JP2024546948A

JP2024546948A - コンジュゲート、それらの組成物、及びそれらの関連する方法

Info

Publication number: JP2024546948A
Application number: JP2024535945A
Authority: JP
Inventors: エイフュズリエ，ジョセフ; エイチコイ，デイビッド
Original assignee: Tulane University
Current assignee: Tulane University
Priority date: 2021-12-15
Filing date: 2022-12-14
Publication date: 2024-12-26
Also published as: AU2022414083A1; US20250121080A1; WO2023114861A1; US12377157B2; CN118541173A; EP4448015A1

Abstract

本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む。他の実施形態は、本発明の化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本発明の更に他の実施形態は、本発明の化合物を使用して、例えば、ある特定の疾患を治療するための組成物を含む。いくつかの実施形態は、投与及び治療のために本発明の化合物（例えば、組成物中又は医薬組成物中の）を使用する方法を含む。更なる実施形態は、本発明の化合物を作製するための方法を含む。本発明の追加の実施形態もまた、本明細書で論じられる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、「ＣＯＮＪＵＧＡＴＥＳ，ＴＨＥＩＲＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ，ＡＮＤＴＨＥＩＲＲＥＬＡＴＥＤＭＥＴＨＯＤＳ」と題された２０２１年１２月１５日に出願された米国仮出願第６３／２６５，４２１号の利益を主張するものである。

一部の化合物（例えば、阻害剤及び／又は大環状化合物）は、潜在的な抗がん活性及び／又は抗腫瘍活性を有する。これらの化合物の一部は、正常な（例えば、非がん性の）動物細胞に毒性であり得、時には許容用量では無効である。動物におけるがんを治療する新しい化合物を開発する幅広い必要性が残っているままである。本発明のある特定の実施形態は、上で論じられる欠陥のうちの１つ以上に対処し得る。

本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）

（Ｉ）、
その塩、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、及び誘導体から選択される化合物を含む。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、及びフェニル－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）から選択され、当該－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、メチル、エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル、又はフェニル－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）は、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、フェニル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、ベンジルオキシ（－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_２－Ｃ_５アルコキシカルボニル（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキル））、メチレンジオキシ（１つ又は２つの結合炭素を有する、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－）、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルノイック（ａｌｋｙｌｎｏｉｃ）、フェニル、Ｃ_１－Ｃ_２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、シクロアルキル、及び－ＣＯＲ^４から選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、シクロアルキル、及び

から選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。更に他の実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なっており、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、及びシクロアルキルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。ある特定の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。いくつかの実施形態では、Ｚは、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、イヌ血清アルブミン（ＣＳＡ）、ネコ血清アルブミン（ＦＳＡ）、ウマ血清アルブミン（ＥＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、操作されたアルブミン、それらの変異体、及びそれらの断片から選択される。

他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、当該－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、又はオキソのうちの１つ以上で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルからなる群から選択される。

更に他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、アリル、エチル、メチル、及びＯＨからなる群から選択される。更に他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はＣｌである。

他の実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びノニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、

である。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、及びシクロアルキルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ^４は、

であり、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なっており、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なっており、各々が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択される。更に他の実施形態では、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、又は５である。更に他の実施形態では、ｍは、１又は２である。更に他の実施形態では、Ｚは、ＢＳＡ、ＣＳＡ、又はＨＳＡである。ある特定の実施形態では、Ｚは、ＨＳＡである。

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、又はＩ－１０である。他の実施形態では、化合物は、Ｉ－１又はＩ－３である。

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の化合物を含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、化合物の量は、約０．０００１％（総組成物の重量で）～約９９％である。他の実施形態では、組成物は、凍結乾燥化合物を含む。

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の化合物を含む医薬組成物を含む。更に他の実施形態では、化合物の量は、約０．０００１％（総組成物の重量で）～約５０％である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、配合成分を更に含む。他の実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥化合物を含む。

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される任意の化合物を動物に提供するための方法を含み、方法は、本明細書に開示される任意の化合物を含む１つ以上の組成物の１回以上の投与を含み、組成物は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい。更に他の実施形態では、１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つは、配合成分を更に含む。他の実施形態では、１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される任意の組成物又は本明細書に開示される任意の医薬組成物を含む。ある特定の実施形態では、１回以上の投与のうちの少なくとも１回は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。いくつかの実施形態では、２回以上の投与がある場合、少なくとも１回の投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１回の他の投与の組成物とは異なる。ある特定の実施形態では、１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つの化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で動物に投与される。更に他の実施形態では、動物は、ヒト、イヌ、又は霊長類である。

本発明のいくつかの実施形態は、疾患について動物に治療するための方法を含み、方法は、本明細書に開示される任意の化合物を含む１つ以上の組成物の１回以上の投与を含み、組成物は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つは、配合成分を更に含む。他の実施形態では、１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される任意の組成物又は本明細書に開示される任意の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、１回以上の投与のうちの少なくとも１回は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。更に他の実施形態では、２回以上の投与がある場合、少なくとも１回の投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１回の他の投与の組成物とは異なる。ある特定の実施形態では、１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つの化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で動物に投与される。更に他の実施形態では、動物は、ヒト、イヌ、又は霊長類である。更に他の実施形態では、動物は、治療を必要とする。ある特定の実施形態では、方法は、がんを治療するためのものである。いくつかの実施形態では、方法は、急性リンパ芽球性白血病、星細胞腫、基底細胞がん、膀胱がん、骨髄がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ＣＮＳがん、結腸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、悪性神経鞘腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、転移をもたらし得るがん、転移から生じるがん、又はそれらのがん性腫瘍を治療するためのものである。他の実施形態では、方法は、基底細胞がん、膀胱がん、骨髄がん、乳がん、ＣＮＳがん、結腸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、悪性神経鞘腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、又はそれらのがん性腫瘍を治療するためのものである。更に他の実施形態では、方法は、がん性腫瘍を治療するためのものである。更に他の実施形態では、方法は、乳がん、頭頸部がん、肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、卵巣がん、又は腎臓がんを治療するためのものである。

本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）Ｚをジスルフィドと反応させて、活性化Ｚを提供することと、（ｂ）活性化Ｚを式（ＩＩ）と反応させて、化合物を提供することと、（ｃ）任意選択で、化合物を回収することと、を含む、本明細書に開示される任意の化合物を調製するための方法を含む。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）は、

（ＩＩ）
である。いくつかの実施形態では、ジスルフィドは、ホルムアミジンジスルフィド、アルドリチオール、又は５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）である。更に他の実施形態では、ジスルフィドは、ホルムアミジンジスルフィドである。他の実施形態では、ジスルフィドは、Ｚのモル当量過剰である濃度である。更に他の実施形態では、ステップ（ａ）の前に、１つ以上のチオール還元剤がＺに添加され、任意選択で、次いで、未反応の１つ以上のチオール還元剤のうちの少なくとも一部が除去される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）における反応溶液のｐＨは、約１．０～約７．０（例えば、約１．０～約６．０）である。更に他の実施形態では、式（ＩＩ）は、活性化Ｚへのその添加前に、極性溶媒中に溶解される。ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）における反応は、約４時間～約４８時間である。他の実施形態では、ステップ（ｂ）における反応の温度は、約－５℃～約２０℃である。更に他の実施形態では、ステップ（ｃ）は任意ではない。いくつかの実施形態では、方法は、ステップ（ｂ）の後又はステップ（ｃ）の後に凍結乾燥を更に含む。

本発明の他の実施形態もまた、本明細書に開示される。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様を更に実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の説明と組み合わせて、これらの図面のうちの１つ以上を参照することにより、よりよく理解され得る。

７２時間の培養後のヒトＤａｕｄｉリンパ腫腫瘍細胞の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果の比較。同様の効力は、化合物Ｉ－１のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトダウディリンパ腫腫瘍細胞の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果を比較する反復実験。同様の効力はまた、化合物Ｉ－１のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトＳＧＣ－７９０１胃腫瘍細胞の培養物の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果の比較。同様の効力は、化合物Ｉ－１のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトＳＧＣ－７９０１胃腫瘍細胞の培養物の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果を比較する反復実験。同様の効力はまた、化合物Ｉ－１のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトＵ－９３７リンパ腫腫瘍細胞の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果の比較。同様の効力は、化合物Ｉ－１のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトＵ－９３７リンパ腫腫瘍細胞の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果を比較する反復実験。同様の効力はまた、化合物Ｉ－１のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトＵ－９３７リンパ腫腫瘍細胞の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－３の効果の比較。同様の効力は、化合物Ｉ－３のバイオアベイラビリティを示唆する。

７２時間の培養後のヒトＵ－９３７リンパ腫腫瘍細胞の生存能力に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－３の効果を比較する反復実験。同様の効力はまた、化合物Ｉ－３のバイオアベイラビリティを示唆する。

０日目にヌードマウスに皮下注射したヒト胃腫瘍ＳＧＣ－７９０１細胞の増殖に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果。化合物Ｉ－１については０日目（２００ｍｇ／ｋｇ）及び１４日目（１５０ｍｇ／ｋｇ）、並びにＡＰ３については０日目及び１４日目に、化合物を尾静脈に注射した。ＡＰ３は、対照と比較してこの用量レベルでごくわずかに効果的であったが、化合物Ｉ－１は、研究期間を通して効果的であった。

化合物Ｉ－１については０日目（２００ｍｇ／ｋｇ）及び１４日目（１５０ｍｇ／ｋｇ）、並びにＡＰ３については０日目及び１４日目に、化合物を尾静脈に注射した、図９に記載の実験のプロトコル下で処置したヌードマウスの体重に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果。ＡＰ３は、対照と比較してこの用量レベルでごくわずかに効果的であったが、化合物Ｉ－１は、研究期間を通して効果的であった。体重の減少は、化合物Ｉ－１処置群で観察された。

０日目にＳＣＩＤマウスに皮下注射したヒトＵ－９３７リンパ腫腫瘍細胞の増殖に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果。ＡＰ３（０．５ｍｇ／ｋｇ）を０日目及び１５日目に尾静脈に注射し、化合物Ｉ－１（３００ｍｇ／ｋｇ）を０日目、７日目、１５日目、及び２１日目に注射した。化合物Ｉ－１は、ＡＰ３よりも効果的であった。化合物Ｉ－１は、３０日までほぼ完全な腫瘍増殖阻害をもたらした。

