JP2023531537A

JP2023531537A - 卵巣癌ワクチンでの白血病由来細胞の使用

Info

Publication number: JP2023531537A
Application number: JP2022580074A
Authority: JP
Inventors: ハンスマンティング，エリック; カウアシン，サトウィンダー; ローフェルス，イェルン
Original assignee: Mendus BV
Current assignee: Mendus BV
Priority date: 2020-06-30
Filing date: 2021-06-29
Publication date: 2023-07-24
Also published as: AU2021302958A1; EP4171617A1; AU2021302958A8; WO2022003568A1; CN116133679A; US12364758B2; US20220023405A1; CA3182607A1; KR20230033647A

Abstract

本開示によって、同種白血病由来細胞を用いて進行卵巣癌を処置するための方法が提供される。同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物、及び医薬組成物及びその処方も提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６３／０４６，５２０号（２０２０年６月３０日に出願）、及び第６３／１１１，３９０号（２０２０年１１月９日に出願）に対する優先権を主張する。なおこれらの文献の開示内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

卵巣癌（ＯＣ）は、２番目に一般的でほとんど致命的な婦人科悪性腫瘍を表す。卵巣悪性腫瘍内では、上皮卵巣癌（ＥＯＣ）がすべての症例のうちの９５％に相当する。卵巣癌は後期に診断されることが多く、予後は芳しくない。患者の約７５％が、腫瘍が腹部内に広がった後期疾患において診断され、その結果、５年生存率はわずか１０～３０％である。ステージＩ患者の生存率は９０％であるが、効果的なスクリーニング戦略及び早期発見マーカーが無いため、これらの患者を診断することは難しい。

第一選択処置としては、減量手術及びアジュバントまたはネオアジュバント化学療法が挙げられる。外科的処置及び化学療法レジメンにおける進歩によって、ＯＣにおける生存率は中程度に改善されたが、ほとんどの女性は、治癒の見込みのない非常に後期において診断される。第一選択処置にもかかわらず、多くの患者は進行卵巣癌を患う。これは、卵巣癌に対する初期処置の後に存続する（たとえば、再発または再燃する）卵巣癌である。

卵巣癌は現在のがん免疫療法アプローチに対する挑戦を表している。腫瘍浸潤リンパ球の存在はＥＯＣにおける患者生存の増加と相関している。卵巣癌は、強力な免疫抑制腫瘍微小環境（ＭＤＳＣ、ＴＡＭ、Ｔｒｅｇ）によって特徴付けられ、卵巣癌は免疫チェックポイント阻害剤に対する反応性が悪い。

したがって、当該技術分野において、卵巣癌を処置する新規な免疫療法アプローチが求められている。詳細には、進行卵巣癌を処置する新規なアプローチが求められている。

本開示は、少なくとも部分的には、特定の白血病由来細胞（たとえば、同種白血病由来細胞）は進行卵巣癌の処置に対してワクチンとして投与されると効果的であるという知見に基づいている。ＤＣＰ－００１はＤＣＯｎｅ白血病細胞株由来のワクチンであり、ＤＣＯｎｅ細胞は、免疫原性の高い成熟樹状細胞（ｍＤＣ）表現型を採用する可能性がある。ＤＣＯｎｅ細胞は複数の共通の腫瘍関連抗原を発現する。ＤＣＯｎｅｍＤＣは、ＤＣＯｎｅ腫瘍関連抗原レパートリーをｍＤＣ共刺激プロファイルと結合し、ＤＣＰ－００１、凍結された照射製品に対する基礎を形成する。ＤＣＰ－００１は、ＡＭＬのＰｈＩ研究における良好な安全性プロファイルと組み合わせて有効性の有望な兆候を実証し、現在、ＰｈＩＩ研究における再燃ワクチンとしてテストされている。本明細書には、卵巣癌の処置で用いる同種白血病由来細胞（たとえば、ＤＣＰ－００１）を含む免疫原性組成物が記載されている。

一態様では、進行卵巣癌を処置することを必要とする被験体内の進行卵巣癌を処置する方法であって、卵巣癌に対する初期処置を受けた被検体を選択することと、被検体に、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することと、を含む方法が提供される。

特定の典型的な実施形態では、投与を、被検体が卵巣癌の再燃または再発を発症する前に行う。

特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内～約６ヶ月以内に行う。特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内～約１ヶ月以内に行う。特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置の約４週間後に行う。

特定の典型的な実施形態では、投与を、被検体が卵巣癌に対する初期処置の後に客観的奏効を示したときに行う。特定の典型的な実施形態では、初期処置の後の客観的奏効は完全奏効または部分奏効である。特定の典型的な実施形態では、投与を、被検体が再発がんを患うときに行う。

特定の典型的な実施形態では、被検体は、ＣＡ－１２５、トランスフェリン、トランスチレチン、アポリポタンパク質Ａ１（ａｐｏＡ１）、ベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）、ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、インヒビン、エストロゲン、テストステロン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のマーカーの血清レベルの上昇を含む。

特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される少なくとも１種の腫瘍関連抗原を発現する。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを発現する。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は樹状細胞表現型を含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は成熟樹状細胞表現型を含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。特定の典型的な実施形態では、遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂを含む。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞はＤＣＯｎｅ細胞株に由来する。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は不活性化されている。特定の典型的な実施形態では、同種白血病由来細胞は照射によって不活性化されている。

特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を皮内投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与は皮内である。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を腹腔内投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与は腹腔内である。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を腫瘍内投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与は腫瘍内である。

特定の典型的な実施形態では、本方法は、被検体に、免疫原性組成物の少なくとも１回の用量を投与することを含む。特定の典型的な実施形態では、本方法は、被検体に、免疫原性組成物の４回の用量を投与することを含み、４回の用量はそれぞれ、約２５００万の同種白血病由来細胞を含む。特定の典型的な実施形態では、本方法はさらに、被検体に、免疫原性組成物の２回の用量を投与することを含み、２回の用量はそれぞれ、約１０００万の同種白血病由来細胞を含む。

特定の典型的な実施形態では、卵巣癌は高悪性度漿液性卵巣癌である。

特定の典型的な実施形態では、初期処置は化学療法及び／または減量手術を含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、一次減量手術とアジュバント化学療法との組み合わせを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、一次減量手術と６サイクルのアジュバント化学療法との組み合わせを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、ネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、３サイクルのネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置はさらに、３サイクルのアジュバント化学療法を含む。特定の典型的な実施形態では、化学療法は、カルボプラチン及び／またはパクリタキセルの投与を含む。

別の態様では、進行卵巣癌を処置することを必要とする被験体内の進行卵巣癌を処置する方法であって、被検体に、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含む方法が、提供される。

特定の典型的な実施形態では、被検体は卵巣癌に対する初期処置を受けた。

特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内～約６ヶ月間以内に行う。特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内～約１ヶ月以内に行う。特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置の約４週間後に行う。

特定の典型的な実施形態では、投与を、被検体が卵巣癌に対する初期処置の後に客観的奏効を示したときに行う。特定の典型的な実施形態では、初期処置の後の客観的奏効が完全奏効または部分奏効である。特定の典型的な実施形態では、投与を、被検体が再発がんを患うときに行う。

特定の典型的な実施形態では、投与を、卵巣癌の初期処置の後に行う。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、化学療法及び／または減量手術を含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、一次減量手術とアジュバント化学療法との組み合わせを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、一次減量手術と６サイクルのアジュバント化学療法との組み合わせを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、ネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置は、３サイクルのネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む。特定の典型的な実施形態では、初期処置はさらに、３サイクルのアジュバント化学療法を含む。特定の典型的な実施形態では、化学療法は、カルボプラチン及び／またはパクリタキセルの投与を含む。

特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を皮内投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与は皮内である。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を腹腔内投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与は腹腔内である。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を腫瘍内投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与は腫瘍内である。特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を局所領域リンパ節投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与を局所領域リンパ節内に行う。

特定の典型的な実施形態では、投与を卵巣癌の初期処置の間に行う。特定の典型的な実施形態では、初期処置は外科手術を含む。

特定の典型的な実施形態では、免疫原性組成物を局所領域リンパ節投与用に処方する。特定の典型的な実施形態では、投与を局所領域リンパ節内に行う。

特定の典型的な実施形態では、本方法はさらに、被検体に、免疫チェックポイント阻害剤の有効量を投与することを含む。特定の典型的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＤ４７、抗ＮＫＧ２Ａ、抗Ｂ７－Ｈ３、及び抗Ｂ７－Ｈ４からなる群から選択される抗体である。特定の典型的な実施形態では、抗体は、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択される。

特定の典型的な実施形態では、本方法はさらに、被検体に、抗血管新生療法の有効量を投与することを含む。特定の典型的な実施形態では、抗血管新生療法は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、スニチニブ、及びソラフェニブからなる群から選択される抗血管新生剤を含む。

特定の典型的な実施形態では、本方法は、被検体に、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤療法の有効量を投与することをさらに含む。特定の典型的な実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤療法は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びベリパリブからなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤を含む。

本開示の前述及び他の特徴及び利点は、以下の例示的な実施形態の詳細な説明を添付図面と共に読むことにより、より十分に理解される。

ＤＣＯｎｅｍＤＣ（ＤＣＰ００１）によって発現される抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞クローンの応答を実証するプロットを示す図である。Ａは、ＤＣＰ－００１に対するＰＲＡＭＥＴ細胞クローンの応答を示す図である。Ｂは、ＤＣＰ－００１に対するＷＴ－１Ｔ細胞クローンの応答を示す図である。Ｃは、ＤＣＰ－００１に対するＭＵＣ－１Ｔ細胞クローンの応答を示す図である。Ｄは、ＤＣＰ－００１に対するＲＨＡＭＭＴ細胞クローンの応答を示す図である。一実施形態による、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。図２によりワクチン接種戦略を投与したＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。一実施形態による、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。対照ワクチン接種（ＰＢＳ、図５Ａ）を投与したＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。再燃ワクチン接種（図５Ｂ）を投与したＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。図示する対照ワクチン接種（ＰＢＳ）または再燃ワクチン接種を投与したＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定したグループあたりの平均腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。腫瘍移植後５日から研究終了までの平均腫瘍増殖速度を示すグラフである。ＤＣＯｎｅｍＤＣが、ＳＫＯＶ３及びＯＶ９０卵巣癌細胞株に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答をそれぞれ誘導することを示すグラフである。ＤＣＯｎｅｍＤＣが、ＳＫＯＶ３及びＯＶ９０卵巣癌細胞株に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答をそれぞれ誘導することを示すグラフである。抗ＨＬＡクラスＩ抗体またはアイソタイプ対照がある場合に、ＤＣＯｎｅｍＤＣが細胞傷害性Ｔ細胞応答をＳＫＯＶ３卵巣癌細胞株に対して誘導したことを示すグラフである。ＰＢＭＣからの総個体数に対する個体数を、ＤＣＰ－００１との２１日間の共培養後対媒体単独について示した表であり、卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３またはＯＶ９０に対してＩＦＮγ＋ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が増加することを示した表である。

免疫細胞（たとえば、遺伝子改変免疫細胞）の効果をインビボで高めるための方法が提供される。詳細には、白血病起源の不活化改変細胞を前記改変免疫による養子細胞療法を受けた被検体に投与する疾患または障害を処置する方法が提供される。このような方法は、遺伝子改変免疫細胞の臨床効果の存続時間を延ばす場合があり、及び／または養子細胞療法後の被検体を安定させる働きをする場合がある。ある実施形態では、白血病起源の改変細胞を不活性化する（たとえば、照射によって）。ある実施形態では、白血病起源の不活化改変細胞は、照射されたＤＣＯｎｅ由来細胞である。

当然のことながら、本明細書に記載の方法は、本明細書で開示した特定の方法及び実験条件に限定されず、したがって方法及び状態は変わる場合がある。また当然のことながら、本明細書で用いる専門用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定は意図していない。本明細書に記載の方法では、十分に当業者の技量の範囲内である従来の分子及び細胞生物学的及び免疫学的手法を用いている。このような手法は当業者には良く知られており、科学文献で説明されている。

Ａ．定義

別に定義がない限り、本明細書で用いる科学及び技術用語は、当業者によって広く理解される意味を有する。任意の潜在的な曖昧性が生じた場合、本明細書で示す定義が任意の辞書または外部定義に対して先行する。文脈によって必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。他に記載がない限り、「または」を用いることは「及び／または」を意味する。用語「含んでいる」ならびに他の形、たとえば「含む」及び「含まれる」を用いることは、限定ではない。

全般的に、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝子、及びタンパク質、及び核酸化学、及びハイブリダイゼーションと関連して用いる専門用語は、当該技術分野において良く知られており、広く用いられている。本明細書で提供される方法及び手法は全般的に、特に断りのない限り、当該技術分野で良く知られている従来の方法により、また本明細書の全体にわたって引用及び説明される種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載明されている通りに行われる。酵素反応及び精製手法は、当該技術分野において通常行われるようにまたは本明細書に記載するように、製造業者の仕様に従って行う。本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品及び薬化学と関連して用いる命名法ならびに実験室手順及び手法は、当該技術分野において良く知られ、広く用いられているものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬品製剤、処方、及び送達、ならびに患者の処置に対して用いる。

本開示がより容易に理解され得るように、厳選した用語を以下のように規定する。

本明細書では冠詞「ａ」及び「ａｎ」を用いて、冠詞の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。一例として、「ａｎ要素」は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。

「約」は、測定可能な値（たとえば、量、継続時間など）に言及するときに本明細書で用いる場合、指定値から±２０％または±１０％、たとえば±５％、たとえば±１％、たとえば±０．１％の変動を包含することが意図されている。なぜならば、このような変動は開示した方法を実行するのに適切だからである。

