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JP2023539617A - ウイルス感染症を処置するためのアミノカルバモイル化合物 - Google Patents

ウイルス感染症を処置するためのアミノカルバモイル化合物 Download PDF

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ミヤオ，クン
ウー，ヤオ
ユン，ホーンイーン
ジャーン，ウエイシーン
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Figure 2023539617000001
本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2023539617000306
（式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｘ及びＬは、本明細書に記載されるとおりである）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩、該化合物を含む組成物、並びに該化合物を、特にコロナウイルス感染症の処置及び予防において使用する方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ウイルス感染症を処置するためのペプチド模倣（又はペプチド様）化合物、具体的にはウイルスプロテアーゼ阻害剤、並びにそのような化合物を調製及び使用する方法に関する。
２０１９年１２月に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）と命名された新しいコロナウイルスは、新規コロナウイルス疾患ＣＯＶＩＤ－１９のアウトブレイクを引き起こし、これは、２０２０年６月２６日の時点で、世界中で９００万例を超える確認された症例及び４７９，１３３例を超える確認された死亡例を伴い、２００を超える国々に広がっている（ＷＨＯ ＣＯＶＩＤ－１９状況報告－１５７）。ＷＨＯは、コロナウイルスのアウトブレイクが国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態であると宣言した。現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の予防及び処置に利用可能な臨床的に有効なワクチン又は特定の抗ウイルス薬はない。
コロナウイルス（ＣｏＶ）は、エンベロープを有するポジティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。７種のヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）、すなわち、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）及び新規コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）がこれまでに同定されている。ＳＡＲ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は非常に病原性が高いが、その他は一般に軽度から中等度の上気道の病を引き起こし、ヒト成人における一般的な風邪の１５％～３０％の症例に寄与する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡゲノムは、長さが約３０キロベースであり、ＳＡＲ－ＣｏＶと約８０％の配列同一性を共有する（Ｚｈｏｕ Ｐ．ｅｔ ａｌ．「Ａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｏｕｔｂｒｅａｋ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｎｅｗ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｏｆ ｐｒｏｂａｂｌｅ ｂａｔ ｏｒｉｇｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ ５７９（７７９８）：２７０－２７３，２０２０）。それは、６つの主要なオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなる。全ゲノム長の約２／３であるＯＲＦ １ａ／ｂは、１６個の非構造タンパク質（ｎｓｐ）をコードする２つのポリタンパク質ｐｐ１ａ及びｐｐ１ａｂを直接翻訳して複製転写複合体を形成する。これらのポリタンパク質のプロセシングには、パパイン様プロテアーゼ（ＰＬｐｒｏ）をコードするＮｓｐ３と、３－キモトリプシン様システインプロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ（メインプロテアーゼ、Ｍｐｒｏとしても知られている））をコードするｎｓｐ５が必須である。３ＣＬｐｒｏは、１１個の異なる部位でポリタンパク質を切断して、ウイルス複製に重要な様々なｎｓｐを生成する。したがって、３ＣＬｐｒｏの切断機能を遮断する阻害剤は、ウイルス複製を阻害し得る。さらに、３ＣＬｐｒｏは、ＳＡＲ－ＣｏＶとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（９６％の配列同一性）、並びに他のヒトコロナウイルスとの間で高度に保存されている。さらに、同様の切断特異性を有するヒトプロテアーゼは知られていない。これらの所望の特性により、３ＣＬｐｒｏは、コロナウイルス感染に対する最も魅力的な標的の１つになっている。
本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2023539617000002
 （式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されるとおりである）の新規化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の目的は、式（ＩＩａ）
Figure 2023539617000003
 （式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されるとおりである）の新規化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明はまた、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の製造するためのプロセスに関する。
本発明はまた、上記の式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、３ＣＬｐｒｏの阻害に関連する疾患を処置するための治療活性物質としての式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の使用である。したがって、本発明は、例えばコロナウイルス感染症などの３ＣＬｐｒｏ活性の阻害に関連する疾患を処置するための方法に関する。式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、優れた３Ｃｌｐｒｏ阻害活性を示す。加えて、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性、及びＳＤＰＫプロファイル、並びに低いシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害も示す。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示されている。
本出願で用いる命名法は、そうでないと示さない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
「キラル」との用語は、その鏡像と重ね合わせることができない能力を示し、一方、「アキラル」との用語は、その鏡像と重ね合わせることが可能な実施形態を指す。キラル分子は、光学的に活性であり、すなわち、キラル分子は、面偏光の面を回転させる能力を有する。化学構造にキラル中心が存在する場合はいつでも、そのキラル中心に関連する全ての立体異性体が、本発明に包含されることが意図される。
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物及びその立体異性体、溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を指す。
「置換基」という用語は、親分子の水素原子を置き換える原子又は原子団を示す。
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より具体的にはシクロプロピルなどの、３～７個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素基を示す。さらに、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を含む二環式炭化水素基も包含する。二環式とは、共通して１個又は複数の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
「Ｃ２－６アルケニル」という用語は、２～６個、特に２～４個の炭素原子を含む不飽和、直鎖又は分岐鎖アルケニル基、例えばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。特定の「Ｃ２－６アルケニル」基は、アリル及びビニルである。
「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－を表す。
「ＣｘＨ２ｘ」という用語は、単独で又は組み合わせて、ｘ個（ｘは１、２、３、４、５又は６である）の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「オキシ」という用語は、－Ｏ－を表す。ベンジルオキシなどの例は、ベンジル－Ｏ－を指す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）類、複素環式類、カルボン酸類、及びスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を表す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を意味する。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂など、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を処置する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子によって変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤と共に治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
３ＣＬｐｒｏの阻害剤
第１の態様では、本発明は式（ＩＩ）
Figure 2023539617000004
 （式中、
Ｘは、カルボニル又はＳＯ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル、又は（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－Ｃ１－６アルキルであり、前記Ｃ３－７シクロアルキルは、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシ、フェニルＣ２－６アルケニル、ベンジルオキシ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、ベンジル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、フェニル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキルであり；前記フェニルＣ２－６アルケニル、フェニル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル及び１Ｈ－インドリルの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、カルバモイル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）カルボニルであり；
Ｒ５は、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、－ＣｘＨ２ｘ－であり、ｘは、１、２、３、４、５又は６である）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）
Figure 2023539617000005
 （式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１に記載されるとおりである）の化合物である、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）
Figure 2023539617000006
 （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、本明細書に記載されるとおりである）の化合物である、本明細書に記載の式（ＩＩ）化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ３－７シクロアルキルが、１つのＣ１－６アルキル置換基で置換されていてもよい、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１が、イソブチル、イソペンチル、２，２－ジメチルプロピル、トリメチルシリルメチル、シクロプロピルメチル、（１－メチルシクロプロピル）メチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、又はシクロヘキシルメチルである、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル及びイソオキサゾリルの各々が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つの置換基で置換されている、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、５－メチルイソオキサゾリル、５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル、５－クロロ－１Ｈ－インドリル、又は４－メトキシ－１Ｈ－インドリルである、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、カルバモイル又はオキソピロリジニルである、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、ハロゲンで２回置換されたＣ１－６アルキルである、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が、クロロフルオロメチルである、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ３－７シクロアルキルは、１つのＣ１－６アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル及びイソオキサゾリルの各々が非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つの置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、カルバモイル又はオキソピロリジニルであり；
Ｒ５は、ハロゲンで２回置換されたＣ１－６アルキルであり；及び
Ｌは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（式中、
Ｒ１は、イソブチル イソペンチル、２，２－ジメチルプロピル、トリメチルシリルメチル、シクロプロピルメチル、（１－メチルシクロプロピル）メチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、又はシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ２は、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、５－メチルイソオキサゾリル、５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル、５－クロロ－１Ｈ－インドリル、又は４－メトキシ－１Ｈ－インドリルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、カルバモイル又はオキソピロリジニルであり；
Ｒ５は、クロロフルオロメチルであり；及び
Ｌは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の前記化合物が、以下：
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－ブロモアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－フルオロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロブチルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロブチルメチル）－２－オキソ－エチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－オキソ－エチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；及び
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－４－メチル－ペンチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
から選択される、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の前記化合物は以下：
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；及び
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－４－メチル－ペンチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
から選択される、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明はまた、以下に列挙される実施形態に関する。したがって、一態様では、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）
Figure 2023539617000007
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシ、フェニルＣ２－６アルケニル、ベンジルオキシ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－インドリル、又は１Ｈ－ベンズイミダゾリルであり；前記フェニルＣ２－６アルケニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル及び１Ｈ－インドリルの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、カルバモイル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）カルボニルであり；
Ｒ５は、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、－ＣｘＨ２ｘ－であり、ｘは、１、２、３、４、５又は６である）の化合物
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉａ）
Figure 2023539617000008
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシ、フェニルＣ２－６アルケニル、ベンジルオキシ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－インドリル、又は１Ｈ－ベンズイミダゾリルであり；前記フェニルＣ２－６アルケニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル及び１Ｈ－インドリルの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、カルバモイル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）カルボニルであり；
Ｒ５は、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、－ＣｘＨ２ｘ－であり、ｘは、１、２、３、４、５又は６である）の化合物
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルである、（ｉ）又は（ｉｉ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１が、イソブチル又はシクロヘキシルメチルである、（ｉｉｉ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、又はＣ１－６アルコキシ－１Ｈ－インドリルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、又は４－メトキシ－１Ｈ－インドリルである、（ｖ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ３が、Ｈである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）Ｒ４が、カルバモイルである、（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）Ｌが、－ＣｘＨ２ｘ－でありｘが２である、（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）Ｌが、－ＣＨ２－ＣＨ２－である、（ｉｘ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）Ｒ５が、ハロゲンで２回置換されたＣ１－６アルキルである、（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）Ｒ５が、クロロフルオロメチルである、（ｘｉ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）（ｉ）～（ｘｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）（式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、又はＣ１－６アルコキシ－１Ｈ－インドリルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、カルバモイルであり；
Ｒ５は、ハロゲンで２回置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｌは、ＣｘＨ２ｘであり、ｘは２である）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）（ｘｉｉｉ）による式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）（式中、
Ｒ１は、イソブチル又はシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ２は、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、又は４－メトキシ－１Ｈ－インドリルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、カルバモイルであり；
Ｒ５は、クロロフルオロメチルであり；
Ｌは、－ＣＨ２－ＣＨ２－である）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）以下：
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－ブロモアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）以下から選択される化合物：
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－ブロモアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
４－メトキシ－Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
４－メトキシ－Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－クロロアセチル）－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
から選択される化合物
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉ）以下：
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－ブロモアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
ベンジル（（Ｒ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジル（（Ｒ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ベンジルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｒ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｒ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
から選択される化合物
又はその薬学的に許容され得る塩である。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ１～Ｒ５及びＬは、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。
Figure 2023539617000009
 式中、Ｒ４ａは、Ｒ４－ＣｙＨ２ｙ－であり、ｙは、０、１、２、３又は４であり、Ｒ４ｂは、Ｒ４－ＣｚＨ２ｚ－であり、ｚは、０、１、２、３、４又は５である。
式（ＩＩＩａ）の化合物は、（ＩＩａ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート及びカップリング試薬（複数可）の有機塩基の存在下でのカップリング反応によって調製することができる。強酸の存在下での式（ＩＩＩａ）の化合物の脱保護により、式（ＩＶａ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩａ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｖａ）の化合物とを、アルコール性溶媒中、有機塩基の存在下でマイケル付加することによって調製することができる。あるいは、ＴｓＯＨの存在下でＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮを使用した式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｖｂ）の化合物の還元アミノ化により、式（ＶＩａ）の化合物が得られる。式（Ｉ－１）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、酸（ＶＩＩａ）、式（ＶＩａ）の化合物、及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（複数可）を使用するカップリング反応によって得ることができる。あるいは、式（Ｉ－１）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下での式（ＶＩａ）の化合物と塩化アシル（ＶＩＩｂ）との反応によって得ることができる。
Figure 2023539617000010
 式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、スキーム１で定義されたとおりである。
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、有機塩基の存在下での式（ＩＩｂ）の化合物とベンジルＮ－アミノカルバメート及びカップリング試薬（複数可）とのカップリング反応によって調製することができる。式（ＩＩＩｂ）の化合物の水素化分解により、式（ＩＶｂ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩｂ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｖａ）の化合物とを、アルコール性溶媒中、有機塩基の存在下でマイケル付加することによって調製することができる。あるいは、ＴｓＯＨの存在下でＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮを使用した式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｖｂ）の化合物の還元アミノ化により、式（ＶＩｂ）の化合物が得られる。式（Ｉ－２）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、酸（ＶＩＩａ）、式（ＶＩｂ）の化合物、及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（複数可）を使用するカップリング反応によって得ることができる。あるいは、式（Ｉ－２）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下での式（ＶＩｂ）の化合物と塩化アシル（ＶＩＩｂ）との反応によって得ることができる。式（Ｉ－２）の化合物の脱保護により、ＴＦＡなどの強酸の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（複数可）のカップリング反応によって調製することができる。
Figure 2023539617000011
 式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、スキーム１で定義されたとおりである。
スキーム２からの式（ＩＩＩｂ）の化合物を脱保護すると、強酸の存在下で式（ＩＩＩｃ）の化合物を得ることができる。式（ＩＩＩｄ）の化合物は、有機塩基の存在下での化合物（ＩＩＩｃ）と式（ＩＸ）の化合物及びカップリング試薬（複数可）のカップリング反応によって調製することができる。有機溶媒中Ｐｄ／Ｃの存在下での式（ＩＩＩｄ）の化合物の水素化分解により、式（ＩＶｃ）の化合物を得ることができる。式（ＶＩｃ）の化合物は、式（ＩＶｃ）の化合物及び式（Ｖａ）の化合物を、アルコール性溶媒中、有機塩基の存在下でマイケル付加することによって調製することができる。あるいは、ＴｓＯＨの存在下でＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮを使用した式（ＩＶｃ）の化合物とアルデヒド（Ｖｂ）との還元アミノ化により、式（ＶＩｃ）の化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、酸（ＶＩＩａ）、式（ＶＩｃ）の化合物、及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（複数可）を使用するカップリング反応によって得ることができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下での式（ＶＩｃ）の化合物と塩化アシル（ＶＩＩｂ）との反応によって得ることができる。
Figure 2023539617000012
式（ＩＶｃ）の化合物は、ＤＩＥＰＡなどの塩基の存在下で、化合物（ＩＩＩｃ）と式（ＩＸ）の塩化カルボニル化合物とのカップリング反応によって調製することができる。式（ＩＩＩｆ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ又はＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（複数可）の存在下で、化合物（ＩＶｃ）と（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジンカルボキシレートとのカップリング反応によって調製することができる。式（ＩＩＩｆ）の化合物の脱保護により、ＨＣｌ、ＴＦＡなどの強酸の存在下で式（ＩＩＩｅ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ若しくはＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、酸（ＶＩＩａ）及びＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ若しくはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどのカップリング試薬（複数可）を使用するか、又はＤＩＥＰＡなどの有機塩基の存在下で塩化カルボニル（ＶＩＩｂ）を使用するカップリング反応によって得ることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程の１つを含むプロセスに関し、
ａ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023539617000013
 式（ＩＸ）の化合物、
Figure 2023539617000014
 及びカップリング試薬を使用する、有機塩基の存在下でのカップリング反応；
ｂ） 式（ＶＩｃ）の化合物と、
Figure 2023539617000015
 酸（ＶＩＩａ）
Figure 2023539617000016
 及びカップリング試薬の、有機塩基の存在下での反応；又は
ｃ） 式（ＶＩｃ）の化合物と、
Figure 2023539617000017
 塩化アシル（ＶＩＩｂ）の、
Figure 2023539617000018
 有機塩基の存在下での反応；
を含み、カップリング剤は、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔから選択され、前記有機塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ及びＤＭＡＰから選択される。
本発明の化合物は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又はエナンチオマーは、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
キラル化合物、例えば式（Ｉａ）の化合物は、キラル出発物質を用いて上記スキームに従って得ることができる。
医薬組成物及び投与
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水性若しくは非水性の溶液として保存されてもよい。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって管理され、３ＣＬプロテアーゼを阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．０１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約１～約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約５０～４００ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０．１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約０．０１～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば０．０１～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過され得る。
したがって、一実施形態は、式（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体又は薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態において、式（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体又は薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の実施形態は、コロナウイルス感染症の処置に使用するための式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物を含む医薬組成物を含む。
以下の実施形態は、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表として役立つ。
組成物Ａ
本発明の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
組成物Ｂ
本発明の化合物は、以下の組成のカプセルを製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症及び処置方法
本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）を含むがこれらに限定されないコロナウイルス由来の３Ｃ様プロテアーゼの酵素活性を阻害するペプチド模倣（又はペプチド様）化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、感染細胞におけるコロナウイルス複製の遮断に有用である。したがって、この化合物は、コロナウイルス感染症の処置のための治療剤又は予防剤として使用することができる。
一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物，又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明はまた、それだけに限らないが、ＳＡＲ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＭＥＲＳ－ＣｏＶを含むがこれらに限定されないコロナウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を、処置又は予防を必要とする患者において処置又は予防するための方法を提供する。
別の実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＭＥＲＳ－ＣｏＶを含むがこれらに限定されないコロナウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を、そのような処置を必要とする哺乳動物において処置又は予防する方法を含み、その方法は、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む。
一態様では、本発明は、コロナウイルス感染症を処置又は予防するための、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）又は中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）を処置又は予防するための、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、コロナウイルス感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、例えば、ＳＡＲ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、３Ｃ様プロテアーゼの酵素活性を阻害するための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、コロナウイルス感染症の処置又は予防に使用するための、例えばＳＡＲ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染症の処置又は予防に使用するための、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ａｑ．水溶液
ＡＣＮ アセトニトリル
ＣｂｚＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＨＡＰＳ ３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＰＡ：Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロウンデセ－７エン
ＥＤＣＩ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル
ＦＡＭ カルボキシフルオレセイン
ＦＲＥＴ 蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＡＴＵ：（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ｈｒ（ｓ）：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＨＯＢｔ：Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍｉｎ（ｓ）分
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．実測値
