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JP2023509800A - 薬物の治療的組み合わせ及びそれらの使用方法 - Google Patents

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JP2023509800A
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dose
syndrome
therapeutic
formula
Prior art date
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JP2022542390A
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シュアン リウ，
ジョン マキ，
ピーター アール． グッゾ，
ウェンゲ ツイ，
Original Assignee
コンシナンス セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

トリプルモノアミン再取り込み阻害薬、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト及びジアゾキシドまたはその製剤及びそれらの様々な組み合わせ、他の薬物または活性剤と組み合わせたものを含む、薬物の治療的組み合わせまたは製剤が提供される。トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト及びジアゾキシドもしくはジアゾキシドまたはその製剤を投与するための方法であって、その投与量は、安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定するための経験的方法；安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する及び最低治療用量を決定するまたは最適有効用量を決定するための、ベイズファーマコメトリクスモデルの使用を含む、モデルベース法を含む、本明細書で提供される方法を使用して決定される、方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本特許協力条約（ＰＣＴ）国際出願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項に基づき、２０２０年１月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／９５９，５３４号、２０２０年１月１０日に出願された同第６２／９５９，７６９号、２０２０年２月２１日に出願された同第６２／９８０，０５３号、及び、２０２０年５月９日に出願された同第６３／０２２，４８４号の優先権の利益を主張するものである。上述の出願は、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のために、参照により本明細書に明示的に援用される。
本発明は、一般に、薬理学及び薬物動態学に関する。代替的な実施形態において、トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）（セロトニン、ドーパミン及びノルエピネフリンの再取り込みを中枢セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）及びノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）の遮断を介して阻害する）、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト及びジアゾキシドまたはジアゾキシドまたはその製剤、ならびにそれらの様々な組み合わせ、ならびに他の薬物または活性剤と組み合わせたものを含む、薬物の治療的組み合わせまたは製剤が提供される。代替的な実施形態において、トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくはジアゾキシドまたはその製剤を投与するための方法であって、その投与量は、安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定するための経験的方法；安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する及び最低治療用量を決定するまたは最適有効用量を決定するための、ベイズファーマコメトリクスモデルの使用を含む、モデルベース法を含む、本明細書で提供される方法を使用して決定される、方法が提供される。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物の治療的組み合わせ及び製剤を使用して、遺伝的に確定された症候群及び疾患を含む、様々な状態を治療するための方法が提供される。代替的な実施形態において、過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、及び過食性障害（ＢＥＤ）を式Ｉまたはその重水素化型の経口投与により治療するために、上述した薬物動態学モデリング及びシミュレーション方法、または類似のモデリング及びシミュレーション方法、ならびに式Ｉの母集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用する、ＰＫ誘導精密投薬方法が提供される。
プラダー・ウィリ症候群（ＰＷＳ）は、１５，０００人～３０，０００人に１人に存在する、稀で重篤な複雑な遺伝性神経発達障害である。ＰＷＳは、染色体１５ｑ１１－１３における父性発現遺伝子の欠損により発症する。及び７０％の症例で、ＰＷＳは、１５ｑ１１－ｑ１３の父由来欠失に起因する。ＰＷＳのおよそ２５％の症例が母性片親性ダイソミー（ｍＵＰＤ）、すなわち、第１５番染色体の両コピーが母親に由来する場合に起因し、５％が転座またはインプリンティング中心変異に起因する。
今日、ＰＷＳの治療に対して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が現在承認している治療法は、線状の成長を高めるために使用されるヒト成長ホルモンのみである。ＰＷＳの主要な特徴、特に、過食、不安、及び強迫症状を治療するために承認された治療法はない。ＰＷＳに伴う過食または関連する行動症状に対して承認された薬学的治療もない。
視床下部性肥満または視床下部損傷誘発性肥満（ＨＯまたはＨＩＯ）は、視床下部の損傷によって引き起こされる。最も一般的な原因は、頭蓋咽頭腫と呼ばれる稀な非がん性腫瘍に関連するものである。この腫瘍を摘出する場合に、視床下部が損傷を受けると、過食、日中の過度の眠気、ＡＤＨＤ、自律神経失調症、成長ホルモン、ゴナドトロピン及び甲状腺刺激ホルモンの欠損などのＰＷＳの表現型と多くの側面を共有する疾患である、視床下部性肥満の症状を引き起こすことがある。
ナルコレプシーは、慢性的で障害性のある過眠症の神経障害であり、世界で１０万人あたり推定２０～６７人が罹患しているとされる。ナルコレプシーの発症は、生後１０年に起こることが最も一般的であるが、診断が数年遅れることも多い。ナルコレプシーの症状には、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）があり、これは、ナルコレプシー固有のものではないが、診断の要件であることから、全ての患者に存在する障害の特徴である。脱力発作は、典型的には強い情動によって誘起される、覚醒時における不随意の筋緊張消失であり、最大６０％の患者で生じている。他の症状には、夜間の睡眠障害；入眠時及び覚醒時幻覚（それぞれ眠りに入るとき及び目覚めるときに起こる）；ならびに睡眠麻痺がある。ナルコレプシーには治療法がない。症状の管理については、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン及びヒスタミンなどのモノアミン系、ならびにγ－アミノ酪酸Ｂ（ＧＡＢＡＢ）受容体を調節する様々な医薬が臨床で使用されている。ナルコレプシー、特に脱力発作を伴うナルコレプシーは、オレキシン／ヒポクレチンの欠乏によるものと考えられている。
個々の患者に最適な用量を得ることは、臨床上の利益を獲得し、有害事象を最小限にするために極めて重要である。患者に最適な用量を医師が処方することは、体重、身体組成、代謝酵素ＣＹＰ Ｐ４５０の多型、ＰＧＰ多型などの薬物トランスポーター、多剤の使用による薬物間の統合における個人差により、困難であり、多くの場合、最適用量を見出すには効率の悪い経験的な漸増を伴う。小児患者、知的障害のある患者及び臨床的に脆弱な患者に対しては、より困難である。
テソフェンシンの場合、臨床上の利益を獲得し、有害事象を最小限にする用量の重要性が強調されている。標準的な用量で使用したテソフェンシンの初期の臨床試験では、ＨＩＯにおける体重及びＰＷＳにおける過食の管理にいくらかの見込みが示された（Ｓａｎｉｏｎａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ Ｊｕｎｅ ２０２０）。しかしながら、開示されたデータでは、血漿中薬物濃度がＰＷＳ患者で非常に大きく変動し得ることも示された（Ｓａｎｉｏｎａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ Ｍａｒｃｈ ２０１９）。標準的なｍｇ／日の用量を使用しただけで、患者の２／３が安全レベルを超える血漿中薬物レベルとなり、有害事象（ＤＡＴ阻害によるドーパミンの過剰な増加により、患者において、ＣＮＳ副作用が生じたり、既存のＣＮＳ障害が悪化し得る）のために治療が中止され、一方、適切な血漿中薬物レベルの患者では、過食が完全に制御された。その一方で、テソフェンシンの場合も同様に、標準的なｍｇ／日の用量を使用し、全ての患者に対して用量を低下させると、効果は得られなかった。
それらの高リスク患者に安全で効果的な投与レジメンを確保するためには、新しいパラダイムが必要である。
Ｓａｎｉｏｎａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ Ｊｕｎｅ ２０２０ Ｓａｎｉｏｎａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ Ｍａｒｃｈ ２０１９
代替的な実施形態において、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品であって、
（ａ）（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）及びメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストまたは阻害薬、
（ｉｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、
（ｉｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくは阻害薬及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、または
（ｉｖ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくは阻害薬、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）；あるいは
（ｂ）（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
（ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくは阻害薬、
（ｉｉｉ）ジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、あるいは
（ｃ）：以下の薬物または小分子のいずれか１つまたはいくつかと配合された（ａ）または（ｂ）：
（１）非アシル化グレリン（ＵＡＧ）類似体及び／またはリボリチド（ＡＺＰ－５３１としても知られる）、
（２）カルベトシン、またはＤｕｒａｔｏｃｉｎ（商標）、Ｐａｂａｌ（商標）もしくはＬｏｎａｃｔｅｎｅ（商標）、
（３）オキシトシン及び／または前駆体オキシトシン－ニューロフィジン、
（４）リラグルチド、またはＶｉｃｔｏｚａ（商標）もしくはＳａｘｅｎｄａ（商標）、
（５）エキセナチド、またはＢｙｅｔｔａ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）もしくはＢＣｉｓｅ（商標）、
（６）セトメラノチド（ＩＭＣＩＶＲＥＥ（商標）、ＲＭ－４９３、ＢＩＭ－２２４９３、ＩＲＣ－０２２４９３、Ｎ２－アセチル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－システイニル－Ｄ－アラニル－Ｌ－ヒスチジル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－システインアミドとしても知られる）、
（７）リモナバン（ＳＲ１４１７１６としても知られる）及び／またはＡｃｏｍｐｌｉａ（商標）、Ｚｉｍｕｌｔｉ（商標）、
（８）ベータアドレナリン遮断薬（任意選択により、ベータアドレナリン遮断薬は、メトプロロール（またはＬｏｐｒｅｓｓｏｒ（商標）、Ｍｅｔｏｌａｒ ＸＲ（商標）、Ｔｏｐｒｏｌ Ｘ（商標））、アテノロール（またはＴｅｎｏｒｍｉｎ（商標））、プロプラノロール（またはＩＮＤＥＲＡＬ（商標））及び／またはナドロール（またはＣＯＲＧＡＲＤ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（９）メラトニン受容体アゴニスト（任意選択により、メラトニン受容体アゴニストは、メラトニンもしくはＮ－アセチル－５－メトキシトリプタミン、ラメルテオン（またはＲｏｚｅｒｅｍ（商標））及び／またはテシメルテオン（またはＨｅｔｌｉｏｚ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１０）ヒスタミン受容体１アンタゴニスト（ヒスタミン受容体１アンタゴニストは、ドキセピン（またはＳｉｎｅｑｕａｎ（商標）、Ｑｕｉｔａｘｏｎ（商標）もしくはＡｐｏｎａｌ（商標））、もしくは低用量ドキセピン（任意選択により、低用量は１用量あたり３ｍｇまたは６ｍｇ、トラザドン（またはＤｅｓｙｒｅｌ（商標）、Ｄｅｓｙｒｅｌ Ｄｉｖｉｄｏｓｅ（商標）、もしくはＯｌｅｐｔｒｏ（商標））、アミトリプチリン（またはＥＬＡＶＩＬ（商標）、Ｐｒｏｔａｎｏｌ（商標）、Ｑｕａｌｉｔｒｉｐｔｉｎｅ（商標）、Ｒｅｄｏｍｅｘ（商標）もしくはＳａｒｏｔｅｎ（商標））もしくはクロルジアゼポキシドを含むアミトリプチリン（Ｍｏｒｅｌｉｎ（商標）、Ｒｉｓｔｒｙｌ（商標）またはＳｅｄａｎｓ（商標））、及び／またはミルタザピン（またはＲＥＭＥＲＯＮ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１１）ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（任意選択により、Ｈ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、ピトリザント（またはチプロリサント、シプロキシジンもしくはＷＡＫＩＸ（商標））、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファン、コネシン（またはネリン、ロケシン、ライトイン）及び／またはベータヒスチン（またはＳＥＲＣ（商標））、ＳＵＶＮ－Ｇ３０３１（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ）、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１２）モダフィニル（またはＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）、Ａｌｅｒｔｅｃ（商標）もしくはＭｏｄａｖｉｇｉｌ（商標））、及び／またはアモダフォニル（またはＮｕｖｉｇｉｌ（商標））、
（１３）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（またはソマトトロピン）もしくはその組み換え形態（またはＯｍｎｉｔｒｏｐｅ（商標）、Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（商標）もしくはＮｕｔｒｏｐｉｎ ＤＥＰＯＴ（商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（商標）もしくはＳａｉｚｅｎ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（１４）テストステロン及び／または１７β－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン、
（１５）プロゲステロン及び／またはプレグン－４－エン－３，２０－ジオン、
（１６）エストロゲン、エストロン、エストラジオールもしくはエストリオール、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（１７）甲状腺ホルモンもしくはその誘導体（任意選択により、甲状腺ホルモンまたはその誘導体は、トリヨードサイロニン（Ｔ３）、チロキシン（Ｔ４）、レボチロキシンもしくはＬ－チロキシン、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１８）絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）ホルモンもしくはその組み換え形態、もしくはＮｏｖａｒｅｌ（商標）もしくはＰｒｅｇｎｙｌ（商標）、もしくはそれらの任意の組み合わせ，
（１９）メトホルミン（またはＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（商標））及び／またはレパグリニド（またはＰＲＡＮＤＩＮ）（商標）、
（２０）インスリンもしくはヒトインスリンもしくはその組み換え形態もしくは類似体（またはＡｃｔｒａｐｉｄ（商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）、ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（商標）、Ａｐｉｄｒａ（商標）、Ｌａｎｔｕｓ（商標）もしくはＬｅｖｅｍｉｒ（商標））もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（２１）グルココルチコイド受容体アンタゴニストもしくは抗コルチコステロイド、もしくはミフェプリストン（またはＲＵ－４８６、もしくはＭｉｆｅｇｙｎｅ（商標）もしくはＭｉｆｅｐｒｅｘ（商標））、メチラポン（またはＭｅｔｏｐｉｒｏｎｅ（商標））、ケトコナゾール（またはＮＩＺＯＲＡＬ（商標））もしくはアミノグルテチミド（またはＥｌｉｐｔｅｎ（商標）、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（商標）もしくはＯｒｉｍｅｔｅｎ（商標））、
（２２）ヒスタミン受容体２アンタゴニスト（任意選択により、ヒスタミン受容体２アンタゴニストは、シメチジン（またはＴＡＧＡＭＥＴ（商標））、ラニチジン（またはＺＡＮＴＡＣ（商標））及び／またはファモチジン（またはＰＥＰＣＩＤ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（２３）気分安定薬（任意選択により、気分安定薬は、ガバペンチン（またはＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；クロナゼパム（またはＫｌｏｎｏｐｉｎ（商標）もしくはＲｉｖｏｔｒｉｌｆ（商標））；バルプロ酸塩、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウムまたはバルプロ酸セミナトリウム塩（またはＣｏｎｖｕｌｅｘ（商標）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標）、Ｅｐｉｌｉｍ（商標）もしくはＳｔａｖｚｏｒ（商標））；オクスカルバゼピン（またはＴｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）もしくはＯｘｔｅｌｌａｒ ＸＲ（商標））；リチウムまたは炭酸リチウム（またはＬｉｔｈｏｂｉｄ（商標）もしくはＬＩＴＨＯＭＡＸ（商標））；トピラマート（またはＴｏｐａｍａｘ（商標）、Ｔｒｏｋｅｎｄｉ ＸＲ（商標）もしくはＱｕｄｅｘｙ ＸＲ（商標））及び／またはラモトリギン（またはＬａｍｉｃｔａｌ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（２４）神経遮断薬（任意選択により、神経遮断薬は、リスペリドン（またはＲｉｓｐｅｒｄａｌ）、アリピプラゾール（またはＡｂｉｌｉｆｙ（商標））、クエチアピン（またはＳｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、オランザピン（またはＺｙｐｒｅｘａ（商標））、ジプラシドン（またはＧｅｏｄｏｎ（商標））及び／またはハロペリドール（またはＨａｌｄｏｌ（商標）もしくはＳｅｒｅｎａｃｅ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む）、
（２５）クエチアピン、もしくはＳｅｒｏｑｕｅｌ（商標）もしくはＴｅｍｐｒｏｌｉｄｅ（商標）、
（２６）ナルトレキソン（またはＦＥＢＩＡ（商標）もしくはＶＩＶＩＴＲＯＬ（商標））、
（２７）γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ｂ（ＧＡＢＡＢ）受容体調節薬、例えば、オキシベートナトリウム（Ｘｙｒｅｍ（商標））、もしくは制御放出性オキシベートナトリウム（またはＦＴ２１８）、もしくは低オキシベートナトリウム、任意選択により、ＪＺＰ－２５８、もしくはバクロフェン、
（２８）ソルリアムフェトルもしくはＳＵＮＯＳ（商標）、
（２９）ヒポクレチン／オレキシン２受容体選択的アゴニスト、任意選択により、ＴＡＫ－９２５、ＴＡＫ－９８８もしくはＴＡＫ－９９４、
（３０）選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、もしくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、もしくは選択的セロトニンノルエピネフリン阻害薬（ＳＮＲＩ）（任意選択により、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ阻害薬は、レボキセチン（またはＡＸＳ－１２、もしくはＥｄｒｏｎａｘ（商標））、アトモキセチン（またはＳｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標）またはＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、またはデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））であるか、それらを含む）、
（３１）アンフェタミン（任意選択により、アンフェタミンは、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン（またはＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、デキストロアンフェタミン－アンフェタミン（Ｍｙｄａｙｉｓ（商標））またはリスデキサンフェタミン（またはＶｙｖａｎｓｅ（商標））を含む）、
（３２）メチルフェニデートもしくはＲｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ ＥＲ、Ｄａｙｔｒａｎａ、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ、Ｑｕｉｌｌｉｃｈｅｗ ＥＲ、Ａｐｔｅｎｓｉｏ ＸＲ、Ｃｏｔｅｍｐｌａ ＸＲ－ＯＤＴ、Ｊｏｒｎａｙ ＰＭ、もしくはＡｄｈａｎｓｉａ ＸＲ、
（３３）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（任意選択により、ＴＣＡは、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標））、またはアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（商標））または別のＴＣＡであるか、それらを含む）、
（３４）モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）（任意選択により、ＭＡＯＩは、セレギリン（Ｅｍｓａｍ（商標））、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（商標））、及びトラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（商標））または別のＭＡＯＩであるか、それらを含む）、
（３５）ＴＨＮ１０２、もしくはモダフィニル及びフレカイニドの組み合わせ、
（３６）アストログリアコネキシン阻害薬の阻害薬（任意選択により、アストログリアコネキシン阻害薬の阻害薬は、フレカイニドであるか、それを含む）、
（３７）プロスタグランジンＤＰ１受容体アンタゴニスト（任意選択により、プロスタグランジンＤＰ１受容体アンタゴニストは、ＯＮＯ－４１２７Ｎａであるか、それを含む）、
（３８）オピオイド（任意選択により、オピオイドは、モルヒネを含む）、
（３９）抗肥満薬（任意選択により、抗肥満薬は、ロルカセリン（Ｂｅｌｖｉｑ（商標））、オルリスタット（Ａｌｌｉ（商標））、フェンテルミン及びトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（商標））、オナルトレキソンＨＣｌまたはブプロピオンＨＣｌ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ（商標））を含む）、
（４０）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（任意選択により、ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸（ＯＣＡ）、ＥＹＰ００１（ＥＮＹＯ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＱＡ３５２６、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０４、またはトロピフェキソルを含む）、
（４１）ＰＰＡＲアゴニスト、任意選択により、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、もしくはＰＰＡＲ－α／γアゴニスト（任意選択により、ＰＰＡＲ－α／γアゴニストは、ピオグリタゾン、エラフィブラノルまたはラニフィブラノル（またはＩＶＡ３３７、Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）を含む）、
（４２）ＣＣケモカイン受容体ＣＣＲ２／ＣＣＲ５阻害薬（任意選択により、ＣＣケモカイン受容体は、トロピフェキソル、トロピフェキソル及びセニクリビロックの組み合わせ、またはセニクリビロックを含む）、
（４３）ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害薬（任意選択により、ＭＰＣ阻害薬は、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（Ｃｉｒｉｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む）、
（４４）線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）類似体（任意選択により、ＦＧＦ１９類似体は、アルダフェルミン（またはＮＧＭ２８２、ＮＧＭ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）
（４５）線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）類似体（任意選択により、ＦＧＦ２１類似体は、ＰＥＧ化線維芽細胞増殖因子２１類似体、任意選択により、ペグベルフェルミンを含む）、
（４６）甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）アゴニスト（任意選択により、ＴＨＲ－βアゴニストは、レスメチロム（ＭＧＬ－３１９６、Ｍａｇｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはＶＫ－２８９０を含む）、
（４７）ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）阻害薬（任意選択により、ＳＣＤ１阻害薬は、アラムコール（Ｇａｌｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、
（４８）アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害薬（任意選択により、ＡＳＫ１阻害薬は、セロンセルチブ（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含む）、
（４９）アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬（任意選択により、ＡＣＣ阻害薬は、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）またはＭＫ－４０７４を含む）、または
（５０）（１）～（４９）の任意の組み合わせを含む活性剤または薬物のいずれか１つ以上を含む、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が提供される。
代替的な実施形態において、トリプルモノアミン再取り込み阻害薬は、
（ａ）テソフェンシン、テソメットまたはテソフェン（Ｓａｎｉｏｎａ，Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、
（ｂ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリンもしくはその塩、溶媒和物、ラセミ体、結晶形もしくは誘導体、任意選択によりＵＳＰＮ８，８０２，６９６に記載されるもの、または７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンもしくはその塩、溶媒和物、ラセミ体、結晶形もしくは誘導体、または式（式Ｉ）を有する化合物：
Figure 2023509800000002
 またはその薬学的に許容される塩、またはそのＳ－エナンチオマー、（＋）－立体異性体もしくは（－）－立体異性体、またはＳもしくはＲ配置の化合物、またはその（Ｓ）（＋）－立体異性体もしくは（Ｒ）（－）－立体異性体、
（ｃ）１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上の水素残基が重水素化されている、（ａ）または（ｂ）の化合物または薬物の重水素化形態であるか、それを含む。
代替的な実施形態において、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストまたは阻害薬は、
（ａ）ＧＷ８５６４６４９（ＧＳＫ）、ＡＺＤ－１９７９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＧ－０７６（Ａｍｇｅｎ）、ＢＭＳ－８３０２１６（ＢＭＳ）、ＡＴＣ－００６５もしくはＡＴＣ－０１７５（Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００５）ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｖｏｌ １１（４）：３４１－５２参照）、ＧＷ－８０３４３０もしくはＧＷ－３４３０（Ｇｅｈｌｅｒｔ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｊ Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ ３２９（２）：４２９－３８参照）、ＮＧＤ－４７１５（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＮＡＰ－７９４１（Ｋｌｅｍｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ（２００７）Ｊ Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ ３２１（１）：２３７－４８参照）、Ｔ－２２６もしくはＴ－２９６（Ｔａｋｅｋａｗａ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ｖｏｌ ４３８（３）：１２９－３５参照）、またはこれらの任意の組み合わせ、
（ｂ）次式を有する化合物（式ＩＩと指定する）：
Figure 2023509800000003
 または
ＵＳＰＮ８，７１６，３０８に記載される（１－アジノン）－置換ピリドインドール、もしくは次式を有する化合物：
Figure 2023509800000004
 （式中、Ｒ１は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、－－Ｏ－アルキル、－－Ｓ－アルキル、アルキル、ハロ、－－ＣＦ３、及び－－ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｇは、－－ＣＲ１２Ｒ１３－－ＮＲ５－－または－－ＮＲ５－－ＣＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ５は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された複素環、－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｒ６、－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｏ－－Ｒ７、または－－Ｃ（＝Ｏ）－－ＮＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換された複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、－－ＣＨ２－－Ｏ－－、－－ＣＨ２ＣＨ２－－、－－ＣＨ＝ＣＨ－－または結合であり、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ただし、Ｌが直接結合である場合、Ｂは非置換のヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールであることはない）、あるいは、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の化合物または薬物の重水素化形態であるか、それらを含み、
任意選択により、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品は、（ｂ）の任意の化合物または（ｂ）の化合物もしくは薬物の重水素化形態と組み合わせて、Ｎ－アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）またはアリールアミンＮ－アセチルトランスフェラーゼ阻害薬、任意選択により、アセトアミノフェン、Ｎ－アセチル－パラ－アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、またはパラセタモール（またはＴＹＬＥＮＯＬ（商標）もしくはＰＡＮＡＤＯＬ（商標））を更に含み、任意選択により、この組み合わせにおいて、（ｂ）は、式ＩＩである。
代替的な実施形態において、２つまたは３つ以上の薬物または活性剤は、別個の組成物として製剤化されるか、２つまたは３つ以上の薬物または活性剤は、１つの組成物または薬物製剤に製剤化される（２つ以上の薬物または活性剤が一緒に製剤化される）。
代替的な実施形態において、１つまたは２つ以上の薬物または活性剤は、単一の包装、複数の包装もしくは小さな包み、またはブリスターパケット、蓋付きブリスターもしくはブリスターカードもしくはパケット、またはシュリンクラップで、個別に包装されるか、一緒に包装されるか、任意の組み合わせで包装される。
代替的な実施形態において、１つまたは２つ以上または全ての薬物または活性剤は、非経口製剤、水溶液、リポソーム、注射用溶液、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、カプレット、スプレー剤、サシェ、吸入剤、散剤、凍結乾燥粉末、吸入剤、パッチ剤、ゲル剤、ゲルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ナノリポソーム、マイクロゲル、ペレット、坐剤またはそれらの任意の組み合わせとして製剤化または製造され、任意選択により、薬物送達デバイスまたは製品は、インプラントであるか、それを含む。
代替的な実施形態において、１つまたは２つ以上または全ての薬物または活性剤は、１つの非経口製剤、１つの水溶液、１つのリポソーム、１つの注射用溶液、１つの凍結乾燥粉末、１つの飼料、１つの食品、１つの補助食品、１つのペレット、１つのロゼンジ剤、１つの液剤、１つのエリキシル剤、１つのエアロゾル、１つの吸入剤、１つの貼付剤、１つのスプレー剤、１つの散剤、１つの凍結乾燥粉末、１つのパッチ剤、１つの錠剤、１つの丸剤、１つのカプセル剤、１つのゲル剤、１つのゲルタブ、１つのロゼンジ剤、１つのカプレット、１つのナノ懸濁液、１つのナノ粒子、１つのナノリポソーム、１つのマイクロゲル、または１つの坐剤に一緒に製剤化または製造される。
代替的な実施形態において、１つまたは２つ以上または全ての薬物または活性剤は、時間調整（ｃｈｒｏｎｏ－ｄｏｓｉｎｇ）投与レジメンに一致し、一日の最適用量に一致する投与量で包装される。
代替的な実施形態において、薬物または活性剤は、
（ａ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びヒスタミン受容体１アンタゴニスト、任意選択により、ドキセピン；
（ｂ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びナルトレキソン；
（ｃ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びヒスタミン受容体１アンタゴニスト、任意選択により、ドキセピン、及びナルトレキソン；
（ｄ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）；
（ｅ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、及びメラトニン受容体アゴニスト、任意選択により、メラトニンもしくはＮ－アセチル－５－メトキシトリプタミン、ラメルテオン（またはＲｏｚｅｒｅｍ（商標））及び／またはテシメルテオン（またはＨｅｔｌｉｏｚ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（ｆ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくは阻害薬、任意選択により、式ＩＩの化合物、もしくはそれらの任意の組み合わせ；
（ｇ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びベータ遮断薬、任意選択により、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（商標））、ビソプロロール（Ｃａｒｄｉｃｏｒ（商標）、Ｅｍｃｏｒ（商標））、もしくはメトプロロール（Ｂｅｔａｌｏｃ（商標）、Ｌｏｐｒｅｓｏｒ（商標）、Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ；及び／または
（ｈ）（ａ）～（ｇ）の任意の組み合わせを含む。
代替的な実施形態において、次式を有する化合物：
Figure 2023509800000005
 （式中、Ｒ１～Ｒ１５のうちの少なくとも１つは－Ｄ（重水素）であるか、Ｒ１～Ｒ１５の全ては－Ｄであり、
任意選択により、＊で示される炭素原子は、それが立体中心である場合、Ｒ配置またはＳ配置である）
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、薬物または製剤が提供される。
代替的な実施形態において、本明細書で提供されるのは、次式を有する化合物である：
（ａ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４，８－ｄ６化合物：
Figure 2023509800000006
 （ｂ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５化合物：
Figure 2023509800000007
 （ｃ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２化合物：
Figure 2023509800000008
 （ｄ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３－ｄ２化合物：
Figure 2023509800000009
 （ｅ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－ｄ化合物：
Figure 2023509800000010
 （ｆ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－ｄ化合物：
Figure 2023509800000011
 または
（ｇ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３化合物：
