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JP2023528404A - 不溶性活性成分を含む医薬組成物 - Google Patents

不溶性活性成分を含む医薬組成物 Download PDF

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JP2023528404A JP2022573724A JP2022573724A JP2023528404A JP 2023528404 A JP2023528404 A JP 2023528404A JP 2022573724 A JP2022573724 A JP 2022573724A JP 2022573724 A JP2022573724 A JP 2022573724A JP 2023528404 A JP2023528404 A JP 2023528404A
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Abstract

Figure 2023528404000001
本開示は、不溶性活性成分を含む、吸入、非経口投与、及び経口投与に好適な医薬組成物、当該医薬組成物を含む医薬システム、治療及び／または予防方法、ならびに、当該方法を含む使用に関する。本開示により提供される製剤、システム、及び組成物は、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療及び／または予防で使用可能である、及び、これらにおいて有用である。

Description

政府援助についての記述
本明細書に記載する本発明は、部分的には、国立心肺血液研究所、アメリカ国立衛生研究所、認可番号ＨＬ１４２３５３から得た資金を用いて行った。米国政府は、これらの発明に一定の権利を有し得る。
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月２５日に出願された米国仮特許出願番号第６３／０６９，９２７号、２０２０年７月２１日の同第６３／０５４，４２５号、及び、２０２０年６月１日に出願された同第６３／０３２，７６８号の利益を主張し、これらの内容全体が参照により、その全体が本明細書に組み込まれている。
参照による組み込み
本明細書で引用される特許文献及び参考文献はそれぞれ、それら全体が参照により組み込まれている。
本開示は、不溶性活性成分を含む医薬組成物であって、上記医薬組成物が吸入、非経口投与、及び／または経口投与に好適である、上記医薬組成物に関する。本開示は、治療に有効な量の不溶性活性成分を含む医薬組成物、そのような医薬組成物を含む医薬システム、そのような医薬組成物により治療される疾患及び／または障害の治療及び／または予防方法、ならびに、そのような医薬組成物の使用にもまた関する。非限定例として、本明細書で開示する製剤、システム、及び組成物は、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療及び／または予防において使用可能であり、かつ有用である。
１） 活性成分の不溶性に関連する問題
活性成分の中には、水に不溶性であるものもあるが、細胞は水性流体により囲まれている。非限定例として、肺の細胞は水性流体と接している。特定の理論により限定されるものではないが、活性成分は、細胞表面と生化学的に相互作用することができるようになる前に、流体に溶解されるはずであると考えられている。これにより、限定されるものではないが、吸入により送達されることが意図されるそのような成分が挙げられる、不溶性活性成分に関する問題が生じる。Ｔｏｌｍａｎ，Ｊｕｓｔｉｎ Ａ．、及びＲｏｂｅｒｔ Ｏ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＩＩＩ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ： ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｈａｒｍａｃｙ ３６．１（２０１０）：１－３０を参照されたい。特に、薬剤の吸入が、肺組織及び全身の両方に対して潜在的な治療効果を有し得る状況における、対象の肺組織への投与が挙げられるがこれらに限定されない、患者への投与のための、別の方法での不溶性活性成分の効果的な可溶化に対する挑戦が周知である。
２） ビタミンＡ、及び早産状態
早産及び関連する合併症は、主要で好適な健康管理問題として継続している。介入、治療モダリティ、及び医療デバイスの発達は、極めて早産の生残率を、不老の月経後年齢（ＰＭＡ）出産まで増加させ、早産の一般的な続発症の発生の増加という、不可避の結末をもたらす。慢性肺疾患（ＣＬＤ）としても知られている、乳児／乳児期の気管支肺異形成（ＢＰＤ）は、これらの状態の中でも、歴史的に、ＰＭＡを通して、及びＰＭＡの３６週目において、追加の酸素及び／または換気補助の必要性としての、２８日齢、及び／または、現在のＮＩＨの定義に従って、酸素補給及び／または換気補助が必要であることと定義されている（例えば、Ｅｈｒｅｎｋｒａｎｚ ＲＡ，Ｗａｌｓｈ ＭＣ，Ｖｏｈｒ ＢＲ，ｅｔ ａｌ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００５ Ｄｅｃ １；１１６（６）：１３５３－６０ ＰＭＩＤ：１６３２２１５８を参照されたい）。毎年、１０，０００～１５，０００名の未熟児がＢＰＤを発症し（例えば、Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ）［インターネット］［２０１９年４月２日に引用］ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ，ｎｈｌｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｅａｌｔｈ－ｔｏｐｉｃｓ／ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ－ｄｙｌｐｌａｓｉａ、及び、Ｓｔｒｕｅｂｙ，Ｌ．，Ｔｈｅｂａｕｄ，Ｂ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２０１４ Ｊｕｎｅ ８（３）；３２７－３８ ＰＭＩＤ：２４６６６１５６を参照されたい）、２２～２８週齢のＰＭＡの乳児におけるＢＰＤの割合は、非侵襲的換気補助及び他の新生児学的実践の改善をより頻繁に用いているにもかかわらず、ゆっくりと増加している（例えば、Ｓｔｏｌｌ ＢＪ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃａｒｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ，Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ，ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｔｒｅｍｅ Ｐｒｅｔｅｒｍ Ｎｅｏｎａｔｅｓ，１９９３－２０１２． ＪＡＭＡ．２０１５ Ｓｅｐ ８；３１４（１０）：１０３９－１０５１ ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４７８７６１５を参照されたい）。ＢＰＤ治療は、多くの場合、機械換気もしくは酸素補助の延長、及び／または、肺感染、及び肺胞増殖の混乱という他の合併症に対する再発性入院を含む（Ｂａｋｅｒ，Ｃ．Ｄ．，Ａｌｖｉｒａ，Ｃ．Ｍ．Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｌｕｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ： ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｌｕｎｇ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１４，Ｊｕｎｅ ２６（３）：３０６－１４．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４１２１９５５）。年齢と共に、代償性の肺増殖が生じるという以前の考え（例えば、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．，Ｓｏｚｏ，Ｆ．，Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｒ．，Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂｉｒｔｈ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｌｕｎｇ：ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｈｅａｌｔｈ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１３，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ４０（１１），７６５－７３．ＰＭＩＤ： ２３４１４４２９を参照されたい）とは対照的に、今や、穏やかなＢＰＤ症例でさえも、小児期及びそれ以降において肺機能不全を示し続けることを、証拠は示唆している（例えば、Ｇｒｅｅｎｏｕｇｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ ｖｏｌｕｍｅｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｈｏ ｈａｄ ｍｉｌｄ ｔｏ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００５ Ｓｅｐ；１６４（９）：５８３－５８６ ＰＭＩＤ：１５９３７６９９を参照されたい）。ＢＰＤによる肺機能不全は成人期まで存続し、慢性的な呼吸器疾患の一因となり、新生児ＢＰＤは、生涯にわたる異常肺機能を力強く予測する（例えば、Ｅｈｒｅｎｋｒａｎｚ ＲＡ，Ｗａｌｓｈ ＭＣ，Ｖｏｈｒ ＢＲ，ｅｔ ａｌ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００５ Ｄｅｃ １；１１６（６）：１３５３－６０ ＰＭＩＤ：１６３２２１５８；及び、Ｗｏｎｇ ＰＭ，Ｌｅｅｓ ＡＮ，Ｌｏｕｗ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００８ Ａｕｇ；３２（２）：３２１－８ ＰＭＩＤ：１８３８５１７２を参照されたい）。さらに、ＢＰＤを患う乳児は、物理的な成長不全、神経認知の遅れ、及び、肺高血圧症を含む心臓機能障害を患う（例えば、Ｃｅｒｎｙ Ｌ，Ｔｏｒｄａｙ ＪＳ，Ｒｅｈａｎ ＶＫ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ：ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｕｔｌｏｏｋ．Ｌｕｎｇ ２００８ Ａｐｒ；１８６（２）：７５－８９ ＰＭＩＤ：１８２２８０９８、及び、Ｌｅｖｙ ＰＴ，Ｄｉｏｎｅｄａ Ｂ，Ｈｏｌｌａｎｄ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．Ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ ａｎｄ ｔｅｒｍ ｎｅｏｎａｔｅｓ：ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ ａｒｅａｓ ａｎｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ａｒｅａ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ ２０１５ Ｍａｙ；２８（５）：５５９－６９ ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４５３２３９８を参照されたい）。ＢＰＤケアのコストは、現在の懸念をさらに悪化させる。２０１２年には、Ｈ－ＣＵＰｎｅｔ（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｃｕｐｎｅｔ．ａｈｒｑ．ｇｏｖから入手可能なＨＣＵＰｎｅｔ［インターネット］．ＨＣＵＰｎｅｗ．［２０１７年９月２日に引用］）は、１つのＢＰＤ症例を治療するために、病院の請求額は平均２６４，３５０ドルであり、平均滞在は３２．６日であることが報告され、２０１６年には、Ｂｈａｎｄａｒｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｈａｎｄａｒｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ．ＢＰＤ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｐｒｅｔｅｒｍ Ｂｉｒｔｈ：Ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ａ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｆｏｒ ＡＲＤＳ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｅｄｉａｔｒ．２０１６；４：６０．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４９０９１２８）は、「アメリカにおいて、ＢＰＤを患う赤ん坊を治療する総コストは、２４億ドルと推定される」と記載した。増大する新生児の患者人口において、ＢＰＤを予防するためのより良い方法は、家族及び支払人にも同様に、恩恵をもたらす。
未熟児は、ビタミンＡ（ｖｉｔＡ）を含む、重要な代謝産物が不測していることが予想される。ヒトの胎児は、妊娠の３回目の３半期において、主にビタミンＡを蓄積する。未熟児では、レチノイドの肝臓スコアが低下している（Ｍａｃｔｉｅｒ Ｈ，Ｗｅａｖｅｒ ＬＴ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｎｄ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔｓ：ｗｈａｔ ｗｅ ｋｎｏｗ，ｗｈａｔ ｗｅ ｄｏｎ’ｔ ｋｎｏｗ，ａｎｄ ｗｈａｔ ｗｅ ｎｅｅｄ ｔｏ ｋｎｏｗ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ － Ｆｅｔａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００５ Ｍａｒ １；９０（２）：Ｆ１０３－８．ＰＭＩＤ：１５７２４０３１）。血漿では、ビタミンＡはレチノール－結合タンパク質（ＲＢＰ）と複合体化し、これはさらに、トランスサイレチンと複合体化する（Ｍａｃｔｉｅｒ Ｈ，Ｗｅａｖｅｒ ＬＴ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｎｄ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔｓ：ｗｈａｔ ｗｅ ｋｎｏｗ，ｗｈａｔ ｗｅ ｄｏｎ’ｔ ｋｎｏｗ，ａｎｄ ｗｈａｔ ｗｅ ｎｅｅｄ ｔｏ ｋｎｏｗ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ － Ｆｅｔａｌ ａｎｄ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００５ Ｍａｒ １；９０（２）：Ｆ１０３－８．ＰＭＩＤ：１５７２４０３１）。未熟児は、正期産児よりも低濃度の血漿ＲＢＰを有しており、大部分の早期産児は、低血漿ビタミンＡ濃度、及び低血漿レチノール／ＲＢＰモル比の両方を有する（１００μｇ／Ｌを下回るビタミンＡの血漿濃度は、深刻な欠乏症及び肝臓スコアの枯渇を示す）（Ｓｈｅｎａｉ ＪＰ．Ｖｉａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｎｅｏｎａｔｅ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９９ Ｄｅｃ：１０４（６）：１３６９－１３７４，ＰＭＩＤ： １０５８５９９０；Ｇｒｅｅｎｅ ＨＬ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＢＬ，Ｆｒａｎｃｋ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｌｏｗ ｂｌｏｏｄ ｒｅｔｉｎｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ：ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｓｓｅｓ ｉｎｔｏ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｅｔｓ ａｎｄ ａ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９８７ Ｊｕｎ；７９（６）：８９４－９００．ＰＭＩＤ： ３１０８８４７；及びＳｈｅｎａｉ ＪＰ，Ｒｕｓｈ ＭＧ，Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ，Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ．Ｐｌａｓｍａ ｒｅｔｉｎｏｌ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９９０ Ａｐｒ；１１６（４）：６０７－１４．ＰＭＩＤ：２１８２３３）。ＩＭビタミンＡ投与後の血漿ＲＢＰ応答、及び血漿レチノール濃度の相対的な増加は、機能的ｖｉｔＡ状態の有用なアッセイである（Ｚａｃｈｍａｎ ＲＤ，Ｓａｍｕｅｌｓ ＤＰ，Ｂｒａｎｄ ＪＭ，Ｗｉｎｓｔｏｎ ＪＦ，Ｐｉ ＪＴ．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｒｅｌａｔｉｖｅ－ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｅｓｔ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｉｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｉｎｆａｎｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ １９９６ Ｊａｎ；６３（１）：１２３－９．ＰＭＩＤ： ８６０４６５９）。
場合によっては、正期産児もまた、特に妊娠中の、母の栄養不良もしくはビタミンＡ欠乏症が原因の、または、遺伝的欠乏症、もしくは、母もしくは赤ん坊の他の固有の疾患により引き起こされる、ビタミンＡの欠乏症を含む、そのような欠乏症を有する可能性がある。
ビタミンＡは、肺の発達において重要な役割を果たすことが示されており、ビタミンＡ欠乏症（ＶＡＤ）の医学的状態は、ＢＰＤの発症の素因を与える、または一因となるという仮説が立てられている（Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ．Ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９９２ Ｍａｙ；２６２（５ Ｐｔ １）：Ｌ５１７－５２７．ＰＭＩＤ：１３１７１１３；Ｓｈｅｎａｉ ＪＰ，Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ，Ｐａｒｋｅｒ ＲＡ，Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ ｖｅｒｙ－ｌｏｗ－ｂｉｒｔｈ－ｗｅｉｇｈｔ ｎｅｏｎａｔｅｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｕｌｍｏｎｏｌ １９９５ Ｍａｙ；１９（５）：２５６－６１．ＰＭＩＤ７５６７１９９；Ｈｕｓｔｅａｄ ＶＡ，Ｇｕｔｃｈｅｒ ＧＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＳＡ，Ｚａｃｈｍａｎ ＲＤ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ（ｒｅｔｉｎｏｌ） ｓｔａｔｕｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８４ Ｏｃｔ；１０５（４）：６１０－５．ＰＭＩＤ６４８１５３８；及びＳｈｅｎａｉ ＪＰ，Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ，Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｎｅｏｎａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８５ Ｆｅｂ；１９（２）：１８５－８ ＰＭＩＤ： ３９８２８７５）。以前の研究では、ＢＰＤが進行した非常に低出生体重乳児は、ＢＰＤを有しない同様の乳児よりもビタミンＡレベルが低かった（Ｈｕｓｔｅａｄ ＶＡ，Ｇｕｔｃｈｅｒ ＧＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＳＡ，Ｚａｃｈｍａｎ ＲＤ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ（ｒｅｔｉｎｏｌ） ｓｔａｔｕｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８４ Ｏｃｔ；１０５（４）：６１０－５．ＰＭＩＤ６４８１５３８；及びＳｈｅｎａｉ ＪＰ，Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ，Ｓｔａｈｌｍａｎ ＭＴ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｎｅｏｎａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８５ Ｆｅｂ；１９（２）：１８５－８ ＰＭＩＤ： ３９８２８７５）。低血漿及び組織ビタミンＡレベルは、早期産児における、ＢＰＤと一致する、肺の織病理学的変化の一因となっていることを、前臨床試験は示しており（Ｌａｎｃｉｌｌｏｔｔｉ Ｆ，Ｄａｒｗｉｃｈｅ Ｎ，Ｃｅｌｌｉ Ｇ，Ｄｅ Ｌｕｃａ ＬＭ．Ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｋｅｒａｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ ｏｆ ｔｒａｃｈｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９２ Ｎｏｖ １５；５２（２２）：６１４４－６１５２． ＰＭＩＤ：１３８４９５５；及びＢａｙｂｕｔｔ ＲＣ，Ｈｕ Ｌ，Ｍｏｌｔｅｎｉ Ａ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎｊｕｒｅｓ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｔｙｐｅ ＩＩ ｐｎｅｕｍｏｃｙｔｅｓ．Ｊ Ｎｕｔｒ ２０００ Ｍａｙ；１３０（５）：１１５９－６５．ＰＭＩＤ： １０８０１９１３）、これは、適切なビタミンＡ状態に回復することで逆転可能である（Ｈｉｎｄ Ｍ，Ｍａｄｅｎ Ｍ．Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｍｏｕｓｅ ｌｕｎｇ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００４ Ｊａｎ；２３（１）：２０－７． ＰＭＩＤ１４７３８２２６）。同様の変化は、慢性的な新生児の肺損傷を有し、ビタミンＡ欠乏症である、換気された乳児において観察される（Ｈｕｓｔｅａｄ ＶＡ，Ｇｕｔｃｈｅｒ ＧＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＳＡ，Ｚａｃｈｍａｎ ＲＤ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ（ｒｅｔｉｎｏｌ） ｓｔａｔｕｓ ｔｏ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １９８４ Ｏｃｔ；１０５（４）：６１０－５．ＰＭＩＤ６４８１５３８）。
ビタミンＡを補充することにより、肺損傷からの回復が促進され、肺胞形態形成が加速し、早期産児において、ＢＰＤの発生を低減することもまた示されていることを、研究は示している（Ｇｕｉｍａｒａｅｓ Ｈ，Ｇｕｅｄｅｓ ＭＢ，Ｒｏｃｈａ Ｇ，Ｔｏｍｅ Ｔ，Ａｌｂｉｎｏ－Ｔｅｉｘｅｉｒａ Ａ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２０１２；１８（２１）：３１０１－３１１３．ＰＭＩＤ ２２５６４３０２；Ｔｒｏｐｅａ Ｋ，Ｃｈｒｉｓｔｏｕ Ｈ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ ２０１２；２０１２：５９８－６０６．ＰＭＩＣＤ：ＰＭＣ３２５９４７９；及び、Ｙｏｕｎｇ ＴＥ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｏｒｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ ２００７；２７：Ｓ７５－Ｓ７８）。ビタミンＡを補充することにより、ＢＰＤを予防し、ＢＰＤの臨床症状をもたらす、生後数時間から数日以内に開始する、根底にある進行性の疾患プロセスを治療することができるということを支持する、動かぬ証拠が存在する。そのような情報があるにもかかわらず、ＢＰＤに対するビタミンＡの投与は一般的ではない。非経口投与用の市販されているビタミンＡは、早期産児でのＶＡＤの治療に対してのみＦＤＡ認可がされており、ＢＰＤの予防に対しては特異的に認可されていない。経口投与は、ＶＡＤ補充に対しては不十分であることが示されたが、おそらくこれは、早産の新生児、特に、非常に低体重の乳児が、経腸給餌に対して耐性を有しない傾向にあり、及び／または、彼ら彼女らの未成熟な腸発達が、ｖｉｔＡの吸収を十分に支えることができないことが原因である（Ｒｕｓｈ ＭＧ，Ｓｈｅｎａｌ ＪＰ，Ｐａｒｋｅｒ ＲＡ，Ｃｈｙｔｉｌ Ｆ．Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｖｅｒｓｕｓ ｅｎｔｅｒａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｎｅｏｎａｔｅｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９４；１２５（３）：４５８－６２．ＰＭＩＤ：８０７１７５８）。高用量の経口ｖｉｔＡレジメンは研究中である［ＮｅｏＶｉｔＡ臨床治験；ＥｕｄｒａＣＴ番号．２０１３－００１９９８－２４］が、アウトカムデータは未だに入手されていない。臨床での実施において、非経口の全栄養（ＴＰＮ）は通常、経口給餌に耐えることができない早期産児に提供されるが、ビタミンＡを含むＴＰＮは、ＢＰＤを予防するための十分なビタミンＡを提供するという点において制限もまた有する（Ｇｒｅｅｎｅ ＨＬ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＢＬ，Ｆｒａｎｃｋ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｌｏｗ ｂｌｏｏｄ ｒｅｔｉｎｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ：ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｓｓｅｓ ｉｎｔｏ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｅｔｓ ａｎｄ ａ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ａ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｊｕｎ；１９８７；７９（６）：８９４－９００．ＰＭＩＤ： ３１０８８４７）。
よく設計された、ＮＩＣＨＤがスポンサーの臨床治験を含む、ＢＰＤの予防及び治療のための、筋肉注射（ＩＭ）により投与されるビタミンＡを、一連の研究は評価し（Ｔｙｓｏｎ ＪＥ，Ｗｒｉｇｈｔ ＬＬ，Ｏｈ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ－Ｌｏｗ－Ｂｉｒｔｈ－Ｗｅｉｇｈｔ Ｉｎｆａｎｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９；３４０（２５）：１９６２－８．ＰＭＩＤ： １０３７９０２０）、約１４の治療必要数（ＮＮＴ）について記載している、コクランレビューによりまとめられている（Ｄａｒｌｏｗ ＢＡ，Ｇｒａｈａｍ ＰＪ，Ｒｏｊａｓ－Ｒｅｙｅｓ ＭＸ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ－ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ．ＩＣｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ ［インターネット］．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ；２０１６．ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ０００５０１．ｐｕｂ４／ａｂｓｔｒａｃｔから入手可能）。この数は、好ましいもの（上述のとおり、ＢＰＤ頻度及び治療コストの点で）、または、おそらくは、発見されるべき低ＮＮＴ治療が、依然として明確に必要とされているという点で残念なもの、のいずれかとして捉えることができる。ＢＰＤに対する非経口ビタミンＡの実用性は最近、新生児研究ネットワーク（ＮＲＮ）の概要、及び、ＩＭビタミンＡ治療法のコスト／利点を再評価する個別の分析において強まっている（Ｃｏｕｒｏｕｃｌｉ ＸＩ，Ｐｌａｃｅｎｃｉａ ＪＬ，Ｃａｔｅｓ ＬＡ，Ｓｕｒｅｓｈ ＧＫ．Ｓｈｏｕｌｄ ｗｅ ｓｔｉｌｌ ｕｓｅ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｙｓｐｌａｓｉａ？ Ｊ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ ２０１６；３６（８）：５８１－５８５．ＰＭＩＤ： ２７２２８５０８）。さらに、非経口ビタミンＡは、限定的な筋量、脆い皮膚、出血感受性の増加、及び痛みが原因で、特に早産新生児において、幅広い利用に対する、主な障害に直面し続けており、これは、現在のＮＩＣＵレジメン（４週にわたり１２回の注射）に従った、反復の侵襲的ＩＭ投与に関連する懸念により悪化する可能性が高い（Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｔ’ｓ ａｇｏｎｙ ｆｏｒ ｕｓ ａｓ ｗｅｌｌ：Ｎｅｏｎａｔａｌ ｎｕｒｓｅｓ ｒｅｆｌｅｃｔ ｏｎ ｉａｔｒｏｇｅｎｉｃ ｐａｉｎ．Ｎｕｒｓ Ｅｔｈｉｃｓ．２０１６：２３（２）：１７６－９０．ＰＭＩＤ： ２５４８８７８６１；及びＳｅｒｖｉｃｅｓ Ｄ ｏｆ Ｈ＆Ｈ．Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｏｎａｔｅｓ ［インターネット］ Ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ２．ｈｅａｌｔｈ．ｖｉｃ．ｇｏｖ．ａｕ：４４３／ｈｏｓｐｉｔａｌｓ－ａｎｄ－ｈｅａｌｔｈ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐａｔｉｅｎｔ－ｃａｒｅ／ｐｅｒｉｎａｔａｌ－ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ／ｎｅｏｎａｔａｌ－ｈａｎｄｂｏｏｋ／ｐｒｏｃｅｓｕｒｅｓ／ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓから入手可能）。
Ｔａｙｌｏｒ（Ｓｎｅｈａ Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈａｌｅｄ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，１９４ Ｌｕｎｇ ９３１－９４３（２０１６））は、吸入したビタミンＤ製剤について記載している。しかし、ビタミンＤは脂溶性ビタミンであるにもかかわらず、Ｔａｙｌｏｒは、ビタミンＤと界面活性剤の製剤を開示しているわけでもなく、製剤中での界面活性剤の存在に起因する何らかの利点について示唆しているわけでもない。本開示の前には、製剤中で、あるビタミンを別とものと単に交換して、同様のアウトカムを期待することは、適切ではなかった。
Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ（Ｈａｎｓ Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｔｉｎｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｐｒｅｓｃｈｏｏｌ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｉｎ Ｇｏｎｄａｒ（Ｅｔｈｉｏｐｉａ），８２ Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１７９－８２（１９９９））は、吸入可能な形態のビタミンＡ製剤について開示している。しかし、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの製剤は、界面活性剤を含有しているわけでもなく、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉが、製剤中での界面活性剤の存在に起因する何らかの利点について示唆しているわけでもない。より一般的には、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの製剤は、ビタミンＡ製剤の水混和性に対する対策を何ら含んでおらず、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの方法により送達されるあらゆるビタミンＡは、本開示の医薬組成物とは異なり、肺の流体内で不溶性となる可能性が高い。そのために、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの製剤は、肺において減少する可能性がある、または、潜在的に直接生化学的効果を有しない可能性がある。これは、特に、投薬による、肺組織の状態または肺の健康の変化について記載するあらゆるデータを含まない、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉで報告されている限定的なデータセットと一致する。
Ｂｏｃｋｏｗ（特許文献１）は、ω－３及び／またはω－６脂肪酸、ビタミンＡ、ならびに非イオン性界面活性剤を含む組成物について記載している。Ｂｏｃｋｏｗは、当該組成物が「肺に直接適用することもまた可能であり得る…」と開示しているものの、Ｂｏｃｋｏｗの開示には、当該組成物がエアロゾル形態となっていることは書かれていない。
したがって、上述したアプローチの欠陥を回避する、新生児に対するビタミンＡの効果的な提供に対して、長年にわたるが、満たされていないニーズが存在する。その目的のために、肺に直接送達するのに好適な、ビタミンＡの吸入可能な組成物が開示されており、これは、筋肉内（ＩＭ）注射に対してよりも向上したＢＰＤ予防をもたらすことが、予想外にも発見されている。
３）高酸素症及び他の外傷と関連する、長期の肺損傷を回避するための不溶性活性成分
「高酸素症」、または「高酸素状態」は、ヒトまたは動物が、通常状態より過剰の酸素レベルに曝されたときに生じる。通常、大気（通常環境の空気）を呼吸するヒト及び動物に対しては、正常量の酸素（または、「酸素正常」状態）は、典型的には２０．８～２１．０％の酸素である。高酸素症は、酸素がこれらのレベルを超えると生じる。
高酸素症に曝されているヒトの最も一般的な理由は、医学的に必要だからである：高酸素状態は、患者が十分な血液酸素レベルを達成しない状況が挙げられるがこれに限定されない、肺機能不全を患う患者を助けるために意図的に導入することができる。低血液酸素レベルは、即座の介入を必要とする、命を脅かす状態である。そのような患者を、最大約３０％の酸素の吸気ガスに導入することは、肺不全を治療するための病院または救急室設定においては一般的である。
肺損傷は、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷が挙げられるがこれらに限定されない他の経路ともまた、関連する場合がある。肺損傷は、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷、及び／または、急性放射線曝露の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）、及び化学的、生物学的、及び／または放射線核外傷が挙げられるがこれらに限定されない、慢性の肺外傷／損傷によってもまた引き起こされる場合がある。（例えば、Ｍｏｒｇａｎ ＧＷ ＆ Ｂｒｅｉｔ ＳＮ “Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｕｎｇ：ａ ｒｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｊｕｒｙ”Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ １９９５，３１，（２），３６１－９；Ｍｏｖｓａｓ，Ｂ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ”Ｃｈｅｓｔ １９９７，１１１，（４），１０６１－７６；Ｔｓｏｕｔｓｏｕ ＰＧ ＆ Ｋｏｕｋｏｕｒａｋｉｓ ＭＩ，“Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｉｔｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．２００６；６６：１２８１－９３を参照されたい。）
化学薬剤は、肺不全を引き起こし得る肺損傷、及び、高酸素症を引き起こす医学的ニーズもまた引き起こす可能性がある。これらの剤としては、生物化学剤、放射線または放射性核種の曝露、腐食性剤、揮発性化学物質などが挙げられるが、これらに限定されない。このような化学物質は戦争と関連し得るが、職場での外傷、吸煙、工業的事故もまた含めることが可能である、または、火山などの天然源に由来することが可能である。
肺機能の低下の生物学的原因、及び、医学的高酸素症の必要性としては、感染症が挙げられるが、これに限定されない。非限定例として、肺の感染症としては、新生児敗血症、院内敗血症、早期破水の敗血症、及び肺炎が挙げられる。他の非限定例としては、麻疹；髄膜炎；壊死性全腸炎；インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群と関連するウイルス）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群と関連するウイルス）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２（ＣＯＶＩＤ－１９と関連するウイルス）、及び関係する科と関連するものなどの、他のウイルス感染症；または、他の細菌感染症が挙げられる。治療用高酸素状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または嚢胞性線維症などの、慢性肺状態を有する外来患者においても、日常的に用いることができる。市販されている携帯酸素濃縮器の遍在性の増加は、この分類の高酸素曝露がいかに一般的となりつつあるかの一例としての役割を果たしている。
酸素自体は、肺に損傷を与え得る化学物質の中でも、血液の酸素化を支えるという既知の利点と共に、リスクをもたらしている。高酸素への曝露により、肺細胞で増加する特定の活性酸素種の生成が増加する。これらは最終的に、細胞アポトーシス、及び組織ネクローシスをもたらす可能性がある（Ｄｉａｓ－Ｆｒｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｈｙｐｅｒｏｘｉａ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．”Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ（２０１６ Ｏｃｔ）；１１９：２３－２８）ため、介在としての高酸素状態は常に、注意深くアプローチされる。より長い時間の曝露、または高い酸素濃度は、リスクを高める。酸素により引き起こされるあらゆる損傷は最終的に、元の状態を悪化させ、高酸素状態の必要性をもたらし得る。酸素増加を医学的に用いることはそれ故、医原性損傷の一般的な様式であり、そのような損傷は、「医師、外科医、もしくは他の医療専門家により、または、内科治療もしくは診断手順により不注意により引き起こされるもの」として定義することができる。肺組織に引き起こされる損傷は、急性肺不全の症例においてさえも、利点をはるかに上回り得るために、これもまた、３０～４０％を超える酸素が滅多に用いられない理由である。これに関し、そのような治療法が、酸素の濃度増加を引き起こす可能性があるため、肺組織への、酸素が引き起こす損傷を低下させることができる治療法の、長きにわたるが満たされていないニーズが存在する。