図１１に記載の実験のプロトコル下で処置したＳＣＩＤマウスの体重に対するＡＰ３及び化合物Ｉ－１の効果。期間中、両方の処置群でマウスの体重減少が観察された。体重は、最終注射の約１週間後に正常に戻った。

表面プラズモン共鳴顕微鏡法を用いた組換えヒトＦｃＲｎ受容体に対する組換えＨＳＡの親和性は、組換えＨＳＡがｐＨ依存的様式で結合することを示す。

表面プラズモン共鳴顕微鏡法を用いた組換えヒトＦｃＲｎ受容体に対する化合物Ｉ－１の親和性は、化合物Ｉ－１がｐＨ依存的様式で結合することを示す。ＨＳＡ（図１３から）及び化合物Ｉ－１は、同様の濃度依存的結合及び応答率を呈した。

一般的な発明概念を包含する実施形態は多様な形態をとり得るが、本開示は単に例示的であるとみなされるべきであり、一般的な発明概念は、開示された実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解して、様々な実施形態が本明細書に記載される。

本明細書で定義される場合、「アミノ酸」は、これらに限定されないが、任意の天然に存在するアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、及びＧｌｕである、標準的な２０個のアミノ酸を含む）及び異常なアミノ酸を含む。本明細書で定義される場合、「異常なアミノ酸」は、標準的な２０個のアミノ酸のうちの１つではないアミノ酸である。異常なアミノ酸のいくつかの例は、表Ａに列挙されているが、表Ａに列挙されているものに限定されない。

アミノ酸は、Ｌ型であるか、Ｄ型であるか、又はいずれでもない（例えば、グリシン）場合がある。本明細書で使用される場合、別段示されない限り、アミノ酸の３文字又は１文字の指定が示されない場合、アミノ酸は、Ｌ型である。配列内にない場合、指定されるときのアミノ酸の形態は、ハイフン（例えば、Ｌ－Ｌｙｓ）を含む。配列内にある場合、ハイフンは削除される。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、タンパク質又はアミノ酸配列の「断片」は、少なくとも３つの連続したアミノ酸を含む。例えば、断片は、タンパク質又はアミノ酸配列の３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、５００、１０００、１５００、２０００、５０以下、１００以下、５００以下、１０００以下、１５００以下、２０００以下、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００、又は少なくとも２０００個の連続したアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも１５０個の連続したアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、断片は、少なくとも１７５個の連続したアミノ酸であり得る。断片の長さは、所望の特性又は機能に応じて適切に変更され得る。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、タンパク質又はアミノ酸配列の「変異体」（又は変異された若しくは変異などの同様の言語）は、ある程度の所望の特性又は所望の機能が残っている場合に、タンパク質又はアミノ酸配列の切断、付加、欠失、置換、及び他の改変を含む。いくつかの実施形態では、変異は、２つ以上の切断、欠失、付加、置換、又は他の改変の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の置換は、保存的置換であり得る。いくつかの実施形態では、保存的置換は、ＫｙｔｅａｎｄＤｏｏｌｉｔｔｌｅＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８２，Ｖｏｌ．１５７，ｐｐ．１０５－１３２のハイドロパシー指数（例えば、±２以内、±１以内、又は±０．５以内の置換）、米国特許第４，５５４，１０１号の親水性値（例えば、±２以内、±１以内、又は±０．５以内の置換）、又はアミノ酸のサイズ（例えば、側基サイズ）に基づき得る。ある特定の実施形態では、以下の置換は、１つのアミノ酸が同じ群内の別のアミノ酸から置換されている場合、保存的であるとみなされる：群１は、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙであり、群２は、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅであり、群３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎであり、群４は、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔであり、群５は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇである。いくつかの場合では、保存的置換は、１つ以上の所望の特性又は機能を最小限に破壊する（又は増強することができる）。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「アルキル」という用語は、一価、直鎖又は分岐炭化水素鎖（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２４）を意味する。例えば、「Ｃ_１－Ｃ_７アルキル」又は「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」という用語は、それぞれ、１～７（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７）、又は１～４（例えば、１、２、３、又は４）つの炭素原子を有する、直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。Ｃ_１－Ｃ_７アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、及びｎ－セプチルが挙げられる。Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルが挙げられる。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「アルケニル」という用語は、１つ以上（例えば、１、２、３、又は４）の二重結合（例えば、Ｃ_２－Ｃ_２４）を含む一価、直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、及び５－ヘキセニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子の残りに結合されている上記のアルキル基（アルキル－Ｏ－）（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２３）のうちのいずれかを意味する。アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、メトキシ（ＭｅＯ－として示される場合もある）、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、及びブチルオキシが挙げられる。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「アルキニル」という用語は、１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の三重結合を含み、かつ任意選択で、鎖内に１つ以上（例えば、１、２、３、又は４つ）の二重結合（例えば、Ｃ_２－Ｃ_２４）も含み得る、一価、直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、及び５－ヘキシニルが挙げられる。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「アリール」という用語は、非置換の場合、一価、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられるが、これらに限定されない。置換として表す二環式のアリールの場合、一方又は両方の環が置換され得る。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「シクロアルキル」という用語は、一価、単環式又は二環式の、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員芳香族炭化水素基を意味する。環は、飽和又は部分的不飽和であり得る。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びビシクロアルキル（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン、並びに［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカン、又はスピロ化合物）、並びにアダマンタンが挙げられる。単環式シクロアルキルの場合、環は芳香族ではない。二環式シクロアルキルについては、一方の環が芳香族である場合、他方は芳香族ではない。置換として表す二環式のシクロアルキルの場合、一方又は両方の環が置換され得る。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「ハロゲン」という用語は、一価のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩを意味する。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、一価、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員炭化水素基を意味し、１、２、３、４、５、又は６つの炭素原子は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、単環式又は二環式環系は、芳香族である。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、チエニル（又はチオフェニル）、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－Ｍｅ－ピラゾール－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、３，５－ジメチルイソオキサゾリル、１Ｈ－ピロール－３－イル、３，５－ジ－Ｍｅ－ピラゾリル、及び１Ｈ－ピラゾール－４－イルが挙げられる。二環式ヘテロアリールについては、一方の環がアリールである場合、他方はヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールについて、一方又は両方の環は、１つ以上のヘテロ原子を有し得る。置換として表す二環式のヘテロアリールの場合、一方又は両方の環が置換され得る。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、一価、単環式又は二環式、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員炭化水素を意味し、１、２、３、４、５、又は６つの炭素原子は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、単環式又は二環式環系は、芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロピラン、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、又はピロリジン－４－イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、又はピペラジン－４－イル）、ピペリジニル（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、又はピペラジン－４－イル）、及びモルホリニル（例えば、モルホリン－１－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、又はモルホリン－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロシクリルについては、一方の環が芳香族（例えば、単環式アリール又はヘテロアリール）である場合、他方の環は芳香族ではない。二環式ヘテロシクリルについて、一方又は両方の環は、１つ以上のヘテロ原子を有し得る。置換として表す二環式ヘテロシクリルの場合、一方又は両方の環が置換され得る。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「ヘテロ原子」という用語は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択された原子を意味する。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、一価の－ＯＨ基の存在を示す。

本明細書で使用される場合（別段の指定がない限り）、（例えば、置換アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄアルキル）におけるような）「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、（１つ以上の水素原子を有する）化学基の１つ以上の水素原子が、指定された選択肢から選択された１つ以上の非水素置換基によって置換され得ることを意味する。置換は、１つ以上の位置で生じ得る。「任意選択で置換された」という用語は、（１つ以上の水素原子を有する）化学基の１つ以上の水素原子が置換され得るが、置換される必要はないことを意味する。

本発明のいくつかの化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、１つ以上のキラル中心のうちのいずれかについて、光学的に活性な形態及びラセミ形態で存在し、単離することができる。いくつかの化合物は、多形を呈し得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉ）は、任意の光学活性、ラセミ体、立体異性体形態、多形、又はそれらの混合物を包含する。キラル中心が、化学構造におけるその立体配置（すなわち、Ｒ又はＳ）の指標を提供しない場合、それは、Ｒ、Ｓ、又はラセミ体を表すものとみなされるべきである。

本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。

（Ｉ）

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩、光学異性体及び幾何異性体、並びに異性体の塩の形態であり得る。他の実施形態では、化合物は、非荷電分子、分子複合体の構成要素、又は非刺激性の薬理学的に許容される塩（これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びサリチル酸塩を含む）などの様々な形態であり得る。いくつかの場合では、酸性化合物について、塩は、金属、アミン、又は有機カチオン（例えば、四級アンモニウム）を含むことができる。更に他の実施形態では、所望の保持及び放出特性を有するが、体のｐＨ、酵素、又は他の好適な手段によって容易に加水分解される化合物（例えば、エーテル、エステル、又はアミド）の単純な誘導体を用いることができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、及びフェニル－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）から選択され得、当該－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキニル）、メチル、エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル、又はフェニル－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）は、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、フェニル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、ベンジルオキシ（－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_２－Ｃ_５アルコキシカルボニル（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキル））、メチレンジオキシ（１つ又は２つの結合炭素を有する、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－）、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。

他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され得、当該－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、又はＣ_８アルキニル）、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、フェニル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、ベンジルオキシ、オキソ、又はメチレンジオキシのうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され得、当該－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルキニル）、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、又はオキソのうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、メチル、及び過フッ素化メチルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｓｈｉｍｏｔｏｅｔａｌ．のＵＳ４，４２４，２１９におけるＹと同一であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルノイック（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、又はＣ_４アルキルノイック）、フェニル、Ｃ_１－Ｃ_２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシ（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、又はＣ_３アルコキシ）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、アリル、エチル、メチル、又はＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はＣｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｓｈｉｍｏｔｏｅｔａｌ．のＵＳ４，４２４，２１９におけるＸと同一であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、又はＣ_１８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、及び－ＣＯＲ^４から選択され得、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、又はＣ_１８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキニル）、メチル、エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）は、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、イソブチル）、ペンチル（例えば、イソペンチル）、ヘキシル（例えば、イソヘキシル）、ヘプチル（例えば、イソヘプチル）、オクチル（例えば、イソオクチル）、又はノニル（例えば、イソノニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、又はイソノニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ^３は、

