール（２４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を、０．５時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－アミン（４４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（６００ｍｇ、６ ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。得られた溶液を。室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ （１５／１）を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（５００ｍｇ、６７％）。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７４．２
ステップ２．Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000290
 ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロフェニル）ピペラジン（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）の溶液を、マイクロ波加熱を使用して０．５時間１３０℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、Ｃ Ｈ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７０ｍｇ（５０％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６７．１
ステップ３．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023179445000291
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４９．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１７．９ｍｇ（２４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９～７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９７～６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２７～３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．１１～３．０２（ｍ、４Ｈ）。
実施例７３
４－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000292
 ステップ１．Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000293
 ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルホンアミド（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－（５－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）の溶液を、マイクロ波加熱を使用して０．５時間１３０℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５０ ｍｇ（７２％）の表題化合物を淡黄色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８４．３
ステップ２．４－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000294
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ （１ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４９．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、８２．１ｍｇ（７２％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７０．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｂｒ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）。
実施例７４
４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000295
 ステップ１．Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000296
 ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルホンアミド（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－（４－クロロフェニル）ピペラジン（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）の溶液を、マイクロ波加熱を使用して０．５時間１３０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（７２％）の表題化合物を淡黄色の泡として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３．２
ステップ２．４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000297
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大４９．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７７．５ｍｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７～６．９１（ｍ、２Ｈ）、３．２６～３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．１５～３．０７（ｍ、４Ｈ）。
実施例７５
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－ピペラジン－１－スルホンアミド
Figure 2023179445000298
 ステップ１．Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000299
 ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のＮ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソオキサゾリジン－３－スルホンアミド（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン（２０５ ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）の溶液を、マイクロ波加熱を使用して０．５時間１３０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（６８％）の表題化合物を淡黄色の泡として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５１７．３
ステップ２．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2023179445000300
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（１ｍＬ）を０で加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、１ ０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、およびＡＣＮ（８分間で最大４９．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、７１．８ｍｇ（６１％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８～７．０４（ｍ、３Ｈ）、３．３１～３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２６～３．２１（ｍ、４Ｈ）。
実施例７６
１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素
Figure 2023179445000301
 ステップ１．３－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－１－［（４－クロロフェニル）メチル］尿素の合成
Figure 2023179445000302
 ４０ｍＬバイアル内の、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１－（４－クロロフェニル）メタンアミン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用して分取ＴＬＣにより精製し、５０ｍｇ（９２％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２
ステップ２．１－［（４－クロロフェニル）メチル］－３－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）尿素の合成
Figure 2023179445000303
 １００ｍＬ丸底フラスコ内の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大５４．０％の２５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、３２ｍｇ（９０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２７７．８
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４～７．０７（ｍ、６Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例７７
４－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000304
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４－フルオロフェニルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（８４ｍｇ、３．００当量）、および１－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］ピペラジン（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９６ｍｇ（７５％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ステップ２．４－［（３，４－ジフルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物（９６ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大１８．０％の１．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、３８．６ｍｇ（５３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１７～７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５３～３．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）。
実施例７８
４－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000307
 ステップ１．４－（４－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（７５４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＳ２ＣＯ３（３．３ｇ、３．００当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０１当量）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３触媒（３１ｍｇ、０．０１当量）の混合物を、油浴中で、８０℃で１６時間、３０ｍＬの密閉管中で攪拌した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇ（１０％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６
ステップ２．１－（４－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジンの合成
Figure 2023179445000309
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で、１００ｍＬ丸底フラスコ内でＰｄ／Ｃ（炭素で１０％、１１ｍｇ）で、Ｈ２下で４時間攪拌した。固体を濾過により除去した。得られた溶液を真空内で濃縮し、６０ｍｇ（９５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８２