「高酸素症損傷」とは、周囲条件にて発見される、過剰の酸素に曝露することにより引き起こされる、肺組織への損傷であることができる。特に高レベルにおける、治療用高酸素状態は、急性肺傷害（ＡＬＩ）として知られている状態をもたらし得（例えば、Ｄｉａｓ－Ｆｒｅｉｔａｓ ｅｔ ａｌ．を参照されたい）、これは、緩和されない場合、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）にまで進行し得る。これらの急性状態は、慢性合併症及び罹患のリスクもまたもたらす。ある明確な効果は、急性肺組織損傷が、肺機能の総量を減少させる－正常な肺機能を支える健常な組織の数が減少する、というものである。細胞への損傷は、アポトーシス、及び／または組織ネクローシスを引き起こす可能性がある。これは、健常な組織への驚異の拡大となる可能性がある。急性肺組織損傷としては、局部脈管構造への損傷もまた挙げることができ、血液が、正常な空気が曝される肺内腔に漏れ、危険な血塊形成をもたらすのに十分な可能性があり得る。組織修復に必要な媒介因子（例えば、好中球）を動員する走化性シグナルもまた、体の修復応答に固有な特徴である、局部炎症を誘発する可能性があり、また、酸素の不十分をさらに悪化させ得る。ＤＥＡＲＳ、及びまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（非限定例として特に、上述したような組織治癒をもたらすことができる、瘢痕及び繊維症）で特に確認されるように、慢性的な組織損傷もまた懸念であり、以前に、健常な肺組織が瘢痕／繊維症で置き換えられているのであれば、気体交換のための表面積が、本質的には恒久的に減少している。理想的な介入は、必要な生化学的修復プロセスを支え、またはさらに高め、同時に、過度の炎症などの、有害な自然応答を低下させ、その後の、慢性的な健常組織にて存在する瘢痕及び繊維症を取り除く。
医学的に誘発される高酸素状態が示される広範囲の理由により、関連するリスク、罹患率、及びさらに、この重大な介在により引き起こされる医原性損傷と関連する死亡率に取り組むための、長きにわたるが満たされていないニーズが残っている。非限定例として、緊急介在、肺感染症、または、化学的／生物学的に誘発される肺損傷による、医学的高酸素状態により引き起こされる、長期の肺合併症を回避することによって、著しい社会上の利益がもたらされる。
未熟児における高酸素肺損傷の性質は、発達した肺における高酸素効果と比較して、いくつかの類似性があるが、いくつかの鍵となる違いもまた有する。これらの違いによって、より発達した肺組織における高酸素が関連する問題、例えば、新生児より年齢が上の子ども、及び成人における問題よりも、ＢＰＤの治療がより困難となる可能性がある。そのため、早産新生児は、肺がすぐさま高酸素状態に曝される、早すぎる送達による不可避的なアウトカムとして、特有の状況を示す。これは、子宮内では、正常で健常な妊娠には、なんら空気曝露が存在しない中におけるものであり、子宮内では「正常酸素状態」がゼロであるためである。通常の満期、またはほぼ満期での出産に関して、室内空気への最初の酸素曝露は、典型的な正常酸素状態であり、肺が発達し、適切な呼吸機能の準備がされる。早産乳児の肺は、あらゆる空気曝露に対して十分に発達していないため、室内空気であっても「高酸素状態」であり、酸素が媒介する肺損傷が開始する可能性がある（Ｔｉｎ Ｗ，Ｇｕｐｔａ Ｓ．Ｏｐｔｉｍｕｍ ｏｘｙｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂａｂｉｅｓ．Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌｄ Ｆｅｔａｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｅｄ．２００７ Ｍａｒ；９２（２）：Ｆ１４３－７）。早産が早くなればなるほど、高酸素肺損傷のリスクも高くなる。さらに、早産児は、より深刻な損傷を経験する傾向にある。急性の時間枠もまた、未熟な肺がまだ発達しているという点で、成人の高酸素症とは異なっており、そのため、早産における「高酸素症損傷」は、正常な肺組織の発達、例えば、早産により既に妨げられている正常な肺胞増殖が、高酸素症損傷によりさらに妨げられる可能性があるという認識を含める必要がある。理想的なＢＰＤ予防は、早産と、「満期」出産にて起こるものとの間の急性期間における、正常な肺発達を支える。さらに、そのような予防は、酸素が引き起こす肺組織損傷の、あらゆる必要な修復を支える。これは、成人／発達済みの肺状況に対しても同様である。上記で開示したとおり、ＢＰＤによる肺機能不全は、高酸素症後も長く続く可能性がある。この慢性期において、もたらされた肺損傷は成人の状況に類似しており、もたらされた瘢痕は、生涯にわたる肺合併症に繋がる。しかし、ＢＰＤでは、正常な３回目の３半期における肺胞発達が事前に妨げられるために、高酸素症関連の損傷が固有に悪化する可能性がある。
まとめると、あらゆる年齢のあらゆる患者に対する高酸素症は、肺組織を損傷し得ることがよく知られており、急性の脅威、及び慢性罹患に対する高リスクの両方を呈している。したがって、高酸素症による肺損傷に対する治療または予防的は、早産新生児、新生児よりも年齢が上の子ども、及び成人を含む、あらゆる年齢の患者に関係し得る。そして、そのような治療法に対しては、長きにわたるが満たされていないニーズが存在する。
ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷を治療する治療法に対しても同様に、長きにわたるが満たされていないニーズが存在する。
４）不溶性活性成分及び感染症
ヒト及び動物における細菌感染症は一般的な状態であり、多くの場合、医学的介入を必要とする。大部分の感染症は局部から始まった後、他の器官に拡大する。典型的な初期感染、及びそれらの効果は、感染性成分の侵入のメカニズムと関連している。吸入は通常、最初に、例えば、鼻腔、特に副鼻腔、喉、気管支もしくは肺胞を含む肺の様々な構造、または場合によっては口腔を含む呼吸経路を感染させる。摂食は消化管の感染をもたらし得、例えば、口腔、食道、胃、または腸を含む経路に沿ったあらゆる箇所に影響を及ぼす。皮膚病変は、局所経皮または皮下感染症をもたらし得る。皮膚の他に、任意の、外部に面する組織または器官が、例えば目、耳、尿路などの、感染を受ける侵入部または表面を示し得る。これらの経路のいずれかを通って侵入するあらゆる感染性剤は、最初の侵入部、または局部感染部位を超えて移動し得、特に、剤が血液由来となる場合には、実質上任意の他の器官にて感染が開始する可能性がある。確認を怠ると、特に、血液由来の病原体は全身性敗血症を引き起こす可能性があり、これは命を脅かす状態となる可能性がある。
感染性剤は通常、細菌、ウイルス、または動物生体である。単細胞（または、同様の単一粒子）要素は全体的に、はるかな生物学的多様性を示す。これらは、いくつかの一般的なカテゴリーにまとめることができる。動物、真核細胞、感染性剤は単細胞であることができ、多くの他の生体門の中でも、酵母菌が一般的な感染の原因である。細菌、原核生物は通常、その外部被覆／細胞壁の構造に応じて、２つのカテゴリー：グラム陽性及びグラム陰性に分けられる。感染性細菌は通常、自身で複製するが、これは、栄養のために感染したという宿主、及び、満足のいく増殖環境に左右される。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含むマイコバクテリアクラスなどの、いくつかの細菌は、感染に対する宿主応答の初期段階において、それらの最近を飲み込んで「殺傷」する（ファゴサイトーシス）免疫細胞の中で、一定の条件下にて複製可能である。対照的にウイルスは、複製するには宿主の生化学的プロセスに左右され、それ故に、多くの場合、全複製サイクルに対して、細胞内へのアクセスが必要である。インフルエンザ及びＳＡＲＳ関連科は、肺を含む気道感染に偏っているウイルスの例であり、急性及び慢性続発症の両方を生み出す。ウイルス感染症は、血流によるもの、または、正常な宿主細胞複製プロセスと共に、本質的に共連れで、宿主細胞複製そのものによる細胞内によるものを含む、感染した器官または生体の細胞外環境を通して、成熟したウイルス粒子の伝搬により拡大する可能性がある。
ビタミンＡは、生命の全ての段階で、様々なプロセスに関与することが知られている、重要な生化学物質である。ビタミンＡの状態は、低ビタミンＡレベルが原因の感染リスクの上昇、活性な感染症に対して効果的な生体応答をマウントさせる能力、及び、感染症に対するワクチン接種への適切な免疫応答の確立を含む、多様な範囲の問題にまたがって、感染における重要な因子であることが示されている。大多数の、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体を含むビタミンＡは、それ自身が原因で、水溶液には本質的に不溶性である。
ビタミンＡ欠乏症（多くの場合、ＶＡＤと称される）は、正常な健康状態で発見されるよりもビタミンＡレベルが低い状態である。ＶＡＤは、様々な条件により引き起こされる可能性がある。最も一般的な原因は不十分な食事であり、これは、サプリメントにより、または、ビタミンＡもしくはビタミンＡ前駆体が豊富な食事の摂取を増加させることで治療される。ＶＡＤは、消化器系からのビタミンＡの取り込みが不十分であることによってもまた引き起こされ得、根本的な原因は、遺伝的欠陥、もしくは、多くの場合は肥満学的介入に対する手術の結果、非常事態の後のトラウマ、または、がんもしくは他の疾患の切除であり、食事からビタミンＡ、または関連する前駆体を吸収する、適切な生化学的メカニズムの不在をもたらす。これらの場合において、非経口サプリメントが必要となっており、現在は、適切なビタミンＡ製剤の注射が必要である。母がビタミンＡ欠乏症である場合、乳児はビタミンＡ欠乏症となる可能性がある。赤ん坊から、通常の、栄養素の臍からの供給が早期に外されてしまうため、早産は新生児ＶＡＤをもたらす可能性があり、状態の深刻度は、早産の程度に比例して増加する傾向にある。ＶＡＤの未熟児は、特に肺、目、及び脳の、深刻な発達不全を受け、受けられる治療としては、注射及び／または経口サプリメントが挙げられる（Ｊｏｎ Ｅ．Ｔｙｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ－Ｌｏｗ－Ｂｉｒｔｈ－Ｗｅｉｇｈｔ Ｉｎｆａｎｔｓ，３４０ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９６２－１９６８（１９９９）；Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ－ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｖｅｒｙ ｌｏｗ ｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｆａｎｔｓ，ｉｎ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ０００５０１．ｐｕｂ４／ａｂｓｔｒａｃｔ）。
ビタミンＡ欠乏症は、感染症のリスク増加ともまた関連している。これは周知の現象であり、医薬生化学研究の初期から明らかとなっている。１９２３年には、ビタミンの欠如が、様々な実験動物において細菌感染症のリスクを増加させることを、Ｗｅｒｋｍａｎが報告した（Ｃ．Ｈ．Ｗｅｒｋｍａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎｓ：ＩＩ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｌａｃｋ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｏｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ｒａｔ，Ｒａｂｂｉｔ ａｎｄ Ｐｉｇｅｏｎ ｔｏ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，３２ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２５５－２６２（１９２３））。同年、「脂溶性［ビタミン］Ａを欠く食事により、耳腔及び鼻腔の粘膜から細菌の侵入が可能となる」ことを、Ｄａｎｉｅｌｓ ｅｔ ａｌが報告した（Ａｍｙ Ｌ． Ｄａｎｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， ＮＡＳＡＬ ＳＩＮＵＳＩＴＩＳ ＰＲＯＤＵＣＥＤ ＢＹ ＤＩＥＴＳ ＤＥＦＩＣＩＥＮＴ ＩＮ ＦＡＴ－ＳＯＬＵＢＬＥ Ａ ＶＩＴＡＭＩＮ，８１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ８２８－８２９（１９２３））。
ＶＡＤが原因の、鼻から肺への、呼吸経路感染症への罹病性の増加は、現在までの薬剤における、一般的なトピックであり続けている。例えば、２０２０年のレポートでは、肺炎マイコプラズマ感染症による深刻な肺炎は、ビタミンＡ欠乏症の子どもにおいてより頻繁に確認されることが示されている（Ｙａｎ Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ，８ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０２０），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ７０４９０４２／（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０））が、これはＶＡＤと感染リスクとに繋がりにおける、公開レポートのスコアのうちの１つである。より詳細なレベルでは、ＶＡＤの影響は、通常の免疫系メカニズムにより病原体数を減少させる能力に遅れが出ることと相関している。例は多様であり、鼻腔におけるセンダイウイルス（レスピロウイルスのマウスウイルス抗原としても知られている）レベル（Ｒｈｉａｎｎｏｎ Ｒ．Ｐｅｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｖｉｒａｌ ａｎｔｉｇｅｎｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ／ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎａｓａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｄｅｓｐｉｔｅ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ＦｏｘＰ３ ＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ，２８ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３９－１５２（２０１６）、及び、腸におけるＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ（細菌）レベル（Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ Ｈ．Ｒｅｓｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ａｎｄ Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｇｕｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ａｌｔｅｒ Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ ｏｆ Ｍｉｃｅ１２，１４４ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ３９２－３９８（２０１４））が挙げられる。
ＶＡＤの間の、根底にある感染傾向は、少なくとも部分的には、感染した器官で局部的に変化した微生物相が原因であるとの仮説が立てられている。細菌の研究では、肺（Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，ｉｎ Ｄ７０． ＲＥＶＩＳＩＴＩＮＧ ＬＵＮＧ ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ ＡＸＥＳ Ａ７４４２－Ａ７４４２，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｔｓｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１１６４／ａｊｒｃｃｍ－ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．２０２０．２０１．１＿ＭｅｅｔｉｎｇＡｂｓｔｒａｃｔｓ．Ａ７４４２（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０））、及び腸（Ｎａｍｒａｔａ Ｉｙｅｒ ＆ Ｓｈｉｐｒａ Ｖａｉｓｈｎａｖａ，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ｈｏｓｔ－ｃｏｍｍｅｎｓａｌ－ｐａｔｈｏｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，１５ ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ（２０１９），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６５５３８８２））の、生来の細菌含有量の変化が、ＶＡＤと結びついており、変化したマイクロバイオームが、病原体感染が定着する環境を作り出すという主張が存在する。
ＶＡＤと関連する免疫系の機能不全の別の態様は、ワクチンに対する不十分な応答である。例えば、ＶＡＤの新生児ウシでは、呼吸器合胞体ウイルスに対するワクチンへの免疫応答をマウントすることができなかった（Ｊｏｄｉ Ｌ．ＭｃＧｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｍｐａｉｒｓ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ＲＳＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｏｎａｔａｌ ｃａｌｖｅｓ，９ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１９），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６８０５８５６／（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０））。子ウシでの免疫グロブリンレベルの低下は、ビタミンＡが十分な動物における、より強力な応答に対して、不活性化ウシコロナウイルスへの曝露後にもまた報告された（Ｊｕｎｂａｅ Ｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｆｅｅｄｌｏｔ ｃａｌｖｅｓ ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｌｙ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｏｖｉｎｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｖａｃｃｉｎｅ，７４ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３５３－１３６２（２０１３））。ワクチン接種が集団の健康に対して重要であるとみなされている、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び関係する科、ならびに同様に、関係するインフルエンザ及び関係する科に関連する、進行中のパンデミックの点で、これは特に関連する。他の呼吸性ウイルスの非限定例としては、エンテロウイルス、ライノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、及びエプスタインバールウイルスが挙げられる。
ビタミンＡレベルは、ワクチン接種に対する免疫応答の程度とも相関している。食事により生じたＶＡＤに対するビタミンＡ投与により、ワクチンの有効性が抑制され、ビタミンＡの補充が、マウスにおける肺炎（Ｒｈｉａｎｎｏｎ Ｒ．Ｐｅｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｏｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ，１０ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１９），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６６５１５１７／（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０））、及びインフルエンザ（Ｓ．Ｌ．Ｓｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ Ｃｏｌｄ－Ａｄａｐｔｅｄ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｖｉｒｕｓ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃｏｒｒｅｃｔｓ Ｐｏｏｒ Ｍｕｃｏｓａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｆｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎｓ Ａ ａｎｄ Ｄ，２３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：ＣＶＩ ２１９－２２７（２０１６））ワクチン接種、ならびに、ウシにおけるコロナウイルスワクチン接種に対する、ワクチンにより引き起こされた抗体力価を改善する（Ｊｅｅ ｅｔ ａｌ．）。ビタミンＡの投与は、活性肺炎感染症の間の高い先天性抗体レベル（Ｐ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｏｎａｔａｌ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，２２ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ４３７１－４３７４（２０１８））、ワクチン特異的な中枢記憶様のＣＤ８＋Ｔ細胞における増加によって明示される免疫記憶（Ｚｈｉｙｉ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ，７ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１８），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６１６２８６３／（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０））、及び、放射線により誘発される肺炎に対する耐性の増加（Ｃ．Ａ．Ｒｅｄｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ，１２８ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １６６１－１６６４（１９９８））を含む、免疫系の活動の様々な属性を刺激することが示されている。これらの報告は、免疫グロブリンの、全身での、及び感染部位でのレベルの増加の証拠といった、即座の効果、ならびに、よりロバストな初期クリアランスを示唆する急性感染が終了した後の、残留免疫活性の低さによる、長期間の効果の両方を示している。このような観察は、ＶＡＤが感染リスクを増大させるという、（上述した）観察の根底にある１つのメカニズムを示唆しており、このことは、ビタミンＡが、感染に対する免疫応答を支える際に重要な役割を果たすことを示唆している。同様に、妊娠中にビタミンＡを母胎から供給することは、子孫で健常なリンパ系、及び「免疫構造」を確立するための鍵となる（Ｓｅｒｇｅ Ａ．ｖａｎ ｄｅ Ｐａｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｔｅｒｎａｌ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｙｐｅ ３ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｓｅｔ ｔｈｅ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，５０８ Ｎａｔｕｒｅ １２３－１２７（２０１４））。
ビタミンＡの貯蔵は、感染に対する全身応答の一部として変化し、これは、感染部位及び全身の両方における、ビタミンＡレベルの変化により反映される。例えば、２０２０年の出版物では、連鎖球菌性肺炎に曝されたラットにおいて、血清及び肺組織中でビタミンＡのレベルが低下したことが示されており（Ｙｏｎｇｌｕ Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ａｆｔｅｒ ｎｅｏｎａｔａｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｓｔｈｍａ ｂｙ ａｌｔｅｒｉｎｇ ＣＤ４＋Ｔ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ，１０ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０２０），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ７０６０１８０／（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０）、肺レベルの枯渇は、感染後の持続がなくなったことを示している。齧歯類を用いる別の研究では、肺または腸感染のいずれかの元で同じ結果となり（Ｒｅｓｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．）、肺、腸、及び血清にて、ビタミンＡレベルの低下が報告された。ニワトリにおける、気管支炎誘発性コロナウイルスの感染もまた、血液でのビタミンＡレベルを低下させることが示された（Ｃ．Ｅ．Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ－ｄａｍａｇｉｎｇ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ａｆｆｅｃｔ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｃｈｉｃｋｅｎｓ，１２２ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ３３３－３３９（１９９２））。特に、後の２つの研究、及びまた、（Ｉｙｅｒ ＆ Ｖａｉｓｈｎａｖａ）において、血液にビタミンＡを可溶化させる肝臓合成シャペロンタンパク質、特に、レチノール結合タンパク質及びトランスサイレチンもまた、感染中には血液で減少する。逆に、ビタミンＡは、感染回復後には増加することもまた、報告されている（Ｒｏｓａｎｇｅｌａ ｄａ Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，［Ｐｌａｓｍａ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｄｅｐｒｉｖｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｒｅｃｏｖｅｒｙ］，８１ Ｊｏｒｎａｌ Ｄｅ Ｐｅｄｉａｔｒｉａ １６２－１６８（２００５））。
ビタミンＡの投与により、急性感染症の間及び後でも、全体的な治療、及び健康の改善が得られることもまた示されている。経口ビタミンＡサプリメントは、初期の発熱抑制を含む明白な医学的効果を生み出し、重要なことに、第一線の抗生物質治療は、２９％高く、効果的である可能性が高いことが、子どもでの肺炎の研究により発見された（Ｌ．Ｃ．Ｎａｃｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｎｏｎ－ｍｅａｓｌｅｓ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．，３１５ ＢＭＪ：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ５０５－５１０（１９９７）。ビタミンＡの投与は、急性感染症の際の、より早くウイルス除去、サイトカイン増加の期間増大を減らす効果（Ｐｅｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．）、及び、免疫細胞活性（Ｒ．Ｒ．Ｐｅｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｖｉｒａｌ ａｎｔｉｇｅｎｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ／ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｎａｓａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｄｅｓｐｉｔｅ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ＦｏｘＰ３＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６）において役立つが、これは、有害な長期の全身的効果を有する。
ビタミンＡ、及び関連する化合物により誘発される他の機構は、観察された抗菌性に寄与している。ビタミンＡの合成（自然発生でない）バリアントが、メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）細胞壁の細胞の無傷さ（Ｗ．Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｇａｉｎｓｔ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｐｅｒｓｉｓｔｅｒｓ，５５６ Ｎａｔｕｒｅ １０３－１０７（２０１８））、及び、他のいわゆる「存続生物」細菌（Ｍａａｒｔｅｎ Ｆａｕｖａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔａｂｂｅｄ ｗｈｉｌｅ Ｓｌｅｅｐｉｎｇ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｋｉｌｌ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｅｒｓｉｓｔｅｒ Ｃｅｌｌｓ，（２０１８），ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂａｇ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ｃａｔａｌｏｇ／５９８１１７１（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ ９，２０２０））を化学的に不安定にさせる、及び／または破壊し、通常の免疫機能によるクリアランスを促進することを、研究は報告している。ビタミンＡは、病原体の無傷さの破壊と関連する免疫応答を強化させる能力を有すると報告されている。ビタミンＡの投与は、自食作用を改善することが示されており、（Ｍｉｃｈｅｌｌｅ Ｍ．Ｃｏｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌ－ｔｒａｎｓ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｄｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，５９ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５４８－５５６（２０１８）；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．；Ｐａｒａｓ Ｋ．Ａｎａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｓｔｒｉｃｔｓ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｂｙ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ，４１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ＝ Ｗｅｉ Ｍｉａｎ Ｙｕ Ｇａｎ Ｒａｎ Ｚａ Ｚｈｉ １７－２５（２００８））、特に、マクロファージ内で、別の場合においては感染に対する第一線の防御となる細胞を、細菌を吸い込み破壊する役割（ファゴサイトーシスのプロセス）で置き換えることを含むメカニズムを有するマイコバクテリア（例えば、結核）に対して重要である。
他のビタミン、及びビタミン関連化合物は、感染症に打ち勝つ効果を有することが示されている。ビタミンＥは不溶性であり、このビタミンの性質は最近確認されている（Ｎｕｒｕｌ ‘Ｉｚｚａｈ Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１５ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ（２０１８），ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６２６６７８３／（ｌａｓｔ ｖｉｓｉｔｅｄ Ｊｕｌ １４，２０２０）。上述したとおり、ビタミンＡのオートファジー効果は、ビタミンＤとの同時投与により補完されることが報告されている（Ａｎａｎｄ ｅｔ ａｌ．）。ビタミンＡとレチノイン酸との両方を組み合わせる経口投与の相乗作用は、いずれかの化合物のみの投与よりも、肺で高いレチニルエステルレベルをもたらすことが示された（Ａ．Ｃａｔｈａｒｉｎｅ Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ＶＡＲＡ，ａ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ－Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｎｄ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ，Ａｃｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｔｏｇｅｔｈｅｒ ａｎｄ Ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｒｅｔｉｎｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇｓ ｏｆ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｒａｔｓ，１３６ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２８０３－２８０７（２００６））。
コロナウイルスファミリーのメンバーであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、及び、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる疾患であるＣＯＶＩＤ－１９の発生を考慮すると、コロナウイルスに対する、ビタミンＡの既知の効果を考慮することが関係する。上述したものなどの投与の既知の効果のために、ビタミンＡは、ＣＯＶＩＤ－１９に対する可能性のある治療の確認において研究されるべき化合物として言及されている （Ｌｅｉ Ｚｈａｎｇ ＆ Ｙｕｎｈｕｉ Ｌｉｕ，Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ： Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ，９２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４７９－４９０（２０２０））が、ビタミンＡに対するそのような試験はこれまで報告されていない。（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＣＯＶＩＤ－１９の先の）コロナウイルス感染症または治療におけるビタミンＡの役割の示唆は、家畜に対しては報告されている。子ウシにビタミンＡ豊富な食事が給餌されるときには、ウシコロナウイルス（ＢＣｏＶ）ワクチンがより有効になり、ビタミンＡ欠乏食の際にはさほど効果的でないことが報告されている（Ｊｅｅ ｅｔ ａｌ．）。感染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ、コロナウイルス）に感染したニワトリは、ビタミンＡ及びトランスサイレチンの血清レベルの低下を含む、ビタミンＡ状態の低下を示し、食事用ビタミンＡを意図的に制限したときに、状況は悪化した（Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．）。これらの場合において、ビタミンＡの「投与量」の制御は、供給原料の操作によってのみ可能であり、これによって、経口投与経路のみが示唆されていた。
したがって、感染症を治療または予防するために、不溶性活性成分を、肺及び他の器官に効果的に提供することに対して、長年にわたるが、満たされていないニーズが存在する。その目的のために、肺に直接送達するのに好適な、ビタミンＡの吸入可能な組成物が開示されており、これは、ＩＭ注入よりも向上した疾患予防をもたらすことが、予想外にも発見されている。
米国特許第５，４１１，９８８号明細書
したがって、本開示は、不溶性活性成分を含む、吸入、非経口投与、及び／または経口投与に好適な医薬組成物、そのような医薬組成物を含む医薬システム、疾患及び／または障害の治療及び／または予防方法、ならびに、そのような医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、不溶性活性成分は不溶性ビタミンを含む。いくつかの実施形態では、不溶性ビタミンは、治療に有効な量のビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、不溶性ビタミンは、ビタミンＤ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、不溶性ビタミンは、ビタミンＥ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、不溶性ビタミンは、ビタミンＫ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む。本開示により提供される製剤及びシステムは、非限定例として、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療及び／または予防で使用することができる。
界面活性剤で少なくとも部分的に可溶化された不溶性ビタミンを含む水性製剤を含む医薬組成物であって、上記医薬組成物が液体エアロゾル形態である、上記医薬組成物について開示する。
不溶性ビタミンが、ビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；ビタミンＤ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；ビタミンＥ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；または、ビタミンＫ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
不溶性ビタミンがビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
最大６．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
界面活性剤の重量が、不溶性ビタミンの重量の少なくとも３．０倍である、医薬組成物について開示する。
医薬組成物の残りを水が占める、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が共役酸または共役塩基を含む、医薬組成物について開示する。