本明細書で用いる場合、疾患を「軽減する」ことは、疾患の１つ以上の症状のつらさを低減することを意味する。

本明細書で用いる場合、用語「自己の」は、同じ個体に由来する任意の材料（後でその個体に再導入される）を指すことが意図されている。本明細書で用いる場合、用語「同種の」は、処置を必要としている被検体に関して、遺伝的に異なっており、したがって免疫学的に非交換である生体組織または細胞の関与を指す。遺伝的に異なっていても、同種細胞（たとえば、本明細書に記載の同種白血病由来細胞）は同じ種に由来する。たとえば、被検体に同種白血病由来細胞を投与することを含む本明細書に記載の方法は、同じ種であるにもかかわらず被検体とは遺伝的に異なる白血病由来細胞の投与を指す。

「疾患」は、動物が恒常性を維持することができない動物の健康状態である。疾患が改善されない場合、動物の健康状態は悪化し続ける。これに対し、動物内の「障害」は、動物が恒常性を維持することができる健康状態である。しかし動物の健康状態は、障害がない場合ほど好ましくはない。未処置のままであっても、障害は必ずしも動物の健康状態をさらに低下させるわけではない。

「有効量」または「治療的に有効な量」は、本明細書では交換可能に用いられ、また特定の生物学的結果を実現するのに効果的であるかまたは治療的もしくは予防的利益をもたらす本明細書に記載する化合物、製剤、材料、または組成物の量を指す。このような結果には、哺乳動物に投与されたときに、本開示の組成物がない場合に検出される免疫応答と比べて検出可能レベルの免疫抑制または許容範囲を生じさせる量が含まれ得るが、これに限定されない。免疫応答は、当該技術分野で認められている極めて多くの方法によって、容易に評価することができる。当業者であれば分かるように、本明細書において投与する組成物の量は変化するとともに、複数の要因（たとえば、処置している疾患または症状、処置している哺乳動物の年齢及び健康及び物理的状態、疾患の重症度、投与している特定の化合物など）に基づいて容易に決定することができる。

本明細書で用いる場合「内在性の」は、生物、細胞、組織、または系からのまたはその内部で生成される任意の材料を指す。

免疫原性組成物の「非経口」投与としては、たとえば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、または胸骨内注射、または点滴手法が挙げられる。

用語「被検体」は本明細書で用いる場合、本明細書に記載する方法のレシピエント、すなわち、細胞状性免疫応答を開始することができ、哺乳動物であるレシピエントを指す。ある実施形態では、被検体はヒトである。ある実施形態では、被検体は家畜（たとえば、馬、牛、豚、羊、犬、猫）などである。用語「患者」及び「被検体」は交換可能に用いてもよい。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固体腫瘍）を患うヒトである。ある実施形態では、被検体は、腫瘍（たとえば、固体腫瘍）を患う家畜である。

用語「治療剤」は、本明細書で用いる場合、処置及び／または予防を意味する。治療効果は病態の抑制、寛解、または根絶によって得られる。

疾患を「処置する」とは、この用語を本明細書で用いるばあい、被検体が経験する疾患または障害の少なくとも１つの徴候または症状の頻度または重症度を減らすことを意味する。

用語「腫瘍」は、本明細書で用いる場合、異常に高速で増殖する細胞材料（たとえば、組織）に言及することを含む。新生細胞を含む増殖は新生物（「腫瘍」としても知られる）であり、全般的に、被検体の体内に別個の組織塊を形成する。腫瘍は、構造組織及び正常組織との機能的協調の部分的または完全な欠如を示す場合がある。本明細書で用いる場合、腫瘍は造血器腫瘍ならびに固形腫瘍を包含することを意図している。ある実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。用語「腫瘍」は、本明細書で用いる場合、腫瘍微小環境または腫瘍部位（すなわち、腫瘍内の領域及び腫瘍性組織のすぐ外側の領域）に言及することを含む。ある実施形態では、腫瘍微小環境または腫瘍部位は腫瘍組織の境界内の領域を含む。ある実施形態では、腫瘍微小環境または腫瘍部位は腫瘍の腫瘍間質コンパートメントを含む。これは、本明細書では、新生細胞の原形質膜と新しく形成された新生血管の血管壁との間に介在するすべてのものとして規定される。本明細書で用いる場合、用語「腫瘍微小環境」または「腫瘍部位」は、腫瘍が存在する被検体の内部の場所（腫瘍のすぐ周囲の領域を含む）を指す。

特定の典型的な実施形態では、腫瘍は卵巣癌である（たとえば、上皮卵巣癌（ＥＯＣ）。これは、漿液、明細胞、類内膜、粘液性、または混合上皮卵巣癌にさらにサブタイプすることができる）。本明細書で用いる場合、「卵巣癌」は、卵巣の組織または卵巣付近の組織内に形成されるがんを指す。

悪性卵巣癌の約８５％～９０％がＥＯＣである。ＥＯＣには、上皮卵巣癌を種々のタイプに分類するために用いることができるいくつかの特徴がある。漿液タイプは格段に最も一般的であり、高悪性度腫瘍及び低悪性度腫瘍を含めることができる。他の主要なタイプとしては、粘液性、類内膜、及び明細胞が挙げられる（漿液性がん（５２％）、明細胞がん（６％）、粘液性がん（６％）、類内膜がん（１０％））。

上皮卵巣腫瘍は通常、卵巣の外側表面を覆う細胞から出発する。ほとんどの卵巣腫瘍は上皮細胞腫瘍である。生殖細胞腫瘍は通常、卵子を生成する細胞から出発する。間質卵巣腫瘍は通常、卵巣を共に保持し、女性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロンを生成する構造組織細胞から出発する。卵巣腫瘍は、良性、境界線（すなわち、悪性度が低い）、または悪性として分類することができる。

腫瘍の悪性度の割当て（細胞学的異常の明らかな程度に基づく）によって、漿液及び類内膜ＥＯＣに対する階層化のさらなる程度が可能になる。こうして、組織学的外観及び専門用語における多少の類似性を共有しているにも拘わらず、卵巣の高悪性度及び低悪性度漿液性がんは、発がん、分子遺伝子特徴、及び起源部位の別個のモードを伴う２つの異なる新生物であると考えられる。

最も一般的なタイプの卵巣癌である高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）では、腫瘍は単に低悪性度及び高悪性度に分類され、等級付け数は与えられない。低悪性度漿液の対応物（それほど知られていない）が存在する。他のすべての卵巣癌は１、２、及び３と等級付けされる。悪性度１（分化が十分である）のがんは、細胞が正常細胞と酷似しており、転移または再発する可能性は低い。悪性度２（分化が中程度である）のがん及び悪性度３（分化が不十分である）のがんは、正常細胞と比べて外観の異常が増加していることを示す。それらは、転移及び再発する可能性もますます高くなっている。

ＥＯＣは、タイプ１及びタイプ２と言われる２つの幅広いカテゴリにサブタイプされ得る。（レビュー用には、Ｌｉｓｉｏｅｔａｌ．（２０１９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０（４）：９５２を参照のこと。なおこの文献は、すべての目的に対して参照により本明細書に組み込まれている）。タイプ１の新生物は通常、他の多くの上皮がんに共通の方法で前悪性または境界病変から段階的な進行に沿って発生する。遺伝的観点からすると、これらの腫瘍は、多くの細胞シグナル伝達経路（たとえば、ＲＡＳ－ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ）に頻繁な発がん性変化を示すが、そうでない場合にはゲノム的に安定でｐ５３野生型である。臨床的観点からすると、これらの腫瘍は通常、緩徐進行性で増殖する大きな片側性の嚢胞性新生物として現れ、卵巣に限定されると優れた予後を有する。このカテゴリには、低悪性度漿液、明細胞、粘液性、及び移行細胞（ブレンナー）サブタイプが含まれる。

対照的に、タイプ２のカテゴリは、はるかにより活動的なパターンの疾患挙動によってマーキングされる。タイプ２の腫瘍は急速に発達し、通常、発症時に広く播種されるため、全体的な予後は不良である。遺伝的観点からすると、これらの腫瘍は、ＤＮＡ修復に寄与する経路における欠陥に起因するｐ５３突然変異及びゲノム不安定性を特徴とする。原型的なタイプ２の新生物である高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）は、臨床的に診断されるはるかに優勢なサブタイプであり、すべての形態の卵巣癌に由来する死亡の７０～８０％を占める。

ＨＧＳＯＣは、ｐ５３のほぼ普遍的な変異及び機能不全、ドライバー変異ではなくてゲノム不安定性、発症時の進行期、ありそうなファローピウス管上皮起源、漿液性卵管上皮内がん前駆体を特徴とする一意のタイプの上皮がんである。（ＫｏｈｎａｎｄＩｖｙ（２０１７）Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｅｄｕｃ．Ｂｏｏｋ３７：４４３を参照のこと。なおこの文献は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている）。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２における生殖細胞系列の有害突然変異、ならびにＤＮＡ修復に関与する他のそれほど一般的でない遺伝子（たとえば、ＰＡＬＢ２及びＲＡＤ５１ｃ）は、その発がんと関連しており、ＤＮＡ損傷剤及びＤＮＡ修復阻害剤などの治療剤のクラスに対する感受性を予測し得る。これらの遺伝子の機能喪失は、相同組み換え機能障害（ＨＲＤ）に関連している。現在、特定可能なＨＲＤ表現型を伴う野生型ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２を伴うＨＧＳＯＣが存在し得ることが認識されている。

用語「免疫原性組成物」は本明細書で用いる場合、免疫原に対する免疫応答を必要としている被検体内の前記免疫原に対する特異的な免疫応答を誘導する物質を指す。組成物には、アジュバント、及び任意選択で１つ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤、及び／または希釈剤が含まれ得る。免疫原性組成物には同種白血病由来細胞が含まれる。

範囲：本開示の全体を通して、本開示の種々の態様を範囲形式で提示することができる。当然のことながら、範囲形式での説明は単に便宜及び簡略のためであり、本開示の範囲に対する柔軟性のない限定と解釈してはならない。したがって、範囲の説明は、すべての可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を具体的に開示したと考えるべきである。たとえば、１～６などの範囲の説明は、部分範囲たとえば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６など、ならびにその範囲内の個々の数たとえば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６を具体的に開示したと考えるべきである。これは、範囲の広さとは関係なく適用される。

Ｂ．同種白血病由来細胞

本明細書では、白血病由来細胞を用いることを含む方法が提供される。本明細書で用いる場合、用語「白血病由来細胞」は、抗原またはその免疫原性部分をＭＨＣクラスＩ複合体またはＭＨＣクラスＩＩ複合体とともに提示することができる白血病起源の細胞を指す。用語「同種白血病由来細胞」は、白血病由来細胞であって、それが処置に利用される被検体とは遺伝的に異なるが、それにもかかわらず同じ種である白血病由来細胞を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される同種白血病由来細胞には樹状細胞表現型が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される同種白血病由来細胞には成熟樹状細胞表現型が含まれる。用語「樹状細胞」は、本明細書で用いる場合、抗原を取り込むことができ、抗原またはその免疫原性部分をＭＨＣクラスＩ複合体またはＭＨＣクラスＩＩ複合体とともに提示することができるプロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する同種白血病由来細胞は、成熟樹状細胞のそれと同様の機能を行うことができる成熟樹状細胞表現型を有する。用語樹状細胞には、成熟度に応じて、未成熟樹状細胞（「ｉｍＤＣ」）及び成熟樹状細胞（「ｍＤＣ」）の両方が含まれる。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、２０１２年１１月１５日にアクセッション番号ＤＳＭＺＡＣＣ３１８９でブダペスト条約の条件下でＤＳＭＺに寄託された細胞株ＤＣＯｎｅに由来する細胞である。寄託されたＤＣＯｎｅ細胞株から成熟細胞を得るプロセスは、たとえばＥＰ２９３１８７８Ｂ１に説明されている。なおこの文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は白血病細胞に由来する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、白血病を有する被検体（たとえば、白血病由来細胞が処置に利用される被検体とは遺伝的に異なる被検体）に由来する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、白血病を有する患者の末梢血に由来する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、急性骨髄性白血病を有する患者の末梢血に由来する。当業者であれば分かるように、同種白血病由来細胞は、患者から得た任意の末梢血に由来することができる。こうして得られた白血病由来細胞が本明細書で開示する特徴を含んでいるならば、患者は任意のタイプの白血病を有する。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞はＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子を含む。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。ある実施形態では、遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂ（たとえば、約２０．７Ｍｂ～約３６．６Ｍｂ）を含む。ある実施形態では、遺伝子異常は約６０の既知及び未知遺伝子の喪失を含む。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は共刺激分子を含む。ある実施形態では、共刺激分子には、限定することなく、ＭＨＣクラスＩ分子、ＢＴＬＡ、及びＴｏｌｌリガンド受容体が含まれる。共刺激分子のとしては、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドなどが挙げられる。

ある実施形態では、同種白血病由来細胞は少なくとも１つの内在性抗原を含む。白血病由来細胞の白血病起源に応じて、白血病由来細胞は白血病起源に特異的な少なくとも１つの既知の内在性抗原を含み得る。ある実施形態では、内在性抗原は腫瘍関連抗原である。ある実施形態では、内在性の腫瘍関連抗原は、ＷＴ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、サバイビン、及びＭＵＣ－１からなる群から選択され得る。

ある実施形態では、本開示の同種白血病由来細胞は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／００６０５８号及び第ＷＯ２０１４／０９０７９５号に記載の細胞株ＤＣＯｎｅの細胞である。なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。ある実施形態では、本開示の同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である成熟樹状細胞表現型を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０、ＣＤ７０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＭＨＣクラスＩを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ＭＨＣクラスＩＩを含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、ゲノム領域の約１６Ｍｂ（たとえば、約２０．７Ｍｂ～約３６．６Ｍｂ）を含む遺伝子異常を含む。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、細胞株ＤＣＯｎｅの細胞であり、約６０の既知及び未知遺伝子の喪失を含む遺伝子異常を含む。