Figure 2023509800000012
代替的な実施形態において、次式を有する化合物：
Figure 2023509800000013
 （式中、Ｒ１～Ｒ１８のうちの少なくとも１つは－Ｄ（重水素）であるか、Ｒ１～Ｒ１８の全ては－Ｄである）
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、薬物または製剤が提供される。
代替的な実施形態において、次式を有する化合物を含む、医薬組成物、薬物または製剤が提供される：
Figure 2023509800000014
Figure 2023509800000015
Figure 2023509800000016
Figure 2023509800000017
Figure 2023509800000018
Figure 2023509800000019
Figure 2023509800000020
Figure 2023509800000021
代替的な実施形態において、以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防のための方法であって：
過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
神経性過食症、
肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
早期発症の病的肥満、
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
ＩＩ型糖尿病、
視床下部損傷誘発性肥満、
強迫性障害（ＯＣＤ）、
重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
皮膚むしり、
トリコチロマニー、
間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシー、
睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
脱力発作を伴うナルコレプシー、
ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
脱力発作を伴わないナルコレプシー、
脱力発作、
特発性過眠症、
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、痙攣、
てんかん、依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
統合失調症の陰性症状、
パーキンソン病、
パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
全般性不安、
社交不安障害（社会恐怖症）、
線維筋痛症（ＦＭ）、
糖尿病性ニューロパチー、
腰痛、
慢性疲労症候群、
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
自閉症、
アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含み、
（ａ）（ｉ）本明細書で提供される治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスもしくは製造品、または本明細書で提供される医薬組成物を提供するまたは提供したこと、及び
（ｉｉ）それを必要とする個体に、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品を投与または埋め込むこと、あるいは、
（ｂ）それを必要とする個体に、治療上有効な用量の本明細書で提供される治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品を投与または埋め込むことを含む、方法が提供される。
本明細書で提供される方法の代替的な実施形態において、
－薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形は、経口、非経口、吸入スプレー、鼻腔内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内または経直腸により投与され、任意選択により、非経口投与は、髄腔内、脳内または硬膜外投与（髄腔内、脳内、硬膜外のスペースへの投与）、皮下、静脈内、筋肉内及び／または動脈内投与を含み、
－薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形は、定常状態における血漿濃度の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、または式Ｉの化合物の血漿濃度の治療レベル範囲は、約５０～４０００ｎｇ／ｍｌ；１００～３０００ｎｇ／ｍｌ；２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；２５００～３０００ｎｇ／ｍｌ；３０００～３５００ｎｇ／ｍｌ；または、３５００～４０００ｎｇ／ｍｌであり、
（１－アジノン）－置換ピリドインドール、または式ＩＩの化合物の血漿濃度の治療レベル範囲は、約５～４０００ｎｇ／ｍｌ、１０～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～２５０ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、５０～１０００ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、１００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１００～５００ｎｇ／ｍｌ、２００～１０００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～３０００ｎｇ／ｍｌ、または３０００～４０００ｎｇ／ｍｌであり、
テソフェンシンの血漿濃度の治療レベル範囲は、約２ｎｇ～５０ｎｇ／ｍｌ、５～２０ｎｇ／ｍｌ、６．５～１５ｎｇ／ｍｌ、８～１２ｎｇ／ｍｌ、または約１０ｎｇ／ｍｌであり、
ジアゾキシドの血漿濃度の治療レベル範囲は、約１０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ～８０ｎｇ／ｍｌ、３０～５０ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌであり、
－本明細書で提供される方法の代替的な実施形態において、定常状態における濃度は、体内の薬物の濃度が一定に保たれる時間であり、ほとんどの薬物では、定常状態に到達するまでの時間は、薬物を一定の間隔で投与した場合、３～５倍の半減期であり、
－本明細書で提供される方法の代替的な実施形態において、薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の血漿濃度は、
（ａ）トラフレベルもしくはトラフ濃度（Ｃトラフ）、または第２もしくは次の用量が投与される前に薬物、もしくは治療的組み合わせもしくは医薬剤形が到達した最低濃度であるか、
（ｂ）薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の最終投与または投与後、０．５時間～２４時間の間、または４～１２時間の間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０時間以上の間に採取した血液試料から決定され、
－薬物、治療的組み合わせ、または医薬剤形は、定常状態における血漿濃度（任意選択により、ヒト血漿濃度）の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、
（ａ）式Ｉの化合物の血漿濃度の治療レベル範囲は、約２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；または２５００～３０００ｎｇ／ｍｌであるか、
（ｂ）式Ｉの化合物の血漿濃度の治療レベル範囲は、約６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、または２０００～２５００ｎｇ／ｍｌであるか、
（ｃ）式Ｉの化合物血漿濃度の治療レベル範囲は、約６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、または１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌであり、
－代替的な実施形態において、薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形は、約８～１２時間の時間平均血漿濃度での日中の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、血漿濃度は、定常状態を達成した後に測定され、
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、または式Ｉの化合物の日中１２時間の時間平均血漿濃度の治療レベル範囲は、約５０～４０００ｎｇ／ｍｌ；１００～３０００ｎｇ／ｍｌ；２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；２５００～３０００ｎｇ／ｍｌ；３０００～３５００ｎｇ／ｍｌ；または、３５００～４０００ｎｇ／ｍｌであるか、
（１－アジノン）－置換ピリドインドール、または式ＩＩの化合物の日中１２時間の時間平均血漿濃度の治療レベル範囲は、約５～４０００ｎｇ／ｍｌ、１０～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～２５０ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、５０～１０００ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、１００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１００～５００ｎｇ／ｍｌ、２００～１０００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～３０００ｎｇ／ｍｌ、または３０００～４０００ｎｇ／ｍｌであるか、
テソフェンシンの日中１２時間の時間平均血漿濃度の治療レベル範囲は、約２ｎｇ～５０ｎｇ／ｍｌ、５～２０ｎｇ／ｍｌ、６．５～１５ｎｇ／ｍｌ、８～１２ｎｇ／ｍｌ、または約１０ｎｇ／ｍｌであるか、
ジアゾキシドの日中１２時間の時間平均血漿濃度の治療レベル範囲は、約１０ｎｇ／～１００ｎｇ／ｍｌ、２０～８０ｎｇ／ｍｌ、３０～５０ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌであり、
－治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の各薬物または活性剤は、同時にまたは個別に個体に送達され、ここで、任意選択により、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の１つまたは各薬物または活性剤は、時間調整されたレジメンで投与され、及び／または
－治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品は、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む。
代替的な実施形態において、以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防を行うための、本明細書で提供される治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の使用であって：
過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
神経性過食症、
肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
早期発症の病的肥満、
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
ＩＩ型糖尿病、
視床下部損傷誘発性肥満、
強迫性障害（ＯＣＤ）、
重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
皮膚むしり、
トリコチロマニー、
間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシー、
睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
脱力発作を伴うナルコレプシー、
ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
脱力発作を伴わないナルコレプシー、
脱力発作、
特発性過眠症、
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
痙攣、
てんかん、依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
統合失調症の陰性症状、
パーキンソン病、
パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
全般性不安、
社交不安障害（社会恐怖症）、
線維筋痛症（ＦＭ）、
糖尿病性ニューロパチー、
腰痛、
慢性疲労症候群、
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
自閉症、
アスペルガースペクトラム、
遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含む、使用が提供される。
代替的な実施形態において、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品は、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む。
代替的な実施形態において、以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防に使用するための、本明細書で提供される治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品であって：
過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
神経性過食症、
肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
早期発症の病的肥満、
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
ＩＩ型糖尿病、
視床下部損傷誘発性肥満、
強迫性障害（ＯＣＤ）、
重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
皮膚むしり、
トリコチロマニー、
間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気
中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシー、
睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）
脱力発作を伴うナルコレプシー
ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
脱力発作を伴わないナルコレプシー
脱力発作
痙攣、
てんかん、
依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
統合失調症の陰性症状、
パーキンソン病、
パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
全般性不安、
社交不安障害（社会恐怖症）、
線維筋痛症（ＦＭ）、
糖尿病性ニューロパチー、
腰痛、
慢性疲労症候群、
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
自閉症、
アスペルガースペクトラム、
遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含む、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が提供される。
代替的な実施形態において、
（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
（ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくは阻害薬、
（ｉｉｉ）ジアゾキシドもしくはジアゾキシド製剤、
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの治療的組み合わせ、
（ｉｖ）本明細書で提供される方法で使用される治療的組み合わせ、または
（ｖ）本明細書で提供される重水素化された化合物もしくは組成物を含む、本明細書で提供される医薬組成物、薬物もしくは製剤を投与するための方法であって、
投与量は、
（ａ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、または最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するための経験的方法であって、
１．試験用量（例えば、有害事象が観察されない用量または最小限の有害事象しか観察されない用量または安全用量）を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
２．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、試験血漿薬物濃度を評価すること、
３．初期治療用量／日を算出することであって、
Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、除算値に試験用量を乗算し、
Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に試験用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算し、任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度は、（ｉ）陽電子放射断層撮像法（ＰＥＴ）などのイメージング法によって決定された特定の薬力学的有効性マーカーレベル、例えば、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴまたは５－ＨＴＴ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）またはノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）の占有率に対応する濃度、または（ｉｉ）臨床試験によって決定された最低有効治療用量に対応する濃度である、算出することを含み、
４．任意選択により、
ｉ．初期治療用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、
Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、算出することを含み、
ｉｖ．任意選択により、少なくとも１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果の後、かつ次回治療血漿薬物濃度目標範囲内で定常状態に到達すること、
ｖ．任意選択により、最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、経験的方法、あるいは
（ｂ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、及び最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するためのモデルベース法であって、
１．試験用量を約１～２８日間、１～２１日間、１～１４日間、１～１０日間、１～７日間、１～３日間、または約１日間、毎日投与すること、
２．最初の試験用量を投与した後、約１時間～３日、６時間～２日の間または約１日に最初の血液試料を採取すること、
３．最初の血液試料の採取または後続の血液試料を採取した後、約１時間～２８日、６時間～１４日、１日～７日の間、または約２日に第２または後続の血液試料を採取すること、
４．初期治療開始用量／日を算出することであって、
ｉ．初期目標治療血漿薬物濃度、試験用量、試験用量（複数可）の投与時の時刻、血液試料の血漿濃度及び血液試料の採取の時刻ならびにファーマコメトリクスモデルを使用すること、
ｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、試験用量、試験用量（複数可）の投与時の時刻、血液試料の血漿濃度、血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用することによる、算出することを含み、
任意選択により、
ｉ．初期治療開始用量を個体または患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、
Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、算出すること、及び
ｉｖ．最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、モデルベース法、あるいは
（ｃ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、及び最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するためのモデルベースベイズ適応制御法であって、
１．試験用量を約１～２８日間、１～２１日間、１～１４日間、１～１０日間、１～７日間、１～３日間、または約１日間、１日１回または２回投与すること、
２．最初の試験用量を投与した後、約１／２時間～２８日、１時間～３日、６時間～２日の間及び１日に最初の血液試料を採取すること、
３．任意選択により、最初の血液試料の採取または後続の血液試料を採取した後、約１時間～２８日、６時間～１４日、１日～７日の間、または約２日に第２または後続の血液試料を採取すること、
４．初期治療開始用量／日を算出することであって、
ｉ．初期目標トラフ血漿薬物濃度または他の対応するＰＫパラメーター、例えば、とりわけ、ＣＭＡＸ及びトラフ前の他の血漿濃度（複数可）、ＡＵＣ）を選択すること、
ｉｉ．試験用量、試験用量の投与時の時刻（患者の用紙または電子手帳に記録）、測定された血漿薬物濃度及び血液試料の採取の時刻、患者情報（例えば、特に他の因子のなかでも、年齢、体重、身長、性別、ＣＹＰ４５０プロファイルなどの患者の遺伝情報、患者の非遺伝的情報、患者の投薬、患者の健康状態）、利用可能な用量強度を含み得るが、これらに限定されない情報を記録すること、
ｉｉｉ．母集団ＰＫモデルを開発することであって、
Ａ．ヒト集団のＰＫ試験から得たデータを使用すること、
Ｂ．非線形混合効果モデリングソフトウェア（例えば、ＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．２、ＩＣＯＮ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ，ＭＤ）、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＮＬＭＥ（バージョン８．１、ＣＥＲＴＡＲＡ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）または他のモデリングソフトウェア）を使用すること、
Ｃ．相互作用を伴う条件付一次近似法（ＦＯＣＥ－Ｉ）、ベイズ推定法、及び他の類似の推定法などの推定法を適用すること、
Ｄ．異なる構造モデル、アロメトリックモデル及び他の種類のモデルを探索すること、
Ｅ．適合度診断プロット、最小目的関数値（ＯＦＶ）に基づく比較、ならびに母集団固定効果及びランダム効果パラメーターの推定値の評価を定義する、データを適切に記述するモデルを選択すること、
Ｆ．クリアランス（ＣＬ）、分布容積（Ｖ）及び吸収速度定数（Ｋａ）の値でＰＫモデルをパラメトリック化することによる、開発すること、
ｉｖ．ｉ、ｉｉ、及びｉｉｉの情報を、とりわけ他のソフトウェアシステムのなかでも、ＭＷＰｈａｒｍ＋＋（Ｍｅｄｉｗａｒｅ，Ｐｒａｇｕｅ，Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、ＩｎｓｉｇｈｔＲｘ（ＩｎｓｉｇｈｔＲｘ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＤｏｓｅＭｅＲｘ（ＤｏｓｅＭｅ，Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）などの薬物動態学臨床決定支援ソフトウェアの適切なセクションに入力すること、
ｖ．ベイズ推定量を使用し、個々のパラメーター推定値を生成し、初期トラフ血漿薬物濃度目標値、または任意選択により、目標治療血漿薬物濃度目標値を特徴付ける他のＰＫパラメーター目標値に最も近く到達する利用可能な用量強度を選択すること、
ｖｉ．任意選択により、約１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果が現在の目標血漿濃度範囲内であることによって定義されるように、現在の用量の定常状態に到達することによる、算出すること、
５．任意選択により、次回及び後続の用量を算出することであって、
ｉ．次回目標トラフ血漿薬物濃度または他の対応するＰＫパラメーター、例えば、とりわけ、ＣＭＡＸ及びトラフ前の他の血漿濃度（複数可）、ＡＵＣ）を選択すること、
ｉｉ．現在の用量、試験用量の投与時の時刻（患者の用紙または電子手帳に記録）、測定された血漿薬物濃度及び血液試料の採取の時刻、患者情報（例えば、年齢、体重、身長、性別、ＣＹＰ４５０プロファイルなどの患者の遺伝情報、患者の非遺伝的情報、患者の投薬、患者の健康状態、利用可能な有効成分含量を含み得るが、これらに限定されない情報を記録すること、
ｉｉｉ．上記ｉ及びｉｉを、とりわけ他のソフトウェアシステムのなかでも、ＭＷＰｈａｒｍ＋＋（Ｍｅｄｉｗａｒｅ，Ｐｒａｇｕｅ，Ｃｚｅｃｈ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）、ＩｎｓｉｇｈｔＲｘ（ＩｎｓｉｇｈｔＲｘ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＤｏｓｅＭｅＲｘ（ＤｏｓｅＭｅ，Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）などの薬物動態学臨床決定支援ソフトウェアの適切なセクションに入力すること、ベイズ推定量を使用し、個々のパラメーター推定値を生成し、次回トラフ血漿薬物濃度目標値、または任意選択により、目標治療血漿薬物濃度を特徴付ける他のＰＫパラメーター目標値に最も近く到達する利用可能な用量強度を選択すること、
ｉｖ．任意選択により、約１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果が目標範囲内である後に定常状態に到達すること、
ｖ．任意選択により、定常状態における最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することによる、算出することを含む、モデルベースベイズ適応制御法によって決定される、方法が提供される。
代替的な実施形態において、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品は、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む。
代替的な実施形態において、トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）の送達または投与を、それを必要とする個体に行うための方法であって、ＴＲＩは、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含み、任意選択により、ＴＲＩは、テソフェンシンを含む、方法が提供される。
代替的な実施形態において、以下の有効用量：
（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
（ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストもしくは阻害薬、
（ｉｉｉ）ジアゾキシドもしくはジアゾキシド製剤、
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの治療的組み合わせ、または
（ｉｖ）本明細書で提供される方法で使用される治療的組み合わせ、または
（ｖ）本明細書で提供される重水素化された化合物もしくは組成物を含む、本明細書で提供される医薬組成物、薬物もしくは製剤を投与及び維持するための方法であって、
投与量は、
（ａ）最低有効治療用量または最適治療用量に関連する維持用量及び維持治療血漿薬物濃度を記録すること、ならびに
（ｂ）約１～１２ヶ月、３～９ヶ月 ４～８ヶ月の間もしくは６ヶ月の早い段階、または体重、投薬もしくは健康状態の変化時に、
次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価し、
任意選択により、現在の血漿薬物濃度が維持治療血漿薬物濃度と約２０％超、任意選択により、約５０％超異なる場合、以下含む方法によって新しい治療用量／日を算出する：
ｉ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、維持治療血漿薬物濃度を現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に維持用量を乗算すること、
Ａ．任意選択により、少なくとも１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果の後、かつ維持治療血漿濃度の約２０％以内で定常状態に到達すること、または
Ｂ．任意選択により、定常状態における維持治療用量が達成されるまでプロセスを継続すること、
ｉｉ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、維持治療血漿薬物濃度を現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に維持用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算すること、または
ｉｉｉ．任意選択により、以下を含むベイズ適応モデルベース法を使用すること：
（Ａ）維持治療トラフ血漿薬物濃度、実際の用量、用量（複数可）の投与時の時刻、測定された血液試料の現在のトラフ血漿濃度及び／または血液試料の採取の時刻、患者の因子を記録すること、
（Ｂ）上記を薬物動態学臨床ソフトウェアの適切なセクションに入力すること、及び
（Ｃ）ベイズ推定量を使用し、個々のパラメーター（複数可）を生成し、維持治療トラフ血漿薬物濃度に最も近く到達する用量を選択すること、または
Ｄ．任意選択により、少なくとも１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果の後、かつ維持治療血漿濃度の約２０％以内で定常状態に到達すること、または
Ｅ．任意選択により、定常状態における維持治療用量が達成されるまでプロセスを継続することによって決定される、方法が提供される。
代替的な実施形態において、ＴＲＩは、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含むか、ＴＲＩは、テソフェンシンを含む。
代替的な実施形態において、過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、または過食性障害（ＢＥＤ）を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を投与することを含む、方法が提供される。
代替的な実施形態において、過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、または過食性障害（ＢＥＤ）を治療するための、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を投与するための方法が提供される。
代替的な実施形態において、過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、及び過食性障害（ＢＥＤ）を、先行請求項に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体の経口剤形で治療するための方法が提供され、当該方法は、１日１回、または１日２回投与し、約１週間、約２週間、または定常状態で測定したとき、２５０ｎｇ／ｍＬ～５００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、または１５００～２５００ｎｇ／ｍｌの先行請求項に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体のトラフ血漿濃度、２４時間の時間平均血漿濃度、または日中１２時間の時間平均血漿濃度をもたらす経口剤形を投与することを含む。
代替的な実施形態において、過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、及び過食性障害（ＢＥＤ）を、先行請求項に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体の経口剤形で治療するための方法が提供され、当該方法は、１日１回、または１日２回投与し、約１週間、約２週間、または定常状態で測定したとき、１５０～３０００ｎｇ／ｍｌの先行請求項に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体のトラフ血漿濃度、２４時間の時間平均血漿濃度、または日中の１２時間の時間平均血漿濃度をもたらす経口剤形を投与することを含む。
本発明の１つ以上の例示的な実施形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明において記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなろう。
本明細書に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、その全体が、全ての目的のために、参照により本明細書に明示的に援用される。
本特許及び本出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または本特許出願公開の複写は、請求及び必要な手数料の支払に応じて特許庁より提供される。
本明細書に記載される図面は、本明細書で提供される例示的な実施形態の例示であり、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
ここで、図について詳細に説明する。
以下の実施例２で論じられる例示的な化合物７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５を合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例３で論じられる例示的な化合物７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２を合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例４で論じられる例示的な化合物７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３を合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例５で論じられる例示的な化合物４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－１，１－ｄ２）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例６で論じられる例示的な化合物４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－１，１，３，３－ｄ４）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例７で論じられる例示的な化合物４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－３，３－ｄ２）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的なプロトコルを示す。 式Ｉの化合物１０～６０ｍｇの反復投与後における式Ｉの化合物の血漿濃度とドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）の線条体占有率との間の関係を示す。 式Ｉの化合物３～６０ｍｇの反復投与後における式Ｉの化合物の血漿濃度と線条体のセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の占有率との間の関係を示す。図面中の同様の参照記号は、同様の要素を示す。 式Ｉの化合物３～６０ｍｇの反復投与後における式Ｉの化合物の血漿濃度と視床のセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の占有率との間の関係を示す。図面中の同様の参照記号は、同様の要素を示す。 例示的な化合物４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－１，１，３，３－ｄ４）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的な代替プロトコルを概略的に示す。 以下の実施例８で詳細に論じられる例示的な化合物Ｐを合成するための例示的な代替プロトコルを概略的に示す。 以下の実施例８で詳細に論じられる化合物ＰのプロトンＮＭＲスペクトルを概略的に示す。 以下の実施例８で詳細に論じられる化合物ＰのＬＣＭＳスペクトルを概略的に示す。 以下の実施例４．１で論じられる例示的な化合物：７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５の８Ａ及び８Ｂを合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例４．１で詳細に論じられる化合物８－ＢｏｃのプロトンＮＭＲスペクトルを概略的に示す。 以下の実施例４．１で詳細に論じられる化合物８ＡのプロトンＮＭＲスペクトルを概略的に示す。 以下の実施例５．１で論じられる例示的な化合物：７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２の１２Ａ及び１２Ｂを合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例５．１で論じられる例示的な化合物：７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２の１２Ａ及び１２Ｂを合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例５．１で詳細に論じられる化合物１２のプロトンＮＭＲスペクトルを概略的に示す。 以下の実施例５．１で詳細に論じられる化合物１２ＡのプロトンＮＭＲスペクトルを概略的に示す。 以下の実施例６．１で論じられる例示的な化合物である７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３の１６Ａ及び１６Ｂを合成するための例示的なプロトコルを示す。 以下の実施例６．１で詳細に論じられる化合物１６ＢのプロトンＮＭＲスペクトルを概略的に示す。 健康なヒトでの単回用量漸増ＰＫ試験から得た式Ｉの薬物動態学パラメーターの要約統計を示す。 健康なヒトでの単回用量漸増ＰＫ試験から得た式ＩのＣｍａｘ．の用量比例プロットを示す。 健康なヒトでの単回用量漸増ＰＫ試験から得た式ＩのＡＵＣ（０－Ｔ）の用量比例プロットを示す。 式Ｉの第Ｉ相単回用量漸増試験におけるＰＫプロファイルを示す。 式Ｉの３コンパートメントＰＫモデルを示す。 式Ｉの母集団ＰＫモデルの適合度プロットを示す。 ＰＫモデルのＰＫ結果と式ＩのヒトＳＡＤ試験からのデータによって決定された結果との一貫性を示す。 式Ｉの用量パネルで層化した視覚的事後予測性能評価（ＶＰＣ）を示す。 実施例１２から得たＰＫ－ＰＤデータを使用したＥｍａｘモデルフィッティングを示す。 式ＩのシミュレーションのためのＰＫ／ＰＤモデルパラメーターを示す。 以下の実施例１６に論じられるように、３０、４５及び６０％のＤＡＴ受容体占有率に必要な式ＩのＣトラフレベルを示す。 以下の実施例１６に論じられるように、受容体占有率と投与後の時間（時間単位）との間の関係に関する式Ｉのシミュレーションを示す。 以下の実施例１６に論じられるように、７日目のＣトラフに基づいて、１４日目における用量変化を推定し、３０％ＤＡＴ受容体占有率を達成するための個別化投薬のシミュレーションを示す。 以下の実施例１６に論じられるように、１６０ｋｇの患者に対して、６０％ＤＡＴ受容体占有率を達成するための個別化投薬のシミュレーションを示す。
様々な図面における同様の参照記号は、同様の要素を指す。
代替的な実施形態において、新規の重水素化された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体であるトリプルモノアミン再取り込み阻害薬が提供される。代替的な実施形態において、新規の重水素化された（１－アジノン）－置換ピリドインドールであるメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストまたは阻害薬が提供される。