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィ
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ又はｒｔ：室温
ｓａｔ．飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
ＴＣＥＰ トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ、細孔：２００～３００又は３００～４００。
あるいは、中間体及び最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍカラム又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍカラムを使用する逆相カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及びＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２）、背圧１００バール、２５４又は２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して、ＬＣ／ＭＳスペクトルを得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりであった（泳動時間３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
中間体の調製
中間体ＡＡ
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパン酸（中間体ＡＡ）
Figure 2023539617000019
 （２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピル－プロパン酸（１．０ｇ，７．７４ｍｍｏｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ番号：１０２７３５－５３－５）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．６５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を含む水（３０ｍＬ）及びアセトン（４ｍＬ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．６５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。水層をｐＨ＝２になるまでＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパン酸（１．３ｇ、中間体ＡＡ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２８６．１．
中間体ＡＢ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロペンチルプロパン酸（中間体ＡＢ）
Figure 2023539617000020
 中間体ＡＢを、（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピル－プロパン酸の代わりに（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロペンチル－プロパン酸（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号９９２９５－８２－６）を用いて中間体ＡＡと同様に調製した。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロペンチルプロパン酸（１．３ｇ、中間体ＡＢ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３３－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．６１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
中間体ＡＣ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート
Figure 2023539617000021
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000022
 （Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸（１０．０ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（５．４８ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３３．６ｍＬ、５６．５４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）及びＤＩＥＰＡ（１８．７ｍＬ、１１３．１ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。２５°Ｃで３時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で２回、ブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（１４．０ｇ、中間体ＡＣ－１）を淡黄色油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋］：３２３．９．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000023
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（５．０ｇ、中間体ＡＣ－１）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ、純度１０％）を添加した。混合物を真空中で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２バルーン下、２５°Ｃで１２時間撹拌した後、得られた混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（３．０ｇ、中間体ＡＣ）が淡黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．４８－３．５１（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体ＡＤ
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパン酸
Figure 2023539617000024
Figure 2023539617000025
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－メチルアリル）－２－オキソ－５，６－ジフェニル－モルホリン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000026
 ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－６－オキソ－２，３－ジフェニルモルホリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ １１２７４１－４９－８）、３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（４１３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ、ＣＡＳ：１４５８－９８－６）及びＨＭＰＡ（１．０ｍＬ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（３．０８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、１Ｍ）をＮ２下、－７０°Ｃで添加した。反応混合物を－７０°Ｃで１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０～２％）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－メチルアリル）－２－オキソ－５，６－ジフェニルモルホリン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、中間体ＡＤ－１）が黄色油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋：３５２．２．
工程２：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－４－エン酸の調製
Figure 2023539617000027
 液体ＮＨ３（５００．０ｍＬ）のエタノール（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（２－メチルアリル）－２－オキソ－５，６－ジフェニルモルホリン－４－カルボキシレート（４７．０ｇ、ＡＤ－１）を－７０°Ｃで添加した。次いで、Ｌｉ（７．２ｇ）を添加した。－７０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を０℃のＮＨ４Ｃｌ溶液（４１ｍＬ、２０％）でクエンチした。添加後、混合物を２５°Ｃに加温し、水（３００ｍＬ）で希釈した。水相をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、水層を０°ＣでｐＨ＝１になるまでＨＣｌ（１Ｍ）によって調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペント－４－エン酸（１８．９３ｇ、中間体ＡＤ－２）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：５．００－４．７６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－４－エノエートの調製
Figure 2023539617000028
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－４－エン酸（１８．９ｇ、中間体ＡＤ－２）及びＫ２ＣＯ３（３４．１９ｇ）を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に、ＭｅＩ（２３．４ｇ）を２０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物をフィルタにかけ、母液をブライン（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０～６％）で溶出すると、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペント－４－エノエート（１７．２ｇ、中間体ＡＤ－３）が無色油状物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
工程４：メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタ－４－エノエートの調製
Figure 2023539617000029
 ＨＣｌ／ジオキサン（２００．０ｍＬ、４Ｍ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペント－４－エノエート（１７．２ｇ、中間体ＡＤ－３）の混合物を２０°Ｃで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペント－４－エノエート塩酸塩（１２．７ｇ、中間体ＡＤ－４）を得て、精製せずに直接使用した。
工程５：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタ－４－エノエートの調製
Figure 2023539617000030
 メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－メチルペンタ－４－エノエート塩酸塩（１２．７ｇ、中間体ＡＤ－４）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２９．９７ｇ）の水（１００ｍＬ）中の溶液を０°Ｃで添加した。ＣｂｚＣｌ（１８．０９ｇ）を０°Ｃで混合物に添加した。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（０％～７％）で溶出すると、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペント－４－エノエート（１４．０３ｇ、中間体ＡＤ－５）が無色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８９－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７８．２．
工程６：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノエートの調製
Figure 2023539617000031
 ＺｎＥｔ２（１９６．２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を０°ＣでＤＣＭ（２００ｍＬ）に添加した。次いで、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＴＦＡ（１５．０ｍＬ）をＮ２保護下、０°Ｃで添加した。０°Ｃで２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のジヨードメタン（１６．０ｍＬ、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ：７５－１１－６）をＮ２保護下、０°Ｃで上記溶液に添加した。混合物を０°Ｃでさらに２０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペント－４－エノエート（５．０ｇ ＡＤ－５）を０°Ｃで添加した。得られた混合物を２０°Ｃで２時間撹拌した。反応後、反応混合物を０°ＣでＨＣｌの１Ｍ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製し、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ（０～７．５％）で溶出すると、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノエート（４．１６ｇ、中間体ＡＤ－６）が黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．３６－０．１７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９２．１．
工程７：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパン酸の調製
Figure 2023539617000032
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノエート（４．１６ｇ、中間体ＡＤ－６）の混合物に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１．２ｇ）の溶液を０°Ｃで添加した。０°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパン酸（３．５８ｇ、中間体ＡＤ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．３８－０．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７８．２．
Figure 2023539617000033
工程１：２－クロロ－２－フルオロ酢酸の調製：
Figure 2023539617000034
 エチルクロロフルオロアセテート（１０００ｇ）のエタノール（９Ｌ）中溶液に、水（１Ｌ）及びＮａＯＨ（３１３ｇ）を添加した。２５°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨの大部分を除去した。次いで、残渣を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝４～５になるまでＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化した。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、さらに精製することなく粗化合物を得た。化合物２－クロロ－２－フルオロ酢酸（７１８ｇ、ＡＥ－１）を無色油状物として得、これを直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ酢酸の調製
Figure 2023539617000035
 ２－クロロ－２－フルオロ－酢酸（７１８．０ｇ、ＡＥ－１）のＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（３８６．７３ｇ）のＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）中の溶液を０°Ｃで添加した。混合物を０°Ｃで２時間撹拌し、次いで一晩静置した。反応混合物をフィルタにかけ、固体をアセトン（７６０ｇ、７６００ｍＬ）に８０℃で溶解した。得られた溶液を２０℃までゆっくり冷却し、一晩静置した。沈殿物を濾過し、回収し、８０℃でアセトン（１００ｇ／１Ｌ）に溶解した。再結晶操作を２回繰り返した。収集した固体をアセトンで３回トリチュレートした（アセトン、１００ｇ／０．５Ｌ）。固体を回収し、水（１０００ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、７５０ｍＬ）で酸性化した。混合物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ酢酸（１２１．１５ｇ、１０８０ｍｍｏｌ、純度６１％、ＭＴＢＥ含有、中間体ＡＥ－２）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ）
工程３：（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドの調製
Figure 2023539617000036
 （Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ酢酸（１２．０ｇ）にＰＣｌ５（２４．４６ｇ）を添加した。反応混合物を２０°Ｃで１時間攪拌した。次いで、反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。１Ｈ ＮＭＲは、反応が終了したことを示した。（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリド（２２．８４ｇ、ＰＯＣｌ３及びＭＴＢＥによる純度４０％）を、蒸留（７０°Ｃ、２０ｍｍＨｇ）によって無色液体として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４０（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体ＡＦ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノ－Ｎ－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］カルバメート
Figure 2023539617000037
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000038
 ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１００．０ｇ、Ｗｕｘｉカタログ：ＣＡＳ番号：８５９０９－０８－６）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳの撹拌溶液（１１３３．７９ｍＬ）を０°Ｃで添加した。反応混合物を３０分間にわたって２０°Ｃまで加温した後、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（２１１．６９ｇ、１０８０ｍｍｏｌ）を添加した。２０°Ｃでさらに２０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。油状物をトルエン（１０００ｍＬ）に溶解し、次いで、ホルムアルデヒド（４８．６４ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１６４．１６ｇ）を溶液に添加した。反応混合物を１１０°Ｃで２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、所望の生成物（ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｇ、ＡＦ－１）が淡黄色油状物として得られ、これを直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｕ＋Ｈ］＋：１４２．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000039
 ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（８０．０ｇ）のＩＰＡ（８００ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルバゼート（６７．４１ｇ）を添加した。Ｎ２保護下、８５°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－ベンジルオキシカルボニルヒドラジノ）メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１４７ｇ、ＡＦ－２）を黄色油状物として得、これを直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［２Ｍ＋Ｈ］＋：７２７．２
工程３：ベンジル２－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
Figure 2023539617000040
 ＤＣＭ（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－ベンジルオキシカルボニルヒドラジノ）メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１４７．０ｇ、中間体ＡＦ－２）の溶液に、ＴＦＡ（５００．０ｍＬ）を加えた。２０°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、ベンジル２－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジンカルボキシレート（１４７．０ｇ、中間体ＡＦ－３）を黄色油状物として得、これを直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．０．
工程４：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの調製
Figure 2023539617000041
 エタノール（８００ｍＬ）中のベンジルＮ－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチルアミノ］カルバメート（１５０．０ｇ、中間体ＡＦ－３）の溶液にＤＩＥＡ（２２０．８９ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（１４９．２１ｇ）を加えた。５０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、１：１～０：１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出して不純な生成物を得て、これを逆フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ）によってさらに精製すると、２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（５０ｇ、中間体ＡＦ－４）が淡黄色油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：２６４．２
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジンカルボキシレートの調製
Figure 2023539617000042
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－Ｎ－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］カルバメート（１６０．０ｇ、中間体ＡＦ－４）のメタノール（１５００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｇ、純度１０％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５．０ｇ）をＮ２下で添加した。反応混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２バルーン下、２５°Ｃで１２時間撹拌した後、得られた混合物をセライトパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジンカルボキシレート（１００ｇ）を無色油状物として得た。
ラセミ体をＳＦＣ調製：（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ；Ｂ％：４５－４５％；流速（ｍｌ／分）：２２０）によって精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジンカルボキシレート（より速い溶出、４１．４ｇ、中間ＡＦ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７７（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．６１５分、ｅｅ％＝９８．０５％。
Ｘ線により絶対配置を決定した。
中間体ＡＧ
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）プロパノエート
Figure 2023539617000043
 工程１：トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタンの調製
Figure 2023539617000044
 １，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１０ｇ、ＷｕＸｉカタログ、ＣＡＳ番号：９８５７７－４４－７）のジエチルエーテル（１１．４９ｍＬ）中の懸濁液に、メチルリチウム（３．１Ｍ、２０．５６ｇ）をＮ２雰囲気下、－５０から－６０°Ｃで滴下した。次いで、反応混合物を０°Ｃに加温し、２時間撹拌した。反応後、蒸留装置を接続し、受けフラスコを－７８°Ｃに冷却する。トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（中間体ＡＧ－１）がＥｔ２Ｏ（０．３～０．６Ｍ）中の溶液として７０～９５％の収率で得られる。
工程２：メチル（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヨード－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）プロパノエートの調製
Figure 2023539617000045
 （２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヨード－プロピオン酸メチルエステル（６５８ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中の溶液に、０．３００Ｍのトリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（６．６６ｍＬ、中間体ＡＧ－１）を室温で加えた。この温度で１５分間撹拌した後、トリエチルボラン（１９９．９２ｕＬ、１Ｍ）を添加し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ形態０％～１２％）によって精製して、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヨード－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）プロピオン酸メチルエステル（７８８ｍｇ、中間体ＡＧ－２）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．
工程３：メチル（２Ｓ）－３－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの調製
Figure 2023539617000046
 （２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヨード－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）プロピオン酸メチルエステル（２８７ｍｇ、中間体ＡＧ－２）及び２，６－ルチジン（２３３．４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（１８０．５７ｍｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリエチルボラン（１４２．３１ｍｇ）を添加し、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１０％～３０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製すると、（２Ｓ）－３－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（８５ｍｇ中間体ＡＧ－３）が無色油状物として得られた。
工程４：（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）プロピオン酸メチルエステルの調製
Figure 2023539617000047
 （２Ｓ）－３－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（８５ｍｇ、中間体ＡＧ－３）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ）を０°Ｃで添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮すると、粗（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）プロピオン酸メチルエステルＴＦＡ塩（８０ｍｇ、中間体ＡＧ）が淡黄色油状物として得られ、これを精製することなく次の工程に使用することができる。
実施例１
ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート
Figure 2023539617000048
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000049
 ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（３．１６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（２１．３ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＰＡ（１１．９ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。混合物を２５°Ｃで３時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で２回、及びブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（８．０ｇ、化合物１ａ）を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］：２２３．９．
工程２：ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000050
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（２．０ｇ、化合物１ａ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．０ｍＬ）中溶液を２５°Ｃで２時間撹拌した。反応後、得られた反応混合物を真空中で濃縮すると、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（１．７ｇ、化合物１ｂ）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２３．９．
工程３：ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000051
 ２－プロパノール（３ｍＬ）中のベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、化合物１ｂ）の溶液にアクリルアミド（４９．３ｍｇ）を加えた。６０°Ｃで１．５時間及び８５°Ｃでさらに２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（８０ｍｇ、化合物１ｃ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９５．０．
工程４：ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000052
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、化合物１ｃ）及びＴＥＡ（５５．０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（３０．７ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。混合物を２５°Ｃに加温し、２時間撹拌した。反応後、得られた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ）によって精製し、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（２３．０ｍｇ、実施例１））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１０－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７１．３．
実施例２
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000053
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000054
 化合物２ａを、（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタン酸（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｔｉｔａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＣＡＳ番号：２０１８－６６－８）を用いて実施例１、工程１と同様に調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（３．８ｇ、化合物２ａ）を白色固体として得た。
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000055
 化合物２ｂを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（化合物２ａ）を使用することによって実施例１、工程２と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（７３０ｍｇ、化合物２ｂ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８０．
工程３：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000056
 化合物２ｃを、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｂ）を用いて実施例１、工程３と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（５００ｍｇ、化合物２ｃ）を粘性油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．
工程４：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000057
 表題化合物を、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（８０ｍｇ、化合物１ｃ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）を用いて実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（７．３ｍｇ、実施例２）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２５°Ｃ）δ ｐｐｍ：７．１４－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－４．３２（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．７７（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７２，６．４８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７．
実施例３
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000058
 表題化合物を、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）及びクロロアセチルクロリドの代わりに、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物２ｃ）及び２－クロロ－２－フェニルアセチルクロリド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号：２０１８－６６－８）を使用することによって実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（２０．４ｍｇ、実施例３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５９－１１．０６（ｍ １Ｈ），７．５２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．４６（ｍ，１０Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８５－５．８８（ｍ，１Ｈ），４．９９－５．１９（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．９５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０３．２．
実施例４
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000059
 ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸（１８．６ｍｇ）のＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＰＡ（０．１ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．１３ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０°Ｃで１時間添加した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（２２．３ｍｇ、実施例４）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．３７－９．７１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．１０－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３６－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．６１（ｍ，３Ｈ），０．９５－１．００（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４１．１．
実施例５
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000060