本明細書で提供するように、特定の方法は、同種白血病由来細胞を用いることを利用し、同種白血病由来細胞を不活性化する。本開示の同種白血病由来細胞を不活性化する種々の方法が、当業者に知られている。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は照射される。ある実施形態では、同種白血病由来細胞は、本明細書で開示した方法においてそれを用いる前に照射される。照射は、たとえば、標準的な照射装置（ガンマセルまたは同等物）を用いて、３０～１５０Ｇｙ（たとえば、１００Ｇｙ）で１～３時間の間、ガンマ線照射することで実現できる。照射によって、同種白血病由来細胞（たとえば、ＣＤ３４陽性細胞）を含む組成物内の任意の残存する前駆細胞が分割を続けられないことが確実になる。細胞は、たとえば、ワクチンとして用いるときに患者内に注射する前に、または培養を停止した直後に、照射してもよい。

Ｃ．処置方法

本明細書では、被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法が提供される。本明細書で用いる場合、「進行卵巣癌」は、卵巣癌に対する初期処置の後に存続する（たとえば、再発または再燃する）卵巣癌を指す。ある実施形態では、被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法含むは、被検体に、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含む。ある実施形態では、被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法は、（１）卵巣癌に対する初期処置を受けた被検体を選択することと、（２）被検体に、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することと、を含む。

本明細書で用いる場合、用語「被検体」または「個体」または「患者」は、本明細書では交換可能に用いられ、診断または治療が望まれる任意の被検体（特に、哺乳類被検体）を指す。哺乳類被検体には、たとえば、ヒト、家畜、飼育動物、及び動物園、スポーツ、または愛玩動物、たとえば犬、猫、モルモット、ウサギ、ネズミ、マウス、馬、畜牛、及び雌牛が含まれる。

本明細書で用いる場合、用語「処置する」または「処置」は、治療処置及び予防または防止策の両方を指す。目的は、望ましくない生理的変化または障害（たとえば、がんの発生または転移）を防止するかまたは減速（減少）させることである。有用なまたは所望の臨床結果としては以下が挙げられる（しかし、これらに限定されない）。症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行を遅らせるかまたは遅くする、病態の改善または緩和、及び寛解（部分的であれ完全であれ）、検出可能であれ検出不能であれ。また「処置」は、処置を受けていない場合に予想される生存期間と比べて生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要としているものには、すでに症状もしくは障害を伴うもの、ならびに症状しくは障害を有する傾向もしくはリスクがあるものまたは症状もしくは障害を防止する必要があるものが含まれる。ある実施形態では、処置はまた、疾患または障害（たとえば、進行卵巣癌）の再発を防ぎ及び再発を遅らせることも指す。

本明細書で用いる場合、「有効量」とは、有用なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、たとえば、核酸転移及び／または発現、所望のエフェクター分子（複数可）（たとえば、サイトカイン）の発現、及び／または所望の治療エンドポイント（たとえば、腫瘍のサイズの部分的または完全な縮小）の達成などの有効量である。有効量は、１つ以上の投与、付与、または用量で投与することができる。一態様では、多シストロン性核酸構築物の有効量は、少なくとも２つの細胞を含む細胞集団内の少なくとも１つの細胞を形質転換／形質導入／トランスフェクトするのに十分な量である。

本明細書で用いる場合、「治療的に有効な量」は、異常な生理学的応答を防止、修正及び／または正常化するか、または所望の応答（たとえば、強化された適応免疫応答）における測定可能な改善を行うのに十分な量を意味するために用いられる。一態様では、「治療的に有効な量」は、少なくとも約３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％だけ、病理学の臨床的に重要な特徴（たとえば、腫瘍塊のサイズなど）を減らすのに十分な量である。

本明細書で提供される進行卵巣癌を処置する方法から利益を得るであろう被検体には、卵巣癌（たとえば、進行卵巣癌）を有するものが含まれる。卵巣癌に対する初期処置を以前に有した被検体も好適である。ある実施形態では、初期処置には進行卵巣癌に対する標準治療処置が含まれる。卵巣癌に対する標準治療には、外科手術、化学療法、及び／または照射線療法が含まれる。ある実施形態では、初期処置には減量手術が含まれる。ある実施形態では、初期処置には化学療法及び減量手術が含まれる。

外科手術は、卵巣癌に対する主要な処置であり、がんまたは患部組織の大部分をうまく除去できる、被検体に対する選択肢である。初期段階の卵巣癌の患者は、生殖能力を維持するために卵巣腫瘍を取り除く低侵襲的処置に対して適格であり得る。他の卵巣癌外科的処置としては、子宮及び／または子宮頸部（すなわち、部分的または完全な子宮摘出）、卵巣及びファローピウス管（片側または両側の卵管卵巣摘出術）、網（すなわち、大網切除）、及び／または近くのリンパ節の除去が挙げられるが、これらに限定されない。骨盤、腹部、結腸、嚢、胃、肝脾、虫垂、膵臓、及び／または腹部内流体からの組織を、がんの程度に応じて除去してもよく、がんの存在及び／または程度を判定する分析を行うためにサンプルを取ってもよい。ある実施形態では、初期処置には減量手術が含まれる。本明細書で用いる場合、用語「減量手術」は、できる限り多くの腫瘍を除去することを指す。減量によって、化学療法または照射線療法がすべての腫瘍細胞を死滅させるチャンスが増加し得る。また減量手術を、症状を軽減するかまたは被検体がより長く生きるのを助けるために行ってもよい。したがって、本明細書に記載の進行卵巣癌を処置する方法は、卵巣癌に対する初期処置を受けた被検体を選択することを含み、初期処置には減量手術が含まれる。

卵巣癌の処置に対する標準治療には化学療法が含まれる。化学療法をアジュバントまたはネオアジュバントの設定において用いることができる。アジュバント化学療法は、一次治療の後に被検体に与えられることが多い。たとえば、一次減量手術はアジュバント化学療法を伴うことが多い。ネオアジュバント化学療法は、主要な処置の前に化学療法を与えるときに行う。ある実施形態では、ネオアジュバント化学療法によって、術前の化学療法に応じて腫瘍に生じる任意の変化をモニタリングすることが可能になり得る。ある実施形態では、アジュバント及びネオアジュバント化学療法としては、限定することなく、以下が挙げられる。静脈内化学療法（化学療法が注入によって投与される）、腹腔内化学療法（化学療法が腹腔内に直接投与される）、及び統合化学療法（補助処置後に被検体にさらなる化学療法が与えられる）。

診断時のがんのステージ及び外科的細胞切除の程度によって、化学療法の処置期間及び経路が決定される。第一選択処置のタイプは、処置すべきがん及びがんのステージに依存する。いくつかの病気分類システムが当業者に知られている。たとえば、腫瘍／リンパ節／転移（ＴＮＭ）病気分類システム、または卵巣癌に対するＦＩＧＯ病期分類である。したがって、いくつかの実施形態では、被検体が包括的な外科的病期分類を受けることが重要である。

多くの研究で、最初の減量手術に続く白金製剤及びタキサン（たとえば、パクリタキセル）の組み合わせの有効性が示されており、卵巣癌の処置に対する標準治療となっている。本明細書で用いる場合、「タキサン」は、タキサジエンコア構造を特徴とするジテルペンの化合物クラスを指す。典型的なタキサンとしては、パクリタキセル、ドセタキ細胞、及びカバジタキ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる場合、「白金製剤」は、白金が金属成分である金属錯体化合物を指す。白金は、たとえば、１つ以上の有機または無機化合物の酸素または窒素原子によって錯化されて、白金錯体を形成し得る。典型的な白金製剤としては、カルボプラチン及びシスプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書に記載の進行卵巣癌を処置する方法は、卵巣癌に対する初期処置を受けた被検体を選択することを含み、初期処置にはアジュバントまたはネオアジュバント化学療法が含まれる。ある実施形態では、アジュバント化学療法は、被検体にタキサン及び／または白金製剤を投与することを含む。ある実施形態では、アジュバント化学療法において用いるタキサンはパクリタキセルである。ある実施形態では、アジュバント化学療法において用いる白金製剤はカルボプラチンである。したがって、ある実施形態では、アジュバント化学療法は、被検体にパクリタキセル及び／またはカルボプラチンを投与することを含む。

最適な減量手術が被検体にとって実現可能でない場合、たとえば、被検体が、共存症、不十分なパフォーマンスステータス、または大量の腹水を有している場合、ネオアジュバント化学療法とその後の減量手術は、初期処置レジメンの一部であってもよい。ある実施形態では、ネオアジュバント化学療法は、被検体にタキサン及び／または白金製剤を投与することを含む。ある実施形態では、ネオアジュバント化学療法において用いるタキサンはパクリタキセルである。ある実施形態では、ネオアジュバント化学療法において用いる白金製剤はカルボプラチンである。したがって、ある実施形態では、ネオアジュバント化学療法は、被検体にパクリタキセル及び／またはカルボプラチンを投与することを含む。

化学療法の効果的な静脈内処置レジメンが当該技術分野で知られており、以下が含まれる。たとえば、パクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ^２を静脈内に（ＩＶ）３時間かけて、それに続いてカルボプラチン曲線下面積（ＡＵＣ）５～７．５ＩＶを１時間かけて１日目、３週間ごとに６サイクル繰り返す；ドセタキ細胞６０－７５ｍｇ／ｍ^２ＩＶを１時間かけて、それに続いてカルボプラチンＡＵＣ５～６ＩＶを１時間かけて、１日目、３週間ごとに６サイクル繰り返す；及び高密度用量パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ^２ＩＶを１時間かけて、１日目、８日目、及び１５日目、及びカルボプラチンＡＵＣ６ＩＶを１時間かけて、１日目、３週間ごとに６サイクル繰り返す。化学療法の効果的な腹腔内処置レジメンも当該技術分野で知られており、以下が含まれる。たとえば、パクリタキセル１３５ｍｇ／ｍ^２ＩＶを２４ｈにわたって持続注入、１日目、シスプラチン７５～１００ｍｇ／ｍ^２を腹腔内に（ＩＰ）２日目をＩＶパクリタキセルの完了後に、パクリタキセル６０ｍｇ／ｍ^２ＩＰ、８日目、３週間ごとに６サイクル繰り返す；及びパクリタキセル１３５ｍｇ／ｍ^２ＩＶを３ｈにわたって、１日目、シスプラチン７５～１００ｍｇ／ｍ^２ＩＰを２日目、パクリタキセル６０ｍｇ／ｍ^２ＩＰを８日目、３週間ごとに６サイクル繰り返す。

ある実施形態では、被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法は、卵巣癌に対する初期処置を受けた被検体を選択することを含み、初期処置は、一次減量手術とアジュバント化学療法との組み合わせを含む。ある実施形態では、初期処置は、一次減量手術と６サイクルのアジュバント化学療法との組み合わせを含む。ある実施形態では、初期処置は、ネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む。ある実施形態では、初期処置は、３サイクルのネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む。ある実施形態では、初期処置はさらに、３サイクルのアジュバント化学療法を含む。

ある実施形態では、進行卵巣癌を伴う被検体の大部分は、腫瘍縮小手術及び併用化学療法の後に完全な臨床的寛解を達成するが、長期寛解を経験するものはほとんどいない。このような場合には、被検体はがん再燃のリスクがあると言われる。ある実施形態では、本明細書に記載の被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含み、投与は、被検体が卵巣癌に対する再燃を発症する前に行う。ある実施形態では、本明細書に記載の被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含み、投与は、被検体が卵巣癌に対する初期処置の後に寛解したときに行う。ある実施形態では、本明細書に記載の被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含み、投与は、被検体が再発がん（たとえば、再燃したがん）を患うときに行う。

ある実施形態では、本明細書に記載の被検体内の進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、本明細書に記載の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含み、投与を、被検体が卵巣癌に対する初期処置の後に客観的奏効を示したときに行う。ある実施形態では、初期処置の後の客観的奏効は完全奏効である。本明細書で用いる場合、用語「完全奏効」は、処置に応じて被検体内の疾患のすべての徴候が消失することを指す。たとえば、被検体が完全奏効を示すのは、処置に応じてがんのすべての徴候が消滅したときである。完全奏効は必ずしも、がんが治療されたことを意味しない。ある実施形態では、初期処置の後の客観的奏効は部分奏効である。本明細書で用いる場合、用語「部分奏効」は、被検体内の疾患の減少または縮小を指す。たとえば、被検体ががんを有する場合、部分奏効は、処置に応じて腫瘍のサイズまたは身体内のがんの程度が減少することを指してもよい。

卵巣癌を診断及びモニタリングする方法が当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、バイオマーカー分析を用いて診断及び／またはモニタリングすることができる。ある実施形態では、進行卵巣癌を有する被検体は、卵巣癌に対応付けられる１つ以上のバイオマーカーの血清レベルの上昇を含む。たとえば、本明細書に記載の方法に対して患者を選択するときに有用なバイオマーカーとしては、限定することなく、以下が挙げられる。がん抗原１２５（ＣＡ－１２５またはＭＵＣ－１６としても知られる）；トランスフェリン；トランスチレチン；アポリポタンパク質Ａ１（ａｐｏＡ１）；ベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）；ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）；アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）；ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）；インヒビン；エストロゲン；及びテストステロン。ある実施形態では、再発がんを患う被検体は、ＣＡ－１２５；トランスフェリン；トランスチレチン；アポリポタンパク質Ａ１（ａｐｏＡ１）；ベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）；ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）；ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）；アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）；ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）；インヒビン；エストロゲン；及びテストステロンからなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーを分析することによって特定することができる。たとえば、Ｈｅｎｔｚｅｅｔａｌ．ＣｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙＣｌｉｎ．ＴｒｉａｌｓＣｏｍｍ．（２０１７）８：１６７－１７４を参照のこと。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、当該技術分野で認められているアッセイ、たとえば、ＯＶＡ１と言われる多変量インデックスアッセイによって検出することができる。これは、５つの異なるマーカー（ＣＡ－１２５－ＩＩ、トランスフェリン、トランスチレチン、ａｐｏＡ１、及びβ２Ｍ）の血清濃度を評価する。