代替的な実施形態において、トリプルモノアミン再取り込みアンタゴニストまたは阻害薬、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストまたは阻害薬及びジアゾキシドまたはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ）製剤、それらと他の薬物または活性剤との組み合わせを含む薬物の治療的組み合わせまたは製剤が提供される。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物の治療的組み合わせ及び製剤を使用して、遺伝的に確定された症候群及び疾患を含む、様々な状態を治療するための方法が提供される。
本明細書で提供される実施形態は、任意の特定の作用機序に限定されるものではないが、ＴＲＩ、ＭＣＨＲ１アンタゴニスト及びジアゾキシドは、脳内の異なる領域及び薬理学的標的を標的とするが、それらの作用は互いに相補的であるという証拠が示されたことから、本明細書では、ＴＲＩ、ＭＣＨＲ１アンタゴニスト及びジアゾキシドの組み合わせ、または３つ全てを投与することにより、例えば、過食及び／または関連摂食障害の治療において、それを必要とする個体に相乗的利益をもたらすことができるという知見が初めて記載される。
医薬組成物及び製剤
代替的な実施形態において、薬物または化合物が本明細書で提供されるか、方法の実施に使用される薬物または化合物が提供され、経口、非経口、吸入スプレー、鼻腔内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内または経直腸を含む任意または様々な手段による投与用に製剤化される。薬物または化合物が本明細書で提供されるか、方法の実施に使用される薬物または化合物が本明細書で提供され、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを更に含み得る。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、髄腔内、脳内または硬膜外投与（髄腔内、脳内、硬膜外のスペースへの投与）、皮下、静脈内、筋肉内及び／または動脈内投与、例えば、注射経路によるが、様々な注入技術も含まれる、非経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において使用される動脈内、髄腔内、頭蓋内、硬膜外、静脈内及び他の注射は、カテーテルまたはポンプ、例えば、髄腔内ポンプ、または埋め込み型医療デバイス（髄腔内ポンプまたはカテーテルであり得る）を介する投与を含み得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、所望の投与経路に適合した日常的手順（複数可）に従って製剤化され得る。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、凍結乾燥物、散剤、ロゼンジ剤、リポソーム、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤として製剤化または製造され、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤化用剤を含有し得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、埋め込みまたは注射用の調製物として製剤化され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）もしくはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶の誘導体（例えば、やや難溶の塩）として製剤化され得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。これらの投与方法のそれぞれに好適な代替的及び例示的な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．に見出すことができる。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、任意の一般的な賦形剤、例えば、滅菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、合成または植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含む非経口投与用の製剤であり得る。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、生体適合性生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーであり得るか、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御する有用な賦形剤であり得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、エチレン酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、髄腔内カテーテル、ポンプ及びインプラント、及び／またはリポソームの使用などの非経口送達系を使用して投与される。非経口投与用の製剤はまた、口腔粘膜投与の場合にはグリココレート、直腸投与の場合にはメトキシサリチル酸、または膣投与の場合にはクエン酸を含み得る。吸入投与用の製剤は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含有するか、あるいは、例えば、ポリオキシエチレン－９－アウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液、または点鼻剤の形態で投与するための油性溶液、または鼻腔内に適用されるゲルであり得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、鼻腔内投与される。この経路で投与される場合、適切な剤形の例は、当業者に知られているように、鼻腔用スプレーまたはドライパウダーである。例えば、鼻腔用製剤は、従来の界面活性剤、一般に、非イオン性界面活性剤を含み得る。鼻腔用製剤に界面活性剤が採用される場合、その存在量は、選択される特定の界面活性剤、特定の投与様式（例えば、滴下または噴霧）及び所望の効果に応じて変わり得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、水性または油性の無菌注射用懸濁液などの無菌注射用調製物の形態である。この懸濁液は、これらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール溶液であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。代替的な実施形態において、溶媒または懸濁媒として、通常、無菌不揮発性油が利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。代替的な実施形態において、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製において使用され得る。静脈内投与用の製剤は、滅菌等張性水性緩衝液中の溶液を含み得る。必要な場合には、製剤はまた、可溶化剤及び注射部位の疼痛を軽減するための局所麻酔薬を含み得る。一般に、各成分は、別々に、または一緒に混合した単位剤形のいずれかで供給され、例えば、活性薬剤の量を示すアンプル（ａｍｐｕｌｅ／ａｍｐｏｕｌｅ）またはサシェなどの気密封止容器内の乾燥した凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。化合物が注入によって投与される場合、化合物は、無菌の医薬品等級の水、生理食塩水またはデキストロース／水を含有する注入瓶を備えた製剤で分注され得る。化合物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように、無菌の注射用水または食塩水のアンプルが提供され得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、殺菌抗生物質及び製剤を意図されるレシピエントの体液と等張にする溶質を含有し得る（含み得る）水性及び非水性の無菌注射溶液、及び／または懸濁化剤及び粘稠化剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を更に含む。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、局所投与用、例えば、液剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤の形態に製剤化される。局所投与は、治療領域に直接塗布することによって達成することができる。例えば、そのような塗布は、製剤（ローション剤またはゲル剤など）を治療領域の皮膚にすり込むこと、または液体製剤を塗布領域もしくは治療領域に噴霧塗布することによって達成することができる。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、生体インプラントまたは生体インプラント材料を含み、また、細胞とインプラントとの間の相互作用を改善するように、本発明の化合物または他の化合物でコーティングされ得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、微量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含む。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、従来の結合剤及びトリグリセリドなどの担体を用いた坐剤として製剤化される。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、錠剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤（例えば、ＵＳＰＮ５，７８０，０５５に記載のものを参照）、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤またはゲルタブ、ゲル剤、ゼリー剤、シロップ剤及び／またはエリキシル剤などの経口製剤を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当業者に知られている任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む、１つ以上の剤を含有し得る。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含み得る。錠剤の製造に好適な薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢化剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長い期間にわたって持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと一緒に利用することができる。
代替的な実施形態において、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤であるか、活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤である。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性物質を含む水性懸濁液を含む。例示的な賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムなどの懸濁化剤、ならびに天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、安息香酸エチルまたはｐ－ヒドロキシ－安息香酸ｎ－プロピルなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の風味剤及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有し得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、活性成分（例えば、本発明の化合物）をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって製剤化することができる油性懸濁液を含む。経口懸濁剤は、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの粘稠化剤を含有し得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤及び風味剤が添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、化合物の放出を制御する剤を含み、それにより、徐放性または持続放出性化合物が提供される。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、例えば、不溶性非膨潤性の両親媒性脂質である疎水性マトリックス形成剤、及び融解可能な水溶性賦形剤である親水性マトリックス形成剤を含む、例えば、米国特許出願公開第２００８０１１８５６０号に記載されるような多粒子及び／または固体分散製剤として、製剤化または製造される。一実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤；微結晶セルロースまたはラクトースなどの充填剤；クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸塩グリセリルなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素及びタルクなどの流動化剤；スクロースもしくはサッカリン、アスパルテーム、アセスルファム－Ｋなどの甘味剤；及び／またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味などの風味剤の任意の組み合わせを含む、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤中などに含有される。投与単位剤形がカプセル剤である場合、脂肪油などの液体担体を含み得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、コーティング、例えば、糖、セラック、持続性及び／または他の腸溶コーティング剤、または任意の薬学的に純粋な剤及び／または非毒性の剤を含む剤被を有する単位投与量製剤を含む（またはその中に収容もしくは包装される）。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、単位投与量製剤を含み（またはその中に収容もしくは包装され）、組成物または製造品のそれぞれの異なる化合物は、例えば、ＵＳＰＮ７，３８４，６５３に記載されているように、例えば、外側の塩基可溶性層及び内側の酸可溶性層を有する、丸剤、錠剤またはカプセル剤の異なる層に含有される。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、単位投与量製剤を含み（またはその中に収容もしくは包装され）、組成物または製造品のそれぞれの異なる化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００５０２１４２２３号に記載されるように、異なる粘性の液剤またはゲル剤に含有される。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、例えば、米国特許出願公開第２００４０２２８８０２号に記載されているように、例えば、苦味剤、光沢抑止剤／指示色素、または微細な不溶性微粒子を含む、乱用可能性を低減した単位投与量製剤を含む（またはその中に収容もしくは包装される）。
担体
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、水性もしくは非水性の溶液、懸濁液、乳濁液及び固体を含むか、それらとともにまたはそれらとして製剤化される。本明細書で開示される使用に好適な非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられるが、それらに限定されない。代替的な実施形態において、水性担体は、生理食塩水及び緩衝媒体を含む、水、エタノール、アルコール／水性溶液、グリセロール、乳濁液及び／または懸濁液を含み得る。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであり得る。
代替的な実施形態において、液体担体は、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の製造または製剤化に使用され、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤及び加圧化合物を調製するための担体が含まれる。活性成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物または薬学的に許容される油もしくは脂質などの薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、風味剤、懸濁化剤、粘稠化剤、色素、粘度調整剤、安定剤または浸透性調整剤などの他の好適な医薬品添加物を含み得る。
代替的な実施形態において、本発明の化合物の製造または製剤化に使用される液体担体は、水（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有するもの）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ヤシ油及びラッカセイ油）を含む。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルを含み得る。非経口投与用の化合物を含む滅菌液体形態には、滅菌された液体担体が有用である。本明細書で開示される加圧化合物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であり得る。
代替的な実施形態において、固体担体は、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の製造または製剤化に使用され、ラクトース、デンプン、グルコース、メチル－セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの物質を含む固体担体が含まれる。固体担体は、風味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用する１つ以上の物質を更に含み得、また、カプセル化材料であり得る。散剤の場合、担体は、超微粒子状の活性化合物と混合された超微粒子状の固体であり得る。錠剤の場合、活性化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が挙げられる。錠剤は、任意選択により、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠は、任意選択により、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤などの易流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択により、コーティングまたは割線がなされ得、その中の活性成分の徐放または制御放出をもたらすために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プロファイルを提供する様々な割合で使用して製剤化され得る。錠剤は、任意選択により、胃ではなく腸の部分で放出されるように、腸溶コーティングが施され得る。
代替的な実施形態において、非経口担体は、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の製造または製剤化に使用され、本明細書で開示される使用に好適な非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液ならびに固定油が挙げられるが、これらに限定されない。静脈内担体は、流体及び栄養素補給剤、電解液補給剤、例えば、リンゲルデキストロースをベースにしたものなどを含み得る。保存剤及び他の添加剤は、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどを含み得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の製造または製剤化に使用される担体は、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤などと、当該技術分野において知られている従来技術を使用して混合され得る。担体はまた、当該技術分野において一般に知られているように、化合物と劇的に反応しない方法を使用して滅菌することができる。
本発明は、医薬組成物及び製剤を含む、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物を含有する（含む）、製造品及びキットもまた提供する。単に例示として、キットまたは製造品は、本明細書に記載される化合物（または化合物の医薬組成物）の所望量を含む容器（ボトルなど）を含み得る。そのようなキットまたは製造品は、本明細書に記載される化合物（または化合物の医薬組成物）を使用するための説明書を更に含み得る。説明書は、容器に貼り付けてもよいし、容器を収容するパッケージ（箱またはプラスチックもしくはホイルバッグなど）中に含めてもよい。
本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、任意の方法またはプロトコルによって身体に送達されるか、特定の組織または器官（例えば、筋肉または脳）に標的化することができ、例えば、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物のｅｘ ｖｉｖｏにおける「細胞の搭載」を含み、「搭載細胞」は、例えば、米国特許出願公開第２００５００４８００２号に記載されるように、筋肉内、または髄腔内、脳内、もしくは硬膜外から中枢神経系（ＣＮＳ）に投与される。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、例えば、米国特許出願公開第２００８０１５９９８４号に記載されるように、まず凍結乾燥され、次いで、例えば、脂肪族、環状または芳香族分子を含む疎水性媒体中に懸濁される。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、薬学的に許容される塩を含むか、薬学的に許容される塩として製剤化される。薬学的に許容される塩は、その好適な酸付加塩または塩基または塩基性塩を含み得る。代替的な実施形態において、化合物は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６，１－１９（１９７７）に記載されるように製剤化することができる。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、例えば、鉱酸などの強い無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸硫酸、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、ならびにスルホン酸；強い有機カルボン酸、例えば、酢酸などの非置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによる置換された）１～４個の炭素原子のアルカン－カルボン酸；飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸；安息香酸；または有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸などの非置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって置換された）（Ｃ１－Ｃ４）－アルキル－スルホン酸もしくはアリール－スルホン酸と形成される塩として製剤化される。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されない塩を包含し、例えば、塩は、合成または分析プロセスまたはプロトコルにおける中間体として依然として有用であり得る。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される化合物、活性剤もしくは薬物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものは、任意の許容される塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩ペクチン酸塩３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピバル酸塩、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩；ならびに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸を含む。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野においてよく知られている及び日常的に実施されている方法に従って調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００；ａｎｄ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物、活性剤もしくは薬物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものは、天然で塩基性であり、かつ無機酸または有機酸と反応して薬学的に許容される酸付加塩を形成することができるアミンを含む薬学的に許容される塩の形態で提供され、例えば、そのような塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸を含み、あるいは、任意選択により、そのような薬学的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ベータ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩、メチレン－ｂｉｓ－ｂ－ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナテトラウリルスルホン酸塩、ならびに同様の塩を含む。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される化合物、活性剤もしくは薬物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものは、「適正製造規範」もしくはＧＭＰ、または「現行適正製造規範」（ｃＧＭＰ）の条件に従って製造された組成物を含む。
誘導体化及び重水素化された化合物
代替的な実施形態において、本明細書で提供される化合物、活性剤または薬物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものは、誘導体化された類似体、例えば、代謝がブロックされたまたは別様に改変された誘導体であり、重水素化、ヒドロキシル化、フッ素化もしくはメチル化された類似体もしくは誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書で提供される重水素化化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される重水素化化合物に関して、合成された化合物には、合成に使用される化学材料の起源に応じて、天然同位体存在度にある程度のばらつきが生じることが認識される。したがって、化合物の調製物は、少量の重水素化アイソトポログを本質的に含有し得る。医薬調製物及び製剤を含む、本明細書で提供される化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものについて、特定の位置が重水素（「－Ｄ」）を有すると指定される場合、その位置の重水素の存在度は、０．０１５％である重水素の天然存在比よりも大きいか、実質的にそれより大きいことが理解される。例えば、本発明の代替的な実施形態は、０．０２％超、または約０．１％超の重水素を有する、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される薬物もしくは化合物の類似体を含む。一実施形態において、重水素置換、または「濃縮」は、１つまたは複数の特定の位置で生じる。一実施形態において、重水素濃縮は、約１％、１０％、２０％、５０％、７０％、８０％、９０％もしくは９５％以上または約１％～１００％の間である。
一実施形態において、本明細書で提供される重水素化された（または別様に置換された）化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものは、対応するプロトン化（非重水素化、非置換）化合物よりも遅い代謝速度、例えば、遅いヒドロキシル化速度を有する。
式ＩＩを重水素化するための新規部位をもたらすことに関して、式ＩＩの重要な代謝経路がＮ－アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ－２）を介したＮ－アセチル化であり、これにより、１－（２－アセチル－５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル）－４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、すなわち、以下の構造が生成されることが判明した：


Figure 2023509800000022
 この代謝産物の量は、第Ｉ相臨床試験の健康な志願者において、親化合物の式ＩＩと比較して極めて有意であることが判明した。この代謝産物は、ＭＣＨＲ１拮抗作用の薬理学に寄与しない。式ＩＩとアセトアミノフェンなどのＮＡＴ－２阻害薬を組み合わせると、この代謝産物が減少し、患者における式ＩＩの有効濃度が上昇することから、必要な用量が低下することが期待される。アセチル化される窒素に隣接する炭素（複数可）上の水素を重水素で置換することによって（例えば、実施例５～７参照）、アセチル化プロセスを遅くして、この代謝産物の形成を減らすことができる。
立体異性体
代替的な実施形態において、本明細書で提供される化合物、活性剤もしくは薬物、または本明細書で提供される方法の実施に使用されるものは、別の可能な立体異性体を実質的に含まない個々のそれぞれの立体異性体として存在する（含む）。代替的な実施形態において、本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％もしくは５５％未満の他の立体異性体、または約１０％未満の他の立体異性体、または約５％未満の他の立体異性体、または約２％未満の他の立体異性体、または約１％以下の他の立体異性体、または「Ｘ」％未満の他の立体異性体（ここで、Ｘは、０以上から１００以下の間の数である）が存在することを意味する。所与の化合物の個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は、当該技術分野において知られており、最終化合物または出発物質もしくは中間体に実施可能に適用され得る。
投与方法
代替的な実施形態において、薬物または化合物が本明細書で提供されるか、方法の実施に使用される薬物または化合物が提供され、経口、非経口、吸入スプレー、鼻腔内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内または経直腸を含む任意または様々な手段によって投与される。薬物または化合物が本明細書で提供されるか、方法の実施に使用される薬物または化合物が本明細書で提供され、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルとともに投与される。代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、髄腔内、脳内または硬膜外投与（髄腔内、脳内、硬膜外のスペースへの投与）、皮下、静脈内、筋肉内及び／または動脈内投与、例えば、注射経路によるが、様々な注入技術も含まれる経路を介して投与される。動脈内、髄腔内、頭蓋内、硬膜外、静脈内及び他の注射は、カテーテルまたはポンプ、例えば、髄腔内ポンプ、または埋め込み型医療デバイス（髄腔内ポンプまたはカテーテルであり得る）を介する投与を含み得る。
代替的な実施形態において、薬物の治療的組み合わせ、医薬組成物、調製物及びキットは、鼻腔内、筋肉内、静脈内、局所もしくは経口、またはそれらの組み合わせの経路を含む、任意の既知の方法または経路によって投与することができる。
一実施形態は、医薬組成物または製剤、ブリスター包装、蓋付きブリスターまたはブリスターカードもしくはパケット、クラムシェル、トレーまたはシュリンクラップまたはキットを含む製造品を含み、経口投与のための本明細書で提供される薬物の治療的組み合わせ、医薬組成物または調製物を含む。
代替的な実施形態において、全ての成分が１つのブリスター包装、蓋付きブリスターまたはブリスターカードもしくはパケット、クラムシェル、トレーまたはシュリンクラップ、またはキットに含まれてもよいが、別個の成分が、例えば、局所適用、経口適用または局所適用向けに製剤化されてもよい。各成分は、それぞれ別個に包装されてもよいし、１単位用量として、例えば、１本のチューブ（例えば、ゲル剤、ローション剤など）、アンプル、ブリスターパケットなどとして製剤化されてもよい。
投与量
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物は、臨床医によって日常的に決定されるように、改善されるべき疾患または状態、治療される個体の状態、治療目標などに応じて、様々に異なる投与量及び治療レジメンで製剤化及び投与される。例えば、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（上掲）を参照されたい。
代替的な実施形態において、立体異性体、塩、水和物または溶媒和物を含む、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の有効量は、個体または対象（例えば、患者）の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０．０ｍｇである。別の変形形態において、有効量は、個体または対象（例えば、患者）の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１０．０ｍｇまたは患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約５．０ｍｇである。あるいは、有効量は、個体または対象（例えば、患者）の体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ～約２ｍｇである。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の有効量（例えば、丸剤、錠剤またはロゼンジ剤などの固体剤形として）は、当該個体、対象または患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２．０ｍｇであるか、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約１．０ｍｇであるか、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、または約１．０ｍｇであり、あるいは、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の有効量は、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物もしくは化合物、または本明細書で提供される方法の実施に使用される組成物の有効量（例えば、丸剤、錠剤またはロゼンジ剤などの固体剤形として）は、約１ｍｇ～約４００ｍｇであるか、約１ｍｇ～約２５０ｍｇを含む固体剤形であり、あるいは、固体剤形は、約５ｍｇ～約１５０を含むか、固体剤形（例えば、丸剤、錠剤またはロゼンジ剤として）は、約１ｍｇ～約７５を含むか、固体剤形は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、または約７５ｍｇを含む。
安全かつ予測可能な有効量の漸増方法
代替的な実施形態において、本明細書で提供される方法で使用される任意の個々の薬物（例えば、薬物が単独で使用される場合）、または本明細書で提供される薬物の任意の組み合わせについて、安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、または最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するための経験的方法が提供され、この方法は、
ａ．試験用量（例えば、有害事象が観察されない用量または最小限の有害事象しか観察されない用量または安全用量）を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｂ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、試験血漿薬物濃度を評価すること、
ｃ．初期治療用量／日を算出することであって、
１．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に試験用量を乗算し、
２．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に試験用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算し、任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度は、（ｉ）陽電子放射断層撮像法（ＰＥＴ）などのイメージング法によって決定された特定の薬力学的有効性マーカーレベル、例えば、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴまたは５－ＨＴＴ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）またはノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）の占有率に対応する濃度、または（ｉｉ）臨床試験によって決定された最低有効治療用量に対応する濃度である、算出することを含み、
ｄ．任意選択により、
ｉ．初期治療用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
１．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、
２．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、算出すること、及び
ｉｖ．最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、方法が提供される。
代替的な実施形態において、安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、及び最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するためのモデルベース法が提供され、この方法は、
ａ．試験用量を約１～２８日間、１～２１日間、１～１４日間、１～１０日間、１～７日間、１～３日間、または約１日間、毎日投与すること、
ｂ．最初の試験用量を投与した後、約１時間～３日、６時間～２日の間または約１日に最初の血液試料を採取すること、
ｃ．最初の血液試料の採取または後続の血液試料を採取した後、約１時間～２８日、６時間～１４日、１日～７日の間、または約２日に第２または後続の血液試料を採取すること、
ｄ．初期治療開始用量／日を算出することであって、
ｉ．初期目標治療血漿薬物濃度、試験用量、試験用量（複数可）の投与時の時刻、血液試料の血漿濃度及び血液試料の採取の時刻ならびにファーマコメトリクスモデルを使用すること、
ｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、試験用量、試験用量（複数可）の投与時の時刻、血液試料の血漿濃度、血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用すること、
ｉｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、試験用量、試験用量の投与時の時刻、血液試料の血漿濃度、血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ、患者の遺伝情報、患者の非遺伝的宿主因子、患者の他の投薬、及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用することによる、算出すること、
ｅ．任意選択により、
ｉ．初期治療開始用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
１．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、