であり得る。ある特定の実施形態では、Ｒ^３は、

であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｓｈｉｍｏｔｏｅｔａｌ．のＵＳ４，４２４，２１９におけるＲと同一であり得る。

他の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、又はＣ_１８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、及び

から選択され得、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、又はＣ_１８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキニル）、メチル、エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）は、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。他の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、及び

から選択され得、当該Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキニル）、メチル、エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）は、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、イソブチル）、ペンチル（例えば、イソペンチル）、ヘキシル（例えば、イソヘキシル）、ヘプチル（例えば、イソヘプチル）、オクチル（例えば、イソオクチル）、又はノニル（例えば、イソノニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、又はイソノニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル、ペンチル、又はヘキシルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、イソプロピルであり得る。

ある特定の実施形態では、Ｒ^４は、

であり得る。

更に他の実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なることができ、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、又はＣ_１８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、及びシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）から選択され得、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、又はＣ_１８アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、又はＣ_２０アルキニル）、メチル、エチル、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、又はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）は、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。更に他の実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なることができ、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、当該Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る。ある特定の実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なることができ、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキニル）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、又は過フッ素化エチルから選択され得、当該Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル（例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルケニル）、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル（例えば、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、又はＣ_１０アルキニル）、メチル、又はエチルは、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、５、又は６つ）で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なることができ、各々が独立して、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル（例えば、イソブチル）、ペンチル（例えば、イソペンチル）、ヘキシル（例えば、イソヘキシル）、ヘプチル（例えば、イソヘプチル）、オクチル（例えば、イソオクチル）、及びノニル（例えば、イソノニル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なることができ、各々が独立して、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、及びイソノニルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであるか、又は異なることができ、各々が独立して、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、同じであり得、メチルである。

他の実施形態では、Ｒ^４は、

であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７は、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｓｈｉｍｏｔｏｅｔａｌ．のＵＳ４，４２４，２１９におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４と同一であり得る。

いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、又は５であり得る。ある特定の実施形態では、ｍは１であるか、又はｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む溶液は、ｍの異なる値を有する式の混合物を有することができ、平均ｍ値を得ることができる溶液をもたらす。いくつかの例では、溶液の平均ｍ値は、これらに限定されないが、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、又は約１０など、１～１０の任意の有理数であり得る。

いくつかの実施形態では、Ｚは、これらに限定されないが、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、イヌ血清アルブミン（ＣＳＡ）、ネコ血清アルブミン（ＦＳＡ）、ウマ血清アルブミン（ＥＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、操作されたアルブミン（例えば、ＮｏｖｏｚｙｍｅｓからのＶｅｌｔｉｓ（登録商標））、それらの変異体、又はそれらの断片（変異体の断片を含む）であり得る。他の実施形態では、Ｚは、ＢＳＡ、ＣＳＡ、又はＨＳＡであり得る。他の実施形態では、Ｚは、ＢＳＡ又はＨＳＡであり得る。他の実施形態では、Ｚは、ＣＳＡ又はＨＳＡであり得る。他の実施形態では、Ｚは、ＨＳＡであり得る。

他の実施形態では、Ｚは、化合物を安定化する。化合物を安定化することは、例えば、これらに限定されないが、水溶性（例えば、増加する）、血液中の半減期（例えば、増加する）、標的に到達する前の体内の半減期（例えば、増加する）、標的に到達する前の循環の安定性（例えば、増加する）、腎臓による吸収の防止若しくは減少、又は脳による吸収の防止若しくは減少を含む、化合物の任意の好適な所望の特性又は機能を維持又は調節する（例えば、増加又は減少する）ことを含み得る。

ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｚ上の遊離チオールを介して、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））中の

に接続される。他の実施形態では、Ｚは、ＨＳＡであり、Ｚは、ｃｙｓ－３４を介して、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））中の

に接続される。他の実施形態では、Ｚは、ＣＳＡであり、Ｚは、ｃｙｓ－３４を介して本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））中の

に接続される。他の実施形態では、Ｚは、ＢＳＡであり、Ｚは、ｃｙｓ－３４を介して本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））中の

に接続される。更に他の実施形態では、Ｚ（例えば、ＨＳＡ又はＨＳＡのドメインＩ）は、活性化されたＺ上の遊離チオールを介して（例えば、本明細書に記載されるように、これに限定されないが、ホルムアミジンジスルフィドなどの任意の好適な活性化化合物を使用して）本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））中の

に接続される。更に他の実施形態では、Ｚ（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、又はウシアルブミン）は、Ｚを還元化合物と反応させた後（例えば、これに限定されないが、メルカプトエタノール又はジチオスレイトールなどの任意の好適な還元化合物を使用して）に活性化されたＺ上の遊離チオールを介して（例えば、本明細書に記載されるように、これに限定されないが、ホルムアミジンジスルフィドなどの任意の好適な活性化化合物を使用して）本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））中の

に接続される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１に指定されるものから選択することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、又はＩ－１０であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、又はＩ－５であり得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－６、又はＩ－７であり得る。更に他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｉ－１又はＩ－３であり得る。更に他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｉ－１であり得る。

医薬組成物を含む組成物
本発明の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、組成物の一部であり得、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、又は約９９．９９％以下、約０．０００１％～約９９％、約０．０００１％～約５０％、約０．０１％～約９５％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、若しくは約２５％～約７５％の量（総組成物の重量で）であり得る。

本発明の０．０００１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、約９９．９９％以下、約０．０００１％～約９９％、約０．０００１％～約５０％、約０．０１％～約９５％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量（総組成物の重量で）で精製又は単離され得る。

本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、動物（例えば、哺乳類、霊長類、サル、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ウサギ、又はラット）への投与に好適である組成物などの医薬組成物である。いくつかの場合では、医薬組成物は、非毒性であるか、副作用を引き起こさないか、又はその両方である。いくつかの実施形態では、固有の副作用が存在し得る（例えば、それは患者に害を及ぼし得るか、又は一部の患者においてある程度毒性若しくは有害であり得る）。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））は、医薬組成物の一部であり得、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、約９９．９９％以下、約０．００１％～約９９％、約０．００１％～約５０％、約０．１％～約９９％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局所、皮下、髄腔内、腹腔内、経口、非経口、直腸、皮膚、鼻、膣、又は眼の投与経路に好適である剤形で提示することができる。他の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与に好適である剤形で提示され得る。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末顆粒、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル（ヒドロゲルを含む）、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター剤、ドレンチ、送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、埋め込み注射剤、スプレー、エアロゾル、又は他の好適な形態の形態であり得る。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の配合成分を含み得る。「配合成分」は、これに限定されないが、水（例えば、沸騰水、蒸留水、ろ過水、パイロジェンフリー水、又はクロロホルムを含む水）、糖（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、又はそれから作られたシロップ）、エタノール、グリセロール、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アセトン、エーテル、ＤＭＳＯ、界面活性剤（例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤、又は非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート））、油（例えば、動物油、植物油（例えば、ココナッツ油又は落花生油）、又は鉱油）、油誘導体（例えば、オレイン酸エチル、モノステアリン酸グリセリル、又は水素化グリセリセリド）、添加剤、防腐剤（例えば、システイン、メチオニン、抗酸化剤（例えば、ビタミン（例えば、Ａ、Ｅ、又はＣ）、セレニウム、パルミチン酸レチノール、クエン酸ナトリウム、クエン酸、クロロホルム、又はパラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン））、又はそれらの組み合わせを含む、任意の好適な成分（例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の投与量、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の放出のタイミング、疾患状態、疾患に罹った器官、又は送達経路に好適である）であり得る。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の１つ以上の化合物）を投与直後又は投与後の任意の実質的に所定の時間若しくは任意の時間に放出するように製剤化することができる。かかる製剤は、例えば、様々な制御放出組成物及びコーティング剤などの制御放出製剤を含むことができる。

他の製剤（例えば、医薬組成物の製剤）は、ある特定の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））（又は制御放出製剤）を食品、食糧、飼料、又は飲料に組み込むものを含み得る。

更に他の製剤（例えば、医薬組成物の製剤）は、ある特定の実施形態では、これに限定されないが、１つ以上の単純な炭水化物（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はそれらの組み合わせ）など、本発明の化合物のうちの１つ以上を安定化するための任意の好適な物質を含むことができる（いくつかの例では）、本発明の凍結乾燥化合物（例えば、式（Ｉ））を含み得る。

本発明の他の実施形態は、動物（例えば、ヒト又はイヌ）を投与又は治療する方法を含むことができ、これは、動物が有するか、若しくは有する疑いがあるか、若しくは感受性であるがんを治療する、又は所望の生理学的効果をもたらすのに有効である量の本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ））での治療を伴うことができる。いくつかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５ｍｇ／ｋｇの量で動物（例えば、哺乳類、霊長類、サル、又はヒト）に投与され得る少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む。いくつかの条件に関して、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約６．５ｍｇ／ｋｇヒト体重であり得る。いくつかの例では、いくつかの動物（例えば、哺乳類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌ）は、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／ｋｇの投与量を投与され得る。当然、当業者は、本発明の方法で多くの濃度を用いることが可能であり、本明細書に提供されるガイダンスを部分的に使用することで、所与の状況で所望の結果を達成する濃度を見つけるために、任意の数の濃度を調整及び試験することができることを理解するであろう。他の実施形態では、本発明の化合物は、がんのための１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。