ある実施形態では、再発がんを患う被検体は、進行卵巣癌の１つ以上の微傷の存在によって特定することができる。このような微傷は、当該技術分野で知られたイメージング技術を用いて、たとえば、超音波イメージング、陽電子放出断層撮影－コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ－ＣＴ）イメージング、動的コントラスト強化磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、拡散強調ＭＲＩ、及び灌流ＣＴを用いて、検出することができる。ある実施形態では、１つ以上の微傷を、超音波イメージングまたはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって検出する。

いくつかの実施形態では、投与は、卵巣癌に対する初期処置後の好適な時間内に行う。たとえば、いくつかの実施形態では、投与は、卵巣癌に対する初期処置の約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日間（１週間）後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、７週間後、８週間後、及びそれらの間の任意の間隔で行う。いくつかの実施形態では、投与は、卵巣癌に対する初期処置後の、たとえば、約１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、またはそれらの間の任意の間隔で行う。ある実施形態では、投与は、卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内に行う。いくつかの実施形態では、投与は、行卵巣癌に対する初期処置後の、たとえば、約１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、４ヶ月以内、５ヶ月以内、６ヶ月以内、７ヶ月以内、８ヶ月以内、またはそれらの間の任意の間隔で行う。ある実施形態では、投与は、卵巣癌に対する初期処置後の約１ヶ月以内に行う。ある実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内～約１ヶ月以内に行う。ある実施形態では、投与を、卵巣癌に対する初期処置の約４週間後に行う。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量の１回以上の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物の各用量は、約１０００万～約２５００万の同種白血病由来細胞（たとえば、本明細書に記載する同種白血病由来細胞）を含む。たとえば、免疫原性組成物の各用量は、約１００万、約２００万、約３００万、約４００万、約５００万、約６００万、約７００万、約８００万、約９００万、約１０００万、約１１００万、約１２００万、約１３００万、約１４００万、約１５００万、約１６００万、約１７００万、約１８００万、約１９００万、約２０００万、約２１００万、約２２００万、約２３００万、約２４００万、約２５００万、約２６００万、約２７００万、約２８００万、約２９００万、約３０００万、約３１００万、約３２００万、約３３００万、約３４００万、約３５００万の同種白血病由来細胞を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物の各用量は、約１００万～約３５００万の同種白血病由来細胞、またはそれらの間の任意の間隔を含む。ある実施形態では、免疫原性組成物の各用量は、約１０００万の同種白血病由来細胞を含む。ある実施形態では、免疫原性組成物の各用量は、約２５００万の同種白血病由来細胞を含む。

いくつかの実施形態では、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の１回以上の用量を、被検体に投与する。たとえば、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の１回の用量、２回の用量、３回の用量、４回の用量、５回の用量、６回の用量、７回の用量、８回の用量、９回の用量、１０回の用量、１１回の用量、１２回の用量、またはそれ以上を、被検体に投与する。１回以上の用量はそれぞれ、実質的に同じ数の同種白血病由来細胞を含んでいてもよいし、または異なる数の同種白血病由来細胞を含んでいてもよい。ある実施形態では、本明細書で提供される進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量の少なくとも１回の用量を投与することを含む。ある実施形態では、本明細書で提供される進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、免疫原性組成物の４回の用量を投与することを含み、４回の用量はそれぞれ、約２５００万の同種白血病由来細胞を含む。ある実施形態では、本明細書で提供される進行卵巣癌を処置するための方法はさらに、被検体に、免疫原性組成物の２回の用量を投与することを含み、２回の用量はそれぞれ、約１０００万の同種白血病由来細胞を含む。こうして、ある実施形態では、被検体は、免疫原性組成物の少なくとも６回の用量を受け取り、４回の用量はそれぞれ、約２５００万の同種白血病由来細胞を有し、２回の用量はそれぞれ、約１０００万の同種白血病由来細胞を有する。したがって、ある実施形態では、被検体に全部で約１億２０００万の同種白血病由来細胞が投与される。いくつかの実施形態では、被検体に全部で約５０００万～約２億の同種白血病由来細胞、たとえば、約５０００万の細胞、約６０００万の細胞、約７０００万の細胞、８０００万の細胞、約９０００万の細胞、約１億の細胞、約１億１０００万の細胞、約１億２０００万の細胞、約１億３０００万の細胞、約１億４０００万の細胞、約１億５０００万の細胞、約１億６０００万の細胞、約１億７０００万の細胞、約１億８０００万の細胞、約１億９０００万の細胞、約２億の細胞、またはそれらの間の任意の数の細胞が投与される。

いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（すなわち、同種白血病由来細胞を含む）の用量を、ある時間間隔で、たとえば、１週間間隔、２週間間隔、３週間間隔、４週間間隔、５週間間隔、６週間間隔、７週間間隔、８週間間隔、９週間間隔、１０週間間隔、１１週間間隔、１２週間間隔、またはそれ以上で投与してもよい。いくつかの実施形態では、用量間の期間は、約１日～約２１日間、約１日～約２２日間、約１日～約２３日間、約１日～約２４日間、約１日～約３週間、約１日～約４週間、約１日～約５週間、約１日～約１０週間、約１日～約１５週間、約１日～約２０週間、約１日～約２５週間、約１日～約３０週間、約１日～約３５週間、約１日～約４０週間、約１日～約４５週間、約１日～約５０週間、約１日～約１年、及びそれらの間の任意の期間である。いくつかの実施形態では、用量間の期間は、約１日～約１ヶ月間、１４日間～約２ヶ月間、１ヶ月間～約３ヶ月間、２ヶ月間～約５ヶ月間、４ヶ月間～約６ヶ月間、５ヶ月間～約７ヶ月間、６ヶ月間～約８ヶ月間、７ヶ月間～約９ヶ月間、８ヶ月間～約１０ヶ月間、９ヶ月間～約１１ヶ月間、１０ヶ月間～約１２ヶ月間、１１ヶ月間～約１３ヶ月間、１２ヶ月間～約１４ヶ月間、１３ヶ月間～約１５ヶ月間、１４ヶ月間～約１６ヶ月間、１５ヶ月間～約１７ヶ月間、１６ヶ月間～約１８ヶ月間、１７ヶ月間～約１９ヶ月間、１８ヶ月間～約２０ヶ月間、１９ヶ月間～約２１ヶ月間、２０ヶ月間～約２２ヶ月間、２１ヶ月間～約２３ヶ月間、２２ヶ月間～約２４ヶ月間、３ヶ月間～約１年間、６ヶ月間～約１年間、及びそれらの間の任意の期間である。

本明細書で提供される方法は、卵巣癌（たとえば、進行卵巣癌）を処置するのに適している。卵巣癌は上皮起源または非上皮起源である可能性がある。上皮起源の卵巣癌には、たとえば、高悪性度漿液性卵巣癌、明細胞卵巣癌、類内膜卵巣癌、粘液性卵巣癌、及び低悪性度漿液性卵巣癌が含まれる。非上皮起源の卵巣癌には、たとえば、生殖細胞腫瘍、間質腫瘍たとえば顆粒膜細胞腫及び細胞トリライディッヒ細胞腫が含まれる。ある実施形態では、本明細書で提供される進行卵巣癌を処置するための方法は、高悪性度漿液性卵巣癌を処置するのに有用である。

本明細書に記載の進行卵巣癌を処置するための方法は、被検体に、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することを含む。前述したように、本明細書に記載の方法は、免疫原性組成物の１回以上の用量を投与することを含む方法を含む。いくつかの実施形態では、１回以上の用量を同じ送達経路を介して投与する。いくつかの実施形態では、１回以上の用量を異なる送達経路を介して投与する。

ある実施形態では、免疫原性組成物を腫瘍内または腫瘍周辺に投与する。このような場合には、免疫原性組成物を腫瘍内投与用に処方する。免疫原性組成物の腫瘍内投与は、腫瘍内への、たとえば、腫瘍の中央内への、または腫瘍塊内の任意の場所内への免疫原性組成物の直接投与を含む。また腫瘍内投与は、腫瘍の近位（たとえば、腫瘍を囲むスペース）に免疫原性組成物を投与することを含む。

ある実施形態では、免疫原性組成物を腫瘍外に投与する。このような場合には、免疫原性組成物を特定の腫瘍外投与用に処方する。腫瘍外投与には、たとえば、非経口投与、たとえば、静脈内、動脈内、皮下、皮内、リンパ節内、リンパ内、及び筋肉内投与（すべて当業者には良く知られている）が含まれる。ある実施形態では、本明細書に記載の免疫原性組成物の投与を、筋肉注射、皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、腹腔内注射、胸骨内注射、皮内注射、経皮注射、経皮的注射、及び組織の間質空間への送達からなる群から選択されるモードによって送達する。

また腫瘍外投与には、腫瘍部位よりも遠位の部位への投与が含まれる。たとえば、腫瘍外投与には、腫瘍（たとえば、腫瘍の端部、または腫瘍の中央）から、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．３ｍｍ、少なくとも約０．４ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ，少なくとも約０．７ｍｍ，少なくとも約０．８ｍｍ，少なくとも約０．９ｍｍ，少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約６ｍｍ、少なくとも約７ｍｍ、少なくとも約８ｍｍ、少なくとも約９ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約２５ｍｍ、少なくとも約３０ｍｍ、少なくとも約３５ｍｍ、少なくとも約４０ｍｍ、少なくとも約４５ｍｍ、少なくとも約５０ｍｍ、少なくとも約６０ｍｍ、少なくとも約７０ｍｍ、少なくとも約８０ｍｍ、少なくとも約９０ｍｍ、少なくとも約１０ｃｍ、少なくとも約２０ｃｍ、少なくとも約３０ｃｍ、少なくとも約４０ｃｍ、少なくとも約５０ｃｍ、５０ｃｍ以上離れている部位にある免疫原性組成物に投与することが含まれる。

また腫瘍外投与は、腫瘍が存在する臓器系とは異なる臓器系内の部位にある免疫原性組成物に投与することを含む。たとえば、腫瘍が卵巣にまたは卵巣内に存在する場合（たとえば、上皮卵巣癌、進行卵巣癌）、本方法は、卵巣でない臓器系（たとえば、肝臓、腎臓など）内の部位に免疫原性組成物を遠位に投与することを含む。用語「臓器」または「臓器系」は、本明細書で用いる場合、同様の機能を伴う組織のグループを指す。臓器系の例には、限定することなく、以下が含まれる。筋肉系、消化器系（たとえば、胃、小腸、大腸、肝臓、膵臓など）、呼吸器系（たとえば、肺）、泌尿器系（たとえば、腎臓、嚢など）、生殖器（たとえば、男性及び女性生殖器系、卵巣、胎盤、前立腺など）、内分泌系、循環系、神経系（たとえば、中枢及び末梢神経系）、及び外皮系（たとえば、皮膚、皮下組織）。

また免疫原性組成物の投与を、腫瘍部位と反対側の部位に行ってもよい。ある実施形態では、本方法は、腫瘍部位（腫瘍が存在する部位）と反対側の部位に免疫原性組成物を投与することを含む。たとえば、腫瘍が卵巣にまたは卵巣内に存在する場合、本方法は、反対側の卵巣にまたは卵巣内に免疫原性組成物を遠位に投与することを含む。たとえば、腫瘍が左卵巣にまたは左卵巣内に存在する場合、本方法は、右卵巣に免疫原性組成物を遠位に投与することを含む。たとえば、腫瘍が右卵巣にまたは右卵巣内に存在する場合、本方法は、左卵巣に免疫原性組成物を遠位に投与することを含む。

Ｄ．医薬組成物及び処方

また本開示の同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物（たとえば、医薬組成物及び製剤、たとえば単位用量形組成物）も提供される。医薬組成物及び製剤は全般的に、１つ以上の任意的な薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。ある実施形態では、組成物は、少なくとも１つのさらなる治療薬を含む（たとえば、細胞増殖抑制作用または抗がん作用を有する第２の治療）。本開示の治療は組成物において構成することができる。たとえば、同種白血病由来細胞及び任意選択で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物（たとえば、免疫原性医薬組成物）である。

用語「医薬製剤」は、その中に含まれる活性成分の生物活性を有効にすることができる形態の調剤品であって、製剤を投与する被検体に対して容認できないほどに毒性がある追加成分は含まない調剤品を指す。「薬学的に許容される担体」は、被検体には無毒の、活性成分以外の医薬製剤内の成分を指す。したがって、種々の好適な製剤がある。薬学的に許容される担体には、限定することなく、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれる。ある実施形態では、担体の選択は、特定の細胞及び／または投与の方法によって部分的に決定される。薬学的に許容される担体には、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。ある実施形態では、同種白血病由来細胞を含む組成物に対する担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、または表皮投与（たとえば、注射または浸出による）に適している。ある実施形態では、好適な場合、たとえば、小分子ベースの第２の治療では、第２の治療を含む組成物に対する担体は非－非経口（たとえば、経口投与）に適している。本開示の医薬組成物には、１つ以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性及び非水性担体、ならびに／またはアジュバントたとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含めることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物には防腐剤を含めることができる。好適な防腐剤には、たとえば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムが含まれていてもよい。ある実施形態では、２つ以上の防腐剤の混合物を用いる。防腐剤またはその混合物は典型的には、全組成物の約０．０００１重量％～約２重量％の量で存在する。担体は、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載されている。薬学的に許容される担体は全般的に、使用する用量及び濃度においてレシピエントには無毒であり、以下が含まれる（しかし、これらに限定されない）。緩衝剤、たとえば、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸；酸化防止剤（たとえば、アスコルビン酸及びメチオニン）；防腐剤（たとえば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、たとえば、メチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物、たとえば、グルコース、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、たとえば、ＥＤＴＡ；糖分、たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトール；塩形成対イオン、たとえば、ナトリウム；金属錯体（たとえば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／または非イオン界面活性剤、たとえば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。