２．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、算出すること、及び
ｉｖ．最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、方法が提供される。
代替的な実施形態において、有効用量を維持するための方法が提供され、この方法は、
（ａ）最低有効治療用量または最適治療用量に関連する維持用量及び維持治療血漿薬物濃度を記録すること、
（ｂ）約１～１２ヶ月、３～９ヶ月 ４～８ヶ月の間もしくは６ヶ月の早い段階、または体重、投薬もしくは健康状態の変化時に、
１．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価し、
２．現在の血漿薬物濃度が維持治療血漿薬物濃度と約２０％超、任意選択により、約５０％超異なる場合、以下含む方法によって新しい治療用量／日を算出する：
ｉ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、維持治療血漿薬物濃度を現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に維持用量を乗算し、
ｉｉ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、維持治療血漿薬物濃度を現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に維持用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算するか、
ｉｉｉ．任意選択により、少なくとも１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果の後、かつ維持治療血漿濃度の約２０％以内で定常状態に到達すること、または
ｉｖ．任意選択により、定常状態で維持治療用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、方法が提供される。
代替的な実施形態において、最低治療用量または最適有効用量を最も近い利用可能用量に丸めることが必要となる。例えば、算出により最適有効用量は、２３ｍｇ／日と決定されるかもしれないが、最も近い利用可能容量は、２０ｍｇのみである場合もある。したがって、患者は、２０ｍｇ／日しか投与されない。
代替的な実施形態において、図２５～図２９に順次記載されるヒトＰＫデータを使用することを含む、式Ｉの薬物動態学モデリング及びシミュレーション方法が提供される。３－コンパートメントモデルがヒトＰＫデータを最もよく記述した。健康な志願者における患者間変動は、２０．２％であった。視覚的事後予測性能評価（ＶＰＣ）プロットは、最終モデルが不偏であることを示した。代替的な実施形態において、図３０及び図３１に記載されるヒトＰＫデータを使用した式Ｉの母集団ＰＫ／ＰＤモデルである。
代替的な実施形態において、過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、及び過食性障害（ＢＥＤ）を式Ｉの経口投与により治療するために、上述した薬物動態学モデリング及びシミュレーション方法、または類似のモデリング及びシミュレーション方法、ならびに式Ｉの母集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用する、ＰＫ誘導精密投薬方法が提供される。
包装及び薬物送達系
代替的な実施形態において、本明細書に記載されるような成分の組み合わせを含む、治療的組み合わせ、調製物、製剤及び／またはキットが提供される。一態様において、成分の組み合わせの各メンバーは、別個の包装、キットまたは容器に製造されるか、あるいは、成分の組み合わせの全てまたはサブセットは、別個の包装または容器に製造される。代替的な態様において、包装、キットまたは容器は、ブリスター包装、クラムシェル、トレー、シュリンクラップなどを含む。
一態様において、包装、キットまたは容器は、「ブリスター包装」（ブリスターパック、またはバブルパックとも呼ばれる）を含む。代替的な実施形態において、蓋付きブリスター包装、蓋付きブリスターもしくはブリスターカードもしくはパケットもしくは小さな包み、またはシュリンクラップを含む、「ブリスター包装」としてまたは複数の小さな袋として製造された、治療的組み合わせ、調製物、製剤及び／またはキットが提供される。
一態様において、ブリスター包装は、２つの別個の要素：製品に合わせた形状の透明または閉塞性のプラスチックの凹みと、そのブリスターホイル裏材で構成される。これらの２つの要素は、次いで、一緒に密閉されて１つ以上のブリスターのブリスターストリップとなり、各ブリスターは、環境的に保護された（例えば、湿気、病原体、光）単位用量となる。１つ以上のブリスターストリップは、厚紙材料で更に一緒にされ得、これにより、ブリスターシールを損傷することなく製品を包装、取り扱い、吊り下げ、陳列または出荷することができ、また、チャイルドレジスタンスの特徴を付与することもできる。「ブリスター包装」の例示的な型としては、表面シールブリスター包装、ギャングランブリスター包装、モックブリスター包装、双方向ブリスター包装、スライドブリスター包装が挙げられる。
ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、物品に使用される包装の形態であり、したがって、本明細書で提供される組成物（例えば、活性成分の組み合わせ（本明細書で提供される薬物の多成分組み合わせ））を含むブリスターパック、クラムシェルまたはトレーが提供される。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、再封できないように設計することができ、そのため、消費者は、包装が既に開封されたかどうかを見分けることができる。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは、本明細書で提供される医薬品などの製品の改竄が考慮される販売品の包装に使用される。一態様において、本明細書で提供されるブリスターパックは、本明細書で提供される組み合わせを含む錠剤、丸剤などを収容するための隆起部（「ブリスター」）を有する成形ＰＶＣ基材を含み、積層ホイルにより被覆されている。錠剤、丸剤などは、ホイルを剥がすことまたはブリスターを押して錠剤でホイルを破ることのいずれかによってパックから取り出される。一態様において、ブリスターパックの特殊形態は、ストリップパックである。一態様において、英国において、ブリスターパックは、英国規格８４０４を厳守している。
代替的な実施形態において、ラミネート加工されたアルミホイルブリスターパックは、例えば、患者の口の中で即時に溶解するように設計される薬物の調製物のために使用される。この例示的なプロセスは、本明細書で提供される薬物組み合わせ、治療的組み合わせ及び医薬剤形を、ブリスターパックのアルミニウム（例えば、アルホイル）ラミネート加工トレー部分に（例えば、測定された用量で）分注される水溶液（複数可）として調製することを含む。次いで、このトレーを凍結乾燥させると、ブリスターポケットの形状をとる錠剤が形成される。トレーと蓋の両方のアルホイルラミネートは、高吸湿性及び／またはデリケートな個々の薬を完全に保護する。一態様において、パックは、子どもに安全なピールオープン安全ラミネートを組み込んでいる。一態様において、このシステムは、水性状態から固体状態に変化するときに錠剤に取り込まれるデザインをアルホイルポケットにエンボスすることによって、識別マークを錠剤に与える。一態様において、個々の「プッシュスルー」ブリスターパック／小さな包みが使用され、例えば、ハードテンパーアルミニウム（例えば、アルホイル）蓋材が使用される。一態様において、密閉した高バリアアルミニウム（例えば、アルホイル）ラミネートが使用される。一態様において、キットまたはブリスターパックを含む本明細書で提供される任意の製造品は、ホイルラミネーション及びストリップパック、ストリップパック、サシェ及びパウチ、高バリア包装用のホイル、紙、及びフィルムを併用する剥離性及び非剥離性ラミネーションを使用する。
代替的な実施形態において、キットまたはブリスターパックを含む本明細書で提供される任意の製造品は、薬物をいつどのように服用するのかを患者に思い出させるのに役立つ記憶を補助するものを含む。これにより、服用されるまで、各丸剤を保護して薬物の効能を保証し、製品またはキットに携帯性を付与し、いつでもまたはどこでも薬を服用しやすくなる。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物組み合わせ、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイス及び製品は、チャイルドレジスタンス及び高齢者に優しい包装、例えば、最小限の指先の力及び握力を必要とする米国政府のチャイルドレジスタンス包装規制に準拠した包装を使用する。例えば、代替的な実施形態において、ホイルのみの封入の丸剤が使用される。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される薬物組み合わせ、治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイス及び製造品は、使用量を追跡するブリスターカードまたは同等物に錠剤、カプセル剤、丸剤または同等物が望ましい。使用量を追跡することについて、ブリスターカードモニターは、正しい時間、例えば、午前及び／または午後に薬を服用すること（または薬を服用したこと）を患者及び／または主介護者に思い出させることができ、医療専門家との話し合いを容易にし、アドヒアランスの障壁を特定し克服することができる。
代替的な実施形態において、患者による使用は、Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ（ＥＣＭ）システム（Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳＥＺＣ Ｉｎｃ．（ＩＤＩ），Ｇｒａｎｄ Ｃａｙｍａｎ，Ｃａｙｍａｎ Ｉｓｌａｎｄｓ）、または同等物を使用して、カスタマイズされたブリスターカードまたは同等物の使用によってモニタリングされる。例えば、代替的な実施形態において、ブリスターカードまたは同等物は、ブリスターカードまたは同等物から薬が取り出されたことを検出、記録、保護及び／または送信する電子部品を含む。例えば、ブリスターカードまたは同等物から薬が取り出されたことをセンサーが検出し、この情報が、例えば、薬物提供者及び／またはプライマリーケア機関もしくは個人による確認のために、遠隔地に転送され得る。データ転送は、送信装置及び／または記憶装置へのデータのハードコンタクトダウンロードによるものであり得、コンピューター及び／または携帯電話または他のデバイスに動作可能に接続され得る無線自動識別（ＲＦＩＤ）チップ、タグもしくはデバイスまたは同等物を使用して、遠隔でスキャン及びデータのダウンロードすることができる。無線自動識別は、電磁界を使用して、物体に取り付けられたタグを自動識別及び追跡するものであり、タグには、電子的に保存された情報が含まれ、本実施形態において、ブリスターカードまたは同等物の各区画から薬が取り出されたかどうか及び／またはいつ取り出されたかが送信され、あるいは、ＮＦＣ対応携帯デバイスまたは携帯電話への近距離無線通信（ＮＦＣ）によって送信される。ＮＦＣは、２つの電子デバイス（一方は通常スマートフォンなどの携帯デバイス）を互いに４ｃｍ（１．６インチ）以内に近付けると通信を確立することができる通信プロトコルの一種である。
代替的な実施形態において、本明細書で提供される方法で使用される多剤送達系は、本明細書で提供される薬物送達デバイスまたは包装、ブリスター包装、クラムシェルまたはトレーに収容または封入されるボックスの使用を更に含み得、この例示的な送達系において、１週間分の医薬剤形（例えば、１つ、２つまたは３つ以上の錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルタブまたは同等物）が４列に収納され、投与（ユーザー、例えば、患者による開封及び自己投与）について、２列は朝または朝食、またはＡＭ投与用であり、２列は夜、夕食時またはＰＭ投与用であり、朝または朝食、またはＡＭ投与の列は、夜、夕食またはＰＭ投与用の列とは明確に分けられており、各日及び予備の用量が縦列に配置される。代替的な実施形態において、ブリスター包装、クラムシェルまたはトレーは、収納ボックスに物理的に連結され、ブリスター包装、クラムシェルまたはトレーは、収納ボックスにスライドして出し入れし、代替的な実施形態において、必要に応じて、ブリスター包装、クラムシェルまたはトレーを収納ボックスに再挿入するために、ＰＭの列のセットをＡＭの列のセットの上に折り畳むことができる。代替的な実施形態において、収納ボックスは、各区画から薬が取り出されたこと（例えば、どの区画がいつ開けられたか）を検出するセンサーを含み、この情報は、例えば、薬物提供者及び／またはプライマリーケア機関もしくは個人による確認のために、例えば、ＮＦＣ対応携帯デバイスまたは携帯電話への近距離無線通信（ＮＦＣ）によって、遠隔地に転送され得る。
本明細書で提供される方法の任意の実施形態において、薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の血漿濃度は、（ａ）トラフレベルもしくはトラフ濃度（Ｃトラフ）、または第２もしくは次の用量が投与される前に薬物、もしくは治療的組み合わせもしくは医薬剤形が到達した最低濃度であるか、（ｂ）薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の最終投与または投与後、０．５時間～２４時間の間、または４～１２時間の間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０時間以上の間に採取した血液試料から決定される。
代替的な実施形態において、「個別化投薬」及び「ＰＫ誘導投薬」、「精密投薬」は、置き換え可能な用語であり、患者における薬物のＰＫ特性に基づいてそれぞれの患者に投与することを意味する。
代替的な実施形態において、薬物濃度の文脈における「血漿濃度」、「血漿薬物濃度」、「血清濃度」、「血清薬物濃度」、「血漿レベル」、「レベル」の用語は、置き換え可能であり、ヒトまたは動物における薬物濃度を意味し、当業者による測定及び解釈については、Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ－１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．２０１５を参照されたい。
代替的な実施形態において、「目標治療血漿薬物濃度」、または類似の用語は、治療血漿範囲内であり、任意選択により、血漿濃度の治療レベル範囲のほぼ中点である。例えば、ＰＷＳの治療に、治療的、すなわち、有効または効果的である血漿濃度範囲が１０００ｎｇ／ｍｌ～１４００ｎｇ／ｍｌである場合、目標治療血漿薬物濃度は、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ、または任意選択により中点の約１２００ｎｇ／ｍｌであり得る。
代替的な実施形態において、血漿濃度の文脈における治療とは、医学的状態（複数可）の治療に有効的または効果的であることを意味する。
上記の態様及び実施形態のいずれも、本明細書中の発明の概要、図面及び／または発明を実施するための形態のセクションで開示される任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により別途明示される場合を除き、複数の指示対象を含む。
具体的に記載されるか、文脈より明らかである場合を除き、「または」という用語は、本明細書で使用される場合、包括的であり、「または」と「及び」の両方を含むものと理解される。
具体的に記載されるか、文脈より明らかである場合を除き、「約」という用語は、本明細書で使用される場合、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば、平均の２標準偏差以内であることが理解される。約（「約」という用語の使用）は、指定値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内と理解され得る。文脈より別途明らかである場合を除き、本明細書で提供される全ての数値は、「約」という用語で修飾される。
具体的に記載されるか、文脈より明らかである場合を除き、「実質的に全て」、「～の実質的に大部分」、「～の実質的に全て」または「～の大部分」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物の参照量の少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９．５％以上を含む。例えば、代替的な実施形態において、「実質的に純粋」という用語は、化学純度を指し、例えば、本明細書で提供される治療用製剤または組み合わせ（例えば、式Ｉを含む）で提供または使用される「実質的に純粋」である化合物は、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または９９．５％純粋であるか、夾雑物または他の形態を含まず、例えば、式ＩのＳ－エナンチオマー以外の任意の形態を含まない。
本明細書で言及される各特許、特許出願、刊行物及び文書の全体は、参照により本明細書に援用される。上記の特許、特許出願、刊行物及び文書の引用は、前述のいずれかが関連する先行技術であることの自認ではなく、これらの刊行物または文書の内容または日付に関しても自認を構成するものではない。これらの文書の参照による援用は、単独では、任意の文書の内容のいかなる部分も、特許出願に関するいずれの国内または地域の法定開示要件を満たす不可欠な資料とみなされることを主張または自認するものではないことを理解されたい。ただし、審査当局または裁判所によって特許請求される主題に不可欠とみなされる資料を提供するために、適切な場合は、かかる文書のいずれかに依拠する権利は留保される。
本発明の基本的な態様を逸脱することなく、前述のものに対して、様々な改変がなされ得る。本発明は、１つ以上の特定の実施形態を参照して実質的に詳細に説明されているが、当業者であれば、本出願で具体的に開示される実施形態に変更を加えることができ、更にそれらの改変及び改良は、本発明の趣旨及び範囲内であることを認識するであろう。本明細書において例示的に記載される本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素（複数可）がない状態でも好適に実施され得る。したがって、例えば、本明細書の各例において、「含む」、「～から本質的になる」、及び「からなる」という用語はいずれも、他の２つの用語のどちらによっても置き換えることができる。このように、採用されている用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、提示及び記載される特徴の等価物、またはその一部は、除外されるものではなく、本発明の範囲内で様々な改変が可能であることが認識される。本発明の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載される。
本発明は、本明細書に記載される実施例を参照して更に説明されるが、本発明は、かかる実施例に限定されないことを理解されたい。
実施例１：式Ｉまたはその重水素化類似体を投与することによる、プラダー・ウィリ症候群の治療のための例示的な方法
本実施例は、式Ｉ、または７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを含む医薬組成物を投与することによる、プラダー・ウィリ症候群の治療のための例示的な方法及び組成物を記載する。
遺伝子検査によって確認されたＰＷＳの診療記録の病歴がある男女の患者（４歳以上）が治療に選択される。
患者には、１日あたり１ｍｇ～２０ｍｇの低用量（任意選択により、治療量以下）の医薬組成物を１日、１週間、２週間、３週間または４週間投与する。血液試料を定期的に採取して、定常状態における薬物濃度を決定し、薬物動態学／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）データも利用するファーマコメトリクスモデリング法の支援ありまたは支援なしで、１５％～７５％のドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）占有率を達成するのに必要な最も近い目標用量を決定した。任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で１００ｎｇ／ｍｌ～４０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で２００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で４００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定される。３ヶ月または６ヶ月ごと、あるいは、患者の投薬に大きな変化がある場合、体重及び他の身体的変化は薬物の吸収及び代謝に影響を及ぼす可能性があり、血中薬物レベルを再検査して必要に応じて用量を調節する。任意選択により、患者は、１日あたり５ｍｇ～２０ｍｇの低用量から開始し、過食及び／または神経精神症状及び行動症状に対する有効性に安全に到達するまで、５ｍｇまたは１０ｍｇまたは２０ｍｇの間隔で徐々に用量を増加させる。臨床医は、患者の忍容性に基づいて、漸増を加速し、必要に応じて漸増を遅くし、後で漸増を再加速することができる。
実施例２：式Ｉまたはその任意の重水素化類似体を投与することによる、視床下部性肥満または視床下部損傷誘発性肥満の治療のための例示的な方法
本実施例は、式Ｉ、または７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを含む医薬組成物を投与することによる、視床下部性肥満、または視床下部損傷誘発性肥満の治療のための例示的な方法及び組成物を記載する。
視床下部損傷誘発性肥満と診断された男女の患者（４歳以上）が治療に選択される。
患者には、１日あたり１ｍｇ～２０ｍｇの低用量（任意選択により、治療量以下）の医薬組成物を１日、１週間、２週間、３週間または４週間投与する。血液試料を定期的に採取して、定常状態における薬物濃度を決定し、ＰＫ／ＰＤデータも利用するファーマコメトリクスモデリング法の支援ありまたは支援なしで、１５％～７５％のＤＡＴ占有率を達成するのに必要な最も近い目標用量を決定した。任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で１００ｎｇ／ｍｌ～４０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で２００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で４００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で約４００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定される。３ヶ月または６ヶ月ごと、あるいは、患者の投薬に大きな変化がある場合、体重及び他の身体的変化は薬物の吸収及び代謝に影響を及ぼす可能性があり、血中薬物レベルを再検査して必要に応じて用量を調節する。任意選択により、患者は、１日あたり５ｍｇ～２０ｍｇの低用量から開始し、過食及び／または神経精神症状及び行動症状に対する有効性に安全に到達するまで、５ｍｇまたは１０ｍｇまたは２０ｍｇの間隔で徐々に用量を増加させる。臨床医は、患者の忍容性に基づいて、漸増を加速し、必要に応じて漸増を遅くし、後で漸増を再加速することができる。
実施例３：式Ｉまたはその任意の重水素化類似体を投与することによる、過食性障害（ＢＥＤ）の治療のための例示的な方法
本実施例は、過食性障害（ＢＥＤ）の治療のための例示的な方法及び組成物を記載する。
ＤＣＭ－ＩＶ（ＤＳＭ－ＩＶ：精神障害の診断・統計マニュアル第４版）でＢＥＤと診断された男女の患者、任意選択により、ＤＣＭ－ＩＶでＢＥＤと診断され、かつＤＣＭ－ＩＶで大うつ病性障害（ＭＤＤ）と診断された男女の患者が治療に選択され、任意選択により、ＢＥＤは難治性ＢＥＤであり、任意選択により、ＭＤＤは難治性ＭＤＤであり、任意選択により、ＭＤＤの診断はビデオ記録面接を含む。
患者には、１日あたり１ｍｇ～２０ｍｇの低用量（任意選択により、治療量以下）の医薬組成物を１日、１週間、２週間、３週間または４週間投与する。血液試料を定期的に採取して、定常状態における薬物濃度を決定し、ＰＫ／ＰＤデータも利用するファーマコメトリクスモデリング法の支援ありまたは支援なしで、１５％～７５％のＤＡＴ占有率を達成するのに必要な最も近い目標用量を決定した。任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で１００ｎｇ／ｍｌ～４０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で２００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、最も近い目標用量は、定常状態で４００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定される。３ヶ月または６ヶ月ごと、あるいは、患者の投薬に大きな変化がある場合、体重及び他の身体的変化は薬物の吸収及び代謝に影響を及ぼす可能性があり、血中薬物レベルを再検査して必要に応じて用量を調節する。任意選択により、患者は、１日あたり５ｍｇ～２０ｍｇの低用量から開始し、ＢＥＤに対する有効性に安全に到達するまで、５ｍｇまたは１０ｍｇまたは２０ｍｇの間隔で徐々に用量を増加させる。臨床医は、患者の忍容性に基づいて、漸増を加速し、必要に応じて漸増を遅くし、後で漸増を再加速することができる。
実施例４：
本実施例は、図１に概略的に示されるように、例示的な化合物である７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５を合成するための例示的なプロトコルを記載する。
ケトンである４の２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン塩酸塩を活性プロトン重水素化条件下で中間体５に変換する。中間体５を重水素化ホウ素ナトリウムによって還元するとアルコール６が形成される。中間体２の３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリルをＤＩＢＡＬ－Ｄ（水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元することで調製される重水素化アルデヒド３の３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－α－ｄ１を重水素化アミン６と重水素化ホウ素ナトリウムを介して還元的アミノ化すると中間体７が得られる。中間体７を酸性条件下で環化すると、目標分子８－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５が得られる。実施例４．１：７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５ ８Ａ及び８Ｂの調製
２－（アミノ－ｄ２）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン－２，２－ｄ２ＤＣｌ塩５の調製：
密封管中の２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン塩酸塩４（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｄ２Ｏ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＣｌ（２０％、８ｍＬ）の混合物を９５℃で２４時間攪拌した。同位体純度を質量分析によって決定した（９１％Ｄ）。揮発性物質を真空下で除去した。手順を繰り返した。真空濃度により、生成物をオフホワイト固体として得た（＞９９％Ｄ）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：２０６
２－（アミノ－ｄ２）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１，２，２－ｄ３－１－オール－ｄ ６の調製：
０℃の２－（アミノ－ｄ２）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン－２，２－ｄ２ＤＣｌ塩５（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＤ（２．８ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＤ４（６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。数滴のＤ２Ｏを加えて反応をクエンチした。混合物を真空下で濃縮乾固して、粗製の表題化合物６を得た。
２－（（（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メチル－ｄ２）アミノ－ｄ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１，２，２－ｄ３－１－オール－ｄ ７の調製：
上記残渣６（１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＤ（２．８ｍＬ）中溶液に、（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－□－ｄ１ ３（３３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、ＮａＢＤ４（６１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭと４Ｎ ＮＨ４ＯＨの間で分配した。水相をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（６１０ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－１，１，３，３，４－ｄ５ ８－Ｂｏｃの調製：
０℃の冷硫酸（２．１５ｍＬ）に、２－（（（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メチル－ｄ２）アミノ－ｄ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１，２，２－ｄ３－１－オール－ｄ ７（６１０ｍｇ）のＤＣＭ（１．９ ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を攪拌し、室温まで一晩温めた。反応物に氷水を加え、２０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを９～１０にした。混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５ ８を含有する粗製残渣を得た。８を含有する粗製残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液に二炭酸ジｔ－ブチル（３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、カラムクロマトグラフィー（２：１～１：２のＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－１，１，３，３，４－ｄ５ ８－Ｂｏｃを得た（１８０ｍｇ、３ステップで２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：５００；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．２０（ｓ， １Ｈ）， ７．１２－６．７７（ｍ， ２Ｈ？）， １．６４－１．１４（ｍ， ９Ｈ）．
キラルＳＦＣ分離：
ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－１，１，３，３，４－ｄ５ ８－Ｂｏｃ（１６５ｍｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで、キラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）２１Ｘ２５０ｍｍ；移動相：４５％ ２－プロパノール＋０．２５ ＤＥＡ／ＣＯ２；２５４ｎＭ）によって分離して、エナンチオマーＡの８Ａ－Ｂｏｃ（８８ｍｇ、ＲＴ＝２．３５分、１００％ｅｅ）及びエナンチオマーＢの８Ｂ－Ｂｏｃ（６９ｍｇ、ＲＴ＝２．７７分、１００％ｅｅ）を得た。
エナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５ ＨＣｌ塩８Ａの調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中の上記８Ａ－Ｂｏｃ及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートした。生成物のエナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５ ＨＣｌ塩８Ｂ（６０ｍｇ）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：４００；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ）δ ９．８（ｂｓ， ２Ｈ）， ９．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．２７（ｍ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
エナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５ ＨＣｌ塩８Ｂの調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中の上記８Ｂ－Ｂｏｃ及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートした。生成物のエナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５ ＨＣｌ塩８Ｂ（５０ｍｇ）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：４００；１ＨＮＭＲ：８Ａと同一。
実施例５：
本実施例は、図２に概略的に示されるように、例示的な化合物である７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２を合成するための例示的なプロトコルを記載する。化合物５を水素化ホウ素ナトリウムで化合物アルコール９に還元し、次いでこれを重水素化アミン１０に変換する。中間体２の３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリルをＤＩＢＡＬ－Ｄ（水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元することで調製される重水素化アルデヒド３の３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－□－ｄ１を重水素化アミン１０と重水素化ホウ素ナトリウムを介して還元的アミノ化すると中間体１１が得られる。中間体１１を酸性条件下で環化すると、目標分子１２の７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２が得られる。
実施例５．１：７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ １２Ａ及び１２Ｂの調製
２－（アミノ－ｄ２）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オール－ｄ １０の調製：
０℃の２ｍＬのメタノール中の２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン塩酸塩４（２８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＤ２Ｏ／ＭｅＯＤ（０．５ｍＬ／１．５ｍＬ）で処理した。室温で２０分間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を次の反応に直接使用した。
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メタン－ｄ－オール ３ｂの調製：
０℃の３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド３ａ（２．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＤ（２２ｍＬ）中溶液にＮａＢＤ４（２６５ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水（４０ｍＬ）を加えた。濾過して、（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メタン－ｄ－オール３ｂを白色固体として得た（１．６５ｇ、収率６５％）。
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－ａ－ｄ１ ３の調製：
室温の（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メタン－ｄ－オール３ｂ（１．６５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３．７５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー精製により、（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－α－ｄ１ ３（１．６４ｇ、９９％、７４％Ｄ）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：２２５．
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メタン－ｄ２－オール ３ｃの調製：
０℃の３（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－ａ－ｄ１ ３（１．６４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＤ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＤ４（３１０ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水（３０ｍＬ）を加えた。濾過して、（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メタン－ｄ２－オール ３ｃを白色固体として得た（１．４０ｇ、収率８４％、９５％Ｄ）。
（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－ａ－ｄ１ ３の調製：
室温の（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メタン－ｄ２－オール ３ｃ（１．４０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３．１８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィー精製により、（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－□－ｄ１ ３（１．３９ｇ、９９％、９２％Ｄ）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：２２５
２－（（（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メチル－ｄ２）アミノ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オール １１の調製：
２－（アミノ－ｄ２）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オール－ｄ １０（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒド－□－ｄ１ ３（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＣＨ３ＯＤ（１．４ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。ＮａＢＤ４（４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭと４Ｎ ＮＨ４ＯＨの間で分配した。水相をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（４４０ｍｇ程度、＞９９％Ｄ）。
７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ １２の調製：