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（４－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000310
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で４０ ｍＬバイアル内で１６時間攪拌し、次いで、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇ（８４％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２
ステップ４．４－（４－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000311
 １００ｍＬ丸底フラスコ内の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を攪拌しながら加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大３９．０％の１５．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２４．１ｍｇ（３３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１８
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｂｒ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、５．７、２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．５３（ｍ、８Ｈ）。
実施例７９
４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－カルボキサミド
Figure 2023179445000312
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２，３，５，６－テトラフルオロピリジン（１．５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、０．５４当量）、およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）の溶液を、１５０°Ｃで４０ｍＬの密閉管内で一晩攪拌した。次いで、水を加えることによって反応物をクエンチした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、塩水で洗浄し、真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１８．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０～８．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５～３．２８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
ステップ２．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（２．２ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｐ２ＴｉＣｌ２（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１１当量）、およびＲＥＤ－ＡＬ（登録商標）の溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで、水を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１０：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８００ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２００．３
ステップ３．１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）ピペラジンの合成
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（粗製、８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ ３溶液でｐＨ８～９に調整した。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合した。溶媒を除去して、３００ｍｇの表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２００．０
ステップ４．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000316
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．８２当量）、４－フルオロフェニルＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、７．１８当量）の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を加えることによりクエンチした。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８０ｍｇ（４３％）の表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５０．１
ステップ５．４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000317
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、およびＡＣＮ（８分間で最大６０．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２８．１ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３６．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３７（ｂｒ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９～７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３５～３．２７（ｍ、４Ｈ）。
実施例８０
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000318
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－ｌ－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯｔＢｕ（３２４ｍｇ、１．５０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０５当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ３（１０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間、Ｎ２下で、３０ｍＬの密封管内で攪拌した。得られた溶液を、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇ（８２％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２９．１
ステップ２．１－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジンの合成
ジオキサン（６ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３ （２Ｍ）で７に調整した。得られた溶液を、２×３０ ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を混合し、真空内で濃縮し、１１０ｍｇ（２６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２９．００
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000321
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を、２ｘ２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇ（８３％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７９．１０
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000322
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら２ Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大４９．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５８．３ｍｇ（７０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６５．３
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｂｒ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２～７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６３～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）。
実施例８１
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000323
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯｔＢｕ（３４３ ｍｇ、１．５０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０１当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）の溶液を、油浴中で、９０℃でＮ２下の３０ｍＬの密封管内で１６時間攪拌した。得られた溶液を冷却し、水を加え、混合物を２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１７
ステップ２．１－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調整した。得られた溶液を、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合、真空内で濃縮し、３００ｍｇ（８８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１７
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000326
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－フルオロピリジン－２－イルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で、４０ｍＬバイアル内で１６時間攪拌した。得られた溶液に水を加え、混合物を、２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇ（８５％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６７
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000327
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大５０．０％の２０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５９．０ｍｇ（７１％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１４～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２１ｍ、４Ｈ）。
実施例８２
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000328
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯｔＢｕ（３４３ ｍｇ、１．５０当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０１当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）の溶液を、油浴中で、９０℃でＮ２下の３０ｍＬの密封管内で１６時間攪拌した。得られた溶液を、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１７
ステップ２．１－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インダゾールの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７に調整した。得られた溶液を、２×３０ ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮し、１００ｍｇ（２４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１７