いくつかの実施形態では、組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせた本発明の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ））の用量（例えば、単位用量）を含むことができ、加えて、他の薬剤、医薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、添加剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる。ある特定の実施形態では、担体、ビヒクル、又は添加剤は、組成物の投与、送達、及び／又は保存を容易にし得る。他の実施形態では、１つ以上の担体は、これらに限定されないが、生理食塩水、リンゲル溶液、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）などの生理食塩水溶液、並びに一般に、グルコースなどの糖添加剤を含む又は含まない、カリウム塩及びリン酸塩を含む様々な塩の混合物が挙げられる。担体には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗生物質、及び製剤を意図するレシピエントの体液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が更に含まれる。他の実施形態では、１つ以上の添加剤は、これに限定されないが、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びこれらの組み合わせを含み得る。湿潤剤、緩衝剤、又は乳化剤などの非毒性の補助物質も、組成物に添加してもよい。経口製剤は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムとして、そのような通常用いられる添加剤を含むことができる。

非経口投与は、使用される場合、概して、注射を特徴とする。滅菌注射剤は、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体中の懸濁液の溶液に好適な固体形態、あるいはエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。

投与及び治療のための方法
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））は、任意の数の好適な投与経路又は製剤によって動物に投与することができる。本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））もまた、様々な疾患について動物を治療するために使用することができる。動物には、これらに限定されないが、哺乳類、霊長類、サル（例えば、マカク、アカゲザル、又はブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、鳥類（例えば、鶏）、マウス、ウサギ、及びラットが含まれる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び動物対象の両方を指す。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の投与経路は、任意の好適な経路であり得る。投与経路は、これに限定されないが、経口経路、非経口経路、皮膚経路、鼻経路、直腸経路、膣経路、及び眼経路であり得る。他の実施形態では、投与経路は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与であり得る。投与経路の選択は、例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の同一性（例えば、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の物理的及び化学的特性）、並びに動物の年齢及び体重、特定の疾患（例えば、がん）、及び疾患の重症度（例えば、がんの段階）に依存し得る。当然、所望される場合、投与経路の組み合わせを投与することができる。

本発明のいくつかの実施形態は、１つ以上のかかる組成物の１回以上の投与を含む、本明細書に記載の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物（例えば、医薬組成物）を対象に提供するための方法を含み、組成物は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよく、投与経路は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい。

本発明のいくつかの実施形態は、１つ以上のかかる組成物の１回以上の投与を含む、本明細書に記載の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物（例えば、医薬組成物）により対象を治療するための方法を含み、組成物は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよく、投与経路は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい。

治療され得る動物には、これらに限定されないが、哺乳類、霊長類、サル（例えば、マカク、アカゲザル、ブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、鳥類（例えば、鶏）、ウシ、マウス、ウサギ、及びラットが含まれる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び動物対象の両方を指す。疾患（例えば、がん）に感受性である対象は、ヒト対象又は動物対象であり得る。いくつかの場合では、動物（例えば、ヒト又はイヌ）は、がんの治療を必要とする。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を使用して、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、鳥類（例えば、鶏）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療され得る疾患には、これに限定されないが、がんが含まれる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を使用して、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、鳥類（例えば、鶏）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療され得るがんには、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、星細胞腫、基底細胞がん、膀胱がん、骨髄がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ＣＮＳがん（例えば、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、又は星細胞腫）、結腸がん、大腸がん（例えば、結腸がん又は直腸がん）、子宮内膜がん、胃がん、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）（例えば、腎臓がん（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ））、白血病、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、黒色腫（例えば、皮膚悪性黒色腫又は黒色腫腫瘍形成）、悪性神経鞘腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん（例えば、膵管腺がん）、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、扁平上皮がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、転移をもたらし得るがん、転移から生じるがん、又はそれらのがん性腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、治療され得るがんには、これらに限定されないが、基底細胞がん、膀胱がん、骨髄がん、乳がん、ＣＮＳがん（例えば、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、又は星細胞腫）、結腸がん、大腸がん（例えば、結腸がん又は直腸がん）、子宮内膜がん、胃がん、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）（例えば、腎臓がん（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ））、白血病、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、黒色腫（例えば、皮膚悪性黒色腫又は黒色腫腫瘍形成）、悪性神経鞘腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん（例えば、膵管腺がん）、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、扁平上皮がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん）、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、又はそれらのがん性腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、治療され得るがんには、これらに限定されないが、白血病、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、頭頸部がん、大腸がん（例えば、結腸がん又は直腸がん）、ＣＮＳがん（例えば、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠肉腫、又は星細胞腫）、リンパ腫、黒色腫（例えば、皮膚悪性黒色腫又は黒色腫腫瘍形成）、卵巣がん、腎臓がん（ｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ）、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、乳がん、又はそれらのがん性腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、治療され得るがんには、これらに限定されないが、乳がん、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍が含まれる。いくつかの実施形態では、治療され得るがんには、これらに限定されないが、乳がん、頭頸部がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、又は腎臓がんが含まれる。いくつかの実施形態では、治療され得るがんには、これに限定されないが、がん性腫瘍が含まれる。治療され得る動物には、これらに限定されないが、哺乳類、げっ歯類、霊長類、サル（例えば、マカク、アカゲザル、ブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、鳥類（例えば、鶏）、ウシ、マウス、ウサギ、及びラットが含まれる。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び動物対象の両方を指す。いくつかの場合では、動物は、治療を必要とする（例えば、疾患若しくはがんの兆候を示すことによって、又はがん性腫瘍を有することによって）。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を使用して、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、ウマ、鳥類（例えば、鶏）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療され得るがんには、これに限定されないが、チューブリン阻害剤によってもたらされる（例えば、減少した腫瘍サイズ）がんが含まれる。

本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語（及び「治療」などのその変形）は、その最も広範な文脈で考慮されるべきである。特に、「治療すること」という用語は、必ずしも動物が完全な回復まで治療されることを意味するものではない。したがって、「治療すること」は、症状の改善、状態に関連する症状若しくは効果の軽減、状態の重症度の減少、又は症状の予防、予防的緩和、若しくは他の方法で特定の状態を発症するリスクの低減を含む。本明細書で使用される場合、動物を「治療すること」への言及は、これらに限定されないが、予防的治療及び治療的治療を含む。本明細書に記載の組成物（例えば、医薬組成物）のうちのいずれかを使用して、動物を治療することができる。

がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）の治療に関連して、治療には、これに限定されないが、予防的治療及び治療的治療が含まれ得る。したがって、治療は、これに限定されないが、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）を予防すること、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）のリスクを低減すること、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）の症状を改善若しくは軽減すること、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）に対する体の応答を誘発すること、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）の発達若しくは進行を阻害すること、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）に関連する症状の発症を阻害若しくは予防すること、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）の重症度を低減すること、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）の退縮若しくはがん（例えば、腫瘍サイズの減少）に関連する症状のうちの１つ以上を引き起こすこと、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）の寛解を引き起こすこと、又はがん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍）の再発を予防することを含み得る。いくつかの実施形態では、治療は、がんの予防的治療（例えば、将来のがんの予防又は改善）を含まない。

動物の治療は、任意の好適な投与方法（本明細書に開示されるものなど）を使用して、及び任意の好適な量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、治療方法は、がん（例えば、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎がん、又はそれらのがん性腫瘍）について動物を治療することを含む。本発明のいくつかの実施形態は、対象（例えば、ヒト又は霊長類などの動物）を、１つ以上のかかる組成物の１回以上の投与を含む本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を含む組成物（例えば、医薬組成物）で治療するための方法を含み、組成物は、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい。

いくつかの実施形態では、治療方法は、有効量の、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を含む組成物を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、動物における治療をもたらす（例えば、これらに限定されないが、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫、卵巣がん、腎臓がん、又はそれらのがん性腫瘍などのがんを治療する）のに十分な投与量又は一連の投与量を指す。いくつかの実施形態では、有効量は、本明細書に開示されるような治療有効量を包含することができる。ある特定の実施形態では、有効量は、対象及びもたらされている特定の治療に応じて変化し得る。必要とされる正確な量は、例えば、対象の年齢及び一般的な状態、使用されている特定のアジュバント（該当する場合）、投与プロトコルなどに応じて、対象毎に変化し得る。したがって、有効量は、例えば、特定の状況に基づいて変化することができ、特定の場合に適切な有効量を決定することができる。有効量は、例えば、本明細書に開示される任意の投与量又は組成物の量を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））（哺乳類、霊長類、サル、又はヒトなどの動物に投与され得る）の有効量は、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５ｍｇ／ｋｇの量であり得る。いくつかの実施形態に関して、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約６．５ｍｇ／ｋｇヒト体重であり得る。いくつかの例では、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））（哺乳類、げっ歯類、マウス、ウサギ、ネコ、ウマ、ブタ、又はイヌなどの動物に投与され得る）の有効量は、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／ｋｇの量であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））（哺乳類、霊長類、サル、又はヒトなどの動物に投与され得る）の有効量は、約１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇの量であり得る。いくつかの条件に関して、投与量は、約２０ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約１００ｍｇ／ｋｇヒト体重であり得る。いくつかの例では、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））（哺乳類、げっ歯類、マウス、ウサギ、ネコ、ウマ、ブタ、又はイヌなどの動物に投与され得る）の有効量は、約１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇの量であり得る。

「治療有効量」とは、所望の及び／又は有益な効果（例えば、腫瘍サイズの減少）を達成するのに有効な量を意味する。治療有効量は、１回以上の投与で投与することができる。本発明のいくつかの目的のために、治療有効量は、適応症を治療するために（例えば、がんを治療するために）適切な量である。適応症を治療することは、疾患（例えば、がん）の進行を軽減、緩和、安定化、逆転、緩慢、若しくは遅延する、生活の質を向上させる、又は寿命を延ばすことのうちの１つ以上などの任意の所望の効果を達成することを意味する。かかる達成は、これに限定されないが、腫瘍サイズの測定などの任意の好適な方法によって測定することができる。