 ２－クロロプロパン酸（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ａｌａｄｄｉｎ Ｂｉｏ－Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ番号：７６２３－１１－２）の代わりに２－クロロブタン酸を使用することにより、実施例４と同様に表題化合物を調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（３３．９ｍｇ、実施例５）を白色黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．２８－９．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４３（ｍ，５Ｈ），６．０３－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４５－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．００－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．７１（ｍ，３Ｈ），０．９０－１．０５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１．
実施例７
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－ブロモアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000061
 ベンジル（２－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｃ）及びクロロアセチルクロリドの代わりに、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物２ｃ）及びブロモアセチルブロミドを用いて、実施例１、工程４と同様に、表題化合物を調製した。（Ｓ）ベンジル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－ブロモアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）カルバメート（４ｍｇ、実施例７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５２－１０．６５（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４８（ｍ，５Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋］：４７１．１．
実施例８
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート
Figure 2023539617000062
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000063
 化合物８ａを、（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパン酸（１０ｇ、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号：２５３４１－４２－８）を用いて実施例１、工程１と同様に調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］カルバメート（１３．０ｇ、化合物８ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］：３１９．９．
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000064
 化合物８ｂを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］カルバメート（３．０ｇ、化合物８ａ）を使用することによって、実施例１、工程２と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．２ｇ、化合物８ｂ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２０．
工程３：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000065
 化合物８ｃを、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．２ｇ、化合物８ｂ）を用いて実施例１、工程３と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（６５０ｍｇ、化合物８ｃ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９１．０．
工程４：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000066
 表題化合物を、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物８ｃ）を用いて実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１２．２ｍｇ、実施例８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５１－１０．７０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６７（ｍ，８Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１６（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６７．２．
実施例１０
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート
Figure 2023539617000067
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロペンチル－プロパノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000068
 実施例１、工程１と同様に、（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロペンチル－プロパン酸（０．９ｇ、中間体ＡＢ）を用いて、化合物１０ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロペンチル－プロパノイル］アミノ］カルバメート（１．０ｇ、化合物１０ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６．２．
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロペンチルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000069
 化合物１０ｂを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロペンチル－プロパノイル］アミノ］カルバメート（７００ｍｇ、化合物１０ａ）を使用することによって、実施例１、工程２と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロペンチルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート（３００ｍｇ、化合物１０ｂ）を淡黄色固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０６．
工程３：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000070
 実施例１、工程３と同様に、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロペンチルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート（５００ｍｇ、化合物１０ｂ）を用いて化合物１０ｃを調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（３００ｍｇ、化合物１０ｃ）を淡黄色固体として得た。（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７７．
工程４：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000071
 表題化合物を、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃの代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（８０ｍｇ、化合物１０ｃ）を用いて実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（４８ｍｇ、実施例１０）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４９－１０．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．４５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１８（ｍ，２Ｈ），ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５３．１．
実施例１１
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート
Figure 2023539617000072
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000073
 実施例１、工程１と同様に、（２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸の代わりに（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパン酸（１．６ｇ、中間体ＡＡ）を用いて、化合物１１ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］カルバメート（２ｇ、化合物１１ａ）を黄色油状物として得た。
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート塩酸塩の調製
Figure 2023539617000074
 化合物１１ｂを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］カルバメート（２ｇ、化合物１１ａ）を使用することによって、実施例１、工程２と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］塩酸塩（１．６ｇ、化合物１１ｂ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７８．
工程３：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000075
 実施例１、工程３と同様に、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート塩酸塩（１．６ｇ、化合物１１ｂ）を用いて化合物１１ｃを調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（４００ｍｇ、化合物１１ｃ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４９．０．
工程４：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000076
 表題化合物を、ベンジル（２－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ）－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物１１ｃ）を用いて実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１９．４ｍｇ、実施例１１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４５－１０．７３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．４５（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ １Ｈ），０．３７－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．０４－０．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２５．１．
実施例１５
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート
Figure 2023539617000077
 表題化合物を、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）及びクロロアセチルクロリドの代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物８ｃ）及び２－フルオロアセチルクロリドを用いて実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（３２．５ｍｇ、化合物１５）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．１９－１０．５２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５９－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３１－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．
実施例１６
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート
Figure 2023539617000078
 工程１：２－クロロ－２－フルオロ酢酸の調製
Figure 2023539617000079
 エチルクロロフルオロアセテート（８．０ｇ）のエタノール（１１４ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．７３ｇ）を添加した。２０°Ｃで１２時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＨＣｌ（３Ｍ、８０ｍＬ）に溶解した。水溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－クロロ－２－フルオロ－酢酸（４．２ｇ、化合物１６ａ）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：６．８８（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．５Ｈ）．
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000080
 実施例１６を、実施例４と同様に、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸の代わりに、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物８ｃ）及び２－クロロ－２－フルオロ－アセチルクロリドを用いて調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（実施例１６）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８５．４．
キラルＨＰＬＣによる実施例１６の分離により、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３カラムで５％－４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いて、白色固体として実施例１６－Ａ（より速い溶出、６．３ｍｇ）及び実施例１６－Ｂ（より遅い溶出、６．２ｍｇ）を得た。
ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート及びベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート（１６－Ａ及び１６－Ｂ）
Figure 2023539617000081
実施例１６－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．０７－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０２－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９９－１．３７（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８５．４．
実施例１６－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．２８－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．８５－０．９２（ｍ，３Ｈ）．４８５．４．
実施例１７
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000082
 実施例１７を、実施例４と同様に、２－クロロプロパン酸の代わりに２－クロロ－２－フルオロ－酢酸を使用することによって調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（６０ｍｇ、実施例１７）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．４．
キラルＳＦＣによる実施例１７の分離により、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３カラムでイソプロパノール５％－４０％（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いて、実施例１７－Ａ（より速い溶出、２８ｍｇ）及び実施例１７－Ｂ（より遅い溶出、４０ｍｇ）を得た。
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート及びベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（１７－Ａ及び１７－Ｂ）
Figure 2023539617000083
実施例１７－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．６４－１０．７０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，６Ｈ），６．５０－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．０２－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．６６（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．４．
実施例１７－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４４－１０．９７（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６０－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．０３－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．３．
実施例１８
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000084
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000085
 ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳの溶液（１１３．４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間にわたって室温まで加温した後、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（２１．２ｇ）を添加した。室温でさらに２０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、ホルムアルデヒド（４０．５３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１６．４２ｇ）を溶液に添加した。１０８℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、化合物１８ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋］：１４２．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000086
 ２－プロパノール（１０ｍＬ）中のベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（７００．０ｍｇ、化合物２ａ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（４９４．３ｍｇ、化合物１８ａ）を加えた。９０ ｏＣで４８時間撹拌した後、反応混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、化合物１８ｂ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｎａ）＋］：３９９．４．
工程３：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチルアミノ］カルバモイル］ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000087
 ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（４５０．０ｍｇ、化合物１８ｂ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製すると、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチルアミノ］カルバモイル］ブチル］カルバメート（１５０ｍｇ、化合物１８ｃ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７７．２．
工程４：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000088
 実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチルアミノ］カルバモイル］ブチル］カルバメート（１５０ｍｇ、化合物１８ｃ）を用い、表題化合物を調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（１５．１ｍｇ、実施例１８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．６８－１０．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，５Ｈ），５．６０－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．５６（ｍ，３Ｈ），３．７４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．５１（ｍ，３Ｈ），０．８９－１．０４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３．２．
実施例２０
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000089
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000090
 化合物２０ａを、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートを使用することによって、実施例１８、工程１と同様に調製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、化合物２０ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［２Ｍ＋Ｎａ］＋］：４４５．１
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジニル）メチル）－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000091
 化合物２０ｂを、実施例１８、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－メチレン２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、化合物２０ａ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジニル）メチル）－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、化合物２０ｂ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［２Ｍ＋Ｈ］＋］：９８１．７．
工程３：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチルアミノ］カルバモイル］ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000092
 実施例１８、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物１８ｂ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジニル）メチル）－２－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、化合物２０ｂ）を用いて、化合物２０ｃを調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチルアミノ］カルバモイル］ブチル］カルバメート（１００ｍｇ、化合物２０ｃ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９１．４．
工程４：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000093
 ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにベンジル（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（２－（（２－オキソ－ピペリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）カルバメート（５０ｍｇ、化合物２０ｃ）を使用することによって、表題化合物を実施例１、工程４と同様に調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（７．２ｍｇ、実施例２０）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４４－１０．７９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．４２（ｍ，５Ｈ），４．９７－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．５８（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．９１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６７．２．
実施例２１
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000094
 工程１：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－（プロピルアミノカルバモイル）ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000095
 トルエン（２ｍＬ）中のベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（４５０．０ｍｇ、化合物２ｂ）の溶液にプロピオンアルデヒド（１０２．９２ｍｇ）を加えた。６０°Ｃで２時間及び２０°Ｃでさらに１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴｓＯＨ（８３１．２７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０．１２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。４０°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－（プロピルアミノカルバモイル）ブチル］カルバメート（１６０ｍｇ、化合物２１ａ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２２．０．
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000096
 実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－（プロピルアミノカルバモイル）ブチル］カルバメート（１６０ｍｇ、化合物２１ａ）を用い、表題化合物を調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（８．５ｍｇ、実施例２１）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４９－１０．７４（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９９－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．１７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．８０－０．９１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．
実施例２３
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000097
 工程１：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルアミノ）カルバモイル］ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000098
 化合物２３ａを、実施例２１、工程１と同様に、プロピオンアルデヒドの代わりに１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（２７６．０ｍｇ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルアミノ）カルバモイル］ブチル］カルバメート（５００ｍｇ、化合物２３ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０．４．
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000099
 実施例１、工程４と同様に、ベンジル（２－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにベンジルＮ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチルアミノ）カルバモイル］ブチル］カルバメート（５００ｍｇ、化合物２３ａ）を用いて表題化合物を調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（２０ｍｇ、実施例２３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５１－１０．５８（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，５Ｈ），６．１４－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．０３（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．１６（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．５５（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．１．
実施例２４
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000100
 工程１：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチルアミノ）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000101
 化合物２４ａを、実施例２１、工程１と同様に、プロピオンアルデヒドの代わりに１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（３４．４ｍｇ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用することによって調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチルアミノ）カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（４０ｍｇ、化合物２４ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０．０．
工程２：ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000102
 実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりに（Ｓ）－ベンジル（１－（２－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）カルバメート（４０ｍｇ、化合物２４ａ）を用いて、表題化合物を調製した。ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（２０．２ｍｇ、実施例２４）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１４．２４（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），１０．５５－１０．７３（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．５３（ｍ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．１．
実施例２６
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート
Figure 2023539617000103
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000104
 ベンジルヒドラジンカルボキシレート（８ｇ、４８．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸（１０ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ、Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）及びＤＩＥＰＡ（２２．６ｍＬ、１２９．７１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３８．５７ｍＬ、６４．８５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を０°Ｃで添加した。反応混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、真空中で濃縮すると、（Ｓ）－ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（１６ｇ、化合物２６ａ）が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000105
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（１６．０ｇ、化合物２６ａ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。混合物を真空中で脱気し、Ｈ２で３回パージした。得られた混合物をＨ２バルーン下にて２５°Ｃで４時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（１０ｇ、化合物２６ｂ）が黄色ゴムとして得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋］：１８９．９．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000106
 化合物２６ｃを、実施例１、工程３と同様に、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（１０ｇ、化合物２６ｂ）を用いて調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（３５０ｍｇ、化合物２６ｃ）を黄色油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１７．１
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000107
 表題化合物を、実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（５０．０ｍｇ、化合物２６ｃ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（１８．４ｍｇ、実施例２６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．３５－１０．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９３．２．
実施例２７
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000108
 工程１：３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000109
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（３５０．０ｍｇ、実施例２６）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。２５°Ｃで３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮すると、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（２９０ｍｇ、化合物２７ａ）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000110
 ３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（８０．０ｍｇ、化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６９．７ｍｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＣＡＳ番号：１０３２６０－６５－７）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の０°Ｃの溶液に、ＤＩＥＰＡ（０．１７ｍＬ）及びＴ３Ｐ（０．２９ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、実施例２７）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４３－１０．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６６．４．
実施例２８
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000111
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３６．２ｍｇ、実施例２８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５１－１０．８５（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１２－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，６Ｈ）．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：４５８．４．
実施例２９
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023539617000112