０℃の冷硫酸（１．７２ｍＬ）に、２－（（（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）メチル－ｄ２）アミノ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オール １１のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を攪拌し、室温まで一晩温めた。反応物に氷水を加え、２０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを９～１０にした。混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１２を得た（１７７ｍｇ、２ステップで４５％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：３９７；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ， １Ｈ）， ８．３９（ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．２７（ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．０５－６．９７（ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２５（ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５０（ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１０（ｍ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－１，１－ｄ２ １２－Ｂｏｃの調製：
室温の７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ １２（１７７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＢｏｃ２Ｏ（１０７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１２－Ｂｏｃを得た（１６０ｍｇ）。
キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）分離：
ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－１，１－ｄ２ １２－Ｂｏｃ（１３９ｍｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで、キラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）２１Ｘ２５０ｍｍ；移動相：４５％ ２－プロパノール＋０．２５ ＤＥＡ／ＣＯ２；２５４ｎＭ）によって分離して、エナンチオマーＡの１２Ａ－Ｂｏｃ（５６ｍｇ、ＲＴ＝２．３５分、１００％ｅｅ）及びエナンチオマーＢの１２Ｂ－Ｂｏｃ（５６ｍｇ、ＲＴ＝２．７７分、１００％ｅｅ）を得た。
エナンチオマー（７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ ＨＣｌ塩１２Ａの調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中の上記１２Ａ－Ｂｏｃ及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温（ｒｔ）で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートした。生成物のエナンチオマー（７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ ＨＣｌ塩１２Ａ（５０ｍｇ）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：３９７；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ）δ ９．８（ｂｓ， ２Ｈ）， ９．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．２７（ｍ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝７．８０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６２（ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４５（ｍ， １Ｈ）。
エナンチオマー（７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ ＨＣｌ塩１２Ｂの調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中の上記１２Ｂ－Ｂｏｃ及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートした。生成物のエナンチオマー（７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２ ＨＣｌ塩１２Ｂ（５０ｍｇ）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：３９７；１ＨＮＭＲ：１２Ａと同一。
実施例６：
本実施例は、図３に概略的に示されるように、例示的な化合物である７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３を合成するための例示的なプロトコルを記載する。
ケトンである５の２－アミノ－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１－オン塩酸塩を活性プロトン重水素化条件下で中間体１３に変換する。中間体１３を重水素化ホウ素ナトリウムによって還元するとアルコール１４が形成される。中間体２の３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンゾニトリルをＤＩＢＡＬ－Ｄ（水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元することで調製されるアルデヒド３ａの３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアルデヒドを重水素化中間体１４と重水素化ホウ素ナトリウムを介して還元的アミノ化すると中間体１５が得られた。中間体１５を酸性条件下で環化すると、目標分子１６の７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３が得られた。
実施例６．１：７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３ １６Ａ及び１６Ｂの調製：
２－（（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンジル）アミノ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１，２，２－ｄ３－１－オール １５の調製：
上記残渣１４（１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２．２ｍＬ）中溶液に、アルデヒド３ａ（３３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭと４Ｎ ＮＨ４ＯＨの間で分配した。水相をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（５８０ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－３，３，４－ｄ３ １６－Ｂｏｃの調製：
０℃の冷硫酸（２．１５ｍＬ）に、２－（（３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ベンジル）アミノ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）エタン－１，２，２－ｄ３－１－オール１５（５８０ｍｇ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を攪拌し、室温まで一晩温めた。反応物に氷水を加え、２０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを９～１０にした。混合物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３ １６を含有する残渣を得た。１６を含有する残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液に二炭酸ジｔ－ブチル（３６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、カラムクロマトグラフィー（２：１～１：２のＨ：ＥｔＯＡｃ）よって精製して、７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－３，３，４－ｄ３ １６－Ｂｏｃを得た（１６８ｍｇ、３ステップで２２％）。ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：４９８；
キラルＳＦＣ分離：
ラセミのｔｅｒｔ－ブチル＝７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシラート－３，３，４－ｄ３ １６－Ｂｏｃ（１０１ｍｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで、キラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）２１Ｘ２５０ｍｍ；移動相：４５％ ２－プロパノール＋０．２５ ＤＥＡ／ＣＯ２；２５４ｎＭ）によって分離して、エナンチオマーＡの１６Ａ－Ｂｏｃ（３０ｍｇ、ＲＴ＝２．３５分、１００％ｅｅ）及びエナンチオマーＢの１６Ｂ－Ｂｏｃ（３３ｍｇ、ＲＴ＝２．７７分、１００％ｅｅ）を得た。
エナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３ ＨＣｌ塩 １６Ａの調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中の上記１６Ａ－Ｂｏｃ及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートした。生成物のエナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３ ＨＣｌ塩１６Ａ（２６ｍｇ）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：３９８；１ＨＮＭＲ：１６Ｂと同一。
エナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３ ＨＣｌ塩１６Ｂの調製：
ジオキサン（１ｍＬ）中の上記１６Ｂ－Ｂｏｃ及び４Ｎ ＨＣｌの混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートした。生成物のエナンチオマー７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３ ＨＣｌ塩１６Ｂ（２７ｍｇ）を得た；ＥＳＩ－ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ：３９８；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ）δ ９．８（ｂｓ， ２Ｈ）， ９．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ７．６８（ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．２７（ｍ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８－４．５０（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－３．９９（ｍ， １Ｈ）。
実施例７：
本実施例は、図４に概略的に示されるように、例示的な化合物である４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－１，１－ｄ２）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的なプロトコルを記載する。
インドールアミンＡを重水素化ホルムアルデヒドで環化して中間体Ｂを形成し、これをＢｏｃ保護して中間体Ｃを得る。インドールＣのメチル化により化合物Ｄを得る。臭化物ＤとピリジンＦのウルマンカップリングにより化合物Ｇを得、続いて、酸性条件下で脱保護すると標的化合物ＨがＨＣｌ塩として得られる。
実施例８：
本実施例は、図５に概略的に示されるように、例示的な化合物である４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－１，１，３，３－ｄ４）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的なプロトコルを記載する。
インドール酸ＩをインドールアミドＪに変換する。インドールアミドＪとＣＤ２Ｏのピクテ・スペングラー反応によりラクタムＫを得る。ラクタムＫを重水素化ボランで還元するとアミンＬが得られ、これをＢｏｃ保護してインドールＭを得る。インドールＭのメチル化により化合物Ｎを得る。ギ酸酢酸アンモニウムで処理することによって化合物ＥからピリドンＦを得る。臭化物ＮとＦのウルマンカップリングにより化合物Ｏを得る。酸性条件下でＯを脱保護すると標的化合物ＰがＨＣｌ塩として得られる。
図１０に概略的に示されるように、例示的な化合物である４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－１，１，３，３－ｄ４）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための代替的なプロトコルを記載する。
重水素化ホルムアルデヒドの存在下でベンジルアミンＷをアリルトリメチルシランＸと反応させると１－ベンジルピペリジン－２，２，６，６－ｄ４－４－オールＹが形成される。Ｙの脱ベンジル化に続いてＢｏｃ保護によりアルコールＺを得る。アルコールＺをＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）で酸化させた後に、次いで、ケトンＡＡを（３－ブロモフェニル）ヒドラジンＡＢと反応させて重水素化インドールＬを得、これをＢｏｃ保護してインドールＭを得る。インドールＭのメチル化により化合物Ｎを得る。化合物Ｅをギ酸及び酢酸アンモニウムで処理して化合物Ｆを得る。臭化物ＮとピリジンＦのウルマンカップリングにより化合物Ｏを得、続いて、酸性条件下でＯを脱保護すると標的化合物Ｐが得られる。
化合物Ｐは、図１１に記載される経路に従って合成した。ヒドロキシルピペリジンＡＣから得られたニトロソアミンＡＤを重水中の重水酸化ナトリウムで処理すると２，２，６，６－ｄ４Ｎ－ニトロソピペリジンＡＥが形成される。Ｎ－ニトロソ基をＮｉ／Ａｌ還元により除去してピペリジンＡＦを得、これをＢｏｃ保護して化合物Ｚを得た。ヒドロキシルピペリジンＺを酸化してケトンＡＡを得た。ケトンＡＡ及び３－ブロモフェニルヒドラジンからのフィッシャーインドール合成によりインドールＬを得、これをＢｏｃ保護すると化合物Ｍが形成される。インドールＭのメチル化により化合物Ｎを得る。臭化物ＮとピリドンＦのウルマンカップリングにより化合物Ｏを得、続いて、酸性条件下で脱保護すると５０ｍｇを超える標的化合物ＰがＨＣｌ塩として得られる。プロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳスペクトルを図１２及び図１３にそれぞれ含める。
実施例９：
本実施例は、図６に概略的に示されるように、例示的な化合物である４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１－（５－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－７－イル－３，３－ｄ２）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを合成するための例示的なプロトコルを記載する。
インドール酸ＩをインドールアミドＪに変換する。インドールアミドＪとホルムアルデヒドのピクテ・スペングラー反応によりラクタムＱを得る。ラクタムＱを重水素化ボランで還元するとアミンＲが得られ、これをＢｏｃ保護してインドールＳを得る。インドールＳのメチル化により化合物Ｔを得る。ギ酸酢酸アンモニウムで処理することによって化合物ＥからピリドンＦを得る。臭化物ＴとＦのウルマンカップリングにより化合物Ｕを得る。酸性条件下でＵを脱保護すると標的化合物ＶがＨＣｌ塩として得られる。
実施例１０：
本実施例は、初期用量を算出し、次いで安全に漸増し、有効用量を維持するための、本明細書で提供される新しいアルゴリズムを記載する。中枢トランスポーター占有率は、トランスポーター阻害薬の標的結合を評価し、有効性臨床試験の用量を導くための強力な薬力学的マーカーである。いくつかの再取り込み阻害薬について、陽電子放射断層撮像法（ＰＥＴ）によって測定された占有率が報告されている。ＳＳＲＩ及びＳＳＮＲＩの効果的な用量において、６５～８５％のＳＥＲＴ占有率が報告されている（Ｍｅｙｅｒ ＪＨ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００４ Ｍａｙ；１６１（５）：８２６－３５；，Ｈｅｒｏｌｄ Ｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ（Ｖｉｅｎｎａ）．２００６ Ｍａｙ；１１３（５）：６５９－７０；Ｋｌｅｉｎ Ｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００７ Ａｐｒ；１９１（２）：３３３－９．）。興味深いことに、臨床用量のシブトラミンによるＳＥＲＴ占有率は、２５～４６％とあまり大きくない程度であり、ヒトにおけるシブトラミンの効力について、セロトニンの再取り込みの阻害は、必要であり得るが、十分ではないことを示唆しており、食欲低下作用にはＳＥＲＴとＮＥＴの両方の共阻害が必要であるという前臨床データを支持している（Ｔａｌｂｏｔ ＰＳ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１０ Ｆｅｂ；３５（３）：７４１－５１）。ＤＡＴ占有率は、様々な承認用量で、ブプロピオン（１４～２６％）、モダフィニル（５１～５７％）及びメチルフェニデート（４０～７４％）について報告されている（
Ｖｏｌｋｏｗ ＮＤ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９８ Ｏｃｔ；１５５（１０）：１３２５－３１；Ｋｉｍ Ｗ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４ Ｍａｙ；１７（５）：６９７－７０３，Ｋｉｍ Ｗ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４ Ｍａｙ；１７（５）：６９７－７０３）。テソフェンシンでは、５０％～７０％というＤＡＴ占有率が報告されており、最適な体重減少用量であることが示唆された（Ａｐｐｅｌ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４ Ｆｅｂ；２４（２）：２５１－６１）。ＮＥＴに対する放射性リガンドが最近開発され、ＮＥＴ占有率の評価が可能となった。効果的な用量において、ＮＥＴ占有率は、デュロキセチンでおよそ３０～５０％の範囲（Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７ Ｄｅｃ １；２０（１２）：９５７－９６２）及びベンラファキシンで８～６１％の範囲（Ａｒａｋａｗａ ２０１４）であることが報告された。上記で参照された承認済みモノアミン再取り込み阻害薬について報告されたトランスポーター占有率範囲を、閲覧しやすいように、表９にまとめる。
Figure 2023509800000023
ＰＥＴ試験は、式Ｉの化合物のこれまでの臨床開発において、安全性、忍容性及び薬物動態学ならびにＤＡＴ及びＳＥＲＴ占有率に関して健康な男性志願者で評価するための戦略の一部であった。
この試験において、定常状態における３０～６０ｍｇの式Ｉの化合物の反復投与で６５～７５％のＳＥＲＴ占有率に到達した。顕著かつ用量依存的なＤＡＴ占有率が達成されたのは、６０ｍｇの式Ｉの化合物の反復投与後であり、最大約６０％であった。個々の値を使用した、血漿中の式Ｉの化合物濃度とＤＡＴ占有率との間のほぼ線形の関係は、図７に示される。個々の値を使用した、血漿中の式Ｉの化合物濃度とＳＥＲＴ占有率との間の関係は、図８及び図９に示される。個々のＳＥＲＴ及びＤＳＴ占有率の数値ならびに対応する血漿濃度は、実施例１２に表で示す。
図５及び図６にみられるように、少数のコホートで用量に対する式Ｉの化合物の血漿濃度に顕著なばらつきが観察されたが、概して、血漿濃度の大きさは、推定占有率の大きさによく一致した。この確立されたＰＫ／ＰＤ関係は、今後の試験において、用量の指標に使用される。
ＰＥＴ試験が開始されたときには、ヒト脳におけるＮＥＴ占有率の推測に利用できる適切な方法はなかった。しかしながら、マウスの脳におけるｅｘ ｖｉｖｏ占有率データに基づくと、式Ｉの化合物の投与後、ＮＥＴ占有率は、ＤＡＴ占有率とほぼ一致することが予想される。
このＰＥＴ試験の結果と前臨床結果を総合すると、式Ｉは、ヒトにおけるＤＡＴ、ＳＥＲＴ及びＮＥＴの強力で競合的かつ選択的なトリプル再取り込み阻害薬であると結論づけられる。更に、式Ｉは、トリプル再取り込み阻害という独自のプロファイルを有し、承認済み単剤及び二剤のＳＥＲＴ、ＤＡＴ及びＮＥＴ阻害薬の治療範囲内で効果的な用量で投与することが可能となる。特に、式Ｉは、安全な用量範囲内でＳＳＲＩにみられる効果的なレベルに近いＳＥＲＴ占有率を達成することができる一方、健康な男性において実施されたＰＥＴ試験では、ＤＡＴ占有率をおよそ６０％まで上げることが可能である。この式Ｉの独自のＴＲＩプロファイルにより、段階的な漸増に柔軟性がもたらされ、個々の患者に合わせた良好な忍容性及び有効性が得られる。
血漿濃度とＤＡＴ占有率との間のほぼ線形の関係、用量及び血漿薬物濃度で予想される大きなばらつきを考慮すると、式ＩのＰＥＴ試験で確立されたＰＫ／ＰＤ関係を活用する濃度制御投薬アプローチを使用することで、個々の患者に最適な結果をもたらす精密投薬を提供することができる。
上記の実施例１は、プラダー・ウィリ症候群及び関連障害の治療のための例示的な方法及び組成物を記載し、上記の実施例２は、視床下部損傷誘発性肥満（ＨＯ）及び関連障害の治療のための方法及び組成物を記載し、本明細書に記載される式Ｉ及びその重水素化類似体、例えば、本明細書に記載されるものを用いる。
患者には、１日あたり１ｍｇ～２０ｍｇの治療量以下の用量を１日、１週間、２週間、３週間または４週間投与する。血液試料を定期的に採取して、定常状態における薬物濃度を決定し、ＰＫ／ＰＤデータも利用するファーマコメトリクスモデリング法の支援ありまたは支援なしで、１５％～７５％のＤＡＴ占有率を達成するのに必要な最も近い目標用量を決定した。任意選択により、近似の目標用量は、定常状態で１００ｎｇ／ｍｌ～４０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、近似の目標用量は、定常状態で２００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定され、任意選択により、近似の目標用量は、定常状態で４００ｎｇ／ｍｌ～２０００ｎｇ／ｍｌの血漿薬物濃度値を達成することによって決定される。３ヶ月または６ヶ月ごと、あるいは、患者の投薬に大きな変化がある場合、体重及び他の身体的変化は薬物の吸収及び代謝に影響を及ぼす可能性があり、血中薬物レベルを再検査して必要に応じて用量を調節する。任意選択により、患者は、１日あたり５ｍｇ～２０ｍｇの低用量から開始し、過食及び／または神経精神症状及び行動症状に対する有効性に安全に到達するまで、５ｍｇまたは１０ｍｇまたは２０ｍｇの間隔で徐々に用量を増加させる。臨床医は、患者の忍容性に基づいて、漸増を加速し、必要に応じて漸増を遅くし、後で漸増を再加速することができる。
実施例１１：
代替的な実施形態において、定常状態において治療レベル範囲の血漿濃度（任意選択により、ヒト血漿濃度）を達成するのに十分な量の薬物を投与することを含む、方法が提供され、本実施例は、当業者に知られているＬＣ－ＭＳ－ＭＳ方法を使用して、ヒト血漿中の式Ｉの濃度を決定する例示的な分析方法、及びヒトＥＤＴＡ血漿中の式Ｉの濃度を決定する例示的な生体分析方法を記載する。
０．２５０ｍＬのヒトＥＤＴＡ血漿中の式Ｉを定量するために、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を開発し、バリデーションを合計７回行い、そのうち１回は不合格であった。この方法では、内部標準として、安定標識した式Ｉを使用した。内部標準（ヒトＥＤＴＡ血漿中２８５．４ｎｇ／ｍＬに相当）及び０．２５０ｍＬの各品質管理（ＱＣ）試料及び校正標準を加えた後、０．５２５ｍＬのメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を９６ウェル試料チューブに加えた。有機層を除去し、液液抽出（ＬＬＥ）を使用して蒸発乾固させた。残渣を再構成し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ系に注入した。クロマトグラフィー分離は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（商標）、５０×２．１ｍｍ、粒子径１．７μｍのカラムにおけるグラジエント溶出により実施した。移動相は、水、アセトニトリル、ギ酸アンモニウム、及びギ酸を含有した。検出は、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００タンデム質量分析計を陽イオンエレクトロスプレーＳＲＭモードで使用して実施した。１．００～ １０００ｎｇ／ｍＬの範囲の式Ｉの標準曲線を１／×２加重線形回帰モデルに当てはめた。４つの分析ＱＣレベル（低、中、ＧＭ、及び高）に基づいた、アッセイ内の精度は、４．２％ＣＶ以内であり、分析対象物に対するアッセイ内の精度は、７．２％ＣＶ以内であった。％ＤＥＶで表されるアッセイ真度は、分析対象物の公称濃度の６．４％以内であった。式Ｉの１．００ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）において、６つの異なるマトリックスロットの全てのＬＬＯＱ試料で、公称値から予測される濃度の偏差は、１４．１％以内であった。ＬＬＯＱ応答比は、ＱＣ０応答比と比較して、全てのマトリックスロットで５以上であった。分析対象物は、室温で少なくとも２４時間、－２０℃で少なくとも１４日間、及び少なくとも３回の凍結融解サイクル後、ヒトＥＤＴＡ血漿中で安定であった。処理した試料は、室温で７２時間（ｈ）安定であった。
このバリデーションの結果に基づくと、試料分析の許容基準は、以下の通りである：
１）全ての校正標準の少なくとも４分の３の予測濃度は、±２０．０％以内であるＬＬＯＱを除き、その公称濃度の±１５．０％以内であるべきである。これらの基準に満たない標準は、回帰から除外される。全標準の少なくとも４分の３が許容基準を満たし、最終回帰に含まれることになる。
２）標準曲線中の最低濃度の少なくとも１つの繰り返しは、上記基準を満たし、そのレベルをＬＬＯＱとして適格とするための最終回帰内に含まれる。この基準を満たさない場合、次の標準レベルを同じ試験に供し、それに応じてＬＬＯＱが引き上げられる。
３）全ての分析品質管理試料の少なくとも３分の２の予測濃度は、その公称濃度の±１５．０％以内であり、ＱＣ試料の少なくとも５０％は、各レベルで許容基準を満たす。
４）単一希釈度の希釈ＱＣが使用される場合、同一またはそれ以下の希釈度での希釈試料の結果が許容されるには、特定の希釈度での希釈ＱＣ試料の少なくとも５０％の予測濃度は、その公称濃度の±１５．０％以内であるものとする。
異なる希釈度の希釈ＱＣが使用される場合、同一希釈度での希釈試料の結果が許容されるには、各希釈度での希釈ＱＣ試料の少なくとも５０％の予測濃度は、その公称濃度の±１５．０％以内であるものとする。希釈ＱＣ試料の結果は、分析の許容性を決定するためには使用されない。
使用したＨＰＬＣパラメーターを以下の表に示す：


Figure 2023509800000024
 移動相Ａ－水及びアセトニトリル（９０／１０）中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム及び０．１％ ギ酸。ギ酸アンモニウム０．６３ｇを９００ｍＬの水及び１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１．０ｍＬのギ酸を加えた。
移動相Ｄ－水及びアセトニトリル（１０／９０）中の１０ｍＭ ギ酸アンモニウム及び０．１％ ギ酸。ギ酸アンモニウム０．６３グラム（ｇ）を１００ｍＬの水及び９００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１．０ｍＬのギ酸を加えた。
使用した質量分析パラメーターを以下の表に示す：


Figure 2023509800000025
Figure 2023509800000026
実施例１２：
ＳＥＲＴ及びＤＡＴの健康な男性コホートに対してそれぞれに３～６０ｍｇ及び１０～６０ｍｇを１日１回で反復投与した後の投与後ＰＥＴ（陽電子放射断層撮像法）スキャン（Ｔ＝４及び２４）の中間時点での式Ｉの血漿濃度とドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）及びセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の線条体受容体占有率（以下の表でＲＯは受容体占有率を表す）。投与後ＰＥＴスキャンは、特定のＤＡＴ及びＳＥＲＴトレーサー１１Ｃ－ＰＥ２Ｉ及び１１Ｃ－ＭＡＤＡＭをそれぞれ使用し、定常状態を想定して１０日目（最終投与後４時間）及び１４日目（最終投与後２４時間）に実施した。４５ｍｇ及び６０ｍｇのコホートでは、３０ｍｇを３日間投与し、次いで、４日目から指定用量に漸増した。これらの２つのトレーサーの使用に関する代表的な報告は、Ｌｅａｒｎｅｄ－Ｃｏｕｇｈｌｉｎ ＳＭ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３，５４（８）：８００－５；Ｊｕｃａｉｔｅ Ａ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．２００６，３３（６）：６５７－６８；及びＬｕｎｄｂｅｒｇ Ｊ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，１０（６）：７７７－８５である。
Figure 2023509800000027
Figure 2023509800000028
実施例１３
本実施例は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）及びセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴまたは５－ＨＴＴ）に対する阻害効力及びこれらの方法を使用した式Ｉ、８Ａ、８Ｂ、１２Ａ、１２Ｂ、１６Ａ、及び１６Ｂの化合物の阻害効力を測定する方法（Ｅｕｒｏｆｉｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔａｉｗａｎ Ｃａｔｅｇｏｒｙ ＃ｓ ２２０３２０、２０４４１０、２７４０３０）、ならびにトランスポータードーパミン（ＤＡＴ）に対する阻害効力を測定する方法（Ｇｉｒｏｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．１４（２）：４３－４９，１９９３；Ｇｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６９（１０）：７１２４－７１３０，１９９４）を記載する。
プロトコルの概要：
供給源：ヒト組み換えＣＨＯ－Ｓ細胞；
ビヒクル：１．０％ＤＭＳＯ；
インキュベーション時間／温度：３時間＠４℃；
インキュベーション緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１μＭ イペプチン、１０μＭ ＰＭＳＦ；
Ｋｄ：０．５８ｎＭ（過去の値）；
リガンド：０．１５ｎＭ［１２５Ｉ］ＲＴＩ－５５；
非特異的リガンド：１０．０μＭ ノミフェンシン；
特異的結合：９０％（過去の値）；
定量法：放射性リガンド結合；
重要性基準：５０％以上の最大刺激または阻害；
Ｂｍａｘ：０．０４７ｐｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質
トランスポーターノルエピネフリン（ＮＥＴ）に対する阻害効力の測定（Ｇａｌｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ．１９８（Ｐｔ １０）：２１９７－２２１２，１９９５）
プロトコルの概要：
供給源：ヒト組み換えＭＤＣＫ細胞；
ビヒクル：１．０％ＤＭＳＯ；
インキュベーション時間／温度：３時間＠４℃；
インキュベーション緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１μＭ イペプチン、１０μＭ ＰＭＳＦ；
Ｋｄ：０．０２４μＭ（過去の値）；
リガンド：０．２ｎＭ［１２５Ｉ］ＲＴＩ－５５；
非特異的リガンド：１０．０μＭ デシプラミン；
特異的結合：７５％（過去の値）；
定量法：放射性リガンド結合；
重要性基準：５０％以上の最大刺激または阻害；
Ｂｍａｘ：２．５０ｐｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質
トランスポーターセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン）（ＳＥＲＴ）に対する阻害効力の測定（Ｓｈｅａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７５（６ Ｐｔ １）：Ｃ１６２１－１６２９，１９９８；Ｗｏｌｆ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６７（２９）：２０８２０－２０８２５，１９９２）
プロトコルの概要：
供給源：ヒト組み換えＨＥＫ－２９３細胞；
ビヒクル：１．０％ＤＭＳＯ；
インキュベーション時間／温度：６０分＠２５℃；
インキュベーション緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ；
Ｋｄ： ０．０７８ｎＭ（過去の値）；
リガンド：０．４ｎＭ［３Ｈ］パロキセチン；
非特異的リガンド：１０．０μＭ イミプラミン；
特異的結合：９５％（過去の値）；
定量法：放射性リガンド結合；
重要性基準：（≧）５０％以上の最大刺激または阻害；
Ｂｍａｘ：４．４０ｐｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質（過去の値）
効力データは、以下の表中、１０ｎＭ及び１００ｎＭの化合物濃度での阻害率（％）として表される。
Figure 2023509800000029
実施例１４
本実施例は、ＭＣＨＲ１に対する阻害効力及びこの方法を使用した式ＩＩの化合物の阻害効力を測定する方法を記載する（Ｅｕｒｏｆｉｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔａｉｗａｎ Ｃａｔｅｇｏｒｙ ＃ ２５１０１０）。
プロトコルの概要：
供給源：ヒト組み換えＣＨＯ－Ｋ１細胞；
ビヒクル：１．００％ＤＭＳＯ；
インキュベーション時間／温度：２時間＠２５℃；
インキュベーション緩衝液：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ；
Ｋｄ： ０．１０ｎＭ（過去の値）；
リガンド：０．０５０ｎＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ－Ｓ３６０５７；
非特異的リガンド：１．０μＭ ＭＣＨ（ヒト、マウス、ラット）；
特異的結合：８５％（過去の値）；
定量法：放射性リガンド結合；
重要性基準：５０％以上の最大刺激または阻害；
Ｂｍａｘ：２６．０ｐｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質（過去の値）
効力データは、以下の表中、ＩＣ５０及びＫｉで表される。
Figure 2023509800000030
実施例１６：
ＰＷＳまたは視床下部損傷誘発性肥満の患者に対するＰＫ誘導投薬を使用した式Ｉの化合物の個別投薬
患者に初期低用量１０ｍｇ／日の式Ｉの化合物を２週間投与し、続いて、任意選択により、追加の漸増ステップを行う。漸増ステップは、およそ３７５ｎｇ／ｍＬ（または健康なヒトのおよそ３０％ＤＡＴ占有率に相当）の目標トラフ血漿濃度を２週間で達成することを目標として、個別に用量を増加させる。次いで、患者は、低用量の場合およそ７００ｎｇ／ｍＬ（健康なヒトのおよそ４５％ＤＡＴ占有率に相当）、またはおよそ１２９５ｎｇ／ｍＬ（健康なヒトのおよそ６０％ＤＡＴ占有率に相当）の目標トラフ血漿濃度を達成するのに必要な用量まで漸増される。図３２は、目標受容体占有率に達成するために必要な血漿レベルのＰＫ／ＰＤモデル情報に基づくシミュレーションを示す。目標血漿濃度は、実施形態で式Ｉについて記載されるＰＫ－ＰＤモデルを使用して算出する。
ＰＫ誘導投薬は、薬物血漿濃度に基づくものであり、個々の人に投与されるｍｇ単位の実際の用量ではない。言い換えれば、年齢、体格、薬物を代謝する能力及び他の要因に応じて、２人の患者は、以下に記載されるように、同じ「用量」群に無作為に割り付けられたとしても、全く異なる用量が投与される可能性がある。
薬物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化され、５～２４０ｍｇまでの適切な増分で利用可能であり、これにより、全ての参加者が目標血漿レベルに可能な限り近付くことができる。全ての患者は、１錠または２錠の錠剤／カプセル剤を毎日朝に服用する。
各目標ＤＡＴ占有率レベルに必要なＣトラフは、以下のシミュレーションに示されるように、朝の薬物投与後、１日を通じた血漿レベルの変動に対応して、日中の１２時間、目標ＤＡＴ受容体占有率またはそれをわずかに上回るように選択されている。Ｐｋ誘導投薬は、各患者が、不必要な薬物曝露なく、所望の効果を達成する最良の機会を提供する。図２５は、日中１２時間の間に所望の３０％ＤＡＴ受容体占有率範囲を提供するように最適化された用量での２４時間にわたる血漿レベルを示す。図については、図３３を参照されたい。
実施例１７：
本実施例は、７日目のＣトラフに基づいて、１４日目における用量変化を推定し、３０％ＤＡＴ受容体占有率を達成するためのシミュレーションによる個別化投薬を記載する。図３４の図を参照されたい。
実施例１８：
本実施例は、１６０ｋｇの患者に対して、６０％ＤＡＴ受容体占有率を達成するための個別化投薬のシミュレーションを記載する。図３５の図を参照されたい。
実施例１９：
本実施例は、ＰＷＳまたは視床下部損傷誘発性肥満の患者に対する初期ＰＫ評価に続いてＰＫ誘導投薬を使用した式Ｉの化合物の個別投薬を記載する。
患者は、式Ｉの初期開始用量を調整するために、対象の個々のＰＫパラメーターを決定する初期ＰＫ評価を受ける。初期ＰＫ評価時に、対象は、式Ｉの化合物を１０ｍｇ用量などの低用量で単回投与される。投与前ならびに投与後１時間、２時間、４時間、２４時間、３日及び７日にＰＫを出す。
次いで、患者は、実施形態に記載されるＰＫシミュレーション法を使用して、約３７５ｎｇ／ｍＬ（または健康なヒトの約３０％ＤＡＴ占有率に相当）、約７００ｎｇ／ｍＬ（健康なヒトの約４５％ＤＡＴ占有率に相当）、またはおよそ１３００ｎｇ／ｍＬ（健康なヒトの６０％ＤＡＴ占有率に相当）の目標トラフ血漿濃度を達成することができるように個々に投薬される。必要に応じて、治療の３～１２ヶ月後に、任意選択による定常状態での反復ＰＫが実施される。
ＰＫ誘導投薬は、薬物血漿濃度に基づくものであり、個々の人に投与されるｍｇ単位の実際の用量ではない。言い換えれば、年齢、体格、薬物を代謝する能力及び他の要因に応じて、２人の患者は、以下に記載されるように、同じ「用量」群に無作為に割り付けられたとしても、全く異なる用量が投与される可能性がある。
薬物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化され、５～２４０ｍｇまでの適切な増分で利用可能であり、これにより、全ての参加者が目標血漿レベルに可能な限り近付くことができる。全ての患者は、１錠または２錠の錠剤／カプセル剤を毎日朝に服用する。
各目標ＤＡＴ占有率レベルに必要なＣトラフは、以下のシミュレーションに示されるように、朝の薬物投与後、１日を通じた血漿レベルの変動に対応して、日中の１２時間、目標ＤＡＴ受容体占有率またはそれをわずかに上回るように選択されている。ＰＫ誘導投薬は、各患者が、不必要な薬物曝露なく、所望の効果を達成する最良の機会を提供する。
実施例２０
１４日間の１日１回の経口投与による式Ｉの化合物の反復用量漸増試験における健康なヒトの１４日目のＰＫデータ（Ｃｍａｘ、Ｃトラフ及びＡＵＣ）を表にまとめた。

Figure 2023509800000031
Figure 2023509800000032
Figure 2023509800000033
Figure 2023509800000034
本発明の数多くの実施形態が説明されてきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解される。したがって、他の実施形態も以下の特許請求の範囲内である。
本発明の数多くの実施形態が説明されてきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ることが理解される。したがって、他の実施形態も以下の特許請求の範囲内である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品であって、