いくつかの実施形態では、治療はまた、外科的介入、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、及びアジュバント全身療法全身療法のうちの１つ以上を含むことができる。アジュバントには、これらに限定されないが、化学療法（例えば、テモゾロミド）、放射線療法、血管新生抑制療法（例えば、ベバシズマブ）、及びＬＨＲＨアゴニストの投与などのホルモン療法、タモキシフェンなどの抗エストロゲン、高用量プロゲストゲン、アロマターゼ阻害剤、並びに／又は副腎摘出術が含まれ得る。化学療法は、単剤として、又は既知の若しくは新しい療法との組み合わせとして使用することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））の投与は、アジュバントがん療法又はアジュバントがん療法の一部である。アジュバント治療は、本明細書に開示されるメカニズムによる治療、並びに腫瘍を含むがこれらに限定されない、本明細書に開示されるがんの治療を含む。対応する一次療法には、これらに限定されないが、手術、化学療法、又は放射線療法が含まれ得る。いくつかの場合では、アジュバント治療は、ケモカイン受容体アンタゴニストと、がんに対する治療の特異性を増加させ、かつ潜在的に追加の全身性副作用を制限する、従来の化学毒性剤又は免疫療法との組み合わせであり得る。更に他の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））を、他の化学療法剤とともにアジュバントとして使用することができる。本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は（Ｉ－１））の使用は、いくつかの場合では、副作用を低減する薬物及び薬物の組み合わせの両方の用量の持続時間を低減することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療は、疾患を治療するための他の薬物（例えば、抗生物質）又は療法の使用を含むことができる。例えば、抗生物質を使用して感染症を治療することができ、本発明の化合物と組み合わせて疾患（例えば、がんに関連する感染症）を治療することができる。他の実施形態では、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）療法は、（例えば、本発明の化合物（複数可）の投与に加えて）治療レジメンの一部として使用され得る。

本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の調製するための方法
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の調製のための方法を含む。ある特定の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））は、Ｚ（本明細書に記載されるように、ＨＳＡ又はＢＳＡなど）をジスルフィド（例えば、ホルムアミジンジスルフィド）と反応させて、活性化Ｚをもたらすステップを含めて、調製され得る。他の実施形態では、ジスルフィドは、これらに限定されないが、ホルムアミジンジスルフィド、アルドリチオール、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）、ＳＡＤＯＷＳＫＹｅｔａｌ．（２０１７）“ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＥｆｆｉｃｉｅｎｔＣｈｅｍｉｓｔｒｙｔｏＧｅｎｅｒａｔｅＳｉｔｅ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＤｉｓｕｌｆｉｄｅ－ＬｉｎｋｅｄＰｒｏｔｅｉｎ－ａｎｄＰｅｐｔｉｄｅ－ＰａｙｌｏａｄＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＴＨＩＯＭＡＢＡｎｔｉｂｏｄｙ－ＤｒｕｇＣｏｎｊｕｇａｔｅｓ”ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．２０８６－２０９８（その全体が本明細書に組み込まれる）に開示されるジスルフィド、及びＡＮＤＲＥＵｅｔａｌ．（１９９４）“ＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｕｌｆｉｄｅＢｏｎｄｓｉｎＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ”ｆｒｏｍＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３５：ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｅｄｉｔｅｄｂｙ：Ｍ．Ｗ．ＰｅｎｎｉｎｇｔｏｎａｎｄＢ．Ｍ．Ｄｕｎｎ，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓｌｎｃ．，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ（その全体が本明細書に組み込まれる）に開示されるジスルフィドを含む、反応のための任意の好適なジスルフィド（例えば、ジスルフィド結合によりＺを式（ＩＩ）に連結するために好適であるジスルフィド）であり得る。更に他の実施形態では、ジスルフィドは、ホルムアミジンジスルフィド又は５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）である。更に他の実施形態では、ジスルフィドは、ホルムアミジンジスルフィドである。ある特定の実施形態では、反応溶液のｐＨは、約１．０～約６．０、約２．０～約５．０、約３．０～約４．０、約１．０、約１．５、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．５、又は約６．０であり得る。他の実施形態では、反応溶液は、緩衝液系（例えば、０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含むか、又は１５０ｍＭ塩化ナトリウムを有する０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含む）を含む。いくつかの実施形態では、ジスルフィド（例えば、ホルムアミジンジスルフィド）は、Ｚのモル当量過剰である濃度であり、例えば、ジスルフィド（例えば、ホルムアミジンジスルフィド）は、約１．０～約２０．０、約５．０～約１５．０、約８．０～約１２．０、約１．０、約１．０５、約１．１、約１．１５、約１．２、約１．２５、約１．３、約１．３５、約１．４、約１．４５、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約３．０、約４．０、約５．０、約６．０、約７．０、約８．０、約９．０、約１０．０、約１１．０、約１２．０、約１３．０、約１４．０、約１５．０、約１６．０、約１７．０、約１８．０、約１９．０、又は約２０．０のＺのモル当量過剰である濃度であり得る。いくつかの実施形態では、この反応ステップの後（例えば、反応が開始した後、反応が部分的に完了したとき（例えば、＞５０％完了したとき）、反応がほぼ完了したとき（例えば、＞８０％完了したとき）、又は反応が完了したとき（例えば、＞９５％完了したとき））、未反応のジスルフィド（例えば、ホルムアミジンジスルフィド）の一部又は全てを除去することができ、例えば、この除去は、これらに限定されないが、ＨＰＬＣ（例えば、逆相）、ＬＣ、沈殿、遠心分離、カラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィー）、シリカゲルの使用、又はそれらの組み合わせを含む任意の好適な方法を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、活性化Ｚは、反応の結果として、Ｓ－置換チオソチオ尿素構造を含む。

いくつかの実施形態では、Ｚ（例えば、ＢＳＡ、イヌアルブミン、又は非ヒトアルブミン）をジスルフィド（例えば、ホルムアミジンジスルフィド）と反応させる前に、任意の好適な濃度（例えば、約１ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、又は約２０ｍＭ）で、１つ以上のチオール還元剤（例えば、これらに限定されないが、メルカプトエタノール又はジチオスレイトールなどの任意の好適なチオール還元剤）をＺに添加することは任意であり得る。次いで、未反応チオール還元剤の一部又は全てを除去することは更に任意であり、例えば、この除去は、これらに限定されないが、ＨＰＬＣ（例えば、逆相）、ＬＣ、沈殿、遠心分離、カラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィー）、シリカゲルの使用、又はそれらの組み合わせを含む任意の好適な方法を使用して行われ得る。

式（ＩＩ）は、

（ＩＩ）
を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、本明細書に開示されるものと同じである。式（ＩＩ）は、購入され得るか、又はこれらに限定されないが、本明細書に開示されるもの及び参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｓｈｉｍｏｔｏｅｔａｌ．のＵＳ４，４２４，２１９に開示されるものを含む、任意の好適な方法を使用して合成され得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）は、出発化合物（例えば、－ＳＨがアンサミトシンＰ３（ＡＰ３）又はメイタンシンなどの－ＯＨによって置き換えられる式（ＩＩ）の任意の化合物）を、Ｐ_２Ｓ_５（例えば、Ｐ_２Ｓ_５及びピリジンを含む溶液）を含む溶液と、任意の好適な期間（例えば、０．２５時間～８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、又は８時間）、任意の好適な温度又は温度のセット（例えば、１５℃～１００℃、１５℃～８０℃、室温、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、又は１００℃；室温で３０分、及び次いで６５℃で３時間）で接触させることによって合成され得る。他の実施形態では、式（ＩＩ）は、出発化合物（例えば、ＡＰ３又はメイタンシン）を含む溶液（例えば、塩化メチレンに溶解した出発化合物を含む溶液）をＨ_２Ｓ又はＨ_２Ｓを含む（例えば、Ｈ_２Ｓガスを出発化合物溶液にバブリングすることによって）溶液と接触させることによって合成することができ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（例えば、塩化メチレン中のＴＦＡ）を含む溶液は、ある特定の実施形態では、出発化合物（例えば、ＡＰ３又はメイタンシン）／Ｈ_２Ｓ溶液と任意の好適な温度（例えば、１５℃～１００℃、１５℃～８０℃、室温、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、又は１００℃）で、任意の好適な期間（例えば、０．２５時間～７２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３２時間、４０時間、４８時間、５６時間、６４時間、又は７２時間）、接触され得る。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の回収は任意である。他の実施形態では、式（ＩＩ）の回収は、任意選択で、ＨＰＬＣ（例えば、逆相）、ＬＣ、沈殿、遠心分離、カラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィー）、シリカゲルの使用、又はそれらの組み合わせを含む任意の好適な方法を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の回収は、（例えば、本明細書に開示されるように）線形溶媒勾配を有するＨＰＬＣを使用して達成することができる。式（ＩＩ）の合成のいくつかの実施形態では、水は、任意選択で、出発化合物（例えば、ＡＰ３又はメイタンシン）粉末（例えば、真空下で、４０℃で乾燥させることによって）及び／又はＰ_２Ｓ_５（例えば、真空下で、４０℃で乾燥させることによって）中で除去され得る。

他の実施形態（例えば、式（ＩＩ）の合成の）では、ピリジンを水素化カルシウムで還流させ、（例えば、式（ＩＩ）の合成の前に）蒸留することは任意である。更に他の実施形態では、ガラス製品及びスピンバーは、任意選択で乾燥される（例えば、式（ＩＩ）の合成の前に）。

いくつかの実施形態では、活性化Ｚを式（ＩＩ）と反応させて、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を提供することができる。ある特定の実施形態では、反応溶液のｐＨは、約１．０～約７．０、約２．０～約５．０、約３．０～約４．０、約１．０、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、又は約７．０である。他の実施形態では、反応溶液は、緩衝液系（例えば、０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含むか、又は１５０ｍＭ塩化ナトリウムを有する０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含む）を含む。ある特定の実施形態では、活性化Ｚは、室温よりも冷たい溶液中（例えば、氷浴中）にある。他の実施形態では、式（ＩＩ）は、活性化Ｚへのその添加前に極性溶媒中に溶解され、式（ＩＩ）の溶解は、これらに限定されないが、極性非プロトン性溶媒、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、極性プロトン性溶媒、メタノール、又はエタノールなどの任意の好適な極性溶媒で達成することができる。更に他の実施形態では、溶解した式（ＩＩ）は、全反応溶液の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、又は約３０％体積／体積を超えないように添加される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）（例えば、溶解した式（ＩＩ））が活性化Ｚに添加された後、反応を約４時間～約４８時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２４時間、約３６時間、又は約４８時間行わせる。いくつかの実施形態では、反応は、約－５℃～約２０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、又は約２０℃の温度で行われる。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））は、任意選択で回収することができる。回収は、これらに限定されないが、ＨＰＬＣ（例えば、逆相）、ＬＣ、沈殿、遠心分離、カラムクロマトグラフィー（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー又はイオン交換クロマトグラフィー）、シリカゲルの使用、又はそれらの組み合わせを含む任意の好適な方法を使用して行われ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））の回収は、硫酸アンモニウムの濃度が低下したブチルセファロースカラムを使用し、続いて、水、希釈酢酸、酢酸アンモニウム、又はそれらの組み合わせを使用したサイズ排除クロマトグラフィー（例えば、ｓｅｐｈａｄｅｘＧ－２５）を使用して達成することができる。