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000331
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－フルオロピリジン－２－イルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で、４０ｍＬバイアル内で１６時間攪拌した。得られた溶液に水を加え、混合物を２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０５ｍｇ（４９％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６７
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000332
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、攪拌しながら２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。粗生成物（１０５ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、およびＡＣＮ（８分間で最大４５．０％の１０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５６．９ｍｇ（７２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４～７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）。
実施例８３
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000333
 ステップ１．４－（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000334
 ２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３，５，６－トリフルオロ－ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド（実施例７９の合成と同様に調製した；１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、およびＡＣＮ（８分間で最大６０．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４８．７ｍｇ（６４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５３．９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．８４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例８４
４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000335
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．１４当量）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＢＩＮＡＰ （３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＮａＯｔＢｕ（２ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、４．１ ７当量）の溶液を、３０ ｍＬの密封チューブ内で、９０℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を加えることによりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇ（７５％）の表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９６．３
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５～７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔｔ、Ｊ＝８．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝１７．２、５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝２０．５、５．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄｔ、Ｊ＝２１．８、５．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９～１．２１（ｍ、９Ｈ）。
ステップ２．１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパンの合成
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１．１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で、５０ｍＬの丸底フラスコ内で２時間攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８～９に調整した。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合した。溶媒を除去して、４８０ｍｇ（６６％）の表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９６．２
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000338
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２１当量）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、７．１８当量）の溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を加えることによりクエンチした。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮し、１１０ｍｇ（８９％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４６．２
ステップ４．４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000339
 ２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１１０ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ内で２時間、室温で攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。粗生成物を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大２５．０％の２．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、４２．４ ｍｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３２．３
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）。
実施例８５
４－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000340
 ステップ１．Ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023179445000341
 ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－フルオロピリジン（１．３１ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）の溶液を、３０ｍＬ密封管内で、９０℃で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を加えることによりクエンチした。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：６）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４ｇ（４５％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１２．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｔ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝１７．９、５．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３～３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄｔ、Ｊ＝１６．８、５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝２３．５ Ｈｚ、９Ｈ）。
ステップ２．１－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパンの合成
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１．４ ｇ、４．４９ ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ内で２時間、室温で攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ ３溶液でｐＨ８～９に調整した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合した。溶媒を除去して、８５０ｍｇ（８９％）の表題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１２．０
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000343
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、７．１８当量）の溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、水を加えることによりクエンチした。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を混合し、真空内で濃縮し、１００ｍｇ（７８％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６２．２
ステップ４．４－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000344
 ２Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の前のステップからの生成物（１００ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、５０ｍＬ丸底フラスコ内で２時間、室温で攪拌した。得られた混合物を真空内で濃縮した。粗生成物を、機器「Ａ」；カラム「Ｄ」；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で最大３５．０％の２．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、２６．１ｍｇ（３５％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）。
実施例８６
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000345
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）トルエン（２０ｍＬ）中のＮａＯｔＢｕ（１．２８ｇ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２２ｍｏｌ、０．０５当量）を、３０ｍＬの密封されたチューブ中、Ｎ２下で１６時間、油浴中９０℃で攪拌した。次いで、反応混合物を、水で希釈し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇ（７９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４６．１５。
ステップ２．１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジオキサン（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３で７に調整した（２ｍｏｌ／Ｌ）。得られた混合物を、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．８ｇ（９４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２４６．２０。
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000348