不溶性ビタミンが、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または、固有の蛍光レチノイド類似体、またはこれらの混合物を含み、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ－１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または固有の蛍光レチノイド類似体、またはこれらの混合物の重量の３．０倍～８．５倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、医薬組成物について開示する。
不溶性活性成分が、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの重量の０．０１５％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）を占め、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル重量の４．０倍～５．０倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することにより、ｐＨが７．０～７．５に調整されている、医薬組成物について開示する。
不溶性活性成分が、全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの０．０１５％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）を占め、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの重量の３．０倍～８．５倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、医薬組成物について開示する。
不溶性活性成分が、ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の０．０１５％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）を占め、界面活性剤の重量が、組成物に含有されるビタミンＡパルミチン酸エステルの重量の３．０倍～８．５倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、医薬組成物について開示する。
医薬組成物のｐＨが、任意選択的にｐＨ７．０～ｐＨ７．５に調整されている、医薬組成物について開示する。
界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリル酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール（８）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３１２、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
界面活性剤がポリソルベート８０を含む、医薬組成物を開示する。
粒子が不溶性活性成分により形成され、ミセル構造中の界面活性剤形態の粒子が、５００ｎｍ以下の直径を有する、医薬組成物について開示する。
ミセルが、２５０ｎｍ以下の直径を有する、医薬組成物について開示する。
ミセルが１００ｎｍ以下の直径を有する、請求項１５に記載の医薬組成物について開示する。
不溶性活性成分が、０．１２５％～３．０％のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
不溶性活性成分が、１．２５％～３．０％のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
界面活性剤がポリソルベート８０を含み、ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が、５８％～１００％のオレイン酸である、医薬組成物について開示する。
界面活性剤がポリソルベート８０を含み、ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が、８５％～１００％のオレイン酸である、医薬組成物について開示する。
界面活性剤がポリソルベート８０を含み、ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が９８％以上のオレイン酸である、医薬組成物について開示する。
薬学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、または酒石酸を含む、医薬組成物について開示する。
薬学的に許容される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンを含む、医薬組成物について開示する。
薬学的に許容される酸がクエン酸を含み、薬学的に許容される塩基が水酸化ナトリウムを含む、医薬組成物について開示する。
１種以上の抗生物質化合物、またはその混合物をさらに含む、医薬組成物について開示する。
抗生物質化合物（複数可）が、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド、カルバペネム、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
１種以上の抗生物質、または抗ウイルス化合物をさらに含む、医薬組成物について開示する。
不溶性活性成分が、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、ＣＤ－１５３０、固有の蛍光レチノイド類似体、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、医薬組成物について開示する。
治療に有効な量の全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、医薬組成物について開示する。
治療に有効な量のビタミンＡパルミチン酸エステルを含む、医薬組成物について開示する。
ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、または、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫの類似体及び／または誘導体、またはこれらの混合物をさらに含む、医薬組成物について開示する。
抗ウイルス化合物をさらに含む、医薬組成物について開示する。
抗ウイルス化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、リバビリン、レムデシビル、ヌクレオシド類似体（複数可）、インターフェロン（複数可）、プロテアーゼ阻害剤（複数可）、逆転写酵素阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤（複数可）、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
薬学的に許容される担体が、糖、または糖の混合物を含む、医薬組成物について開示する。
糖、または糖の混合物が、グルコース、アラビノース、マルトース、スクロース、デキストロース、及びラクトース、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が、静脈内もしくは動脈内非経口投与、経口投与、または、口もしくは鼻を経由する吸入による投与に好適である、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が、静脈内または動脈内非経口投与に好適である、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が吸入に適している、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が防腐剤を含まない、医薬組成物について開示する。
液体エアロゾル形態が気体内に配置され、気体が酸素を含む、医薬組成物について開示する。
液体エアロゾル形態が周囲空気内に配置される、医薬組成物について開示する。
液体エアロゾル形態が周囲空気と酸素との混合物内に配置され、混合物中の酸素の濃度が、周囲空気の濃度を上回る、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が密閉容器内に配置される、医薬組成物について開示する。
密閉容器が気体を含む、医薬組成物について開示する。
気体が酸素を含む、医薬組成物について開示する。
気体が不溶性気体を含む、医薬組成物について開示する。
不溶性気体が窒素またはアルゴンを含む、医薬組成物について開示する。
気体が亜酸化窒素を含む、医薬組成物について開示する。
ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ナイアシンアミド、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１、デクスパンテノール、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、またはこれらの混合物をさらに含む、医薬組成物について開示する。
界面活性剤により少なくとも部分的に可溶化された不溶性ビタミンを含み、医薬組成物が液体エアロゾル形態である、医薬組成物について開示する。
不溶性ビタミンが、治療に有効な量のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
治療に有効な量のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、固有の蛍光レチノイド類似体、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、医薬組成物について開示する。
治療に有効な量のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が、治療に有効な量の全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、医薬組成物について開示する。
治療に有効な量の全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルが、治療に有効な量のビタミンＡパルミチン酸エステル、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物について開示する。
薬学的に許容される担体が、糖、または糖の混合物を含む、医薬組成物について開示する。
糖、または糖の混合物が、グルコース、アラビノース、マルトース、スクロース、デキストロース、及びラクトース、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物について開示する。
（ｉ）ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；（ｉｉ）界面活性剤を含み、医薬組成物がエアロゾル形態である、医薬組成物について開示する。
界面活性剤が非天然界面活性剤を含む、医薬組成物について開示する。
ビタミンＡ、または薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物、及び、界面活性剤が、固体粒子を形成する、医薬組成物について開示する。
固体粒子が約３～約５μｍの直径を有する、医薬組成物について開示する。
固体粒子が、肺の呼吸域、肺の導管域の１つ以上の部分、または両方の部分に達するサイズである、医薬組成物について開示する。
固体粒子が約０．５～約３μｍの直径を有する、医薬組成物について開示する。
固体粒子が肺胞に達するサイズである、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が液体であり、ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物がミセル内に配置される、医薬組成物について開示する。
ミセルが、１ナノメートル～１マイクロメートルの直径を有する、医薬組成物について開示する。
水をさらに含む、医薬組成物について開示する。
水が可溶性活性成分をさらに含む、医薬組成物について開示する。
親水性成分がビタミンＣ、または、特定の抗生物質／抗ウイルス剤を含む、医薬組成物について開示する。
ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が水の中に配置される、医薬組成物について開示する。
界面活性剤が水の中に配置される、医薬組成物について開示する。
ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が、ミセル内に配置される、医薬組成物について開示する。
ミセル内に配置される不溶性成分をさらに含む、医薬組成物について開示する。
不溶性成分が、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、不溶性抗生物質、不溶性抗ウイルス剤、カフェイン、エピネフリン、または亜酸化窒素を含む、医薬組成物について開示する。
追加のミセルをさらに含み、ミセル及び追加のミセルが、１マイクロメートル～１ナノメートルの平均直径を有する、医薬組成物について開示する。
医薬組成物の残りを水が占める、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が、薬学的に許容される酸の共役塩基を含む、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が、薬学的に許容される塩基の共役酸を含む、医薬組成物について開示する。
界面活性剤により少なくとも部分的に可溶化された不溶性ビタミンから本質的になり、医薬組成物が液体エアロゾル形態である、吸入に好適な、医薬組成物について開示する。
ビタミン欠乏障害、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、及び、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の予防または治療で使用するためのシステムであって、上記システムが、治療に有効な量の、開示された医薬組成物、及び、液体エアロゾル形態を生成することにより複数の液体液滴を形成するのに好適なデバイスを含み、システムにより作製された液体液滴が、１５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、上記システムについて開示する。
液体液滴が、１０マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、システムについて開示する。
液体液滴が、５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、システムについて開示する。
液体液滴が、３マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、システムについて開示する。
ビタミン欠乏障害、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の予防または治療で使用するためのシステムであって、上記システムが、治療に有効な量の、開示された医薬組成物、及び、固体エアロゾル形態を生成することにより複数の固体粒子を形成するのに好適なデバイスを含み、上記システムにより作製される固体粒子が、１５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、上記システムについて開示する。
上記固体粒子が、１０マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、システムについて開示する。
上記固体粒子が、５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、システムについて開示する。
上記固体粒子が、３マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、システムについて開示する。
必要とする患者における、ビタミン欠乏障害、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療または予防に使用するための医薬組成物について開示する。
ビタミン欠乏障害がビタミンＡ欠乏障害を含む、医薬組成物について開示する。
ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成、未熟児網膜症、新生児敗血症、ビタミンＡ欠乏症、院内敗血症、早期破水による敗血症、髄膜炎、肺炎、壊死性全腸炎、放射線誘発性肺炎、ウイルス感染症、細菌感染症、または、このような障害の組み合わせを含む、医薬組成物について開示する。
ウイルス感染症が、センダイウイルス感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、コロナウイルス感染症、ウシコロナウイルス感染症、感染性気管支炎ウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、または、麻疹ウイルス感染症を含む、医薬組成物について開示する。
細菌感染症が、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症、または、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を含む、医薬組成物について開示する。
患者が、早産のヒトまたは新生児である、医薬組成物について開示する。
肺組織において、健常なペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γシグナル伝達を実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
肺組織において、健常で正常なレベルのアクチビン受容体様キナーゼ５を実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常なレベルのサーファクタントプロテインＣを実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルにβ－カテニンが達することの予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常なレベルの肺組織生理機能を実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常な肺胞モルホロジーを実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常な肺胞数を実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常な肺胞サイズを実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常な肺胞隔壁厚を実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
健常で正常な肺成熟を実現、または維持するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
肺組織への生物学的または化学的損傷により開始され得る、健常で正常な肺生理機能とは異なる何らかの方法で、肺の奇形をもたらす、正常で健常な肺生理機能への損傷、または、生物学的ショック経路の開始を回避するための、吸入による投与で使用するための医薬組成物について開示する。
健常で正常な肺成熟状態が、肺組織の組織構造の１つ以上の好ましい特徴、１つ以上の好ましいレベルの、代謝状態の１つ以上の指標、またはこれらの組み合わせを含む、医薬組成物について開示する。
肺組織構造の特徴が、健常なレベルの肺胞数、肺胞サイズ、肺胞隔壁厚、肺胞好中球浸潤、介在性好中球浸潤の維持、またはこれらの組み合わせを含む、医薬組成物について開示する。
代謝状態が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、健常なレベルのサーファクタントプロテインＡ、サーファクタントプロテインＢ、サーファクタントプロテインＣ、サーファクタントプロテインＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、ＢＣＬ－２タンパク質、ＢＣＬ－２関連Ｘプロテイン、レチノイン酸Ｘ受容体α、レチノイン酸Ｘ受容体β、レチノイン酸Ｘ受容体γ、血管内皮成長因子、Ｔ複合体プロテイン１サブユニットα（ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットαとしても知られている）、胎児肝臓キナーゼ１、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、または、肺界面活性剤リン脂質の合成速度の維持を含む、医薬組成物について開示する。
生物学的または化学的損傷が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、過剰な酸素への曝露、肺組織を損傷する任意の化学物質、ウイルス性肺感染症、細菌性肺感染症、遺伝的欠陥または疾患により引き起こされる、医薬組成物について開示する。
化学的損傷が高酸素状態である、医薬組成物について開示する。
生物学的ショック経路が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、ｗｎｔ経路、アポトーシス応答、ネクローシス、繊維症の開始、または、瘢痕の開始を含む、医薬組成物について開示する。
肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルを実現するタンパク質の予防で使用するための、医薬組成物であって、上記タンパク質が、単独、または組み合わせのいずれかでの、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、リンパ系向上結合因子１、トランスフォーミング増殖因子β、カルポニン、フィブロネクチン、または、ｗｎｔ経路の１つ以上のタンパク質を含む、上記医薬組成物について開示する。
ヒトまたは動物を治療するための、医薬組成物について開示する。
早産新生児の治療に使用するための、医薬組成物について開示する。
１種以上の感染性剤により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
１種以上の細菌性剤、１種以上のウイルス性剤、１種以上のマイコバクテリア剤、またはこれらの組み合わせにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
１種以上の抗生物質耐性細菌により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
コロナウイルスにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
主要侵入位置として呼吸器系を標的化する感染症（複数可）の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
肺、鼻経路、口腔、またはこれらの組み合わせを標的にする感染症（複数可）の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
感染性剤（複数可）により引き起こされる肺損傷を最小限に抑えるために使用するための、医薬組成物について開示する。
急性呼吸窮迫症候群の開始を最小限に抑えるために使用するための、医薬組成物について開示する。
感染性剤（複数可）の存在により促進される状態（複数可）の予防の治療で使用するための、医薬組成物について開示する。
感染性剤（複数可）により引き起こされる肺機能の低下に対抗するために使用する、レベルが増加した酸素を導入することにより引き起こされる肺組織への医原性損傷の治療または予防で使用するための、医薬組成物について開示する。
感染性剤（複数可）に対して治療されている患者における、健常で正常な肺胞モルホロジーの実現で使用するための、医薬組成物について開示する。
単独、または組み合わせての、正常な肺胞隔壁厚、肺胞分岐数、または、平均肺胞径を実現するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
肺炎、肺臓炎、他の感染症、喘息、狭心症、悪化した関節炎、アレルギー、及び介在性感染症、またはこれらの組み合わせの予防の治療で使用するための、医薬組成物について開示する。
必要とする患者における、免疫応答の過剰刺激を抑制するのに使用するための、医薬組成物について開示する。
感染症誘発性ビタミンＡ欠乏症の治療で使用するための、医薬組成物について開示する。
患者の免疫応答の支持で使用するための、医薬組成物について開示する。
ファゴソーム成熟の刺激、または、白血球の感染部位への動員で使用するための、医薬組成物について開示する。
患者における、感染性剤に対するワクチンの有効性の改善で使用するための、医薬組成物について開示する。
感染性剤に対する全身応答により引き起こされる、レベルが抑制された血液由来ビタミンＡ、レベルが抑制された肺組織ビタミンＡ、またはこれらの組み合わせへの対抗で使用するための、医薬組成物について開示する。
ビタミンＡ欠乏障害が気管支肺異形成または未熟児網膜症である、医薬組成物について開示する。
ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成である、医薬組成物について開示する。
医薬組成物が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、リバビリン、レムデシビル、ヌクレオシド類似体（複数可）、インターフェロン（複数可）、プロテアーゼ阻害剤（複数可）、逆転写酵素阻害剤（複数可）、及びノイラミニダーゼ阻害剤（複数可）、またはこれらの混合物を含む抗ウイルス化合物をさらに含む、医薬組成物について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺成熟状態の実現、または維持方法について開示する。
健常で正常な肺成熟状態が、肺組織の組織構造の１つ以上の好ましい特徴、１つ以上の好ましいレベルの、代謝状態の１つ以上の指標、またはこれらの組み合わせを含む、方法について開示する。
肺組織構造の特徴が、健常なレベルの肺胞数、健常なレベルの肺胞サイズ、健常なレベルの肺胞隔壁厚、またはこれらの組み合わせの維持を含む、方法について開示する。
代謝状態が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、健常なレベルのサーファクタントプロテインＡ、サーファクタントプロテインＢ、サーファクタントプロテインＣ、サーファクタントプロテインＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γシグナル伝達、ＢＣＬ－２タンパク質、ＢＣＬ－２関連Ｘプロテイン、レチノイン酸Ｘ受容体α、レチノイン酸Ｘ受容体β、レチノイン酸Ｘ受容体γ、血管内皮成長因子、Ｔ複合体プロテイン１サブユニットα（ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットαとしても知られている）、胎児肝臓キナーゼ１、または、肺界面活性剤リン脂質の合成速度の維持を含む、方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織への生物学的または化学的損傷、ビタミンＡ欠乏症、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、放射線核照射により引き起こされる肺損傷により開始され得る、健常で正常な肺生理機能とは異なるなんらかの方法で、肺の奇形をもたらす、正常で健常な肺生理機能への損傷、または、生物学的修復もしくはショック経路の開始を回避する方法について開示する。
生物学的または化学的損傷が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、過剰な酸素への曝露、肺組織を損傷する任意の化学物質、ウイルス性肺感染症、細菌性肺感染症、遺伝的欠陥または疾患により引き起こされる、方法について開示する。
化学的損傷が高酸素状態である、方法について開示する。
生物学的修復またはショック経路が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、ｗｎｔ経路、アポトーシス応答、ネクローシス、繊維症の開始、または、瘢痕の開始を含む、方法について開示する。
単独、または組み合わせのいずれかで、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、リンパ系向上結合因子１、トランスフォーミング増殖因子β、カルポニン、フィブロネクチン、または、ｗｎｔ経路の１つ以上のタンパク質を含むタンパク質の、肺の生理学的奇形をもたらす生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルの実現が防止される、方法について開示する。
治療がヒトまたは動物に適用される、方法について開示する。
治療が早産新生児に適用される、方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織内での、健常なペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γシグナル伝達を実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織内での、健常で正常なレベルのアクチビン受容体様キナーゼ５を実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常なレベルのサーファクタントプロテインＣを実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺の生理学的奇形をもたらす、生物プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルにβ－カテニンが達することの予防方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織生理機能の健常で正常な発達を実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞モルホロジーを実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞数を実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞サイズを実現する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞隔壁厚を実現する方法について開示する。
必要とする患者に、治療に有効な量の、開示された医薬組成物を投与することを含む、１種以上の感染性剤により引き起こされる感染症の治療または予防方法について開示する。
投与が吸入による、方法について開示する。
投与が静脈内または動脈内非経口投与による、方法について開示する。
投与が経口投与による、方法について開示する。
１種以上の感染性剤が、１種以上の細菌性剤、１種以上のウイルス性剤、１種以上のマイコバクテリア剤、またはこれらの組み合わせである、方法について開示する。
１種以上の感染性剤が、１種以上の抗生物質耐性細菌である、方法について開示する。
１種以上の抗生物質耐性細菌が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む、方法について開示する。
１種以上のウイルス性剤がコロナウイルスを含む、方法について開示する。
コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、方法について開示する。
感染性剤（複数可）が、主要侵入位置として呼吸経路を標的化する、方法について開示する。
呼吸経路の標的が肺、鼻腔、口腔、またはこれらの組み合わせである、方法について開示する。
感染性剤（複数可）により引き起こされる肺損傷を最小化する方法について開示する。
肺損傷の最小化が、急性呼吸窮迫症候群の開始を最小限に抑える、方法について開示する。
感染性剤（複数可）の存在により促進される、状態（複数可）の治療または予防方法について開示する。
治療または予防される状態が、感染性剤（複数可）により引き起こされる肺機能の低下に対抗するために使用する、レベルが増加した酸素を導入することにより引き起こされる肺組織への医原性損傷である、方法について開示する。
治療または予防が、感染性剤（複数可）に対して治療されている患者における、健常で正常な肺胞モルホロジーを実現する、方法について開示する。
治療または予防が、単独で、または組み合わせて、健常で正常な肺胞隔壁厚、肺胞分岐数、または肺胞隔壁厚を実現する、方法について開示する。
状態が、肺炎、肺臓炎、感染症、喘息、狭心症、関節炎の悪化、アレルギー、放射線誘発性肺炎、敗血症、介在性感染症、またはこれらの組み合わせから選択される、方法について開示する。
治療に有効な量の、開示された医薬組成物を投与することを含む、必要とする患者における、免疫応答の過剰刺激を抑制する方法について開示する。
治療に有効な量の、開示された医薬組成物を投与することを含む、必要とする患者における、感染症誘発性ビタミンＡ欠乏症の治療方法について開示する。
開示された医薬組成物を投与することを含む、患者の免疫応答を支える方法について開示する。
支えることが、ファゴソーム成熟の刺激、または、感染部位への白血球の動員を含む、方法について開示する。
開示された医薬組成物を投与することを含む、患者における、感染性剤に対するワクチンの有効性を改善する方法について開示する。
開示された医薬組成物を吸入により投与することを含む、患者における、感染性剤に対する全身応答により引き起こされる、レベルが抑制された血液由来ビタミンＡ、レベルが抑制された肺組織ビタミンＡ、またはこれらの組み合わせへの対抗方法について開示する。
対象に、開示された医薬組成物を投与することを含む、肺への高酸素症損傷を予防的に保護する方法について開示する。
対象に、開示された医薬組成物を投与することを含む、肺への医原性損傷の予防方法について開示する。
対象に、開示された医薬組成物を投与することを含む、肺への放射線照射の治療方法について開示する。
対象に、開示された医薬組成物を投与することを含む、肺での酸化的損傷の治療方法について開示する。
対象に、開示された医薬組成物を投与することを含む、肺への放射性粒子の吸入の治療方法について開示する。
対象に、開示された医薬組成物を投与することを含む、有害な化学物質に曝されている肺の治療方法について開示する。
有害な化学物質が塩素、ホスフィン、または、炎からの煙を含む、方法について開示する。
必要とする対象に、治療に有効な量の、開示された組成物を投与することを含む、ビタミン欠乏障害、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、または、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療方法について開示する。
生物学的／感染性剤が細菌感染症を引き起こす、方法について開示する。
生物学的／感染性剤がウイルス感染症を引き起こす、方法について開示する。
放射線核照射により引き起こされる肺損傷が、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷を含む、方法について開示する。
放射線核照射により引き起こされる肺損傷が、慢性の肺外傷／損傷を含む、方法について開示する。
放射線核照射により引き起こされる肺損傷が、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）を含む、方法について開示する。
ビタミン欠乏障害が、栄養失調、早産、遺伝的欠陥、または、感染症もしくは病状に従って誘発される疾患を含む、方法について開示する。
新生児の肺組織、高酸素症損傷の組織形態画像、及び、吸入または注射によるビタミンＡ投与の効果について開示する。本図、及び後の全ての図（特に断りのない限り）において、群間、ペアでの（ＡＮＯＶＡによる）統計区別の程度は、以下の凡例に従う： ｐ＜０．０５（＊）、ｐ＜０．０１（＊＊）、ｐ＜０．００１（＊＊＊）、またはｐ＜０．０００１（＊＊＊＊）。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 図１Ａで説明したグラフを準備するために使用した表データについて開示する。健常な対照動物（一番左の縦列）の、肺組織の組織病理学画像に由来する、肺胞の生理学的メトリックス）を、ビタミンＡ治療を伴わない、または伴う、損傷性高酸素状態に曝された動物と比較する。括弧内の数字は、ペアの統計比較（ＡＮＯＶＡ）を表し、ｐは大部分において０．０５を下回り、記号は、以下のとおりの比較群を示す：＊：健常で正常なものに対して、＃：未治療の高酸素症に対して、＾：ＩＭビタミンＡで治療した高酸素症に対して。いずれのメトリックスにおいても、ＩＭビタミンＡ投与は、未治療の高酸素症に対して統計差をもたらさなかった。各値は、６匹の動物からの結果の平均±標準偏差を表す。 高酸素肺損傷の際の、経口と吸入によるビタミンＡ投与の結果を示す、肺組織の組織形態比較について開示する。 同上。 同上。 同上。 ウエスタンブロットにより測定した肺成熟と関連するタンパク質のレベルについて開示する。 同上。 同上。 図３Ａで説明したグラフを準備するために使用した表データについて開示する。表中の記号は、ペアの比較を表す：＾＝健常で正常に対して；＃＝未治療高酸素症に対して。グラフに示す統計ｐ値（図１Ａに示す記号）。各値は、６匹の動物からの結果の平均±標準偏差を表す。 ウエスタンブロットにより測定した、損傷修復または細胞ショック経路と関連するタンパク質のレベルについて開示する。 同上。 図４Ａで説明したグラフを準備するために使用した表データについて開示する。表中の記号は、ペアの比較を表す：＾＝健常で正常に対して；＃＝未治療高酸素症に対して。グラフに示す統計ｐ値（図１Ａに示す記号）。 固定した肺組織切片での、細胞内タンパク質の２色蛍光免疫染色について開示する。ＰＰＡＲγ及びβ－カテニンの染色強度は、図３Ａ及び４Ａのデータに示す傾向と一致する。 同上。 同上。 高酸素症の際の遺伝子発現レベルの変化、及び、吸入したビタミンＡ投与の効果。遺伝子発現レベルはまず、チューブリンレベル（遍在的に発現する遺伝子）に対して正規化し、その後、健常対照（２１％ Ｏ２）の遺伝子発現レベルからの倍率変化として報告する。 同上。 同上。 同上。 図６Ａで説明したグラフを準備するために使用した表データについて開示する。 好中球浸潤の免疫染色及び計数について開示する。 同上。 同上。 同上。 図７Ａで説明したグラフを準備するために使用した表データについて開示する。統計分析：示される、３つの可能性のある群での対比較のそれぞれに対して、ｐ＜０．００１。 正常な酸素状態の下での、注射または吸入されたビタミンＡの効果について開示する。肺成熟に関与するタンパク質のウエスタンブロット及び定量化について開示する。 同上。 同上。 同上。 正常な酸素状態の下での、注射または吸入されたビタミンＡの効果について開示する。図８Ａ１に記載するグラフを準備するために使用した表データについて開示する。＊ｐ＜０．０１、＃ｐ＜０．００１；＾ｐ＜０．０００１。各値は、６匹の動物からの結果の平均±標準偏差を表す。 正常な酸素状態の下での、注射または吸入されたビタミンＡの効果について開示する。肺成熟に関与するタンパク質の、免疫蛍光鏡検及び定量化について開示する。棒グラフに示す、タンパク質に対する倍数変化と健常対照： ＰＰＡＲ １．３５ ± ０．０８＾、ＳＰ－Ｂ １．３５ ± ０．０６＊、ＶＥＧＦ １．２３ ± ０．０９＊、ＲＸＲ－α １．３３ ± ０．１１＃、ＲＸＲ－β ０．７９ ± ０．０６＃、ＲＸＲ－γ １．０１ ± ０．０３．＊ｐ＜０．０５；＃ｐ＜０．０１；＾ｐ＜０．００１。各値は、６匹の動物からの結果の平均±標準偏差を表す。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 同上。 正常な酸素状態の下での、注射または吸入されたビタミンＡの効果について開示する。放射能標識したコリンの組み込みを開示する。 正常な酸素状態の下での、注射または吸入されたビタミンＡの効果について開示する。図８Ｃ１に記載するグラフを準備するために使用した表データについて開示する。＊は、健常対照に対してｐ＜０．０５であることを示す。 血清ビタミンＡレベルを開示する。出生後１、３、５、及び７日目における、生まれたばかりのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの子（各群ｎ＝８）に、注射（ＩＭ）または吸入（ネブライザー）により、ビタミンＡ（またはビヒクル）を投与し、投与の７日後に４～６時間、血清を分析した。 図９Ａで説明したグラフを準備するために使用した表データについて開示する。
