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JP2023535482A - アクリルアミド置換インダン化合物およびその治療的使用 - Google Patents

アクリルアミド置換インダン化合物およびその治療的使用 Download PDF

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JP2023535482A JP2023505839A JP2023505839A JP2023535482A JP 2023535482 A JP2023535482 A JP 2023535482A JP 2023505839 A JP2023505839 A JP 2023505839A JP 2023505839 A JP2023505839 A JP 2023505839A JP 2023535482 A JP2023535482 A JP 2023535482A
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のインダン化合物、その調製、および治療的使用に関する。【化１】TIFF2023535482000049.tif3299

Description

本開示は、インダン化合物、その調製、およびその治療的使用に関する。
本明細書に記載の化合物は、ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写の阻害剤である。
ＴＥＡＤタンパク質およびＨＩＰＰＯ－ＹＡＰ１／ＴＡＺシグナル伝達カスケード
転写増強関連ドメイン（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｄｏｍａｉｎ）（ＴＥＡＤ）タンパク質は、ＨＩＰＰＯ経路に応答して遺伝子発現を調節する際に機能する４つのファミリーメンバー（ＴＥＡＤ１～４）からなる転写因子である。ＴＥＡＤタンパク質は、転写コアクチベーターｙｅｓ関連タンパク質１（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｙｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １）（ＹＡＰ１）またはＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏ－ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｗｉｔｈ ＰＤＺ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｔｉｆ）（ＴＡＺ、ＶＷＶＴＲ１としても知られる）と優先的に会合する。ＹＡＰ１－ＴＥＡＤまたはＴＡＺ－ＴＥＡＤは、ＤＮＡに結合し、細胞増殖、生存、移動、幹細胞性、および分化に関与する複数の異なる遺伝子の転写を開始する（（非特許文献１）で総説されている）。ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性は、ＨＩＰＰＯ経路によって厳密に制御されている。
ＨＩＰＰＯ経路は、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）において組織増殖の重要な調節因子として最初に発見された。これは、細胞増殖および寿命の決定、臓器サイズの制御、ならびに再生を含む多くの生物学的プロセスを調節する進化的に保存されたシグナル伝達経路である。哺乳動物におけるＨｉｐｐｏ経路のコアは、ＭＳＴ１／２およびＬＡＴＳ１／２を含むキナーゼ、それらに関連するアダプタータンパク質ＳＡＶ１およびＭＯＢ１、ならびにＮＦ２、ＳＣＲＩＢＢＬＥ、ＣＲＵＭＢＳ、および複数のＧタンパク質共役受容体などの上流の調節因子のカスケードからなる。Ｈｉｐｐｏ経路は、機械的な力、細胞間接触、極性、エネルギー状態、ストレス、および多くの拡散性ホルモン因子などの内因性シグナルおよび外因性シグナルの両方によって厳密に調節されている（（非特許文献２）で総説）。Ｈｉｐｐｏ経路キナーゼが活性化されると（すなわち、Ｈｉｐｐｏが「オン」状態になると）、細胞質ゾルのＹＡＰ１およびＴＡＺタンパク質がリン酸化され、したがって、細胞質での隔離および／またはプロテアソーム機構による分解によって不活性のままとなる。Ｈｉｐｐｏ経路キナーゼが不活性化されると（すなわち、Ｈｉｐｐｏが「オフ」状態になると）、細胞質ゾルのＹＡＰ１およびＴＡＺはもはやリン酸化されず、したがって、自由に細胞核に移行し、該細胞核で、それらはＴＥＡＤ転写因子と会合して、ＤＮＡに結合し、遺伝子発現を調節する。ｐＹＡＰ１／ＹＡＰ１のレベルの低下、ならびにＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性によって調節される遺伝子発現の増加およびＴＥＡＤ調節遺伝子におけるプロモーター活性の増加は、ＹＡＰ１活性化の一般的な指標である（（非特許文献３）で総説）。
Ｈｉｐｐｏ－ＹＡＰ１／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ経路およびヒトがん
近年、研究により、Ｈｉｐｐｏ－ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性の調節解除が、多くの異なるがん適応症および状況における腫瘍の進行および治療への耐性の原因であることが示されている。マウスでは、体系的な遺伝子研究により、ＨＩＰＰＯ経路の構成要素（ＹＡＰ１阻害剤）をノックアウトするか、またはＹＡＰ１、ＴＡＺ、ＴＥＡＤなどのＹＡＰ１活性化因子を過剰発現させることにより、ＹＡＰ１の活性化ならびにＹＡＰ１－ＴＥＡＤ依存性の腫瘍の発生および腫瘍の進行が引き起こされることが明確に示されている（（非特許文献４）（非特許文献５）（非特許文献６）（非特許文献７））。ヒトでは、経路における遺伝的変化は、遺伝性がん症候群に関連しており、かつ、腫瘍抑制遺伝子として分類されているコアＨｉｐｐｏ経路の上流調節因子であるＮＦ２（ニューロフィブロミン）において最も高率で発生する。ＮＦ２での数百の体細胞獲得変異が、主に髄膜腫、中皮腫、および末梢神経鞘腫瘍で報告されているが、他のがん種でも報告されている（（非特許文献８）で総説）。ＮＦ２より多く、かつ、コアＨｉｐｐｏ経路内に直接存在する遺伝子変化は、患者ではあまり観察されず、悪性中皮腫などの特定の適応症でのみ高率で発生することが見出されている。悪性中皮腫は、致死率の高い漿膜のがんであり、ほぼ例外なくアスベスト曝露に関連している。悪性中皮腫は、ＨＩＰＰＯシグナル伝達経路において高率で発生する変化およびＹＡＰ１の高い活性化およびＹＡＰ１－ＴＥＡＤ活性への高い依存性を示す治療適応症である（（非特許文献９）で総説）。ＹＡＰ１またはＹＡＰ１－ＴＥＡＤ活性の増加は、ＨＩＰＰＯ経路における遺伝子変化に限定されず、複数の相互接続シグナルによるアップレギュレーションの結果でもあり得る。ＨＩＰＰＯ－ＹＡＰ１／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ１カスケードに関与する腫瘍形成において重要な役割を有する多数の経路として、よく説明されている例には、ＲＴＫ－ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ、ＷＮＴ、ＴＧＦ－ベータ、およびＡＭＰＫ経路が含まれる（（非特許文献１０）で総説）。したがって、少なくとも部分的にＹＡＰ１－ＴＥＡＤ活性化に依存する腫瘍の種類の数は膨大であり、乳がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がんから、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、膵臓がん、および肝臓がん、さらには肉腫、食道がん、頭頸部がん、ブドウ膜黒色腫、および神経膠腫にまで及ぶ（（非特許文献１１）で総説）。最近の研究では、ＨＩＰＰＯ－ＹＡＰ／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ経路とヒトの免疫応答との間の相互作用が明らかにされている（（非特許文献１２）で総説）。
ＹＡＰ１の活性化は、治療に対する耐性の状況で観察されており、抗がん治療に対する耐性および生存の主要なメカニズムとして認識されている。食道がんでは、ＹＡＰ１は、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）の正の調節因子であり、ＹＡＰ１の誘導は、５－ＦＵおよびドセタキセルに対する耐性と関連している。標的治療の状況では、ＢＲＡＦ変異腫瘍でのＹＡＰ１は、黒色腫のＲＡＦおよびＭＥＫ阻害剤治療に対する耐性を促進するための並列的な生存提供物として機能する。同様に、ＹＡＰ１の活性化は、ＥＧＦＲ変異肺がんの状況でのＥＧＦＲおよびＭＥＫ阻害剤治療に対する生存のメカニズムであり、複数の研究により、ＹＡＰ１活性化はＫＲＡＳ阻害に対する主要なバイパスメカニズムの１つとして同定されている。ホルモン依存性腫瘍の状況では、ＴＡＺ阻害が乳がんにおけるタモキシフェンに対する感受性を回復させることが示された。前立腺癌細胞では、アンドロゲン遮断治療への耐性はＹＡＰ核局在化および活性の増加と関連していた（（非特許文献１３）（非特許文献１４）で総説）。
したがって、ＨＩＰＰＯ－ＹＡＰ／ＴＡＺ／ＴＥＡＤ経路は、がんの発生および腫瘍の維持における重要なプレーヤーであり、この経路の標的化は、ファーストライン治療環境および複数のがん適応症における薬剤耐性に対処する状況での両方において、がん治療の鍵となる。
Ｈｏｌｄｅｎ ａｎｄ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｃａｎｃｅｒ２０１８ Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１９ Ｔｏｔａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１９ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ ２０１０ Ｌｕ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ２０１０ Ｎｉｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ２０１５ Ｌｉｕ－Ｃｈｉｔｔｅｎｄｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１２ Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１３ Ｓｅｋｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ ２０１８ Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１９ Ｚａｎｃｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１６ Ｙａｍａｕｃｈｉ ａｎｄ Ｍｏｒｏｉｓｈｉ，Ｃｅｌｌｓ ２０１９ Ｒｅｇｇｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０ Ｋｕｒｐｐａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０２０
したがって、ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写の阻害剤が必要とされている。
本明細書には、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023535482000002
 ［式中、
Ｒ１は、
－ 酸素原子、および
－ －Ｎ（Ｈ）－基または－Ｎ（Ｒ８）－基、ここで、Ｒ８は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基である、
から選択され、
Ｒ２は、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されたベンジル基、
－ （Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基またはシクロペンチル基、より具体的にはシクロヘキシル基、ここで、該（Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
－ ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
－ （Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、特に（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、ここで、該（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、
から選択され、
Ｒ４は、
－ ハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子、
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基またはトリフルオロメチル基、
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、特にメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基、
－ Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にＣ（Ｏ）－Ｏ－メチル基、
－ （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、特にシクロプロピル基、
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ基、特にメチルチオ基、
－ ペンタフルオロスルファニル基
から選択され、
Ｒ５は、
－ ハロゲン原子、特にフッ素原子、および
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にトリフルオロメチル基、
から選択され、
Ｒ３は、
－ 水素原子、および
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基
から選択され、
Ｒ６は、水素原子およびハロゲン原子、特にフッ素原子から選択され、
Ｒ７は、独立して、
－ ハロゲン原子、特にフッ素原子、
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基、
－ ヒドロキシ基、
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、特にメトキシ基
から選択され、
ｎは、０、１、または２である］
またはその薬学的に許容される塩が開示される。
特定の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物
Figure 2023535482000003
 ［式中、
Ｒ１は
－ 酸素原子、および
－ －Ｎ（Ｈ）－基
から選択され、
Ｒ２は、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されたベンジル基、
－（Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基、ここで、該（Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
－ ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ここで、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、および
－ １個またはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、
から選択され、
Ｒ４は、
－ ハロゲン原子、特にフッ素原子、
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基またはトリフルオロメチル基、
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、特にメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基、および
－ Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、特にＣ（Ｏ）－Ｏ－メチル基
から選択され、
Ｒ５は、
－ ハロゲン原子、特にフッ素原子、および
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にトリフルオロメチル基
から選択され、
Ｒ３は
－ 水素原子、および
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基
から選択される］、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含み得る。したがって、該化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体、およびそれらの混合物の形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、互変異性体形態でも存在し得る。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、塩基または酸もしくは塩基との付加塩、特に薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。
式（Ｉ）、特に式（Ｉ’）の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の一部を形成する。
本明細書で使用される場合、特定の用語は、以下の定義を有する：
－ ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子；
－ アルキル基：直鎖状または分枝状飽和脂肪族基。例には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが含まれる；
－ シクロアルキル基：スピロ基を含む環状アルキル基。例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、スピロ［２．３］ヘキサニルなどが含まれる；
－ アルケニル基：例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和を含む、直鎖状または分枝状一価不飽和または多価不飽和脂肪族基；
－ アルコキシ基：アルキル基が上記で定義した通りである基－Ｏ－アルキル。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる；
－ ヘテロアリール基：４～９個の炭素原子を含み、かつ、１または２個のヘテロ原子、例えば、酸素または窒素、より具体的には窒素を含む環状芳香族基。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル基が含まれる；
－ アルキルカルボキシ基：アルキル基が上記で定義した通りであるＣ（Ｏ）－Ｏ－アルキル基。例えば、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルカルボキシ基は、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基である。アルキルカルボキシ基の例には、メチルカルボキシ、エチルカルボキシなどが含まれる；
－ アルキルチオ基：アルキル基が上記で定義された通りである－Ｓ－アルキル基。アルキルチオ基の例には、メチルチオ基が含まれる；
－ ベンジル基：－ＣＨ２－フェニル基；
式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ６が水素原子である化合物が挙げられ得る。
式（Ｉ）の化合物の中で、ｎが０である化合物が挙げられ得る。
式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１が酸素原子または－Ｎ（Ｈ）－基である化合物が挙げられ得る。
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、インダンがＩＵＰＡＣ番号付けに従って１位において－Ｒ１－Ｒ２基で置換されている第１の群の化合物、すなわち、以下の式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2023535482000004
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
特に、式（Ｉ’）の化合物は、インダンがＩＵＰＡＣ番号付けに従って１位において－Ｒ１－Ｒ２基で置換されている下位の群の化合物、すなわち、以下の式（Ｉ’ａ）の化合物：
Figure 2023535482000005
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、インダンがＩＵＰＡＣ番号付けに従って３位において－Ｒ１－Ｒ２基で置換されている第２の群の化合物、すなわち、以下の式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2023535482000006
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
特に、式（Ｉ’）の化合物は、インダンがＩＵＰＡＣ番号付けに従って３位において－Ｒ１－Ｒ２基で置換されている下位の群の化合物、すなわち、以下の式（Ｉ’ｂ）：
Figure 2023535482000007
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、インダンがＩＵＰＡＣ番号付けに従って２位において－Ｒ１－Ｒ２基で置換されている第３の群の化合物、すなわち、以下の式（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2023535482000008
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
特に、式（Ｉ’）の化合物は、インダンがＩＵＰＡＣ番号付けに従って２位において－Ｒ１－Ｒ２基で置換されている群の化合物、すなわち、以下の式（Ｉ’ｃ）の化合物：
Figure 2023535482000009
 またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が水素原子である化合物からなる第４の群を含む。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、
Ｒ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
－ （Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基またはシクロペンチル基、ここで、該シクロアルキル基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、および
－ （Ｃ１～Ｃ５）アルキル基、特に（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、ここで、該アルキル基が、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、特にＣＦ３で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特に（Ｃ２～Ｃ３）アルキル基、
から選択されるか、あるいは、Ｒ１が、－Ｎ（Ｈ）－であり、Ｒ２が、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、および
－ ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ここで、該ヘテロアリール基が、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
から選択される
化合物からなる第５の群を含む。
第５の群の化合物の中で、Ｒ２が、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
－ （Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基またはシクロペンチル基、ここで、該シクロアルキル基が、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されており、ただし、Ｒ１は、酸素原子である、および
－ （Ｃ１～Ｃ５）アルキル基、特に（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、ここで、該アルキル基が、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、特にＣＦ３で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特に（Ｃ２～Ｃ３））アルキル基、ただし、Ｒ１は、酸素原子である、
から選択される、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
一実施形態では、上記の群の化合物の中で、Ｒ２が、非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基である、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
別の実施形態では、Ｒ２が、１つまたはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基である、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
別の実施形態では、
Ｒ１が、酸素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基またはシクロペンチル基であり、ここで、該シクロアルキル基が、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されている、
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
別の実施形態では、
Ｒ１が、酸素原子であり、
Ｒ２が、ＣＦ３で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特に（Ｃ２～Ｃ３）アルキル基である、
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
さらに別の実施形態では、
Ｒ１が、－Ｎ（Ｈ）－基であり、