（ａ）
（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）及びメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
（ｉｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、
（ｉｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、または
（ｉｖ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、及び、ジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）；あるいは
（ｂ）
（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
（ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
（ｉｉｉ）ジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、あるいは
（ｃ）
以下の薬物または小分子のいずれか１つまたはいくつかと配合された（ａ）または（ｂ）：
（１）非アシル化グレリン（ＵＡＧ）類似体及び／またはリボリチド（ＡＺＰ－５３１としても知られる）、
（２）カルベトシン、もしくはＤｕｒａｔｏｃｉｎ（商標）、Ｐａｂａｌ（商標）もしくはＬｏｎａｃｔｅｎｅ（商標）、
（３）オキシトシン及び／または前駆体オキシトシン－ニューロフィジン、
（４）リラグルチド、もしくはＶｉｃｔｏｚａ（商標）もしくはＳａｘｅｎｄａ（商標）、
（５）エキセナチド、もしくはＢｙｅｔｔａ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）もしくはＢＣｉｓｅ（商標）、
（６）セトメラノチド（ＩＭＣＩＶＲＥＥ（商標）、ＲＭ－４９３、ＢＩＭ－２２４９３、ＩＲＣ－０２２４９３、Ｎ２－アセチル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－システイニル－Ｄ－アラニル－Ｌ－ヒスチジル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－システインアミドとしても知られる）、
（７）リモナバン（ＳＲ１４１７１６としても知られる）及び／またはＡｃｏｍｐｌｉａ（商標）、Ｚｉｍｕｌｔｉ（商標）、
（８）ベータアドレナリン遮断薬（任意選択により、前記ベータアドレナリン遮断薬は、メトプロロール（またはＬｏｐｒｅｓｓｏｒ（商標）、Ｍｅｔｏｌａｒ ＸＲ（商標）、Ｔｏｐｒｏｌ Ｘ（商標））、アテノロール（またはＴｅｎｏｒｍｉｎ（商標））、プロプラノロール（またはＩＮＤＥＲＡＬ（商標））及び／またはナドロール（またはＣＯＲＧＡＲＤ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（９）メラトニン受容体アゴニスト（任意選択により、前記メラトニン受容体アゴニストは、メラトニンもしくはＮ－アセチル－５－メトキシトリプタミン、ラメルテオン（またはＲｏｚｅｒｅｍ（商標））及び／またはテシメルテオン（またはＨｅｔｌｉｏｚ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１０）ヒスタミン受容体１アンタゴニスト（前記ヒスタミン受容体１アンタゴニストは、ドキセピン（またはＳｉｎｅｑｕａｎ（商標）、Ｑｕｉｔａｘｏｎ（商標）もしくはＡｐｏｎａｌ（商標））、もしくは低用量ドキセピン（任意選択により、低用量は１用量あたり３ｍｇまたは６ｍｇ、トラザドン（またはＤｅｓｙｒｅｌ（商標）、Ｄｅｓｙｒｅｌ Ｄｉｖｉｄｏｓｅ（商標）、もしくはＯｌｅｐｔｒｏ（商標））、アミトリプチリン（またはＥＬＡＶＩＬ（商標）、Ｐｒｏｔａｎｏｌ（商標）、Ｑｕａｌｉｔｒｉｐｔｉｎｅ（商標）、Ｒｅｄｏｍｅｘ（商標）もしくはＳａｒｏｔｅｎ（商標））もしくはクロルジアゼポキシドを含むアミトリプチリン（Ｍｏｒｅｌｉｎ（商標）、Ｒｉｓｔｒｙｌ（商標）またはＳｅｄａｎｓ（商標））、及び／またはミルタザピン（またはＲＥＭＥＲＯＮ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１１）ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（任意選択により、前記Ｈ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、ピトリザント（またはチプロリサント、シプロキシジンもしくはＷＡＫＩＸ（商標））、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファン、コネシン（またはネリン、ロケシン、ライトイン）及び／またはベータヒスチン（またはＳＥＲＣ（商標））、ＳＵＶＮ－Ｇ３０３１（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ）、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１２）モダフィニル（またはＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）、Ａｌｅｒｔｅｃ（商標）もしくはＭｏｄａｖｉｇｉｌ（商標））、及び／またはアモダフォニル（またはＮｕｖｉｇｉｌ（商標））、
（１３）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（またはソマトトロピン）もしくはその組み換え形態（またはＯｍｎｉｔｒｏｐｅ（商標）、Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（商標）もしくはＮｕｔｒｏｐｉｎ ＤＥＰＯＴ（商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（商標）もしくはＳａｉｚｅｎ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（１４）テストステロン及び／または１７β－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン、
（１５）プロゲステロン及び／またはプレグン－４－エン－３，２０－ジオン、
（１６）エストロゲン、エストロン、エストラジオールもしくはエストリオール、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（１７）甲状腺ホルモンもしくはその誘導体（任意選択により、前記甲状腺ホルモンまたはその誘導体は、トリヨードサイロニン（Ｔ３）、チロキシン（Ｔ４）、レボチロキシンもしくはＬ－チロキシン、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（１８）絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）ホルモンもしくはその組み換え形態、もしくはＮｏｖａｒｅｌ（商標）もしくはＰｒｅｇｎｙｌ（商標）、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（１９）メトホルミン（またはＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（商標））及び／またはレパグリニド（またはＰＲＡＮＤＩＮ）（商標）、
（２０）インスリンもしくはヒトインスリンもしくはその組み換え形態もしくは類似体（またはＡｃｔｒａｐｉｄ（商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）、ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（商標）、Ａｐｉｄｒａ（商標）、Ｌａｎｔｕｓ（商標）もしくはＬｅｖｅｍｉｒ（商標））もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（２１）グルココルチコイド受容体アンタゴニストもしくは抗コルチコステロイド、もしくはミフェプリストン（またはＲＵ－４８６、もしくはＭｉｆｅｇｙｎｅ（商標）もしくはＭｉｆｅｐｒｅｘ（商標））、メチラポン（またはＭｅｔｏｐｉｒｏｎｅ（商標））、ケトコナゾール（またはＮＩＺＯＲＡＬ（商標））もしくはアミノグルテチミド（またはＥｌｉｐｔｅｎ（商標）、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（商標）もしくはＯｒｉｍｅｔｅｎ（商標））、
（２２）ヒスタミン受容体２アンタゴニスト（任意選択により、前記ヒスタミン受容体２アンタゴニストは、シメチジン（またはＴＡＧＡＭＥＴ（商標））、ラニチジン（またはＺＡＮＴＡＣ（商標））及び／またはファモチジン（またはＰＥＰＣＩＤ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（２３）気分安定薬（任意選択により、前記気分安定薬は、ガバペンチン（またはＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；クロナゼパム（またはＫｌｏｎｏｐｉｎ（商標）もしくはＲｉｖｏｔｒｉｌｆ（商標））；バルプロ酸塩、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウムまたはバルプロ酸セミナトリウム塩（またはＣｏｎｖｕｌｅｘ（商標）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標）、Ｅｐｉｌｉｍ（商標）もしくはＳｔａｖｚｏｒ（商標））；オクスカルバゼピン（またはＴｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）もしくはＯｘｔｅｌｌａｒ ＸＲ（商標））；リチウムまたは炭酸リチウム（またはＬｉｔｈｏｂｉｄ（商標）もしくはＬＩＴＨＯＭＡＸ（商標））；トピラマート（またはＴｏｐａｍａｘ（商標）、Ｔｒｏｋｅｎｄｉ ＸＲ（商標）もしくはＱｕｄｅｘｙ ＸＲ（商標））及び／またはラモトリギン（またはＬａｍｉｃｔａｌ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
（２４）神経遮断薬（任意選択により、前記神経遮断薬は、リスペリドン（またはＲｉｓｐｅｒｄａｌ）、アリピプラゾール（またはＡｂｉｌｉｆｙ（商標））、クエチアピン（またはＳｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、オランザピン（またはＺｙｐｒｅｘａ（商標））、ジプラシドン（またはＧｅｏｄｏｎ（商標））及び／またはハロペリドール（またはＨａｌｄｏｌ（商標）もしくはＳｅｒｅｎａｃｅ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む）、
（２５）クエチアピン、もしくはＳｅｒｏｑｕｅｌ（商標）もしくはＴｅｍｐｒｏｌｉｄｅ（商標）、
（２６）ナルトレキソン（またはＦＥＢＩＡ（商標）もしくはＶＩＶＩＴＲＯＬ（商標））、
（２７）γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ｂ（ＧＡＢＡ Ｂ ）受容体調節薬、例えば、オキシベートナトリウム（Ｘｙｒｅｍ（商標））、もしくは制御放出性オキシベートナトリウム（またはＦＴ２１８）、もしくは低オキシベートナトリウム、任意選択により、ＪＺＰ－２５８、もしくはバクロフェン、
（２８）ソルリアムフェトルもしくはＳＵＮＯＳ（商標）、
（２９）ヒポクレチン／オレキシン２受容体選択的アゴニスト、任意選択により、ＴＡＫ－９２５、ＴＡＫ－９８８もしくはＴＡＫ－９９４、
（３０）選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、もしくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、もしくは選択的セロトニンノルエピネフリン阻害薬（ＳＮＲＩ）（任意選択により、前記ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ阻害薬は、レボキセチン（またはＡＸＳ－１２、もしくはＥｄｒｏｎａｘ（商標））、アトモキセチン（またはＳｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標）またはＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、またはデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））であるか、それらを含む）、
（３１）アンフェタミン（任意選択により、前記アンフェタミンは、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン（またはＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、デキストロアンフェタミン－アンフェタミン（Ｍｙｄａｙｉｓ（商標））またはリスデキサンフェタミン（またはＶｙｖａｎｓｅ（商標））を含む）、
（３２）メチルフェニデートもしくはＲｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ ＥＲ、Ｄａｙｔｒａｎａ、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ、Ｑｕｉｌｌｉｃｈｅｗ ＥＲ、Ａｐｔｅｎｓｉｏ ＸＲ、Ｃｏｔｅｍｐｌａ ＸＲ－ＯＤＴ、Ｊｏｒｎａｙ ＰＭ、もしくはＡｄｈａｎｓｉａ ＸＲ、
（３３）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（任意選択により、前記ＴＣＡは、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標））、またはアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（商標））または別のＴＣＡであるか、それらを含む）、
（３４）モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）（任意選択により、前記ＭＡＯＩは、セレギリン（Ｅｍｓａｍ（商標））、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（商標））、及びトラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（商標））または別のＭＡＯＩであるか、それらを含む）、
（３５）ＴＨＮ１０２、もしくはモダフィニル及びフレカイニドの組み合わせ、
（３６）アストログリアコネキシン阻害薬の阻害薬（任意選択により、前記アストログリアコネキシン阻害薬の阻害薬は、フレカイニドであるか、それを含む）、
（３７）プロスタグランジンＤＰ１受容体アンタゴニスト（任意選択により、前記プロスタグランジンＤＰ１受容体アンタゴニストは、ＯＮＯ－４１２７Ｎａであるか、それを含む）、
（３８）オピオイド（任意選択により、前記オピオイドは、モルヒネを含む）、
（３９）抗肥満薬（任意選択により、前記抗肥満薬は、ロルカセリン（Ｂｅｌｖｉｑ（商標））、オルリスタット（Ａｌｌｉ（商標））、フェンテルミン及びトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（商標））、オナルトレキソンＨＣｌまたはブプロピオンＨＣｌ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ（商標））を含む）、
（４０）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（任意選択により、前記ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸（ＯＣＡ）、ＥＹＰ００１（ＥＮＹＯ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＱＡ３５２６、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０４、またはトロピフェキソルを含む）、
（４１）ＰＰＡＲアゴニスト、任意選択により、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、もしくはＰＰＡＲ－α／γアゴニスト（任意選択により、前記ＰＰＡＲ－α／γアゴニストは、ピオグリタゾン、エラフィブラノルまたはラニフィブラノル（またはＩＶＡ３３７、Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）を含む）、
（４２）ＣＣケモカイン受容体ＣＣＲ２／ＣＣＲ５阻害薬（任意選択により、前記ＣＣケモカイン受容体は、トロピフェキソル、トロピフェキソル及びセニクリビロックの組み合わせ、またはセニクリビロックを含む）、
（４３）ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害薬（任意選択により、前記ＭＰＣ阻害薬は、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（Ｃｉｒｉｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む）、
（４４）線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）類似体（任意選択により、前記ＦＧＦ１９類似体は、アルダフェルミン（またはＮＧＭ２８２、ＮＧＭ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）
（４５）線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）類似体（任意選択により、前記ＦＧＦ２１類似体は、ＰＥＧ化線維芽細胞増殖因子２１類似体、任意選択により、ペグベルフェルミンを含む）、
（４６）甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）アゴニスト（任意選択により、前記ＴＨＲ－βアゴニストは、レスメチロム（ＭＧＬ－３１９６、Ｍａｇｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはＶＫ－２８９０を含む）、
（４７）ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）阻害薬（任意選択により、前記ＳＣＤ１阻害薬は、アラムコール（Ｇａｌｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、
（４８）アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害薬（任意選択により、前記ＡＳＫ１阻害薬は、セロンセルチブ（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含む）、
（４９）アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬（任意選択により、前記ＡＣＣ阻害薬は、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）またはＭＫ－４０７４を含む）、または
（５０）（１）～（４９）の任意の組み合わせ
を含む活性剤または薬物のいずれか１つ以上を含む、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目２)
前記トリプルモノアミン再取り込み阻害薬が、
（ａ）テソフェンシン、テソメットまたはテソフェン（Ｓａｎｉｏｎａ，Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、
（ｂ）ＵＳＰＮ８，８０２，６９６に記載されている［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体または７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、または式（式Ｉ）を有する化合物：
Figure 2023509800000119
 またはその薬学的に許容される塩、またはその（＋）－立体異性体もしくは（－）－立体異性体、またはＳもしくはＲ配置の化合物、またはその（Ｓ）（＋）－立体異性体もしくは（Ｒ）（－）－立体異性体、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の化合物または薬物の重水素化形態
であるか、それらを含む、項目１に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目３)
前記メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストが、
（ａ）ＧＷ８５６４６４９（ＧＳＫ）、ＡＺＤ－１９７９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＧ－０７６（Ａｍｇｅｎ）、ＢＭＳ－８３０２１６（ＢＭＳ）、ＡＴＣ－００６５もしくはＡＴＣ－０１７５（Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００５）ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｖｏｌ １１（４）：３４１－５２参照）、ＧＷ－８０３４３０もしくはＧＷ－３４３０（Ｇｅｈｌｅｒｔ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｊ Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ ３２９（２）：４２９－３８参照）、ＮＧＤ－４７１５（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＮＡＰ－７９４１（Ｋｌｅｍｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ（２００７）Ｊ Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ ３２１（１）：２３７－４８参照）、Ｔ－２２６もしくはＴ－２９６（Ｔａｋｅｋａｗａ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ｖｏｌ ４３８（３）：１２９－３５参照）、またはこれらの任意の組み合わせ、
（ｂ）次式を有する化合物（式ＩＩと指定する）：
Figure 2023509800000120
 もしくは
ＵＳＰＮ８，７１６，３０８に記載される（１－アジノン）－置換ピリドインドール、もしくは次式を有する化合物：
Figure 2023509800000121
 （式中、Ｒ １ は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ は、Ｈ、－－Ｏ－アルキル、－－Ｓ－アルキル、アルキル、ハロ、－－ＣＦ ３ 、及び－－ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｇは、－－ＣＲ １２ Ｒ １３ －－ＮＲ ５ －－または－－ＮＲ ５ －－ＣＲ １２ Ｒ １３ であり、Ｒ ５ は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された複素環、－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｒ ６ 、－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｏ－－Ｒ ７ 、または－－Ｃ（＝Ｏ）－－ＮＲ １９ Ｒ ２０ であり、Ｒ ６ 及びＲ ７ はそれぞれ、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換された複素環であり、
Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、Ｒ １９ 及びＲ ２０ は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、－－ＣＨ ２ －－Ｏ－－、－－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －－、－－ＣＨ＝ＣＨ－－または結合であり、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ただし、Ｌが直接結合である場合、Ｂは非置換のヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールであることはない）、あるいは、
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の化合物または薬物の重水素化形態
であるか、それらを含み、
任意選択により、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品は、（ｂ）の任意の化合物または（ｂ）の化合物もしくは薬物の重水素化形態と組み合わせて、Ｎ－アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）またはアリールアミンＮ－アセチルトランスフェラーゼ阻害薬、任意選択により、アセトアミノフェン、Ｎ－アセチル－パラ－アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、またはパラセタモール（またはＴＹＬＥＮＯＬ（商標）もしくはＰＡＮＡＤＯＬ（商標））を更に含み、任意選択により、この組み合わせにおいて、（ｂ）は、式ＩＩである、
項目１に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目４)
２つまたは３つ以上の前記薬物または活性剤が、別個の組成物として製剤化されるか、２つまたは３つ以上の前記薬物または活性剤が、１つの組成物または薬物製剤に製剤化される（２つ以上の薬物または活性剤が一緒に製剤化される）、項目１～３のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目５)
１つまたは２つ以上の前記薬物または活性剤が、単一の包装、複数の包装もしくは小さな包み、またはブリスターパケット、蓋付きブリスターもしくはブリスターカードもしくはパケット、またはシュリンクラップで、個別に包装されるか、一緒に包装されるか、任意の組み合わせで包装される、項目１～４のいずれか１項または先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目６)
１つまたは２つ以上または全ての前記薬物または活性剤が、非経口製剤、水溶液、リポソーム、注射用溶液、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、カプレット、スプレー剤、サシェ、吸入剤、散剤、凍結乾燥粉末、吸入剤、パッチ剤、ゲル剤、ゲルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ナノリポソーム、マイクロゲル、ペレット、坐剤またはそれらの任意の組み合わせとして製剤化または製造され、
任意選択により、前記薬物送達デバイスまたは製造品は、インプラントであるか、それを含む、
項目１～５のいずれか１項または先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目７)
前記１つまたは２つ以上または全ての前記薬物または活性剤が、１つの非経口製剤、１つの水溶液、１つのリポソーム、１つの注射用溶液、１つの凍結乾燥粉末、１つの飼料、１つの食品、１つの補助食品、１つのペレット、１つのロゼンジ剤、１つの液剤、１つのエリキシル剤、１つのエアロゾル、１つの吸入剤、１つの貼付剤、１つのスプレー剤、１つの散剤、１つの凍結乾燥粉末、１つのパッチ剤、１つの錠剤、１つの丸剤、１つのカプセル剤、１つのゲル剤、１つのゲルタブ、１つのロゼンジ剤、１つのカプレット、１つのナノ懸濁液、１つのナノ粒子、１つのナノリポソーム、１つのマイクロゲル、または１つの坐剤に一緒に製剤化または製造される、項目６に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目８)
前記１つまたは２つ以上または全ての前記薬物または活性剤が、時間調整投与レジメンに一致し、一日の最適用量に一致する投与量で包装される、項目１～７のいずれか１項または先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目９)
前記薬物または活性剤が、
（ａ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びヒスタミン受容体１アンタゴニスト、任意選択により、ドキセピン；
（ｂ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びナルトレキソン；
（ｃ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びヒスタミン受容体１アンタゴニスト、任意選択により、ドキセピン、及びナルトレキソン；
（ｄ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）；
（ｅ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、及びメラトニン受容体アゴニスト、任意選択により、メラトニンもしくはＮ－アセチル－５－メトキシトリプタミン、ラメルテオン（またはＲｏｚｅｒｅｍ（商標））及び／またはテシメルテオン（またはＨｅｔｌｉｏｚ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
（ｆ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、任意選択により、式ＩＩの化合物、もしくはそれらの任意の組み合わせ；
（ｇ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びベータ遮断薬、任意選択により、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（商標））、ビソプロロール（Ｃａｒｄｉｃｏｒ（商標）、Ｅｍｃｏｒ（商標））、もしくはメトプロロール（Ｂｅｔａｌｏｃ（商標）、Ｌｏｐｒｅｓｏｒ（商標）、Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ；及び／または
（ｈ）（ａ）～（ｇ）の任意の組み合わせ
を含む、項目１～８のいずれか１項または先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目１０)
次式を有する化合物：
Figure 2023509800000122
 （式中、Ｒ １ ～Ｒ １５ のうちの少なくとも１つは－Ｄ（重水素）であるか、Ｒ １ ～Ｒ １５ の全ては－Ｄであり、
任意選択により、＊で示される炭素原子は、それが立体中心である場合、Ｒ配置またはＳ配置である）
またはその薬学的に許容される塩
を含む、医薬組成物、薬物または製剤。
(項目１１)
前記化合物が、
（ａ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４，８－ｄ６化合物：
Figure 2023509800000123
 （ｂ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５化合物：
Figure 2023509800000124
 （ｃ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２化合物：
Figure 2023509800000125
 （ｄ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３－ｄ２化合物：
Figure 2023509800000126
 （ｅ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－ｄ化合物：
Figure 2023509800000127
 （ｆ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－ｄ化合物：
Figure 2023509800000128
 または
（ｇ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３化合物：
Figure 2023509800000129
 である、項目１０に記載の医薬組成物、薬物または製剤。
(項目１２)
次式を有する化合物：
Figure 2023509800000130
 （式中、Ｒ １ ～Ｒ １８ のうちの少なくとも１つは－Ｄ（重水素）であるか、Ｒ １ ～Ｒ １８ の全ては－Ｄである）
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、薬物または製剤。
(項目１３)
前記化合物が、
Figure 2023509800000131
Figure 2023509800000132
Figure 2023509800000133
Figure 2023509800000134
Figure 2023509800000135
Figure 2023509800000136
Figure 2023509800000137
Figure 2023509800000138
 である、項目１２に記載の医薬組成物、薬物または製剤。
(項目１４)
以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防のための方法であって：
過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
神経性過食症、
肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
早期発症の病的肥満、
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
ＩＩ型糖尿病、
視床下部損傷誘発性肥満、
強迫性障害（ＯＣＤ）、
重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
皮膚むしり、
トリコチロマニー、
間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシー、
睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
脱力発作を伴うナルコレプシー、
ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
脱力発作を伴わないナルコレプシー、
脱力発作、
特発性過眠症、
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
痙攣、
てんかん、依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、前記依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、前記薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
統合失調症の陰性症状、
パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
パーキンソン病、
全般性不安、
社交不安障害（社会恐怖症）、
線維筋痛症（ＦＭ）、
糖尿病性ニューロパチー、
腰痛、
慢性疲労症候群、
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
自閉症、
アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、前記遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含み、
（ａ）（ｉ）先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスもしくは製造品、または先行項目のいずれか１項に記載の医薬組成物を提供するまたは提供したこと、及び
（ｉｉ）それを必要とする個体に、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品を投与または埋め込むこと、あるいは、
（ｂ）それを必要とする個体に、治療上有効な用量の先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品を投与または埋め込むことを含む、前記方法。
(項目１５)
前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形が、経口、非経口、吸入スプレー、鼻腔内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内または経直腸により投与され、
任意選択により、非経口投与は、髄腔内、脳内または硬膜外投与（髄腔内、脳内、硬膜外のスペースへの投与）、皮下、静脈内、筋肉内及び／または動脈内投与を含む、
項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形が、定常状態における血漿濃度の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、
前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、または式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約５０～４０００ｎｇ／ｍｌ；１００～３０００ｎｇ／ｍｌ；２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；２５００～３０００ｎｇ／ｍｌ；３０００～３５００ｎｇ／ｍｌ；または、３５００～４０００ｎｇ／ｍｌであり、
前記（１－アジノン）－置換ピリドインドール、または式ＩＩの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約５～４０００ｎｇ／ｍｌ、１０～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～２５０ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、５０～１０００ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、１００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１００～５００ｎｇ／ｍｌ、２００～１０００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～３０００ｎｇ／ｍｌ、または３０００～４０００ｎｇ／ｍｌであり、
テソフェンシンの前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約２ｎｇ～５０ｎｇ／ｍｌ、５～２０ｎｇ／ｍｌ、６．５～１５ｎｇ／ｍｌ、８～１２ｎｇ／ｍｌ、または約１０ｎｇ／ｍｌであり、
ジアゾキシドの前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約１０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、２０～８０ｎｇ／ｍｌ、３０～５０ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌである、
項目１４または項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記薬物、治療的組み合わせ、または医薬剤形が、定常状態における血漿濃度（任意選択により、ヒト血漿濃度）の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、
（ａ）式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；または２５００～３０００ｎｇ／ｍｌであるか、
（ｂ）式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、または２０００～２５００ｎｇ／ｍｌであるか、
（ｃ）式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌである、
項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記定常状態が、
（ａ）対象もしくは患者における前記薬物、治療的組み合わせ、もしくは医薬剤形の消失半減期（Ｔ １／２ ）の約３～５倍の間、または
（ｂ）前記薬物、もしくは治療的組み合わせ、医薬剤形の周期的もしくは定期的投与、任意選択により、１日１回投与後約７～１４日の間
の後に達成される、項目１６～１７に記載の方法。
(項目１９)
前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の前記血漿濃度が、
（ａ）トラフレベルもしくはトラフ濃度（Ｃ トラフ ）、または第２もしくは次の用量が投与される前に前記薬物、もしくは治療的組み合わせもしくは医薬剤形が到達した最低濃度であるか、
（ｂ）前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の最終投与または投与後、２時間～２４時間の間、または４～１２時間の間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０時間以上の間に採取した血液試料から決定される、
項目１６～１８に記載の方法。
(項目２０)