１）医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、不溶性活性成分及び界面活性剤を含み、医薬組成物はエアロゾル形態である。いくつかの実施形態では、不溶性活性成分は不溶性ビタミンを含む。いくつかの実施形態では、不溶性ビタミンは、ビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、不溶性活性成分は、不溶性抗生物質または不溶性抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態では、不溶性活性成分はミセル中に存在する。いくつかの実施形態では、不溶性活性成分は、エアロゾル形態の医薬組成物１リットル当たり、５００、２００、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、及び１グラム；５００、２００、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、１ミリグラム；ならびに、５００、２００、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、及び０．０１マイクログラムで存在する。不溶性活性成分の、開示された濃度のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。いくつかの実施形態では、界面活性剤の重量の下限値は、不溶性活性成分（複数可）の量を可溶化することができる最小の量により定義される。いくつかの実施形態では、界面活性剤の重量の上限値は、例えば、界面活性剤に対する既知の毒性の限界として定義される、薬学的に許容される最大値により定義される。いくつかの実施形態では、界面活性剤の重量は、不溶性活性成分の重量の５０、２５、１０、９、８、７、６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、５、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８ ３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３、２、及び１倍である。いくつかの実施形態では、界面活性剤の重量は、不溶性活性成分の重量の少なくとも３．０倍である。界面活性剤の開示された重量のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。いくつかの実施形態では、界面活性剤の重量は、不溶性活性成分の重量の４．０倍～５．０倍である。
ビタミンＡ、またはレチノールは、以下の構造を有する：
Figure 2023528404000002
この構造は、治療上使用されるビタミンＡの一般的な形態である、レチノールの「全トランス」形態を表すことに留意すべきである。例えば、１３－ｃｉｓ－レチノール（イソトレチノインとしても知られている）、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、及び３，４－ジデヒドロレチノールを含む、１つ以上のシス結合、または、全トランス結合構造への他の変化を含有する、様々な他の異性体または類似体が存在する。
ビタミンＡの他の類似体もまた知られており、特に、生物活性が示されているものに関心が持たれている。例えば、近年、ビタミンＡ及び他のレチノイド類の固有の蛍光性類似体のファミリーが合成されており、このファミリーにおける多くは、（例えば、Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．“Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ”，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１９，１４，３，３６９－３７７に記載されているように）ビタミンＡパルミチン酸エステルと同様のレベルで生物学的に活性であることが示されている。これらの類似体の蛍光性は、インビボでの類似体の位置、量、及びクリアランスの測定において有利であり得る。
ビタミンＡの他の一般的な形態は、多くの場合、パルミチン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩と、または、他の飽和脂肪酸とエステル化されることをさらに述べておく必要がある。任意の、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または、及び／または誘導体を、例えば、非限定的に、全トランスパルミチン酸レチニル、全トランス酢酸レチニル、９－ｃｉｓ－パルミチン酸レチニル、９－ｃｉｓ－酢酸レチニル、パルミチン酸イソトレチノイン、及び、他の同様の分子を形成するために、この様式で修飾することができる。
本開示の実施形態において、ビタミンＡの含有量または濃度を記載することができる、様々な測定単位が存在する。単位体積当たりでの特定のビタミンＡ分子の質量といった、いくつかの測定単位は、ＩＵが、生物学的に活性なレチノール含有量に対して正規化されているため、例えばＩＵ用量とし、同量のビタミンＡに変換されないという理由により、この問題は、いくぶんか複雑となる。一般に、ビタミンＡの異性体、類似体、またはバリアントとして記載される個別の分子はそれぞれ、固有の分子量を有する。非限定例として、本開示のいくつかの実施形態にて存在する、３種類の異なるビタミンＡ分子を使用すると、分子量は、ビタミンＡパルミチン酸エステルにおいては５２８．８５グラム／モル（ｇ／ｍｏｌ）、ビタミンＡ酢酸塩においては３２８．５ｇ／ｍｏｌ、及び、レチノールにおいては２８６．５ｇ／ｍｏｌである。重量または質量ではなく、異なる分子の濃度（及び、それらの異なる分子量）の比較を容易にする用語であるモルを使用することで、単位体積における、分子数に対する濃度の記載を均一化する役割を果たす。この非限定例を、同じ３つの例示的分子で続けると、５２８．８５グラム／リットル（ｇ／Ｌ）のビタミンＡパルミチン酸エステル、３２８．５ｇ／ＬのビタミンＡ酢酸塩、または、２８６．５ｇ／Ｌのレチノールの個別の製剤は全て、各個別のビタミンＡバリアントに対しては異なる質量が必要とされるにもかかわらず、この分子用語により均一化されることで、１モル／Ｌ（または、単に「モーラー」もしくはＭ）の、同じ濃度を有する。同様に、ビタミンＡに対して、国際単位（ＩＵ）の命名法を用いて、製剤中のビタミンＡの量または濃度を均一にし、これは、例えば、薬学製剤の用量に対する命名法を標準化するのに役立つ。非限定例として、以下の溶液はそれぞれ、異なる質量の、構成成分であるビタミンＡを有するにもかかわらず、５０，０００ＩＵ／ｍＬのビタミンＡを有する：２．７５％（ｗ／ｗ－または、全最終溶液質量１００ｍｇに対して、２．７５ｇ）のビタミンＡパルミチン酸エステル、１．７２％ｗ／ｗのビタミンＡ酢酸塩、または、１．５０％ｗ／ｗのレチノール。または、関連する命名法である、ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）において、２７．５ｍｇ／ｍＬのビタミンＡパルミチン酸エステル、１７．２ｍｇ／ｍＬのビタミンＡ酢酸塩、または１５．０ｍｇ／ｍＬのレチノールはそれぞれ、５０，０００ＩＵ／ｍＬのビタミンＡの同じ溶液を意味することが理解されるであろう。体積当たりのＩＵ、または、体積当たりのモルで記述される、所望の濃度を実現するために必要な任意のビタミンＡ分子の質量も同様に、使用されている特定のビタミンＡ分子の分子量に左右される。同様に、異なるビタミンＡ分子を含む製剤間での比較は、ｍＬ当たりの質量または重量ではなく、ＩＵ／ｍＬまたはモル濃度などの、標準化された測定単位を評価することにより、一層正確に実施される。
所望の薬学的アウトカムは、個別の形態のレチノール、またはこれらの混合物を投与することでもたらされ得る。ビタミンＡエステル、及び様々なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体（上述のとおり）は、可能な構成要素である。レチノールのエステルとしては、パルミチン酸エステル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、または同様の化合物が挙げられる。用量は、国際単位の観点で言及することができ、薬学製剤で用いられる分子の形態に関係なく、送達されるレチノールの量を表す。ＩＵに等しいＵＳＰ単位、または、レチナール活性等量（ＲＡＥ）（１ＩＵは０．３ＲＡＥに等しい）を含む、他の命名法も、場合によっては使用される。用量は、グラムもしくはミリグラムなどの質量により、または、モルもしくはミリモルなどのモル含量により言及することもまた可能である。いくつかの実施形態では、対象に送達されるビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の用量は、１用量当たり、１００，０００、９０，０００、８０，０００、７０，０００、６０，０００、５０，０００、４０，０００、３０，０００、２０，０００、１０，０００、９，０００、８，０００、７，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ＩＵである。ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の開示された用量のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。いくつかの実施形態では、ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の用量は、投与されているヒトまたは動物の体重に基づき測定することができる。このような実施形態では、ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の用量は、１用量当たり、５０，０００、４０，０００、３０，０００、２０，０００、１０，０００、９，０００、８，０００、７，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、１，０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ＩＵ／ｋｇである。ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の開示された用量のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。
本開示に従った使用のための界面活性剤としては、ポリソルベート２０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリソルベート６０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリソルベート８０（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０）、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０）、モノラウリル酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、モノパルミチン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、モノステアリン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）０２０）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８）、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｃ１０）、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｏ１０）、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１００）、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１０）、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２０）、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｌ４）、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）９３）、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ２）、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）４９）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ４０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（１００）（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ１００）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（８）（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）Ｓ８）、及びステアリン酸ポリオキシル４０（例えば、Ｍｙｒｊ（商標）５２）、ポリオキシプロピレンの、及び、ポリオキシエチレンが隣接している三元ブロックコポリマー（いわゆる、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３１、及び関連するバリアントを含むポロキサマー）、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の一実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。
ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン）は、以下の一般構造を有する：
Figure 2023528404000003
ポリソルベート８０の脂肪酸含有量に関して、米国薬局方（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ／ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ／ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ＿８０．ｐｄｆから入手可能な、「ポリソルベート８０」のモノグラフ、２０１６ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）、及び、他の国の処方集は、正式な合格基準を、５８％以上の、脂肪酸のオレイン酸含有量としている。合格基準は、５．０％以下（ＮＭＴ）のミリスチン酸、１６．０％ＮＭＴのパルミチン酸、８．０％ＮＭＴのパルミトレイン酸、６．０％ＮＭＴのステアリン酸、１８．０％ＮＭＴのリノール酸、及び、４．０％ＮＭＴのリノレン酸もまた含む。いくつかの実施形態では、脂肪酸のオレイン酸含有量は、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％である。いくつかの実施形態では、ミリスチン酸は、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．２、または０．１％である。いくつかの実施形態では、パルミチン酸の含有量は、１６．０、１５．０、１４．０、１３．０、１２．０、１１．０、１０．０、９．０、８．０、７．０、６．０、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．２、または０．１％である。いくつかの実施形態では、ステアリン酸の含有量は、６．０、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．２、または０．１％である。いくつかの実施形態では、リノール酸の含有量は、１８．０、１７．０、１６．０、１５．０、１４．０、１３．０、１２．０、１１．０、１０．０、９．０、８．０、７．０、６．０、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．２、または０．１％である。いくつかの実施形態では、リノレン酸の含有量は、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．２、または０．１％である。
ＵＳＰの合格レベルの純度でのポリソルベート８０を、例えば、８５％～１００％のオレイン酸（例えば、Ｃｒｏｄａから入手可能なＳｕｐｅｒ－Ｒｅｆｉｎｅｄ（商標）ポリソルベート）、及び、９８％超のオレイン酸（例えば、ＮＯＦから入手可能なポリソルベート８０（ＨＸ２）（商標））の、より高いレベルの純度において、ポリソルベート８０の製剤であり得る本開示の組成物で使用することができる。
本開示の別の実施形態では、製剤は、十分な量の担体と混合された不溶性活性成分を含む乾燥粉末であることができる。いくつかの実施形態では、不溶性活性成分は、治療に有効な量のビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む。次に、エアロゾル製剤製造の当該技術分野において既知の装置及び処理工程を使用して、この乾燥粉末をミルして微細エアロゾル化可能な粉末にし、得られた粉末を吸入により投与することができる。いくつかの実施形態では、粉末は、酸素を含む気体中で、エアロゾルとして投与することができる。いくつかの実施形態では、気体は、周囲空気よりも高い濃度（２０．８～２１．０％ ｖ／ｖ）の酸素を含むことができる。非限定例として、開示された医薬組成物を乾燥させ、必要であれば、薬学的に許容されるデキストロースの調製物と混合することができ、次いでミルすることができる。得られた調製物は、注射器から押し出すことでエアロゾル化し、その後吸入させることができる（Ｒａｌｅｉｇｈ ＳＭ，Ｖｅｒｓｃｈｏｙｌｅ ＲＤ，ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８３（７），９３５－９４０）。
２）抗生物質
本開示の一実施形態は、製剤中に１種以上の抗生物質化合物もまた含むことができる。吸入による投与のための製剤に含めることは、このような投与が、感染部位に抗生物質と不溶性活性成分の両方を直接配置するため、気道感染症に対して特に有用である。とくに、副鼻腔、気管支、もしくは他の上気道部位、または、肺胞もしくは他の下気道部位における感染症が、このような治療の標的である。任意の特定の論理に限定されるものではないが、本明細書にて開示するように、不溶性活性成分は１つ以上の有益な生体応答を刺激する一方で、抗生物質は送達されて、その抗生物質が攻撃するであろう、原因となる感染性剤と本質的に直接接触すると考えられている。このような実施形態と関連する抗生物質の部類の非限定例としては、例えば、他の既知の部類の中でも、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド、及びカルバペネムが挙げられる。本開示のための不溶性抗生物質の非限定例としては、テトラサイクリン、セファロスポリンファミリーの疎水性メンバー、キノロン、マクロライド、テラバンシン、スルファメトキサゾール、リファンピン、クロファジミン、ベダキリン、及びダルフォプリスティンが挙げられる。本開示の目的のための可溶性抗生物質の非限定例としては、ペニシリン、セファロスポリンファミリーの親水性メンバー、リンコマイシン、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド、カルバペネム、クリンダマイシン、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、リネゾリド、ミノサイクリン、キヌプリスチン、チゲサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、イソニアジド、エタンブトール、及びピラジナミドが挙げられる。開示された医薬組成物に含まれる抗生物質は、単独で、または組み合わせて使用することができ、診断された感染性剤に対する既知の効果に対して選択することができる。限定されるものではないが、例えば、クリンダマイシン、ダプトマイシン、ドキシサイクリン、リネゾリド、ミノサイクリン、キヌプリスチン、ダルフォプリスティン、テラバンシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、バンコマイシンなどの、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を治療するために使用される抗生物質、または抗生物質の部類に、特に関心が持たれている。これらの抗生物質、または抗生物質の部類は、単独で、または組み合わせて使用することができる。とりわけ、結核、ハンセン病、消化管潰瘍または経皮潰瘍が挙げられるがこれらに限定されない疾患の原因である、マイコバクテリア感染症を治療するために使用する化合物もまた関係する。関連する抗生物質、及び関係する化合物としては、単独、または組み合わせのいずれかで投与される、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ピラジナミド、クロファジミン、ベダキリン、及びリネゾリドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
３）抗ウイルス化合物
本開示の別の好ましい実施形態は、製剤に１種以上の抗ウイルス化合物を含むが、これに限定されない。任意の特定の論理に限定されるものではないが、投与により、不溶性活性成分と、１種以上の抗ウイルス化合物の両方が肺に直接され、特に、ウイルス性肺感染症の場合には、感染部位に直接、１種以上の抗ウイルス化合物を送達するという利点がもたらされると考えられている。非限定例として、特に、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルなどが挙げられるがこれらに限定されない、インフルエンザ感染症を緩和するために設計された投薬が特に有用である。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の重症度を緩和する他の投薬としては、リバビリンが挙げられるが、これに限定されない。不溶性抗ウイルス剤の非限定例としては、レムデシビル、ペラミビル、及び疎水性酵素阻害剤が挙げられる。可溶性抗ウイルス剤の非限定例としては、リン酸オセルタミビル、ザナミビル、リバビリン、ヌクレオシド類似体、インターフェロン、ウイルス性プロテアーゼの阻害剤、ウイルス性逆転写の阻害剤、ウイルス性ポリメラーゼの阻害剤、及び、ノイラミニダーゼの阻害剤が挙げられる。コロナウイルス感染症、特に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症への影響を最小限に抑えるための化合物、例えば、限定されるものではないが、最新のニュースで見られるようなレムデシビルなどの化合物が特に好ましい。同様に、ヌクレオシド類似体、インターフェロン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びノイラミニダーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない、過去数十年での、広範囲にわたる急増の主体であった、他のコロナウイルスにより引き起こされたＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）及びＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）感染症を治療するために試験されている化合物を、開示された医薬組成物に組み込むことができる（例えば、（Ｅｍｉｌｙ Ｌ．Ｃ．Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇｓ，１０ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５８１－５８６（２００４））で試験されて報告されているとおりである）。
４）他のビタミン類との同時投与
本開示の一実施形態は、不溶性活性成分の、不溶性ビタミンとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、不溶性ビタミンは、ビタミンＤ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；ビタミンＥ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；及び／または、ビタミンＫ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物である。不溶性ビタミンは単独で、または組み合わせて存在することができる。ビタミンＤは、ビタミンＡと共に、レチノイン酸受容体（いわゆるＲＡＲ）、及び／または、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）ファミリー内で受容タンパク質を刺激する役割を果たし、これにより、肺の治癒及び成熟に有益な生化学的プロセス（Ｓｎｅｈａ Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈａｌｅｄ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ，１９４ Ｌｕｎｇ ９３１－９４３（２０１６））、及び／または、感染性剤の、マクロファージが媒介するファゴサイトーシス破壊（Ａｎａｎｄ ｅｔ ａｌ．）が開始することが知られている。ビタミンＥもまた、感染症に打ち勝つ刺激効果を有することが知られている（Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．）。ビタミンＫは肺炎の途中で枯渇することが知られており、同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の間にも枯渇し、肺の中の伸縮性タンパク質繊維の重要な機能に損傷を与えるという仮説が立てられている（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｓ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｕｎｇ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９”（２０２０） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｆｉｒｓｔ Ｖｉｅｗ ，ｐｐ．１－８，ＤＯＩ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１７／Ｓ０００７１１４５２０００３９７９）。
５）粒径及び分布
吸入により投与される、エアロゾル化、気化、及び／または噴霧化療法の治療効果は、吸入の作用により肺に堆積した用量、及び、体、特に肺の中での、用量の分布に左右される。エアロゾル固体粒子または液体液滴直径は、肺への、堆積した用量、及び、薬剤エアロゾルの分布を画定する、最も重要な変数の１つである。吸入により投与されることを意味する液体の場合、固体粒子または液体液滴直径とは、例えば、ネブライザーにより生成される蒸気またはミスト中の、構成要素たる液滴のサイズを意味する。
一般に、吸入される粒子は、２つのメカニズム：通常、より大きな固体粒子または液体液滴に対して優れている衝突、及び、より小さな固体粒子または液体液滴に対して一般的である、沈殿のうちの１つにより、付着する。衝突は、吸入された固体粒子または液体液滴の運動量が十分大きく、当該固体粒子または液体液滴が、空気の流れに続かず、生理学的表面にぶつかるときに生じる。対照的に、沈殿は、吸入された空気の流れと共に移動した、非常に小さい固体粒子または液体液滴が、重力沈降の結果として生理学的表面にぶつかるときに、主に下肺で生じる。
口及び喉を通るエアロゾルの吸入により、肺への薬物送達を実現することができる。約５μｍを超える空気動力学径を有するエアロゾル化固体粒子または液体液滴は通常、肺に到達しない。代わりに、このような固体粒子または液体液滴は、喉の裏側に影響を及ぼす傾向にあり、嚥下されて経口吸収される可能性がある。約３～約５μｍの直径を有する固体粒子または液体液滴は十分小さく、上肺領域から中肺領域（誘導気道）に到達するが、現在、施術者の中には、このサイズでは、肺胞に達する可能性が低いと考える者もいる。肺胞に到達し得る、約３～約５μｍの直径を有する固体粒子または液体液滴について開示する。固体粒子または液体液滴直径の非限定例としては、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、及び５．０μｍが挙げられる。開示された固体粒子または液体液滴直径のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。直径は、質量中央径、体積中央径、及び質量中央空気動力学径であることができる。より小さな固体粒子または液体液滴、即ち、約０．５～約３μｍは、肺胞領域に到達することができる。固体粒子または液体液滴直径の非限定例としては、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、及び３．０μｍが挙げられる。開示された固体粒子または液体液滴直径のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。直径は、質量中央径、体積中央径、及び質量中央空気動力学径であることができる。約０．５μｍ未満の直径を有する固体粒子または液体液滴は、周期性呼吸の間に吸入される傾向にあるが、息こらえにより、肺胞領域に付着することもまた可能である。
肺への薬剤送達に使用されるエアロゾルは、広範囲の固体粒子または液体液滴サイズで作製されるため、統計記述子を使用する。肺への薬剤送達で使用されるエアロゾルは通常、その質量中央径（ＭＭＤ）により記載される。即ち、塊の半分には、ＭＭＤよりも大きい固体粒子または液体液滴が含有され、塊の半分にはＭＭＤよりも小さい固体粒子または液体液滴が含有される。均一な密度を有する固体粒子または液体液滴に対しては、体積中央径（ＶＭＤ）を、ＭＭＤと同じ意味で使用することができる。ＶＭＤ及びＭＭＤの測定は、レーザー回折により行うことができる。測定した平均ＶＭＤ及びＭＭＤからの、固体粒子または液体液滴サイズの変動度は、幾何標準偏差（ＧＳＤ）により記載することができる。しかし、気道中での固体粒子または液体液滴の付着は、固体粒子または液体液滴の空気動力学径により、さらに正確に記載されるため、質量中央空気動力学径（ＭＭＡＤ）が通常使用される。ＭＭＡＤの測定は、慣性衝突、ＴｏＦ、またはレーザー回折測定により行うことができる。水性固体粒子または液体液滴に対して、ＶＭＤ、ＭＭＤ、及びＭＭＡＤは通常、実質的に同じであり得る。湿度は、密閉制御環境チャンバー内で測定を行うことにより、最も一般的に測定することができる。しかし、エアロゾルがインパクターを移動する際に湿度が制御されない場合、ＭＭＡＤの測定値は、脱水作用により、ＭＭＤ及びＶＭＤよりも小さくなり得る。本開示の目的に関して、ＶＭＤ、ＭＭＤ、及びＭＭＡＤの測定値は、ＶＭＤ、ＭＭＤ、ＭＭＡＤの説明が実質的に相当することとなるように、制御された条件下におけるものであるとみなされる。それにもかかわらず、本開示の目的に関して、エアロゾル固体粒子または液体液滴の固体粒子または液体液滴サイズは、米国薬局方のプロセスＰｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ＜６０１＞ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ（２００３），Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｕｍｂｅｒ ２９、１１７６－１２１０ページに従い、及び、Ｊｏｌｙｏｎ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｍａｒｋ Ｎａｇｅｌ “Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｒｏｍ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｉｎｈａｌｅｒｓ”，ＫＯＮＡ Ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４），Ｖｏｌｕｍｅ ２２、３２－６５ページにもまた開示されているように、次世代インパクター（ＮＧＩ）による室温での測定により測定可能であり得るように、ＭＭＡＤとして与えられる。
本開示に従うと、エアロゾルの固体粒子または液体液滴サイズは、不溶性活性成分の付着を最大化して、治療効果及び忍容性を最大化するように最適化することができる。エアロゾル固体粒子または液体液滴サイズは、質量中央空気動力学径（ＭＭＡＤ）の観点で表すことができる。より大きな粒子（例えば、ＭＭＡＤ＞５μｍ）は、大きすぎて気道内の湾曲部を移動することができないため、胸腔外及び上気道内に付着する傾向にある。不忍容性（例えば、咳及び気管支攣縮）は、大きな粒子の上気道付着により生じ得る。
したがって、好ましい実施形態に従うと、エアロゾルのＭＭＡＤは約１５μｍ未満、好ましくは約５μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満であることができる。特に好ましい実施形態では、エアロゾルのＭＭＡＤは、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７．７５、７．５、７．２５、７．０、６．７５、６．５、６．２５、６．０、５．７５、５．５、５．２５、５．０、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、及び１．０μｍであってよい。開示されたＭＭＡＤ値のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。
６）エアロゾル発生器
水性、及び他の非加圧液体系に対して、様々なエアロゾル蒸気発生器を利用して、本開示の組成物をエアロゾル化することができる。開示された装置は、エアロゾル発生器、ネブライザー、蒸気発生器などであってよく、大量または少量の入力材料の機能に適した設計もまた、含むことができる。圧縮器駆動ネブライザーは噴出技術を導入し、圧縮空気を使用して液体エアロゾルを生成する。このような装置は、例えば、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｖａｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ、Ｉｎｃ．；Ｍａｄａ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；Ｐｕｒｉｔａｎ－Ｂｅｎｎｅｔ；Ｓｃｈｕｃｏ、Ｉｎｃ．，ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；及びＨｏｓｐｉｔａｋ、Ｉｎｃ．から市販されている。超音波ネブライザーは、圧電結晶の振動の形態の機械的エネルギーにより吸入性液体液滴を生成することに依存しており、例えば、Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．及びＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．から市販されている。振動メッシュネブライザーは、圧電または機械パルスのいずれかによる吸入性液体液滴の生成に依存している。本明細書に記載する本開示の組成物と共に使用するためのネブライザーの他の例は、米国特許第４，２６８，４６０号；同第４，２５３，４６８号；同第４，０４６，１４６号；同第３，８２６，２５５号；同第４，６４９，９１１号；同第４，５１０，９２９号；同第４，６２４，２５１号；同第５，１６４，７４０号；同第５，５８６，５５０号；同第５，７５８，６３７号；同第６，６４４，３０４号；同第６，３３８，４４３号；同第５，９０６，２０２号；同第５，９３４，２７２号；同第５，９６０，７９２号；同第５，９７１，９５１号；同第６，０７０，５７５号；同第６，１９２，８７６号；同第６，２３０，７０６号；同第６，３４９，７１９号；同第６，３６７，４７０号；同第６，５４３，４４２号；同第６，５８４，９７１号；同第６，６０１，５８１号；同第４，２６３，９０７号；同第５，７０９，２０２号；同第５，８２３，１７９号；同第６，１９２，８７６号；同第６，６４４，３０４号；同第５，５４９，１０２号；同第６，０８３，９２２号；同第６，１６１，５３６号；同第６，２６４，９２２；６，５５７，５４９号；及び同第６，６１２，３０３号に記載されている。本明細書に記載する組成物と共に使用可能な、市販されているネブライザーの例としては、Ａｅｒｏｇｅｎにより製造されているＲｅｓｐｉｒｇａｒｄ ＩＩ（商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ；Ａｒａｄｉｇｍにより製造されているＡＥＲｘ（登録商標）及びＡＥＲｘ（登録商標）Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．により製造されているＰｏｒｔａ－Ｎｅｂ（商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｖｅｎｔｓｔｒｅａｍ、及びＩ－ｎｅｂ；ならびに、ＰＡＲＩ，ＧｍｂＨ．により製造されているＰＡＲＩ ＬＣＰｌｕｓ（商標）、ＰＡＲＩ ＬＣ－Ｓｔａｒ（商標）、及びｅ－Ｆｌｏｗ７ｍが挙げられる。これらの装置の一般的なバージョンについてもまた、開示されている。さらなる非限定例は、米国特許第６，１９６，２１９号に開示されている。
ＵＳ５，６０３，３１４；５，６１１，３３２；６，２３０，７０３、及び５，６３０，４０９に開示されている他の噴霧化技術は、液体からエアロゾルを素早く生成することと、回収しながら、望ましくは、吸入の際に肺胞への付着に理想的な、非常に小さなエアロゾル化粒子を生成することの両方が可能である。市販されているこのネブライザー技術の例は、ＡＭＩＣＩ，Ｉｎｃ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｃｉｔｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）製のＳｗｉｒｌｅｒ（商標）Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ Ｓｙｓｔｅｍであるが、一般的な装置もまた開示されている。Ｓｗｉｒｌｅｒが可能な粒径、ＭＭＤ、ＶＭＤ、及びＭＭＡＤの値は、１マイクロメートル未満であることが示されている（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｉｃｉ－ｉｎｃ．ｃｏｍ／ｐｄｆ／Ｓｗｉｒｌｅｒ％２０Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ％２０Ｂｒｉｅｆ％２０ｆｏｒ％２０ｗｅｂ－ｓｉｔｅ．ｐｄｆを参照されたい）。いくつかの実施形態では、これらの値は、１．１０、１．００、０．９０、０．８０、０．７０、０．６０． ０．５０、０．４０、０．３０、０．２０、０．１０、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１マイクロメートルであることができる。開示された粒子直径、ＭＭＤ、ＶＭＤ、及びＭＭＡＤのいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。非限定例として、粒子直径の範囲としては、０．６５～１．１、及び０．４３～０．６５マイクロメートルが挙げられる。Ｓｗｉｒｌｅｒ（商標）の技術は、他の上記装置と同様に、噴霧化水溶液に対して固有の能力を有し、本明細書に記載するように、通常の水溶液よりも粘稠な油類及び液体から、ならびに、乾燥または凍結乾燥粉末から、適切な吸入サイズの微粒子を作製することができ、製剤が油であり得る、及び／または、水よりも粘稠であり得る本開示の実施形態に対して有用であり得る。
本開示に従うと、医薬組成物は、超音波ネブライザー、エレクトロンスプレーネブライザー、振動膜ネブライザー、ジェットネブライザー、または、機械式ソフトミストネブライザーから選択される噴霧化装置を使用してエアロゾル化することができる。
さらなる実施形態では、開示された装置は、電気プロセスまたは機械プロセスのいずれかにより、患者の吸入流速を制御する。
別の実施形態では、装置によるエアロゾル作製は、ＡＫＩＴＡ（商標）装置などを用いて、患者の吸入により引き起こされる。
本発明に従い使用可能であり得るネブライザー／装置の例としては、Ｖｅｃｔｕｒａ Ｆｏｘ（登録商標）、Ｐａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）、Ｐａｒｉ Ｔｒｅｋ（登録商標）Ｓ，Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｉｎｎｏｓｐｉｒｅ ｍｉｎｉ，Ｐｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏ，Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ，Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ，Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標），Ａｋｉｔａ、Ｍｅｄｓｐｒａｙ（商標）Ｅｃｏｍｙｓｔ（登録商標）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）、及びＡＶＩＣＩ’ｓ Ｓｗｉｒｌｅｒ（商標）装置が挙げられるが、これらに限定されない。