Ｒ２が、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されたピリジニル基である、
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
上記の群の化合物の中で、Ｒ４が、
－ ハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子、特にフッ素原子、および
－ 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基またはトリフルオロメチル基
から選択される、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびトリフルオロメチル基から選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ４は、フッ素原子およびトリフルオロメチル基から選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ４基は、Ｒ２フェニル基のメタ位および／またはパラ位にある。
上記の群の化合物の中で、Ｒ５が、フッ素原子およびトリフルオロメチル基から選択される、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ５基は、Ｒ２基のパラ位にある。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物において、Ｒ５基は、Ｒ２基のメタ位にある。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、
Ｒ１が、－Ｎ（Ｈ）－であり、
Ｒ２が、非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ５基、特にトリフルオロメチル基で置換されたベンジル基である、
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物から構成される第６の群を含む。
第６群の化合物の中で、Ｒ５基が、Ｒ２ベンジル基のメタ位またはパラ位にある、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物が挙げられ得る。
式（Ｉ）の化合物の中で、ｎが、１であり、Ｒ７が、
－ フッ素原子、
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基、
－ ヒドロキシ基、
－ （Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、特にメトキシ基
から選択される、化合物が挙げられ得る。
式（Ｉ）の化合物の中で、ｎが、２であり、Ｒ７が、両方とも（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基であり、ここで、該アルキル基、特にメチル基が、より具体的には同じ炭素原子によって担われる、化合物が挙げられ得る。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、酸素原子、－Ｎ（Ｈ）－基、および－Ｎ（ＣＨ３）－基から選択され、
Ｒ２が、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されたベンジル基、ただし、Ｒ１は、－Ｎ（Ｈ）－である、
－ シクロヘキシル基またはシクロペンチル基、特にシクロヘキシル基、ここで、該シクロヘキシル基またはシクロペンチル基は、１つまたはそれ以上のＲ５基で置換されている、
－ １つまたはそれ以上のＲ５基で置換されたピリジニル基、および
－ １個またはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ２～Ｃ５）アルキル基、特にＣＦ３で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基
から選択され、
Ｒ４が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－メチル基、シクロプロピル基、メチルチオ基、およびペンタフルオロスルファニル基から選択され、
Ｒ５が、フッ素原子およびトリフルオロメチル基から選択され、
Ｒ３が、水素原子およびメチル基から選択され、
Ｒ６が、水素原子およびフッ素原子から選択され、
Ｒ７が、独立して、
－ フッ素原子、
－ メチル基、
－ ヒドロキシ基、
－ メトキシ基、
から選択され、
ｎが、０、１または２である、
式（Ｉ）の化合物からなる第７の群、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、式（Ｉ’）の化合物は、
Ｒ１が、酸素原子および－Ｎ（Ｈ）－基から選択され、
Ｒ２が、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
－ 非置換の、または１つもしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されたベンジル基、ただし、Ｒ１は、－Ｎ（Ｈ）－である、
－ １つまたはそれ以上のＲ５基で置換されたシクロヘキシル基、
－ １つまたはそれ以上のＲ５基で置換されたピリジニル基、および
－ １個またはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ３～Ｃ４）アルキル基、特にＣＦ３で置換された（Ｃ２～Ｃ３）アルキル基
から選択され、
Ｒ４が、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、およびＣ（Ｏ）－Ｏ－メチル基から選択され、
Ｒ５が、フッ素原子およびトリフルオロメチル基から選択され、
Ｒ３が、水素原子およびメチル基から選択される、
式（Ｉ’）の化合物からなる第７の群、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の態様では、式（Ｉ）、特に式（Ｉ’）の化合物は、以下の化合物：
Ｎ－（２－（（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（１－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
メチル－３－（（５－アクリルアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ベンゾエート；
を除く、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物からなる第８の群、およびその薬学的に許容される塩を含む。
単独でまたは組み合わせによって得られるこれらの下位の群はすべて、本記載の一部である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物：
（番号１）Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２）（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３）（Ｓ）－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４）Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５）Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６）（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７）（Ｒ）－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８）Ｎ－（１－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号９）Ｎ－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１０）Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１１）Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１２）Ｎ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１３）Ｎ－（３－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１４）Ｎ－（３－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１５）Ｎ－（３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１６）Ｎ－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１７）Ｎ－（１－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１８）Ｎ－（１－（ｍ－トリルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１９）Ｎ－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２０）Ｎ－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２１）Ｎ－（１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２２）メチル－３－（（５－アクリルアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ベンゾエート；
（番号２３）Ｎ－（３－（ベンジルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２４）Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２５）Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２６）Ｎ－（２－（（（ｃｉｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２７）Ｎ－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２８）Ｎ－（２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２９）Ｎ－（２－（（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３０）Ｎ－（２－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３１）Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３２）Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３３）Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３４）Ｎ－（３－（４－フルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３５）Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３６）Ｎ－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３７）Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３８）Ｎ－（３－フェノキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３９）Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４０）Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４１）Ｎ－（３－（３－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４２）Ｎ－（３－（４－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４３）Ｎ－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４４）Ｎ－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４５）Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４６）Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４７）メチル３－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］オキシベンゾエート；
（番号４８）（Ｓ）－Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４９）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５０）（Ｒ）－Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５１）（Ｓ）－Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５２）Ｎ－［２－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号５３）Ｎ－（３－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５４）Ｎ－（１－（（３－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５５）（Ｒ）－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５６）（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５７）Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号５８）Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号５９）Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
（番号６０）Ｎ－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６１）Ｎ－（１－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６２）Ｎ－（１－（メチル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６３）Ｎ－（１－（メチル（フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６４）Ｎ－（１－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６５）Ｎ－（３，３－ジメチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６６）Ｎ－（３，３－ジメチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６７）Ｎ－［７－フルオロ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号６８）Ｎ－［４－フルオロ－１－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号６９）Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７０）Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７１）Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７２）Ｎ－（３－（（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７３）Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７４）Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７５）Ｎ－（３－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７６）Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７７）Ｎ－（３－（４－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７８）Ｎ－（３－（３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７９）Ｎ－（３－（ｍ－トリルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８０）Ｎ－（３－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８１）Ｎ－（３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８２）Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８３）Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８４）（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８５）（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８６）（Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８７）（Ｒ）－Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８８）Ｎ－［３－［［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号８９）Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号９０）Ｎ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号９１）Ｎ－（２－フルオロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号９２）Ｎ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号９３）Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号９４）Ｎ－［（ｃｉｓ）－３－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号９５）Ｎ－［（ｔｒａｎｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
（番号９６）Ｎ－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられ得る。
本発明の主題である式（Ｉ’）の化合物の中で、特に以下の化合物：
（番号１）Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２）（Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３）（Ｓ）－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４）Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号５）Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号６）（Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号７）（Ｒ）－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号８）Ｎ－（１－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号９）Ｎ－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１０）Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１１）Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１２）Ｎ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１３）Ｎ－（３－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１４）Ｎ－（３－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１５）Ｎ－（３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１６）Ｎ－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１７）Ｎ－（１－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１８）Ｎ－（１－（ｍ－トリルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号１９）Ｎ－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２０）Ｎ－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２１）Ｎ－（１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２２）メチル－３－（（５－アクリルアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ベンゾエート；
（番号２３）Ｎ－（３－（ベンジルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２４）Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２５）Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２６）Ｎ－（２－（（（ｃｉｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２７）Ｎ－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２８）Ｎ－（２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号２９）Ｎ－（２－（（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３０）Ｎ－（２－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３１）Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３２）Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３３）Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３４）Ｎ－（３－（４－フルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３５）Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３６）Ｎ－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３７）Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３８）Ｎ－（３－フェノキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号３９）Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４０）Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４１）Ｎ－（３－（３－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４２）Ｎ－（３－（４－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４３）Ｎ－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４４）Ｎ－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４５）Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４６）Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
（番号４７）メチル３－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］オキシベンゾエート；
またはその薬学的に許容される塩が挙げられ得る。
上記に列挙した化合物の中で、特に以下の化合物：（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（３１）、（３２）、（３３）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４８）、（４９）、（５０）、（５３）、（５４）、（５５）、（５６）、（５７）、（５８）、（５９）、（６０）、（６１）、（６２）、（６３）、（６４）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（７１）、（７２）、（７６）、（７７）、（７８）、（８０）、（８１）、（８２）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）、（８７）、（８８）、（９０）、（９１）、（９２）、（９３）、（９４）、および（９５）、特に（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（３１）、（３２）、（３３）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、および（４５）が挙げられ得る。