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、４０ｍＬバイアルにおいて室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を、水で希釈し、２×２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇ（７３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９６．０５。
ステップ４．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000349
 １００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。これを真空内で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、機器「Ａ」カラム「Ａ」；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で最大５０．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５０ｍｇ（６５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８２．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３７～８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．７８～７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。
実施例８７
４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000350
 ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２－ジフルオロベンゼン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．２５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＯｔＢｕ（１．５ｇ、３．００当量）、ＢＩＮＡＰ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、３０ｍＬの密封されたチューブ中、Ｎ２下で１６時間、油浴中９０℃で攪拌した。次いで、混合物を、水で希釈し、２×６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇ（６８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１３
ステップ２．１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジオキサン（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した（２ｍｏｌ／Ｌ）。得られた溶液を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０．５ｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１３
ステップ３．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000353
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４－フルオロフェニルＮ－（５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、４０ｍＬのフラスコにおいて室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、得られた溶液を２×３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０５ｍｇ（８２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６３
ステップ４．４－（３，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000354
 １００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。粗生成物（１０５ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で最大５０．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５４．５ｍｇ（６９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３４９．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１～７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｑ、Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．４４（ｍ、６Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。
実施例８８
５－ヒドロキシピリジン－２－イル４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2023179445000355
 ステップ１．６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－オールの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の［６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル］ボロン酸（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）および３０％のＨ２Ｏ２（２ｍＬ）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコにおいて室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。混合有機層を真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４ｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２０２．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２．２－（ベンジルオキシ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジンの合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１．４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＳＣ１（１．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．３３当量）、およびイミダゾール（１ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、２．１１当量）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコにおいて室温で２時間攪拌した。次いで、水の付加によって反応物をクエンチした。得られた溶液をエーテルで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を鹹水で洗浄した。有機層を真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．０ｇ（９１％）の表題化合物を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１６．３
ステップ３．５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－オールの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の前のステップからの生成物（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、Ｈ２下で１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）上で、室温で一晩攪拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空内で濃縮し、１．３ｇ（９１％）の表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２６．０
ステップ４．５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２２５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリホスゲン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液に、ピリジン（１ｍＬ）を０℃で攪拌しながら滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（２３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を付加した。得られた混合物を、室温で６時間攪拌した。次いで、水の付加によって反応物をクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を、混合し、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８３．４
ステップ５．５－ヒドロキシピリジン－２－イル４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023179445000360
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前ステップからの生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）水溶液の溶液を、５０ｍＬの丸底フラスコにおいて室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、真空内で濃縮した。粗生成物を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で最大５７．０％の３０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５０．１ｍｇ（４４％）の表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６８．９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、３．９１～３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．５６～３．５３（ｍ、２Ｈ）。
実施例８９
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－カルボキサミド
Figure 2023179445000361
 ステップ１．Ｎ－［５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イル］－［１，１－ビフェニル］－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000362
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の［１，１－ビフェニル］－３－カルボン酸（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、４０ｍＬバイアルにおいて１６時間室温で攪拌した。次いで、混合物を、水で希釈し、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）を使用して分取ＴＬＣで精製し、２５０ｍｇ（６１％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５．３５
ステップ２．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000363
 １００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空内で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（８分で最大７４．０％の１０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、１４９．４ｍｇ（８３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９１．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１１～７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．９０～７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例９０
Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2023179445000364
 ステップ１．Ｎ－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000365