７）定義
本明細書と請求項にわたって、本開示の態様に関連する様々な用語が用いられている。別段に示されていない限り、このような用語には、当該技術分野における通常の意味を付与するものとする。具体的に定義されているその他の用語は、本明細書に示されている定義と一致する形で解釈されるものとする。
別段に明示的な定めのない限り、本明細書に示されているいずれの方法または態様も、その工程を特定の順序で行う必要があるものとして解釈するようには意図されていない。したがって、工程を特定の順序に限定すべきことが、請求項または説明において、方法クレームによって具体的に定められていない場合には、いかなる点においても、順序を定めるようには意図されていない。このことは、工程もしくは作業フローの手筈に関する論理事項、文法構成もしくは句読法に由来する一般的意味、または本明細書に記載されている態様の数もしくは種類を含め、あらゆる考え得る非明示的な解釈基準についても同様である。
本明細書で使用する場合、文脈上明らかに別段に示されている場合を除き、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、複数の言及物が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「約」とは、列挙される数値がおおよそのものであり、小さな変化が、開示された実施形態の実践に著しく影響を与えないことを意味する。数値が用いられる場合、文脈により別途指示がない限り、用語「約」は、数値が±１０％変化することができ、開示された実施形態の範囲に含まれ続けることができることを意味する。本明細書で開示する任意の値に関して、「約」と付くその値の数もまた開示される。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、哺乳類を含む任意の動物を含む。哺乳類としては、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタなど）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）、ならびに、非ヒト霊長類（例えば、類人猿及びサルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、医師にかかっている患者である。
「薬学的に許容される酸」とは、本開示の医薬組成物中で、生物学的に、または別の側面から望ましくないことはない酸を意味する。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または、有機酸、例えば、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられるが、これらに限定されない。開示された薬学的に許容される酸の共役塩基もまた開示される。
「薬学的に許容される塩基」とは、本開示の医薬組成物中で、生物学的に、または別の側面から望ましくないことはない塩基を意味する。薬学的に許容される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、及びリジンが挙げられる。開示された薬学的に許容される塩基の共役酸もまた開示される。
「ビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物」とは、望ましい薬理活性を保持し、本開示の医薬組成物中で、生物学的に、または別の側面から望ましくないことはない、ビタミンＡのバージョンを意味する。
薬学的に許容される担体とは、本開示の医薬組成物で、生物学的に、または別の側面から望ましくないことはないこれらの担体を意味する。
「治療に有効な量」、「治療に有効な用量」、または「薬学的に有効な量」とは、治療効果を有する不溶性活性成分の量を意味する。「治療に有効な量」、「治療に有効な用量」、または「薬学的に有効な量」とは、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷のうちの１つ以上の症状をある程度まで予防、緩和、または治療する量であることができる。
ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療または予防に有用な不溶性活性成分の用量は、治療に有効な量であることができる。したがって、本明細書で使用する場合、「治療に有効な量」とは、ヒト及び動物対象での試験、臨床治験結果、及び／もしくは、モデル動物研究により判定される、または、対象に効果をもたらす日常的な医事で効果的であることが証明されている、所望の治療効果を生み出す不溶性活性成分の量を意味することができる。
不溶性活性成分の量、限定されるものではないが１日量などの投与頻度、及び、所与の治療過程に対する時間の長さは、当業者により日常的に決定することができ、限定されるものではないが、患者の身長、体重、性別、年齢、及び病歴などのいくつかの因子に左右される。感染性剤の同一性、及び／または、感染した患者の症状の深刻度もまた、有効量の決定において重要な因子であり得る。予防的治療に対しては、有効量は、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷を予防するのに効果的な量である。予防的治療に対しては、治療に有効な量は、免疫応答の、活性の細菌もしくはウイルスへの曝露、及び／または、細菌もしくはウイルスに対する免疫を促進するための免疫付与を誘発するのに効果的な量であることもまた可能である。
「高酸素症」とは、肺を、通常の環境を上回る酸素レベルに曝すことで生じる状態または介在として定義される。ヒト及び動物に対しては、正常な酸素レベルは、周囲空気（通常は、２０．８～２１．０％の酸素）におけるものであり、これらの正常レベルへの曝露は、満期発育で誕生した瞬間から開始する。
早産新生児に関して、「高酸素症」または「高酸素状態」とは、肺組織が、正常な条件の元で未熟児に、または酸素豊富な空気に曝露され、正常な血液酸素レベルを支える状態を意味するために本明細書で用いられる。
ある値の範囲と関係する、用語「の間（～）」とは、これらの値の上限値及び下限値、加えて、これらの限度の範囲に収まるあらゆる値を包含することが意図される。非限定例として、医薬組成物が「０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡ」を含む場合、医薬組成物は、０．０３％（ｗ／ｗ）のビタミンＡ、４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡ、または、０．０３％（ｗ／ｗ）と４．０％（ｗ／ｗ）の間に収まる任意量のビタミンＡを含むことができる。
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療」、または「治療すること」とは、医薬組成物を、予防及び／または治療のために投与することを意味する。
用語「予防的治療」、または「予防」とは、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷により引き起こされる状態（複数可）の症状を有しないが、そのような状態（複数可）になりやすい、または別の場合においてはそのリスクがある患者を治療することを意味する。
用語「予防的治療」、または「予防」とは、開示された医薬組成物の投与と関連する、いくつかの異なる到達点を意味することができる。現在感染していない、及びこれまでに感染していない患者の場合、用語「予防的治療」、または「予防」とは、感染性剤に対する免疫を誘発するために投与されたワクチン接種の有効性を改善するための、薬学製剤による治療を意味することができる。この用語は、免疫付与が試みられているかいないかにかかわらず、感染症に罹ることを避ける、患者の能力を強めることもまた意味することができる。あるいは、細菌及び／またはウイルスに感染していることが分かっている可能性があるが、感染症と関連することが知られている１つ以上の有害な症状をまだ示していない患者の場合、治療を使用して、症状を予防する、または、顕在化が始まるこれらの症状の深刻度を緩和することができる。用語「治療的処置」とは、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷により引き起こされる状態（１つ以上）を既に患う患者に治療を投与することを意味する。したがって、好ましい実施形態では、治療することとは、哺乳類に（治療または予防のためのいずれかで）、治療に有効な量のビタミンＡ、または薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体を投与することである。いくつかの実施形態では、予防は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、または１０年を含むがこれらに限定されない、一時的なものであってよい。
「均質な中間状態」とは、油中水型または水中油型への転化点における、またはこの付近での混合物を意味する。
用語「実質的に全て」とは、９５％以上の量を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、哺乳類、好ましくはヒト成人、子ども、新生児、もしくは早産新生児、または、ヒトを含む、本明細書にて開示する予防もしくは治療を必要とする動物（当該動物は、成人、子ども、新生児、もしくは早産新生児、または家畜もしくはペットを含むその他の動物である）を意味する。家畜は、ウマ、ウシ、ヒツジ、またはブタであることができ、ペットはネコ、イヌ、ウサギ、及びフェレットであることができる。
特に明記しない限り、用語「吸入」とは、肺への経口または経鼻侵入を指すことを意味する。
特に明記しない限り、「健常で正常な」生理学的状態とは、疾患または障害の影響を受けていない対象で見られる状態である。非限定例として、生理学的状態は、肺成熟状態であることができる。
特に明記しない限り、「健常で正常な」レベルのタンパク質とは、疾患または障害の影響を受けていない対象で見られる、タンパク質の量または分布である。非限定例として、タンパク質は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γであることができる。
特に明記しない限り、主題の組成物は、当該主題の組成物が気体中での、微細な固体粒子、または微細な液体液滴の懸濁液である場合に、「エアロゾル形態」である。
特に明記しない限り、主題の組成物は、当該主題の組成物が、気体の中の懸濁液である、微細な液体液滴内に配置されている場合に、「液体エアロゾル形態」である。いくつかの実施形態では、組成物は、液体液滴内に配置される固体粒子である。
特に明記しない限り、主題の組成物は、当該主題の組成物が、固体粒子が液体液滴内に配置されていない場合において、気体内の固体粒子である場合に、「固体エアロゾル形態」である。
特に明記しない限り、「活性成分」とは、疾患の診断、治癒、緩和、治療もしくは予防において、薬理活性、もしくは他の直接の効果を与える、または、ヒトの体の構造もしくは任意の機能に影響を及ぼすことが意図される、任意の構成成分を意味する。この用語は、製剤の製造中に化学変化を受け得、明記した活性または効果を与えることが意図される修飾形態で製剤中に存在することができる、これらの構成成分を含む。
特に明記しない限り、「不活性成分」とは、活性成分以外の任意の構成成分を意味する。
特に明示的に言及されない限り、パーセンテージは全て、本開示に従った医薬組成物の総重量に対する、重量％である。
特に明示的に言及されない限り、「ｍＬ」及び「Ｌ」での値は全て、本開示に従った医薬組成物の総体積を意味する。
特に明示的に言及されない限り、パラメーター及び条件（例えば、温度、圧力、相対湿度、体積、重量、濃度、ｐＨ値、滴定酸度、緩衝液系の能力、浸透圧モル濃度、分子酸素の含有量、貯蔵安定性、色など）は、欧州薬局方（Ｐｈ． Ｅｕｒ．）で説明されている要件及び勧告に従って決定及び測定される。特に明示的に言及されない限り、Ｐｈ． Ｅｕｒ．への参照は全て、２０１６年９月に公式に有効となったバージョンを参照する。一般的な条件は通常、周囲条件である。
「非経口投与」とは、当業者に知られている投与経路を意味し、皮下投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮内投与、及び筋肉内投与が挙げられる。
「非経口投与に好適な」とは、本開示の医薬組成物が、例えば、米国薬局方、欧州薬局方、及び日本薬局方に見出される、当業者に知られている品質基準を満たすことを意味する。このような基準としては、例えば、滅菌または発熱性物質非含有による組成物が、これらの薬局方により求められるように、透明である、または、実際的に、目に見える粒子が免除され、目に見えない粒子もまた含まれないもの、及び、相分離または凝集形成の証拠が存在しないことが挙げられる。
特に明記しない限り、「非天然界面活性剤」とは、自然で発見されない界面活性剤である。
特に明記しない限り、列挙した成分「から本質的になる」医薬組成物は、医薬組成物の基本的、及び新規の性質に物質的に影響を及ぼさない、未列挙の成分を含むことができる。医薬組成物の基本的、及び新規の性質に物質的に影響を及ぼさない成分の非限定例としては、塩；生物学的汚染を遅らせる、または、鍵となる薬学的構成成分の安定化をもたらす、または、例えば、ｐＨ、もしくは他の典型的な化学的性質を制御するために、防腐剤として添加される、クロロブタノール以外の化学物質が挙げられる。塩の例としては、塩化ナトリウム、亜硝酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、及びメタ重亜硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、ＥＤＴＡ、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、亜硝酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩、トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ、または他の典型的な化学的性質の制御剤の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または、有機酸、例えば、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸など、または、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、及びリジンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示する、ｐＨ、または他の典型的な化学的性質の任意の調整剤は、単独で、または、他のこのような制御剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は防腐剤を含まない。クロロブタノールは、新生児及び子どもに対しては、注射可能な調製物中で防腐剤として使用してはならないことが示唆されている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｙ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｍａｙ ２００４，ｐ．１０１を参照されたい）。同様の考察は、エアロゾル形態の開示された医薬組成物にも適用される。クロロブタノールは、防腐剤として使用する場合に、高用量のサリチルアミドまたはモルヒネ注入を受ける患者において、傾眠を誘発することが示唆されている（例えば、Ｂｏｒｏｄｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，Ｍｅｄ Ｊ Ａｕｓｔ １９７９；１：２８８；及びＤｅＣｈｒｉｓｔｏｆｏｒｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｂｙ ｃｈｌｏｒｏｂｕｔａｎｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９８３；９８；３３５－６を参照されたい）。皮下注射により投与されるヘパリンを保存するために使用される、クロロブタノールに対する遅延細胞型過敏性反応もまた報告されている（例えば、Ｄｕｘ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏ ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ－ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｅｐａｒｉｎ，Ｌａｎｃｅｔ １９８１；１：１４９を参照されたい）。塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）は、場合によってはＥＤＴＡと組み合わせて、喘息を治療するためにエアロゾル中で使用される、既知の気管支収縮薬であり、奇異性気管支収縮を誘発することが示されており（例えば、Ｂｅａｓｌｅｙ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｓ ｉｎ ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ：ｒｉｓｋｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｂｅｎｅｆｉｔ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，．Ｊａｎ－Ｆｅｂ １９９８；１８（１）：１３０－９を参照されたい）、細菌では２０２０年に、より長い薬剤の使用、及び／または、入院中の喘息の子どもを治療するための、追加の呼吸補助手段として報告されている（Ｐｅｒｔｚｂｏｒｎ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｌｂｕｔｅｒｏｌ Ｗｉｔｈ Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ Ｗｉｔｈ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ，”ＰＥＤＩＡＴＲＩＣＳ １４５：４，Ａｐｒｉｌ ２０２０：ｅ２０１９０１０７）。
特に明記しない限り、医薬組成物は、「吸入に適している」ことができる。このような医薬組成物の非限定例は、非限定例として、滅菌水または食塩水溶液を含む、適切な媒体で希釈され、液体ネブライザー装置、生理食塩水の添加とより適合性が高くなる、または、ｐＨの調整により、吸入の際に肺組織の曝露により適合性が高くなる医薬組成物である。医薬組成物は、ネブライザーへの装填に適している容器に医薬組成物を配置することによる吸入に対してもまた適していることができる。
「粒子」とは、固体または液体を意味することができる。液体粒子は、液滴とも呼ばれることができる。固体粒子は、液体液滴の中に配置されることもまた可能である。
「導管域」とは、酸素を交換しない、肺の部分である。気管支は、導管域の非限定例である。
「呼吸域」とは、酸素を交換する、肺の部分である。肺胞は、呼吸域の非限定例である。
「周囲温度」とは、２０～２４℃である。
周囲温度及び圧力にて１時間撹拌した後、物質が水に実質的に溶解しない場合、物質は「不溶性」である。
界面活性剤が存在することにより、可溶性に、少なくとも１％の不溶性活性成分が付与されるとき、不溶性活性成分は、「界面活性剤と少なくとも部分的に可溶化」される。
いくつかの実施形態では、不溶性活性成分は、医薬組成物中の唯一の活性成分である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、不溶性活性成分、及び、１種以上の追加の不溶性活性成分を含む。
８）治療及び／または予防での使用
本開示に従った医薬組成物は、ビタミン欠乏障害疾患（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療及び／または予防で使用することを意図することができる。ビタミンＡ欠乏障害としては、気管支肺異形成、未熟児網膜症、及び夜盲症が挙げられるが、これらに限定されない。感染症としては、新生児敗血症、院内敗血症、早期破水による敗血症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性全腸炎、及び、他のウイルス感染症または細菌感染症を挙げることができるが、これらに限定されない（例えば、Ｗｉｓｅｍａｎ ＥＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ｖｉｃｉｏｕｓ ｃｙｃｌｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ ａ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ Ｎｕｔｒ．２０１７ Ｎｏｖ ２２；５７（１７）：３７０３－３７１４を参照されたい）。高酸素症損傷としては、医原性症例、または、工業的もしくは職場での事故を挙げることができるが、これらに限定されない。本開示に従った医薬組成物は、細菌感染症またはウイルス感染症の治療及び／または予防で使用することを意図することができる。感染症とは、全身に至るまで、または全身を含む、１つ以上の体内の箇所、組織、または器官に影響を及ぼし得る、単独での、または複数で同時のいずれかの、細菌またはウイルス由来の感染症を意味する。
非限定例として、ビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の量は、ビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の重量、またはモル含量として、ＵＳＰ単位、国際単位で表現され得る。１ＵＳＰ単位は１国際単位に等しく、０．３ｍｃｇのレチノールに等しい。
１０） ミセル
「ミセル」とは、一般に、洗剤、界面活性剤、または、疎水性及び親水性特性の両方を有する同様の両親媒性分子のクラスとして知られており、外側表面が洗剤分子の単一層で構成されている、球体または他のコンパクトな形態を形成し、親水性部分が外側を向き、疎水性部分が内側を向く水溶液形態である、分子の集合を意味する。洗剤の親水性部分は水と相互作用し、ミセルが安定して水性媒体に分散するか、または溶解する状況を促進する。ミセルの疎水性コアは、他の疎水性分子と相互作用させ、不溶性活性成分を用いる場合と同様に、これらの他の疎水性分子がミセル内で脂質溶解可能である疎水性環境をもたらすに有用であり、また、ミセルの親水性表面に因って、これらの、他の場合における疎水性分子は、水溶液内で混和性となることが促進される。
ミセルは通常小さく、一般的に、水と同様の密度を有する場合、いつまでも溶解した状態を維持し続けることができる。このような恒久的な混和性は、本開示の医薬組成物の好ましい特徴である。
ミセルサイズは、当該技術分野において既知の方法により測定することができる。目視検査を使用して、まず、視覚上の透明度を測定することができる。例えば、４００ｎｍにおける、及び、動的光散乱法（ＤＬＳ）による、光散乱の定量化を使用して、ミセル半径及び粒度分布を直接評価することができる。通常、ミセルは、１，０００ｎｍ、５００ｎｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍ、１０ｎｍ、５ｎｍ、または１ｎｍを含むがこれらに限定されない半径または直径を有し、１００ｎｍ以下の小さい範囲が、一番のネブライザー技術を用いる相溶性に対して理想的である。いくつかの実施形態では、平均ミセル半径または直径は、１，０００、９００、８００、７００、６００、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、７５、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、または１．０ｎｍである。開示された平均ミセル半径または直径のいずれかを有するより下及び上の値の範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。いくつかの実施形態では、平均ミセル半径またはサイズは、５～１０、１００～１５０、または５００～１，０００ｎｍである。
したがって、本開示の一実施形態では、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡ、または薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含み、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、ビタミンＡ、または薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の重量の４．０倍～５．０倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、吸入に好適な医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）の全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含み、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ－１５３０、もしくは、４－（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イルエチニル）安息香酸（頭字語ＥＣ２３としても知られている；Ｃｈｒｉｓｔｉｅ ＶＢ，ｅｔ ａｌ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．” Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６．１９（２００８）：３４９７－３５０７）、及び関連する化合物（例えば、Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．“Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｐｒｏｂｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙｓ”，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１９，１４，３，３６９－３７７）、もしくはこれらの混合物などの、固有の蛍光レチノイド類似体の重量の４．０倍～５．０倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）の全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または、ＥＣ２３及び関連する化合物などの固有の蛍光レチノイド類似体を含み、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル重量の４．０倍～５．０倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することにより、ｐＨが調整されている、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）の全トランスレチノール、または全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含み、界面活性剤の重量が、組成物に含有される、全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの重量の４．０倍～５．０倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、０．０３％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）のビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含み、界面活性剤の重量が、組成物に含有されるビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の重量の４．０倍～５．０倍であり、組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、吸入、非経口投与、または経口投与に好適な医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤の重量は、ビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の重量の４．０、４．１、４．２、４．２５、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７５、４．８、４．９、及び５．０倍である。開示された重量のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。
本開示の別の実施形態では、ｐＨが任意選択的に、ｐＨ７．０～ｐＨ７．５に調整されている、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、７．０、７．１、７．２、７．２５、７．３、７．４、及び７．５のｐＨ値を有する。開示されたｐＨ値のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。
本開示の別の実施形態では、界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリル酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール（８）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３１２、及びこれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、界面活性剤がポリソルベート８０である、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物、ならびに界面活性剤により形成される粒子が、５００ｎｍ以下の直径を有するミセルを構成する、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ミセルが、２５０ｎｍ以下の直径を有する、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ミセルが、１００ｎｍ以下の直径を有する、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、０．３％～３．０％のビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、２．５％～３．０％のビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、ビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物は、医薬組成物中に０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６． ２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、及び４．０％存在する。ビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の開示された量のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。
本開示の別の実施形態では、界面活性剤がポリソルベート８０であり、ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が、５８％～１００％のオレイン酸である、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、界面活性剤がポリソルベート８０であり、ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が、８５％～１００％のオレイン酸である、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、界面活性剤がポリソルベート８０であり、ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が９８％以上のオレイン酸である、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、薬学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、及び酒石酸から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、薬学的に許容される塩基が水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、及びリジンから選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、薬学的に許容される酸がクエン酸であり、薬学的に許容される塩基が水酸化ナトリウムである、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、必要とする患者における、ビタミンＡ欠乏障害の治療または予防に使用するための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、または、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥの類似体及び／または誘導体、またはこれらの混合物をさらに含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＡ欠乏障害が、新生児敗血症、院内敗血症、早期破水による敗血症、気管支肺異形成、未熟児網膜症、麻疹、髄膜炎、肺炎、壊死性全腸炎、ウイルス感染症及び細菌感染症、ならびに、このような障害の組み合わせから選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、１種以上の抗生物質化合物、またはこれらの混合物をさらに含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、抗生物質化合物（複数可）が、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド及びカルバペネム、ならびにこれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、抗ウイルス化合物をさらに含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、患者が、早産のヒトまたは新生児である、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、抗ウイルス化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、リバビリン、レムデシビル、ヌクレオシド類似体（複数可）、インターフェロン（複数可）、プロテアーゼ阻害剤（複数可）、逆転写酵素阻害剤（複数可）、及びノイラミニダーゼ阻害剤（複数可）、またはこれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成または未熟児網膜症である、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、そのような組成物が、静脈内もしくは動脈内非経口投与、経口投与、または、口もしくは鼻を経由する吸入による投与に好適である、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成である、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＡ欠乏障害の予防または治療で使用するためのシステムであって、上記システムが、治療に有効な用量の組成物を含み、組成物のエアロゾル液滴を作製するネブライザーが提供され、エアロゾル液滴が、１５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、開示されたシステムにより作製される、上記システムを提供する。
本開示の別の実施形態では、開示されたシステムにより作製されるエアロゾル液滴が、１０マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、使用のためのシステムを提供する。
本開示の別の実施形態では、開示されたシステムにより作製されるエアロゾル液滴が、５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、使用のためのシステムを提供する。
本開示の別の実施形態では、システムにより作製されるエアロゾル液滴が、３μｍ未満の質量中央空気動力学径を有する、システムを提供する。