上記に列挙した化合物の中で、特に以下の化合物：（１）、（２）、（３）、（５）、（６）、（７）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（３１）、（３２）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４５）、（４４）、（４５）、（４８）、（５０）、（５３）、（５５）、（５６）、（５９）、（６２）、（６７）、（７７）、（７８）、（８２）、（８５）、（８７）、（８８）、（９０）、および（９２）、特に（１）、（２）、（３）、（５）、（６）、（７）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（３１）、（３２）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４５）、（４４）、および（４５）が挙げられ得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスに従って調製することができる。別段で言及しない限り、Ｒ１～Ｒ７は、上記で定義される通りである。
以下のスキームにおいて、出発化合物および試薬は、それらの調製方法が記載されていない場合、市販されているか、もしくは文献に記載され、または他ではそれらに記載されている方法もしくは当業者に既知の方法に従って調製され得る。
スキーム１：Ｒ１が－Ｎ（Ｈ）－基である、式（Ｉ）の化合物の調製－一般的なプロセス番号１
Figure 2023535482000010
工程１は、カップリング剤の存在下で、対応する酸塩化物、酸無水物、または酸を使用する、アミン基のアシル化手順からなる。
工程２は、塩基の存在下で脂肪族ハロゲノアルカン誘導体を使用して達成される、窒素のアルキル化を表す。
工程３は、還元剤の存在下でアミンを使用する、ケトン基の還元的アミノ化である。
Ｒ３が水素原子の場合、工程２は行わない。
スキーム２：Ｒ１が－Ｎ（Ｈ）－基であり、Ｒ３＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物の調製－一般的なプロセス番号２
Figure 2023535482000011
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）などの保護基を表す。
スキーム２は、スキーム１の代替を表す。
工程１は、カップリング剤の存在下で、対応する酸塩化物、酸無水物、または酸を使用する、アミノ基のアシル化手順からなる。
工程２は、従来の方法、例えばＢｏｃ基の場合には酸性処理、Ｆｍｏｃ基の場合には塩基性処理などを使用して保護基が除去される、脱保護工程を表す。
工程３は、還元剤の存在下でケトンまたはアルデヒドを用いたアミンの還元的アミノ化反応である。還元的アミノ化の代替としては、例えばパラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリールを使用するか、または銅塩の存在下でアリールボロン酸を使用する、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ反応またはＣｈａｎ－Ｌａｍクロスカップリング反応などの有機金属カップリングがあり得る。
スキーム３：Ｒ１が酸素原子である、式（Ｉ）の化合物の調製－一般的なプロセス番号３
Figure 2023535482000012
工程１は、カップリング剤の存在下で対応する酸塩化物、酸無水物、または酸を使用する、アミン基のアシル化手順からなる。
工程２は、塩基の存在下で脂肪族ハロゲノアルカン誘導体を使用して達成される、アミド官能基の窒素のアルキル化を表す。
工程３は、還元剤の存在下でのケトンの還元である。
工程４は、ホスフィンおよびＤＥＡＤ／ＤＩＡＤ／ＤＭＥＡＤ／ＤＣＡＤ／ＡＤＤＰなどの酸化剤の存在下でアルコールを使用する、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、または例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなどの強ルイス酸の存在下でアルコールを使用する、アルキル化反応である。代替の反応は、例えば、銅塩の存在下でアリールボロン酸を使用する、Ｃｈａｎ－Ｌａｍクロスカップリング反応などの有機金属カップリングである。
Ｒ３が水素原子の場合、工程２は行わない。
以下に記載するすべての化合物は、スキーム１～３に従って合成することができる。
以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物の調製を記載する。実施例は、限定的ではなく、単に本発明を例示するのに役立つ。
次の略語および実験式を使用する：
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤＤＰ １，１－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＣＡＤ ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＡＤ ジ－２－メトキシエチルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ エチルアミン
ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ－ＣＰＢＡ メタクロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＯＲ 旋光
ＲＴ 室温
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ 保持時間
℃ 摂氏度
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
分 分
μｍｏｌ マイクロモル
μｌ マイクロリットル
ｈ 時間
以下のスキームは、実施例１～４の化合物の合成について、スキーム１に示される一般的なプロセスに従う典型的な手順を示す：
Figure 2023535482000013
実施例１：Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１５１ｍｇ、７５１μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（８ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロ－メチル）アニリン（８５μｌ、０．６８ｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０１μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（１７４ｍｇ、０．８２ｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８５／１５）によって精製して、１１３ｍｇのＮ－（１－（（３－（トリフルオロ－メチル）－フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率４８％）。
実施例２および３：Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのキラル分離を以下のように達成した：１００ｍｇのＮ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを１０ｍｌのＥｔＯＨ／ヘプタン ５０／５０に溶解し、逆相キラルクロマトグラフィー（カラム Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ７５／２５）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（４１ｍｇ、４１％）として単離された。
ＯＲ＝＋３８°、ｃ＝２．４ｍｇ／ｍｌ ＤＭＳＯ、室温
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（４２ｍｇ、４２％）として単離された。
ＯＲ＝－３８°、ｃ＝２，４ｍｇ／ｍｌ ＤＭＳＯ、室温
実施例４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成：
０℃の１０ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温に上昇させ、室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した後、ヨードメタン（１００μｌ、１．４９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に上昇させ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、８０ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率２５％）。
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成：
Ｎ－メチル－Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（５１ｍｇ、２３６μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）に溶解した。３－トリフルオロメチルアニリン（２７μｌ、２１５μｍｏｌ）およびＴＦＡ（６５μｌ、８６０μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（１１０ｍｇ、５１６μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８０／２０）によって精製して、２１ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（１－（（３－（トリ－フルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率２５％）。
以下の実施例を、適切なＮ－（オキソインダニル－５－イル）プロパ－２－エンアミドを出発物質として使用することにより、スキーム１の工程３の最終還元的アミノ化で適切なアミンを使用することによって達成した。
実施例５：Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解した。４－フルオロアニリン（１．７ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）および酢酸（６８３μｌ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（３．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で４８時間、４０℃で１２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、３６９ｍｇのＮ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３１％）。
実施例６および７：Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのキラル分離を以下のように達成した：９０ｍｇのＮ－［１－（４－フルオロアニリノ）インダン－５－イル］プロパ－２－エンアミドを８ｍｌのヘプタン／ＥｔＯＨ ８５／１５に溶解し、逆相キラルクロマトグラフィー（カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ８５／１５）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９．６％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（３２ｍｇ、収率３６％）として単離された。
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（３３ｍｇ、収率３７％）として単離された。
実施例８：Ｎ－（１－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（３６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解した。３－フルオロアニリン（７７６μｌ、７．９ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で３０時間、４０℃で３０時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２００ｍｇの粗化合物を４ｍｌのＭｅＣＮ／水 ５０／５０に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ、勾配２０／８０～０／１００）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。５９．２ｍｇのＮ－（１－（（３－フルオロフェニル）－アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の凍結乾燥物として単離した（収率９．４％）。
実施例９：Ｎ－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０ｇ、３９７μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。３，５－ジフルオロアニリン（４８ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２１μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９２ｍｇ、４３３μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８０／２０）によって精製して、７．２ｍｇのＮ－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率６％）。
実施例１０：Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（７９ｍｇ、３９２μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）アニリン（４５μｌ、３５６μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５３μｌ、７１３μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９１ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０）によって精製して、２０．６ｍｇのＮ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）－フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率１７％）。
実施例１１：Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（４５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）アニリン（９４０μｌ、６．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１２８μｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（４．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で１２０時間、４０℃で１４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８０／２０）によって精製して、３１ｍｇのＮ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率４％）。
実施例１２：Ｎ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０．１ｍｇ、３９８μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）アニリン（４６μｌ、３２２μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０８μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９２ｍｇ、４３４μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７５／２５）によって精製して、２９ｍｇのＮ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを黄色の泡状物として得た（収率２３％）。
実施例１３：Ｎ－（３－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。３，４－ジフルオロアニリン（４８ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２１μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９２ｍｇ、４３３μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８０／２０）によって精製して、３９．４ｍｇのＮ－（３－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３４％）。
実施例１４：Ｎ－（３－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（５６ｍｇ、２７７μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）に溶解した。３－フルオロアニリン（２８ｍｇ、２５２μｍｏｌ）およびＴＦＡ（３７μｌ、５０４μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（６４ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０）によって精製して、２３．７ｍｇのＮ－（３－（（３－フルオロフェニル）－アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ）－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率３２％）。
実施例１５：Ｎ－（３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（５６ｍｇ、２７７μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）に溶解した。４－フルオロアニリン（２８ｍｇ、２５２μｍｏｌ）およびＴＦＡ（３７μｌ、５０４μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（６４ｍｇ、３０２μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０）によって精製して、４０．２ｍｇのＮ－（３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率５４％）。
実施例１６：Ｎ－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、３９７μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。３，４－ジフルオロアニリン（４８ｍｇ、３６１μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２１μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９２ｍｇ、４３３μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０～８５／１５）によって精製して、４５．６ｍｇのＮ－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３９％）。
実施例１７：Ｎ－（１－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、３９８μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。ｍ－アニシジン（４２μｌ、３６２μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２５μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８０／２０）によって精製して、４５ｍｇのＮ－（１－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ）－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率３９％）。
実施例１８：Ｎ－（１－（ｍ－トリルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８１ｍｇ、４００μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。ｍ－トルイジン（３９μｌ、３６４μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２８μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９３ｍｇ、４３７μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８５／１５）によって精製して、５９．６ｍｇのＮ－（１－（ｍ－トリルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率５６％）。
実施例１９：Ｎ－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解した。６－フルオロピリジン－３－アミン（２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および酢酸（１１４μｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（３．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で７２時間、４０℃で６時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、１２ｍｇのＮ－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率２％）。
実施例２０：Ｎ－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、４００μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。５－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６２ｍｇ、３６３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２７μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９３ｍｇ、４３６μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７５／２５）によって精製して、５４．５ｍｇのＮ－（１－（（６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－３－イル）アミノ））－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色油状物として得た（収率４１％）。
実施例２１：Ｎ－（１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（７０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。２－アミノ－５－フルオロピリジン（８０ｍｇ、６９６μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０４μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（１７７ｍｇ、８３４μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で３０時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～５０／５０）によって精製して、１０ｍｇのＮ－（１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率９．６％）。
実施例２２：メチル－３－（（５－アクリルアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－アミノ）ベンゾエート
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、４００μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。３－アミノ安息香酸メチル（５６ｍｇ、３６３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（５４μｌ、７２６μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９２ｍｇ、４３６μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～３０／７０）によって精製して、６６ｍｇのメチル－３－（（５－アクリルアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ベンゾエートを白色固体として得た（収率４９％）。