 ＣＨ２Ｃｌ２の溶液（５ｍＬ）中の１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－フルオロフェニルＮ－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン－２－イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で１６時間攪拌し、次いで、水で希釈し、２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７．２５
ステップ２．Ｎ－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023179445000366
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の前ステップからの生成物の溶液に、２ｍＬの２ＭのＨＣｌを攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を、機器「Ａ」；カラム「Ａ」；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（７分で最大２７．０％の２．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件で、分取－ＨＰＬＣで精製し、５４．３ｍｇ（６８％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３．０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）
以下の化合物は、一般に、上記の方法を使用して作製され得る。これらの化合物は、作製されると、上記の実施例で作製されているものと同様の活性を有するであろうことが予想される。
Ｄｅｓ１阻害剤として、および疾患の治療に有用であるとして本明細書に開示される化合物における化合物の活性は、以下のアッセイに例示される。
生物学的活性アッセイ
Ｄｅｓ１活性アッセイ
以下は、Ｄｅｓ１に対する本明細書に開示される化合物の潜在的な阻害活性、ならびにＤｅｓ１阻害の疾患特異的生理学的結果を評価するために使用され得るインビトロ細胞アッセイの例である。
ジヒドロセラミドからセラミドへの変換のＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞測定
ＪｕｒｋａｔクローンＥ６－１細胞を、成長させ、次いで、９６ウェルプレートに１０６細胞／ｍＬ（各ウェルに４００μＬ）で播種した。細胞に、５０μＭのＮＢＤ－Ｃ６－ジヒドロセラミド（Ｄｅｓ１基質）を含有する１００μＬの細胞培養培地を投与し、１０μＭの最終濃度の基質を得た。細胞を、４℃で３０分間基質と共にインキュベートした。４℃でのインキュベーション後、細胞懸濁液を１２００ｒｐｍで３分間遠心分離し、細胞ペレットは、様々な濃度のフェンレチニド（既知のＤｅｓ１阻害剤対照化合物）または試験試料のいずれかを含有する４００μＬの新鮮な培地に再懸濁される。対照化合物および試験化合物の最終濃度を、０～１０μＭの範囲で試験した。細胞および化合物を、３７℃で３時間インキュベートした。３時間のインキュベーションの後、プレートを４℃で３分間２５００ｇで遠心分離し、続いて、２００μＬの上清を収集し、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）解析のための適切な内部標準を含有する３００μＬのメタノールを有する新しい９６ウェルプレートに移した（内部標準：５００ｎＭのラベタロールおよび１００ｎＭのアルプラゾラム）。試料を、２分間ボルテックスし、続いて、３，２２０ｇで２０分間遠心分離した。遠心分離後、２００μＬの上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析のために新しい９６ウェルプレートに移して、生成されたＮＢＤ－Ｃ６－セラミド（Ｄｅｓ１生成物）の量を決定した。アッセイは、典型的には、重複して行われた。ビヒクル対照（０μＭ試験試料）と比較して少なくとも３０％の減少は活性化合物を示し、ビヒクル対照と比較して７５％の減少は好ましい。例として、フェンレチニドは１００～２５０ｎＭの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）を示し、本明細書に記載されるいくつかの化合物は５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
Ａｋｔのインスリン刺激リン酸化のＣ２Ｃ１２筋管アッセイ：
Ｃ２Ｃ１２筋管は、７つの非ゼロ濃度のフェンレチニド（Ｄｅｓ１阻害剤対照化合物）または様々な試験試料の存在下または非存在下で、０．７５ｍＭのＢＳＡコンジュゲートパルミチン酸塩で１６時間処理され、続いて、インスリン（１００ｎＭ）で１０分間刺激される。その後、細胞は、採取され、還元ＳＤＳ試料緩衝液中で沸騰され、ＳＤＳ－ＰＡＧＥに供され、続いて、蛍光コンジュゲート二次抗体を使用するウエスタンブロットによるリン酸化Ａｋｔ、総Ａｋｔ、および好適な負荷対照（例えば、アクチンまたはＧＡＰＤＨ）を検出される。バンド強度は、Ｏｄｙｓｓｅｙイメージングシステム（Ｌｉ－ＣＯＲ）によって定量されるが、ＨＲＰコンジュゲート二次抗体／増強化学発光を使用して、または比色読み出しによっても行われ得る。
さらに、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ／免疫ブロットフォーマットに関して現在企図されているが、このアッセイは、化合物のより高いスループット試験のために、ＥＬＩＳＡまたは細胞内ウエスタン（免疫細胞化学）フォーマットに適合され得る。ビヒクル対照（０μＭ試験試料）と比較して３０％の増加は活性化合物を示し、対照と比較して５０％の増加は好ましい。例として、フェンレチニドは、６００ｎＭのパルミチン酸塩の存在下でインスリン刺激Ａｋｔリン酸化を増加させるための最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を示す。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、このアッセイにおいて有効であると予想される。
インスリン抵抗性、脂質異常症、およびＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨのげっ歯類高脂肪食事モデル：
ヒト高脂血症およびインスリン抵抗性の標準モデルは、高脂肪食を数週間給餌されたマウスである。試験化合物は、インスリン感受性を回復させ、血液脂質を低下させるための薬剤として、このモデルにおいて評価される。慢性高脂肪食は、高脂肪および炭水化物摂取からカロリーが上昇する標準的な西洋食をシミュレートするために、マウスに供給される。食事誘発性肥満、インスリン不感受性、ならびに上昇した血清脂質およびコレステロールのこのモデルおよび同様のモデルは、高脂血症、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、心血管および肝疾患を含むヒト病理学のマウスおよびラットモデルとして、使用される。食事は、ＮＡＳＨ表現型を増強するために、より多くのアテローム生成因子（例えば、２％コレステロールおよび１２％飽和脂肪酸）を含むように「ファーストフード食事」に変化され得ることが、理解される。これらのモデルは、ヒト臨床試験における有効性の優れた予測因子として使用されている（ＰＰＡＲおよびＦＸＲアゴニスト）。空腹時血糖、インスリン、トリグリセリド、コレステロール、肝脂肪症、肝炎症のマーカー、および線維症を含む候補Ｄｅｓ１阻害剤の治療活性を評価するために使用される主要エンドポイント（コラーゲン検出を含む）。グルコースおよびインスリン耐性研究が、行われることもできる。グリコシル化ヘモグロビンは、高血糖のより慢性的なマーカーとしても測定され得る。肝脂肪症（脂肪肝）は、肝臓切片のオイルレッドＯ染色によって、ならびに肝臓トリグリセリドの定量的決定によって評価され得る。Ｄｅｓ１阻害剤は、このアッセイにおいて有効性を示し、インスリン感受性を改善し、血液脂質を低下させ、肝脂肪症の発生を低減もしくは予防し、ならびに／あるいは脂質異常症、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、心血管疾患、および／またはＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤなどの肝疾患に関連する病理学の尺度において一般に有効性を示すと予想される。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの場合、Ｄｅｓ１阻害剤の有効性は、ＦＸＲアゴニスト、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、回腸胆汁酸輸送阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＦＧＦ１９類似体、ＦＧＦ２１類似体、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤、ケトヘソキキナーゼ阻害剤、およびカスパーゼ阻害剤との共投与によって潜在的に増強され得ることも、理解される。２型糖尿病の場合、Ｄｅｓ１阻害剤の有効性は、メトホルミン、ＧＬＰ－１類似体、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＤＰＰ－４阻害剤、スルホニル尿素、メグリチジン、ＰＰＡＲアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびインスリンとの共投与によって潜在的に増強され得ることが、理解される。脂質異常症の場合、Ｄｅｓ１阻害剤の有効性は、フィブラート、ナイアシン、オメガ３脂肪酸、スタチン、胆汁樹脂、およびＰＣＳＫ９阻害剤との共投与によって潜在的に増強され得ることも、理解される。
アテローム性動脈硬化症のモデルにおけるインビボ活性の測定：
アテローム性動脈硬化症の主要なワークホース（ｗｏｒｋｈｏｒｓｅ）げっ歯類モデルは、大動脈の様々な態様において測定され得るアテローム硬化性病変を発生させる、高脂肪食給餌ＡｐｏＥ－／－（ＡｐｏＥノックアウト）マウスである。例として、８週齢の雄ＡｐｏＥ－／－マウスは、高脂肪食を３０日間給餌されてアテローム硬化性病変を確立する。動物の対照群は、安楽死されて、高脂肪食の３０日後の大動脈病変の状態を評価される。続いて、２つのマウスの群は、さらに６０日間標準の固形飼料食に切り替えられ、その間、動物は、ビヒクル、候補Ｄｅｓ１阻害剤、または参照対照化合物（例えば、ミリオシン）のいずれかを投与される。投与の６０日後、マウスは一晩絶食され、灌流固定大動脈は解剖されて腹部大動脈の大動脈洞、大動脈弓、および腹腔分岐点の病変解析を可能にする。これらの３つの大動脈部位の形態計測解析は、組織がＶｅｒｈｏｅｆｆ染色に供された後に行われる（Ｇｌａｒｏｓ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｙｒｉｏｃｉｎ ｓｌｏｗｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ ｇｅｎｅ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４９，３２４－３３１）。
本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、確立されたアテローム硬化性病変を予防するか、またはその退縮を引き起こすと予想されるであろう。
インビトロ細胞抗がん活性の測定：
ＰＣ３前立腺がん、ＭＣＦ７ ＥＲ＋乳がん細胞、または様々な他のがん細胞株は、ＤＭＥＭ（１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン－ストレプトマイシンを含有する）中で培養される。凍結したアリコートの細胞は、５ｍＬの温かい培地に再懸濁され、２００ｇで５分間遠心分離される。上清は吸引され、細胞ペレットは５ｍＬの培地中に再懸濁される。次いで、細胞は、５％のＣＯ２で、３７℃で組織培養フラスコ中で成長され、使用前に８０～９０％コンフルエントである場合に４回継代培養される。次いで、細胞は、トリプシンと共に５分間インキュベートされて、細胞培養フランクから分離する。薬物化合物を用いた処理の前に、細胞は、９６ウェルプレートに２，５００細胞／ウェルで播種され、加湿インキュベータ中で前の２４時間、５％のＣＯ２で、３７℃でインキュベートされる。フェンレチニド（Ｄｅｓ１対照阻害剤）または様々な試験試料は、ビヒクル対照（０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度）としてのＤＭＳＯを用いて、１０μＭ～０μＭの範囲の最終濃度まで培地中で希釈される。細胞培養上清は、吸引され、フェンレチニドまたは様々な試験試料のいずれかを含有する培地に置き換えられる。薬物処理は、重複ウェルにおいて行われる。細胞を、細胞生存率の決定の前に、加湿インキュベータ中で７２時間、５％のＣＯ２で、３７℃で薬物化合物と共にインキュベートされる。化合物との７２時間のインキュベーションの後、次いで、細胞培養上清は、ウェルから吸引され、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液に置き換えられる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ溶液のみを含有する三重の無細胞対照ウェルも、各アッセイに含まれる。次いで、細胞は、加湿インキュベータ中で１時間、５％のＣＯ２で、３７℃でインキュベートされ、この時、吸光度は、マイクロプレートリーダー機器によって４９０ｎｍで読み取られる。バックグラウンド吸光度（無細胞対照ウェルから取得された）は、各読み取り値から減算される。細胞生存率の阻害百分率を決定するために、各薬物処理に対する吸光度読み取り値は、ビヒクル対照（０．１％ＤＭＳＯ）読み取り値の分数として表される。各薬物濃度について、平均（＋／－ＳＥＭ）は、計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍまたは他の好適な科学的グラフ化パッケージを使用してグラフ化される。シグモイド曲線は、データに適合され、各化合物のＩＣ５０を計算するために使用される。ビヒクル対照（０μＭの試験試料）と比較して少なくとも３０％のがん細胞生存率の減少は、活性化合物を示し、対照と比較して５０％の減少は好ましい。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、がん細胞生存率を低減させることにおいて有効であり、したがって、がんの治療において有効であると予想される。