ある実施形態において緩衝剤が組成物に含まれる。好適な緩衝剤には、たとえば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに他の種々の酸及び塩が含まれる。ある実施形態では、２つ以上の緩衝剤の混合物を用いる。緩衝剤またはその混合物は典型的には、全組成物の約０．００１重量％～約４重量％の量で存在する。投与できる医薬組成物を調製するための方法が知られている。典型的な方法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；第２１版（２００５年５月１日）に、より詳細に記載されている。

製剤には水溶液を含めることができる。また製剤または組成物は、細胞によって処置している特定の適応症、疾患、または症状に対して有用な２つ以上の活性成分、たとえば、細胞にとって補完的な活性（個々の活性が互いに悪影響を及ぼさない）を伴うものを含んでいてもよい。このような活性成分は、意図する目的にとって有効な量で、組み合わせて好適に存在する。こうして、いくつかの実施形態では、医薬組成物にはさらに、他の薬学的活性剤または薬剤、たとえば、化学療法薬、たとえば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツクシマブ、ビンブラスチン、及び／またはビンクリスチンが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物には、細胞が、疾患または症状を処置または防止するのに効果的な量（たとえば、治療上有効または予防上有効な量）で含まれる。いくつかの実施形態では、治療または予防効果を、処置した被検体の定期評価によってモニタリングする。所望の用量を、細胞の１回のボーラス投与、細胞の複数回のボーラス投与、または細胞の持続注入投与によって送達することができる。

製剤には、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮的、筋肉内、鼻腔内、口腔内、舌下、または座薬投与に対するものが含まれる。ある実施形態では、細胞集団を非経口的に投与する。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣、及び腹腔内投与を含む。ある実施形態では、細胞を、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身性送達を用いて被検体に投与する。

ある実施形態では、進行がんを処置するための方法は、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物を投与することを含み、免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。ある実施形態では、免疫原性組成物を皮内投与用に処方する。ある実施形態では、免疫原性組成物の投与は皮内である。ある実施形態では、免疫原性組成物を腹腔内投与用に処方する。ある実施形態では、免疫原性組成物の投与は腹腔内である。ある実施形態では、免疫原性組成物を腫瘍内投与用に処方する。ある実施形態では、免疫原性組成物の投与は腫瘍内である。

ある実施形態では、免疫原性組成物を局所領域リンパ節投与用に処方する。ある実施形態では、免疫原性組成物の投与を局所領域リンパ節内に行う。ある実施形態では、局所領域リンパ節投与を卵巣癌の初期処置の間にまたはその後に行う。ある実施形態では、局所領域リンパ節投与を卵巣癌の初期処置の間にまたはその後に行う。初期処置には外科手術が含まれる。

ある実施形態では、組成物は滅菌した液剤として提供される。たとえば、等張水溶液、懸濁液、エマルション、分散液、または粘性組成物である。これらを、いくつかの態様では、選択したｐＨまで緩衝してもよい。液剤は通常、ゲル、他の粘性組成物、及び固体組成物よりも調製が簡単である。さらに、液体組成物の方が投与（特に注射による）がいくらか簡便である。他方で、粘性組成物を、特定組織とのより長い接触時間が得られるように、適切な粘度範囲内で処方することができる。液体または粘性組成物に担体を含めることができる。これは溶媒または分散媒体とすることができる。たとえば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの好適な混合物である。

滅菌注射用溶液を、溶媒に細胞を取り入れることによって（たとえば、好適な担体、希釈剤、または賦形剤、たとえば滅菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどと混合して）調製することができる。組成物に補助物質を含むことができる。たとえば、投与経路及び所望する調剤品に応じて、湿潤剤、分散剤、または乳化剤（たとえば、メチル細胞ロース）、ｐＨ緩衝剤、ゲル化添加剤または粘性増強添加剤、防腐剤、香味剤、及び／または着色剤である。いくつかの態様では、標準テキストを参考にして好適な調剤品を調製してもよい。インビボ投与用に用いるべき製剤は通常、滅菌する。滅菌は、たとえば滅菌濾過膜を通した濾過作用によって、容易に行い得る。

組成物の安定性及び無菌性を改善する種々の添加物（たとえば、抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、及び緩衝剤）を加えることができる。微生物の活動を防ぐことを、種々の抗菌剤及び抗真菌剤（たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸）によって確実にすることができる。注射可能な剤形の持続的吸収を、吸収を遅らせる薬剤（たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を用いることによってもたらすことができる。

本開示の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルを、特定の患者、組成物、及び投与モードに対する所望の治療応答を、患者に対して必要以上に毒性であることなく実現するのに効果的である活性成分の量を得るように、変えることができる。選択した用量レベルは種々の薬物動態学要因に依存する。たとえば、使用する本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用している特定の化合物の排泄レート、処置時間、他の薬剤、化合物、及び／または材料であって、使用する特定の組成物と組み合わせて使用するもの、処置している患者の寿命、性別、体重、症状、全体的な健康、及び既往歴、ならびに医術で良く知られている同様の要因。本開示の組成物を、当該技術分野で良く知られている種々の方法のうちの１つ以上を用いて、１つ以上の投与経路を介して投与することができる。当業者であれば分かるように、投与経路及び／またはモードは、所望の結果に応じて変わる。

Ｅ．併用療法

本明細書で提供される方法は、それだけで、または他の治療と組み合わせて、進行卵巣癌の処置において有用である。したがって、本明細書では、本明細書に記載の方法と組み合わせて用いる併用療法も提供される。たとえば、本明細書で提供される方法を、照射線療法と組み合わせて、または細胞増殖抑制作用もしくは抗がん作用を有する第２の治療とともに用いることができる。

ある実施形態では、本明細書に記載する進行卵巣癌を処置する方法はさらに、被検体に第２の治療を投与することを含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は第２の組成物の有効量を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は照射線療法を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は免疫チェックポイント治療を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療は抗血管新生療法を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療はポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤療法を含む。当業者（たとえば、医師）であれば、本明細書に記載の併用療法にとって有用な特定の用量及び投与レジメンを、容易に決定できるであろう。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、細胞増殖抑制作用または抗がん作用を有する第２の治療と組み合わせて有用である。好適な細胞増殖抑制性化学療法化合物には以下が含まれる（しかし、これらに限定されない）。ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ断片化剤、挿入剤、タンパク質合成阻害剤、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、微小管標的剤、キナーゼ阻害剤、ホルモン、及びホルモンアンタゴニスト。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のがん免疫療法（ＩＯ）薬を含む第２の治療と組み合わせて有用である。ＩＯ薬は、被検体における免疫応答を増強し、刺激し、及び／またはアップレギュレートするのに効果的であることが知られている。ある実施形態では、本明細書に記載の進行卵巣癌を処置する方法と組み合わせてＩＯ薬を用いることによって、進行卵巣癌の処置において相乗効果が得られる。ＩＯ薬の例には、限定することなく、低分子医薬品、抗体、及び細胞ベースの薬剤が含まれる。ある実施形態では、ＩＯ薬はモノクロナール抗体（ヒト抗体またはヒト化抗体である可能性がある）である。

ＩＯ薬は、刺激受容体（たとえば、共刺激受容体）のアゴニスト、またはＴ細胞上の抑制信号のアンタゴニストとすることができる。両方の結果には抗原特異的なＴ細胞応答の増幅が含まれる。このようなＩＯ薬は、当該技術分野において、免疫チェックポイントレギュレータ（たとえば、免疫チェックポイント阻害剤）とも言われる。いくつかの実施形態では、ＩＯ薬は、共刺激経路及び／または共抑制経路を調節し、抗原特異的なＴ細胞応答の機能を増大及び／または回復させることができる。共刺激経路及び／または共抑制経路に含まれる分子の例には、限定することなく、以下が含まれる。免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバー；メンブレンタンパク質のＢ７ファミリーのメンバー、たとえば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６など；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのメンバー、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、及びＮＧＦＲなど。

したがって、ある実施形態では、免疫チェックポイント治療には、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（たとえば、免疫チェックポイント阻害剤）、たとえば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４など；及び（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、たとえば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３及びＣＤ２８Ｈなど、である１つ以上の免疫チェックポイントレギュレータを用いることが含まれる。

ある実施形態では、本明細書に記載する第２の治療は、１つ以上の免疫チェックポイントレギュレータを標的としてもよい。本開示の第２の治療が標的とし得る免疫チェックポイントレギュレータ（たとえば、免疫チェックポイント阻害剤）には、限定することなく、以下が含まれ得る。アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６としても知られている）、Ｂ及びＴリンパ球減衰因子（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４、ＣＤ１５２としても知られている）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）、プログラム死１（ＰＤ－１）、Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサ（ＶＩＳＴＡ）、及びＮＫＧ２Ａ。

ある実施形態では、本明細書に記載する進行卵巣癌を処置する方法はさらに、被検体に免疫チェックポイント阻害剤の有効量を投与することを含む。特定の典型的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＮＫＧ２Ａ、Ｂ７－Ｈ３、及びＢ７－Ｈ４からなる群から選択される免疫チェックポイントレギュレータを標的とする。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、小分子、組換えリガンド、組換え受容体、または抗体であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤抗体は、当該技術分野で知られているヒト化、ヒト、キメラ化、または任意の型式の抗体であってもよい。したがって、特定の典型的な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＤ４７、抗ＮＫＧ２Ａ、抗Ｂ７－Ｈ３、及び抗Ｂ７－Ｈ４からなる群から選択される抗体である。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択される抗体である。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１結合アンタゴニスト（ＰＤ－１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害することができる分子）である。ある実施形態では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーはＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤＬ１がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーはＰＤ－１及び／またはＢ７－１である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２の結合パートナーはＰＤ－１である。典型的な抗体が、米国特許第８，７３５，５５３号、第８，３５４，５０９号、及び第８，００８，４４９号に記載されている。なおこれらの文献の開示内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＰＤ－１抗体（たとえば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、及びＣＴ－０１１からなる群から選択される。ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯとしても知られている）は、は、国際特許出願第ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。なおこの文献の開示は、その全体として本明細書において組み込まれている。ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、メルク３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ、及びＳＣＨ－９００４７５としても知られている）は、国際特許出願第ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。なおこの文献の開示は、その全体として本明細書において組み込まれている。ＣＴ－０１１（ピディリズマブとしても知られている）は、国際特許出願第ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。なおこの文献の開示は、その全体として本明細書において組み込まれている。さらなる抗ＰＤ－１抗体には以下が含まれる。ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照のこと）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照のこと）、ＲＥＧＮ－２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照のこと）、ＪＳ００１（ＴａｉｚｈｏｕＪｕｎｓｈｉ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ；ＷＯ２０１５／３５６０６を参照のこと）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ－１２１０）（Ｉｎｃｙｔｅ／ＪｉａｎｇｓｕＨｅｎｇｒｕｉＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照のこと）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ００１）（Ｔｅｓａｒａ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照のこと）、ＧＬＳ－０１０（Ｗｕｘｉ／ＨａｒｂｉｎＧｌｏｒｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＭ－０００１（Ａｒｍｏ／Ｌｉｇａｎｄ）、またはＳＴＩ－１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照のこと）。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（たとえば、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体）である。典型的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、テセントリク（アテゾリズマブ）、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、ＳＴＩ－１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照のこと）、またはＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照のこと）から選択することができる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、たとえば、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６としても知られている）、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている）、またはアベルマブ（ＭＳＢ０００１０１１８Ｃとしても知られている）である。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４結合アンタゴニスト（ＣＴＬＡ－４がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害することが分子）である。ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞の表面上に見られ、抗原提示細胞の表面上のＣＤ８０またはＣＤ８６（それぞれＢ７－１及びＢ７－２とも言われる）に結合されると「オフ」スイッチとして機能する。ＣＴＬＡ４は、ヘルパーＴ細胞の表面上で発現され、Ｔ細胞に抑制信号を伝達する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体（たとえば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、米国特許第８，１１９，１２９号、国際特許出願第ＷＯ０１／１４４２４号、第ＷＯ９８／４２７５２号；第ＷＯ００／３７５０４号（ＣＰ６７５，２０６、トレメリムマブとしても知られている；以前は、チシリマブ）、米国特許第６，２０７，１５６号；Ｈｕｒｗｉｔｚｅｔａｌ．，１９９８に開示されている。なおこれらの文献の開示内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。ＣＴＬＡ－４と結合するためにこれらの当該技術分野で認められている抗体のいずれかと競合する抗体を用いることもできる。たとえば、国際特許出願第ＷＯ２００１０１４４２４号、第ＷＯ２００００３７５０４号、及び米国特許第８，０１７，１１４号に記載されているヒト化ＣＴＬＡ－４抗体である。なおこれらの文献の開示内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。典型的な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、イピリムマブ（１０Ｄ１としても知られている、ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、及びヤーボイ）が含まれる。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＢ７－Ｈ４に対する抗体である（たとえば、国際特許出願ＷＯ２０１３０２５７７９号及び第ＷＯ２０１３０６７４９２号に開示されているもの、なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。）。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＢ７－Ｈ３に対する抗体であり、限定することなく、ヒトＢ７－Ｈ３を中和する抗体が含まれる（たとえば、米国特許出願公開第２０１２０２９４７９６号においてＢＲＣＡ８４Ｄ及び誘導体として開示されるＭＧＡ２７１。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａに対する抗体である。たとえば、Ｍｏｎｔｆｏｏｒｔｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ（２０１８）１７５（７）：１７４４－１７５５を参照のこと。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。

ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はマクロファージチェックポイント阻害である。たとえば、ＣＤ４７は、優勢なマクロファージチェックポイントとして特定されており、マクロファージによる食作用の腫瘍回避に至る骨髄性悪性腫瘍において過剰発現することが分かっている。ＣＤ４７阻害は白血病細胞の飲み込みとなることが示されており、前臨床データは、ＡＭＬ及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む複数の血液悪性腫瘍において抗がん作用を示している。たとえば、Ｃｈａｏｅｔａｌ．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ（２０１９）９：１３８０を参照のこと。したがって、ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４７に対する抗体である。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、１つ以上の血管新生阻害剤を含む第２の治療と組み合わせて有用である。したがって、本明細書で提供される方法は、抗血管新生療法と組み合わせて有用である。新しい血管の形成、または血管新生によって、腫瘍に専用の血液供給をもたらして、その増殖にとって必要な酸素及び必須栄養素を与えることによって、がん増殖及び転移が促進される。血管新生及び関連する成長因子（たとえば、限定することなく、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））を標的とした治療は、新しい血管の成長を阻害することが示されている。