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号：３４０５－７７－４）の代わりに５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸を使用することによって、実施例２７、工程２と同様に表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（３１．９ｍｇ、実施例２９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．５０－１０．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８５－９．０４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：４２４．４．
実施例３０
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000113
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000114
 化合物３０ａを、実施例４と同様に、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸の代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート（化合物２６ｃ）及びフルオロ酢酸を用いて調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（４００ｍｇ、化合物３０ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋］：３７７．２．
工程２：３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－フルオロアセチル）アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000115
 実施例２７、工程１と同様に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（実施例２６）の代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、化合物３０ａ）を用いて化合物３０ｂを調製した。３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－フルオロアセチル）アミノ］プロパンアミド（４００ｍｇ、化合物３０ｂ）を黄色油状物として得た。
工程３：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000116
 実施例２７、工程２と同様に、（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）－１－（２－クロロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）－１－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、化合物３０ｂ）を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３２．１ｍｇ、実施例３０）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４６－１０．６２（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．０５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋］：４５０．１．
実施例３１
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000117
 実施例２７、工程２と同様に、（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）－１－（２－クロロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）－１－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、化合物３０ｂ）及び１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３０．８ｍｇ、実施例３１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４７－１０．６３（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．７２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋］：４２０．１．
実施例３２
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000118
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（２－ベンジルオキシカルボニルヒドラジノ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000119
 実施例２６、工程１と同様に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸（８．６ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、Ｔｈｂｉｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ番号：３７７３６－８２－６）を用いて、化合物３２ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（２－ベンジルオキシカルボニルヒドラジノ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１２ｇ、化合物３２ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２０．５．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000120
 実施例２６、工程２と同様に、（Ｓ）－ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（化合物２６ａ）の代わりに（Ｓ）－ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）ヒドラジンカルボキシレート（化合物３２ａ）を用いて、化合物３２ｂを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメート（６．５ｇ、化合物３２ｂ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｕ＋Ｈ）＋］：２３０．４．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000121
 化合物３２ｃを、実施例２６、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物３２ｂ）の代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロヘキシル－１－ヒドラジニル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート（化合物２６ｂ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．２ｇ、化合物３２ｃ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５７．０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000122
 化合物３２ｄを、実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．２ｇ、化合物３２ｃ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、化合物３２ｄ）を淡黄色油状物として得た。
工程５：３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000123
 化合物３２ｅを、実施例２７、工程１と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（３５０．０ｍｇ、実施例２６）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、化合物３２ｄ）を使用することによって調製した。３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（１００ｍｇ、化合物３２ｅ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ］＋］：３３３．４．
工程６：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000124
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（５０．０ｍｇ、化合物３２ｅ）を用いて表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４．１ｍｇ、実施例３２）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．６０－１０．７５（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０６．３．
実施例３３
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド
Figure 2023539617000125
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物３２ｅ）及び（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エン酸を用いて表題化合物を調製した。３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド（３３ｍｇ、実施例３３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．７０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９３－１．２６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２．
実施例３４
３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド
Figure 2023539617000126
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000127
 実施例２７、工程２と同様に、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アクリル酸（Ｙａｎｔａｉ ＣｈｅｎｇＫａｉｌｕｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＣＡＳ番号：３１２６９３－５５－３）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（中間体ＡＣ）を用いて、化合物３４ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（１．２９ｇ、化合物３４ａ）を黄色固体として得た。
工程２：（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］プロパ－２－エンアミドの調製
Figure 2023539617000128
 化合物３４ｂを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（１．２９ｇ、化合物３４ａ）を使用することによって実施例１、工程２と同様に調製した。（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］プロパ－２－エンアミド（４２０ｍｇ、化合物３４ｂ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２８．１．
工程３：３－［２－［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000129
 化合物３４ｃを、実施例１、工程３と同様に、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりに（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］プロパ－２－エンアミド（化合物３４ｂ）を用いて調製した。３－［２－［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］プロパンアミド（１１０ｍｇ、化合物３４ｃ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９．３
工程４：３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000130
 実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりに３－［２－［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］プロパンアミド（１１０ｍｇ、化合物３４ｃ）を用い、表題化合物を調製した。３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド（９ｍｇ、実施例３４）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ１Ｈ），６．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４０－４．１２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７５．１．
実施例３５
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000131
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物３２ｅ）及びインドール－２－カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３１．６ｍｇ、実施例３５）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．５９－１０．７８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．０１－４．４９（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７６．２．
実施例３６
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000132
 工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000133
 化合物３６ａを、実施例４と同様に、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸の代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート（化合物３２ｃ）及びフルオロ酢酸を用いて調製した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート（３２０ｍｇ、化合物３６ａ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１７．１．
工程２：（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000134
 化合物３６ｂを、実施例２７、工程１と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（実施例２６）の代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート（２００．０ｍｇ、化合物３６ａ）を使用することによって調製した。
（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、化合物３６ｂ）を淡黄色油状物として得た。
工程３：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000135
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（１５０ｍｇ，化合物３６ｂ）及び１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１２．８ｍｇ、実施例３６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４０－１０．６２（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４６－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８９－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．３．
実施例３７
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000136
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、化合物３６ｂ）を用い、表題化合物を調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３５．２ｍｇ、実施例３７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４０－１０．６０（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４５５－５．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８７－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９０．２．
実施例３８
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000137
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000138
 化合物３８ａを、実施例２７、工程２と同様に、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（中間体ＡＣ）を用いて調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（３．０ｇ、化合物３８ａ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋］：３３３．０．
工程２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000139
 化合物３８ｂを、実施例１、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（２．５ｇ、化合物３８ａ）を用いて調製した。Ｎ－［（１Ｓ））－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１．４ｇ、化合物３８ｂ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８９．０．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000140
 化合物３８ｃを、実施例１８、工程２と同様に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ａ）の代わりにＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１．４ｇ、化合物３８ｂ）を用いて調製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、化合物３８ｃを黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］：３８６．２．
工程４：Ｎ－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチルアミノ］カルバモイル］ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000141
 実施例１８、工程３と同様に、（化合物１８ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［（２Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタノイル］ヒドラジノ］メチル］－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、化合物３８ｃ）を用いて、化合物３８ｄを調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（２－（（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２２８．０ｍｇ、化合物３８ｄ）を黄色固体として得た。
工程５：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000142
 Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸の代わりにＮ－（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（２－（（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、化合物３８ｄ）及びフルオロ酢酸を使用することによって、表題化合物を実施例４と同様に調製した。Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（２－フルオロアセチル）－２－（（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６５．６ｍｇ、実施例３８）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．４．
工程６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－－フルオロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３８－Ａ及び３８－Ｂ）の調製
Figure 2023539617000143
 キラルＳＦＣ分離による化合物３８の分離により、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３カラムで４０％ ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ ＤＥＡ）（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いて、白色固体として実施例３８－Ａ（より速い溶出、１８．３ｍｇ）及び実施例３８－Ｂ（より遅い溶出、１５．９ｍｇ）を得た。
実施例３８－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３８－１０．６９（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６２－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２１．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．４．
実施例３８－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．４４－１０．５８（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６８－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０６－２．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．７６－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２０．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４６．４．
実施例３９
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000144
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－（２－ベンジルオキシカルボニルヒドラジノ）－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000145
 実施例２６、工程１と同様に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸の代わりに（２Ｓ）－２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－シクロヘキシルプロパン酸（２７０ｍｇ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ番号：９７２６９－２２－２）を用いて、化合物３９ａを調製した。（Ｓ）ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）ヒドラジンカルボキシレート（３６０ｍｇ、化合物３９ａ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３３４．１．
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロヘキシル－１－ヒドラジニル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000146
 実施例２６、工程２と同様に、（Ｓ）－ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（化合物２６ａ）の代わりに（Ｓ）－ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパノイル）ヒドラジンカルボキシレート（３６０ｍｇ、化合物３９ａ）を用いて、化合物３９ｂを調製した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－シクロヘキシル－１－ヒドラジニル－１－オキソ－プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（２４０ｍｇ、化合物３８ｂ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋］：２００．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000147
 化合物３９ｃを、実施例２６、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２６ｂ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物３９ｂ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３００ｍｇ、化合物３９ｃ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７１．１．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000148
 化合物３９ｄを、実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３００ｍｇ、化合物３９ｃ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、化合物３９ｄ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４７．１
工程５：３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000149
 化合物３９ｅを、実施例２７、工程１と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（３５０．０ｍｇ、実施例２６）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、化合物３９ｄ）を使用することによって調製した。（Ｓ）－３－（１－（２－クロロアセチル）－２－（３－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）プロパンアミド（７０ｍｇ、化合物３９ｅ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４７．０．
工程６：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000150
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに３（Ｓ）－３－（１－（２－クロロアセチル）－２－（３－シクロヘキシル－２－（メチルアミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）プロパンアミド（７０ｍｇ、化合物３９ｅ）を用いて表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１３．２ｍｇ、実施例３９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１６－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．８６（ｍ，７Ｈ），０．９８－１．２３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９０．４．
実施例４０
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000151
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000152
 実施例２６、工程１と同様に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－４－メチルペンタン酸（２．０ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｈｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＣＡＳ番号：５３３６３－８９－６）を用いて、化合物４０ａを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２．９ｇ、化合物４０ａ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：２９４．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000153
 実施例２６、工程２と同様に、（Ｓ）－ベンジル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジンカルボキシレート（化合物２６ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノカルバモイル）－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２．９ｇ、化合物４０ａ）を用いて、化合物４０ｂを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９００ｍｇ、化合物４０ｂ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１６０．４．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000154
 化合物４０ｃを、実施例２６、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２６ｂ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（化合物４０ｂ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４８０ｍｇ、化合物４０ｃ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］：２３０．９．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］Ｎ－メチル－カルバメートの調製
Figure 2023539617000155
 化合物４０ｄを、実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２４０ｍｇ、化合物４０ｃ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２７０ｍｇ、化合物４０ｄ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３０７．２．
工程５：３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000156
 化合物４０ｅを、実施例２７、工程１と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（３５０．０ｍｇ、実施例２６）の代わりに３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル］アミノ］プロパンアミド（化合物４０ｄ）を使用することによって調製した。３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル］アミノ］プロパンアミド（６０ｍｇ、化合物４０ｅ）を淡黄色油状物として得た。
工程６：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000157
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりに３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド（６０ｍｇ、化合物４０ｅ）（７０ｍｇ、化合物３９ｅ）を用いて表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２９．２実施例４０）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８０－６．０５（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５０．４．
実施例４１
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000158
 工程１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000159
 化合物４１ａを、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりにＮ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、化合物３８ｂ）を用いて実施例１、工程３と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、化合物４１ａ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０．４．
工程２：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000160
 実施例４と同様に、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソオキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸の代わりにＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、化合物４１ａ）及び２－クロロ－２－フルオロ－酢酸を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドを白色固体として得た（１１．０ｍｇ、実施例４１、ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５４．１）。
工程３：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４１－Ａ及び４１－Ｂ）の調製
Figure 2023539617000161
 キラルＳＦＣ分離による実施例４１の分離により、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪカラムで５％－４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いて、白色固体として実施例４１－Ａ（より速い溶出、２．１ｍｇ）及び実施例４１－Ｂ（より遅い溶出、１．９ｍｇ）を得た。
実施例４１－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５４．１．
実施例４１－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５４．１．
実施例４２
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000162
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（１０．１ｍｇ、実施例４２）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．５２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），４．０１－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．８６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３７．１．
実施例４３
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000163
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに３－イソオキサゾールカルボン酸（Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド（６．７ｍｇ、実施例４３）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５－４．０５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．０．
実施例４４
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000164
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｗｕｘｉ Ａｐｐｔｅｃ（Ｗｕｈａｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（７．９ｍｇ、実施例４４）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１２．１６（ｓ，１Ｈ），１０．６５－１０．６８（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２０．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．９．
実施例４５
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023539617000165
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号２３０１２－１７－１）を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド（４．９ｍｇ、実施例４５）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．８６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．２９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．７７（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１７．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２．３．
実施例４６
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023539617000166