インビボ抗がん活性の測定：
同所的または異所的のいずれかで移植された免疫不全マウス（例えば、無胸腺ヌードマウス）におけるヒト腫瘍異種移植片は、候補抗がん剤の臨床的有効性を予測するためのワークホースモデルを表す。例として、ＥＲ＋乳がんの場合、卵巣切除されたエストロゲン処理された（０．７２ｍｇ／６０日１７β－エストラジオール（Ｅ２）時間放出ｓｃペレット）ＮＵ／ＮＵマウス（約６週齢）は、５×１０６個のＭＣＦ７細胞（ＥＲ＋乳がんに由来するヒト細胞株）を軸方向乳腺脂肪体に注射される。腫瘍は、腫瘍体積（（Ｌ２・Ｗ）／２）が０．２ｃｍ３に達するまで、１週当たり３回ノギスによって測定され、続いて、マウスは、標準治療剤（例えば、タモキシフェン）の存在下または非存在下で、試験化合物を用いた処理群に無作為化される。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、試験化合物の潜在的な抗がん活性を示す、２８日間の処理期間にわたる腫瘍成長阻害または退縮を示すと予想されるであろう。
加えて、試験化合物は、完全に無傷の免疫系（例えば、結腸直腸がんのＭＣ３８モデルまたは膵管腺がんのＫＰＣモデル）を有する利点を有するために、様々な腫瘍の同系および／または遺伝子操作されたマウスモデルにおける潜在的な抗がん活性についても評価され得る。候補Ｄｅｓ１阻害剤は、腫瘍微小環境における免疫抑制につながる様々な細胞型（例えば、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｔ細胞）の活性および／または動員を阻害することができ、したがって、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ４７、およびＯＸ４０を標的とするモノクローナル抗体治療薬、ならびに免疫系を再覚醒させて腫瘍の免疫学的攻撃を可能にするために使用されるインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ１またはアルギナーゼ－１を標的とする小分子を含む、様々な免疫チェックポイント阻害剤との相乗的活性を有することができる。かかる療法は、抗腫瘍免疫および潜在的に耐久性のある抗腫瘍記憶応答を生成すると予想されるであろう。
本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、単一の薬剤として、ならびにがんの治療における標準治療療法と組み合わせて有効であると予想される。
嚢胞性線維症のインビボモデルにおける活性の測定：
マウスにおける嚢胞性線維症膜貫通伝導調節物質（ＣＦＴＲ）の遺伝子破壊は、患者において観察される嚢胞性線維症のいくつかの臨床症状を再現し、この疾患のワークホース薬理モデルとなっている。セラミドは、ＣＦＴＲ（ＣＦＴＲ－ＫＯ）のマウスノックアウトの肺に蓄積され、炎症促進環境を生み出すことが示されているため、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）に対する肺アラキドン酸（ＡＡ－炎症促進メディエーターに対する脂質前駆体）の比を測定する。高いＡＡ／ＤＨＡ比は、炎症促進環境を示す。既知のＤｅｓ１阻害剤であるフェンレチニドは、ＣＦＴＲ－ＫＯマウスの肺におけるこの比を正規化する（したがって炎症を低減させる）こと、ならびにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの感染に対する感受性を低減させることが以前に示されている（Ｇｕｉｌｂａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．２００９ Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｉｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｃｅｒａｍｉｄｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｂｙ ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ．Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１，１００－１０６、Ｇｕｉｌｂａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ ｃｏｒｒｅｃｔｓ ｎｅｗｌｙ ｆｏｕｎｄ ｃｅｒａｍｉｄｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８，４７－５６）。したがって、候補Ｄｅｓ１阻害剤は、嚢胞性線維症のこのＣＦＴＲ－ＫＯマウスモデルにおいて試験され得、主要エンドポイントは、ＡＡ／ＤＨＡ比、ならびにＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ負荷に対する炎症応答およびそれを除去する能力である。より長期的には、ＣＦＴＲを欠くマウスは、肺組織におけるヒドロキシプロリンの定量的評価によって組織学的に評価され得る実質的な肺線維症を発生させる（例えば、肺組織のシリウスレッドまたはトリクローム染色）。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、肺ＡＡ対ＤＨＡの比を正規化し、循環ＡＡ対ＤＨＡの比を正規化し、肺炎症を低減させ、肺線維症を低減させると予想されるであろう。
インビトロ細胞抗線維化活性の測定：
正常およびＳＳｃ（びまん性全身性硬化症）皮膚線維芽細胞は、１０％のＦＢＳおよび１％の抗生物質抗真菌溶液を補充したＤＭＥＭ中で培養される。細胞は、３７℃で１２～２４時間フェンレチニド（Ｄｅｓ１阻害剤対照化合物）および１０μＭ～０μＭの範囲の濃度までの様々な試験試料（ＤＭＳＯビヒクル対照、０．１％）を含む、特定の処理の前に２４時間、無血清培地でインキュベートされる。Ｓｍａｄ３（ＴＧＦβ経路の下流シグナル伝達中間体）ならびにコラーゲン（ＣＯＬ１Ａ１）は、線維化促進状態のインビトロ代用物として測定される。ビヒクル対照（０μＭ試験試料）と比較して少なくとも３０％の減少は、活性化合物を示し、対照と比較して５０％の減少が好ましい。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、線維症の尺度およびマーカーを低減させることにおいて有効であると予想される。
インビボ抗線維化活性の測定：
様々なげっ歯類モデルは、肺、腎臓、肝臓、および皮膚／結合組織の線維症を表すものを含む、試験化合物のインビボ抗線維化活性における可能性を評価するために存在する。例として、および肝線維症の場合、げっ歯類（マウスまたはラット）は、ＣＣｌ４、肝毒素を注射され、続いて、動物は、処理群に無作為化され（ピルフェニドンを参照対照化合物として使用する）、ＣＣＵ注射の６～８週間後に評価される。試験化合物の潜在的な治療有効性を評価するための肝線維症の主要な尺度は、肝機能試験（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン）、肝臓中のヒドロキシプロリン含有量、および肝臓組織学的切片のシリウスレッド染色を含む。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、肝臓中のシリウスレッド染色のレベル、ならびにヒドロキシプロリンレベルを実質的に低減させると予想されるであろう。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、肝臓、肺、腎臓、心臓、および皮膚を含む、様々な臓器の線維症を低減すると予想されるであろう。
多発性硬化症における疾患修飾活性の測定値：
動物がミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）（慢性進行性モデル）およびプロテオリポタンパク質（ＰＬＰ（再発／寛解モデル））、ならびに養子細胞伝達技術に依存する他のもので免疫化されるものを含む、多発性硬化症（ＭＳ）の多数のマウスモデルが存在する。例として、およびＭＯＧ慢性進行性モデルの場合、百日咳毒素の注射が後に続くＭＯＧ３５－５５／ＣＦＡまたはＭＯＧ１－１２５／ＣＦＡの乳濁液での免疫化後に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて慢性進行性ＥＡＥが発生する。このモデルは、ＥＡＥ疾患を予防または軽減するための化合物の可能性を試験するために使用される。それは、免疫化（予防処置）の時点から投与された化合物で、またはＥＡＥ発症（治療処置）の時点から化合物を投与することによって疾患の経過を逆転させ、回復を促進することを目的として、実行され得る。このモデルは、研究の開始時に１０～１４週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用する。典型的には、ＥＡＥは、免疫化の８～１８日後に発生する。ＥＡＥの発生は、通常、免疫化後４週間（２８日）続く。化合物は、参照対照化合物（例えば、フィンゴリモド）と比較して、疾患の重症度または発生率を低減させるそれらの能力について評価され得る（肢の脱力／麻痺および行動をスコア付けすること、ならびに脱髄の程度を含む脊髄カードの組織病理学の両方によって）。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、疾患の重症度（臨床スコア）、脊髄脱髄の程度、脊髄中への炎症性細胞浸潤物、および脊髄中のアポトーシス細胞の数を低減させると予想されるであろう。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、フィンゴリモド（および他のスフィンゴシン－１－リン酸受容体調節物質）、テリフルノミド、フマル酸ジメチル、ＰＡＤ４阻害剤、抗ＣＤ２０および抗ＣＤ５２ ｍＡｂ、ナタリズマブ、酢酸グラチラマー、およびインターフェロン－βを含む、多発性硬化症のための他の治療薬と組み合わされ得る。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、多発性硬化症において疾患修飾活性を有するか、または症状の緩和を提供すると予想されるであろう。
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）活性の測定：
コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルは、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）との多くの免疫学的および病理学的類似性、局所的な主要組織適合性の関与、完全なクラスＩＩ限定Ｔヘルパーリンパ球活性化、および組織学的病変の類似性のために、ヒト関節リウマチにおいて活性な潜在的薬物を研究するための好適なモデルと見なされる。ＲＡ患者に見られるものと同様のこのＣＩＡモデルの特徴は、関節縁部の軟骨および骨の侵食（Ｘ線写真において見られ得るような）、増殖性滑膜炎、中軸骨格でなく四肢骨格における中小の末梢関節の対称的な関与を含む。本明細書に開示される化合物は、Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ ＥＦ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｌｌａｇｅｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｔ １５．５（１９９３）に記載されるプロトコルを使用する自己免疫性関節炎に対する活性（例えば、疾患の重症度または発生率の減少）について試験され得る。化合物は、参照対照化合物（例えば、デキサメタゾン）と比較して、疾患の重症度または発生率を低減させるそれらの能力について評価され得る（関節の外観の検査、ならびに組織病理学によるそれらの構造の両方によって）。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおける疾患の重症度およびまたは発生率を低減すると予想されるであろう。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、様々な鎮痛剤（従来のＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ２選択的阻害剤を含む）、ステロイド、メトトレキサート、金塩、ヒドロキシクロロキン、ＰＡＤ４阻害剤、スルファサラジン、レフルノマイド、抗ＴＮＦα、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アバタセプト、リツキシマブ、およびアナキンラと組み合わせて投与され得る。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、関節リウマチにおいて疾患修飾活性を有するか、または症状の緩和を提供すると予想されるであろう。
アルツハイマー病における活性の測定