実施例２３：Ｎ－（３－（ベンジルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、９９４μｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。ベンジルアミン（３３０μｌ、３ｍｍｏｌ）および酢酸（６０ｍｇ、９９４μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９４８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０）によって精製して、４１ｍｇのＮ－（３－（ベンジルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率１４％）。
実施例２４：Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１６０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２３３μｌ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸（４６μｌ、７９５μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（４７２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に数回に分けて添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、５０ｍｇのＮ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率１７％）。
実施例２５：Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、９９４μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１６１μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸（５８μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（６０８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、７３ｍｇのＮ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率２０％）。
以下に、一般スキーム２に従った実施例２６～２９を記載する。
実施例２６～２９では、市販のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノインダン－２－イル）－カルバメートを使用して、既に記載されているように、対応するｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（プロパ－２－エノイルアミノ）インダン－２－イル］－カルバメートを当業者に知られているように脱保護して、Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを得た。
Figure 2023535482000014
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（プロパ－２－エノイルアミノ）インダン－２－イル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノインダン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２５８μｌ、１．８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化アクリロイル（１４６μｌ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～６０／４０）によって精製して、３７０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（プロパ－２－エノイルアミノ）インダン－２－イル］カルバメートを白色固体として得た（収率７６％）。
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（プロパ－２－エノイルアミノ）インダン－２－イル］カルバメート（１００ｍｇ、３３１μｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した後、ＴＦＡ（６４０μｌ、８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程で使用した。
実施例２６：Ｎ－（２－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドおよび
実施例２７：Ｎ－（２－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（９０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。粉末モレキュラーシーブ４Å、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オン（７４ｍｇ、４４５μｍｏｌ）、および酢酸（２６μｌ、４４５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ＳＴＡＢ（１４２ｍｇ、６６８μｍｏｌ）を混合物に一度に添加し、一晩攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～５０／５０）によって精製して、４３．３ｍｇのＮ－（２－（（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として単離した（収率２７％）。シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの勾配を５０／５０から０／１００にさらに増加させることにより、２９．６ｍｇのＮ－（２－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率１９％）。
実施例２８：Ｎ－（２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（９２ｍｇ、４５５μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解した。粉末モレキュラーシーブ４Å、４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（６４ｍｇ、４５５μｍｏｌ）および酢酸（３０μｌ、４５５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＳＴＡＢ（１５０ｍｇ、６８２μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～４５／５５）によって精製して、６３．４ｍｇのＮ－（２－（（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率４３％）。
実施例２９：Ｎ－（２－（（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１０４ｍｇ、５１４μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。４，４，４－トリフルオロ－ブチルアルデヒド（６８ｍｇ、５１４μｍｏｌ）および酢酸（３０μｌ、５１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ＳＴＡＢ（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加し、一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２～９５／５）によって精製して、４９．９ｍｇのＮ－（２－（（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３２％）。
以下の実施例３０は、第一ハロゲノアルカン誘導体を使用することによる、既に記載したＮ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのアルキル化手順を示す。
Figure 2023535482000015
実施例３０：Ｎ－（２－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１０８ｍｇ、５３２μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－３－フルオロ－プロパン（３３μｌ、３５５μｍｏｌ）を混合物に滴加した。１０ｍｌのマイクロ波管を密封し、反応混合物を砂浴中で８０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２～９５／５）によって精製して、２０．２ｍｇのＮ－（２－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率２２％）。
以下の実施例３１および３２は、空気中、銅（ＩＩ）塩の存在下でのボロン酸とＮ－Ｈ含有化合物との酸化的カップリングを介したアリール炭素－ヘテロ原子結合形成を可能にするために、Ｃｈａｎ－Ｌａｍ反応条件下での、既に記載したＮ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの使用を示す。
Figure 2023535482000016
実施例３１：Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１３４ｍｇ、６６３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。粉末モレキュラーシーブ４Å、３－フルオロフェニルボロン酸（１９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６４μｌ、３．３１ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、酸素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭで洗浄した。水を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～８０／２０）によって精製して、２４．６ｍｇのＮ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率１２％）。
実施例３２：Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（２－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（６７ｍｇ、３３１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。粉末モレキュラーシーブ４Å、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１３２ｍｇ、６６３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μｌ、４９７μｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（９４ｍｇ、４９７μｍｏｌ）を添加し、酸素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドをＤＣＭで洗浄した。水を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～５０／５０）によって精製して、１０．５ｍｇのＮ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率９．２％）。
以下の実施例３３～３６は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートのような強ルイス酸の存在下でアルコールとのアルキル化反応を使用してＲ１＝Ｏを例示することによりスキーム１を示す。
Figure 2023535482000017
実施例３３：Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４，４，４－トリフルオロ－１－ブタノール（０．２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍｌ）に可溶化し、－２５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。１５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）によって精製して、７０ｍｇのＮ－（３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをアモルファス固体として得た（収率４５％）。
実施例３４：Ｎ－（３－（４－フルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド）
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４－フルオロ－１－ブタノール（０．１６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍｌ）に可溶化し、２５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０８ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、－２５℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。１５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）によって精製して、１４０ｍｇのＮ－（３－（４－フルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをアモルファス固体として得た（収率７６％）。
実施例３５：Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オール（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍｌ）に可溶化し、－２５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、－２５℃で２時間および室温で一晩撹拌した。１５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）によって精製して、６０ｍｇのＮ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをアモルファス固体として得た（収率３８％）。
実施例３６：Ｎ－（３－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を４－トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍｌ））に可溶化し、－２５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０８ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、－２５℃で２時間および室温で一晩撹拌した。１５ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）によって精製して、４１ｍｇのＮ－（３－（（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロ－ヘキシル））オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをアモルファス固体として得た（収率２３％）。
以下の実施例３７は、エーテル結合形成のためのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ手法を使用してＲ１＝Ｏを例示することにより、スキーム１を示す。インダノン中間体を対応する第２級アルコールに還元した後、フェノール誘導体でさらに誘導体化した。
実施例３７：Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Figure 2023535482000018
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成
６－アミノインダン－１－オン（３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（３ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化アクリロイル（１．８ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～４０／６０）によって精製して、黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテルで洗浄して、３ｇのＮ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを黄色固体として得た（収率７３％）。
Ｎ－（３－ヒドロキシインダン－５－イル）プロパ－２－エンアミドの合成
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（９００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～５０／５０）によって精製して、８０９ｍｇのＮ－（３－ヒドロキシインダン－５－イル）プロパ－２－エンアミドを白色固体として得た（収率８９％）。
Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成
Ｎ－（３－ヒドロキシインダン－５－イル）プロパ－２－エンアミド（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）フェノール（２０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（２５０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０）、続いて、極性の低い勾配を使用した第２のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９９／１）によって予備精製して、１４０ｍｇのＮ－（３－（４－（トリフルオロメチル）－フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３８％）。
以下の実施例を上記のように達成した。
実施例３８：Ｎ－（３－フェノキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１８０ｍｇ、８８６μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。フェノール（９４μｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（２１３μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で４時間ゆっくりと添加した。溶媒を逆相クロマトグラフィー（カラムＣＳＨ ２５０ｍｍ×５ｍｍ、溶出液Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、勾配７４／２６～５／９５）によって精製し、２３ｍｇのＮ－（３－フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率９．３％）。
実施例３９：Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）フェノール（２１８μｌ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（４７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（３５６μｌ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～７０／３０）および第２のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＤＣＭ１００／０～３５／６５）によって精製して、３４．２ｍｇのＮ－（３－（３－（トリフルオロ－メチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率６．７％）。
実施例４０：Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、９８４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した。３，４－ジフルオロフェノール（１５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（２３３μｌ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～８５／１５）によって精製し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９９／１）によって精製して、３３ｍｇのＮ－（３－（３，４－ジフルオロ－フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率１０％）。
実施例４１：Ｎ－（３－（３－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１５０ｍｇ、７３８μｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。３－フルオロフェノール（８０μｌ、８８６μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２３２ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１７４μｌ、８８６μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～８５／１５）によって精製して２５０ｍｇを得て、これを１０ｍｌのＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５０／５０に可溶化し、逆相クロマトグラフィー（カラムＣＳＨ ２５０ｍｍ×５ｍｍ ５μｍ、溶出液Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、勾配 ６６／３４～５６／５４）によってさらに精製して、５１ｍｇのＮ－（３－（３－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の凍結乾燥物として得た（収率２３％）。
実施例４２：Ｎ－（３－（４－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１５０ｍｇ、７３８μｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、４－フルオロフェノール（９９ｍｇ、８８６μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２３７ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１７６μｌ、８８６μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。９５５ｍｇの粗生成物を１８ｍｌ（６ｍｌのＭｅＣＮ／１２ｍｌのＭｅＯＨ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ、勾配６３／３７～０／１００）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。２９．６ｍｇのＮ－（３－（４－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の凍結乾燥物として単離した（収率１４％）。
実施例４３：Ｎ－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１５０ｍｇ、７３８μｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。３，５－ジフルオロフェノール（１１５ｍｇ、８８６μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２３７ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１７６μｌ、８８６μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。１．１ｇの粗生成物を７ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ、勾配６８／３２～０／１００）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。１２ｍｇのＮ－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の凍結乾燥物として単離した（収率５．２％）。
実施例４４：Ｎ－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１５０ｍｇ、７３８μｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。２，４－ジフルオロフェノール（８６μｌ、８８６μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（２３７ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１７６μｌ、８８６μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。１ｇの粗生成物を１２ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ、勾配６７／３３～０／１００）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。４１．７ｍｇのＮ－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを黄色の凍結乾燥物として単離した（収率１８％）。