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－メチルイソオキサゾール－４－カルボン酸（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号：４２８３１－５０－５）を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－４－カルボキサミド（６．７ｍｇ、実施例４６）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．７４（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２．１．
実施例４７
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000167
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号：１７２８８－３６－７）を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（５．５ｍｇ、実施例４７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６７．１．
実施例４８
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000168
 実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（７０．０ｍｇ、化合物３２ｅ）及び５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（４８．９ｍｇ、実施例３６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．３０－１０．７３（ｍ，１Ｈ），８．８７－８．９４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．２７－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．４５（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４２．４．
実施例４９
４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000169
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメートの調製
Figure 2023539617000170
 化合物４９ａを、実施例２７、工程２と同様に、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロアセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物２７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（中間体ＡＣ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（１．３ｇ、化合物４９ａ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋］：３６３．２．
工程２：４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000171
 化合物４９ｂを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］カルバメート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－２－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］カルバメート（１．３ｇ、化合物４９ａ）を使用することによって実施例１、工程２と同様に調製した。４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４２８ｍｇ、化合物４９ｂ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１９．１．
工程３：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000172
 化合物４９ｃを、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）の代わりに４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（ヒドラジンカルボニル）－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、化合物４９ｂ）を用いて実施例１、工程３と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、化合物４９ｃ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０．４
工程４：４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000173
 実施例４と同様に、ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（化合物２ｃ）及び２－クロロプロパン酸の代わりに（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、化合物４９ｃ）及び２－クロロ－２－フルオロ－酢酸を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６．１ｍｇ、実施例４９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６４，（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．２９－４．２５（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８７（ｍ，３Ｈ），０．６４－１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．０．
実施例５０
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000174
 工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－１－（２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－１－オキソ－ペンタン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000175
 化合物５０ａを、実施例１、工程３と同様に、ベンジル（２－ヒドラジニル－２－オキソ－エチル）カルバメート（化合物１ｂ）及びアクリルアミドの代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドラジニル－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート（９００．０ｍｇ、化合物４０ｂ）及びＮ－メチルプロパ－２－エンアミド（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ）を用いて調製した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－１－（２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－１－オキソ－ペンタン－２－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、化合物５０ａ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４５．１．
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－クロロアセチル）－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000176
 化合物５０ｄを、実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりに（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（４－メチル－１－（２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－１－オキソ－ペンタン－２－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、化合物５０ａ）を使用することによって調製した。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－クロロアセチル）－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、化合物５０ｂ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２１．４．
工程３：（Ｓ）－３－（１－（２－クロロアセチル）－２－（４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル）ヒドラジニル）－Ｎ－メチルプロパンアミドの調製
Figure 2023539617000177
 実施例２７、工程１と同様に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（実施例２６）の代わりに（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－クロロアセチル）－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、化合物５０ｂ）を用いて、化合物５０ｃを調製した。（Ｓ）－３－（１－（２－クロロアセチル）－２－（４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル）ヒドラジニル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（６０ｍｇ、化合物５０ｃ）を無色油状物として得た。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（２－クロロアセチル）－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000178
 実施例２７、工程２と同様に、（Ｓ）－３－（２－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）－１－（２－クロロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド；塩酸塩（化合物２７ａ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－３－（１－（２－クロロアセチル）－２－（４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタノイル）ヒドラジニル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（６０ｍｇ、化合物５０ｃ））及び１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を用いて表題化合物を調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（２－クロロアセチル）－２－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソ－ペンタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（９．７ｍｇ、実施例５０）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６４．１．
実施例５１
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000179
 実施例１、工程４と同様に、ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（化合物１ｃ）の代わりにＮ－（（２Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１－（２－（（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、化合物３８ｄ）を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（７０．８ｍｇ、実施例５１）を白色固体として得た。
キラルＳＦＣ分離による実施例５１の化合物の分離により、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３カラムで４０％ ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ ＤＥＡ）（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いて、白色固体として実施例５１－Ａ（より速い溶出、２０．１ｍｇ）及び実施例５１－Ｂ（より遅い溶出、２３．８ｍｇ）を得た。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－－クロロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５１－Ａ及び５１－Ｂ）
Figure 2023539617000180
実施例５１－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｍ，１Ｈ），１０．５２－１０．８４（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２０．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．３．
実施例５１－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０（ｍ，１Ｈ），１０．５８－１０．７３（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１９．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．３．
実施例５２
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000181
 ４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（３８．４ｍｇ）を使用することによって、表題化合物を実施例２７、工程２と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（２３．２ｍｇ、実施例５２）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９０－１０．９２（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３６．９．
実施例５３
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及び Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（実施例５３－Ａ及び実施例５３－Ｂ）
Figure 2023539617000182
実施例５３－Ａ及び実施例５３－Ｂ
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000183
 （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（３．０ｇ、２６ｃ）、（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）オキシナトリウム（６．３８ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．６８ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（９．０５ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）及び無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：０～１００：１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（１．３ｇ、化合物５３ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１１．１．
工程２：３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000184
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（２００．０ｍｇ、化合物５３ａ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮すると、３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（１５１ｍｇ、化合物５３ｂ）が黄色油状物として得られた。
工程３：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000185
 ３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（７４．６１ｍｇ、５３ｂ）、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４６．９７ｍｇＢｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号：２４６２１－７３－６）及びＤＩＥＡ（９２．９２ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１９８．６ｍｇ）を０°Ｃで添加した。２５°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、実施例５３）を白色固体として得た。
キラルＳＦＣ分離による化合物５３の化合物の分離により、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３カラムで４０％ ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ ＤＥＡ）（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２を用いて、白色固体として実施例５３－Ａ（より速い溶出、６．３ｍｇ）及び実施例５３－Ｂ（より遅い溶出、４．５ｍｇ）を得た。
実施例５３－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８８．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．６６４分、ｅｅ％＝１００％。
実施例５３－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５４－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８８．３ ＳＦＣ：ＲＴ＝１．８６２分、ｅｅ％＝９７．７％。
実施例５４－Ａ及び実施例５４－Ｂ
４－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及び４－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000186
４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物５４）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣ分離によって化合物５４の化合物を分離すると、白色固体として実施例５４－Ａ（より速い溶出、１４ｍｇ）及び実施例５４－Ｂ（より遅い溶出、１０．７ｍｇ）が得られた。移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；４０％－４０％，７０分を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪカラムで用いた。
実施例５４－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．３０－１０．１１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．１２（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８４．２ ＳＦＣ：ＲＴ＝０．９７２分、ｅｅ％＝１００％
実施例５４－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）δ ｐｐｍ：１０．５０－９．８６（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８８－５．８７（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２－３．０３（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４１．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．５０３分、ｅｅ％＝９７．７３４％
実施例５６－Ａ及び実施例５６－Ｂ
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及び Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000187
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000188
 化合物５６ａを、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２６ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．０ｇ、化合物３２ｃ）を用いて実施例５３、工程１と同様に調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（４７０ｍｇ、５６ａ）を白色固体として得たＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．４２．
工程２：３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000189
 化合物５６ｂを、実施例５３、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（５３ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（４７０ｍｇ、５６ａ）を使用することによって調製した。３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物５６ｂ、３７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．２．
工程３：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及び Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000190
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（５３ｂ）の代わりに４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物５６ｂ）を使用することによって、実施例５３、工程３と同様に表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（ｍｇ、化合物５６を黄色固体として得た。
キラル分取ＳＦＣによって化合物５６を分離すると、実施例５６－Ａ（より速い溶出、２０．３ｍｇ）及び実施例５６－Ｂ（より遅い溶出、８．４ｍｇ）がカラム上に白色固体として得られた。移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；４０％－４０％，７０分を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪカラムで用いた。
実施例５６－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６２－１１．６４（ｍ，１Ｈ），１０．７６（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．０３（ｍ，１．７Ｈ），６．６６（ｓ，０．３Ｈ），６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．０６－１．５０（ｍ，５Ｈ），０．７９－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２４．４．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．６６１分、ｅｅ％＝１００％。
実施例５６－Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．５８（ｍ，５Ｈ），０．９７－１．１２（ｍ，２Ｈ）ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２４．４．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．９２２分、ｅｅ％＝１００％。
実施例５７－Ａ及び実施例５７－Ｂ
５－フルオロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及び５－フルオロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000191
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（Ｗｕｘｉカタログ、ＣＡＳ番号３９９－７６－８）を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。５－フルオロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、化合物５７）を白色固体として得た。
キラル分取ＳＦＣによる化合物５７の分離により、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－ＨカラムでＮｅｕ－ＭｅＯＨ Ｂ：３０勾配時間（分）：４．２；２５流速（ｍｌ／分）：６０を用いて、実施例５７－Ａ（より速い溶出、１９．１ｍｇ）及び実施例５６－Ｂ（より遅い溶出、２０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例５７－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．８９（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．３．
実施例５７－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ．７．４３（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７２．４．
実施例５８－Ａ及び実施例５８－Ｂ
５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及び５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000192
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
キラル分取ＳＦＣによる化合物５８の分離により、実施例５８－Ａ（より速い溶出、１７．８ｍｇ）及び実施例５８－Ｂ（より遅い溶出、１０ｍｇ）を白色固体として得た。Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ；ＭｅＯＨ％：３０％～３０％；流速（ｍＬ／分）：６０を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラムで用いた。
実施例５８－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８８．４．
実施例５８－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８８．３．
実施例５９－Ａ及び実施例５９－Ｂ
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000193
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（５３ｂ）の代わりに１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物５６ｂ）を使用することによって、実施例５３、工程３と同様に表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、化合物５９）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物５９の分離により、実施例５９－Ａ（より速い溶出、２０．３ｍｇ）及び実施例５９－Ｂ（より遅い溶出、８．４ｍｇ）を、Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ；ＭｅＯＨ％：５０％－５０％；流速（ｍＬ／分）：７０をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪカラムで用いて分取ＳＦＣによって得た。
実施例５９－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．６０－１１．６２（ｍ，１Ｈ），１０．７１－１０．７９（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．８５（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．７９－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９４．１．ｅｅ％＝１００％．
実施例５９－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．５９－１１．６２（ｍ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．８８－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９４．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．００２分、ｅｅ％＝１００％
実施例６０－Ａ及び実施例６０－Ｂ
５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド及び５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000194
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、化合物６０）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣ分離による化合物６０の分離により、実施例６０－Ａ（より速い溶出、３．１ｍｇ）及び実施例６０－Ｂ（より遅い溶出、５ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：３０－３０％；流速（ｍｌ／分）：６０）をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラムで用いた。
実施例６０－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．８３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８９．０．ＳＦＣ：ＲＴ＝６．５２３分、ｅｅ％＝１００％
実施例６０－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．７５－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８９．０．ＳＦＣ：ＲＴ＝６．１９９分、ｅｅ％＝１００％
実施例６２
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000195
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２－［２－（２－フェノキシアセチル）ヒドラジノ］エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000196
 （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロプロピルプロパン酸（１０．０ｇ）及びベンジルヒドラジンカルボキシレート（７．９７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１．１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０°Ｃに冷却し、Ｔ３Ｐ（３８．９１ｍＬ、６５．４３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を添加した。０°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）、クエン酸の飽和水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２－［２－（２－フェノキシアセチル）ヒドラジノ］エチル］カルバメート（１６ｇ、化合物６２ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４００．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドラジノ－２－オキソ－エチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000197
 メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２－［２－（２－フェノキシアセチル）ヒドラジノ］エチル］カルバメート（１６．０ｇ、化合物６２ａ）の溶液を窒素で３回パージした。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、純度１０％）を窒素下で溶液に添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で水素を３回パージした。Ｈ２バルーン下、２０°Ｃで１６時間撹拌した後、反応混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シクロプロピル－１－ヒドラジニル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１１ｇ、化合物６２ｂ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋：１８７．８．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000198
 アクリルアミド（８７６．４５ｍｇ）の２－プロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シクロプロピル－１－ヒドラジニル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１１ｇ、化合物６２ｂ）（ＨＣｌ塩）を加えた。混合物をパージし、窒素で３回脱気した。５０°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、ｐＨ＝７になるまで重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中酢酸エチルで溶出：ＥｔＯＡｃ＝３０～１００％から酢酸エチル中メタノール＝０～１０％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４．５ｇ、化合物６２ｃ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋：２５８．８．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000199
 化合物６２ｄを、実施例５３、工程１と同様に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート（２６ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４．５ｇ、化合物６２ｃ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、化合物 ６２ｄ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋：３５２．８．
工程５：３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000200
 化合物６２ｅを、実施例５３、工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート（２００．０ｍｇ、化合物５３ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、化合物 ６２ｄ））を使用することによって調製した。３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、化合物６２ｅ）を黄色油状物として得た。
工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000201
 実施例５３、工程３と同様に、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（７４．６１ｍｇ、化合物５３ｂ）の代わりに１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２２．８７ｍｇ）及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩）（４０．０ｍｇ、化合物６２ｅ）を用いて表題化合物を調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４．８９ｍｇ、実施例６２）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．９０（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．１１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５２．３．
実施例６３
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000202
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、化合物６３）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物６３の分離により、実施例６３－Ａ（より速い溶出、１１．８ｍｇ）及び実施例６３－Ｂ（より遅い溶出、１２．９ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：３０－３０％；流速（ｍｌ／分）：６０）を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラムで用いた。
実施例６３－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６８－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１５．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．０３０分、ｅｅ％＝１００％
実施例６３－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．５９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．３８－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．２．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．１７７分、ｅｅ％＝９６．５６４％
実施例６４
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000203
 実施例５３、工程３と同様に、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ，ＣＡＳ番号：６３２３７－８８－７）を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物６４）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物６４の分離により、実施例６４－Ａ（より速い溶出、４．０ｍｇ）及び実施例６４－Ｂ（より遅い溶出、６．５ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：３０－３０％；流速（ｍｌ／分）：６０）をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラムで用いた