多くの血管新生阻害剤が当該技術分野で知られており、本明細書で提供される方法と組み合わせて用いることに適している。典型的な血管新生阻害剤には、限定することなく、以下が含まれる。生理的薬剤、たとえば、成長因子（たとえば、ＡＮＧ－２、ＮＫ１、２、４（ＨＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β））、サイトカイン（たとえば、インターフェロン、たとえば、ＩＦＮ－α、－β、－γ、血小板因子４（ＰＦ－４）、ＰＲ－３９）、プロテアーゼ（たとえば、切断されたＡＴ－ＩＩＩ、コラーゲンＸＶＩＩＩフラグメント（エンドスタチン））、ＨｍｗＫａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｄ５プラスミンフラグメント（アンジオスタチン）、プロトロンビン－Ｆ１－２、ＴＳＰ－１）、プロテアーゼ阻害剤（たとえば、メタロプロテアーゼの組織阻害剤、たとえば、ＴＩＭＰ－１、－２、または－３；マスピン；プラスミノーゲン活性剤阻害剤、たとえば、ＰＡＩ－１；色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ））、タムスタチン、抗体製品（たとえば、コラーゲン結合抗体ＨＵＩＶ２６、ＨＵ１７７、ＸＬ３１３；抗ＶＥＧＦ：抗インテグリン（たとえば、ビタキシン、（Ｌｘｓｙｓ）））、及びグリコシダーゼ（たとえば、ヘパリナーゼ－Ｉまたは－ＩＩ）。血管新生関連抗原（タンパク質及びポリペプチドを含む）に対するアンタゴニストである分子も好適であり、たとえば、限定することなく、以下に対する分子である。ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ受容体、ＥＧＦＲ、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ－Ｂ、ＰＤ－ＥＣＧＦ、ＴＧＦ－αを含むＴＧＦ、エンドグリン、Ｉｄタンパク質、種々のプロテアーゼ、一酸化窒素シンターゼ、アミノペプチダーゼ、トロンボスポンジン、ｋ－ｒａｓ、Ｗｎｔ、サイクリン依存性キナーゼ、微小管、熱ショックタンパク質、ヘパリン結合因子、シンターゼ、コラーゲン受容体、インテグリン、及び表面プロテオグリカンＮＧ２。血管新生阻害の可能性があると知られているかまたは考えられている「化学物質」または修飾された生理的薬剤には、以下が含まれる。たとえば、ビンブラスチン、タキソール、ケトコナゾール、サリドマイド、ドラスタチン、コンブレタスタチン、ラパマイシン（Ｇｕｂａ，ｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）８：１２８－１３５（なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．から販売）、フラボン酢酸、Ｂａｙ１２－９５６６（ＢａｙｅｒＣｏｒｐ．）、ＡＧ３３４０（Ａｇｏｕｒｏｎ，Ｉｎｃ．）．ＣＧＳ．２７０２３Ａ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テトラサイクリン誘導体（たとえば、ＣＯＬ－３（Ｃｏｌｌａｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．））、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、ＢＭＳ－２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、低用量５－ＦＵ、低用量メトトレキサート（ＭＴＸ）、イルソグラジン、ラジシコール、シクロスポリン、カプトプリル、セレコキシブ、Ｄ４５１５２－硫酸化ポリサッカライド、カチオン性タンパク質（プロタミン）、カチオン性ペプチド－ＶＥＧＦ、スラミン（ポリスルホン化ナフチル尿素）、ＶＥＧＦの機能または生産を妨げる化合物（たとえば、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６６８（Ｓｕｇｅｎ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ディスタマイシンＡ、アンジオザイム（リボザイム）、イソフラボノイド、スタウロスポリン誘導体、ゲニステイン、ＥＭＤ１２１９７４（メルクＫｃｇａＡ）、チロホスチン、イソキノリン、レチノイン酸、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ－４７０、オクトレオチド、２－メトキシエストラジオール、アミノステロール（たとえば、スクアラミン）、グルタチオンアナログ（たとえば、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン）、コンブレタスタチンＡ－４（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、Ｅｐｈ受容体遮断薬（Ｈｉｍａｎｅｎｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１４（６８６６）：９３３－９３８（なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）、Ｒｈ－アンジオスタチン、Ｒｈ－エンドスタチン（国際特許出願第ＷＯ０１／９３８９７号を参照。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている）、環状ＲＧＤペプチド、アクチン－ディスインテグリン、ベンゾジアゼピン、ヒト化抗ａｖｂ３Ａｂ、Ｒｈ－ＰＡＩ－２、アミロリド、ｐ－アミドベンザミジン、抗ｕＰＡａｂ、抗ｕＰＡＲＡｂ、Ｌ－フェニルアラニン－Ｎ－メチルアミド（たとえば、バチマスタット、マリマスタット）、ＡＧ３３４０、及びミノサイクリン。

ある実施形態では、抗血管新生剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。典型的な抗ＶＥＧＦ抗体には、十分な親和性及び特異性を伴ってＶＥＧＦに結合してＶＥＧＦの生物活性を減らすかまたは阻害することができる任意の抗体（またはその抗原結合フラグメント）が含まれる。ある実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体には、限定することなく、ハイブリドーマＡＴＣＣＨＢ１０７０９よって生成されたモノクロナール抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクロナール抗体；Ｐｒｅｓｔａｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）５７：４５９３－４５９９により生成された遺伝子組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクロナール抗体が含まれる。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。ある実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブ（ＢＶ）（ｒｈｕＭＡｂＶＥＧＦまたはＡＶＡＳＴＩＮとしても知られている）である。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体はさらに米国特許第６，８８４，８７９号に記載されている。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。さらなる抗体には、たとえば、Ｇ６－３１及びＢ２０－４．１が含まれる。これらは、国際特許出願第ＷＯ２００５／０１２３５９号及び第ＷＯ２００５／０４４８５３号に記載されている、なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。さらなる抗ＶＥＧＦ抗体が以下に記載されている。米国特許第７，０６０，２６９号、第６，５８２，９５９号、第６，７０３，０２０号、及び第６，０５４，２９７号；国際特許公報第ＷＯ９８／４５３３２号、第ＷＯ９６／３００４６号、及び第ＷＯ９４／１０２０２号；欧州特許第ＥＰ０６６６８６８Ｂ１号；米国特許出願公開第２００６００９３６０号、第２００５０１８６２０８号、第２００３０２０６８９９号、第２００３０１９０３１７号、第２００３０２０３４０９号、及び第２００５０１１２１２６号；ならびにＰｏｐｋｏｖｅｔａｌ．、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ２８８：１４９－１６４（２００４）。なおこれらの文献の開示は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。さらなるＶＥＧＦ阻害剤には以下が含まれる。スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）及びソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＯｎｙｘａｎｄＢａｙｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。これらは、ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲの両方に対する活性を伴うＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）のグループに属する。ある実施形態では、抗血管新生剤はスニチニブである。さらに他のＶＥＧＦ阻害剤には、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）へのリガンド結合を防止する融合タンパク質が含まれる。これらの融合タンパク質は、ＶＥＧＦトラップと言われることがあり、アフリベルセプトを含む。したがって、ある実施形態では、抗血管新生療法は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、スニチニブ、及びソラフェニブからなる群から選択される抗血管新生剤を含む。

特定の態様では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を含む第２の治療と組み合わせて有用である。したがって、本明細書で提供される方法はＰＡＲＰ阻害剤療法と組み合わせて有用である。ＰＡＲＰは、細胞における多くの機能（たとえば、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送、及びエネルギー代謝）に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を通した一本鎖切断修復において重要な役割を担う。ＰＡＲＰ阻害剤は、既存のＤＮＡ修復欠陥（たとえばＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２）を伴う腫瘍に対する単剤療法として、及びＤＮＡ損傷を誘発する抗がん剤とともに投与されるときの併用療法としての活性を示していた。ＰＡＲＰ阻害剤は、小分子、核酸、核酸類似体または誘導体、ペプチド、ペプチド模倣薬、タンパク質、抗体またはその抗原結合フラグメント、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖、ポリサッカライド、脂質、グリコサミノグリカン、生物学的材料から形成された抽出物、及びそれらの組み合わせからなる群から選択してもよい。典型的なＰＡＲＰ阻害剤には、限定することなく、オラパリブ、ベリパリブまたはそのプロドラッグ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ＩＮＯ－１００１、ＡＺＤ２４６１、ＳＣ１０９１４、ＢＧＢ－２９０、及びフルゾパリブが含まれる。したがって、ある実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤療法には、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びベリパリブからなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤が含まれる。

進行卵巣癌の処置において有用な方法（たとえば、本明細書に記載の進行卵巣癌治療）と第２の治療（たとえば、免疫チェックポイント治療、抗血管新生療法、ＰＡＲＰ阻害剤療法）とを含む本明細書に記載の併用療法は、進行卵巣癌治療及び第２の治療を同時に（たとえば、実質的に同時に）または順次に被検体に投与する処置レジメンが含まれる。たとえば、本明細書に記載の進行卵巣癌治療は、第２の治療と実質的に同時に被検体に投与することができる。実質的に同時の投与は、たとえば、被検体に、各治療の固定比率を有する単一剤形を投与するか、または各治療に対する単一剤形を複数投与することによって行うことができる。各治療は、任意の適切な経路（たとえば、限定することなく、経口経路、静脈内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通した直接吸収）によって、順次にまたは実質的に同時に投与することができる。

いくつかの実施形態では、進行卵巣癌治療及び第２の治療を同じ経路または異なる経路によって投与する。たとえば、選択した組み合わせの進行卵巣癌治療を静脈内注射によって投与してもよく、一方で、組み合わせの第２の治療を腫瘍内に投与してもよい。代替的に、たとえば、すべての治療を静脈内投与してもよいし、またはすべての治療薬を腫瘍内に投与してもよい。

いくつかの実施形態では、併用療法には、進行卵巣癌治療及び第２の治療の投与を、他の生物活性成分及び非薬物療法（たとえば、外科手術または照射線治療）と組み合わせて含めることができる。併用療法にさらに非薬物処置が含まれる場合、非薬物処置は、治療及び非薬物処置の組み合わせの共作用からの有益な効果が達成される限り、任意の好適な時間に行ってもよい。

本明細書において言及または引用した論文、特許、及び特許出願、ならびに他のすべての文献及び電子的に利用可能な情報の中身は、それぞれの個々の刊行物が参照により組み込まれていることを具体的及び個別に示す場合と同じ程度まで、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。出願人は、任意のこのような記事、特許、特許出願、または他の物理的及び電子文書からのありとあらゆる材料及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を留保する。

本開示をその特定の実施形態に関して説明したが、当業者であれば分かるように、本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変形を施してもよく、均等物を代用してもよい。当業者には容易に明らかとなるように、本明細書で開示した実施形態の範囲から逸脱することなく好適な均等物を用いて、本明細書に記載の方法の他の好適な変更及び適合を施してもよい。加えて、本開示の目的、趣旨、及び範囲に特定の状況、材料、組成物、プロセス、処理ステップ（複数可）を適合させるために、多くの変更を施してもよい。すべてのこのような変更は、添付の特許請求の範囲内であることが意図されている。ある実施形態について詳細に説明したが、同じことが、以下の例を参照することにより、さらに明瞭に理解される。以下の例は、単に説明の目的上含まれており、限定は意図されていない。

Ｆ．実験例

例１：ＤＣＰ－００１（ＤＣＯｎｅ由来のｍＤＣｓ）は、生体外で内在性抗原及び外来性抗原の両方に対するＴ細胞を刺激することができる。

ＤＣＯｎｅｍＤＣは、ＤＣＯｎｅ細胞株によって発現される内在性抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞クローンを刺激することが判明した（図１Ａ～図１Ｄ）。図１Ａは、ＤＣＰ－００１に対するＰＲＡＭＥＴ細胞クローンの応答を示す。図１Ｂは、ＤＣＰ－００１に対するＷＴ－１Ｔ細胞クローンの応答を示す。図１Ｃは、ＤＣＰ－００１に対するＭＵＣ－１Ｔ細胞クローンの応答を示す。図１Ｄは。ＤＣＰ－００１に対するＲＨＡＭＭＴ細胞クローンの応答を示す。

図１Ａにおいて、照射したＤＣＯｎｅ前駆体またはＤＣＰ－００１を、３つのＰＲＡＭＥ特異的Ｔ細胞クローン及び１つのＣＭＶｐｐ６５特異的Ｔ細胞クローンを用いて、刺激細胞：反応細胞比５：１で、丸底９６ウェル培養プレートにおいて１８時間、培養した。ＥＬＩＳＡを用いて培養浄清液内でＩＦＮ－γ産生を分析した。Ｔ細胞クローンのみ（ＤＣＯｎｅ由来細胞はない）を陰性対照とした。図示したデータは、３つの異なるＤＣＯｎｅ由来細胞バッチからのものであり、それぞれ２度繰り返して行った。ＩＦＮ－γレベル（ｐｇ／ｍＬ）を平均値±ＳＤとして示している。一元配置分散分析多重比較を用いてｐ値を計算した。＊＝ｐ＜０．０５。

図１Ｂにおいて、照射したＤＣＯｎｅ前駆体またはＤＣＰ－００１細胞を、ＷＴ［１２６－１３４］に対して特異的なＨＬＡ－Ａ２拘束ＣＤ８＋Ｔ細胞クローンを用いて、刺激細胞：反応細胞比１：５で丸底９６ウェル培養プレートにおいて２４時間、培養した。ＥＬＩＳＡを用いて培養浄清液内でＩＦＮ－γ産生を分析した。Ｔ細胞クローンのみ（ＤＣＯｎｅ由来細胞はない）を陰性対照とした。水平線は、ｎ＝８実験からの平均値±ＳＤを示す。一元配置分散分析多重比較を用いてｐ値を計算した。＊＊＊＝ｐ＜０．０００５。