いくつかの実施形態では、エアロゾル液滴は、１５、１４．５、１４．０、１３．５、１３．０、１２．５、１２．０、１１．５、１１．０、１０．５、１０．０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０、４．７５、４．５、４．２５、４．０、３．７５、３．５、３．２５、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５． ０．４、０．３、０．２、及び０．１μｍの質量中央空気動力学径を有する。開示された質量中央空気動力学径のいずれかを有するより下及び上の値を含む範囲は、より上の値がより下の値よりも大きい場合に限り開示される。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺成熟状態を実現または維持する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺成熟状態が、肺組織の組織構造の１つ以上の好ましい特徴、代謝状態の１つ以上の指標のレベル、またはこれらの組み合わせを含む、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺組織構造の特徴が、健常なレベルの肺胞数、肺胞サイズ、もしくは肺胞隔壁厚、またはこれらの組み合わせの維持を含む、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、代謝状態が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、健常なレベルのサーファクタントプロテインＡ、サーファクタントプロテインＢ、サーファクタントプロテインＣ、サーファクタントプロテインＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、ＢＣＬ－２タンパク質、ＢＣＬ－２関連Ｘプロテイン、レチノイン酸Ｘ受容体α、レチノイン酸Ｘ受容体β、レチノイン酸Ｘ受容体γ、血管内皮成長因子、Ｔ複合体プロテイン１サブユニットα（ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットαとしても知られている）、胎児肝臓キナーゼ１、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、または、肺界面活性剤リン脂質の合成速度の維持を含む、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、正常で健常な肺生理機能への損傷、または、肺組織への生物学的または化学的損傷により開始され得る、健常で正常な肺生理機能とは異なる何らかの方法で、肺の奇形をもたらす、生物学的ショック経路の開始を回避する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、生物学的または化学的損傷が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、過剰な酸素への曝露、肺組織を損傷する任意の化学物質、ウイルス性肺感染症、細菌性肺感染症、遺伝的欠陥または疾患、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷により引き起こされる、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、化学的損傷が高酸素状態である、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、生物学的ショック経路が、ｗｎｔ経路、アポトーシス応答、ネクローシス、繊維症の開始、または、瘢痕の開始を含む、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、単独、または組み合わせのいずれかでの、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、及び、ｗｎｔ経路の１種以上のタンパク質から選択されるタンパク質の、肺の生理学的奇形をもたらす生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルの実現が防止される、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療がヒトまたは動物に適用される、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療が早産新生児に適用される、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、肺組織内での、健常で正常なレベルのペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γの実現方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、肺組織内での、健常で正常なレベルのアクチビン受容体様キナーゼ５を実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常なレベルのサーファクタントプロテインＣを実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、β－カテニンが、肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルに達することの予防方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織生理機能の健常で正常な発達を実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞モルホロジーを実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞数を実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞サイズを実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞隔壁厚を実現する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺組織内での、健常で正常なレベルのペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γの実現に使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺組織において、健常で正常なレベルのアクチビン受容体様キナーゼ５を実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常なレベルのサーファクタントプロテインＣを実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、β－カテニンが、肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルに達することの予防において使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常なレベルの肺組織生理機能を実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺胞モルホロジーを実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺胞数を実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺胞サイズを実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺胞隔壁厚を実現するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺成熟の実現または維持で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、健常で正常な肺成熟状態が、肺組織の組織構造の１つ以上の好ましい特徴、代謝状態の１つ以上の指標のレベル、またはこれらの組み合わせを含む、健常で正常な肺成熟の実現または維持で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺組織構造の特徴が、健常なレベルの肺胞数、肺胞サイズ、肺胞隔壁厚、もしくは肺胞好中球浸潤もしくは介在性好中球浸潤の維持、またはこれらの組み合わせを含む、健常で正常な肺成熟の実現または維持で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、代謝状態が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、健常なレベルのサーファクタントプロテインＡ、サーファクタントプロテインＢ、サーファクタントプロテインＣ、サーファクタントプロテインＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、ＢＣＬ－２タンパク質、ＢＣＬ－２関連Ｘプロテイン、レチノイン酸Ｘ受容体α、レチノイン酸Ｘ受容体β、レチノイン酸Ｘ受容体γ、血管内皮成長因子、Ｔ複合体プロテイン１サブユニットα（ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットαとしても知られている）、胎児肝臓キナーゼ１、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、または、肺界面活性剤リン脂質の合成速度の維持を含む、健常で正常な肺成熟の実現または維持で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺組織への生物学的または化学的損傷により開始され得る、健常で正常な肺生理機能とは異なる何らかの方法で、肺の奇形をもたらす、正常で健常な肺生理機能への損傷、または、生物学的ショック経路の開始を回避するための、吸入による投与で使用するための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、生物学的または化学的損傷が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、過剰な酸素への曝露、肺組織を損傷する任意の化学物質、ウイルス性肺感染症、細菌性肺感染症、遺伝的欠陥または疾患、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷により引き起こされる、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、化学的損傷が、高酸素状態、ビタミン欠乏障害（栄養失調、早産、遺伝的欠陥、もしくは、感染症もしくは病状に従って誘発されるものが挙げられるがこれらに限定されない）、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症が挙げられるがこれらに限定されない、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷、及び／または、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）が挙げられるがこれに限定されない、慢性的な肺外傷／損傷が挙げられるがこれに限定されない、放射線核照射により引き起こされる肺損傷である、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、生物学的ショック経路が、ｗｎｔ経路、アポトーシス応答、ネクローシス、繊維症の開始、または、瘢痕の開始を含む、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、単独、または組み合わせのいずれかでの、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、及び、ｗｎｔ経路の１種以上のタンパク質から選択されるタンパク質の、肺の生理学的奇形をもたらす生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルの実現が防止される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ヒトまたは動物を治療するための、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、早産新生児の治療に使用するための、使用のための医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療に有効な量のビタミンＡ、または薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物、ならびに、薬学的に許容される担体を含む、乾燥粉末吸入に好適な医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、もしくは、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７もしくはＣＤ１５３０、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ－１５３０、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含み、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、もしくは、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療に有効な量の全トランスレチノール、または全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本組成物の別の実施形態では、治療に有効な量のビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、または、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫの類似体及び／または誘導体、またはこれらの混合物をさらに含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、１種以上の抗生物質化合物、またはこれらの混合物をさらに含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、抗生物質化合物（複数可）が、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド及びカルバペネム、ならびにこれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、抗ウイルス化合物をさらに含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、抗ウイルス化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、リバビリン、レムデシビル、ヌクレオシド類似体（複数可）、インターフェロン（複数可）、プロテアーゼ阻害剤（複数可）、逆転写酵素阻害剤、及びノイラミニダーゼ阻害剤（複数可）、またはこれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、薬学的に許容される担体が、糖、または糖の混合物を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、薬学的に許容される担体が、糖、または糖の混合物を含む、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、糖がグルコース、アラビノース、マルトース、スクロース、デキストロース及びラクトース、ならびにこれらの混合物から選択される、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、１つ以上の感染性剤により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、必要とする患者に、治療に有効な量の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、投与が吸入による、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、投与が静脈内または動脈内非経口投与による、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物の投与が経口投与による、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤が、１種以上の細菌性剤、もしくは１種以上のウイルス性剤、もしくは１種以上のマイコバクテリア剤、またはこれらの組み合わせである、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤が１種以上の抗生物質耐性細菌である、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤がメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓである、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、ウイルス性剤がコロナウイルスである、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及び関連する科である、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤（複数可）が、主要侵入位置として呼吸経路を標的化する、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、呼吸経路の標的が肺、鼻腔、口腔、またはこれらの組み合わせである、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、生物学的／感染性剤（複数可）により引き起こされる肺損傷を最小限に抑えるための方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺損傷の最小化が、急性呼吸窮迫症候群の開始を最小限に抑える、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、生物学的／感染性剤（複数可）の存在により促進される状態（複数可）の治療または予防方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療または予防される状態が、生物学的／感染性剤（複数可）により引き起こされる肺機能の低下に対抗するために使用する、レベルが増加した酸素を導入することにより引き起こされる肺組織への医原性損傷である、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療または予防が、生物学的／感染性剤（複数可）に対して治療されている患者における、健常で正常な肺胞モルホロジーを実現する、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療または予防が、単独で、または組み合わせて、健常で正常な肺胞隔壁厚、肺胞分岐数、または肺胞隔壁厚を実現する、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、状態が、肺炎、肺臓炎、他の感染症、喘息、狭心症、悪化した関節炎、アレルギー、及び介在性感染症、及びこれらの組み合わせから選択される、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療に有効な量の組成物を投与することを含む、必要とする患者における、免疫応答の過剰刺激を抑制する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、治療に有効な量の、開示された組成物を投与することを含む、必要とする患者における、感染症誘発性ビタミンＡ欠乏症の治療方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を投与することを含む、患者の免疫応答を支える方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、支えることが、ファゴソーム成熟の刺激、または、感染部位への白血球の動員を含む、方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を投与することを含む、患者における、感染性剤に対するワクチンの有効性を改善する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、開示された組成物を吸入により投与することを含む、患者における、感染性剤に対する全身応答により誘発される血液由来のビタミンＡのレベルの抑制に対抗する方法を提供する。
本開示の別の実施形態では、１つ以上の感染性剤により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、１種以上の細菌性剤、もしくは１種以上のウイルス性剤、もしくは１種以上のマイコバクテリア剤、またはこれらの組み合わせにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、１種以上の抗生物質耐性細菌により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、または関連する科により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、主要侵入位置として呼吸器系を標的化する感染症（複数可）の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、主要侵入位置として呼吸器系を標的化する感染症（複数可）の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺、鼻経路、口腔、またはこれらの組み合わせを標的にする感染症（複数可）の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤（複数可）により引き起こされる肺損傷を最小限に抑えるために使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、急性呼吸窮迫症候群の開始を最小限に抑えるために使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤（複数可）の存在により促進される状態（複数可）の予防の治療で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤（複数可）により引き起こされる肺機能の低下に対抗するために使用する、レベルが増加した酸素を導入することにより引き起こされる肺組織への医原性損傷の治療または予防で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染性剤（複数可）に対して治療されている患者における、健常で正常な肺胞モルホロジーの実現で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、単独で、または組み合わせて、健常で正常な肺胞隔壁厚、肺胞分岐数、または肺胞隔壁厚の実現に使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、肺炎、肺臓炎、他の感染症、喘息、狭心症、悪化した関節炎、アレルギー、及び介在性感染症、またはこれらの組み合わせの予防の治療で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、必要とする患者における、免疫応答の過剰刺激を抑制するのに使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、感染症誘発性ビタミンＡ欠乏症の治療で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、患者の免疫応答の支持で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、ファゴソーム成熟の刺激、または、白血球の感染部位への動員で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、患者における、感染性剤に対するワクチンの有効性の改善で使用するための、医薬組成物を提供する。
本開示の別の実施形態では、患者における、感染性剤に対する全身応答により誘発される血液由来のビタミンＡのレベルの抑制への対抗で使用するための、医薬組成物を提供する。
本明細書の開示は組み合わせることが可能であると理解される。非限定例として、（ｉ）２．５％～３．０％のビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む医薬組成物、ならびに、（ｉｉ）開示された組成物の投与が経口投与による方法について開示する。したがって、開示された組成物の投与が経口投与により、開示された組成物が、２．５％～３．０％のビタミンＡ、またはその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む方法について開示する。
実施例
以下の実施例は、上述した開示を用いる様式をより完全に記載し、加えて、本開示の様々な態様を実施するために想倒される最良の形態を説明する役割を果たす。本開示に従った実施例は、本明細書の特許請求の範囲内である。
本開示の実施例は、モデル動物における肺損傷の形態として高酸素症を用いることに注意されたい。高酸素症は、年齢に関係なく、ヒトまたは動物に適用可能な損傷形態である。本開示で詳述される高酸素症は、ヒトＢＰＤのモデルとして、新生児ラットと共にもまた用いられる。そのため、肺への高酸素症損傷に基づく、治療または予防のために本明細書で提示される結果は、あらゆる年齢または成長段階の、肺への高酸素症損傷、及び、ＢＰＤと関連する肺外傷に直接対応する。
実施例１：吸入されたビタミンＡ投与は、正常な肺組織の発達、及び、健常な肺組織モルホロジーの形成を支え、ＢＰＤのモデルにおける肺損傷を予防する。
ＢＰＤの十分受け入れられているモデルである高酸素曝露（Ｄａｓｇｕｐｔａ，Ｃ．，Ｓａｋｕｒａｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｌ１０３１－１０４１，２００９）を使用して、このＢＰＤモデルシステムを研究するために以前に開発した方法及び技術を用いながら、ビタミンＡ治療の効果を研究した（Ｄａｓｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ ２００９，Ｍｏｒａｌｅｓ Ｅ．，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ＰＰＡＲγ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｕｇｍｅｎｔ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｙ Ｒｅｐａｉｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ ７５：６３１－６４０，２０１４；Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｊ．，Ｔｏｅｌｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂｉｒｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０６：Ｌ２７７－２８３，２０１４；Ｓａｋｕｒａｉ，Ｒ．，Ｖｉｌｌａｒｅａｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｌｕｎｇ ａｇａｉｎｓｔ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０５：Ｌ３０１－３１１，２０１３）。肺組織のモルホロジー及びバイオマーカーを分析し、肺成熟及び肺組織損傷／修復の際の、同時ではあるが相対する、損傷性高酸素症の影響を観察した。肺成熟は、嚢状態の肺を有して正常に生まれた新生児ラットで進行中であり、正常な満期出産の１日後にも成熟し続けており、早産ヒト新生児の肺の発達状態を模倣するための、理想的かつアクセス可能なモデルとなっている。未だに成熟している新生児肺の、偶発的なＢＰＤの発症という根源的な原因であるものも含めて、未治療の高酸素症は、正常な成熟を損なわせることが知られている。高酸素症の影響は、正常な肺成熟の過程の破壊または変化を監視することにより、及び、損傷修復またはショック経路の誘発によってもまた測定することができる。ＩＭ投与との単なる等しさを超えて、吸入ビタミンＡ投与により、多数のメトリックスにまたがる、予想できない優れた予防性能が統計的にもたらされ、これは、標的への直接投与という本開示の利点を支え、ＢＰＤ予防手段を提供しながら、これは同時に、新生児におけるＩＭの反復投与による懸念を克服する、非侵襲性投与経路でもある。
材料及び方法
動物及び条件：交配済みの妊娠Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット種雌は、同産児送達により酸素正常状態の下で生活した。手順は以前に説明されており（例えば、Ｍｏｒａｌｅｓ Ｅ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ＰＰＡＲγ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｕｇｍｅｎｔ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｙ Ｒｅｐａｉｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１４ Ｍａｙ；７５（５）；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４０１６９８７；Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌ Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｌｕｎｇ ａｇａｉｎｓｔ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１ Ａｕｇ １５：３０５（４）：Ｌ３０１－３１１．ＰＭＣＩＤ：ＰＮＣ３８９１０１４；Ｄａｓｇｕｐｔａ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９ Ｊｕｎ；２９６（６）：Ｌ１０３１－１０４１．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３２８６２３７；及びＲｉｃｈｔｅｒ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ａｆｔｅｒ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂｉｒｔｈ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４ Ｆｅｂ；３０６（３）：Ｌ２７７－２８３．ＰＭＩＤ：２４３７５７９３）、早くに離乳した新生児ラット及び種雌を、同産児送達の１日後（出生後１日目（ＰＤ＝１）に高酸素群または酸素正常群に分けられ、研究を通して、これらの条件にて継続的に維持された。子どもを、ビタミンＡまたはビヒクル投与を受けさせるためだけに、種雌から分離させた。これらの研究を通じて、応答変数として性別を追跡したが、我々のパラメーターのいずれにおいても、統計学的差異は検出されなかった。
ビタミンＡ製剤： 水混和性ビタミンＡパルミチン酸エステルを、１２％ポリソルベート８０で可溶化した、薬剤等級のビタミンＡパルミチン酸エステル（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）のみを含有する、５０，０００ＩＵ／ｍＬの溶液として調製し、体積の残りは、必要な場合に、少量のクエン酸または水酸化ナトリウムを添加して中性ｐＨを実現させる場合を除き、水のみであった。ビタミンＡパルミチン酸エステルのみを欠き、他は同一の、ビヒクルのみの溶液もまた調製した。ビタミンＡ及びビヒクル溶液は、調製の最終工程として、０．２２マイクロメートル膜を通して除菌濾過した。
ビタミンＡ投与レベル： 新生児ラットに対する標的ビタミンＡ用量は、５ＩＵ／ｇ体重であり、以下のとおりに、通常のＮＩＣＵ投与投与に基づき、体重により調整した： ＮＩＣＵは、ＩＭで４８時間毎に送達される５，０００ＩＵであり、極めて低出生体重（ＥＬＢＷ）の早産ヒト乳児に対しては、１ｋｇ平均体重である。動物の体重測定をして、各時点における正確な用量を測定した。投与は隔日で行い（ＰＤ＝１、３、５、及び７）、通常のＮＩＣＵ過程の４８時間リズムを維持した（しかし、新生児ラットの成長サイクルは、ヒト新生児よりも速いことが知られている）。原液のビタミンＡ製剤を、必要に応じて滅菌生理食塩水で希釈し、注射または吸入経路のいずれかによる正確な用量送達を容易にした。ビタミンＡのみを欠き、同一の生理食塩水希釈液を含むビヒクル用量は、体積及び配合物が同一であった。
吸入投与：全身エアロゾル曝露を、前述の、及び標準的な方法を使用して実施した（例えば、Ｍｏｒａｌｅｓ Ｅ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ＰＰＡＲγ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｕｇｍｅｎｔ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｙ Ｒｅｐａｉｒ． Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１４ Ｍａｙ；７５（５）；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４０１６９８７；及びＴａｙｌｏｒ ＳＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈａｌｅｄ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ”：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｌｕｎｇ．２０１６ Ｄｅｃ １：１９４（６）：９３１－４３．ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ５１９１９１４を参照されたい）。５倍過剰の標的ビタミンＡ用量を噴霧化すると、以前に記載されたもののおよそ２０％の用量送達効率が推定される（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ Ｃ ＆ Ｂａｒｒｙ ＰＷ．Ｔｈｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｂｕｌｉｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｔｈｏｒａｘ ５２ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ３１－４４，１９９７；Ｒａｕ ＪＬ．Ｄｅｓｉｇｎ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｌｉｑｕｉｄ ｎｅｂｕｌｉｚａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅｓ ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｉｎ ｕｓｅ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃａｒｅ ４７：１２５７－１２７５；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ １２７５－１２７８，２００２）。このため、２５ＩＵ／ｇ体重を、各動物に対してエアロゾル化した。子どもは通常、エアロゾル曝露の間は適宜、酸素正常または高酸素状態を維持しながら、単一の全身曝露チャンバー内で共同で投与された。振動メッシュネブライザー（Ａｅｒｏｇｅｎ（登録商標），Ｇａｌｗａｙ，Ｉｒｅｌａｎｄ）のカップに、滅菌等張食塩水に希釈したビタミンＡまたはビヒクル原液を含む、１．５ｍＬの最終体積を入れた後、吸入のために曝露チャンバー内でエアロゾル化した。子ども（種雌なし）は、チャンバー内で、１．５ｍＬの噴霧化を完了させるのに十分な時間（最大でおよそ１２分）を十分に超える３０分間住ませて、呼吸付着を徹底させた。
試料：動物をＰＤ＝７で安楽死させ、あらゆるＰＤ＝７曝露から数時間後に、肺及び血液を収集した。肺の部分は、前述の方法に従って、瞬間凍結させるか、パラホルムアルデヒド膨張固定するか、または、移植片として培養した（（例えば、Ｍｏｒａｌｅｓ Ｅ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ＰＰＡＲγ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｕｇｍｅｎｔ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｙ Ｒｅｐａｉｒ． Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１４ Ｍａｙ；７５（５）；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４０１６９８７；及びＴａｙｌｏｒ ＳＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈａｌｅｄ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ”：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ．Ｌｕｎｇ．２０１６ Ｄｅｃ １：１９４（６）：９３１－４３．ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ５１９１９１４を参照されたい））。血液を凝固させて遠心分離にかけ、血清を得、これを速やかにアリコートにして凍結させた。試料は全て、－８０℃で保管し、凍結解凍サイクルを最小限にして、試料の完全性を保存した。
肺の形態計測：肺の形態計測のために、肺胞分岐数（ＲＡＣ）、平均肺胞径（ＭＬＩ）、及び肺胞隔壁厚（ＡＳＴ）を、前述の方法に従って測定した（Ｄａｓｇｕｐｔａ Ｃ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－｛ｂｅｔａ｝ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｌ１０３１－１０４１，２００９）。
タンパク質抽出及びウエスタンブロット分析：液体窒素で急速凍結した肺組織を、１ｍＭのＰＭＳＦを補充した、１ｍＭのそれぞれのＥＤＴＡ及びＥＧＴＡ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）、ならびに、完全なプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含有する細胞溶解緩衝液（ＲＩＰＡ緩衝液）中の組織グラインダーで均質化した。各試料について、５０μｇの全タンパク質をＳＤＳ試料緩衝液で変性させ、１０％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル内で電気泳動した。次に、分解した試料を０．４５μｍのニトロセルロース膜に移し、ＴＢＳ－Ｔｗｅｅｎ（ＴＢＳＴ）＋５％乳でブロックした後、４℃で一晩、一次抗体［Ｂｃｌ－２（１：２００、カタログ番号ｓｃ－４９２）、Ｂｃｌ－２関連Ｘプロテイン（Ｂａｘ；１：３５０；カタログ番号ｓｃ－４９３）、ペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γ（ＰＰＡＲ－γ；１：５００；カタログ番号ｓｃ－７１９６）、サーファクタントプロテインＣ（ＳＰ－Ｃ；１：２５０；カタログ番号ｓｃ－５１８０２９）、ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットα（ＣＣＴ－α；１：２００；カタログ番号ｓｃ－３７６１０７）、β－カテニン（１：５００；カタログ番号ｓｃ－７９６３）、アクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ－５；１；２００；カタログ番号ｓｃ－３９８）、胎児肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ－１；１：２００；カタログ番号ｓｃ－６２５１）（全て、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ製）、グリセルアルデヒド３－ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；１：５，０００；カタログ番号ＭＡｂ３７４，ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）、及び、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα；１：８００；カタログ番号ＮＢＰ２－２０１３０，Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，ＣＯ）］で、続いて、適切な二次抗体、及びＳｕｐｅｒ－Ｓｉｇｎａｌ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）でプローブした。使用した抗体の確認及び特異性は、以前の文献（Ｄａｓｇｕｐｔａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ”，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｌ１０３１－Ｌ１０４１，２００９；Ｋａｌｍａｒ ＧＢ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｉｍａｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ＣＴＰ：ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ ｃｙｔｉｄｙｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １２１９：３２８－３３４，１９９４；Ｒｅｈａｎ ＶＫ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｒａｎｓｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｌ ａｓｔｈｍａ”，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０５：Ｌ５０１－Ｌ５０７，２０１３；Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ｍｙｏｇｅｎｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｏｆｆｓｐｒｉｎｇ ｌｕｎｇ”，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｕｌｍｏｎｏｌ ５１：１１４２－１１５０，２０１６）で示されており、特に、関連する細胞特異的マーカーに対する免疫染色による、ＳＰ－Ｃ、β－カテニン、及びＰＰＡＲγの肺胞細胞特異的な局在性を示している。ＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を使用してタンパク質バンドを定量化し、これをデンシトメトリーにより測定して、相対単位として、付随するＧＡＰＤＨバンドに対して発現させた。