実施例６４－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．９０９分、ｅｅ％＝９６．９％
実施例６４－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，，１Ｈ），４．５４－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．１０４分、ｅｅ％＝９６．５％
実施例６５
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000204
 工程１：（２Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸の調製
Figure 2023539617000205
 （Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸（ＴＦＡ塩）（２３０．０ｍｇ、化合物６５ａ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＣＡＳ番号：５７２２４－５０－７）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０２３．６ｍｇ）及び１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボニルクロリド（３１０．０ｍｇ）を添加した。２５°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ＝０～１０％で溶出して、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０ｍｇ、化合物６５ｂ）が黄色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９０．１
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000206
 （Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、化合物６５ｂ）、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（８４．２９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１６０．８１ｍｇ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（３９５．６７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を添加した。２５°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：＝０～１０％で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、化合物６５ｃ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７５．２．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000207
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。２５°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５ｍｇ、化合物６５ｄ）が淡黄色油状物として得られた。
工程４：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000208
 Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）、２－クロロ－２－フルオロ酢酸（６６．５ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１２９．４３ｍｇ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１９１．０９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を０℃で添加した。２５°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；水中ＡＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）：３０％－６０％）によって精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（１．８２ｍｇ、実施例６５）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２－６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６９．４．
実施例６６
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロブチルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000209
 工程１：（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－３－シクロブチルプロパン酸の調製
Figure 2023539617000210
 実施例６５、工程１と同様に、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロブチルプロパン酸（１５０．５６ｍｇ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて、化合物６６ａを調製した。（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－３－シクロブチルプロパン酸（１４０ｍｇ、化合物６６ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３０９．８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－３－シクロブチルプロパノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000211
 実施例６５、工程２と同様に、（２Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸（化合物６５ｂ）の代わりに（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－３－シクロブチルプロパン酸（１４０ｍｇ、化合物６６ａ）を用いて、化合物６６ｂを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－３－シクロブチルプロパノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、化合物６６ｂ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７３．２．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000212
 実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）．の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－３－シクロブチルプロパノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、化合物６６ｂ）を用いて、化合物６６ｃを調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、化合物６６ｃ）を淡黄色油状物として得た。
工程４：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000213
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）の代わりに（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、化合物６６ｃ）を用いて、表題化合物を調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（１．７７ｍｇ、実施例６６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．６８－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．５０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６７．４．
実施例６７
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000214
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000215
 ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（１０．０ｇ）のＩＰＡ（１００ｍＬ）溶液に、アクリルアミド（５．３８ｇ）を添加した。７０°Ｃで３時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（８ｇ、化合物６７ａ）を無色油状物として得た。
工程２：１－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの調製
Figure 2023539617000216
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート（１．４７ｇ）を２５°Ｃで添加した。２５°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ＝０～１０％中ＭｅＯＨで溶出すると、１－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（５８０ｍｇ、化合物６７ｂ）が白色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３６０．１
工程３：ベンジル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000217
 １－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（１．０ｇ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。２５°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、ベンジル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（ＴＦＡ塩）（１４５ｍｇ、６７ｃ）を無色油状物として得た。
工程４：ベンジル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000218
 （Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５５０．０ｍｇ、化合物６７ｃ）及びベンジル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５１１．１２ｍｇ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１１ｇ）及びＴ３Ｐ（１．３７ｇ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ＝０～１％中ＭｅＯＨで溶出すると、ベンジル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、化合物６７ｄ）が黄色油状物として得られた。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．３．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000219
 ベンジル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、純度１０％）を添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を２０°Ｃで２時間Ｈ２バルーン下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、化合物６７ｅ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．２．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製
Figure 2023539617000220
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、化合物６７ｅ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５６９．４７ｍｇ）及び２－クロロ－２－フルオロ－アセチルクロリド（３４６．１５ｍｇ）を０°Ｃで加えた。混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。これを真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ＝０～２％中ＭｅＯＨで溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、化合物６７ｆ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２．
工程７：３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）プロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000221
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２６０．０ｍｇ、化合物６７ｆ）の溶液にＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮すると、３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）プロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、化合物６７ｇ）が黄色油状物として得られた。
工程８：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000222
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（７４．６１ｍｇ、５３ｂ）の代わりに１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボン酸及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）プロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物６７ｇ）を使用することによって、実施例５３、工程３と同様に表題化合物を調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（１４５ｍｇ、実施例６７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．４２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．７３（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．２．
実施例６８
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－３，３－ジメチル－１－［［［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［ｒａｃ－（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000223
 工程１：（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）アミノ］ペンタン酸の調製
Figure 2023539617000224
 化合物６８ａを、１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボニルクロリドの代わりに５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリドを使用することによって、実施例６５、工程１と同様に調製した。（（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３ｇ、化合物６８ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．２
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）アミノ］ペンタノイル］アミノ］－Ｎ－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］カルバメートの調製
Figure 2023539617000225
 実施例６５、工程２と同様に（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、化合物６５ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）アミノ］ペンタン酸（３ｇ、化合物６８ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２．７１ｇ、中間体ＡＦ）を用いて、化合物６８ｂを調製した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）アミノ］ペンタノイル］アミノ］－Ｎ－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］カルバメート（３．３ｇ、化合物６８ｃ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６６．２
工程４：Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジメチル－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000226
 化合物６８ｃを、実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（化合物６５ｃ）．の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－４，４－ジメチル－２－［（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）アミノ］ペンタノイル］アミノ］－Ｎ－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］カルバメート（化合物６８ｃ）を使用することによって調製した。Ｎ－（（Ｓ）－４，４－ジメチル－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩（２．２ｇ、６８ｄ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６６．２
工程５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000227
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりにＮ－（（Ｓ）－４，４－ジメチル－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ペンタン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、塩酸塩（２．２ｇ、６８ｄ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（１６３７ｍｇ、化合物６８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．１２－１０．３０（ｍ，１Ｈ），９．１６－８．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６４（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１．
実施例７０
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000228
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000229
 化合物７０ａを、実施例６５、工程２と同様に、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、化合物６５ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパン酸及び（中間体ＡＤ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２．９６ｇ、中間体ＡＦ）を使用することによって調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５．７６ｇ、化合物７０ａ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．２０－８．９５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９６－３．２９（ｍ，５Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．４１－０．２３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８９．３
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000230
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５．７６ｇ、化合物７０ａ）を含むエタノール（１００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、木炭で純度１０％、湿潤）を添加した。混合物を真空下で脱気し、３回パージした。Ｈ２バルーン下、２０°Ｃで１．５時間撹拌した後、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、化合物７０ｂ）が灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．６０－９．３２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９８－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．３７－０．２５（ｍ，４Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000231
 ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、化合物７０ｂ）及びＤＩＥＡ（５．１ｇ）の溶液に、０°Ｃで５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（２．１６ｇ）を加えた。０°Ｃで３０分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ＝２～３になるまでＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（水中ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）＝０～７０％）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３．４７ｇ、化合物７０ｃ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６４．２．
工程４：５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000232
 実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３．４７ｇ、化合物７０ｃ）を用いることにより、化合物７０ｄを調製した。５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２．２１ｇ、化合物７０ｄ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：６．４８（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．５３－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．３．
工程５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000233
 実施例６５、工程４と同様に（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりに５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２．２１ｇ、化合物７０ｄ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（９０５．１ｍｇ、実施例７０）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．４９－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２
実施例７１
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000234
 工程１：メチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエートの調製
Figure 2023539617000235
 メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）プロパノエート（ＨＣｌ塩）（１．６ｇ、中間体ＡＧ）及びＮａ２ＣＯ３（２．４７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（１．１３ｇ）を０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ、６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中酢酸エチル＝０～３０％で溶出）によって精製すると、メチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエート（１．６ｇ、７１ａ）が黄色油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．１．
工程２：（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸の調製
Figure 2023539617000236
 メチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエート（１．６ｇ、化合物７１ａ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（４８２．４７ｍｇ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸（４００ｍｇ、化合物７１ｂ）が白色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000237
 実施例６５、工程２と同様に、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（化合物６５ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸（４００ｍｇ、化合物７１ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、中間体ＡＦ）を用いて、化合物７１ｃを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、化合物７１ｃ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍｓ＋Ｈ］＋：４７６．２．
工程４：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－２－［２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000238
 実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、化合物７１ｃ）を用いることにより、化合物７１ｄを調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－２－［２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド（１．３ｇ、化合物７１ｄ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．２．
工程５：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000239
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりにＮ－（（２Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソ－１－（２－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（１．３ｇ、化合物７１ｄ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド（１３９．６６ｍｇ、実施例７１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．９９－１０．４１（ｍ，１Ｈ），８．９９－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７０．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．８４３分、ｅｅ％＝１００％。
実施例７４
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000240
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（５３ｂ）の代わりに５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物５６ｂ）を使用することによって、実施例５３、工程３と同様に表題化合物を調製した。５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２１．３ｍｇ、実施例７４）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：６．７６－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，７Ｈ），１．５０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６０．３
実施例７５
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000241
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（７４．６１ｍｇ、５３ｂ）の代わりに５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩）（４０．０ｍｇ、化合物６２ｅ）を使用することによって、実施例５３、工程３と同様に表題化合物を調製した。５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド（３．２ｍｇ、実施例７７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：６．８４－６．３８（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１８．３．
実施例７８
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000242
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（４，４－ジメチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）ペンタノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000243
 化合物７８ａを、実施例６５、工程２と同様に、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、化合物６５ｂ）の代わりに（Ｓ）－４，４－ジメチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）ペンタン酸（１．３ｇ、化合物７７ｃ）を使用することにより調製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（４，４－ジメチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）ペンタノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、化合物７８ａ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３７．２．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000244
 化合物７８ｂを、実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（４，４－ジメチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）ペンタノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、化合物７８ａ）を使用することによって調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、化合物７８ｂ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３７．１．
工程３：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000245
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）の代わりに（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、化合物７８ｂ）を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（１１４．６ｍｇ、化合物７８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：９．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．０５（ｍ，３Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３１．１．
実施例７９
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロブチルメチル）－２－オキソ－エチル］ピラジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000246
 工程１：メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロブチルプロパノエートの調製
Figure 2023539617000247
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シクロブチルプロパノエート（３５０．０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。２５°Ｃで１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロブチルプロパノエート（ＴＦＡ塩）（２１０ｍｇ、化合物７９ａ）を無色油状物として得た。
工程２：メチル（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパノエートの調製
Figure 2023539617000248
 メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロブチルプロパノエート（ＴＦＡ塩）（２１０．０ｍｇ、化合物７９ａ）、ピラジン－２－カルボン酸（１６５．７７ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１．０ｇ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１．３ｇ、２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。２５°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ＝０～１０％中ＭｅＯＨで溶出すると、メチル（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパノエート（３３０ｍｇ、化合物７９ｂ）が無色油状物として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６４．２．
工程３：（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパン酸の調製
Figure 2023539617000249
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパノエート（３３０．０ｍｇ、化合物７９ｂ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１１０．５７ｍｇ）の溶液を０°Ｃで添加した。０°Ｃで２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ ３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で交互に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパン酸（３００ｍｇ、化合物７９ｃ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５０．２
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000250
 実施例６５、工程２と同様に、（２Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボニルアミノ）－４，４－ジメチル－ペンタン酸（化合物６５ｂ）の代わりに（Ｓ）－３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパン酸（３００ｍｇ、化合物７９ｃ）を用いて、化合物７９ｂを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパノイル）ヒドラジン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、化合物７９ｄ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］：３５５．３．
工程５：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000251
 化合物７９ｅを、実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（３－シクロブチル－２－（ピラジン－２－カルボキサミド）プロパノイル）ヒドラジン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、化合物７９ｄ）を使用することによって調製した。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（１６０ｍｇ、化合物７９ｅ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５５．３．
工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000252