他の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を凍結乾燥することができる。更に他の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む凍結乾燥組成物は、これらに限定されないが、１つ以上の単純な炭水化物（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はそれらの組み合わせ）など、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ））を安定化するための任意の好適な物質を更に含むことができる。

本開示の主題は、以下の具体的であるが非限定的な実施例によって更に例示される。以下の実施例は、本発明に関連する開発及び実験の過程中、様々な時点で収集されたデータを表す、データの編集物を含み得る。

実施例１：アンサミトシンＰ３チオール（ＡＰ３－ＳＨ）の合成－方法Ａ

アンサミトシンＰ３（ＡＰ３又はＡＰ－３）（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＬＬＣ、Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪＵＳ）（１９ｍｇ）をガラススクリューキャップバイアル中で計量した。別に、五硫化リン（Ｐ_２Ｓ_５）（７．３ｍｇ）をスクリューキャップバイアル中で計量し、小さなスピンバーを装備した。バイアルの上部をろ紙で固定し、両方のバイアルを高真空下で１時間４０℃に温めて乾燥させた。一方、ピリジンを水素化カルシウムを用いてスターク装置内で数時間乾燥させた。次いで、溶解した五硫化リンを、スクリューキャップをつけて約２ｍＬの乾燥ピリジン中に溶解させた（１５分）。ＡＰ３を約１ｍＬの乾燥ピリジン中に溶解させ、Ｐ_２Ｓ_５溶液に添加し、これを室温で３０分間、スクリューキャップをつけて混合し、次いで、６５℃で３時間、加熱油浴中に置いた。溶液を丸底フラスコに移し、６０℃でロトバップ上で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ溶媒Ａ及びＢ（１：１）（ＨＰＬＣ溶媒Ａ－０．０１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ－０．０１％ＴＦＡ中８０％アセトニトリル）の混合物中に溶解し、１０％Ｂから１００％Ｂの線形勾配を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物は約７４％Ｂで溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥した。

実施例２：アンサミトシンＰ３チオール（ＡＰ３－ＳＨ）の合成－方法Ｂ

アンサミトシンＰ３（ＡＰ３又はＡＰ－３）（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ，ＬＬＣ、Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪＵＳ）（１０ｍｇ）をガラススクリューキャップバイアル中で計量し、ろ紙で上部を固定し、バイアルを高真空下で１時間４０℃に温めて乾燥させた。次いで、乾燥したＡＰ３を５０ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶解させ、水分を除去するために、アルゴン及びバブラーの流れの下で、滴下漏斗アセンブリを備えた乾燥させた２つ口丸底フラスコに添加した。次いで、氷浴上で冷却している間に、Ｈ_２Ｓガスを溶液中にバブリングした。乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下漏斗に添加し、混合物をＡＰ３溶液にゆっくりと滴下し、一晩混合した。溶液を丸底フラスコに移し、室温で乾燥するまで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ溶媒Ａ及びＢ（１：１）（ＨＰＬＣ溶媒Ａ－０．０１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ－０．０１％ＴＦＡ中８０％アセトニトリル（ＡＣＮ））の混合物中に溶解し、１０％Ｂから１００％Ｂの線形勾配を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。生成物は約７４％Ｂで溶出した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥した。

実施例３：ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の合成－ＡＰ３コンジュゲート

組換えヒト血清アルブミン（１００ｍｇ）（ＷｕｈａｎＨｅａｌｔｈｇｅｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｒｐ．、Ｗｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ）を、ガラス培養チューブ中の３ｍＬの氷冷０．１Ｍ酢酸緩衝液（１５０ｍＭＮａＣｌを含むｐＨ３．５）中に溶解し、氷浴中に置いた。ホルムアミジンジスルフィド（ＦＤＳ）（３ｍｇ）を培養チューブに入れ、５００μＬの氷冷０．１Ｍ酢酸緩衝液中に溶解し、氷上に置いた。次いで、ＦＤＳ溶液を混合しながらアルブミンに添加した。５分後、０．１Ｍ酢酸緩衝液で溶出したＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５を使用して、過剰なＦＤＳを活性化アルブミンから分離した。精製され活性化されたアルブミンを氷浴中で０℃に冷却した。アンサミトシンＰ３（ＡＰ３）（１．０５当量のチオール）を２００μＬのアセトニトリルに溶解し、混合しながら氷冷イソチオ尿素－アルブミンに添加し、次いで、それを一晩冷蔵庫に入れた。反応をＨＰＬＣを使用してモニタリングした。反応は約６０～８０％の完全性に達し、生成物を、溶出液として蒸留水を使用したＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。

実施例４：イヌ血清アルブミン（ＣＳＡ）の合成－ＡＰ３コンジュゲート
イヌ血清アルブミン（ＡｎｉｍａｌＢｌｏｏｄＲｅｓｏｕｒｃｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｔｏｃｋｂｒｉｄｇｅ，ＭＩＵＳ）（１００ｍｇ）を、５０ｍＬのファルコンチューブ中の４ｍＬの氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解し、氷浴中に置いた。別のチューブで、３．５μＬのメルカプトエタノールを１ｍＬのＰＢＳに添加し、氷浴中で冷却し、次いで、イヌ血清アルブミンの溶液に添加し、混合し、一晩冷蔵庫に入れた。反応物を、０．１Ｍの酢酸緩衝液を使用して、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５で精製した。ホルムアミジンジスルフィド（ＦＤＳ）（４ｍｇ）を培養チューブ中で計量し、５００μＬの氷冷０．１Ｍ酢酸緩衝液中に溶解し、氷上に置き、混合しながら一度でアルブミンに添加した。５分後、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５及び０．１Ｍ酢酸緩衝液を使用して、過剰なＦＤＳを活性化イソチオ尿素－アルブミンから分離した。次いで、２００μＬのアセトニトリル中に溶解したＡＰ３（１．０５当量）を、混合しながら氷冷イソチオ尿素－アルブミンに添加し、一晩冷蔵庫に入れた。反応をＨＰＬＣを使用してモニタリングした。反応は約６０～８０％の完全性に達し、生成物を、溶媒として蒸留水を使用したＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。

実施例５：ネコ血清アルブミン（ＦＳＡ）の合成－ＡＰ３コンジュゲート
ネコ血清アルブミン（ＢｉｏＷｏｒｌｄ、Ｄｕｂｌｉｎ，ＯＨＵＳ）（１００ｍｇ）を、５０ｍＬのファルコンチューブ中の４ｍＬの氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解し、氷浴中に置いた。別のチューブで、３．５μＬのメルカプトエタノールを１ｍＬのＰＢＳに添加し、氷浴中で冷却し、次いで、ネコ血清アルブミンの溶液に添加し、混合し、一晩冷蔵庫に入れた。反応物を、０．１Ｍの酢酸緩衝液を使用して、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５で精製した。ホルムアミジンジスルフィド（ＦＤＳ）（４ｍｇ）を培養チューブ中で計量し、５００μＬの氷冷０．１Ｍ酢酸緩衝液中に溶解し、氷上に置き、混合しながら一度でアルブミンに添加した。５分後、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５及び０．１Ｍ酢酸緩衝液を使用して、過剰なＦＤＳを活性化イソチオ尿素－アルブミンから分離した。次いで、２００μＬのアセトニトリル中に溶解したＡＰ３チオール（１．０５当量）を、混合しながら氷冷イソチオ尿素－アルブミンに添加し、一晩冷蔵庫に入れた。反応をＨＰＬＣを使用してモニタリングした。反応は約６０～８０％の完全性に達し、生成物を、溶媒として蒸留水を使用したＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。

実施例６：ウマ血清アルブミン（ＥＳＡ）の合成－ＡＰ３コンジュゲート
ウマ血清アルブミン（Ａｂｃｏｍ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡＵＳ）（１００ｍｇ）を、５０ｍＬのファルコンチューブ中の４ｍＬの氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解し、氷浴中に置いた。別のチューブで、３．５μＬのメルカプトエタノールを１ｍＬのＰＢＳに添加し、氷浴中で冷却し、次いで、ウマ血清アルブミンの溶液に添加し、混合し、一晩冷蔵庫に入れた。反応物を、０．１Ｍの酢酸緩衝液を使用して、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５で精製した。ホルムアミジンジスルフィド（ＦＤＳ）（４ｍｇ）を培養チューブ中で計量し、５００μＬの氷冷０．１Ｍ酢酸緩衝液中に溶解し、氷上に置き、混合しながら一度でアルブミンに添加した。５分後、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５及び０．１Ｍ酢酸緩衝液を使用して、過剰なＦＤＳを活性化イソチオ尿素－アルブミンから分離した。次いで、２００μＬのアセトニトリル中に溶解したＡＰ３チオール（１．０５当量）を、混合しながら氷冷イソチオ尿素－アルブミンに添加し、一晩冷蔵庫に入れた。反応をＨＰＬＣを使用してモニタリングした。反応は約６０～８０％の完全性に達し、生成物を、溶媒として蒸留水を使用したＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。