実施例４５：Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（６０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）フェノール（４４μｌ、３５４μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（９５ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（７１μｌ、３５４μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で２４時間攪拌した。溶媒をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１０）によって精製し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９９／１）によって精製して、１９ｍｇのＮ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率１８％）。
実施例４６：Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１９１μｌ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（２９３μｌ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～８５／１５）によって精製し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９９／１）によって精製した。１７０ｍｇのＮ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）－フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３８％）。
実施例４７：メチル３－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］オキシベンゾエート
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解した。メチル３－ヒドロキシベンゾエート（４５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（７９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（５９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製し、さらに逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８５μｍＯＢＤ５０×２５０ｍｍ、溶出液Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）／ＭｅＣＮ、勾配６７／３３～０／１００）によって精製し、１０６ｍｇのメチル３－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－インダン－１－イル］オキシベンゾエートを白色の泡状物として得た（収率１３％）。
実施例４８および４９：Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（実施例３１）のキラル分離を以下のように達成した：５７０ｍｇのＮ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを５０ｍｌのヘプタン／ＥｔＯＨ ８０／２０に溶解し、逆相キラルクロマトグラフィー（カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｉ２０μｍ、３５０×７６ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ８０／２０）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させた。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（２５４ｍｇ、収率４５％）として単離された。
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（２３７ｍｇ、収率４２％）として単離された。
実施例５０および５１：Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（２－（（３－トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（実施例３２）のキラル分離を以下のように達成した：３６０ｍｇのＮ－（２－（（３－トリフルオロメチルフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを５０ｍｌのヘプタン／ＥｔＯＨ ８５／１５に溶解し、逆相キラルクロマトグラフィー（カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｉ２０μｍ、３５０×７６ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ８５／１５、４００ｍｌ／分）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１５７ｍｇ、収率４４％）として単離された。
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１５６ｍｇ、収率４３％）として単離された。
実施例５２：Ｎ－［２－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ－（２－アミノインダン－５－イル）アクリルアミド（ＴＦＡ塩）（１０５ｍｇ、３３１μｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブ４Åの溶液に、４－（トリフルオロメチル）－フェニルボロン酸（１２６ｍｇ、６６１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（５００μｌ、３．３０７ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１２０ｍｇ、６６１μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ダイカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過した後、水および数滴のＮＨ３水溶液（３３％）を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、疎水性カートリッジで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～５０／５０）および第２のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９０／１）によって精製して、２６ｍｇのＮ－［２－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色固体として得た（収率２３％）。
実施例５３：Ｎ－（３－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８１ｍｇ、４０５μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）、３，５－ジフルオロアニリン（４７ｍｇ、３６８μｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５４μｌ、７３６μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（９４ｍｇ、４４２μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をその後の２つの同一のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～５０／５）によって精製して、６０ｍｇの白色の泡状物を得て、これを逆相クロマトグラフィー（カラムＷＡＴＥＲＳ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、５０×２５０ｍｍ，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＦＡ／Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配 ６３／３７～８／９２）によってさらに精製して、凍結乾燥後、１６ｍｇのＮ－（３－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの白色の泡状物を得た（収率１５％）。
実施例５４：Ｎ－（１－（（３－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（７２５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を粉末モレキュラーシーブ４Åを含むＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）に溶解し、３－（ペンタフルオロ－１６－スルファニル）アニリン（７４０ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（４９５μｌ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を混合物に２回に分けて添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ダイカライトで濾過した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加することによってｐＨをｐＨ８に調整し、続いてＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／４０）によって精製して、ジイソプロピルエーテル中で粉砕後、４６０ｍｇのＮ－（１－（（３－（ペンタフルオロ－１６－スルファニル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３５％）。
実施例５５および５６：Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（１－（（４－トリフルオロメチルフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（実施例１０）のキラル分離を以下のように達成した：４００ｍｇのＮ－（１－（（４－トリフルオロメチルフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを１００ｍｌのヘプタン／ＥｔＯＨ ８０／２０に溶解し、逆相キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ２０μｍ、２３０×１００ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ８０／２０～５０／５０、４００ｍｌ／分）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１９１ｍｇ、収率４８％）として単離された。
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１８３ｍｇ、収率４６％）として単離された。
実施例５７および５８：Ｎ－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド（下記の実施例５９）のキラル分離を以下のように達成した：２３６ｍｇのＮ－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを１００ｍｌの２部のヘプタン／ＥｔＯＨ ８０／２０に溶解した。逆相キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ２０μｍ、２３０×１００ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ８０／２０～５０／５０、４００ｍｌ／分）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１００ｍｇ、収率４２％）として単離された。
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１０１ｍｇ、収率４６％）として単離された。
実施例５９：Ｎ－［１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドＴＦＡ塩
ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）中のＮ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１．１２ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å）、および４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（７５０μｌ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＳＴＡＢ（２．５２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を混合物に（何回かに分けて）ゆっくり添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物をダイカライトで濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で希釈し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～６０／４０）によって精製し、続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配 ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、ジイソプロピルエーテル中での結晶化後、７０ｍｇのＮ－［１－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドＴＦＡ塩を白色固体として得た（収率３．１％）。
実施例６０：Ｎ－［１－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）中のＮ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１．１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å）、および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（７５０μｌ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＳＴＡＢ（２．５２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を混合物に（何回かに分けて）ゆっくり添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）で２回精製し、ジイソプロピルエーテル／ヘプタン １／１の混合物中での結晶化後、１３３ｍｇのＮ－［１－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色固体として得た（収率８％）。
実施例６１：Ｎ－［１－［［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）中のＮ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１．１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Å）、および５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（０．８ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（７２０μｌ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＳＴＡＢ（２．５２ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を混合物に（何回かに分けて）ゆっくり添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却後、反応混合物をダイカライトで濾過し、濾液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～６０／４０）、続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、勾配ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＦＡ）によって２回精製し、ジイソプロピルエーテル／ヘプタン １／１の混合物中での結晶化後、７２ｍｇのＮ－［１－［［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色固体として得た（収率４．４％）。
実施例６２：Ｎ－（１－（メチル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（８ｍｌ）に溶解し、Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１６２μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２８３μｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（４７４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、２００ｍｇのＮ－（１－（メチル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率４５％）。
実施例６３：Ｎ－（１－（メチル（フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、４９７μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。Ｎ－メチルアニリン（５１μｌ、４５２μｍｏｌ）およびＴＦＡ（６９μｌ、９０４μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（１２０ｍｇ、５４３μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、６０ｍｇのＮ－（１－（メチル（フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率４５％）。
実施例６４：Ｎ－（１－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（８ｍｌ）に溶解した。Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１６２μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２６０μｌ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（４３５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、１５８ｍｇのＮ－（１－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体としての得た（収率３８％）。
実施例６５：Ｎ－（３，３－ジメチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３，３－ジメチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（９３ｍｇ、４０６μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）アニリン（４７μｌ、３６７μｍｏｌ）およびＴＦＡ（９０μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（１２０ｍｇ、５５３μｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、２６ｍｇのＮ－（３，３－ジメチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを黄色のガム状物として得た（収率１９％）。
実施例６６：Ｎ－（３，３－ジメチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３，３－ジメチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（７１ｍｇ、３０８μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（４ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロ－メチル）アニリン（１０８μｌ、９２３μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３０μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を混合物に数回に分けて添加した。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、５３ｍｇのＮ－（３，３－ジメチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率５１％）。
実施例６７：Ｎ－［７－フルオロ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Ｎ－（７－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２８０ｍｇ、１．２７７３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１２ｍｌ）を溶解し、３－（トリフルオロメチル）アニリン（１６０μｌ、１．２７７３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１６０μｌ、２．５５４６ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（３２４．８６ｍｇ、１．５３２８ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。すべての固体が可溶化されなかったので、追加のＴＦＡ（１００μｌ、１当量）を添加し、４０℃での撹拌を５時間続けた。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、１８２ｍｇのＮ－［７－フルオロ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色泡状物として得た（収率３９％）。
実施例６８：Ｎ－［４－フルオロ－１－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Ｎ－（４－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（６ｍｌ）に溶解し、４－（トリフルオロメチル）アニリン（７４μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７３μｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（４５３ｍｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、５８ｍｇのＮ－［４－フルオロ－１－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率２７％）。
実施例６９：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（１（（４－トリフルオロメチル）フェニル）アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（３０ｍｇ、８７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（５６ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（２７μｌ，４３３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～４０／６０）によって精製して、１０ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率３２％）。
実施例７０：Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（３０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（２２ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９μｌ、１６３μｍｏｌ）、および粉末モレキュラーシーブ４Åを含むＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。次いでＳＴＡＢ（５０ｍｇ、２２３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ダイカライトで濾過した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を添加し、続いてＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、１０ｍｇのＮ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率２０％）。
実施例７１：Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－オール（４５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、１００／０～９７／３）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物（ＬＣＭＳ ８５／１５％）を得た。この粗生成物をＳＦＣ（カラムＩＡ：２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ／０．１％ＤＥＡ］）によって精製し、１００ｍｇの無色の樹脂であるＮ－（３－（（３－（トリフルオロメチル））（シクロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを得た（収率３０％）。