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）の代わりに（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（１６０ｍｇ、化合物７９ｅ）を用い、表題化合物を調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（５６．９ｍｇ、実施例７９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：９．２６－９．２４（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．３．
実施例８２
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000253
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物５３ｂ）の代わりにイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物５６ｂ）を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（２．０２ｍｇ、実施例）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．６０－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１４－２５（ｍ，１Ｈ），６．７２ａ－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．８８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８６（ｍ，７Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３４（ｍ，３Ｈ），０．９８－１．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９５．０．
実施例８３
３－［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド及び３－［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド
Figure 2023539617000254
 工程１：エチル２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）アセテートの調製
Figure 2023539617000255
 エタノール（２０ｍＬ）中のｍ－アミノアニソール（１．０ｇ）及びブロモ酢酸エチル（１．３６ｇ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（６６７．０ｍｇ）を添加した。９０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１で溶出し、エチル２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）アセテート（１．５ｇ、化合物８３ａ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１０．０
工程２：２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）酢酸の調製
Figure 2023539617000256
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（３－メトキシアニリノ）アセテート（１．５ｇ、８３ａ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５７４．０ｍｇ）の溶液を０°Ｃで添加した。２０°Ｃで２時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）酢酸（１．１ｇ、化合物８３ｂ）を黄色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８１．８．
工程３：３－（１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（Ｓ）－２－（２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）アセトアミド）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジニル）プロパンアミドの調製
Figure 2023539617000257
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）酢酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。３－（１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（Ｓ）－２－（２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）アセトアミド）－４－メチルペンタノイル）ヒドラジニル）プロパンアミド（２０ｍｇ、実施例８３）を白色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物８３の分離により、実施例８３－Ａ（より速い溶出、２．１８ｍｇ）及び実施例８３－Ｂ（より遅い溶出、３．６５ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：３０－３０％；流速（ｍｌ／分）：６０）をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラムで用いた
実施例８３－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．３３（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．７７（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．７５（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７４．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝４．０５８分、ｅｅ％＝１００％。
実施例８３－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．３２（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．７９（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．６９（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．９６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７４．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝４．４２０分、ｅｅ％＝９１．９％。
実施例８４
３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド
Figure 2023539617000258
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（化合物５３ｂ）の代わりにα－トルエンスルホニルクロリド及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（化合物５６ｂ）を使用することによって、実施例５３、工程３と同様に表題化合物を調製した。３－（１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（フェニルメチルスルホンアミド）プロパノイル）ヒドラジニル）プロパンアミド（３３．１８ｍｇ、実施例８４）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．３９－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５－４．０３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．７９（ｍ，７Ｈ），１．１５－１．４８（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０５．２．
実施例８５
３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド
Figure 2023539617000259
 実施例５３、工程３と同様に、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸及び３－［［［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（７４．６１ｍｇ、化合物５３ｂ）の代わりにα－トルエンスルホニルクロリド及び３－（２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパノイル）－１－（２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）プロパンアミド（ＴＦＡ塩）（４０．０ｍｇ、化合物６２ｅ）を用いて表題化合物を調製した。３－［［［（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］プロパンアミド（２．７１ｍｇ、実施例８５）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４９（ｍ，５Ｈ），６．２７－６．３４（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．５５－４．１１（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．１．
実施例８６－Ａ及び８６－Ｂ
３－［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド及び３－［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド
Figure 2023539617000260
 実施例５３、工程３と同様に、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミドの代わりに（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エン酸を用いて表題化合物を調製して（化合物８６）、黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物８６の分離により、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－ＨカラムでＮｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：３０－３０％；流速６０ｍｌ／分）を用いて、実施例８６－Ａ（より速い溶出、８．１３ｍｇ）及び実施例８６－Ｂ（より遅い溶出、１１．９ｍｇ）を得た。
実施例８６－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．５５－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４１．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．２２５分、ｅｅ％＝９９．３４％
実施例８６－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．５６－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，３Ｈ），６．４５－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４１．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．５０３分、ｅｅ％＝９７．７３４％
実施例８８－Ａ及び８８－Ｂ
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000261
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物８８）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物８８の分離により、実施例８８－Ａ（より速い溶出、５．０ｍｇ）及び実施例８８－Ｂ（より遅い溶出、６．６ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ；Ｂ％：３０－３０％；流速６０ｍｌ／分を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラムで用いた。
実施例８８－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝０．７１５分、ｅｅ％＝８１．２％
実施例８８－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．９４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．４７－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）．（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．４１３分、ｅｅ％＝６３％
実施例８９
５－メトキシＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000262
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。５－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド（１１．１ｍｇ、実施例８９）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．０２－１．０８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８５．１．
実施例９０－Ａ及び実施例９０－Ｂ
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド及びＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000263
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ，Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（ｍｇ、実施例９０）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物９０の分離により、実施例９０－Ａ（より速い溶出、５．０ｍｇ）及び実施例９０－Ｂ（より遅い溶出、６．６ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＩＰＡ Ｂ：５０グラジエント時間（分）：４．２；３０流速（ｍｌ／分）：７０をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラムで用いた。
実施例９０－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．９０９分、ｅｅ％＝９６．９％。
実施例９０－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ，，１Ｈ），４．５４－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．１０４分、ｅｅ％＝９６．５％
実施例９１－Ａ及び９１－Ｂ
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド及びＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000264
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキシ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（ｍｇ、実施例９１）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物９０の分離により、実施例９０－Ａ（より速い溶出、５．０ｍｇ）及び実施例９０－Ｂ（より遅い溶出、６．６ｍｇ）を得た。超臨界ＣＯ２中４５％ ＭｅＯＨ（Ｎｅｕ）流速７０ｇ／分サイクル時間：３．０分、合計時間：５０分単一注入量：２．０ｍｌ背圧：１００バールを用いて、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧカラムで、超臨界流中ＣＯ２を維持した。
実施例９１－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．４５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．５０－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７６－２．００（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．０６６分、ｅｅ％＝９７．９３％
実施例９１－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．３０４分、ｅｅ％＝９７．９３％
実施例９５
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド及びＮ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000265
 実施例５３、工程３と同様に、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりにイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（Ｗｕｘｉカタログ、ＣＡＳ番号：６４９５１－０８－２）を用いて表題化合物を調製し、Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物９５）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物９５の分離により、実施例９５－Ａ（より速い溶出、５．０ｍｇ）及び実施例９５－Ｂ（より遅い溶出、６．６ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＩＰＡ；Ｂ％：５０－５０％；流速（ｍｌ／分）：７０）をＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラムで用いた。
実施例９５－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．３７０分、ｅｅ％＝９８．４％
実施例９５－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７９－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５５．１．ＳＦＣ：ＲＴ＝２．１４８分、ｅｅ％＝９６．６％
実施例９６
Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023539617000266
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（２ｍｇ、化合物９６）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．１４－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７１－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９５（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０５．１．
実施例９７
５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド 及び ５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000267
 ４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸を使用することによって、表題化合物を実施例５３、工程３と同様に調製した。５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、化合物９７）を黄色固体として得た。
キラルＳＦＣによる化合物９７の分離により、実施例９７－Ａ（より速い溶出、５．０ｍｇ）及び実施例９７－Ｂ（より遅い溶出、６．６ｍｇ）を得た。Ｎｅｕ－ＩＰＡ；Ｂ％：５０－５０％；流速７０ｍｌ／分を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣカラムで用いた。
実施例９７－Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：６．５０－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２０．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．０３２分、ｅｅ％＝９７．８２％。
実施例９７－Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：６．７６（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２０．３．ＳＦＣ：ＲＴ＝１．１１６分、ｅｅ％＝８３．２５％
実施例９８
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000268
 工程１：エチル５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000269
 エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（３．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン（１０．３９ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｈｏｎｇ、ＣＡＳ番号１５１４－８２－５）及びＮａＨＣＯ３（５．４９ｇ）を添加した。２０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を３０°Ｃで真空中で濃縮して、エチル５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート（３．７５ｇ、化合物９８ａ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023539617000270
 メタノール（４０ｍＬ）中のエチル５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート（３．７５ｇ、化合物９８ａ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．５８ｇ）の溶液を０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、４０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、石油エーテル＝３０～５０％中のＥｔＯＡｃで溶出し、５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸（２．３ｇ、化合物９８ｂ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．
工程３：５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリドの調製
Figure 2023539617000271
 ５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸（７００．０ｍｇ、化合物９８ｂ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）及び塩化オキサリル（５８８．８４ｍｇ）を０°Ｃで滴下した。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を２０°Ｃで真空中で濃縮して、５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（７７１ｍｇ、化合物９８ｃ）を黄色油状物として得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000272
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（６８０．０ｍｇ、化合物７０ｂ）及びＤＩＥＡ（１４８７．７ｍｇ）の溶液に、０°Ｃで５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（７６５．５７ｍｇ、化合物９８ｃ）を加えた。０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュによって精製し、水中ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）＝０～７０％で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－－３－（１－メチルシクロプロピル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５１６ｍｇ、化合物９８ｄ）が白色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１８．２．
工程５：Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000273
 化合物９８ｅを、実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５１６ｍｇ、化合物９８ｄ）を使用することによって調製した。Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（８８ｍｇ、化合物９８ｅ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１８．０．
工程６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000274
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりにＮ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（８８ｍｇ、化合物９８ｅ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（３６．３ｍｇ、実施例９８）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．０．
実施例９９
Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000275
 工程１：メチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエートの調製
Figure 2023539617000276
 化合物９９ａを、実施例７１、工程１と同様に、５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリドの代わりに５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリドを使用することにより調製した。メチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエート（９４０ｍｇ、化合物９９ａ）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３３．０．
工程２：（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸の調製
Figure 2023539617000277
 化合物９９ｂを、実施例７１、工程２と同様に、メチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエート（化合物７１ａ）の代わりにメチル（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノエート（８９０．０ｍｇ、化合物９９ｂ）を使用することによって調製した。（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸（８５０ｍｇ、化合物９９ｂ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１９．０
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000278
 実施例６５、工程２と同様に、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、化合物６５ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに（Ｓ））－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパン酸（８５０ｍｇ、化合物９９ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、中間体ＡＦ）を用いて、化合物９９ｃを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、化合物９９ｃ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５３０．２．
工程４：Ｎ－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－ｙｌ）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000279
 化合物９９ｄを、実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ、化合物９９ｃ）を使用することによって調製した。Ｎ－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、化合物９９ｄ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０．２．
工程８：Ｎ－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000280
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりにＮ－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（４００ｍｇ、化合物９９ｄ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。Ｎ－（（Ｓ）－３－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（１６２．２ｍｇ、実施例９９）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５２４．１．
実施例１００
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000281
 工程１：エチル５－ホルミルイソオキサゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000282
 エチル５－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、ＣＡＳ番号：１２３７７０－６２－７）、ＴＥＡ（１３．０４ｇ）及びＤＭＳＯ（１５．９８ｇ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）溶液に、ピリジン－ＳＯ３錯体（３９．０６ｇ、２４５．４ｍｍｏｌ）をＮ２保護下０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０～２０％で溶出して、エチル５－ホルミルイソオキサゾール－３－カルボキシレート（４ｇ、化合物１００ａ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．０３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：エチル５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000283
 エチル５－ホルミルイソオキサゾール－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、化合物１００ａ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１１．４４ｇ）をＮ２保護下－４０°Ｃで添加した。２０°Ｃで１６時間撹拌した後、反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９になるまで塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝１０～２０％で溶出）により精製して、エチル５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート（２．５ｇ、化合物１００ｂ）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．５３－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2023539617000284
 メタノール（３０ｍＬ）中のエチル５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート（２．５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、化合物１００ｂ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．１５ｇ）を０°Ｃで添加した。０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、石油エーテル＝１０～３５％中のＥｔＯＡｃで溶出し、５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸（１．６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、化合物１００ｃ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリドの調製
Figure 2023539617000285
 ５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸（４．２３ｇ、化合物１００ｃ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及び塩化オキサリル（３．９８ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下した。２０°Ｃで１時間撹拌した後、反応混合物を２０°Ｃ未満で真空中で濃縮して、５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（４．６ｇ、化合物１００ｄ）を黄色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（５－－２－（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000286
 実施例６５、工程２と同様に、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ，化合物６５ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボニルクロリド（４．６ｇ、化合物１００ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２．７１ｇ、中間体ＡＦ）を用いて化合物１００ｅを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ））－２－（５－－２－（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、化合物１００ｅ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５００．２．
工程６：５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000287
 化合物１００ｅを、実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－２－（５－－２－（５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド）－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、化合物１００ｄ）を使用することによって調製した。５－（（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２．８ｇ、化合物１００ｅ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４００．１．
工程７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000288
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりに５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）プロパン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２．８ｇ、化合物１００ｅ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを使用することによって表題化合物を調製した。Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－３－（１－メチルシクロプロピル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（１９４１ｍｇ、実施例１００）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．５０－０．４２（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９４．１．
実施例１０１
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－４－メチル－ペンチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023539617000289
 工程１：（Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）ヘキサン酸の調製
Figure 2023539617000290
 化合物１０１ａを、実施例６５、工程１と同様に、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸（ＴＦＡ塩）（化合物６５ａ）及び１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボニルクロリドの代わりに（２Ｓ）－２－アミノ－５－メチル－ヘキサン酸（Ｅｎｅｒｇｙ ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ番号：３１８７２－９８－７）及び５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニルクロリドを用いて調製した。（Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）ヘキサン酸（８００ｍｇ、化合物１０１ａ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．８．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）ヘキサノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023539617000291
 実施例６５、工程２と同様に、（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（１２０．０ｍｇ、化合物６５ｂ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの代わりに（Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）ヘキサン酸（８００ｍｇ、化合物１０１ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－１－（（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２．７１ｇ、中間体ＡＦ）を用いて、化合物１０１ｂを調製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）ヘキサノイル）－１－（（（Ｓ）－２－ｏｘｏピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、化合物１０１ｂ）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２．