前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の各薬物または活性剤が、同時にまたは個別に前記個体に送達され、ここで、任意選択により、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の１つまたはそのそれぞれまたはそのいくつかの薬物または活性剤は、時間調整されたレジメンで投与される、項目１４～１９のいずれか１項に記載の方法。
前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、項目１４～２０のいずれか１項に記載の方法、または先行項目のいずれか１項に記載の方法。
(項目２１)
以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防を行うための、先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の使用であって：
過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
神経性過食症、
肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
早期発症の病的肥満、
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
ＩＩ型糖尿病、
視床下部損傷誘発性肥満、
強迫性障害（ＯＣＤ）、
重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、皮膚むしり、
トリコチロマニー、
間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシー、
睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
脱力発作を伴うナルコレプシー、
ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
脱力発作を伴わないナルコレプシー、
脱力発作、
特発性過眠症、
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
痙攣、
てんかん、依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、前記依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、前記薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
統合失調症の陰性症状、
パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
パーキンソン病、
全般性不安、
社交不安障害（社会恐怖症）、
線維筋痛症（ＦＭ）、
糖尿病性ニューロパチー、
腰痛、
慢性疲労症候群、
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
自閉症、
アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、前記遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含む、
前記使用。
(項目２２)
前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防に使用するための、先行項目のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品であって：
過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
神経性過食症、
肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
早期発症の病的肥満、
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
ＩＩ型糖尿病、
視床下部損傷誘発性肥満、
強迫性障害（ＯＣＤ）、
重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
皮膚むしり、
トリコチロマニー、
間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
ナルコレプシー、
睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
脱力発作を伴うナルコレプシー、
ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
脱力発作を伴わないナルコレプシー、
脱力発作、
特発性過眠症、
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
痙攣、
てんかん、
依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
統合失調症の陰性症状、
パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
パーキンソン病、
全般性不安、
社交不安障害（社会恐怖症）、
線維筋痛症（ＦＭ）、
糖尿病性ニューロパチー、
腰痛、
慢性疲労症候群、
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
自閉症、
アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含む、
前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
(項目２４)
前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、項目２３に記載の方法。
(項目２５)
（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
（ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
（ｉｉｉ）ジアゾキシドもしくはジアゾキシド製剤、
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの治療的組み合わせ、
（ｉｖ）先行項目のいずれか１項に記載の方法に使用される治療的組み合わせもしくは項目１３～１７のいずれか１項で使用される治療的組み合わせ、または
（ｖ）項目１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物、薬物もしくは製剤を投与するための方法であって、
投与量は、
（ａ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、または最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するための経験的方法であって、
１．試験用量（例えば、有害事象が観察されない用量または最小限の有害事象しか観察されない用量または安全用量）を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
２．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、試験血漿薬物濃度を評価すること、
３．前記初期治療用量／日を算出することであって、
Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を前記試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、除算値に前記試験用量を乗算し、
Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を前記試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記試験用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算し、任意選択により、前記初期目標治療血漿薬物濃度は、（ｉ）陽電子放射断層撮像法（ＰＥＴ）などのイメージング法によって決定された特定の薬力学的有効性マーカーレベル、例えば、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴまたは５－ＨＴＴ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）またはノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）の占有率に対応する濃度、または（ｉｉ）臨床試験によって決定された最低有効治療用量に対応する濃度である、前記算出することを含み、
４．任意選択により、
ｉ．初期治療用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、
Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、前記算出することを含み、
ｉｖ．前記最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、前記経験的方法、あるいは
（ｂ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、及び最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するためのモデルベース法であって、
１．試験用量を約１～２８日間、１～２１日間、１～１４日間、１～１０日間、１～７日間、１～３日間、または約１日間、毎日投与すること、
２．最初の試験用量を投与した後、約１時間～３日、６時間～２日の間または約１日に最初の血液試料を採取すること、
３．最初の血液試料の採取または後続の血液試料を採取した後、約１時間～２８日、６時間～１４日、１日～７日の間、または約２日に第２または後続の血液試料を採取すること、
４．前記初期治療開始用量／日を算出することであって、
ｉ．初期目標治療血漿薬物濃度、前記試験用量、前記試験用量（複数可）の投与時の時刻、前記血液試料の血漿濃度及び前記血液試料の採取の時刻ならびにファーマコメトリクスモデルを使用すること、
ｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、前記試験用量、前記試験用量（複数可）の投与時の時刻、前記血液試料の血漿濃度、前記血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用すること、
ｉｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、前記試験用量、前記試験用量の投与時の時刻、前記血液試料の血漿濃度、前記血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ、患者の遺伝情報、患者の非遺伝的宿主因子、患者の他の投薬、及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用することによる、前記算出すること、
５．任意選択により、
ｉ．前記初期治療開始用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、
Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、前記算出すること、及び
ｉｖ．前記最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、前記モデルベース法によって決定される、前記方法。
(項目２６)
前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）の送達または投与を、それを必要とする個体に行うための方法であって、前記ＴＲＩは、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、前記方法。
(項目２８)
前記ＴＲＩが、テソフェンシンを含む、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
以下の有効用量：
（ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
（ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
（ｉｉｉ）ジアゾキシドもしくはジアゾキシド製剤、
（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの治療的組み合わせ、または
（ｉｖ）先行項目のいずれか１項に記載の方法に使用される治療的組み合わせもしくは項目１３～１７のいずれか１項で使用される治療的組み合わせ、または
（ｖ）項目１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物、薬物もしくは製剤を投与及び維持するための方法であって、
投与量は、（ａ）最低有効治療用量または最適治療用量に関連する維持用量及び維持治療血漿薬物濃度を記録すること、ならびに
（ｂ）約１～１２ヶ月、３～９ヶ月 ４～８ヶ月の間もしくは６ヶ月の早い段階、または体重、投薬もしくは健康状態の変化時に、
次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価し、
任意選択により、前記現在の血漿薬物濃度が前記維持治療血漿薬物濃度と約２０％超、任意選択により、約５０％超異なる場合、以下を含む方法によって新しい治療用量/日を算出する：
ｉ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、前記維持治療血漿薬物濃度を前記現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記維持用量を乗算し、
ｉｉ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、前記維持治療血漿薬物濃度を前記現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記維持用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算すること、または
ｉｉｉ．任意選択により、少なくとも１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果の後、かつ前記維持治療血漿濃度の約２０％以内で定常状態に到達すること、または
ｉｖ．任意選択により、定常状態で維持治療用量が達成されるまでプロセスを継続することによって決定される、前記方法。
(項目３０)
前記ＴＲＩが、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
前記ＴＲＩが、テソフェンシンを含む、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、または過食性障害（ＢＥＤ）を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を投与することを含む、前記方法。
(項目３３)
過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、または過食性障害（ＢＥＤ）を治療するための、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を投与するための方法。
(項目３４)
過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、及び過食性障害（ＢＥＤ）を、先行項目に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体の経口剤形で治療するための方法であって、１日１回、または１日２回投与し、約１週間、約２週間、または定常状態で測定したとき、２５０ｎｇ／ｍＬ～５００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、または１５００～２５００ｎｇ／ｍｌの先行項目に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体のトラフ血漿濃度、２４時間の時間平均血漿濃度、または日中１２時間の時間平均血漿濃度をもたらす経口剤形を投与することを含む、前記方法。

Claims (34)

  1. 治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品であって、
    （ａ）
    （ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）及びメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
    （ｉｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、
    （ｉｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、または
    （ｉｖ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、及び、ジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）；あるいは
    （ｂ）
    （ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
    （ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
    （ｉｉｉ）ジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、あるいは
    （ｃ）
    以下の薬物または小分子のいずれか１つまたはいくつかと配合された（ａ）または（ｂ）：
    （１）非アシル化グレリン（ＵＡＧ）類似体及び／またはリボリチド（ＡＺＰ－５３１としても知られる）、
    （２）カルベトシン、もしくはＤｕｒａｔｏｃｉｎ（商標）、Ｐａｂａｌ（商標）もしくはＬｏｎａｃｔｅｎｅ（商標）、
    （３）オキシトシン及び／または前駆体オキシトシン－ニューロフィジン、
    （４）リラグルチド、もしくはＶｉｃｔｏｚａ（商標）もしくはＳａｘｅｎｄａ（商標）、
    （５）エキセナチド、もしくはＢｙｅｔｔａ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）もしくはＢＣｉｓｅ（商標）、
    （６）セトメラノチド（ＩＭＣＩＶＲＥＥ（商標）、ＲＭ－４９３、ＢＩＭ－２２４９３、ＩＲＣ－０２２４９３、Ｎ２－アセチル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－システイニル－Ｄ－アラニル－Ｌ－ヒスチジル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－アルギニル－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－システインアミドとしても知られる）、
    （７）リモナバン（ＳＲ１４１７１６としても知られる）及び／またはＡｃｏｍｐｌｉａ（商標）、Ｚｉｍｕｌｔｉ（商標）、
    （８）ベータアドレナリン遮断薬（任意選択により、前記ベータアドレナリン遮断薬は、メトプロロール（またはＬｏｐｒｅｓｓｏｒ（商標）、Ｍｅｔｏｌａｒ ＸＲ（商標）、Ｔｏｐｒｏｌ Ｘ（商標））、アテノロール（またはＴｅｎｏｒｍｉｎ（商標））、プロプラノロール（またはＩＮＤＥＲＡＬ（商標））及び／またはナドロール（またはＣＯＲＧＡＲＤ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （９）メラトニン受容体アゴニスト（任意選択により、前記メラトニン受容体アゴニストは、メラトニンもしくはＮ－アセチル－５－メトキシトリプタミン、ラメルテオン（またはＲｏｚｅｒｅｍ（商標））及び／またはテシメルテオン（またはＨｅｔｌｉｏｚ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （１０）ヒスタミン受容体１アンタゴニスト（前記ヒスタミン受容体１アンタゴニストは、ドキセピン（またはＳｉｎｅｑｕａｎ（商標）、Ｑｕｉｔａｘｏｎ（商標）もしくはＡｐｏｎａｌ（商標））、もしくは低用量ドキセピン（任意選択により、低用量は１用量あたり３ｍｇまたは６ｍｇ、トラザドン（またはＤｅｓｙｒｅｌ（商標）、Ｄｅｓｙｒｅｌ Ｄｉｖｉｄｏｓｅ（商標）、もしくはＯｌｅｐｔｒｏ（商標））、アミトリプチリン（またはＥＬＡＶＩＬ（商標）、Ｐｒｏｔａｎｏｌ（商標）、Ｑｕａｌｉｔｒｉｐｔｉｎｅ（商標）、Ｒｅｄｏｍｅｘ（商標）もしくはＳａｒｏｔｅｎ（商標））もしくはクロルジアゼポキシドを含むアミトリプチリン（Ｍｏｒｅｌｉｎ（商標）、Ｒｉｓｔｒｙｌ（商標）またはＳｅｄａｎｓ（商標））、及び／またはミルタザピン（またはＲＥＭＥＲＯＮ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （１１）ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（任意選択により、前記Ｈ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストは、ピトリザント（またはチプロリサント、シプロキシジンもしくはＷＡＫＩＸ（商標））、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファン、コネシン（またはネリン、ロケシン、ライトイン）及び／またはベータヒスチン（またはＳＥＲＣ（商標））、ＳＵＶＮ－Ｇ３０３１（Ｓｕｖｅｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ）、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （１２）モダフィニル（またはＰｒｏｖｉｇｉｌ（商標）、Ａｌｅｒｔｅｃ（商標）もしくはＭｏｄａｖｉｇｉｌ（商標））、及び／またはアモダフォニル（またはＮｕｖｉｇｉｌ（商標））、
    （１３）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（またはソマトトロピン）もしくはその組み換え形態（またはＯｍｎｉｔｒｏｐｅ（商標）、Ｊｉｎｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（商標）もしくはＮｕｔｒｏｐｉｎ ＤＥＰＯＴ（商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（商標）もしくはＳａｉｚｅｎ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
    （１４）テストステロン及び／または１７β－ヒドロキシアンドロスタ－４－エン－３－オン、
    （１５）プロゲステロン及び／またはプレグン－４－エン－３，２０－ジオン、
    （１６）エストロゲン、エストロン、エストラジオールもしくはエストリオール、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
    （１７）甲状腺ホルモンもしくはその誘導体（任意選択により、前記甲状腺ホルモンまたはその誘導体は、トリヨードサイロニン（Ｔ３）、チロキシン（Ｔ４）、レボチロキシンもしくはＬ－チロキシン、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （１８）絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）ホルモンもしくはその組み換え形態、もしくはＮｏｖａｒｅｌ（商標）もしくはＰｒｅｇｎｙｌ（商標）、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
    （１９）メトホルミン（またはＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（商標））及び／またはレパグリニド（またはＰＲＡＮＤＩＮ）（商標）、
    （２０）インスリンもしくはヒトインスリンもしくはその組み換え形態もしくは類似体（またはＡｃｔｒａｐｉｄ（商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）、ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（商標）、Ａｐｉｄｒａ（商標）、Ｌａｎｔｕｓ（商標）もしくはＬｅｖｅｍｉｒ（商標））もしくはそれらの任意の組み合わせ、
    （２１）グルココルチコイド受容体アンタゴニストもしくは抗コルチコステロイド、もしくはミフェプリストン（またはＲＵ－４８６、もしくはＭｉｆｅｇｙｎｅ（商標）もしくはＭｉｆｅｐｒｅｘ（商標））、メチラポン（またはＭｅｔｏｐｉｒｏｎｅ（商標））、ケトコナゾール（またはＮＩＺＯＲＡＬ（商標））もしくはアミノグルテチミド（またはＥｌｉｐｔｅｎ（商標）、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（商標）もしくはＯｒｉｍｅｔｅｎ（商標））、
    （２２）ヒスタミン受容体２アンタゴニスト（任意選択により、前記ヒスタミン受容体２アンタゴニストは、シメチジン（またはＴＡＧＡＭＥＴ（商標））、ラニチジン（またはＺＡＮＴＡＣ（商標））及び／またはファモチジン（またはＰＥＰＣＩＤ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （２３）気分安定薬（任意選択により、前記気分安定薬は、ガバペンチン（またはＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；クロナゼパム（またはＫｌｏｎｏｐｉｎ（商標）もしくはＲｉｖｏｔｒｉｌｆ（商標））；バルプロ酸塩、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウムまたはバルプロ酸セミナトリウム塩（またはＣｏｎｖｕｌｅｘ（商標）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標）、Ｅｐｉｌｉｍ（商標）もしくはＳｔａｖｚｏｒ（商標））；オクスカルバゼピン（またはＴｒｉｌｅｐｔａｌ（商標）もしくはＯｘｔｅｌｌａｒ ＸＲ（商標））；リチウムまたは炭酸リチウム（またはＬｉｔｈｏｂｉｄ（商標）もしくはＬＩＴＨＯＭＡＸ（商標））；トピラマート（またはＴｏｐａｍａｘ（商標）、Ｔｒｏｋｅｎｄｉ ＸＲ（商標）もしくはＱｕｄｅｘｙ ＸＲ（商標））及び／またはラモトリギン（またはＬａｍｉｃｔａｌ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせであるか、それらを含む）、
    （２４）神経遮断薬（任意選択により、前記神経遮断薬は、リスペリドン（またはＲｉｓｐｅｒｄａｌ）、アリピプラゾール（またはＡｂｉｌｉｆｙ（商標））、クエチアピン（またはＳｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、オランザピン（またはＺｙｐｒｅｘａ（商標））、ジプラシドン（またはＧｅｏｄｏｎ（商標））及び／またはハロペリドール（またはＨａｌｄｏｌ（商標）もしくはＳｅｒｅｎａｃｅ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせを含む）、
    （２５）クエチアピン、もしくはＳｅｒｏｑｕｅｌ（商標）もしくはＴｅｍｐｒｏｌｉｄｅ（商標）、
    （２６）ナルトレキソン（またはＦＥＢＩＡ（商標）もしくはＶＩＶＩＴＲＯＬ（商標））、
    （２７）γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ｂ（ＧＡＢＡＢ）受容体調節薬、例えば、オキシベートナトリウム（Ｘｙｒｅｍ（商標））、もしくは制御放出性オキシベートナトリウム（またはＦＴ２１８）、もしくは低オキシベートナトリウム、任意選択により、ＪＺＰ－２５８、もしくはバクロフェン、
    （２８）ソルリアムフェトルもしくはＳＵＮＯＳ（商標）、
    （２９）ヒポクレチン／オレキシン２受容体選択的アゴニスト、任意選択により、ＴＡＫ－９２５、ＴＡＫ－９８８もしくはＴＡＫ－９９４、
    （３０）選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、もしくは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、もしくは選択的セロトニンノルエピネフリン阻害薬（ＳＮＲＩ）（任意選択により、前記ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ阻害薬は、レボキセチン（またはＡＸＳ－１２、もしくはＥｄｒｏｎａｘ（商標））、アトモキセチン（またはＳｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標）またはＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、またはデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（商標））であるか、それらを含む）、
    （３１）アンフェタミン（任意選択により、前記アンフェタミンは、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン（またはＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、デキストロアンフェタミン－アンフェタミン（Ｍｙｄａｙｉｓ（商標））またはリスデキサンフェタミン（またはＶｙｖａｎｓｅ（商標））を含む）、
    （３２）メチルフェニデートもしくはＲｉｔａｌｉｎ、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ、Ｃｏｎｃｅｒｔａ、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ、Ｍｅｔｈｙｌｉｎ ＥＲ、Ｄａｙｔｒａｎａ、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ、Ｑｕｉｌｌｉｃｈｅｗ ＥＲ、Ａｐｔｅｎｓｉｏ ＸＲ、Ｃｏｔｅｍｐｌａ ＸＲ－ＯＤＴ、Ｊｏｒｎａｙ ＰＭ、もしくはＡｄｈａｎｓｉａ ＸＲ、
    （３３）三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）（任意選択により、前記ＴＣＡは、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（商標））、またはアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（商標））または別のＴＣＡであるか、それらを含む）、
    （３４）モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）（任意選択により、前記ＭＡＯＩは、セレギリン（Ｅｍｓａｍ（商標））、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（商標））、及びトラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（商標））または別のＭＡＯＩであるか、それらを含む）、
    （３５）ＴＨＮ１０２、もしくはモダフィニル及びフレカイニドの組み合わせ、
    （３６）アストログリアコネキシン阻害薬の阻害薬（任意選択により、前記アストログリアコネキシン阻害薬の阻害薬は、フレカイニドであるか、それを含む）、
    （３７）プロスタグランジンＤＰ１受容体アンタゴニスト（任意選択により、前記プロスタグランジンＤＰ１受容体アンタゴニストは、ＯＮＯ－４１２７Ｎａであるか、それを含む）、
    （３８）オピオイド（任意選択により、前記オピオイドは、モルヒネを含む）、
    （３９）抗肥満薬（任意選択により、前記抗肥満薬は、ロルカセリン（Ｂｅｌｖｉｑ（商標））、オルリスタット（Ａｌｌｉ（商標））、フェンテルミン及びトピラマート（Ｑｓｙｍｉａ（商標））、オナルトレキソンＨＣｌまたはブプロピオンＨＣｌ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ（商標））を含む）、
    （４０）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（任意選択により、前記ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸（ＯＣＡ）、ＥＹＰ００１（ＥＮＹＯ Ｐｈａｒｍａ）、ＴＱＡ３５２６、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０４、またはトロピフェキソルを含む）、
    （４１）ＰＰＡＲアゴニスト、任意選択により、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、もしくはＰＰＡＲ－α／γアゴニスト（任意選択により、前記ＰＰＡＲ－α／γアゴニストは、ピオグリタゾン、エラフィブラノルまたはラニフィブラノル（またはＩＶＡ３３７、Ｉｎｖｅｎｔｉｖａ）を含む）、
    （４２）ＣＣケモカイン受容体ＣＣＲ２／ＣＣＲ５阻害薬（任意選択により、前記ＣＣケモカイン受容体は、トロピフェキソル、トロピフェキソル及びセニクリビロックの組み合わせ、またはセニクリビロックを含む）、
    （４３）ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害薬（任意選択により、前記ＭＰＣ阻害薬は、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ（Ｃｉｒｉｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含む）、
    （４４）線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）類似体（任意選択により、前記ＦＧＦ１９類似体は、アルダフェルミン（またはＮＧＭ２８２、ＮＧＭ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）
    （４５）線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）類似体（任意選択により、前記ＦＧＦ２１類似体は、ＰＥＧ化線維芽細胞増殖因子２１類似体、任意選択により、ペグベルフェルミンを含む）、
    （４６）甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＨＲ－β）アゴニスト（任意選択により、前記ＴＨＲ－βアゴニストは、レスメチロム（ＭＧＬ－３１９６、Ｍａｇｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはＶＫ－２８９０を含む）、
    （４７）ステアロイル－ＣｏＡデサチュラーゼ－１（ＳＣＤ１）阻害薬（任意選択により、前記ＳＣＤ１阻害薬は、アラムコール（Ｇａｌｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、
    （４８）アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害薬（任意選択により、前記ＡＳＫ１阻害薬は、セロンセルチブ（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ）を含む）、
    （４９）アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬（任意選択により、前記ＡＣＣ阻害薬は、フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）またはＭＫ－４０７４を含む）、または
    （５０）（１）～（４９）の任意の組み合わせ
    を含む活性剤または薬物のいずれか１つ以上を含む、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  2. 前記トリプルモノアミン再取り込み阻害薬が、
    （ａ）テソフェンシン、テソメットまたはテソフェン（Ｓａｎｉｏｎａ，Ｂａｌｌｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、
    （ｂ）ＵＳＰＮ８，８０２，６９６に記載されている［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体または７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、または式（式Ｉ）を有する化合物：
    Figure 2023509800000035
     またはその薬学的に許容される塩、またはその（＋）－立体異性体もしくは（－）－立体異性体、またはＳもしくはＲ配置の化合物、またはその（Ｓ）（＋）－立体異性体もしくは（Ｒ）（－）－立体異性体、
    （ｃ）（ａ）または（ｂ）の化合物または薬物の重水素化形態
    であるか、それらを含む、請求項１に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  3. 前記メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニストが、
    （ａ）ＧＷ８５６４６４９（ＧＳＫ）、ＡＺＤ－１９７９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＭＧ－０７６（Ａｍｇｅｎ）、ＢＭＳ－８３０２１６（ＢＭＳ）、ＡＴＣ－００６５もしくはＡＴＣ－０１７５（Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００５）ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｖｏｌ １１（４）：３４１－５２参照）、ＧＷ－８０３４３０もしくはＧＷ－３４３０（Ｇｅｈｌｅｒｔ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｊ Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ ３２９（２）：４２９－３８参照）、ＮＧＤ－４７１５（Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＮＡＰ－７９４１（Ｋｌｅｍｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ（２００７）Ｊ Ｐｈａｒｍ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ ３２１（１）：２３７－４８参照）、Ｔ－２２６もしくはＴ－２９６（Ｔａｋｅｋａｗａ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ ｖｏｌ ４３８（３）：１２９－３５参照）、またはこれらの任意の組み合わせ、
    （ｂ）次式を有する化合物（式ＩＩと指定する）：
    Figure 2023509800000036
     もしくは
    ＵＳＰＮ８，７１６，３０８に記載される（１－アジノン）－置換ピリドインドール、もしくは次式を有する化合物：
    Figure 2023509800000037
     （式中、Ｒ１は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、－－Ｏ－アルキル、－－Ｓ－アルキル、アルキル、ハロ、－－ＣＦ３、及び－－ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
    Ｇは、－－ＣＲ１２Ｒ１３－－ＮＲ５－－または－－ＮＲ５－－ＣＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ５は、Ｈ、任意選択により置換されたアルキル、任意選択により置換された複素環、－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｒ６、－－Ｃ（＝Ｏ）－－Ｏ－－Ｒ７、または－－Ｃ（＝Ｏ）－－ＮＲ１９Ｒ２０であり、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換された複素環であり、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈまたは任意選択により置換されたアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｌは、－－ＣＨ２－－Ｏ－－、－－ＣＨ２ＣＨ２－－、－－ＣＨ＝ＣＨ－－または結合であり、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ただし、Ｌが直接結合である場合、Ｂは非置換のヘテロアリールまたはフッ素で一置換されたヘテロアリールであることはない）、あるいは、
    （ｃ）（ａ）または（ｂ）の化合物または薬物の重水素化形態
    であるか、それらを含み、
    任意選択により、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品は、（ｂ）の任意の化合物または（ｂ）の化合物もしくは薬物の重水素化形態と組み合わせて、Ｎ－アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）またはアリールアミンＮ－アセチルトランスフェラーゼ阻害薬、任意選択により、アセトアミノフェン、Ｎ－アセチル－パラ－アミノフェノール（ＡＰＡＰ）、またはパラセタモール（またはＴＹＬＥＮＯＬ（商標）もしくはＰＡＮＡＤＯＬ（商標））を更に含み、任意選択により、この組み合わせにおいて、（ｂ）は、式ＩＩである、