実施例７２：Ｎ－（３－（（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５，５，５－トリフルオロペンタン－１－オール（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、１００／０～９９／１）によって精製して、１７０ｍｇのＮ－（３－（（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率５３％）。
実施例７３：Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４，４－ジフルオロブタン－１－オール（２３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１２７ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９９／１）によって精製して、６５ｍｇのＮ－（３－（４，４－ジフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率３３％）。
実施例７４：Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエタノール（０．１４２ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１２３ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９９／１）によって精製して、３０ｍｇのＮ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率１６％）。
実施例７５：Ｎ－（３－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
０℃のＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－１－ブタノール（０．１６０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０８０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９９／１）によって精製して、７０ｍｇのＮ－（３－（２，２，２－トリフルオロプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色粉末として得た（収率４７％）。
実施例７６：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
０℃のＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ－（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（０．１０ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９９／１）によって精製して、３９ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの異性体混合物（７４／２６を無色のガム状物として得た（収率４７％）。
実施例７７：Ｎ－（３－（４－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。４－クロロフェノール（１６８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＣＭ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（２５５μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９８／２）および逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ ＦＡ）Ｂ：ＭｅＣＮ］；勾配Ｂ％：５０％～８０％、７分）によって精製し、１７ｍｇのＮ－（３－（４－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率５％）。
実施例７８：Ｎ－（３－（３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。３－クロロフェノール（１３０μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＣＭ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（２５１μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９８／２）および逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ ＦＡ）Ｂ：ＭｅＣＮ］；勾配Ｂ％：５０％～８０％、７分）によって精製し、３４ｍｇのＮ－（３－（３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをガム状物として得た（収率１０％）。
実施例７９：Ｎ－（３－（ｍ－トリルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ｍ－クレゾール（１３０ｍｇ、１３０μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（３１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（２３０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９８／２）および逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ ＦＡ）Ｂ：ＭｅＣＮ］；勾配Ｂ％：５０％～８０％、７分）によって精製して、２０ｍｇのＮ－（３－（ｍ－トリルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色の泡状物として得た（収率７％）。
実施例８０：Ｎ－（３－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。３－（メチルスルファニル）フェノール（１７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（２４０μｌ、１．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ ＦＡ）Ｂ：ＭｅＣＮ］；勾配Ｂ％：５０％～８０％、７分）によって精製して、２４ｍｇのＮ－（３－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをガム状物として得た（収率８％）。
実施例８１：Ｎ－（３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。３－シクロプロピルフェノール（１７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（０．２４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３）によって精製し、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ ３μｍ；移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２２５％ ＦＡ）Ｂ：ＭｅＣＮ］；勾配Ｂ％：５０％～８０％、７分）によってさらに精製して、９ｍｇのＮ－（３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをガム状物として得た（収率３％）。
実施例８２：Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２００ｍｇ、０．９８４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）フェノール（１６８ｍｇ、０．９８４μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（０．２４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９８／２）によって精製して、８０ｍｇのＮ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率２３％）。
実施例８３：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
０℃の３ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、２８８μｍｏｌ、実施例８２を参照）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１４ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を添加した。温度を室温に上昇させ、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した後、ヨードメタン（３０μｌ、４３２μｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に上昇させ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、５０ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを黄色のガム状物として得た（収率４８％）。
実施例８４および８５：Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（実施例４５）のキラル分離を以下のように達成した：３００ｍｇのＮ－（２－（（３－トリフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを５０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、逆相キラルクロマトグラフィー（カラムＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｉ ２０μｍ、３５０×７６ｍｍ、溶出液ヘプタン／ＥｔＯＨ ９０／１０、４００ｍｌ／分）によって精製した。各エナンチオマーの画分を合わせ、蒸発させ、次いで凍結乾燥した。
「エナンチオマー１」と命名された第１のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１３２ｍｇ、収率４４％）として単離された。
「エナンチオマー２」と命名された第２のエナンチオマーが、９９．５％ｅ．ｅ．の白色アモルファス固体（１２６ｍｇ、収率４２％）として単離された。
実施例８６および８７：Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドのエナンチオマー１および２
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）フェノール（６０５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（９４８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＣＭ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（７０４μｌ、３．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９８／２）によって精製して、２９０ｍｇの２つの異性体の混合物を得て、これをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（カラムＩＢ－Ｎ５ ３０×２５０ｍｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）、Ａ／Ｂ ８０／２０）によって分離し、凍結乾燥後、１２０ｍｇのエナンチオマー１であるＮ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色のアモルファス固体として（収率１１％）、および９５ｍｇのエナンチオマー２であるＮ－（３－（４－（トリフルオロ－メチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色のアモルファス固体として得た（収率９％）。
実施例８８：Ｎ－［３－［［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。２－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（３１３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（２３５μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～９７／３）によって精製して、１３０ｍｇのＮ－［３－［［５－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色固体として得た（収率３８％）。
実施例８９：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド
０℃の３ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、２８８μｍｏｌ、実施例４５）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１４ｍｇ、３４５μｍｏｌ）を添加した。温度を室温に上昇させ、室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した後、ヨードメタン（３０μｌ、４３２μｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に上昇させ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によって精製して、８３ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色のガム状物として得た（収率８０％）。
実施例９０：Ｎ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Ｎ－（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（３７ｍｇ、１６９μｍｏｌ、実施例９１に合成を記載）をＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）アニリン（４２μｌ、３３８μｍｏｌ）およびＴＦＡ（３８μｌ、５０６μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（１１２ｍｇ、５０６μｍｏｌ）を数回に分けて混合物に添加した。反応混合物を３５℃で６時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、１９ｍｇのＮ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）－アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミドを白色固体として得た（収率３１％）。
実施例９１：Ｎ－（２－フルオロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Figure 2023535482000019
工程１：６－ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンの合成：
６－ブロモ－インダノン（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解した。セレクトフルオル（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。ＤＣＭを添加し、不溶性物質を濾過した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配シクロヘキサン／ＤＣＭ１００／０～９２／８）によって精製して、２２０ｍｇの６－ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを白色固体として得た（収率１０％）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）カルバメートの合成：
磁気攪拌棒を備えたマイクロ波管に、６－ブロモ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１００ｍｇ、４３７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６３ｍｇ、５２４μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０３ｍｇ、６１１μｍｏｌ）を充填した。無水１，４－ジオキサン（２ｍｌ）を添加し、混合物に窒素ガスを充填した。ＪｏｈｎＰｈｏｓ（１４ｍｇ、４４μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、２２μｍｏｌ）を添加した。次に、マイクロ波管を密閉し、反応混合物を砂浴中、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで数回抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ １００／０～０／１００）によって精製して、５０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）カルバメートを褐色の油状物として得た（収率４３％）。
工程３：６－アミノ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンの合成：
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１８９μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、ＴＦＡ（３６５μｌ、４．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、続いてＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物である６－アミノ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程４：Ｎ－（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成：
６－アミノ－２－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（３１ｍｇ、１８８μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３４μｌ、２４４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、塩化アクリロイル（２１μｌ、２４４μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いてＡｃＯＥｔで数回抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～７５／２５）によって精製して、２０ｍｇのＮ－（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを白色固体として得た（収率４９％）。
工程５：Ｎ－（２－フルオロ－３－（（３－トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドの合成：
Ｎ－（２－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（２０ｍｇ、９１μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１．５ｍｌ）に溶解した。３－トリフルオロメチルアニリン（１１μｌ、９１μｍｏｌ）およびＴＦＡ（２１μｌ、２７４μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（３５ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加し、ＡｃＯＥｔで数回抽出した。次いで、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９５／５～８５／１５）によって精製して、９ｍｇのＮ－（２－フルオロ－３－（（３－トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドを無色の油状物として得た（収率２７％）。
実施例９２：Ｎ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Ｎ－（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－インダン－５－イル）アクリルアミド（４０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。４－（トリフルオロメチル）フェノール（３７ｍｇ、２１７μｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（６０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に可溶化したＤＩＡＤ（４５μｌ、２１７μｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１００／０～５０／５０）によって精製して、５０ｍｇのＮ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］インダン－５－イル］アクリルアミドを混合物として得て、これを第２のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配 ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ、１００／０～９０／１０）によってさらに精製して、９ｍｇのＮ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）－フェノキシ］インダン－５－イル］アクリルアミドを白色固体として得た（収率１３％）。
実施例９３：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
Figure 2023535482000020
０℃の１７ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮ－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１６７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温に上昇させ、室温で１０分間撹拌し、再び０℃に冷却した後、ヨードメタン（４３２μｌ、６．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温に上昇させ、室温で３時間攪拌し、３２μｌのヨードメタンを添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ １００／０～５０／５０）によって精製して、１１０ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをガム状物として得た（収率１５％）。
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（４５ｍｇ、１９６μｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍｌ）に溶解した。３－（トリフルオロメチル）アニリン（２９μｌ、２３６μｍｏｌ）およびＴＦＡ（３０μｌ、３９３μｍｏｌ）を添加した。ＳＴＡＢ（５０ｍｇ、２３６μｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、続いてＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配 シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～４０／６０）によって精製して、６ｍｇのＮ－メチル－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル））アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミドをガム状物として得た（収率８％）。
実施例９４：Ｎ－［（シス）－３－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Figure 2023535482000021
工程１：トリメチル－［（６－ニトロ－３Ｈ－インデン－１－イル）オキシ］シラン
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の６－ニトロインダン－１－オン（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３．４３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、４．７１ｍｌ、２当量）の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、４．５９ｍｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下、３０℃で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ 勾配２００／１～１０／１）によって精製して、トリメチル－［（６－ニトロ－３Ｈ－インデン－１－イル）オキシ］シラン（１．４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 5.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CH), 3.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H, CH2), 0.35 (s, 9H, CH3).