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症を含む、神経変性疾患の様々な動物モデルが存在する。当該技術分野で既知の標準的なマウスモデルは、ＰｒＰ遺伝子プロモーターの制御下でアミロイド前駆体タンパク質６９５（ＫＭ６７０／６７１ＮＬ１Ｖ７１７Ｆ）の二重変異型をコードするためのトランスジェニックである初期発症疾患モデルである、ＴｇＣＲＮＤ８である。これらのマウスは、アルツハイマー病の臨床的特徴のいくつかに類似する皮質Ａβ４２および高リン酸化Ｔａｕタンパク質を発生させる。動物は、４週齢で４か月間Ｄｅｓ１阻害剤を投与され、続いて、脳セラミド、Ａβ４２および高リン酸化Ｔａｕタンパク質の死後評価を行われた。活性Ｄｅｓ１阻害剤は、脳セラミド、ならびに潜在的に疾患を引き起こすＡβ４２および高リン酸化Ｔａｕタンパク質のレベルを低下させると予想されるであろう。Ｄｅｓ１阻害剤は、潜在的に、コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチンを含む、アルツハイマー病のための他の治療薬と組み合わせて投与され得る。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、アルツハイマー病において疾患修飾活性を有するか、または症状の緩和を提供すると予想されるであろう。
筋萎縮性側索硬化症における活性の測定：
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の最も一般的に使用される動物モデルは、患者において臨床的に観察されるものを部分的に再現する表現型を有するＳＯＤ１－Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスである。マウスは、数か月以内に１つ以上の肢に麻痺を発生させ（縦軸方向の握力の低下を伴う）、主要な疾患エンドポイントは、握力、ならびに脊髄における脂質ペルオキシダーゼ活性（ＭＤＡ）のアッセイ、および腹側視床におけるアストロサイトーシス（ＧＦＡＰ）を含む。動物は、疾患の初期（約１２週齢）または疾患の後期（１８～２０週齢）のいずれかにおいてＤｅｓ１阻害剤を投与され、その後、生命内（ｉｎ－ｌｉｆｅ）評価（握力）ならびに死後測定（脂質ペルオキシダーゼおよびアストロサイトーシス）を行われる。活性化合物は、握力を増加させ、脊髄中の脂質ペルオキシダーゼ活性を減少させ、脳におけるアストロサイトーシスを減少させると予想されるであろう。Ｄｅｓ１阻害剤は、リルゾールおよび／またはエダバロンを含む、ＡＬＳのための他の治療薬と組み合わせても投与され得る。本明細書に開示されるＤｅｓ１阻害剤は、ＡＬＳにおいて疾患修飾活性を有するか、または症状の緩和を提供すると予想されるであろう。
脂質蓄積障害のモデルにおける活性の測定：
Ｄｅｓ１阻害剤が有効であると予想されるであろう代表的な脂質蓄積障害は、酸セラミダーゼ（ＡＳＡＨ１）として知られるリソソームセラミド分解酵素の活性の欠如によって引き起こされるファーバー病である。ＡＳＡＨ１が変異したマウスモデル（例えば、Ｐ３６２ＲがＡＳＡＨ１遺伝子における不活性化点変異である）は、ファーバー病のいくつかの主要な特徴を再現し、薬物候補の潜在的な有効性を評価するための容易に入手可能なシステムとして機能する。対応するマクロファージの浸潤および循環において検出可能な様々なサイトカイン（例えば、ＭＣＰ１）のレベルの上昇を有する、組織へのセラミドの特徴的な大量蓄積が存在する。このモデルにおける潜在的Ｄｅｓ１阻害剤活性の主要な評価は、肝臓、脾臓、腎臓、および心臓におけるセラミドのレベル、脾臓の質量、血漿ＭＣＰ１レベル、ならびにマクロファージ浸潤を評価するための肝臓および脾臓の組織病理学を含む。Ｄｅｓ１阻害剤は、酵素補充療法（例えば、組換えヒト酸セラミダーゼ）と組み合わせて投与され得る。
鬱血性心不全のモデルにおけるインビボ活性の測定：
Ｄｅｓ１阻害剤は、虚血に二次的であるものを含み、糖尿病、肥満、および脂肪毒性の心筋症に関連する様々な型の鬱血性心不全において有効であると予想されるであろう。業界において代表的かつ標準的なモデルは、冠動脈および／または上行大動脈の閉塞後の心筋に対する効果を検査するマウスにおいて行われる。簡潔には、虚血誘発性心不全の場合、Ｃ４７ＢＬ／６マウスの胸部開口後、９－０プロレンは、左心房の２ｍｍ下の左前下行冠動脈の周囲に配置し、心筋梗塞をモデル化するために結紮される。その後、マウスはビヒクル群および処理群に無作為化され（候補Ｄｅｓ１阻害剤を用いて）、投与は、合計８週間（使用されるＤｅｓ１阻害剤に応じて１日１回または２回）、冠動脈閉塞の前、同時に、または後のいずれかで開始される。処理は、心臓機能の改善（心エコー図によって評価され、短縮率および左心室拡張末期直径などの尺度を含む）、ならびに心臓セラミドレベル、炎症性浸潤物（マクロファージ浸潤を含む）、心臓アポトーシスの尺度（ＴＵＮＥＬ染色を含む）、および／または線維症による心臓リモデリング（コラーゲンレベルを含む）を含む、テイクダウンで評価されたエンドポイントの改善を示すと予想される。Ｄｅｓ１阻害剤での処理は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β－アドレナリン受容体遮断薬（カルベジロールを含む）、利尿薬（フロセミドを含む）、アルドステロンアンタゴニスト（エプレレノンを含む）、イノトロープ（ミリノンを含む）、グアニル酸シクラーゼ阻害剤、および／またはジゴキシンを含む、標準治療剤との共投与によって改善され得ることが、予想される。
糖尿病性腎疾患のモデルにおけるインビボ活性の測定：
Ｄｅｓ１阻害剤は、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤまたは腎症）の予防または治療において有効であると予想され、したがって、ＤＫＤの様々な動物モデルにおける有効性を有するであろう。標準モデルは、膵臓β細胞に対する化学的損傷（ストレプトゾトシン、ＳＴＺを伴う）に依存しており、結果として生じる腎臓損傷を伴う高血糖を誘発する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、ビヒクル群および処理群に無作為化され、ＳＴＺは、（２００ｍｇ／ｋｇでＩＰ）投与されて、高血糖およびその後の糸球体傷害を誘導する。処理は、ＳＴＺ投与後最大４週間の間、ＳＴＺ誘発性腎傷害の前、同時に、またはその後に開始され得、腎機能（糸球体濾過速度、ＢＵＮ、およびクレアチニンの評価を含む）、糸球体完全性（アルブミン尿／タンパク質尿）、および線維症の証拠（コラーゲンレベルを含む）を改善すると予想されるであろう。さらに、Ｄｅｓ１阻害剤での処理は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、コレステロール低下剤（スタチンおよび／またはＰＣＳＫ９阻害剤を含む）、ならびに骨の健康のためにリン酸カルシウムレベルを管理する薬剤（セベラマーを含む）を含む標準治療剤との併用投与によって改善され得ることが、予想される。
急性腎傷害のモデルにおけるインビボ活性の測定：
Ｄｅｓ１阻害剤は、虚血／再灌流および薬物誘発性（化学療法および造影剤を含む）を含む、様々な病因からの急性腎傷害の予防または治療に有効であると予想されるであろう。急性腎傷害の標準モデルは、シスプラチンに関連する腎毒性をモデル化する。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、ビヒクルまたは処理群に無作為化され、シスプラチン注射（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射（２５ｍｇ／ｋｇ）の４８時間前またはそれと同時に開始され、ビヒクルまたは処理の１日１回または２回の投与は、シスプラチン注射後最大７２時間まで継続される。Ｄｅｓ１阻害剤での処理は、シスプラチン誘発性の腎セラミドレベルの増加を低減させ、腎機能（血液ＢＵＮおよび／もしくはクレアチニンレベルならびに／または糸球体濾過速度によって評価される）を改善するであろうことが、予想される。Ｄｅｓ１阻害剤での処理は、Ｎ－アセチルシステインを含む標準治療剤との組み合わせによって改善され得ることも、予想される。
サルコペニアのモデルにおけるインビボ活性の測定：
Ｄｅｓ１阻害剤は、加齢、慢性腎疾患、悪性腫瘍、または化学療法を含む様々な病因から、サルコペニアの文脈における筋肉量の保存において有効であると予想されるであろう。がん性悪液質誘発性サルコペニアの標準モデルは、以下の通りである。０日目に、ＢＡＬＢ／ｃマウスは、ビヒクル群および処理群に無作為化され、去勢され、５×１０５個のＣ２６マウスがん細胞を脇腹に移植される。マウスは、１１日目から開始する２週間、ビヒクルまたは処理のいずれかを１日１回または２回投与され、テイクダウン時に腫瘍体積および体重、ならびに肛門挙筋重について３日毎にモニタリングされる。Ｄｅｓ１阻害剤での処理は、骨格筋肉量（例えば、肛門挙筋量）および／または体重を保持するであろうことが、予想される。Ｄｅｓ１阻害剤での処理は、テストステロン、選択的アンドロゲン受容体調節物質、グレリンアゴニスト、ミオスタチン抗体、アクチビンＩＩＲアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータアンタゴニスト、および高速骨格筋トロポニン活性化因子を含む、別の薬剤との組み合わせによって改善され得ることも、予想される。
他の実施形態
上記の詳細な説明は、本開示を実施する際に当業者を支援するために提供される。しかしながら、本明細書に記載され、特許請求される本開示は、これらの実施形態が本開示のいくつかの態様の例示として意図されるため、本明細書に開示される特定の実施形態によって範囲が限定されるべきではない。任意の同等の実施形態は、本開示の範囲内であることが意図される。実際、本明細書に示され記載されるものに加えて、本開示の様々な修正形態が、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱しない前述の説明から、当業者に明らかとなるであろう。かかる修正形態は、添付の特許請求の範囲内であることも意図される。
本出願に引用される米国または外国の全ての参照文献、特許または出願は、それらの全体が本明細書に記載されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる矛盾が生じる場合でも、文字通り本明細書に開示されるものが優先する。

Claims (78)

  1. 構造式Ｉの化合物：
    またはその塩であって、式中、
    Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され、
    Ｗが、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され、
    Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、もしくは３個のＲ５基で任意に置換されるか、または
    Ｒ２が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１、２、もしくは３個のＲ４基で任意に置換され、
    Ｒ３がＨであるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、それらのいずれもが１、２、もしくは３個のＲ５基で任意に置換されるか、あるいはＲ３が、Ｒ１および介在するＮと結合してヘテロシクロアルキルを形成し、これは、１、２、または３個のＲ５基で任意に置換され、
    少なくとも１つのＲ４がヒドロキシであり、他のもの（複数可）が、１つ以上の他の任意の置換基（複数可）であり得、
    各Ｒ５が独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アリール、（ヘテロアリール）アリール、（アリール）ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）ヘテロアリールから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
    各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される、化合物またはその塩。
  2. Ｌが、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－、および－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ４が独立して、シアノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ４基で置換される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｗの結合点からパラ位にあるＲ４基で置換される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、
    Figure 2023179445000377
     であり、
    Ｘが、ＣＨおよびＮから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌが、－ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｌが、－ＯＣ（＝Ｏ）－である、請求項６に記載の化合物。
  9. 構造式ＩＩを有し、
    式中、
    Ｗが、－ＮＨ－および－Ｏ－から選択され、
    ＸおよびＹが独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｒ５が独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アリール、（ヘテロアリール）アリール、（アリール）ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）ヘテロアリールから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
    各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択され、