免疫蛍光法：ＰＰＡＲ－γ；１：５０、β－カテニン；１：１００及びＲＸＲα；１：２００の免疫蛍光法染色を前述のとおりに実施し（Ｍｏｒａｌｅｓ Ｅ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，Ｈｕｓａｉｎ Ｓ，Ｐａｅｋ Ｄ，Ｇｏｎｇ Ｍ，Ｉｂｅ Ｂ，Ｌｉ Ｙ，Ｈｕｓａｉｎ Ｍ，Ｔｏｒｄａｙ ＪＳ，Ｒｅｈａｎ ＶＫ．Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ＰＰＡＲγ Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｕｇｍｅｎｔ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｊｕｒｙ Ｒｅｐａｉｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ ７５：６３１－６４０，２０１４；Ｙｕｒｔ Ｍ，Ｌｉｕ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｌｏｃｋｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０７：Ｌ８５９－８６７，２０１４．）、Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ（登録商標）ソフトウェアを使用してマージした。簡潔に述べると、５μｍの切片を４℃で一晩、適切な一次抗体を用いてインキュベートした。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４ロバ抗マウスＩｇＧ（β－カテニンカタログに対して１：２５０希釈、番号Ａ１００３７，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ＲＸＲαに対して１：２５０希釈、カタログ番号Ａ１１３７，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４または４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（ＰＰＡＲγに対して１：２５０希釈、カタログ番号Ａ１１０３４及びＡ１１０３７，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、１５分間室温で切片に適用した。切片をリン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄し、その後、単盲検研究員により、蛍光顕微鏡の下で、可視化のためにＤＡＰＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、Ｐｒｏ－Ｌｏｎｇ Ｇｏｌｄ退色防止試薬でマウントした。ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）［１：５０、一次抗体（カタログ：２２２２５－１－ＡＰ，Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ）及び１：２００二次抗体（抗ウサギ、カタログ：ＵＣ２８２７６６，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）］に対する免疫染色を、前述した方法を用いて行った（Ｄａｓｇｕｐｔａ Ｃ，Ｓａｋｕｒａｉ Ｒ，ｅｔ ａｌ，Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒａｔ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－｛ｂｅｔａ｝ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｌ１０３１－１０４１，２００９）。
界面活性剤リン脂質の合成速度の測定：以前に記載されているとおり、培養した肺外植片での、［３Ｈ］塩化コリン（ＮＥＮ Ｄｕｐｏｎｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の組み込みにより測定される、新規の界面活性剤リン脂質合成（Ｒｅｈａｎ ＶＫ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ ｕｔｅｒｏ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｌｔｅｒｓ ｆｅｔａｌ ｒａｔ ｌｕｎｇ ａｌｖｅｏｌａｒ ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９２：Ｌ３２３－３３３，２００７）。
酵素結合免疫吸着アッセイ：メーカーの手順（Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に従いＥＬＩＳＡを実施した。
全ての分析に対して、研究設計は、ビタミンＡ投与とビヒクル投与の評価、加えて、吸入投与と筋肉内（ＩＭ）投与の比較を可能にする、一対の動物群を含んだ。変数として性別もまた追跡したが、データには、統計学的に有意な性別の偏りについての証拠はなかった。
結果
実施例１ａ
染色した切片の、肺胞分岐数（ＲＡＣ）、平均肺胞径（ＭＬＩ）、及び肺胞隔壁厚（ＡＳＴ）を評価することにより、肺のモルホロジー（図１Ａ及び１Ｂ）を判定した。
別の場合において未治療の（ビヒクル処理した）高酸素症の、想定される損傷は、酸素正常対照肺（左の画像）よりも容易に証拠が明確である（左から２番目の画像）。これらそれぞれの状態は、別の場合において未治療の高酸素症損傷と、理想的な健常で正常な対照状態の下での、肺組織モルホロジーを反映するメトリックスの境界もまた画定しており、ビタミンＡによる高酸素症の治療効果を調査可能な範囲を設定している。ＩＭビタミンＡ治療（右から２番目の画像）は、未治療の高酸素症から中程度の変化をもたらしているが、最大でも、部分的な統計的差異があるのみである。対照的に、吸入されたビタミンＡ（右図）は予想外に、一層著しい、力強い応答を誘発しており、ほぼ健常なＲＡＣ及びＭＬＩをもたらしている一方で、ＡＳＴは、ＩＭ投与よりも、およそ、健常から半分のみ、しかし、健常な状態に向けてはるかに強力に回復している。本開示の前には、及び、吸入されたビタミンＡ製剤がたとえ想定されていたと推定しても、吸入されたビタミンＡが、ＩＭビタミン投与と同様の、またはもしかすると、わずかに向上した応答を得ることが想倒されたが故に、この結果は予想されなかった。わずかに向上した応答のみをもたらすこととはかけ離れて、吸入投与された動物の、劇的に優れた肺は、高酸素症損傷の圧倒的多数が存在しないように見えるように、損傷部位にビタミンＡを直接送達する予想外の効果を示す。
同様の試験は、吸入されたビタミンＡ用量で見られる予想外に強力なアウトカムと比較して、ビタミンＡの経口投与は、高酸素条件下における肺モルホロジーに対するＩＭ投与と同様の弱い結果をもたらす（図２）ことを明らかにする。図２では、筋肉注射の代わりに食道内胃管栄養により送達される経口用量は、ＩＭ投与と同レベル及び同頻度である（図１Ａ及び１Ｂに見られるように）。図２は、記載される酸素及び治療条件下での、単一の動物からの例示的な肺モルホロジー画像を示す。結果は、これらの画像の中で視覚的に明確である： 経口ビタミンＡ用量は、未治療の高酸素症損傷と同様の肺モルホロジーをもたらすが、吸入された噴霧化ビタミンＡ用量は、正常で健常な肺と非常に類似する肺をもたらす。
通常の呼吸可能な雰囲気におけるものよりも高レベルでの酸素曝露として定義される、高酸素曝露に繋がり得る条件の範囲を考慮することが重要である。子宮内では、成長中の肺組織は決して空気に曝されない。そのため、早産乳児は、通常の空気に曝露されている自身の肺によって単に、高酸素状態に曝露される（Ｔｉｎ，Ｗ，ａｎｄ Ｓ Ｇｕｐｔａ．“Ｏｐｔｉｍｕｍ ｏｘｙｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ ｂａｂｉｅｓ．” Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．Ｆｅｔａｌ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔａｌ ｅｄｉｔｉｏｎ ｖｏｌ．９２，２（２００７）：Ｆ１４３－７．ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｄｃ．２００５．０９２７２６；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｋ．（１９５１）“Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｒｅｔｒｏｌｅｎｔａｌ ｆｉｂｒｏｐｌａｓｉａ；ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ．” Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ，２（２），４８．）。これらの実施例で、動物モデルとして深刻な高酸素曝露を用いることは、ヒト新生児気管支肺異形成（ＢＰＤ）をモデルとすることを意味する。開示されたモデルは、より一般的に、急性肺不全の何らかの原因を治療するための、命を救う手段として、酸素を増やして供給する必要がある任意のヒト患者のモデルとしての役割も果たす。
他の介在がない、酸素により引き起こされる損傷は明確であり、正常な呼吸能力に重要な健常な肺の特徴である、小肺胞のはっきりとした喪失が伴っている。示す実施例は、実験で使用した極めて過酷な高酸素状態の下においてさえも、肺組織への高酸素症損傷の程度を緩和する、吸入されたビタミンＡの予想外の効果のエビデンスを表す。注射されたビタミンＡは、同じ用量（及び、注射では、意図する用量の１００％が送達されるため、より効果的な送達用量となる可能性が高い）であっても、肺にほとんどわずかな効果しか生み出さない。吸入されたビタミンＡ用量の利点、及び固有の潜在性は、注射された用量により誘発された、はるかに弱い応答に対して明確に示される。
実施例１ｂ： 吸入されたビタミンＡによる肺成熟の刺激は、生化学的レベルでもまた明らかである
肺成熟のバイオマーカーは、大きくは、肺モルホロジー応答と並行して、高酸素症及びビタミンＡ投与に応答する。肺成熟は、未治療の高酸素症及びビタミンＡ治療がこれらの効果を反転させる際に、明確に妨げられ（図３Ａ及び図３Ｂ）、ビタミンＡが吸入されるときに、注射されるよりも効果は著しく強力になる。
モルホロジーと同様に、吸入されたビタミンＡからの強力な応答は全ての症例において明白であり、多くにおいて、ほぼ正常で健常なレベルを達成している。ＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γ）はタンパク質であり、遺伝子機能を制御するタンパク質のＩＩ型核内受容体ファミリーの一員である。胚組織成長の間においては、ＰＰＡＲγ機能は、組織の分化に重要である。新生児ラットを高酸素に曝露させることにより引き起こされるＰＰＡＲγレベルの低下は、酸素により誘発された損傷が、健常な組織の成長及び分化という生化学的プロセスと干渉することを示す。同様に、ＢＣＬ－２／ＢＡＸ比率は、細胞の正常な増殖と分化（高レベルのこの比率）と、アポトーシス（プログラム細胞死）プロセスを損なわせるスイッチの指標（低レベルのこの比率）－及び同じ傾向を反映し、未治療の酸素損傷は、破壊的な生化学的プロセスへのシフトを誘発するが、吸入されたビタミンＡパルミチン酸エステルは予想外にも、健常な範囲の正常な組織成長において、ＢＣＬ－２／ＢＡＸ比率を維持する。対照的に、注射したビタミンＡ用量は、生化学的レベルにおいて、肺組織成熟に対する、酸素が誘発する損傷への対抗において、あったとしても最小限の効果のみを誘発する。
サーファクタントプロテインＣ（ＳＰ－Ｃ）は、肺サーファクタント内の４種類の一般的なタンパク質の１つであり、これは、肺細胞内で合成され、肺組織の空気に面する側である肺内腔に分泌される、タンパク質、脂質、及び、リン脂質の複合混合物である。肺サーファクタントは、主に、破壊細胞からの空気曝露を保つ、適切な表面張力（空気に曝露される細胞膜が、細胞をロバストにする表面張力）を維持し、一方で、酸素及び二酸化炭素が、呼気吸気と、肺胞内の細胞との間で容易に拡散可能な、重要な導管としての役割も果たすという、いくつかの鍵となる生物学的機能を有する。サーファクタントプロテインは、これらの機能において重要な役割を果たすため、未治療の高酸素症の際の、これらのレベルの低下は、特に、肺成熟が損なわれたこれらの新生児動物において、肺機能の機能障害を示す。ビタミンＡの投与により、正常なＳＰ－Ｃレベルの維持が可能となる。この場合、吸入された用量は、注射した用量と同様に効果的である。
全体を考慮すると、吸入されたビタミンＡパルミチン酸エステル用量は、我々が調査した様々な肺成熟代謝プロセスにまたがって、予想外に肺成熟状態を支える一方で、注入された用量は、肺サーファクタントプロテイン合成を除いて、ほとんど効果的でない。
実施例１ｃ： 吸入されたビタミンＡによる、肺組織への酸素損傷により開始された逆代謝プロセスの抑制
組織成熟を支える、吸入されたビタミンＡ用量と同様に重要なのが、生化学的プロセスへの損傷を回避する反対の懸念である。例えば、Ｗｎｔ経路は、様々な組織損傷に応答して開始する中枢生化学的経路であり、このような経路は、治癒に重要である。しかし、例えば、激しい損傷に対するショック応答として、過剰に刺激されると、ｗｎｔ及び関連する経路が永続的な組織損傷をもたらし得、肺が、小さくて機能的な肺胞といった、正常な肺機能を破壊する繊維形成を開始し、「瘢痕化」をもたらすことを含むことができる。早産乳児において、及び成人においても同様に、高酸素曝露（治療用高酸素を含む）後の、このアウトカムの影響としては、生涯にわたる肺機能障害、場合によっては、深刻及び／または、必要とする進行中の医学ケアが挙げられる。タンパク質β－カテニン、及びアクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ－５）（図４Ａ及び４Ｂ）は、ｗｎｔ経路活性化を示すバイオマーカーであり、より一般的には、損傷修復応答の活性化を示す。これらのマーカーにおいて、未治療の酸素損傷は、予想どおり、これらのバイオマーカーのレベルを増加させる。再び、注入されたビタミンＡは、これらの損傷修復経路の抑制を本質的に示さない。しかし、ビタミンＡ吸入は予想外に、これらのマーカーにおいて、著しい低下をもたらす。重要なことに、吸入されたビタミンＡへの応答は必ずしも、健常で正常なレベルまで、これらのバイオマーカーのレベルを完全に押し戻すわけではない（例えば、図４Ａ及び４ＢにおけるＡＬＫ－５）－これは、全ての症例において、修復が必要な、酸素により誘発される組織損傷が存在するため、ある程度の損傷修復代謝応答が必要とされるという点で、決定的かつ予想外の特性である。そのため、レベルを健常で正常なレベルまで戻すことは、修復の不適切な中止を示す。吸入投与の際の、中程度のバイオマーカーレベルは、最終的に肺を傷付け得る、未確認の「ショック様」修復を伴わない、適切なレベルの有益な修復の誘発を示唆する。
ＢＣＬ－２／ＢＡＸ比率（図３Ａ及び３Ｂ）もまた、過剰な生体応答への損傷を回避することを反映していることにもまた留意されたい。上述のように、高い比率のＢＣＬ－２：ＢＡＸを維持することは、適切な組織成熟を支える指標である。しかし、低い比率は、アポトーシス（プログラム細胞死）の活性化を示し、細胞が、組織損傷の拡大に先んじて死ぬ。適切な組織の成熟及び細胞分化によって回避されているアポトーシスは、高酸素症損傷からの適切な治癒の指標である。
図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、及び４Ｂの比較は、同時ではあるが逆の傾向：高酸素は、成熟バイオマーカーのレベルを抑制するが、損傷応答経路に関与するタンパク質のレベルもまた刺激することを示す。両方の傾向が、健常で正常な状態に対して復元され、吸入されたビタミンＡは、各症例において、予想外の優れた有効性を示している。肺組織の２色免疫蛍光染色（図５）は、これらの同時かつ逆の効果の視覚的エビデンスをもたらす。
肺の治癒及び肺機能を阻害する瘢痕化をもたらし得る、繊維形成を抑制するさらなるエビデンスは、繊維形成に関係する遺伝子の発現レベルの分析からもたらされる（図６Ａ及び６Ｂ）。４つの遺伝子に対するデータを示す：４つの遺伝子に対するデータを示す：Ｌｅｆ１は、ｗｎｔ経路活性の一部として、β－カテニンと相互作用することが知られているが、カルポニン、フィブロネクチン、及びトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）は、細胞骨格構造において重要な役割を果たし、繊維形成において直接示唆されている。事実、Ｙｕｅら（Ｃｕｒｒ Ｅｎｚｙｍ Ｉｎｈｉｂ．２０１０ Ｊｕｌ １；６（２））は、ＴＧＦβを「肺線維症の巨人」と記述した。遺伝子発現分析は、未治療の高酸素状態下における増加、しかし、予想外に、高酸素症を吸入ビタミンＡで治療した際に、ほぼ健常なレベルまでの回復を示す。開示されたデータは、遺伝子のいくつかに対する用量依存性応答もまた示す。本実験では、２つの異なる用量レベルの「ビタミンＡ」が、個別の動物群において試みられ、「１ｘ」の用量は、上述した通常の用量を示し、「２ｘ」は、噴霧化した２倍のビタミンＡ用量（他は、同一の投与スケジュール及び方法）を反映する。ＴＧＦβ、及び、これほどではないがカルポニンが、ビタミンＡ用量の増加に伴い応答の増加を示す。繊維形成以上に、ＴＧＦβは、細胞及び組織成熟において複合的な役割を果たすため、上記の好中球についての記載と同様に、健常で正常なレベルを上回る、ＴＧＦβのある程度の増加は、高酸素状態そのものにより引き起こされる組織損傷修復を支えるのに有益で、及び／または必要であり得、したがって、観察されたデータは、他の実施例で示すモルホロジー及び他のデータと完全に一致することができる。
実施例１ｄ： 高酸素症損傷により誘発される好中球浸潤の、ビタミンＡの吸入による抑制
高酸素症は、肺の微小血管系への損傷を誘発し、好中球の、肺胞などの肺構造への浸潤をもたらし得ることが周知である（例えば、Ｌｉ ＬＦ，Ｌｅｅ ＣＳ，Ｌｉｕ ＹＹ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｒｃ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｓｍａｄ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ．２０１５；１６（１）：１１２．を参照されたい）。肺胞中での好中球の定量化は、肺組織損傷の程度を報告するために多くの場合に使用される方法である。有益な治療法、または予防治療は、未治療の高酸素症損傷からもたらされるレベルと比較して、好中球数を減少させるであろう。
好中球数は、未治療の高酸素症に対して、吸入ビタミンＡ治療が高酸素症と同時に導入される際に、およそ５０％減少することを、図７Ａ及び７Ｂは示す。対比染色した肺胞の例示的な図を示す。ミエロペルオキシダーゼに対する抗体による染色を使用して、好中球を特異的に同定する。各群（正常／健常、未治療の高酸素症、及び、吸入によるビタミンＡで治療した高酸素症）の、８個の試料の定量化もまた示す。
これらの画像では、肺胞の輪郭が再び示され、吸入ビタミンＡによりもたらされる、ほぼ正常な肺胞構造と同じエビデンスを示す。この後者の発見は再び、成長中の肺胞のモルホロジーが予想外にも、吸入ビタミンＡ投与により、本質的に正常で健常な状態で維持され、免疫系の応答低下（好中球数の減少）が、構造的生理学または成長状態の維持を阻害しないという、予想外の結果を示す。
実施例１ｅ： 通常の酸素状態下での、ビタミンＡ投与の効果
別の対照実験を行って、酸素正常状態での肺における、２つの投与方法の効果を調査し（図８Ａ１、８Ａ２、８Ｂ、８Ｃ１、及び８Ｃ２）、肺組織成熟のバイオマーカーに焦点を当てた。両方の投与経路が、酸素正常状態においては応答をもたらすが、吸入投与は、ＩＭよりも、予想外に強力な応答を引き続き誘発する。データは、現在のＮＩＣＵの実用性を模倣するＩＭ投与が肺応答を刺激することができる、という前提を支持するため、高酸素症の下ではっきりとした用量経路の差は、ＩＭ投与経路そのものの何らかの失敗によって単に説明することができない。
ビタミンＡ投与の際に、肺成熟及び／または組織修復の刺激と一致する、変化するタンパク質発現レベルとしては、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）ファミリーのレチノイン酸の受容体、ペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γ（ＰＰＡＲ－γ）の増加、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の増加、肺サーファクタントプロテインＳＰ－Ｂ及びＳＰ－ｃの増加、ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットα（ＣＣＴ－α）の増加、胎児肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ－１）の増加、ならびに、放射能標識コリンの取り込みの増加により報告されている、リン脂質の新規合成が挙げられる。ＲＸＲファミリーに対するデータは、一定範囲の経路にまたがる、ＲＸＲが媒介するシグナル伝達の複雑な性質を反映しており、ＲＸＲα及びβの応答は、ビタミンＡ投与の際に反対の方向となる傾向にあるが、この場合はＲＸＲγが不応答性であり、全てのＲＸＲサブユニットが、肺における全体的なビタミンＡ応答に寄与するために必要とされているわけではないことがはっきりとしている。しかし、ＲＸＲファミリーの対するデータは、放射能標識コリンの取り込みの増加により報告されているように、ＰＰＡＲγ ＶＥＧＦ、ＳＰ－Ｂ、ＳＰ－ｃ、ＣＣＴα、ＦＬＫ－１、及びまた、リン脂質の新規合成に対するデータを少しも損ねるわけではなく、これは全て、筋肉内投与における応答よりも、吸入による、予想外の強力な応答を示す。
吸入ビタミンＡ投与は、過酷な、高酸素により誘発される肺組織損傷を著しく緩和する。ＩＭ投与と比較して、吸入ビタミンＡ投与は予想外に、モルホロジー（図１Ａ、１Ｂ、及び２）、ならびに、肺成熟及び損傷修復経路を表すバイオマーカー（図３～８）により判定されるように、ほぼ健常な肺のパラメーターをもたらす。ビタミンＡ投与の効果のレベルは、未治療の（ビヒクル処理した）酸素正常及び高酸素対照群に対して判定することができる。重要なことに、ここで使用した過酷な高酸素状態（７日間で９５％ Ｏ２）は、攻撃的な生物学的損傷を表し、これは、通常のＮＩＣＵ酸素レベルをはるかに上回っている。そのため、特に、吸入ビタミンＡ投与が高酸素肺損傷を緩和する度合いは、ヒト新生児に対する吸入ビタミンＡ投与の、将来的な臨床的有用性を強力に支える。本研究の１つの臨床上の特徴は、高酸素症及びビタミンＡ投与が同時であることであり、これは、高酸素が誘発する、この場合においては新生児肺組織の発達に対する損傷を「緩和」または「予防」する、ビタミンＡの能力を直接評価する研究設計となる。
比較的弱いＩＭ投与応答。現在のＮＩＣＵビタミンＡ利用を模倣するように設計されたＩＭ投与が、吸入ビタミンＡ投与よりもはるかに弱い応答を誘発することは、予想外であり驚くべきことである。ＩＭ投与は実際、応答を有していることを、データは示しているが、分析したバイオマーカーのサブセットのみが、ＩＭ投与は、未治療の高酸素症とは著しく異なることを示しており、これは、ＩＭ投与した高酸素状態が、ほぼ健常な（酸素正常対照）レベルを実現するバイオマーカーの我々の試験（ＳＰ－Ｃ）の中でも、わずか一例である。ＩＭ投与は、肺応答を誘発するのに有効であることを、正常酸素下での動物に対する同様の研究（図８Ａ１、８Ａ２、８Ｂ、８Ｃ１、及び８Ｃ２）は確認し、高酸素症の間に、ＩＭが誘発するよりも強力な応答を示しているが、依然として多くの場合、吸入投与に対する応答よりも弱い。酸素正常状態の下では収まるものの、注入投与よりも、吸入投与に対する予想外の優秀さは、依然として存在する。ＮＩＣＵ設定においてはこれがケアの規格であるため、特に、ＩＭ投与に関して、高酸素状態及び酸素正常状態の下での、このような応答の違いについて、これまでに予想はされていなかった。
吸入投与に対する優れた応答は、通常のＩＭ投与よりも、標的器官への直接性の可能性という利点を反映する。吸入ビタミンＡ投与の、標的器官への直接性の利点は、開始時における核となる仮説であり、適切な吸入治療法への肺の直接曝露により、論理的に恩恵を受け得る肺状態である、ＢＰＤを予防するための、ビタミンＡのＮＩＣＵでの使用に特に焦点が当てられていたものの、本開示の前には、インビボでの何らかの薬剤製剤化の予測不可能な挙動を考慮すると、吸入ビタミンＡ投与の論理的な恩恵は理論上のものであり、実際の医学的効果が示される必要にあった。しかし、本明細書で開示する吸入ビタミンＡに対する結果は、吸入ビタミンＡに対して予想されていた結果を予想外に上回る。むしろ、より合理的なこれまでの予想は、特に、このモデル系で使用した深刻な高酸素状態（９５％酸素）の観点では、吸入投与は、ＩＭビタミンＡ投与により実現されるものよりも類似して、医学的アウトカムをもたらすというものであった。これは、酸素が肺組織に引き起こし得る既知の損傷が原因で医学的に使用され得るあらゆるレベルをはるかに上回っている。効果的な吸入投与もまた、非侵襲性であり、注入における信頼性の、様々な既知の障壁を克服する（Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｔ’ｓ ａｇｏｎｙ ｆｏｒ ｕｓ ａｓ ｗｅｌｌ：Ｎｅｏｎａｔａｌ ｎｕｒｓｅｓ ｒｅｆｌｅｃｔ ｏｎ ｉａｔｒｏｇｅｎｉｃ ｐａｉｎ．Ｎｕｒｓ Ｅｔｈｉｃｓ．２０１６：２３（２）：１７６－９０．ＰＭＩＤ： ２５４８８７８６１；及びＳｅｒｖｉｃｅｓ Ｄ ｏｆ Ｈ＆Ｈ．Ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｅｏｎａｔｅｓ ［インターネット］ Ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ２．ｈｅａｌｔｈ．ｖｉｃ．ｇｏｖ．ａｕ：４４３／ｈｏｓｐｉｔａｌｓ－ａｎｄ－ｈｅａｌｔｈ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｐａｔｉｅｎｔ－ｃａｒｅ／ｐｅｒｉｎａｔａｌ－ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ／ｎｅｏｎａｔａｌ－ｈａｎｄｂｏｏｋ／ｐｒｏｃｅｓｕｒｅｓ／ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓから入手可能）。実際、特に、高酸素症データを用いると、この仮説は、吸入投与に対する、予想外に強力な肺応答によって支えられており、意図的な過酷な高酸素状態にもかかわらず、ほぼ健常な肺状態を実現する多くのメトリックスがもたらされている。開示された医薬組成物の吸入投与は、新生児の高酸素肺損傷を予防し、恐らく、ＢＰＤを臨床的に予防し、さらなる成長の際に重要な臨床上の効果をもたらし得る、ビタミンＡの非侵襲性、及びより効果的な同時使用を表す。
高酸素症における、吸入の明らかな利点の大きさは予想外であった。吸入投与に対する予想外に強力な応答は、ＩＭ投与に対する驚くべきほど弱い応答と比較して、本明細書に記載する多くのメトリックスに従ったほぼ健常な肺をもたらす。加えて、酸素正常状態の下でのＩＭ投与に対する、より強力な応答と比較して、ＩＭビタミンＡ投与の実用性を高酸素症が明らかに抑制する度合いもまた、予想外であった。現在の全身曝露系における、推定で２０％の吸入投与送達の効率は過剰評価であるというのが妥当である一方で、実際にはその可能性は、ＩＭに対する吸入投与の明らかな優秀性（例えば、場合によってはさらに少量の吸入ビタミンＡからの、予想外の強力な有効性）を引き立たせる。
吸入ビタミンＡ投与の有効性は、以下のとおりの、高酸素肺損傷の治療における少なくとも２つの異なる作用機序に基づくようである：１）深刻な高酸素症損傷に同時発生にもかかわらない、健常な肺成熟プロセスの支持；ならびに、２）有害、過剰、及び／またはショック様修復応答を回避しながらの、高酸素症が誘発する損傷に対する十分な治癒／修復プロセスの刺激。これらを合わせると、これらのアウトカムは、健常で正常な組織に非常に近い状態が維持されている、肺組織のモルホロジーをもたらす。
実施例２－ビタミンＡ欠乏症を治療するための吸入投与
本明細書にて開示するとおり、吸入ビタミンＡは、ビタミンＡ欠乏症に対する効果的な治療である。吸入ビタミンＡ治療は、新生児ラットへの、７日間の隔日（１、３、５、７日目）吸入投与の後での、血清中でのレベル増加に反映されるように、循環しているビタミンＡのレベルを上げた。研究では、４つの動物群を用いた：２つの群は、吸入または筋肉内（ＩＭ）注入のいずれかによりビタミンＡを投与され、２つは、こちらも吸入または注入のいずれかで、対照としてビタミンＡ非含有ビヒクル溶液を投与された。７日後、血清を収集し、ＥＬＩＳＡによりビタミンＡレベルを試験した。両方のビタミンＡ投与法は、ビヒクル投与対照群と比較して、血清ビタミンＡレベルの増加をもたらし（図９Ａ及び９Ｂ）、達成されたレベルは同じであった。このことは、吸入ビタミンが、従来の注入投与としてのビタミンＡの全身（血清）レベルを、予想外にも等しく増加させることができることを示唆している。この結果は、非常に異なる送達方法の点で予想外であった。重要なことに、いずれの動物群もビタミンＡは欠乏しておらず、全てが、研究を通して正常に給餌されていた。そのため、ビヒクル投与群における広範囲のビタミンＡは、これらの動物における正常で健常な血清ビタミンＡの範囲を反映している。ビタミンＡ投与群はそれぞれ、ビヒクル治療対照の範囲の本質的に「上半分」まで増加した血清レベルを示す。
ビタミンＡの血清レベルの増加は、このような増加が、血液循環により用量が標的器官に利用可能となったことを示しているため、全身分布を反映する重要なものである。本研究では、いずれの動物でもビタミンＡは欠乏していなかったが、血清レベルの増加は、ビタミンＡ欠乏症を治療するのに必要なアウトカムを示している。以前の実施例の他の肺バイオマーカー結果において反映されるように、吸入されたビタミンＡの投与は、注入投与よりも効果的に、予想外に肺を治療するということは、注入による投与後に推定される、全身投与もまた、ビタミンＡ吸入の際に生じることを本質的に示さなかった。したがって、吸入ビタミンＡが、ＩＭビタミンＡに対する血清レベルと同様に、ビタミンＡの血清レベルの増加をもたらしたという発見は、予想されていなかった。予想外にも、注入投与と等しい、吸入後の血清レベルの増加は、吸入用量が、投与の全身への分布を等しく支えることができることを示している。重要なことに、ビタミンＡ投与が、健常な動物と比較して、著しく過剰の血清ビタミンＡをもたらすというエビデンスは存在せず、このことは、使用した投与手順が、ビタミンＡ過剰症（または本質的に、ビタミンＡの過剰投与）をもたらさないことを示唆している。血清レベルデータから、ビタミンＡの吸入は、注入投与に対する全体として現実的な代替として今や見ることができ、他の実施例で開示されているように、肺治療への効果を同時に呈しながら、ビタミンＡ欠乏症への治療として、血液中での全身分布により、他の器官への投与に対してもまた、等しくなっている。
データはいずれかの投与経路が、本明細書にて開示するような、活性感染症の間に生じると記載されているものなどの、ビタミンＡ欠乏症状態を補う能力を示す。したがって、肺及び／または呼吸経路を超えてのビタミンＡ投与の効果が、予想外に実現される。
実施例３：高酸素症からの医原性損傷を緩和するための、ビタミンＡの吸入投与
上で概説したように、血液酸素レベルの増加をもたらし得る多くの条件が存在し、医学的介在を必要とする多くの症例においては、肺機能を支え、十分な血中酸素を維持するために、向上した酸素レベル（高酸素）の使用を含む。患者は多くの場合、恐らく、経鼻カニューレにより直接酸素を受ける酸素供給の増加を必要とする、または、重症の患者は多くの場合、外部呼吸補助を提供することができるように挿管される。これらの場合において、肺は、通常の空気において一般的であるよりも高い酸素レベルに曝される。外部酸素は、肺機能の欠如の克服に役立つが、高酸素症損傷の誘発という犠牲を払うことになる。通常の空気（約２１％の酸素）より過剰の酸素レベルに曝すことで、まず、空気に曝される肺の部分に対して、肺の細胞一体性を維持するために肺により生み出される流体（肺サーファクタント）の物理的性質が悪化することにより、そして最終的に、局所出血をもたらし得る組織損傷（特に、肺胞の内側の裂け目）により、肺への損傷が開始することがよく知られており、これは、血流に入り込むことができ、全身感染症または敗血症を引き起こすことができる、あらゆる肺由来の感染性剤のリスクを呈している。したがって、重要な肺機能を支えるために供給される酸素もまた、肺を損傷する可能性があり、これは医原性損傷の一形態を呈している。
上記実施例で記載するモデル系は、ヒトのあらゆる典型的な医学的使用（通常、４０％以下の酸素が使用される）をはるかに超える酸素レベルである、９５％酸素環境に連続して７日間、動物を住まわせて曝露させた、高酸素症で典型的な、一般化された肺損傷のモデルとしての役割を果たす。本明細書に記載する結果は、吸入ビタミンＡ投与が肺組織への高酸素症損傷を予防するという、予想外の強力な予防効果を示す。結果は、いくつかの鍵となる効果を反映する：肺組織モルホロジーは、過酷で連続した高酸素曝露にもかかわらず、健常で正常な肺に一致するレベルで維持され（図１Ａ、１Ｂ、及び２）、同時に、有害な生化学的経路（例えば、繊維形成、瘢痕化、ショック経路）が抑制されている。前者に関しては、特に、極度の高酸素状態を使用することが原因で、吸入ビタミンＡ用量が、正常で健常なレベルにあるこれらのメトリックスの多くのレベルをもたらすほどロバストであることが予想外であった。後者に関しては、組織修復の生化学的経路が中程度のレベルで維持され、必要な治癒が支えられるが、応答は抑制され、過剰な治癒応答の有害作用と相関し得るレベルが回避されることもまた顕著である。この「有益な中程度の」応答を示すデータとしては、好中球数（図７Ａ及び７Ｂ）、及び、特定の修復／ショックバイオマーカー（例えば、ＡＬＫ－５；図４Ａ及び４Ｂ）が挙げられる。注記すると、免疫応答の一部である好中球は、感染症に対する通常の生体応答において重要であるため、ある程度の好中球増加を維持することは、感染症治療により生じる肺感染症及び／または医原性損傷を有する患者に対して特に有用である。
このモデル系で使用する極度の酸素レベル（９５％）は、院内でヒトに対して使用される、より一般的な３５～４０％の酸素レベルよりもはるかに大きな損傷を誘発することを意味することを再掲することが重要である。このモデル系は、吸入ビタミンＡの使用効果を示す「最も重要な地位」を表す。そのため、この過酷な損傷における、実証可能であり予想外の、吸入ビタミンＡの効果は、より通常の治療酸素レベルと組み合わせて使用したときには、さらに一層大きなものとなる可能性が高い。加えて、高酸素症損傷が現在、高酸素を制限する１因子であるため、既知の上限の治療酸素レベルは、増加させることが可能である－損傷を肺組織にオフセットさせることで、最も重症の患者が、肺機能を改善するための他の治療を受けながら、十分な血液酸素化を維持するのを支えることができる、（少なくとも短時間の）より高い治療用酸素を可能にする。

Claims (195)

  1. 界面活性剤で少なくとも部分的に可溶化された不溶性ビタミンを含む水性製剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が液体エアロゾル形態である、前記医薬組成物。
  2. 前記不溶性ビタミンが、ビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；ビタミンＤ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；ビタミンＥ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；または、ビタミンＫ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記不溶性ビタミンがビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 最大６．０％（ｗ／ｗ）の前記ビタミンＡ、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記界面活性剤の重量が、前記不溶性ビタミンの重量の少なくとも３．０倍である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物の残りを水が占める、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物が共役酸または共役塩基を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記不溶性ビタミンが、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または、固有の蛍光レチノイド類似体、またはこれらの混合物を含み、前記界面活性剤の重量が、前記組成物に含有される、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ－１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または固有の蛍光レチノイド類似体、またはこれらの混合物の重量の３．０倍～８．５倍であり、前記組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記不溶性活性成分が、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの重量の０．０１５％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）を占め、前記界面活性剤の重量が、前記組成物に含有される、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル重量の４．０倍～５．０倍であり、前記組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することにより、ｐＨが７．０～７．５に調整されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 前記不溶性活性成分が、全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの０．０１５％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）を占め、前記界面活性剤の重量が、前記組成物に含有される、全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルの重量の３．０倍～８．５倍であり、前記組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 前記不溶性活性成分が、ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物の０．０１５％（ｗ／ｗ）～４．０％（ｗ／ｗ）を占め、前記界面活性剤の重量が、前記組成物に含有されるビタミンＡパルミチン酸エステルの重量の３．０倍～８．５倍であり、前記組成物の残りを水が占め、任意選択的に、薬学的に許容される酸及び／または薬学的に許容される塩基を添加することによりｐＨが調整されている、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物のｐＨが、任意選択的にｐＨ７．０～ｐＨ７．５に調整されている、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、硬化ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、モノラウリル酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール（８）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３１２、またはこれらの混合物を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 前記界面活性剤がポリソルベート８０を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 前記粒子が不溶性活性成分により形成され、ミセル構造中の前記界面活性剤形態の粒子が、５００ｎｍ以下の直径を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 前記ミセルが、２５０ｎｍ以下の直径を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ミセルが、１００ｎｍ以下の直径を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 前記不溶性活性成分が、０．１２５％～３．０％のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 前記不溶性活性成分が、１．２５％～３．０％のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 前記界面活性剤がポリソルベート８０を含み、前記ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が、５８％～１００％のオレイン酸である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 前記界面活性剤がポリソルベート８０を含み、前記ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が、８５％～１００％のオレイン酸である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 前記界面活性剤がポリソルベート８０を含み、前記ポリソルベート８０の脂肪酸内容物が９８％以上のオレイン酸である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. 