工程２：６－ニトロインデン－１－オン
ＭｅＣＮ（８０ｍｌ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（３．６９ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のトリメチル－［（６－ニトロ－３Ｈ－インデン－１－イル）オキシ］シラン（４．１ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、１当量）をＮ２下で添加した。反応ボトルをアルミホイルで包んだ。混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１００／１～５／１）によって精製して、６－ニトロインデン－１－オン（２．２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、収率６４．９３％、純度８５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H, Ar), 8.26 (s, 1H, Ar), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CHCH), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, Ar), 6.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CHCH).
工程３：６－ニトロ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］インダン－１－オン
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の６－ニトロインデン－１－オン（２．２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１当量）および３－（トリフルオロメチル）アニリン（４．０５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ、３．１４ｍｌ、２当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１００／１～５／１）によって精製して、６－ニトロ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］インダン－１－オン（２．４ｇ，６．２８ｍｍｏｌ、５０．００％の収率、純度８８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.54 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.95 (s, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 5.36 (dt, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H, CH), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArNH), 3.41 (dd, J = 7.2, 19.2 Hz, 1H, CH2), 2.71 (dd, J = 3.6, 19.2 Hz, 1H, CH2). ES-MS m/z 337.3 [M+H]
工程４：６－ニトロ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］インダン－１－オール
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の６－ニトロ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］インダン－１－オン（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２２５ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で何回かに分けて添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を０℃で添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１００／１～３／１）によって精製して、６－ニトロ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－インダン－１－オール（９９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率８３．６５％、純度８５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Ar), 8.18 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.06 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 6.98 (s, 1H, Ar), 6.93 - 6.87 (m, 1H, Ar), 5.29 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 4.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 3.18 (td, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H, CH2), 1.99 - 1.87 (m, 1H, CH2). ES-MS m/z 339.3 [M+H]+, Retention time: 2.347 min.
工程５：３－Ｍエトキシ－５－ニトロ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］インダン－１－アミン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の６－ニトロ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］インダン－１－オール（９９０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（８３０．７８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、３６４．３８μｌ、２当量）、およびＡｇ２Ｏ（３．３９ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１００／１～５／１）によって精製して、３－メトキシ－５－ニトロ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］インダン－１－アミン（６９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率６２．９１％、純度９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.20 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.98 (s, 1H, Ar), 6.90 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 5.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 4.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 3.52 (s, 3H, CH3), 3.04 (td, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H, CH2), 2.05 - 1.97 (m, 1H, CH2). ES-MS m/z 353.4 [M+H]+, Retention time: 1.014 min.
工程６：３－メトキシ－Ｎ１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］インダン－１，５－ジアミン
ＡｃＯＥｔ（６ｍｌ）中の３－メトキシ－５－ニトロ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］インダン－１－アミン（６９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、リンドラー触媒（６００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１００／１～３／１）によって精製し、３－メトキシ－Ｎ１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］インダン－１，５－ジアミン（３５０ｍｇ、９７７．２８μｍｏｌ、収率４９．９０％、純度９０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.96 (s, 1H, ArNH), 6.94 (br d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 6.52 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, Ar), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 5.06 (s, 2H, ArNH2), 4.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 3.34 - 3.33 (m, 3H, CH3), 2.94 - 2.87 (m, 1H, CH2), 1.64 - 1.46 (m, 1H, CH2).
工程７：Ｎ－［（シス）－３－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３－メトキシ－Ｎ１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］インダン－１，５－ジアミン（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の塩化アクリロイル（１２４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１１１．３１μｌ、１．１当量）の溶液を０℃で添加した。次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に注ぎ、ＥＡ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、７分）によって精製して、Ｎ－［（シス）－３－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド（２３５ｍｇ、６２３．７６μｍｏｌ、収率５０．２６％、純度９９．９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H, CONH), 7.84 (s, 1H, Ar), 7.52 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.33 - 7.27 (m, 1H, Ar), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.00 (s, 1H, ArNH), 7.00 - 6.95 (m, 1H, Ar), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 6.48 - 6.38 (m, 1H, CH2CH), 6.31 - 6.21 (m, 1H, CHCH2), 5.75 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH2), 4.89 (q, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.01 (td, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H, CH2), 1.63 (td, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H, CH2).
実施例９５：Ｎ－［（トランス）－２－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Figure 2023535482000022
工程１：５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール
ＭｅＯＨ（５５０ｍｌ）中の５－ニトロインダン－２－オン（１３ｇ、７３．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．５５ｇ、１４６．７６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で何かに分けて添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を氷冷したＨＣｌ溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）に注いだ。水相をＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ニトロインダン－２－オール（７．４ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ、収率５６．２７％）を黒色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 - 8.04 (m, 2H, Ar), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 4.82-4.78 (m, 1H, CH), 3.46 (s, 1H, OH), 3.31-3.23 (m, 2H, CH2), 3.03 - 2.98 (m, 2H, CH2)
工程２：５－ニトロ－１Ｈ－インデン；６－ニトロ－１Ｈ－インデン
５－ニトロインダン－２－オール（２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨ２ＳＯ４（９Ｍ、８０．００ｍｌ、６４．５０当量）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が残っていることが示され、２つの新しいスポットが検出された。混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１／０～５０／１）によって精製し、５－ニトロ－１Ｈ－インデンおよび６－ニトロ－１Ｈ－インデンの混合物（７５０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、４１．６９％収率）を白色固体として得た。
工程３：（１ａＲ，６ａＳ）－４－ニトロ－６，６ａ－ジヒドロ－１ａＨ－インデノ［１，２－ｂ］オキシレンおよび（１ａＳ，６ａＲ）－３－ニトロ－６，６ａ－ジヒドロ－１ａＨ－インデノ［１，２－ｂ］オキシレン
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の５－ニトロ－１Ｈ－インデンおよび６－ニトロ－１Ｈ－インデン（１．８０ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．８２ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ、純度８０％、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｃｉｓ－４－ニトロ－６，６ａ－ジヒドロ－１ａＨ－インデノ［１，２－ｂ］オキシレンおよびｃｉｓ－３－ニトロ－６，６ａ－ジヒドロ－１ａＨ－インデノ［１，２－ｂ］オキシレン（２ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、収率９６％、純度９５％）の混合物を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 8.18 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.13 - 8.11 (m, 2H, Ar), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 4.37-4.33 (m, 2H ,CHCH), 4.26-4.22 (m, 2H, CHCH), 3.33 (d, J = 18.4 Hz, 2H, CH2), 3.12 - 3.05 (m, 2H, CH2).
工程４：ｔｒａｎｓ－５－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オールおよびｔｒａｎｓ－６－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール
Figure 2023535482000023
 ペンタン－１－オール（８０ｍｌ）中の３－（トリフルオロメチル）アニリン（１．４８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１．１５ｍｌ、１当量）の溶液に、ｃｉｓ－４－ニトロ－６，６ａ－ジヒドロ－１ａＨ－インデノ［１，２－ｂ］オキシレンおよびｃｉｓ－３－ニトロ－６，６ａ－ジヒドロ－１ａＨ－インデノ［１，２－ｂ］オキシレン（１．９８ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を１４０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１／０～９／１）によって精製して、ｔｒａｎｓ－５－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（９９０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率３１．８５％）を黄色の固体として、およびｔｒａｎｓ－６－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（５４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率１７．３７％）を黄色の固体として得た。
ｔｒａｎｓ－５－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール．1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 - 8.08 (m, 2H, Ar), 7.49 - 7.44 (m, 1H, Ar), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.04 - 7.02 (m, 2H, Ar), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NH), 5.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.82 - 4.79 (m, 1H, CH), 4.31 - 4.27 (m, 1H, CH), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CH2), 2.85 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H, CH2)
ｔｒａｎｓ－６－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール．1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.16 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Ar), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.07 - 7.05 (m, 2H, Ar), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 5.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.83-4.80 (m, 1H, CH), 4.31-4.25 (m, 1H, CH), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H, CH2), 2.86 (dd, J = 5.6, 16.8 Hz, 1H, CH2)
工程５：ｔｒａｎｓ－５－アミノ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ－５－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（３７０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ、１０％／Ｃ）およびＥｔ３Ｎ（７２．７０ｍｇ、７１８．４６μｍｏｌ、０．１ｍｌ、０．６６当量）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣにより、微量の出発物質が残っていることが示され、１つの新しいスポットが検出された。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ－５－アミノ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（３７０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.00 - 6.97 (m, 2H, Ar), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.42-6.38 (m, 2H, Ar), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.99 (s, 2H, NH2), 4.46 - 4.42 (m, 1H, CH), 4.10 - 4.08 (m, 1H, CH), 3.03 (dd, J = 6.4, 16.0 Hz, 1H, CH2), 2.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H, CH2).
工程６：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のｔｒａｎｓ－５－アミノ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（２８０ｍｇ、９０８．２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２３４．７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３１６．３９μｌ、２当量）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の塩化アクリロイル（８２．２０ｍｇ、９０８．２１μｍｏｌ、７４．０５μｌ、１当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％）ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４０％～６０％、１０分）によって精製して、ｔｒａｎｓ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－アクリルアミド（１１６．６ｍｇ、３２１．９μｍｏｌ、収率３５．４４％、純度１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.11 (s, 1H, CONH), 7.64 (s, 1H, Ar), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.02 - 7.00 (m, 2H, Ar), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.47 - 6.38 (m, 2H, CHCH2, NH), 6.27 - 6.22 (m, 1H, CHCH2), 5.74 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH2), 5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH), 4.62-5.91 (m, 1H, CH), 4.21-4.16 (m, 1H, CH), 3.17 (dd, J = 6.8, 16.4 Hz, 1H, CH2), 2.72 (dd, J = 5.6, 16.0 Hz, 1H, CH2).
実施例９６：Ｎ－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド
Figure 2023535482000024
工程１：ｔｒａｎｓ－６－アミノ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ－６－ニトロ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（３００．００ｍｇ、８８６．８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で脱気し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、減圧濃縮して、ｔｒａｎｓ－６－アミノ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（２００ｍｇ、６４８．７２μｍｏｌ、収率７３．１５％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.01 - 6.97 (m, 2H, Ar), 6.86 - 6.78 (m, 2H, Ar), 6.45 - 6.39 (m, 3H, Ar, NH), 5.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 4.89 (s, 2H, NH2), 4.54 - 4.51 (m, 1H, CH), 4.15-4.09 (m, 1H, CH), 2.98 (dd, J = 6.8, 15.2 Hz, 1H, CH2), 2.59 - 2.54 (m, 1H, CH2).