図１Ｃでは、照射したＤＣＯｎｅ前駆体またはＤＣＰ－００１細胞を、ＭＵＣ－１［９５０－９５８］に対して特異的なＨＬＡ－Ａ２拘束ＣＤ８＋Ｔ細胞クローンを用いて、刺激細胞：反応細胞比１：５で丸底９６ウェル培養プレートにおいて、２４ｈｒｓ、培養した。ＥＬＩＳＡを用いて培養浄清液内でＩＦＮ－γ産生を分析した。Ｔ細胞クローンのみ（ＤＣＰ－００１はない）を陰性対照とした。図示したデータは、４つの異なるＤＣＰ－００１バッチからのもので、それぞれ３回繰り返して行った。一元配置分散分析多重比較を用いてｐ値を計算した。＊＝ｐ＜０．０５。

図１Ｄにおいて、照射したＤＣＰ－００１細胞を、ＲＨＡＭＭ［１６５－１７３］に特異的なＨＬＡ－Ａ２拘束ＣＤ８＋Ｔ細胞クローンを用いて、刺激細胞：反応細胞比１：５で丸底９６ウェル培養プレートにおいて２４時間、培養した。ＥＬＩＳＡを用いて培養浄清液内でＩＦＮ－γ産生を分析した。Ｔ細胞クローンのみ（ＤＣＰ－００１はない）を陰性対照とした。図示したデータは、３つの異なるＤＣＰ－００１バッチからのもので、それぞれ３回繰り返して行った。一元配置分散分析多重比較を用いてｐ値を計算した。＊＝ｐ＜０．０５。

例２：ヒト化卵巣癌マウスモデルにおけるＤＣＰ－００１の有効性：腫瘍部位から離れたワクチン接種

図２は、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。ＳＫＯＶ３腫瘍をヒト化マウスに移植した。ＤＣＰ－００１を、プライムブースト様式で０．２Ｅ６細胞／マウスの腹腔内（ＩＰ）ワクチン接種を介して投与した。プライムワクチン接種を、腫瘍サイズが７５～１００ｍｍ^３と測定された移植後３６日目に行った。ブーストワクチン接種を移植後４３日目に行った。移植後３６及び４３日目に、対照にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）によってワクチン接種した。移植後６３日目まで、腫瘍体積を週に３回測定した。

図３に、図２によりワクチン接種が投与されたＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフを示す。図３に示すように、ＤＣＰ－００１ワクチン接種済みマウスにおける腫瘍増殖は、対照群（ＰＢＳによりワクチン接種を受けた）と比べて減少していることが分かった。ＤＣＰ－００１ワクチン接種を受けたグループにおける１匹のマウスにおいて、腫瘍退縮が観察された。

例３：ヒト化卵巣癌マウスモデルにおけるＤＣＰ－００１の有効性：異なるワクチン接種戦略。

図４は、ＳＫＯＶ３移植卵巣癌マウスモデルのワクチン接種戦略を示す概略図である。ＳＫＯＶ３腫瘍をヒト化マウスに移植した。ＤＣＰ－００１再燃ワクチン接種をテストした（ｎ＝９）。再燃ワクチン接種は、初期処置後の腫瘍再発の防止を目的とした。実験的設定では、腫瘍移植の前に動物にワクチン接種することによって模倣する。再燃ワクチン接種スケジュールにおいて、０．２Ｅ６細胞／マウスのＤＣＰ－００１再燃ワクチン接種を、－１３及び－６日にＩＰ投与した。－１３、－６、１３、及び４３日に（ｎ＝８）、対照にＰＢＳによりワクチン接種した。

図５Ａ及び図５Ｂは、対照ワクチン接種（ＰＢＳ、図５Ａ）または再燃ワクチン接種（図５Ｂ）を投与したＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定した腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。図５Ａ及び図５Ｂに示すように、ＤＣＰ－００１再燃ワクチン接種を受けたマウスにおける腫瘍増殖は、対照群と比べて減っていた。加えて、再燃ワクチン接種を受けたグループのうちの５匹のマウスにおいて腫瘍退縮が観察された（３匹は全退縮で２匹は部分退縮）。図５Ｃは、対照ワクチン接種（ＰＢＳ）または再燃ワクチン接種を投与したＳＫＯＶ３腫瘍移植マウスにおいて時間とともに測定したグループあたりの平均腫瘍体積（ｍｍ^３）を示すグラフである。図５Ｃにおいて、５６日目以降、健康状態に基づいて犠牲にする必要があったためにグループあたりの動物の数が減少し、その結果、研究の終了においてグループあたり６匹の動物であった。＊は、６１日目におけるｐ＜０．０５、独立２群のｔ検定を示す。

図５Ｄに、腫瘍移植の５日後から研究終了までの平均腫瘍増殖速度を示すグラフを示す。これは、Ｈａｔｈｅｒｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｆｏｒｍ．（２０１４）１３（別冊４）：６５－７２の方法によって決定した。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。記号及びバール（±ＳＥＭ）は、それぞれの個々の動物及び治療群ごとの平均腫瘍増殖率を表す。＊は、ｐ＜０．０５、独立２群のｔ検定を示す。図５Ｄに示すように、腫瘍増殖率は、対照としてＰＢＳを投与した動物と比べて、再燃ワクチン接種を投与した動物において減少した。

例４：ＤＣＰ－００１は卵巣がん患者のＰＢＭＣにおいて卵巣癌細胞に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する。

図６Ａ及び図６Ｂは、ＤＣＯｎｅｍＤＣが、ＳＫＯＶ３及びＯＶ９０卵巣癌細胞に対する細胞傷害性Ｔ細胞応答をそれぞれ誘導したことを示すグラフである。ＤＣＰ－００１活性化ＰＢＭＣの細胞傷害性能力を、卵巣癌標的細胞ＳＫＯＶ３及びＯＶ９０との共培養において測定した。卵巣がん患者（ＯＣ；ｎ＝８）または健康対照者（ＨＣ；ｎ＝７）からのＰＢＭＣを、媒体またはＤＣＰ－００１と２１日間共培養した。細胞傷害性は、卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３からの細胞（図６Ａ）または標的におけるＯＶ９０（図６Ｂ）（標的細胞）により、媒体またはＤＣＰ００１刺激ＰＢＭＣ（エフェクター細胞）をほぼ６時間、培養することによって測定した。抗ＣＤ１０７ａ抗体（細胞傷害性に対するマーカー）がある場合のエフェクター比１：１０。以後、細胞をＴ細胞表面マーカー用に染色し、続いて細胞内ＩＦＮ－γ染色を行い、フローサイトメトリーによって測定した。５つの独立した実験からのデータが示すのは、各ドットは１つの別個のドナーからＰＢＭＣを用いて得た結果の平均値を表し、水平方向のバールはすべてのドナーの平均値を表しているということである。図６Ａにおいて、＊は、反復測定一元配置分散分析によるｐ＜０．０５を示す。

４人の卵巣がん患者からのＰＢＭＣに対するＳＫＯＶ３による細胞傷害性テストの間、抗ＨＬＡクラスＩ抗体またはアイソタイプ対照のいずれかの存在下で同じ手順を繰り返した（図６Ｃ）。図６Ｃに示すように、卵巣がん患者から得たＤＣＰ－００１活性化ＰＢＭＣの細胞傷害性は、抗ＨＬＡクラスＩ抗体の存在下で減少した。

図６Ｄは、ＰＢＭＣからの個体数／総個体数を、ＤＣＰ－００１との２１日間の共培養対媒体単独について示した表であり、卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３またはＯＶ９０に対してＩＦＮｙ＋ＣＤ１０７ａ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が増加したことを示した表である。^１＋＋＋は≧１０倍の増加を示し、＋＋は５～１０倍の増加を示し、＋は３～５倍の増加を示す。または媒体単独の培養が割合≦０を出したとき、ＤＣＰ－００１共培養は割合＞０であった。１人のＯＣ患者が負の応答スコアを示した。これは、ＤＣＰ－００１による生体外刺激によってさらに高められることはなかったＳＫＯＶ３及びＯＶ９０の両方に対する既存の応答に起因する。ＯＣは卵巣癌を表す。

前述の例は、ＤＣＰ－００１ワクチン接種が、ヒト化マウスモデルにおける卵巣癌腫瘍増殖を低減したことを示している。いかなる理論にも拘束されるものではないが、ＤＣＰ－００１は、インビトロで卵巣がん患者のＰＢＭＣにおいて卵巣癌細胞に対する細胞性免疫の活性化をもたらすことが示された。データは、ＤＣＯｎｅ細胞が卵巣癌に対するワクチンのための基礎として使用できることを確認している。

例５：卵巣癌を伴う患者における再燃ワクチンとしてのＤＣＰ－００１

理論的根拠

卵巣癌（ＯＣ）は、５年生存が４０％を超えない婦人科悪性腫瘍に由来する死亡の主な原因である。現在の標準的な処置（外科手術及び化学療法）は当初は有効であるが、ほぼすべての患者が化学療法耐性のある再燃を患っている。腫瘍縮小手術（完全／次善）の後、ほとんどの患者は、再燃するまで微視的な微小残存病変の状態に留まる。したがって、ＯＣ患者に対する治療結果を改善する新しいアプローチが、緊急に求められている。この例では、腫瘍関連抗原及び樹状細胞（ＤＣ）の特徴を伴う細胞からなる同種細胞ベースのワクチン（ＤＣＰ－００１）を、ＯＣにおける新規な維持療法として用いる新規な免疫療法を提案する。樹状細胞は、専門的抗原提示細胞（ＡＰＣ）であり、抗がん免疫応答を誘導することに、この上なく見事に適している。

初期処置後のワクチンの投与には、完全に形成された抑制環境内のがん細胞を目標にする代わりに残りの腫瘍細胞を根絶する利点があり、免疫システムが臨床的再燃を防ぐための最適条件が与えられる仮定している。この例の場合、同種細胞ベースのワクチン（ＤＣＰ－００１）による維持療法を用いることが提案される。

ＤＣＰ－００１は、同種ＤＣワクチンの積極的な特徴と複数の腫瘍関連抗原の発現とを独自に組み合わせた急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）由来細胞株から開発した。１２人の寛解後のＡＭＬ患者におけるＤＣＰ－００１のワクチン接種は、微小残存病変状態を延ばし、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全身免疫原性の改善に対応付けられていた。ワクチン投与は、発熱、注射部位反応、アデノパシー、及び疲労などの限定された副作用のみに対応付けられていた。現在、ＡＭＬにおける第ＩＩ相試験が進行中である。ｖａｎｄｅＬｏｏｓｄｒｅｃｈｔｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（２０１８）６７（１０）：１５０５－１５１８を参照のこと。なお、この文献の開示は参照によりその全体において本明細書に組み込まれている。

ＤＣＰ－００１によって発現される腫瘍関連抗原（ＴＡＡの）が、異なる腫瘍タイプの間（とりわけ卵巣癌も）で共有されることが分かった。これらの抗原には、特徴ＯＣ抗原：ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、サバイビン、及びＰＲＡＭＥのうちのいくつかが含まれるが、これらに限定されない。卵巣癌マウスモデルにおける前臨床研究は、例２及び３で説明したように、腫瘍増殖を減らすことにおけるＤＣＰ－００１の有効性を示した。さらに、ＯＣ患者の末梢血細胞におけるＤＣＰ－００１の前臨床研究は、例４で説明したように、全般的に特にＯＣ細胞株に対して強力なワクチン誘導Ｔ細胞応答をもたらした。

目的
一次目的
高悪性度漿液卵巣（ＨＧＳＯＣ）がん患者におけるＤＣＰ－００１ワクチン接種の全身免疫原性。

二次目的
ＤＣＰ－００１ワクチンの安全性及び忍容性。

無再発生存（ＲＦＳ）は、ＤＣＰ－００１ワクチンによって処置した一次ＨＧＳＯＣ患者のがんの任意の徴候または症状を伴わずに患者が生存する月数によって測定される。

全生存期間（ＯＳ）は、ＤＣＰ－００１ワクチンによって処置した一次ＨＧＳＯＣ患者の診断から死亡までの月数によって測定される。

試験目的

循環血漿バイオマーカーＣＡ１２５及び循環腫瘍ＤＮＡを、ＤＣＰ－００１ワクチン接種後の研究フォローアップの間にモニタリングする。

ＤＣＰ－００１ワクチン接種後のＨＧＳＯＣ再発を診断するために、画像診断（コンピュータ断層撮影、ＣＴ）を実施して分析する。

末梢ワクチン誘導Ｔ細胞の表現型、特異性、及び数量の分析は、処置前の腫瘍内Ｔ細胞に関連付けながら行う。

ＤＣＰ－００１ワクチン接種の前のＨＧＳＯＣ患者の全体的な末梢免疫プロファイルの特徴付けと、その後のこのプロファイルに対する変化。

ＤＣＰ－００１ワクチン接種を通して誘導または拡大された特定のＴ細胞サブセット特定し、診断した一次のＯＣに応答するその能力を評価する。

第Ｉ相アリソン研究デザイン

進行ＨＧＳＯＣに対する標準治療（ＳｏＣ）処置は、一次減量手術（ＰＤＳ）と、６サイクルのアジュバント化学療法（ＡＣＴ）または３サイクルのネオアジュバント化学療法（ＮＡＣＴ）、間隔減量手術（ＩＤＳ）、及びさらなる３サイクルのアジュバント化学療法とを組み合わせたものからなる。この例では、ＤＣＰ－００１ワクチン接種はＳｏＣ処置後に予定される。