前記薬学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、または酒石酸を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 前記薬学的に許容される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンを含む、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. 前記薬学的に許容される酸がクエン酸を含み、前記薬学的に許容される塩基が水酸化ナトリウムを含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  26. １種以上の抗生物質化合物、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 前記抗生物質化合物が、ペニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、キノロン、リンコマイシン、マクロライド、スルホンアミド、グリコペプチド、アミノグリコシド、カルバペネム、またはこれらの混合物を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. １種以上の抗生物質、または抗ウイルス化合物をさらに含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 前記不溶性活性成分が、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、もしくはＣＤ１５３０、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステル、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、ＣＤ４３７、ＣＤ－１５３０、固有の蛍光レチノイド類似体、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  30. 治療に有効な量の全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 治療に有効な量のビタミンＡパルミチン酸エステルを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、または、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫの類似体及び／または誘導体、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  33. 抗ウイルス化合物をさらに含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  34. 前記抗ウイルス化合物が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、リバビリン、レムデシビル、ヌクレオシド類似体、インターフェロン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、またはこれらの混合物を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記薬学的に許容される担体が、糖、または糖の混合物を含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  36. 前記糖、または糖の混合物が、グルコース、アラビノース、マルトース、スクロース、デキストロース、及びラクトース、またはこれらの混合物を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記医薬組成物が、静脈内もしくは動脈内非経口投与、経口投与、または、口もしくは鼻を経由する吸入による投与に好適である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  38. 前記医薬組成物が、静脈内または動脈内非経口投与に好適である、請求項３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  39. 前記医薬組成物が吸入に適している、請求項１～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  40. 前記医薬組成物が防腐剤を含まない、請求項１～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  41. 前記液体エアロゾル形態が気体内に配置され、前記気体が酸素を含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  42. 前記液体エアロゾル形態が周囲空気内に配置される、請求項１～４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  43. 前記液体エアロゾル形態が周囲空気と酸素との混合物内に配置され、前記混合物中の酸素の濃度が、周囲空気の濃度を上回る、請求項１～４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  44. 前記医薬組成物が密閉容器内に配置される、請求項１～４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  45. 前記密閉容器が気体を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記気体が酸素を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 前記気体が不溶性気体を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  48. 前記不溶性気体が窒素またはアルゴンを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 前記気体が亜酸化窒素を含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  50. ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ナイアシンアミド、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１、デクスパンテノール、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  51. 界面活性剤により少なくとも部分的に可溶化された不溶性ビタミンを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が液体エアロゾル形態である、前記医薬組成物。
  52. 前記不溶性ビタミンが、治療に有効な量のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. 前記治療に有効な量のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、または、全トランスレチノール、１３－ｃｉｓ－レチノール、９－ｃｉｓ－レチノール、９，１３－ｄｉｃｉｓ－レチノール、３，４－ジデヒドロレチノール、固有の蛍光レチノイド類似体、もしくはこれらの混合物のパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記治療に有効な量のビタミンＡ、または、その異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が、治療に有効な量の全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルを含む、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
  55. 前記治療に有効な量の全トランスレチノール、または、全トランスレチノールのパルミチン酸エステル、酢酸エステル、もしくはマレイン酸エステルが、治療に有効な量のビタミンＡパルミチン酸エステル、及び薬学的に許容される担体を含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
  56. 前記薬学的に許容される担体が、糖、または糖の混合物を含む、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  57. 前記糖、または糖の混合物が、グルコース、アラビノース、マルトース、スクロース、デキストロース、及びラクトース、またはこれらの混合物を含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
  58. ｉ）ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物；
    ｉｉ）界面活性剤
    を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物がエアロゾル形態である、前記医薬組成物。
  59. 前記界面活性剤が非天然界面活性剤を含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 前記ビタミンＡ、または薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物、ならびに、前記界面活性剤が、固体粒子を形成する、請求項５８または５９に記載の医薬組成物。
  61. 前記固体粒子が約３～約５μｍの直径を有する、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 前記固体粒子が、肺の呼吸域、肺の導管域の１つ以上の部分、または両方の部分に達するようなサイズである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  63. 前記固体粒子が約０．５～約３μｍの直径を有する、請求項６０に記載の医薬組成物。
  64. 前記固体粒子が肺胞に達するサイズである、請求項６０に記載の医薬組成物。
  65. 前記医薬組成物が液体であり、ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物がミセル内に配置される、請求項５８に記載の医薬組成物。
  66. 前記ミセルが、１ナノメートル～１マイクロメートルの直径を有する、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. 水をさらに含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
  68. 前記水が可溶性活性成分をさらに含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. 前記親水性成分がビタミンＣ、または、特定の抗生物質／抗ウイルス剤を含む、請求項６８に記載の医薬組成物。
  70. 前記ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が前記水の中に配置される、請求項６７に記載の医薬組成物。
  71. 前記界面活性剤が前記水の中に配置される、請求項６７に記載の医薬組成物。
  72. 前記ビタミンＡ、または、薬学的に許容されるその異性体、類似体、及び／または誘導体、またはこれらの混合物が、ミセル内に配置される、請求項６７に記載の医薬組成物。
  73. 前記ミセル内に配置される不溶性成分をさらに含む、請求項７２に記載の医薬組成物。
  74. 前記不溶性成分が、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、不溶性抗生物質、不溶性抗ウイルス剤、カフェイン、エピネフリン、または亜酸化窒素を含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 追加のミセルをさらに含み、前記ミセル及び前記追加のミセルが、１マイクロメートル～１ナノメートルの平均直径を有する、請求項７３に記載の医薬組成物。
  76. 前記医薬組成物の残りを水が占める、請求項５８に記載の医薬組成物。
  77. 前記医薬組成物が、薬学的に許容される酸の共役塩基を含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
  78. 前記医薬組成物が、薬学的に許容される塩基の共役酸を含む、請求項５８に記載の医薬組成物。
  79. 界面活性剤により少なくとも部分的に可溶化された不溶性ビタミンから本質的になる、吸入に好適な医薬組成物であって、前記医薬組成物が液体エアロゾル形態である、前記医薬組成物。
  80. ビタミン欠乏障害、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、及び、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の予防または治療で使用するためのシステムであって、前記システムが、治療的に有効な量の、請求項１～５０、及び５８～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物、ならびに、液体エアロゾル形態を生成することにより複数の液体液滴を形成するのに好適なデバイスを含み、前記システムにより作製された前記液体液滴が、１５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、前記システム。
  81. 前記液体液滴が、１０マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、請求項８０に記載のシステム。
  82. 前記液体液滴が、５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、請求項８０または８１に記載のシステム。
  83. 前記液体液滴が、３マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、請求項８０～８２のいずれか１項に記載のシステム。
  84. ビタミン欠乏障害、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、及び、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の予防または治療で使用するためのシステムであって、前記システムが、治療的に有効な量の、請求項５１～５７のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び、固体エアロゾル形態を生成することにより複数の固体粒子を形成するのに好適なデバイスを含み、前記システムにより作製される固体粒子が、１５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、前記システム。
  85. 前記固体粒子が、１０マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、請求項８４に記載のシステム。
  86. 前記固体粒子が、５マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、請求項８４または８５に記載のシステム。
  87. 前記固体粒子が、３マイクロメートル未満の質量中央空気動力学径を有する、請求項８４～８６のいずれか１項に記載のシステム。
  88. 必要とする患者における、ビタミン欠乏障害、高酸素症損傷、酸化性の肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、及び、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療または予防に使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  89. 前記ビタミン欠乏障害がビタミンＡ欠乏障害を含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
  90. 前記ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成、未熟児網膜症、新生児敗血症、ビタミンＡ欠乏症、院内敗血症、早期破水による敗血症、髄膜炎、肺炎、壊死性全腸炎、放射線誘発性肺炎、ウイルス感染症、細菌感染症、または、このような障害の組み合わせを含む、請求項８９に記載の医薬組成物。
  91. 前記ウイルス感染症が、センダイウイルス感染症、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、コロナウイルス感染症、ウシコロナウイルス感染症、感染性気管支炎ウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、または、麻疹ウイルス感染症を含む、請求項９０に記載の医薬組成物。
  92. 前記細菌感染症が、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ感染症、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症、または、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を含む、請求項９０に記載の医薬組成物。
  93. 前記患者が、早産のヒトまたは新生児である、請求項８８～９２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  94. 肺組織において、健常なペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γシグナル伝達を実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  95. 肺組織において、健常で正常なレベルのアクチビン受容体様キナーゼ５を実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  96. 健常で正常なレベルのサーファクタントプロテインＣを実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  97. β－カテニンが、肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルに達することの予防において使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  98. 健常で正常なレベルの肺組織生理機能を実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  99. 健常で正常な肺胞モルホロジーを実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  100. 健常で正常な肺胞数を実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  101. 健常で正常な肺胞サイズを実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  102. 健常で正常な肺胞隔壁厚を実現するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  103. 健常で正常な肺成熟を実現、または維持するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  104. 肺組織への生物学的または化学的損傷により開始され得る、健常で正常な肺生理機能とは異なる何らかの方法で、肺の奇形をもたらす、正常で健常な肺生理機能への損傷、または、生物学的ショック経路の開始を回避するための、吸入による投与で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  105. 前記健常で正常な肺成熟状態が、肺組織の組織構造の１つ以上の好ましい特徴、１つ以上の好ましいレベルの、代謝状態の１つ以上の指標、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１０３に記載の医薬組成物。
  106. 前記肺組織構造の特徴が、健常なレベルの肺胞数、肺胞サイズ、肺胞隔壁厚、肺胞好中球浸潤、介在性好中球浸潤の維持、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１０５に記載の医薬組成物。
  107. 前記代謝状態が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、健常なレベルのサーファクタントプロテインＡ、サーファクタントプロテインＢ、サーファクタントプロテインＣ、サーファクタントプロテインＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、ＢＣＬ－２タンパク質、ＢＣＬ－２関連Ｘプロテイン、レチノイン酸Ｘ受容体α、レチノイン酸Ｘ受容体β、レチノイン酸Ｘ受容体γ、血管内皮成長因子、Ｔ複合体プロテイン１サブユニットα（ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットαとしても知られている）、胎児肝臓キナーゼ１、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、または、肺界面活性剤リン脂質の合成速度の維持を含む、請求項１０５に記載の医薬組成物。
  108. 前記生物学的または化学的損傷が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、過剰な酸素への曝露、肺組織を損傷する任意の化学物質、ウイルス性肺感染症、細菌性肺感染症、遺伝的欠陥または疾患により引き起こされる、請求項１０４に記載の医薬組成物。
  109. 前記化学的損傷が高酸素状態である、請求項１０４または１０８に記載の医薬組成物。
  110. 前記生物学的ショック経路が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、ｗｎｔ経路、アポトーシス応答、ネクローシス、繊維症の開始、または、瘢痕の開始を含む、請求項１０４、１０８、及び１０９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  111. 肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルを実現するタンパク質の予防で使用するための、医薬組成物であって、前記タンパク質が、単独、または組み合わせのいずれかでの、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、リンパ系向上結合因子１、トランスフォーミング増殖因子β、カルポニン、フィブロネクチン、または、前記ｗｎｔ経路の１つ以上のタンパク質を含む、請求項１０４、及び１０８～１１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  112. ヒトまたは動物を治療するための、請求項１０３～１１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  113. 早産新生児の治療に使用するための、請求項１１２に記載の、医薬組成物。
  114. １種以上の感染性剤により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  115. １種以上の細菌性剤、１種以上のウイルス性剤、１種以上のマイコバクテリア剤、またはこれらの組み合わせにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  116. １種以上の抗生物質耐性細菌により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、請求項１１４及び１１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  117. メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、請求項１１６に記載の医薬組成物。
  118. コロナウイルスにより引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、請求項１１５に記載の医薬組成物。
  119. ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる感染症の治療または予防で使用するための、請求項１１８に記載の医薬組成物。
  120. 主要侵入位置として呼吸器系を標的化する感染症の治療または予防で使用するための、請求項１１４～１１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  121. 肺、鼻経路、口腔、またはこれらの組み合わせを標的にする感染症の治療または予防で使用するための、請求項１２０に記載の医薬組成物。
  122. 感染性剤により引き起こされる肺損傷を最小限に抑えるために使用するための、請求項１１４～１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  123. 急性呼吸窮迫症候群の開始を最小限に抑えるために使用するための、請求項１２２に記載の医薬組成物。
  124. 感染性剤の存在により促進される状態の予防の治療で使用するための、請求項１１４～１２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  125. 感染性剤により引き起こされる肺機能の低下に対抗するために使用する、レベルが増加した酸素を導入することにより引き起こされる肺組織への医原性損傷の治療または予防で使用するための、請求項１２４に記載の医薬組成物。
  126. 感染性剤に対して治療されている患者における、健常で正常な肺胞モルホロジーの実現で使用するための、請求項１２４に記載の医薬組成物。
  127. 単独で、または組み合わせて、正常な肺胞隔壁厚、肺胞分岐数、または平均肺胞径の実現に使用するための、請求項１２６に記載の医薬組成物。
  128. 肺炎、肺臓炎、他の感染症、喘息、狭心症、悪化した関節炎、アレルギー、及び介在性感染症、またはこれらの組み合わせの予防の治療で使用するための、請求項１２４に記載の医薬組成物。
  129. 必要とする患者における、免疫応答の過剰刺激を抑制するのに使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  130. 感染症誘発性ビタミンＡ欠乏症の治療で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  131. 患者の免疫応答の支持で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  132. ファゴソーム成熟の刺激、または、白血球の感染部位への動員で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  133. 患者における、感染性剤に対するワクチンの有効性の改善で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  134. 感染性剤に対する全身応答により引き起こされる、レベルが抑制された血液由来ビタミンＡ、レベルが抑制された肺組織ビタミンＡ、またはこれらの組み合わせへの対抗で使用するための、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  135. 前記ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成または未熟児網膜症である、請求項９０に記載の医薬組成物。
  136. 前記ビタミンＡ欠乏障害が、気管支肺異形成である、請求項１３５に記載の医薬組成物。
  137. 前記医薬組成物が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、リバビリン、レムデシビル、ヌクレオシド類似体、インターフェロン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びノイラミニダーゼ阻害剤、またはこれらの混合物を含む抗ウイルス化合物をさらに含む、請求項９１に記載の医薬組成物。
  138. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺成熟状態の実現、または維持方法。
  139. 前記健常で正常な肺成熟状態が、肺組織の組織構造の１つ以上の好ましい特徴、１つ以上の好ましいレベルの、代謝状態の１つ以上の指標、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１３８に記載の方法。
  140. 前記肺組織構造の特徴が、健常なレベルの肺胞数、健常なレベルの肺胞サイズ、健常なレベルの肺胞隔壁厚、またはこれらの組み合わせの維持を含む、請求項１３８または１３９に記載の方法。
  141. 前記代謝状態が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、健常なレベルのサーファクタントプロテインＡ、サーファクタントプロテインＢ、サーファクタントプロテインＣ、サーファクタントプロテインＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γシグナル伝達、ＢＣＬ－２タンパク質、ＢＣＬ－２関連Ｘプロテイン、レチノイン酸Ｘ受容体α、レチノイン酸Ｘ受容体β、レチノイン酸Ｘ受容体γ、血管内皮成長因子、Ｔ複合体プロテイン１サブユニットα（ＣＴＰ：ホスホコリンシチジリルトランスフェラーゼサブユニットαとしても知られている）、胎児肝臓キナーゼ１、または、肺界面活性剤リン脂質の合成速度の維持を含む、請求項１３８～１４０のいずれか１項に記載の方法。
  142. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織への生物学的または化学的損傷、ビタミンＡ欠乏症、高酸素症損傷、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、細菌感染症及び／またはウイルス感染症により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、ならびに、放射線核照射により引き起こされる肺損傷により開始され得る、健常で正常な肺生理機能とは異なるなんらかの方法で、肺の奇形をもたらす、正常で健常な肺生理機能への損傷、または、生物学的修復もしくはショック経路の開始を回避する方法。
  143. 前記生物学的または化学的損傷が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、過剰な酸素への曝露、肺組織を損傷する任意の化学物質、ウイルス性肺感染症、細菌性肺感染症、遺伝的欠陥または疾患により引き起こされる、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記化学的損傷が高酸素状態である、請求項１４２または１４３に記載の方法。
  145. 前記生物学的修復またはショック経路が、単独、またはこれらの組み合わせのいずれかでの、ｗｎｔ経路、アポトーシス応答、ネクローシス、繊維症の開始、または、瘢痕の開始を含む、請求項１４２～１４４のいずれか１項に記載の方法。
  146. 単独、または組み合わせのいずれかで、β－カテニン、アクチビン受容体様キナーゼ５、リンパ系向上結合因子１、トランスフォーミング増殖因子β、カルポニン、フィブロネクチン、または、前記ｗｎｔ経路の１つ以上のタンパク質を含むタンパク質の、肺の生理学的奇形をもたらす生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルの実現が防止される、請求項１４２～１４５のいずれか１項に記載の方法。
  147. 治療がヒトまたは動物に適用される、請求項１３８～１４６のいずれか１項に記載の方法。
  148. 前記治療が早産新生児に適用される、請求項１４７に記載の方法。
  149. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織内での、健常なペルオキシソーム増殖因子により活性化された受容体γシグナル伝達の実現方法。
  150. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織内での、健常で正常なレベルのアクチビン受容体様キナーゼ５の実現方法。
  151. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常なレベルのサーファクタントプロテインＣの実現方法。
  152. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、β－カテニンが、肺の生理学的奇形をもたらす、生物学的プロセスの開始または継続と一致する濃度レベルに達することの予防方法。
  153. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、肺組織生理機能の健常で正常な発達の実現方法。
  154. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞モルホロジーの実現方法。
  155. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞数の実現方法。
  156. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞サイズの実現方法。
  157. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、健常で正常な肺胞隔壁厚の実現方法。
  158. 必要とする患者に、治療に有効な量の、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、１種以上の感染性剤により引き起こされる感染症の治療または予防方法。
  159. 前記投与が吸入による、請求項１５８に記載の方法。
  160. 前記投与が静脈内または動脈内非経口投与による、請求項１５８に記載の方法。
  161. 前記投与が経口投与による、請求項１５８に記載の方法。
  162. 前記１種以上の感染性剤が、１種以上の細菌性剤、１種以上のウイルス性剤、１種以上のマイコバクテリア剤、またはこれらの組み合わせである、請求項１５８～１６１のいずれか１項に記載の方法。
  163. 前記１種以上の感染性剤が、１種以上の抗生物質耐性細菌である、請求項１５８～１６２のいずれか１項に記載の方法。
  164. 前記１種以上の抗生物質耐性細菌が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを含む、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記１種以上のウイルス性剤がコロナウイルスを含む、請求項１６２に記載の方法。
  166. 前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１６５に記載の方法。
  167. 前記感染性剤が、主要侵入位置として呼吸経路を標的化する、請求項１５８～１６６のいずれか１項に記載の方法。
  168. 前記呼吸経路の標的が肺、鼻腔、口腔、またはこれらの組み合わせである、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記感染性剤により引き起こされる肺損傷を最小限に抑えるための、請求項１５８～１６８のいずれか１項に記載の方法。
  170. 前記肺損傷の最小化が、急性呼吸窮迫症候群の開始を最小限に抑える、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記感染性剤の存在により促進される、状態を治療または予防するための、請求項１５８～１７０のいずれか１項に記載の方法。
  172. 前記治療または予防される状態が、感染性剤により引き起こされる肺機能の低下に対抗するために使用する、レベルが増加した酸素を導入することにより引き起こされる肺組織への医原性損傷である、請求項１７１に記載の方法。
  173. 前記治療または予防が、感染性剤に対して治療されている患者における、健常で正常な肺胞モルホロジーを実現する、請求項１７１に記載の方法。
  174. 前記治療または予防が、単独で、または組み合わせて、健常で正常な肺胞隔壁厚、肺胞分岐数、または肺胞隔壁厚を実現する、請求項１７３に記載の方法。
  175. 前記状態が、肺炎、肺臓炎、感染症、喘息、狭心症、関節炎の悪化、アレルギー、放射線誘発性肺炎、敗血症、介在性感染症、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１７１に記載の方法。
  176. 治療に有効な量の、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、必要とする患者における、免疫応答の過剰刺激の抑制方法。
  177. 治療に有効な量の、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、必要とする患者における、感染症誘発性ビタミンＡ欠乏症の治療方法。
  178. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者の免疫応答を支える方法。
  179. 前記支えることが、ファゴソーム成熟の刺激、または、感染部位への白血球の動員を含む、請求項１７５に記載の方法。
  180. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者における、感染性剤に対するワクチンの有効性を改善する方法。
  181. 請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を吸入により投与することを含む、患者における、感染性剤に対する全身応答により引き起こされる、レベルが抑制された血液由来ビタミンＡ、レベルが抑制された肺組織ビタミンＡ、またはこれらの組み合わせへの対抗方法。
  182. 対象に、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、肺への高酸素症損傷を予防的に保護する方法。
  183. 対象に、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、肺への医原性損傷の予防方法。
  184. 対象に、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、肺への放射線照射の治療方法。
  185. 対象に、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、肺での酸化的損傷の治療方法。
  186. 対象に、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、肺への放射性粒子の吸入の治療方法。
  187. 対象に、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、有害な化学物質に曝されている肺の治療方法。
  188. 前記有害な化学物質が塩素、ホスフィン、または、炎からの煙を含む、請求項１８７に記載の方法。
  189. 必要とする対象に、治療に有効な量の、請求項１～７９のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、ビタミン欠乏障害、酸化性肺外傷（肺損傷）、化学的もしくは環境暴露により引き起こされる肺損傷、生物学的／感染性剤により引き起こされる肺損傷、化学的、生物学的、もしくは放射線核（ＣＢＲＮ）剤により引き起こされる肺損傷、または、放射線核照射により引き起こされる肺損傷の治療方法。
  190. 前記生物学的／感染性剤が細菌感染症を引き起こす、請求項１８９に記載の方法。
  191. 前記生物学的／感染性剤がウイルス感染症を引き起こす、請求項１８９に記載の方法。
  192. 前記放射線核照射により引き起こされる肺損傷が、急性の放射線誘発性肺外傷／損傷を含む、請求項１８９に記載の方法。
  193. 前記放射線核照射により引き起こされる肺損傷が、慢性の肺外傷／損傷を含む、請求項１８９に記載の方法。
  194. 前記放射線核照射により引き起こされる肺損傷が、急性放射線照射の遅延効果（ＤＥＡＲＳ）を含む、請求項１８９に記載の方法。
  195. 前記ビタミン欠乏障害が、栄養失調、早産、遺伝的欠陥、または、感染症もしくは病状に従って誘発される疾患を含む、請求項１８９に記載の方法。
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