実施例７：ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の合成－ＡＰ３コンジュゲート
ウシ血清アルブミン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯＵＳ）（１００ｍｇ）を、５０ｍＬのファルコンチューブ中の４ｍＬの氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解し、氷浴中に置いた。別のチューブで、３．５μＬのメルカプトエタノールを１ｍＬのＰＢＳに添加し、氷浴中で冷却し、次いで、ウシ血清アルブミンの溶液に添加し、混合し、一晩冷蔵庫に入れた。反応物を、０．１Ｍの酢酸緩衝液を使用して、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５で精製した。ホルムアミジンジスルフィド（ＦＤＳ）（４ｍｇ）を培養チューブ中で計量し、５００μＬの氷冷０．１Ｍ酢酸緩衝液中に溶解し、氷上に置き、混合しながら一度でアルブミンに添加した。５分後、ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５及び０．１Ｍ酢酸緩衝液を使用して、過剰なＦＤＳを活性化イソチオ尿素－アルブミンから分離した。次いで、２００μＬのアセトニトリル中に溶解したＡＰ３チオール（１．０５当量）を、混合しながら氷冷イソチオ尿素－アルブミンに添加し、一晩冷蔵庫に入れた。反応をＨＰＬＣを使用してモニタリングした。反応は約６０～８０％の完全性に達し、生成物を、溶媒として蒸留水を使用したＳｅｐｈａｄｅｘＧ－２５サイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。

実施例８：ＡＰ３－ＢＳＡコンジュゲートの凍結乾燥
マンニトール（約１５０ｍｇ）及び１００ｍｇのスクロースを、精製したＡＰ３－ＢＳＡコンジュゲートに添加し、全てが溶解するまで穏やかに混合した。次いで、この溶液を培養バイアルに入れ、これを凍結した固体になるまで液体窒素の浴中に入れた。次いで、バイアルを凍結乾燥機に２日間置いて、ふわふわした白色の粉末を得た。

実施例９：ＣＣＫ８アッセイ方法（インビトロ細胞増殖アッセイ）
細胞生存率アッセイは、製造業者のプロトコルに従って、細胞計数Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８；同仁化学研究所、日本熊本県）を使用して実施した。簡潔に述べると、細胞を９６ウェル細胞培養プレートに、ウェル当たり８×１０^３個の細胞密度で播種し、それぞれ異なる濃度（１０^－１３、１０^－１２、１０^－１１、１０^－１０、１０^－９、１０^－８、１０^－７、１０^－６Ｍ）の化合物を各ウェルに添加した。ウェルの内容物を十分に混合した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。次いで、１０μＬのＣＣＫ－８溶液を添加し、プレートを更に１～４時間インキュベートした。ＯＤ値を、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、ＵＳＡ）を使用して４５０ｎｍで測定した。

図１～８は、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉ－１及びＩ－３）が、いくつかのヒト及び動物がん細胞株においてこの方法に従って試験されたときに、ＡＰ３と比較して同様の効力を提供することを示す。

実施例１０：異種移植マウスモデル（インビボ抗腫瘍アッセイ）－リンパ腫腫瘍
４～６週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを購入し（Ｔｙｅｒｃａｎ，Ｌｔｄ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ）、新しい環境に適応するために実験動物施設で１週間飼育した。各マウスの右脇腹に合計５×１０^６個のヒト胃腫瘍ＳＧＣ－７９０１細胞（２００μｌ）を皮下注射により接種した。腫瘍サイズが１００～３００ｍｍ^３に達したとき（腫瘍体積＝０．５×長さ×幅^２）、実験群の腫瘍担持マウスに、１００μｌのＡＰ３－ＨＳＡ２００ｍｇ／ｋｇの第１の用量（０日目に）及び１５０ｍｇ／ｋｇの第２の用量（１４日目に）を（尾静脈注射を介して）与えた。対照群に、０及び１４日目に、０．４ｍｇのＡＰ－３を含む１００μｌのＡＰ－３を同様の様式で注射した。同じ日に、第２の対照群において、１００μｌの生理食塩水を尾静脈を介して注射した。腫瘍体積を測定し、最初の投与から週２回マウスを体重測定した。

図９及び１０は、化合物Ｉ－１は、ＡＰ３と比較して胃腫瘍増殖の治療においてより効果的であったが、化合物Ｉ－１は、許容される毒性レベルを示唆する統計的に有意でない体重減少をもたらしたことを示す。

実施例１１：異種移植マウスモデル（インビボ抗腫瘍アッセイ）－胃腫瘍
４～６週齢の雌ＳＣＩＤマウスを購入（Ｔｙｅｒｃａｎ，Ｌｔｄ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ）し、新しい環境に適応するために実験動物施設で１週間飼育した。各マウスの右脇腹に合計５×１０^６個のヒトＵ－９３７リンパ腫腫瘍細胞（２００μｌ）を皮下注射により接種した。腫瘍サイズが１００～３００ｍｍ^３に達したとき（腫瘍体積＝０．５×長さ×幅^２）、実験群の腫瘍担持マウスに、０、７、１５、及び２１日目に３００ｍｇ／ｋｇの用量で１００μｌのＡＰ３－ＨＳＡを（尾静脈注射を介して）与えた。対照群に、０、７、１５、及び２１日目に、０．５ｍｇのＡＰ－３を含む１００μｌのＡＰ－３を同様の様式で注射した。同じ日に、第２の対照群において、１００μｌの生理食塩水を尾静脈を介して注射した。腫瘍体積を測定し、最初の投与から週２回マウスを体重測定した。

図１１及び１２は、化合物Ｉ－１が、ＡＰ３と比較してリンパ腫腫瘍増殖の治療においてより効果的であったが、ＡＰ３及び化合物Ｉ－１の両方が、このより高い投与プロトコルを使用して体重の減少をもたらしたことを示す。

実施例１２：ヒトＦｃＲｎタンパク質受容体とのチオ－ＡＰ－３－ＨＳＡの表面プラズモン共鳴親和性測定
組換えＨＳＡは、ＷｕｈａｎＨｅｙｕａｎＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。組換えヒトＦｃＲｎ（６ｈｉｓ－タグ付き）は、Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎから購入した。ＦｃＲｎタンパク質を、アミンカップリングを介してＣＭ５センサチップのフローチャネル４（ＦＣ４）上に固定化した。まず、ＦＣ３及びＦＣ４上のカルボキシメチル化デキストラン層を、０．４ＭのＥＤＣ及び０．１ＭのＮＨＳ（１：１、ｖ／ｖ）の新たに調製された混合物によって活性化した。１７０μＬの混合物を、２０μＬ／分の流量でＦＣ４に導入した。リガンドをｐＨ４．４の酢酸ナトリウム緩衝液で１００μｇ／ｍＬの最終濃度に希釈し、１００μＬに対して１０μＬ／分の流量でその遊離アミンによって活性化ＦＣ４表面にカップリングした。カップリング後、１Ｍのエタノロアミンを添加して、ＦＣ３及びＦＣ４の未反応部位を１７０μＬに対して２０μＬ／分の流量でブロックした。対照としてのＨＳＡを、濃度範囲（１４８５ｎＭ、７４２ｎＭ、３７１ｎＭ、１４８５ｎＭ、２９７０ｎＭ、及び５９４０ｎＭ）で観察し、実験試料としてのＡＰ－３－ＨＳＡを、濃度範囲（４４８ｎＭ、２２４ｎＭ、３５８２ｎＭ、１７９１ｎＭ、１７９１ｎＭ、及び８９６ｎＭ）で、２０μＬ／分の流量で、６０μＬを２分間を上回ってＦＣ４及びＦＣ３に注射した。解離時間は、曲線適合プロセスで２分に設定した。

図１３及び１４は、ＨＳＡ及び化合物Ｉ－１が、ＨＳＡタンパク質に対する有害な構造的効果を示唆しない組換えヒトＦｃＲｎ受容体への結合について、同様の濃度依存的結合及び応答速度を呈したことを示す。

実施例１３：メイタンシン－ＳＨの合成
反応式

プロセス
ピリジンをＣａＨ_２で、室温で１６時間乾燥させた。水分が０．１％未満になると、乾燥を終了し、次のステップのためにピリジンをろ過した。それ以外の場合は、乾燥時間を延長するべきであるか、又は水分が標準に適合するまでＣａＨ_２を添加するべきである。

３００ｍｇのメイタンシン（ＭＴＸ）（１．０当量）を、５０ｍＬの単口ボトルに入れ、５５℃で４．０時間真空中で乾燥させた。３６０ｍｇのＰ_２Ｓ_５（３．４当量）を、５０ｍＬの単口ボトルに入れ、５８℃で４．０時間真空中で乾燥させた。

Ｐ_２Ｓ_５を２０℃～３０℃に冷却し、１０ｍＬのピリジンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。

メイタンシンを１０ｍＬのピリジンで溶解し、得られた溶液をＰ_２Ｓ_５溶液に注射し、室温で３０分間撹拌を続けた。

反応溶液を窒素下に置き、次いで、６０℃まで２～４時間加熱した。メイタンシンのレベルが１％未満になるまでプロセス内制御を行った。

溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。

精製された生成物を凍結乾燥して、メイタンシン－ＳＨを得た。

分析手順
カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺＯＲＢＡＸＳＢ－Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ５μｍ）
注射体積：１０μＬ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２５４ｎｍ
移動相Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）－Ｈ_２Ｏ
移動相Ｂ：０．０１％ＴＦＡ－Ｈ_２Ｏ：アセトニトリル（ＣＡＮ）＝２：８

希釈剤：メタノール
試料溶液：３滴の反応溶液を１０ｍＬの遠心チューブに入れ、１ｍｌのメタノールを添加して溶解し、よく振り、ろ過する。

実施例１４：メイタンシン－ＨＳＡのカップリング及び凍結乾燥
溶液調製：
１００ｍＭのＰＢＳ（緩衝液１）
２．６２１８ｇのリン酸二水素ナトリウム、５．５１７７ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び２．９２２ｇの塩化ナトリウムを計量し、それらを４００ｍＬの超純水中に溶解する。２ＭのＮａＯＨでｐＨを７．４に調整し、次いで、超純水を使用して５００ｍＬまで充填する。