ＤＣＰ－００１ワクチンの６回の用量（４回のワクチン接種及び２回のブースター）を投与して、カルボプラチン／パクリタキセルの最後のサイクルから４週間後に始まる抗腫瘍免疫応答を誘導する。全身免疫応答を、ワクチン接種の前、最中、及び後に採取した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を用いて決定する。疾患の進行を、標準治療フォローアップによりモニタリングする。

介在

ワクチン接種

患者は、４回の皮内（ｉ．ｄ．）ワクチン接種（ワクチン接種あたり０．５ｍＬ、２５００万の細胞）を、アジュバント化学療法の最後のサイクルから４週間後に開始して２週間に１回受け、それに続いて２回のブースター（ワクチン接種あたり１０００万の細胞）ワクチン接種を１ヶ月間隔で受ける。患者評価をワクチン接種の前、最中、及び後に行う。これには、履歴、健康診断、及び毒性スコアリングを共通毒性基準グレード（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＮＣＩＣＴＣＡＥ）バージョン５．０）を用いて行うことが含まれる。静脈穿刺によるバイオモニタリング用の血液サンプル採取を、ベースライン、最初の４回のワクチン接種の前後、及びブースターワクチン接種（白血球除去）の前後に行う。

一次エンドポイント用の採血

２００ｍＬの静脈血をベースラインにおいて採取し、白血球除去（２００ｍＬ）を、最後の６回目のワクチン接種（ブースター）から２８日後に行って、一次エンドポイントを決定する。加えて、ワクチン接種期間中に、ＰＢＭＣ（１００ｍＬ）を４つの選択した時点で採取して、全身免疫応答の誘導を評価する。

二次エンドポイント

再燃までの標準治療フォローアップ、研究フォローアップの存続時間は、各患者に対する登録から２年である。

試験エンドポイント用の採血

古典的な腫瘍マーカーＣＡ１２５データを３～４ヶ月ごとに採取する。また、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を同時に採取する。ｃｔＤＮＡは、すべての後期ＯＣ患者のほぼ５６％の血液中に存在し、患者の再燃を予測するためのより感度が高いマーカーとして提案されている。加えて、ｃｔＤＮＡにおけるＤＣＰ－００１腫瘍関連抗原の存在を判定する。全体で、１４ｍＬの末梢血（ＣＡ１２５（４ｍＬ）、ｃｔＤＮＡ（１０ｍＬ））を、ワクチン接種後、３～４ヶ月ごとに採取する。

試験エンドポイント用の画像収集

ＣＴスキャンを、ベースライン及びワクチン接種から２年後に行う。フォローアップ中、標準治療の一部として、その処置している（婦人科）腫瘍医の判断により、患者に再燃の疑いがある場合には（たとえば、卵巣癌関連の愁訴及び／またはＣＡ１２５レベルの上昇）、画像化を行ってもよい。

試験エンドポイント用の腫瘍組織及びＰＢＭＣ

Ｔ細胞特異性のワクチン誘導による拡大とワクチン接種前に腫瘍内に存在する全体的な免疫プロファイルとを分析するための腫瘍材料を、標準治療間隔手術（ＳｏＣ）中の既存のバイオバンキングプロトコルの下で定期的に採取する。患者が含まれているとき（手術後及びアジュバント化学療法の終了後）、腫瘍組織を既存のバイオバンクからリクエストする。ＤＣＰ－００１ワクチン接種の前にＨＧＳＯＣの全体的な免疫プロファイルを分析するために、ベースラインにおいて採取したＰＢＭＣを、フローサイトメトリーを用いて分析する。

主要な研究エンドポイント

試験用の一次エンドポイントを評価する

全身のＤＣＰ－００１抗原特異的応答を、ＤＣＰ－００１ワクチン接種に対して及び／またはベースラインと比較した以下のＤＣＰ－００１ワクチン抗原：ＷＴ－１、ＭＵＣ－１またはＰＲＡＭＥのうちの少なくとも１つに対して、ワクチン接種後のＰＢＭＣサンプルにおいて行うＩＦＮ－γ ＥＬＩＳｐｏｔアッセイに基づいて、デノボまたは増加した免疫応答を伴う患者の数によって測定する。

試験用の二次エンドポイントを評価する

有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の数を分析する（白血球除去から３日後まで）。

ＲＦＳ（疾患診断から２年後に何らかの原因で何らかの再発（局所または局部、または遠隔）も死亡もすることなく生存している患者の数として規定される）をモニタリングする。

疾患の再発（局所または局部、または遠隔）を、標準治療フォローアップに従ってモニタリングする。

全生存期間（ＯＳ）を、疾患診断から２年後に、診断から何らかの原因による死亡までの月数によって測定する。

試験エンドポイントを評価する

ｃｔＤＮＡ、ＣＡ１２５レベル、及びＣＴ－スキャンを分析する。

腫瘍部位由来細胞を、フローサイトメトリー及び免疫組織化学により種々の免疫細胞集団に対してプロファイルする。ＲＮＡ及び単一の腫瘍内Ｔ細胞を分離して分析する（Ｔ細胞受容体配列決定）。

ＰＢＭＣを、フローサイトメトリー及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）配列決定によって種々の免疫細胞集団に対してプロファイルする。

ＤＣＰ－００１ワクチン接種後の患者の腫瘍組織に対する細胞傷害性Ｔ細胞を分析する。

ＤＣＰ－００１内に存在しない抗原（たとえば、ＮＹ－ＥＳＯ及びＭＡＧＥ－Ａ３）に対するＴ細胞応答を分析する。

Claims

進行卵巣癌を処置することを必要とする被験体内の進行卵巣癌を処置する方法であって、
前記卵巣癌に対する初期処置を受けた被検体を選択することと、
前記被検体に、同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を投与することと、を含む前記方法。
前記投与を、前記被検体が前記卵巣癌の再燃または再発を発症する前に行う請求項１に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌に対する前記初期処置後の約２週間以内～約６ヶ月間以内に行う請求項１に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌に対する前記初期処置後の約２週間以内～約１ヶ月以内に行う請求項３に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌に対する前記初期処置の約４週間後に行う請求項３または４に記載の方法。
前記投与を、前記被検体が前記卵巣癌に対する前記初期処置の後に客観的奏効を示したときに行う請求項１に記載の方法。
前記初期処置の後の前記客観的奏効が完全奏効または部分奏効である請求項６に記載の方法。
前記投与を、前記被検体が再発がんを患うときに行う請求項１に記載の方法。
前記被検体は、ＣＡ－１２５、トランスフェリン、トランスチレチン、アポリポタンパク質Ａ１（ａｐｏＡ１）、ベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）、ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、インヒビン、エストロゲン、テストステロン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のマーカーの血清レベルの上昇を含む請求項８に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される少なくとも１種の腫瘍関連抗原を発現する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを発現する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は樹状細胞表現型を含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は成熟樹状細胞表現型を含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂを含む請求項１４に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞はＤＣＯｎｅ細胞株に由来する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は不活性化されている先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は照射によって不活性化されている先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫原性組成物を皮内投与用に処方する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は皮内である先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫原性組成物を腹腔内投与用に処方する請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は腹腔内である請求項２４に記載の方法。
前記免疫原性組成物を腫瘍内投与用に処方する請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は腫瘍内である請求項２６に記載の方法。
前記方法は、前記被検体に、前記免疫原性組成物の少なくとも１回の用量を投与することを含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記方法は、前記被検体に、前記免疫原性組成物の４回の用量を投与することを含み、前記４回の用量はそれぞれ、約２５００万の同種白血病由来細胞を含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記方法はさらに、前記被検体に、前記免疫原性組成物の２回の用量を投与することを含み、前記２回の用量はそれぞれ、約１０００万の同種白血病由来細胞を含む請求項２９に記載の方法。
前記卵巣癌は高悪性度漿液性卵巣癌である先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、化学療法及び／または減量手術を含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、一次減量手術とアジュバント化学療法との組み合わせを含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、一次減量手術と６サイクルのアジュバント化学療法との組み合わせを含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、ネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、３サイクルのネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置はさらに、３サイクルのアジュバント化学療法を含む請求項３５または３６に記載の方法。
前記化学療法は、前記被検体に、カルボプラチン及び／またはパクリタキセルを投与することを含む請求項３２～３７のいずれか１項に記載の方法。
進行卵巣癌を処置することを必要とする被験体内の進行卵巣癌を処置する方法であって、
同種白血病由来細胞を含む免疫原性組成物の有効量を前記被検体に投与することを含む前記方法。
さらに、前記被検体は前記卵巣癌に対する初期処置を受けた請求項３９に記載の方法。
前記投与を、前記被検体が前記卵巣癌の再燃または再発を発症する前に行う請求項３９に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌に対する初期処置後の約２週間以内～約６ヶ月間以内に行う請求項３９に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌に対する前記初期処置後の約２週間以内～約１ヶ月以内に行う請求項４２に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌に対する前記初期処置の約４週間後に行う請求項４２または４３に記載の方法。
前記投与を、前記被検体が、前記卵巣癌に対する初期処置の後に客観的奏効を示したときに行う請求項３９に記載の方法。
前記初期処置の後の前記客観的奏効が完全奏効または部分奏効である請求項４５に記載の方法。
前記投与を、前記被検体が再発がんを患うときに行う請求項３９に記載の方法。
前記被検体は、ＣＡ－１２５、トランスフェリン、トランスチレチン、アポリポタンパク質Ａ１（ａｐｏＡ１）、ベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）、ヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、インヒビン、エストロゲン、テストステロン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のマーカーの血清レベルの上昇を含む請求項４７に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＲＨＡＭＭ、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、及びサバイビンからなる群から選択される少なくとも１種の腫瘍関連抗原を発現する請求項３９～４８のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＷＴ－１、ＭＵＣ－１、ＰＲＡＭＥ、及びサバイビンを発現する請求項３９～４９のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は樹状細胞表現型を含む請求項３９～５０のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は成熟樹状細胞表現型を含む請求項３９～５１のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、染色体１１ｐ１５．５～１１ｐ１２の間の遺伝子異常を含む請求項３９～５２のいずれか１項に記載の方法。
前記遺伝子異常はゲノム領域の約１６Ｍｂを含む請求項５３に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＣＤ３４陽性、ＣＤ１ａ陽性、及びＣＤ８３陽性である請求項３９～５４のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は、ＣＤ１４、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ランゲリン、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ７０、ＣＤ４０、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される細胞表面マーカーを発現する請求項３９～５５のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞はＤＣＯｎｅ細胞株に由来する請求項３９～５６のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は不活性化されている請求項３９～５７のいずれか１項に記載の方法。
前記同種白血病由来細胞は照射によって不活性化されている請求項３９～５８のいずれか１項に記載の方法。
前記方法は、前記被検体に、前記免疫原性組成物の少なくとも１回の用量を投与することを含む請求項３９～５９のいずれか１項に記載の方法。
前記方法は、前記被検体に、前記免疫原性組成物の４回の用量を投与することを含み、前記４回の用量はそれぞれ、約２５００万の同種白血病由来細胞を含む請求項３９～６０のいずれか１項に記載の方法。
前記方法はさらに、前記被検体に、前記免疫原性組成物の２回の用量を投与することを含み、前記２回の用量はそれぞれ、約１０００万の同種白血病由来細胞を含む請求項６１に記載の方法。
前記卵巣癌は高悪性度漿液性卵巣癌である請求項３９～６２のいずれか１項に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌の初期処置の後に行う請求項３９～６３のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、化学療法及び／または減量手術を含む請求項６４に記載の方法。
前記初期処置は、一次減量手術とアジュバント化学療法との組み合わせを含む請求項６４または６５に記載の方法。
前記初期処置は、一次減量手術と６サイクルのアジュバント化学療法との組み合わせを含む請求項６４～６６のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、ネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む請求項６４～６６のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は、３サイクルのネオアジュバント化学療法と間隔減量手術とを含む請求項６４～６６のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置はさらに、３サイクルのアジュバント化学療法を含む請求項６８または６９に記載の方法。
前記化学療法は、カルボプラチン及び／またはパクリタキセルの投与を含む請求項６５～７０のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫原性組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む請求項３９～７１のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫原性組成物を皮内投与用に処方する請求項３９～７２のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は皮内である請求項７３に記載の方法。
前記免疫原性組成物を腹腔内投与用に処方する請求項３９～７２のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は腹腔内である請求項７５に記載の方法。
前記免疫原性組成物を腫瘍内投与用に処方する請求項３９～７２のいずれか１項に記載の方法。
前記投与は腫瘍内である請求項７７に記載の方法。
前記免疫原性組成物を局所領域リンパ節投与用に処方する請求項３９～７２のいずれか１項に記載の方法。
前記投与を局所領域リンパ節内に行う請求項７９に記載の方法。
前記投与を、前記卵巣癌の初期処置の間に行う請求項３９～６３のいずれか１項に記載の方法。
前記初期処置は外科手術を含む請求項８１に記載の方法。
前記免疫原性組成物を局所領域リンパ節投与用に処方する請求項８１または８２に記載の方法。
前記投与を局所領域リンパ節内に行う請求項８１に記載の方法。
前記被検体に、免疫チェックポイント阻害剤の有効量を投与することをさらに含む先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＤ４７、抗ＮＫＧ２Ａ、抗Ｂ７－Ｈ３、及び抗Ｂ７－Ｈ４からなる群から選択される抗体である請求項８５に記載の方法。
前記抗体は、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択される請求項８６に記載の方法。
前記被検体に、抗血管新生療法の有効量を投与することをさらに含む請求項１～８３のいずれか１項に記載の方法。
前記抗血管新生療法は、前記被検体に、ベバシズマブ、アフリベルセプト、スニチニブ、及びソラフェニブからなる群から選択される抗血管新生剤を投与することを含む請求項８８に記載の方法。
前記被検体に、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤療法の有効量を投与することをさらに含む請求項１～８４のいずれか１項に記載の方法。
前記ＰＡＲＰ阻害剤療法は、前記被検体に、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びベリパリブからなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む請求項９０に記載の方法。