工程２：ｔｒａｎｓ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｒａｎｓ－６－アミノ－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール（１７０ｍｇ、５５１．４２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１４２．５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９２．０９μｌ、２当量）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の塩化アクリロイル（６９．９ｍｇ、７７２μｍｏｌ、６３μｌ、１．４当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１／１）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：３８％～５８％、１０分）によって精製して、ｔｒａｎｓ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド（８９．７ｍｇ、２４８μｍｏｌ、収率４５％、純度１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H, CONH), 7.60 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.50 (s, 1H, Ar), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.02 - 7.00 (m, 2H, Ar), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 6.39 (dd, J = 10.0, 17.2 Hz, 1H, CHCH2), 6.21 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H, CHCH2), 5.71 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH2), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH), 4.68 - 4.65 (m, 1H, CH), 4.22 - 4.18 (m, 1H, CH), 3.11 (dd, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H, CH2), 2.69 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CH2).
以下の表は、多くの式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理的性質を示している。
表中：
－以下に記載するプロトン磁気共鳴スペクトル（１ＨＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ－ｄ６ピークを基準として使用して、ＤＭＳＯ－ｄ６での４００ＭＨｚで記録される。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表される。観測されたシグナルは次のように表される：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；またはｂｒｓ＝ブロードシングレット；ｂｒｍ＝ブロードマルチプレット
－以下に記載するＬＣＭＳ特性は、使用された以下に記載する高速液体クロマトグラフィー分析法（ＡおよびＢ）、質量分析法によって同定された［Ｍ＋Ｈ］＋または［Ｍ－Ｈ］－ピーク、および分単位で表される化合物の保持時間（Ｔｒ）を順次示した。
方法Ａ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱ ＤＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８ ＋２．１×５０ｍｍ １．６μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
勾配：ＭｅＣＮ／０．１％ＦＡを含むＨ２Ｏ、２～１００％、３分、１ｍｌ／分
方法Ｂ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱ ＤＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８ ＋２．１×５０ｍｍ １．６μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
勾配：ＭｅＣＮ／０．１％ＦＡを含むＨ２Ｏ、２～１００％、１０分、１ｍｌ／分
方法Ｃ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ
勾配：０．０分 ５％ Ｂ→０．８分 ９５％ Ｂ→１．２分 ９５％ Ｂ→１．２１分 ５％ Ｂ→１．５５分 ５％ Ｂ、１．５ｍｌ／分、移動相：Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）
方法Ｄ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＳＱＤ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
勾配：ＭｅＣＮ／０．１％ ＦＡを含むＨ２Ｏ、５～１００％、２．５分、１ｍｌ／分
ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写を阻害する能力を決定するために、式（Ｉ）の化合物の生化学的研究を行った。
Figure 2023535482000025
Figure 2023535482000026
Figure 2023535482000027
Figure 2023535482000028
Figure 2023535482000029
Figure 2023535482000030
Figure 2023535482000031
Figure 2023535482000032
Figure 2023535482000033
Figure 2023535482000034
Figure 2023535482000035
Figure 2023535482000036
Figure 2023535482000037
Figure 2023535482000038
Figure 2023535482000039
Figure 2023535482000040
Figure 2023535482000041
Figure 2023535482000042
Figure 2023535482000043
Figure 2023535482000044
Figure 2023535482000045
ＴＥＡＤ－ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ＹＡＰ１－ＴＥＡＤおよびＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性をモニターし、かつ、低分子化合物によるＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性調節を研究するために、異なるヒト腫瘍細胞株に安定して組み込まれたＴＥＡＤ応答性プロモーター構成要素を用いたルシフェラーゼベースの遺伝子レポーターアッセイを使用した。ＧＡＰＤＨプロモーター構成要素を用い、かつ、異なるヒト腫瘍細胞株に安定して組み込まれたルシフェラーゼベースの遺伝子レポーターアッセイをカウンタースクリーニング対照細胞株として使用する。
８ＸＧＴＩＩＣ－ルシフェラーゼ構築物（Ｄｕｐｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２０１１）またはＧＡＰＤＨ－ルシフェラーゼ対照プラスミドが安定して組み込まれた腫瘍細胞株を、９６ウェルプレートの培地中に８０００個の細胞／ウェルの密度で播種する。３７℃、５％ＣＯ２の増殖チャンバー中で一晩インキュベーションした後、細胞を１～１００００ｎＭの範囲の１０個の用量の上記化合物で４８時間処理する。化合物のインキュベーション後、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ２６２０）を用いて細胞を溶解し、発光プレートリーダーを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。
ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性は、未処理細胞の活性の５０％を阻害する濃度によって与えられる。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔソフトウェア分析（ＩＤＢＳ、英国）で非線形回帰モデルを用いて決定される。
以下の表に示されるように、本発明の化合物のＩＣ５０値は、概して１μＭ未満であり、より特定的には１～５５０ｎＭであり、さらにより特定的には１～１００ｎＭであった。
Figure 2023535482000046
したがって、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写の阻害活性を有することは明らかである。
したがって、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写の阻害剤として使用され得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、医薬、特に、ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写の阻害剤である医薬として使用され得る。
したがって、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される酸との付加塩を含む医薬である。
これらの医薬は、がんの治療、特に、乳がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、膵臓がんおよび肝臓がん、肉腫、食道がん、頭頸部がん、ブドウ膜黒色腫、または神経膠腫の治療において治療的に使用される。
別の態様によれば、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
これらの医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
上記賦形剤は、薬学的形態および所望の投与様式に従って、当業者に既知の通常の賦形剤から選択される。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、ＹＡＰ１／ＴＡＺ－ＴＥＡＤまたはＴＥＡＤ依存性遺伝子転写阻害剤が関与する病状の治療に使用され得る。
特に、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物は、抗がん剤として、特に、乳がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、膵臓がんおよび肝臓がん、肉腫、食道がん、頭頸部がん、ブドウ膜黒色腫、または神経膠腫の治療に使用され得る。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物はまた、以前の抗がん治療に対して耐性を示した患者の治療に使用され得る。
本発明はまた、その別の態様によれば、上記の病状を治療する方法を提供する。
したがって、がん、特に乳がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、膵臓がんおよび肝臓がん、肉腫、食道がん、頭頸部がん、ブドウ膜黒色腫、または神経膠腫を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も記載される。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ’）の化合物はまた、以前の抗がん治療に対して耐性を示した患者におけるがんを治療する場合の方法において使用され得る。
これらの化合物は、単独治療で、または放射線治療もしくは化学治療と組み合わせて使用され得る。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023535482000047
     ［式中、
    Ｒ１は、
    － 酸素原子、および
    － －Ｎ（Ｈ）－基または－Ｎ（Ｒ８）－基、ここで、Ｒ８は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基である、
    から選択され、
    Ｒ２は、
    － 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
    － 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されたベンジル基、
    － （Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基またはシクロペンチル基、より具体的にはシクロヘキシル基、ここで、前記（Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
    － ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ここで、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
    － （Ｃ１～Ｃ６）アルキル基、特に（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基は、１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている、
    から選択され、
    Ｒ４は、
    － ハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子、
    － 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基またはトリフルオロメチル基、
    － 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、特にメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基、および
    － Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にＣ（Ｏ）－Ｏ－メチル基、
    － （Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル基、特にシクロプロピル基、
    － （Ｃ１～Ｃ４）アルキルチオ基、特にメチルチオ基、
    － ペンタフルオロスルファニル基
    から選択され、
    Ｒ５は、
    － ハロゲン原子、特にフッ素原子、および
    － 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にトリフルオロメチル基、
    から選択され、
    Ｒ３は、
    － 水素原子、および
    － （Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基
    から選択され、
    Ｒ６は、水素原子またはハロゲン原子、特にフッ素原子から選択され、
    Ｒ７は、独立して、
    － ハロゲン原子、特にフッ素原子、
    － （Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基、
    － ヒドロキシ基、
    － （Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ基、特にメトキシ基
    から選択され、
    ｎは、０、１、または２である］
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 以下の式（Ｉａ）
    Figure 2023535482000048
     の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３は、水素原子である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、酸素原子であり、Ｒ２は、
    － 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
    － （Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基、ここで、前記シクロアルキル基は、非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、および
    － （Ｃ１～Ｃ５）アルキル基、特に（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、ここで、前記アルキル基は、１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている、特にＣＦ３で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特に（Ｃ２～Ｃ３）アルキル基、
    から選択されるか、あるいは、Ｒ１は、－Ｎ（Ｈ）－であり、Ｒ２は、
    － 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、および
    － ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ここで、前記ヘテロアリール基は、非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、
    から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、
    － 非置換の、または１つもしくはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基、
    － （Ｃ４～Ｃ８）シクロアルキル基、特にシクロヘキシル基またはシクロペンチル基、ここで、前記シクロアルキル基は、１つもしくはそれ以上のＲ５基で置換されている、ただし、Ｒ１は、酸素原子である、および
    － （Ｃ１～Ｃ５）アルキル基、特に（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、ここで、前記アルキル基は、１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている、特にＣＦ３で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特に（Ｃ２～Ｃ３）アルキル基、ただし、Ｒ１は、酸素原子である、
    から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、１つまたはそれ以上のＲ４基で置換されたフェニル基である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４は、
    － ハロゲン原子、特にフッ素原子または塩素原子、より具体的にはフッ素原子、および
    － 非置換の、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキル基、特にメチル基またはトリフルオロメチル基、
    から選択される、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４は、フッ素原子およびトリフルオロメチル基から選択される、請求項４～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４基は、Ｒ２フェニル基のメタ位および／またはパラ位にある、請求項４～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ５は、フッ素原子およびトリフルオロメチル基から選択される、請求項４または５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（ｍ－トリルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（６－フルオロピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（５－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    メチル－３－（（５－アクリルアミド－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ベンゾエート；
    Ｎ－（３－（ベンジルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（（ｃｉｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（４，４，４－トリフルオロブチル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（３－フルオロプロピル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（４－フルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－フェノキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（４－フルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    メチル３－［６－（プロパ－２－エノイルアミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１－イル］オキシベンゾエート；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［２－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（３，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（３－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（メチル（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（メチル（フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３，３－ジメチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３，３－ジメチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［７－フルオロ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－［４－フルオロ－１－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロブトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（４－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３－クロロフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（ｍ－トリルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３－（メチルチオ）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（３－（３－シクロプロピルフェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［３－［［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－３－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［２－フルオロ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）アクリルアミド；
    Ｎ－［（ｃｉｓ）－３－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－［（ｔｒａｎｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル］アクリルアミド；
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬。
  13. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  14. 抗がん剤として使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 乳がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、膀胱がん、膵臓がんおよび肝臓がん、肉腫、食道がん、頭頚部がん、ブドウ膜黒色腫、または神経膠腫の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 以前の抗がん治療に対して耐性を示した患者の治療に使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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