    請求項１に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  4. ２つまたは３つ以上の前記薬物または活性剤が、別個の組成物として製剤化されるか、２つまたは３つ以上の前記薬物または活性剤が、１つの組成物または薬物製剤に製剤化される（２つ以上の薬物または活性剤が一緒に製剤化される）、請求項１～３のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  5. １つまたは２つ以上の前記薬物または活性剤が、単一の包装、複数の包装もしくは小さな包み、またはブリスターパケット、蓋付きブリスターもしくはブリスターカードもしくはパケット、またはシュリンクラップで、個別に包装されるか、一緒に包装されるか、任意の組み合わせで包装される、請求項１～４のいずれか１項または先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  6. １つまたは２つ以上または全ての前記薬物または活性剤が、非経口製剤、水溶液、リポソーム、注射用溶液、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、カプレット、スプレー剤、サシェ、吸入剤、散剤、凍結乾燥粉末、吸入剤、パッチ剤、ゲル剤、ゲルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ナノリポソーム、マイクロゲル、ペレット、坐剤またはそれらの任意の組み合わせとして製剤化または製造され、
    任意選択により、前記薬物送達デバイスまたは製造品は、インプラントであるか、それを含む、
    請求項１～５のいずれか１項または先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  7. 前記１つまたは２つ以上または全ての前記薬物または活性剤が、１つの非経口製剤、１つの水溶液、１つのリポソーム、１つの注射用溶液、１つの凍結乾燥粉末、１つの飼料、１つの食品、１つの補助食品、１つのペレット、１つのロゼンジ剤、１つの液剤、１つのエリキシル剤、１つのエアロゾル、１つの吸入剤、１つの貼付剤、１つのスプレー剤、１つの散剤、１つの凍結乾燥粉末、１つのパッチ剤、１つの錠剤、１つの丸剤、１つのカプセル剤、１つのゲル剤、１つのゲルタブ、１つのロゼンジ剤、１つのカプレット、１つのナノ懸濁液、１つのナノ粒子、１つのナノリポソーム、１つのマイクロゲル、または１つの坐剤に一緒に製剤化または製造される、請求項６に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  8. 前記１つまたは２つ以上または全ての前記薬物または活性剤が、時間調整投与レジメンに一致し、一日の最適用量に一致する投与量で包装される、請求項１～７のいずれか１項または先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  9. 前記薬物または活性剤が、
    （ａ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びヒスタミン受容体１アンタゴニスト、任意選択により、ドキセピン；
    （ｂ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びナルトレキソン；
    （ｃ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びヒスタミン受容体１アンタゴニスト、任意選択により、ドキセピン、及びナルトレキソン；
    （ｄ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）；
    （ｅ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びジアゾキシド（またはＰｒｏｇｌｙｃｅｍ（商標））もしくはジアゾキシドコリン制御放出（ＤＣＣＲ製剤）、及びメラトニン受容体アゴニスト、任意選択により、メラトニンもしくはＮ－アセチル－５－メトキシトリプタミン、ラメルテオン（またはＲｏｚｅｒｅｍ（商標））及び／またはテシメルテオン（またはＨｅｔｌｉｏｚ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ、
    （ｆ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、任意選択により、式ＩＩの化合物、もしくはそれらの任意の組み合わせ；
    （ｇ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬もしくは［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、任意選択により、式Ｉの化合物、及びベータ遮断薬、任意選択により、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（商標））、ビソプロロール（Ｃａｒｄｉｃｏｒ（商標）、Ｅｍｃｏｒ（商標））、もしくはメトプロロール（Ｂｅｔａｌｏｃ（商標）、Ｌｏｐｒｅｓｏｒ（商標）、Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬ（商標））、もしくはそれらの任意の組み合わせ；及び／または
    （ｈ）（ａ）～（ｇ）の任意の組み合わせ
    を含む、請求項１～８のいずれか１項または先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  10. 次式を有する化合物：
    Figure 2023509800000038
     （式中、Ｒ１～Ｒ１５のうちの少なくとも１つは－Ｄ（重水素）であるか、Ｒ１～Ｒ１５の全ては－Ｄであり、
    任意選択により、＊で示される炭素原子は、それが立体中心である場合、Ｒ配置またはＳ配置である）
    またはその薬学的に許容される塩
    を含む、医薬組成物、薬物または製剤。
  11. 前記化合物が、
    （ａ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４，８－ｄ６化合物：
    Figure 2023509800000039
     （ｂ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１，３，３，４－ｄ５化合物：
    Figure 2023509800000040
     （ｃ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１，１－ｄ２化合物：
    Figure 2023509800000041
     （ｄ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３－ｄ２化合物：
    Figure 2023509800000042
     （ｅ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－ｄ化合物：
    Figure 2023509800000043
     （ｆ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－ｄ化合物：
    Figure 2023509800000044
     または
    （ｇ）次式を有する７－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－４－（３，４－ジクロロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３，３，４－ｄ３化合物：
    Figure 2023509800000045
     である、請求項１０に記載の医薬組成物、薬物または製剤。
  12. 次式を有する化合物：
    Figure 2023509800000046
     （式中、Ｒ１～Ｒ１８のうちの少なくとも１つは－Ｄ（重水素）であるか、Ｒ１～Ｒ１８の全ては－Ｄである）
    またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物、薬物または製剤。
  13. 前記化合物が、
    Figure 2023509800000047
    Figure 2023509800000048
    Figure 2023509800000049
    Figure 2023509800000050
    Figure 2023509800000051
    Figure 2023509800000052
    Figure 2023509800000053
    Figure 2023509800000054
     である、請求項１２に記載の医薬組成物、薬物または製剤。
  14. 以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防のための方法であって：
    過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
    中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
    神経性過食症、
    肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
    早期発症の病的肥満、
    非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
    原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
    原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
    炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
    ＩＩ型糖尿病、
    視床下部損傷誘発性肥満、
    強迫性障害（ＯＣＤ）、
    重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
    反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
    皮膚むしり、
    トリコチロマニー、
    間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
    日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
    ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
    ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
    中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
    ナルコレプシー、
    睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
    脱力発作を伴うナルコレプシー、
    ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
    脱力発作を伴わないナルコレプシー、
    脱力発作、
    特発性過眠症、
    急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
    痙攣、
    てんかん、依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、前記依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、前記薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
    大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
    治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
    統合失調症の陰性症状、
    パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
    パーキンソン病、
    全般性不安、
    社交不安障害（社会恐怖症）、
    線維筋痛症（ＦＭ）、
    糖尿病性ニューロパチー、
    腰痛、
    慢性疲労症候群、
    注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
    自閉症、
    アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、前記遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
    ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含み、
    （ａ）（ｉ）先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスもしくは製造品、または先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物を提供するまたは提供したこと、及び
    （ｉｉ）それを必要とする個体に、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品を投与または埋め込むこと、あるいは、
    （ｂ）それを必要とする個体に、治療上有効な用量の先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品を投与または埋め込むことを含む、前記方法。
  15. 前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形が、経口、非経口、吸入スプレー、鼻腔内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内または経直腸により投与され、
    任意選択により、非経口投与は、髄腔内、脳内または硬膜外投与（髄腔内、脳内、硬膜外のスペースへの投与）、皮下、静脈内、筋肉内及び／または動脈内投与を含む、
    請求項１４に記載の方法。
  16. 前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形が、定常状態における血漿濃度の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、
    前記［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル－６－イル－置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、または式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約５０～４０００ｎｇ／ｍｌ；１００～３０００ｎｇ／ｍｌ；２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；２５００～３０００ｎｇ／ｍｌ；３０００～３５００ｎｇ／ｍｌ；または、３５００～４０００ｎｇ／ｍｌであり、
    前記（１－アジノン）－置換ピリドインドール、または式ＩＩの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約５～４０００ｎｇ／ｍｌ、１０～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～５００ｎｇ／ｍｌ、２５～２５０ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、５０～１０００ｎｇ／ｍｌ、５０～５００ｎｇ／ｍｌ、１００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１００～５００ｎｇ／ｍｌ、２００～１０００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～３０００ｎｇ／ｍｌ、または３０００～４０００ｎｇ／ｍｌであり、
    テソフェンシンの前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約２ｎｇ～５０ｎｇ／ｍｌ、５～２０ｎｇ／ｍｌ、６．５～１５ｎｇ／ｍｌ、８～１２ｎｇ／ｍｌ、または約１０ｎｇ／ｍｌであり、
    ジアゾキシドの前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約１０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、２０～８０ｎｇ／ｍｌ、３０～５０ｎｇ／ｍｌ、または約４０ｎｇ／ｍｌである、
    請求項１４または請求項１５に記載の方法。
  17. 前記薬物、治療的組み合わせ、または医薬剤形が、定常状態における血漿濃度（任意選択により、ヒト血漿濃度）の治療レベル範囲を達成するように投与され、ここで、
    （ａ）式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約２５０～１６００ｎｇ／ｍｌ；５００～１４００ｎｇ／ｍｌ、６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、２０００～２５００ｎｇ／ｍｌ；または２５００～３０００ｎｇ／ｍｌであるか、
    （ｂ）式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、または２０００～２５００ｎｇ／ｍｌであるか、
    （ｃ）式Ｉの化合物の前記血漿濃度の治療レベル範囲は、約６００～１３００ｎｇ／ｍｌ、８００～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ～１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２５０～１５００ｎｇ／ｍｌである、
    請求項１６に記載の方法。
  18. 前記定常状態が、
    （ａ）対象もしくは患者における前記薬物、治療的組み合わせ、もしくは医薬剤形の消失半減期（Ｔ１／２）の約３～５倍の間、または
    （ｂ）前記薬物、もしくは治療的組み合わせ、医薬剤形の周期的もしくは定期的投与、任意選択により、１日１回投与後約７～１４日の間
    の後に達成される、請求項１６～１７に記載の方法。
  19. 前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の前記血漿濃度が、
    （ａ）トラフレベルもしくはトラフ濃度（Ｃトラフ）、または第２もしくは次の用量が投与される前に前記薬物、もしくは治療的組み合わせもしくは医薬剤形が到達した最低濃度であるか、
    （ｂ）前記薬物、または治療的組み合わせ、医薬剤形の最終投与または投与後、２時間～２４時間の間、または４～１２時間の間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０時間以上の間に採取した血液試料から決定される、
    請求項１６～１８に記載の方法。
  20. 前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の各薬物または活性剤が、同時にまたは個別に前記個体に送達され、ここで、任意選択により、前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の１つまたはそのそれぞれまたはそのいくつかの薬物または活性剤は、時間調整されたレジメンで投与される、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の方法。
    前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の方法、または先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
  21. 以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防を行うための、先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品の使用であって：
    過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
    中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
    神経性過食症、
    肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
    早期発症の病的肥満、
    非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
    原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
    原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
    炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
    ＩＩ型糖尿病、
    視床下部損傷誘発性肥満、
    強迫性障害（ＯＣＤ）、
    重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
    反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、皮膚むしり、
    トリコチロマニー、
    間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
    日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
    ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
    ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
    中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
    ナルコレプシー、
    睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
    脱力発作を伴うナルコレプシー、
    ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
    脱力発作を伴わないナルコレプシー、
    脱力発作、
    特発性過眠症、
    急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
    痙攣、
    てんかん、依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、前記依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、前記薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
    大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
    治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
    統合失調症の陰性症状、
    パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
    パーキンソン病、
    全般性不安、
    社交不安障害（社会恐怖症）、
    線維筋痛症（ＦＭ）、
    糖尿病性ニューロパチー、
    腰痛、
    慢性疲労症候群、
    注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
    自閉症、
    アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、前記遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
    ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含む、
    前記使用。
  22. 前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 以下を含むか、それらに関連する疾患または状態の治療、改善、進行の遅延、症状の軽減、関連する有害事象の減少、または予防に使用するための、先行請求項のいずれか１項に記載の治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品であって：
    過食（任意選択により、ＨＱ－ＣＴによって評価）、
    中等度から重度の過食性障害（ＢＥＤ）、
    神経性過食症、
    肥満の管理（任意選択により、体重減少の管理及び体重減少の維持を更に含み、または任意選択により、低カロリー食の補助として、もしくは長期体重管理のための身体活動の増加を更に含む）、
    早期発症の病的肥満、
    非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
    原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、
    原発性胆汁性胆管炎肝臓（ＰＢＣ）、
    炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、
    ＩＩ型糖尿病、
    視床下部損傷誘発性肥満、
    強迫性障害（ＯＣＤ）、
    重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、
    反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、
    皮膚むしり、
    トリコチロマニー、
    間欠性爆発性障害（ＩＥＤ）、
    日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、
    ナルコレプシー及び睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
    ナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気、
    中枢性もしくは閉塞性睡眠時無呼吸に関連する日中の過度の眠気、
    ナルコレプシー、
    睡眠障害国際分類第３版（ＩＣＳＤ－３）に従うナルコレプシー１型（ＮＴ１）、
    脱力発作を伴うナルコレプシー、
    ＩＣＳＤ－３に従うナルコレプシー２型（ＮＴ２）、
    脱力発作を伴わないナルコレプシー、
    脱力発作、
    特発性過眠症、
    急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害、
    痙攣、
    てんかん、
    依存症、または嗜癖障害もしくは行動（任意選択により、依存症、嗜癖障害または嗜癖行動は、インターネットゲーム障害（ＩＧＤ）または薬物依存であるか、それらを含み、任意選択により、薬物依存は、コカイン依存またはアルコール依存であるか、それらを含む）、
    大うつ病性障害（ＭＤＤ）、
    治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、
    統合失調症の陰性症状、
    パーキンソン病に関連するＭＤＤ、
    パーキンソン病、
    全般性不安、
    社交不安障害（社会恐怖症）、
    線維筋痛症（ＦＭ）、
    糖尿病性ニューロパチー、
    腰痛、
    慢性疲労症候群、
    注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、
    自閉症、
    アスペルガースペクトラム、遺伝学的に確定された疾患もしくは症候群（任意選択により、遺伝学的に確定された疾患または症候群は、プラダー・ウィリ症候群、バルデ・ビードル症候群、スミス・マギニス症候群、１ｐ３６欠失症候群、１６ｐ１１．２欠失症候群、脆弱Ｘ症候群、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）欠損肥満、レプチン受容体（ＬＥＰＲ）欠損肥満、メラノコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）経路ヘテロ接合型肥満、２１トリソミー、レット症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ－５）Ｘ連鎖性遺伝障害、アンジェルマン症候群、シャーフ・ヤン症候群、オルブライト遺伝性骨異栄養症、シルバー・ラッセル症候群、１４母性ダイソミー、アルストレム症候群、ウイルムス腫瘍、無虹彩、泌尿生殖器異常、精神遅滞、すなわちＷＡＧＲもしくはＷＡＧＲＯ症候群；ドラベ症候群、レンノックス・ガストー症候群、ジレスピー症候群または小脳失調症、またはドーゼ症候群またはミオクロニー脱力発作てんかん（ＭＡＥ）、またはニーマン・ピック病Ｃ型、またはノリエ病、またはコフィン・ラウリー病であるか、それらを含む）、
    ここで、任意選択により、有害事象の減少は、精神障害、セロトニン症候群、頻脈または体位性頻脈症候群を軽減することを含む、
    前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品。
  24. 前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. （ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
    （ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
    （ｉｉｉ）ジアゾキシドもしくはジアゾキシド製剤、
    （ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの治療的組み合わせ、
    （ｉｖ）先行請求項のいずれか１項に記載の方法に使用される治療的組み合わせもしくは請求項１３～１７のいずれか１項で使用される治療的組み合わせ、または
    （ｖ）請求項１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物、薬物もしくは製剤を投与するための方法であって、
    投与量は、
    （ａ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、または最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するための経験的方法であって、
    １．試験用量（例えば、有害事象が観察されない用量または最小限の有害事象しか観察されない用量または安全用量）を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
    ２．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、試験血漿薬物濃度を評価すること、
    ３．前記初期治療用量／日を算出することであって、
    Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を前記試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、除算値に前記試験用量を乗算し、
    Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、初期目標治療血漿薬物濃度を前記試験血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記試験用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算し、任意選択により、前記初期目標治療血漿薬物濃度は、（ｉ）陽電子放射断層撮像法（ＰＥＴ）などのイメージング法によって決定された特定の薬力学的有効性マーカーレベル、例えば、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴまたは５－ＨＴＴ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）またはノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）の占有率に対応する濃度、または（ｉｉ）臨床試験によって決定された最低有効治療用量に対応する濃度である、前記算出することを含み、
    ４．任意選択により、
    ｉ．初期治療用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
    ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
    ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
    Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、
    Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、前記算出することを含み、
    ｉｖ．前記最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、前記経験的方法、あるいは
    （ｂ）安定かつ予測可能な漸増のため及び初期治療用量を決定する、及び最低治療用量を決定する、または最適有効用量を決定するためのモデルベース法であって、
    １．試験用量を約１～２８日間、１～２１日間、１～１４日間、１～１０日間、１～７日間、１～３日間、または約１日間、毎日投与すること、
    ２．最初の試験用量を投与した後、約１時間～３日、６時間～２日の間または約１日に最初の血液試料を採取すること、
    ３．最初の血液試料の採取または後続の血液試料を採取した後、約１時間～２８日、６時間～１４日、１日～７日の間、または約２日に第２または後続の血液試料を採取すること、
    ４．前記初期治療開始用量／日を算出することであって、
    ｉ．初期目標治療血漿薬物濃度、前記試験用量、前記試験用量（複数可）の投与時の時刻、前記血液試料の血漿濃度及び前記血液試料の採取の時刻ならびにファーマコメトリクスモデルを使用すること、
    ｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、前記試験用量、前記試験用量（複数可）の投与時の時刻、前記血液試料の血漿濃度、前記血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用すること、
    ｉｉｉ．任意選択により、初期目標治療血漿薬物濃度、前記試験用量、前記試験用量の投与時の時刻、前記血液試料の血漿濃度、前記血液試料の採取の時刻、ヒトＰＫデータ、患者の遺伝情報、患者の非遺伝的宿主因子、患者の他の投薬、及びベイズファーマコメトリクスモデルを使用することによる、前記算出すること、
    ５．任意選択により、
    ｉ．前記初期治療開始用量を患者が定常状態血漿薬物濃度を達成するまで毎日投与すること、
    ｉｉ．次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価すること、
    ｉｉｉ．次回治療目標用量／日を算出することであって、
    Ａ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、
    Ｂ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、次回目標治療血漿薬物濃度を前記現在の治療血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記現在の治療用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算する、前記算出すること、及び
    ｉｖ．前記最低治療用量または最適有効用量が達成されるまでプロセスを継続することを含む、前記モデルベース法によって決定される、前記方法。
  26. 前記治療的組み合わせ、医薬剤形、薬物送達デバイスまたは製造品が、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）の送達または投与を、それを必要とする個体に行うための方法であって、前記ＴＲＩは、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、前記方法。
  28. 前記ＴＲＩが、テソフェンシンを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 以下の有効用量：
    （ｉ）トリプルモノアミン再取り込み阻害薬（ＴＲＩ）、
    （ｉｉ）メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、
    （ｉｉｉ）ジアゾキシドもしくはジアゾキシド製剤、
    （ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかの治療的組み合わせ、または
    （ｉｖ）先行請求項のいずれか１項に記載の方法に使用される治療的組み合わせもしくは請求項１３～１７のいずれか１項で使用される治療的組み合わせ、または
    （ｖ）請求項１０～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物、薬物もしくは製剤を投与及び維持するための方法であって、
    投与量は、（ａ）最低有効治療用量または最適治療用量に関連する維持用量及び維持治療血漿薬物濃度を記録すること、ならびに
    （ｂ）約１～１２ヶ月、３～９ヶ月 ４～８ヶ月の間もしくは６ヶ月の早い段階、または体重、投薬もしくは健康状態の変化時に、
    次に予定された投与の前に、血液試料を採取し、現在の治療血漿薬物濃度を評価し、
    任意選択により、前記現在の血漿薬物濃度が前記維持治療血漿薬物濃度と約２０％超、任意選択により、約５０％超異なる場合、以下を含む方法によって新しい治療用量/日を算出する：
    ｉ．血漿濃度に対して線形性の用量である薬物の場合は、前記維持治療血漿薬物濃度を前記現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記維持用量を乗算し、
    ｉｉ．血漿濃度に対して非線形性の用量である薬物の場合は、前記維持治療血漿薬物濃度を前記現在の血漿薬物濃度で除算し、次いで、その除算値に前記維持用量を乗算し、次いで、その積に非線形指数係数を乗算すること、または
    ｉｉｉ．任意選択により、少なくとも１週間の間隔を空けて後続２回測定された血漿薬物濃度結果の後、かつ前記維持治療血漿濃度の約２０％以内で定常状態に到達すること、または
    ｉｖ．任意選択により、定常状態で維持治療用量が達成されるまでプロセスを継続することによって決定される、前記方法。
  30. 前記ＴＲＩが、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ＴＲＩが、テソフェンシンを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、または過食性障害（ＢＥＤ）を治療するための方法であって、それを必要とする個体に、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を投与することを含む、前記方法。
  33. 過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、または過食性障害（ＢＥＤ）を治療するための、式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体を投与するための方法。
  34. 過食、ＰＷＳにおける過食、重篤気分調節症（ＤＭＤＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、視床下部損傷誘発性肥満における肥満、及び過食性障害（ＢＥＤ）を、先行請求項に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体の経口剤形で治療するための方法であって、１日１回、または１日２回投与し、約１週間、約２週間、または定常状態で測定したとき、２５０ｎｇ／ｍＬ～５００ｎｇ／ｍｌ、５００～１０００ｎｇ／ｍｌ、１０００～１５００ｎｇ／ｍｌ、１５００～２０００ｎｇ／ｍｌ、または１５００～２５００ｎｇ／ｍｌの先行請求項に記載の式Ｉ、または式Ｉの重水素化誘導体のトラフ血漿濃度、２４時間の時間平均血漿濃度、または日中１２時間の時間平均血漿濃度をもたらす経口剤形を投与することを含む、前記方法。

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