    ｎが、１および２から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｘが、Ｎである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 各Ｒ６が独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 各Ｒ６が独立して、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. ｎが、１である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｗが、ＮＨである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｙが、Ｎである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項１７に記載の化合物。
  19. 各Ｒ６が独立して、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、２－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル、５－フルオロピリジン－２－イル、および３，５－ジフルオロピリジン－２－イルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、２，４－ジフルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 構造式ＩＩＩを有し、
    式中、
    ＸおよびＹが独立して、ＣＨおよびＮから選択され、
    Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アリール、（ヘテロアリール）アリール、（アリール）ヘテロアリール、および（ヘテロアリール）ヘテロアリールから選択され、１、２、または３個のＲ６基で任意に置換され、
    各Ｒ６が独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびヒドロキシから選択され、
    ｎが、１および２から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｘが、Ｎである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｙが、Ｎである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 各Ｒ６が独立して、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ５が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ５が、フェニルおよびピリジン－２－イルから選択され、１または２個のＲ６基で任意に置換される、請求項２６に記載の化合物。
  28. 各Ｒ６が独立して、フルオロおよびクロロから選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ５が、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、および５－（トリフルオロ）ピリジン－２－イルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
  30. Figure 2023179445000380
    Figure 2023179445000381
    Figure 2023179445000382
    Figure 2023179445000383
    Figure 2023179445000384
    Figure 2023179445000385
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  32. Ｄｅｓ１媒介性疾患もしくは状態の予防または治療のための薬剤の製造において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  33. 請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体と共に含む、薬学的組成物。
  34. 経口投与のために製剤化される、請求項３３に記載の薬学的組成物。
  35. 別の治療剤を追加で含む、請求項３３に記載の薬学的組成物。
  36. 生体試料中のジヒドロセラミドデサチュラーゼ（Ｄｅｓ）活性を阻害する方法であって、前記生体試料を請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  37. Ｄｅｓ１媒介性障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
  38. 前記対象が、ヒトである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、代謝障害である、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記代謝障害が、代謝症候群、糖尿病、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、およびインスリン抵抗性から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、脂質蓄積障害である、請求項３７に記載の方法。
  42. 前記脂質蓄積障害が、ファーバー病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、異染性白質ジストロフィーから選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である、請求項３７に記載の方法。
  44. 前記自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、狼瘡、グレーブス病および橋本病（慢性甲状腺炎）、強直性脊椎炎、ならびに嚢胞性線維症から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、心血管疾患である、請求項３７に記載の方法。
  46. 前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、高血圧、および心筋症から選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、虚血／再灌流傷害である、請求項３７に記載の方法。
  48. 前記虚血／再灌流傷害が、臓器移植、急性腎傷害、心肺バイパス、肺高血圧、鎌状赤血球症、心筋梗塞、脳卒中、外科的切除および再建手術、付属器もしくは他の身体部分の再接合、皮膚移植、または外傷において生じる、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、線維症または関連疾患である、請求項３７に記載の方法。
  50. 前記線維症または関連疾患が、肺線維症、嚢胞性線維症、肝線維症、肝硬変、心房線維症、心内膜心筋線維症、関節線維症、骨髄線維症、グリア瘢痕、ペイロニー病、進行性塊状線維症、塵肺症、後腹膜線維症、強皮症、全身性硬化症、腹部癒着、および癒着性関節包炎から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記線維症または関連疾患が、嚢胞性線維症である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記Ｄｅｓ１媒介性障害が、がんである、請求項３７に記載の方法。
  53. 前記がんが、白血病、リンパ腫、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、結腸がん（結腸直腸がん）、直腸がん、膀胱がん、肺がん（非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、気管支がん、骨がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、肝細胞がん、胆嚢がん、胆管がん、食道がん、腎細胞がん、甲状腺がん、頭頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、精巣がん、内分泌腺のがん、副腎のがん、下垂体のがん、皮膚のがん、軟部組織のがん、血管のがん、脳のがん、神経のがん、眼のがん、髄膜のがん、中咽頭のがん、下咽頭のがん、子宮頸部のがん、および子宮のがん、神経膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、ガストリノーマ、神経芽細胞腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、および肉腫から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記方法が、がん治療の非化学的方法を施すことをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記方法が、放射線療法を施すことをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記方法が、外科手術、熱切除、集束超音波療法、凍結療法、またはそれらの任意の組み合わせを施すことをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  57. 第２の治療剤の連続的または共投与をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
  58. 前記第２の治療剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤、およびアルギナーゼ阻害剤から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、およびニボルマブから選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブから選択される、請求項５８に記載の方法。
  61. 前記ＣＴＬＡ－４阻害剤が、イピリムマブから選択される、請求項５８に記載の方法。
  62. 前記ＣＤ４７阻害剤が、ＣＶ１、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、およびＴＴＩ－６２１から選択される、請求項５８に記載の方法。
  63. 前記インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤が、１－メチルトリプトファン、ＩＮＣＢ０２４３６０、インドキシモド、ＮＬＧ９１９、ノルハルマン、ロスマリン酸、エパカドスタット、およびナボキシモドから選択される、請求項５８に記載の方法。
  64. 前記アルギナーゼ阻害剤が、ＣＢ－１１５８およびノルバリンから選択される、請求項５８に記載の方法。
  65. 前記第２の治療剤が、ＤＮＡ損傷剤である、請求項５７に記載の方法。
  66. 前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線模倣ネオカルジノスタチン、白金酸塩剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、または抗生物質から選択される、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記白金酸塩剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチンテトラ二トレート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダック、およびアロプラチンから選択される、請求項６５に記載の方法。
  68. 前記トポＩ阻害剤が、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカンから選択される、請求項６５に記載の方法。
  69. 前記トポＩＩ阻害剤が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、およびテニポシドから選択される、請求項６５に記載の方法。
  70. 前記代謝拮抗剤が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクサリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、およびヒドロキシウレアから選択される、請求項６５に記載の方法。
  71. 前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項６５に記載の方法。
  72. 前記第２の治療剤が、ＣＨＫ１阻害剤である、請求項５７に記載の方法。
  73. 前記ＣＨＫ１阻害剤が、ＭＫ－８７７６、ＬＹ２６０３６１８、Ｖ１５８４１１、ＰＦ－４７７７３６、ＵＣＮ－０１、およびＡＺＤ７７６２から選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記第２の治療剤が、アンタゴニストモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である、請求項５７に記載の方法。
  75. 前記アンタゴニストｍＡｂが、ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂ、ＰＤ－１ ｍＡｂ、およびＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、ＣＤ４７ ｍＡｂ、およびＯＸ４０ ｍＡｂから選択される、請求項７４に記載の方法。
  76. ヒト療法において使用するための、請求項１に記載の化合物。
  77. Ｄｅｓ１媒介性疾患の治療において使用するための、請求項１に記載の化合物。
  78. Ｄｅｓ１媒介性疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
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