工程３：５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ヘキサン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000292
 実施例６５、工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタノイル）－１－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（化合物６５ｃ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－５－メチル－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド）ヘキサノイル）－１－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、化合物１０１ｂ）を用いることにより、化合物１０１ｃを調製した。５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ヘキサン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（６２０ｍｇ、化合物１０１ｃ）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．３．
工程４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023539617000293
 実施例６５、工程４と同様に、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）ヒドラジニル）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（７５．０ｍｇ、化合物６５ｄ）及び２－クロロ－２－フルオロ酢酸の代わりに５－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－１－オキソ－１－（２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）ヘキサン－２－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（６２０ｍｇ、化合物１０１ｃ）及び（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）－２－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）ヒドラジニル）－５－メチル－１－オキソヘキサン－２－イル）－５－メチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド（４７９．２ｍｇ、実施例１０１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：６．８０（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１．
生物学的実施例
実施例１０２
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏ阻害アッセイ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏをコードする全長遺伝子を、ＳＧＦＲＫＭＡＦＰＳＧＫＶＥＧＣＭＶＱＶＴＣＧＴＴＴＬＮＧＬＷＬＤＤＶＶＹＣＰＲＨＶＩＣＴＳＥＤＭＬＮＰＮＹＥＤＬＬＩＲＫＳＮＨＮＦＬＶＱＡＧＮＶＱＬＲＶＩＧＨＳＭＱＮＣＶＬＫＬＫＶＤＴＡＮＰＫＴＰＫＹＫＦＶＲＩＱＰＧＱＴＦＳＶＬＡＣＹＮＧＳＰＳＧＶＹＱＣＡＭＲＰＮＦＴＩＫＧＳＦＬＮＧＳＣＧＳＶＧＦＮＩＤＹＤＣＶＳＦＣＹＭＨＨＭＥＬＰＴＧＶＨＡＧＴＤＬＥＧＮＦＹＧＰＦＶＤＲＱＴＡＱＡＡＧＴＤＴＴＩＴＶＮＶＬＡＷＬＹＡＡＶＩＮＧＤＲＷＦＬＮＲＦＴＴＴＬＮＤＦＮＬＶＡＭＫＹＮＹＥＰＬＴＱＤＨＶＤＩＬＧＰＬＳＡＱＴＧＩＡＶＬＤＭＣＡＳＬＫＥＬＬＱＮＧＭＮＧＲＴＩＬＧＳＡＬＬＥＤＥＦＴＰＦＤＶＶＲＱＣＳＧＶＴＦＱ（配列番号１に記載）のタンパク質配列を有する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）発現のために最適化及び合成した。本物のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏをクローニング及び生産する方法の後に、以前にＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏのために公開されたプロトコルを行った（Ｇｒｕｍ－Ｔｏｋａｒｓ Ｖ．ｅｔ ａｌ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ３Ｃ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＳＡＲＳ－Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．」Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ．２００８ Ａｐｒ；１３３（１）：６３－７３）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏアッセイのために、２μＬの０．０２μＭ組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼを、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝８．０、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰを３８４ウェルプレートのウェル中に含有する４μＬアッセイ緩衝液中で各化合物の段階希釈物と混合し、室温で１時間プレインキュベートした。アッセイで使用されるカスタム合成蛍光発生３ＣＬｐｒｏペプチド基質は以下のとおりである。ＦＡＭ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＥＫ－ＴＡＭＲＡ（配列番号３に記載のペプチド配列）。このＦＲＥＴベースの基質は、カノニカル３ＣＬｐｒｏペプチド基質のＮ末端に結合したＦＡＭフルオロフォアを含有する。フルオロフォアは、ＴＡＭＲＡによって内部クエンチされる。最終濃度１５μＭの基質１０μＬを添加することによって反応を開始し、各ウェルを室温で３０分間インキュベートした。アッセイで使用したプロテアーゼの最終濃度は２５ｎＭであり、各化合物は１００～０．００１６μＭの最終濃度範囲であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏの触媒活性を５０％阻害する値であるＩＣ５０値を４パラメータ式解析により算出した。
実施例１０３
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏ阻害アッセイ
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏを、ＳＧＦＲＫＭＡＦＰＳＧＫＶＥＧＣＭＶＱＶＴＣＧＴＴＴＬＮＧＬＷＬＤＤＴＶＹＣＰＲＨＶＩＣＴＡＥＤＭＬＮＰＮＹＥＤＬＬＩＲＫＳＮＨＳＦＬＶＱＡＧＮＶＱＬＲＶＩＧＨＳＭＱＮＣＬＬＲＬＫＶＤＴＳＮＰＫＴＰＫＹＫＦＶＲＩＱＰＧＱＴＦＳＶＬＡＣＹＮＧＳＰＳＧＶＹＱＣＡＭＲＰＮＨＴＩＫＧＳＦＬＮＧＳＣＧＳＶＧＦＮＩＤＹＤＣＶＳＦＣＹＭＨＨＭＥＬＰＴＧＶＨＡＧＴＤＬＥＧＫＦＹＧＰＦＶＤＲＱＴＡＱＡＡＧＴＤＴＴＩＴＬＮＶＬＡＷＬＹＡＡＶＩＮＧＤＲＷＦＬＮＲＦＴＴＴＬＮＤＦＮＬＶＡＭＫＹＮＹＥＰＬＴＱＤＨＶＤＩＬＧＰＬＳＡＱＴＧＩＡＶＬＤＭＣＡＡＬＫＥＬＬＱＮＧＭＮＧＲＴＩＬＧＳＴＩＬＥＤＥＦＴＰＦＤＶＶＲＱＣＳＧＶＴＦＱ（配列番号２に記載）のタンパク質配列を有するＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏアッセイのために、２μＬの０．０２μＭ組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬプロテアーゼを、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝８．０、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰを３８４ウェルプレートのウェル中に含有する４μＬアッセイ緩衝液中で各化合物の段階希釈物と混合し、室温で１時間プレインキュベートした。アッセイで使用されるカスタム合成蛍光発生３ＣＬｐｒｏペプチド基質は以下のとおりである。ＦＡＭ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＥＫ－ＴＡＭＲＡ（配列番号３に記載のペプチド配列）。このＦＲＥＴベースの基質は、カノニカル３ＣＬｐｒｏペプチド基質のＮ末端に結合したＦＡＭフルオロフォアを含有する。フルオロフォアは、ＴＡＭＲＡによって内部クエンチされる。最終濃度１５μＭの基質１０μＬを添加することによって反応を開始し、各ウェルを室温で３０分間インキュベートした。アッセイで使用したプロテアーゼの最終濃度は２５ｎＭであり、各化合物は１００～０．００１６μＭの最終濃度範囲であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏの触媒活性を５０％阻害する値であるＩＣ５０値を４パラメータ式解析により算出した。
実施例１０４
ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏ阻害アッセイ
ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏを、ＳＧＬＶＫＭＳＨＰＳＧＤＶＥＡＣＭＶＱＶＴＣＧＳＭＴＬＮＧＬＷＬＤＮＴＶＷＣＰＲＨＶＭＣＰＡＤＱＬＳＤＰＮＹＤＡＬＬＩＳＭＴＮＨＳＦＳＶＱＫＨＩＧＡＰＡＮＬＲＶＶＧＨＡＭＱＧＴＬＬＫＬＴＶＤＶＡＮＰＳＴＰＡＹＴＦＴＴＶＫＰＧＡＡＦＳＶＬＡＣＹＮＧＲＰＴＧＴＦＴＶＶＭＲＰＮＹＴＩＫＧＳＦＬＣＧＳＣＧＳＶＧＹＴＫＥＧＳＶＩＮＦＣＹＭＨＱＭＥＬＡＮＧＴＨＴＧＳＡＦＤＧＴＭＹＧＡＦＭＤＫＱＶＨＱＶＱＬＴＤＫＹＣＳＶＮＶＶＡＷＬＹＡＡＩＬＮＧＣＡＷＦＶＫＰＮＲＴＳＶＶＳＦＮＥＷＡＬＡＮＱＦＴＥＦＶＧＴＱＳＶＤＭＬＡＶＫＴＧＶＡＩＥＱＬＬＹＡＩＱＱＬＹＴＧＦＱＧＫＱＩＬＧＳＴＭＬＥＤＥＦＴＰＥＤＶＮＭＱＩＭＧＶＶＭＱ（配列番号４に記載）のタンパク質配列を有するＥ．ｃｏｉｌ ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。
ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏアッセイのために、２μＬの０．０２μＭ組換えＭＥＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬプロテアーゼを、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝８．０、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰを３８４ウェルプレートのウェル中に含有する４μＬアッセイ緩衝液中で各化合物の段階希釈物と混合し、室温で１時間プレインキュベートした。アッセイで使用されるカスタム合成蛍光発生３ＣＬｐｒｏペプチド基質は以下のとおりである。ＦＡＭ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＥＫ－ＴＡＭＲＡ（配列番号３に記載のペプチド配列）。このＦＲＥＴベースの基質は、カノニカル３ＣＬｐｒｏペプチド基質のＮ末端に結合したＦＡＭフルオロフォアを含有する。フルオロフォアは、ＴＡＭＲＡによって内部クエンチされる。最終濃度１５μＭの基質１０μＬを添加することによって反応を開始し、各ウェルを室温で３０分間インキュベートした。アッセイで使用したプロテアーゼの最終濃度は２５ｎＭであり、各化合物は１００～０．００１６μＭの最終濃度範囲であった。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬｐｒｏの触媒活性を５０％阻害する値であるＩＣ５０値を４パラメータ式解析により算出した。
実施例１０５
ＨＣｏＶ－２２９Ｅ ３ＣＬｐｒｏ阻害アッセイ
ＨＣｏＶ－２２９Ｅ ３ＣＬｐｒｏを、ＡＧＬＲＫＭＡＱＰＳＧＦＶＥＫＣＶＶＲＶＣＹＧＮＴＶＬＮＧＬＷＬＧＤＩＶＹＣＰＲＨＶＩＡＳＮＴＴＳＡＩＤＹＤＨＥＹＳＩＭＲＬＨＮＦＳＩＩＳＧＴＡＦＬＧＶＶＧＡＴＭＨＧＶＴＬＫＩＫＶＳＱＴＮＭＨＴＰＲＨＳＦＲＴＬＫＳＧＥＧＦＮＩＬＡＣＹＤＧＣＡＱＧＶＦＧＶＮＭＲＴＮＷＴＩＲＧＳＦＩＮＧＡＣＧＳＰＧＹＮＬＫＮＧＥＶＥＦＶＹＭＨＱＩＥＬＧＳＧＳＨＶＧＳＳＦＤＧＶＭＹＧＧＦＥＤＱＰＮＬＱＶＥＳＡＮＱＭＬＴＶＮＶＶＡＦＬＹＡＡＩＬＮＧＣＴＷＷＬＫＧＥＫＬＦＶＥＨＹＮＥＷＡＱＡＮＧＦＴＡＭＮＧＥＤＡＦＳＩＬＡＡＫＴＧＶＣＶＥＲＬＬＨＡＩＱＶＬＮＮＧＦＧＧＫＱＩＬＧＹＳＳＬＮＤＥＦＳＩＮＥＶＶＫＱＭＦＧＶＮＬＱ（配列番号５に記載）のタンパク質配列を有するＥ．ｃｏｉｌ ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。
ＨＣｏＶ－２２９Ｅ ３ＣＬｐｒｏアッセイのために、２μＬの０．０２μＭ組換えＨＣｏＶ－２２９Ｅ ３ＣＬプロテアーゼを、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝８．０、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰを３８４ウェルプレートのウェル中に含有する４μＬアッセイ緩衝液中で各化合物の段階希釈物と混合し、室温で１時間プレインキュベートした。アッセイで使用されるカスタム合成蛍光発生３ＣＬｐｒｏペプチド基質は以下のとおりである。ＦＡＭ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＥＫ－ＴＡＭＲＡ（配列番号３に記載のペプチド配列）。このＦＲＥＴベースの基質は、カノニカル３ＣＬｐｒｏペプチド基質のＮ末端に結合したＦＡＭフルオロフォアを含有する。フルオロフォアは、ＴＡＭＲＡによって内部クエンチされる。最終濃度１５μＭの基質１０μＬを添加することによって反応を開始し、各ウェルを室温で３０分間インキュベートした。アッセイで使用したプロテアーゼの最終濃度は２５ｎＭであり、各化合物は１００～０．００１６μＭの最終濃度範囲であった。ＨＣｏＶ－２２９Ｅ ３ＣＬｐｒｏの触媒活性を５０％阻害する値であるＩＣ５０値を４パラメータ式解析により算出した。
実施例１０６
ＨＣｏＶ－ＯＣ４３ ３ＣＬｐｒｏ阻害アッセイ
ＨＣｏＶ－ＯＣ４３ ３ＣＬｐｒｏを、ＳＧＩＶＫＭＶＮＰＴＳＫＶＥＰＣＶＶＳＶＴＹＨＮＭＴＬＮＧＬＷＬＤＤＫＶＹＣＰＲＨＶＩＣＳＡＳＤＭＴＮＰＤＹＴＮＬＬＣＶＴＳＳＤＦＴＶＬＦＤＲＬＳＬＴＶＭＳＹＱＭＲＧＣＭＬＶＬＴＶＴＬＱＮＳＲＴＰＫＹＴＦＧＶＶＫＰＧＥＴＦＴＶＬＡＡ ＹＮＧＫＰＱＧＡＦＨＶＴＭＲＳＳＹＴＩＫＧＳＦＬＣＧＳＣＧＳＶＧＹＶＩＭＧＤＣＶＫＦＶＹＭＨＱＬＥＬＳＴＧＣＨＴＧＴＤＦＮＧＤＦＹＧＰＹＫＤＡＱＶＶＱＬＰＩＱＤＹＩＱＳＶＮＦＬＡＷＬＹＡＡＩＬＮＮＣＮＷＦＩＱＳＤＫＣＳＶＥＤＦＮＶＭＡＬＳＮＧＦＳＱＶＫＳＤＬＶＩＤＡＬＡＳＭＴＧＶＳＬＥＴＬＬＡＡＩＫＲＬＫＮＧＦＱＧＲＱＩＭＧＳＣＳＦＥＤＥＬＴＰＳＤＶ ＹＱＱＬＡＧＩＫＬＱ（配列番号６に記載）のタンパク質配列を有するＥ．ｃｏｉｌ ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。
ＨＣｏＶ－ＯＣ４３ ３ＣＬｐｒｏアッセイのために、２μＬの０．０２μＭ組換えＨＣｏＶ－ＯＣ４３ ３ＣＬプロテアーゼを、４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝８．０、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰを３８４ウェルプレートのウェル中に含有する４μＬアッセイ緩衝液中で各化合物の段階希釈物と混合し、室温で１時間プレインキュベートした。アッセイで使用されるカスタム合成蛍光発生３ＣＬｐｒｏペプチド基質は以下のとおりである。ＦＡＭ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＥＫ－ＴＡＭＲＡ（配列番号３に記載のペプチド配列）。このＦＲＥＴベースの基質は、カノニカル３ＣＬｐｒｏペプチド基質のＮ末端に結合したＦＡＭフルオロフォアを含有する。フルオロフォアは、ＴＡＭＲＡによって内部クエンチされる。最終濃度１５μＭの基質１０μＬを添加することによって反応を開始し、各ウェルを室温で３０分間インキュベートした。アッセイで使用したプロテアーゼの最終濃度は２５ｎＭであり、各化合物は１００～０．００１６μＭの最終濃度範囲であった。ＨＣｏＶ－ＯＣ４３ ３ＣＬｐｒｏの触媒活性を５０％阻害する値であるＩＣ５０値を４パラメータ式解析により算出した。
Figure 2023539617000294
Figure 2023539617000295
Figure 2023539617000296

Claims (29)

  1. 式（ＩＩ）
    Figure 2023539617000297
     （式中、
    Ｘは、カルボニル又はＳＯ２であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル、又は（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－Ｃ１－６アルキルであり、前記Ｃ３－７シクロアルキルは、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシ、フェニルＣ２－６アルケニル、ベンジルオキシ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、ベンジル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、フェニル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキルであり；前記フェニルＣ２－６アルケニル、フェニル－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル及び１Ｈ－インドリルの各々は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１～２個の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、カルバモイル、オキソピロリジニル、オキソピペリジニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、又は（Ｃ１－６アルキルアミノ）カルボニルであり；
    Ｒ５は、ハロゲン及びフェニルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｌは、－ＣｘＨ２ｘ－であり、ｘは、１、２、３、４、５又は６である）
    の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. 式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＩａ）
    Figure 2023539617000298
     （式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１に記載されるとおりである）の化合物である、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. 式（ＩＩ）の前記化合物が、式（Ｉ）
    Figure 2023539617000299
     （式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１に定義されるとおりである）の化合物である、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ３－７シクロアルキルが、１つのＣ１－６アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ１が、イソブチル、イソペンチル、２，２，ジメチルプロピル、トリメチルシリルメチル、シクロプロピルメチル、（１－メチルシクロプロピル）メチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、又はシクロヘキシルメチルである、請求項４に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル及びイソオキサゾリルの各々が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つの置換基で置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、５－メチルイソオキサゾリル、５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル、５－クロロ－１Ｈ－インドリル、又は４－メトキシ－１Ｈ－インドリルである、請求項６に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ４が、カルバモイル又はオキソピロリジニルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ５が、ハロゲンで２回置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ５が、クロロフルオロメチルである、請求項１１に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、（Ｃ１－６アルキル）３Ｓｉ－Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ３－７シクロアルキルは、１つのＣ１－６アルキル置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル又はイソオキサゾリルであり、前記１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル及びイソオキサゾリルの各々が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシから選択される１つの置換基で置換されており；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、カルバモイル又はオキソピロリジニルであり；
    Ｒ５が、ハロゲンで２回置換されたＣ１－６アルキルであり；及び
    Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ１が、イソブチル イソペンチル、２，２，ジメチルプロピル、トリメチルシリルメチル、シクロプロピルメチル、（１－メチルシクロプロピル）メチル、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル、又はシクロヘキシルメチルであり；
    Ｒ２が、ベンジルオキシ、１Ｈ－インドリル、ベンズイミダゾリル、５－メチルイソオキサゾリル、５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾリル、５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル、５－クロロ－１Ｈ－インドリル、又は４－メトキシ－１Ｈ－インドリルであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、カルバモイル又はオキソピロリジニルであり；
    Ｒ５が、クロロフルオロメチルであり；及び
    Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である、
    請求項１３に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  15. 式（ＩＩ）の前記化合物が、以下：
    ベンジルＮ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フェニル－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロプロパノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロブタノイル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－ブロモアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロペンチルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート；
    ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
    ベンジル（（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（（Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロアセチル）ヒドラジニル）－３－シクロヘキシル－１－オキソ－プロパン－２－イル）カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－３－ピペリジル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－プロピル－アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］カルバメート；
    ４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－フルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［（２－クロロアセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［（Ｅ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－フルオロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－フルオロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メトキシ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロアセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    ４－メトキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［３－（メチルアミノ）－３－オキソ－プロピル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［（２－オキソ－ピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｓ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロアセチル）－［［（３Ｒ）－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロアセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ４－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ４－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ５－フルオロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－クロロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－クロロ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロブチルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｒ）－２－［２－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－１－（トリメチルシリルメチル）エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｒ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    ５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    ５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３，３－ジメチル－ブチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロブチルメチル）－２－オキソ－エチル］ピラジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－オキソ－エチル］－２－メチル－オキサゾール－４－カルボキサミド；
    ２－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］オキサゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－２－［［２－（３－メトキシアニリノ）アセチル］アミノ］－４－メチル－ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロヘキシル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－（ベンジルスルホニルアミノ）－３－シクロプロピル－プロパノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    ３－［［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（２Ｓ）－４－メチル－２－［［（Ｅ）－３－フェニルプロプ－２－エノイル］アミノ］ペンタノイル］アミノ］アミノ］プロパンアミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－２－メチル－チアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－メトキシ－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－［（２Ｓ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－２－［２－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）－２－［（２－オキソピロリジン－３－イル）メチル］ヒドラジノ］－１－（シクロヘキシルメチル）－２－オキソ－エチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド；
    ５－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［［（３－アミノ－３－オキソ－プロピル）－（２－クロロ－２－フルオロ－アセチル）アミノ］カルバモイル］－３－メチル－ブチル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルメチル）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル］－５－（トリフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［（１Ｓ）－２－［２－［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－２－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］ヒドラジノ］－１－［（１－メチルシクロプロピル）メチル］－２－オキソ－エチル］－５－（ジフルオロメチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド；及び
    Ｎ－［（１Ｓ）－１－［［［（２Ｒ）－２－クロロ－２－フルオロ－アセチル］－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］アミノ］カルバモイル］－４－メチル－ペンチル］－５－メチル－イソオキサゾール－３－カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスであって、少なくとも１つの以下の工程：
    ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物、
    Figure 2023539617000300
     式（ＩＸ）の化合物、
    Figure 2023539617000301
     及びカップリング試薬を使用する、有機塩基の存在下でのカップリング反応；
    ｂ）式（ＶＩｃ）の化合物と、
    Figure 2023539617000302
     酸（ＶＩＩａ）
    Figure 2023539617000303
     及びカップリング試薬の、有機塩基の存在下での反応；又は
    ｃ）式（ＶＩｃ）の化合物と、
    Figure 2023539617000304
     塩化アシル（ＶＩＩｂ）の、
    Figure 2023539617000305
     有機塩基の存在下での反応；
    を含み、
    Ｒ１～Ｒ５及びＬは、請求項１～１４のいずれか一項に記載されるとおりであり、前記カップリング剤は、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔから選択され、前記有機塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＥＰＡ及びＤＭＡＰから選択される、プロセス。
  17. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  18. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
  19. コロナウイルス感染症を処置又は予防するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  20. 前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、又は中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）である、請求項１９に記載の使用。
  21. コロナウイルス感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  22. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶである、請求項２１に記載の使用。
  23. ３Ｃ様プロテアーゼの酵素活性を阻害するための医薬を調製するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  24. コロナウイルス感染症の処置又は予防における使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  25. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶである、請求項２４に記載の使用のための化合物。
  26. 請求項１６に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  27. コロナウイルス感染症を処置又は予防するための方法であって、治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む、方法。
  28. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＭＥＲＳ－ＣｏＶである、請求項２７に記載の方法。
  29. 本明細書に記載されるとおりの発明。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202304859A (zh) * 2021-04-01 2023-02-01 美商普姆治療公司 Sars-3cl蛋白酶抑制劑
WO2023022231A1 (ja) * 2021-08-20 2023-02-23 国立大学法人九州大学 ウイルス感染症を処置または予防するための可逆的共有結合阻害物質
CN114957053B (zh) * 2022-05-20 2023-12-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种氧代亚乙基类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、药物组合物及其应用
CN119192014B (zh) 2024-11-27 2025-03-18 浙江师范大学 一种n-丁烯基酰胺类化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004101742A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Cytovia, Inc Protease inhibitors for coronaviruses and sars-cov and the use thereof
WO2022020711A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 The Texas A&M University System Sars-cov-2 main protease inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2215211A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor
AU2002328946A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 Probiodrug Ag Irreversible cysteine protease inhibitors of legumain
TW202304859A (zh) * 2021-04-01 2023-02-01 美商普姆治療公司 Sars-3cl蛋白酶抑制劑
EP4377295B1 (en) * 2021-07-28 2025-06-11 F. Hoffmann-La Roche AG Haloacethydrazides useful as aep inhibitors
CN118525014A (zh) * 2021-12-09 2024-08-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗病毒化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004101742A2 (en) * 2003-05-06 2004-11-25 Cytovia, Inc Protease inhibitors for coronaviruses and sars-cov and the use thereof
WO2022020711A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 The Texas A&M University System Sars-cov-2 main protease inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRAYBILL, TODD L. ET AL.: "Synthesis and evaluation of azapeptide-derived inhibitors of serine and cystein proteases", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 2(11), JPN6025024934, 1992, pages 1375 - 1380, ISSN: 0005621958 *
HOFFMAN, ROBERT L. ET AL.: "The discovery of ketone-based covalent inhibitors of coronavirus 3CL Proteases for the Potential The", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 63, JPN6025024936, 2020, pages 127725 - 127747, ISSN: 0005621960 *
KATI, WARREN M. ET AL.: "Inhibition of 3C protease from human rhinovirus strain 1B by peptidyl Bromomethylketonehydrazides", ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, vol. 362(2), JPN6025024935, 1999, pages 363 - 375, ISSN: 0005621959 *

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