０．１Ｍの酢酸塩、０．１５ＭのＮａＣｌ（緩衝液２）
３．３１９ｇの酢酸ナトリウム、５８．５８５ｇの氷酢酸、及び８７．６６０ｇの塩化ナトリウムを計量し、８０００ｍＬの超純水中に溶解する。２０％ＡｃＯＨでｐＨを３に調整し、超純水を使用して１００００ｍＬまで充填する。

２０ｍＭのヒスチジン、４％マンニトール（緩衝液３）
１５．５１５ｇのヒスチジン及び２００．００ｇのマンニトールを計量し、４０００ｍＬの超純水中に溶解し、希塩酸でｐＨを６．５に調整し、次いで、超純水を使用して５０００ｍＬまで充填する。

２０ｍＭのヒスチジン、４％マンニトール、３０％スクロース（緩衝液４）
０．３１０３ｇのヒスチジン、４．００ｇのマンニトール、及び３０．００ｇのスクロースを計量し、８０ｍＬの超純水中に溶解し、希塩酸でｐＨを６．５に調整し、次いで、超純水を使用して１００ｍＬまで充填する。

２０ｍＭのヒスチジン、４％マンニトール、１％スクロース（緩衝液５）
３．１０３ｇのヒスチジン、４０．０００ｇのマンニトール、及び１０．００ｇのスクロースを計量し、８００ｍＬの超純水中に溶解し、次いで、超純水を使用して１０００ｍＬまで充填してヒスチジンのアルカリ性溶液を得る。４．１９３ｇのヒスチジン塩酸塩、４０．０００ｇのマンニトール、及び１０．００ｇのスクロースを計量し、８００ｍＬの超純水中に溶解し、次いで、超純水を使用して１０００ｍＬまで充填してヒスチジンの酸性溶液を得る。ｐＨが６．５になるまで、ヒスチジンの酸性溶液をヒスチジンのアルカリ溶液にゆっくりと添加して、緩衝液５を得る。

手順
適切な量の液体ＨＳＡを取り、緩衝液１中に溶解し、その濃度を測定する。

還元
還元は表１４Ａの条件に従って実施したが、最初に緩衝液を添加し、続いて、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を添加したことに留意する。

１ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに１９７．２６０ｍＬのＨＳＡ（３８０９．０９１ｍｇ、５７．３３４μｍｏｌ、１当量、１９．３１０ｍｇ／ｍＬ）を添加し、温度を２０～２４℃に管理し、磁気撹拌しながら１６６．２７ｍＬの緩衝液１を添加し、１７．３７４ｍＬのＤＴＴ（５ｍＭ、８６．００１μｍｏｌ、１．５当量）水溶液をゆっくりと添加し、次いで、シェーカーに移し、２２℃で維持し、９０ｒｐｍで１時間反応させる。反応終了時に、反応溶液の正味重量を計量し、反応溶液の正味重量の１／８の２０％ＡｃＯＨ（ｗ／ｗ）水溶液でｐＨを３．５～４．０に調整し、次いで、緩衝液交換を行った。

緩衝液交換：
ａ）ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）に設定し、水で洗浄し、次いで、アルカリ性溶液で洗浄し、３０分間循環させた。
ｂ）水で洗浄し、末端を通る溶液のｐＨが緩衝液のｐＨと一致するまで、緩衝液２で膜を洗浄する。
ｃ）ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）、膜貫通圧力（ＴＭＰ）：０．２５ｂａｒに設定し、１０ＤＶ（Ｄｉａｖｏｌｕｍｅ）のために溶液を交換する。
ｄ）緩衝液２を緩衝液交換に使用し、ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）、ＴＭＰ：０．２５ｂａｒに設定し、１０ＤＶのために溶液を交換した。
ｅ）２９８．４９５ｍＬを得ると、その濃度は１２．７１２ｍｇ／ｍＬであり、タンパク質３，７９４．４６８ｍｇを含んでいた。

修飾：
修飾は表１４Ｂの条件に従って実施したが、最初に緩衝液２を添加し、続いて、ホルムアミドジスルフィド（ＦＤＳ）を添加したことに留意する。

１ＬのＳｃｈｏｔｔボトルに２９８．７５ｍＬのＨＳＡ－ｒｅｄ（３７９７．６１０ｍｇ、５７．１６１μｍｏｌ、１当量、１２．７１２ｍｇ／ｍＬ）を添加し、温度を５～１０℃に管理し、磁気撹拌しながら５１．５４７ｍＬの緩衝液２を添加し、２９．４６４ｍＬのＦＤＳ（２５ｍＭ、７１４．５１２μｍｏｌ、１２．５当量）水溶液を素早く添加し、次いで、シェーカーに移し、１０℃で維持し、９０ｒｐｍで０．５時間反応させた。次いで、緩衝液交換を行った。

緩衝液交換
ａ）ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）に設定し、水で洗浄し、次いで、アルカリ性溶液で洗浄し、３０分間循環させた。
ｂ）水で洗浄し、末端を通る溶液のｐＨが緩衝液のｐＨと一致するまで、緩衝液２で膜を洗浄する。
ｃ）ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）、ＴＭＰ：０．２５ｂａｒに設定し、１０ＤＶ（Ｄｉａｖｏｌｕｍｅ）のために溶液を交換する。
ｄ）緩衝液２を緩衝液交換に使用し、ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）、ＴＭＰ：０．２５ｂａｒに設定し、１０ＤＶのために溶液を交換した。
ｅ）２５７．９６ｍＬを得ると、その濃度は１４．６６３ｍｇ／ｍＬであり、タンパク質３７８２．５５３ｍｇを含んでいた。

カップリング
カップリングは表１４Ｃの条件に従って実施したが、最初にアセトニトリル（ＡＣＮ）を添加し、続いて、メイタンシン－ＳＨを添加したことに留意する。

１Ｌのショットボトルに２５６．１６０ｍＬのＨＳＡ－ｍｏｄ（３７５６．１５９ｍｇ、５６．４７３μｍｏｌ、１当量、１４．６６３ｍｇ／ｍＬ）を添加し、温度を０～１０℃に管理し、磁気撹拌しながら８１．８６４ｍＬの緩衝液２を添加し、２６．１７６ｍＬのＡＣＮをゆっくりと添加し、メイタンシン－ＳＨ（１０ｍＭ、１１２．９４７μｍｏｌ、２当量）を含んだ１１．３８６ｍＬのＡＣＮをゆっくりと添加し、次いで、シェーカーに移し、１０℃で維持し、９０ｒｐｍで１６時間反応させた。反応終了時に、反応溶液の正味重量を計量し、反応溶液の正味重量の１／１０の１Ｍトリス水溶液でｐＨを６．０～６．５に調整し、次いで、緩衝液交換を行った。

緩衝液交換
ａ）ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）に設定し、水で洗浄し、次いで、アルカリ性溶液で洗浄し、３０分間循環させた。
ｂ）水で洗浄し、末端を通る溶液のｐＨが緩衝液のｐＨと一致するまで、緩衝液３で膜を洗浄する。
ｃ）ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）、ＴＭＰ：０．２５ｂａｒに設定し、１０ＤＶ（Ｄｉａｖｏｌｕｍｅ）のために溶液を交換する。
ｄ）緩衝液３を緩衝液交換に使用し、ポンプ速度を１６０ｒｐｍ（３２０ｍＬ／分）、ＴＭＰ：０．２５ｂａｒに設定し、１０ＤＶのために溶液を交換した。

添加剤との混合
緩衝液交換後に得られた試料を、緩衝液３で１０．３４５ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、その体積の１／２９の緩衝液４を添加し、ろ過して原薬を得た。

凍結乾燥
原薬（５．３ｍＬ、密度１．０２０ｇ／ｃｍ^３）及び緩衝液５を、きれいにし滅菌したバイアルに添加し、次いで、ゴムプラグを半分のプラグまで押し、凍結乾燥機をオンにした。

３日後、凍結乾燥機をオフにし、バイアルをアルミニウムキャップで密封した。

本開示で使用される見出しは、見出しに関係する全ての開示が、その見出しから始まるセクション内に見出されることを示唆することを意味するものではない。任意の主題の開示は、本明細書全体を通して見出すことができる。

「好ましくは」、「一般的に」、及び「典型的に」などの用語は、本明細書では、特許請求される発明の範囲を限定するために、又はある特定の特徴が特許請求される発明の構造又は機能にとって重要、必須、又は重要であることを暗示するために使用されないことに留意すべきである。むしろ、これらの用語は、本発明の特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替的又は追加的な特徴を強調することを意図しているだけである。

本開示で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、別段の指定がない限り、１つ以上を意味する。特許請求の範囲で使用される場合、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とともに使用される場合、単語「ａ」又は「ａｎ」は、別段の指定がない限り、１つ又は１つ超を意味し得る。本開示又は特許請求の範囲で使用される場合、「別の」は、別段の指定がない限り、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。本開示で使用される場合、語句「などの（ｓｕｃｈａｓ）」、「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」、及び「例えば（ｅ．ｇ．）」は、その用語（「などの（ｓｕｃｈａｓ）」、「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」、又は「例えば（ｅ．ｇ．）」）に続くリストがいくつかの例を提供するが、リストが必ずしも完全に包括的なリストであるとは限らないという点で、「例えば、であるが、これらに限定されない」を意味する。単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に続く項目が、追加の記載されていない要素又はステップを含み得ることを意味し、すなわち、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、追加の記載されていないステップ又は要素を除外しない。

ある特定の場合では、本明細書に開示される配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）及びＳＷＩＳＳＰＲＯＴなどの公的に利用可能なデータベースに含まれる。別段示されない限り又は明白でない限り、かかる公的に利用可能なデータベースへの言及は、本出願の出願日時点でデータベースの最新バージョンへの言及である。

別段示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される原料の量、反応条件などの特性を表す全ての数は、全ての例において「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、別段逆の意味が示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本開示の主題によって求められる所望の特性又は機能に応じて変動し得る近似値である。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値又は質量、重量、時間、体積、濃度又は割合の量を指すとき、開示される方法を実行するのに適切であるため、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、及びいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味する。

１つ以上の実施形態の詳細な説明が、本明細書に提供される。しかしながら、本発明は、様々な形態で具現化され得ることを理解されたい。したがって、本明細書に開示される特定の詳細（好ましい又は有利と指定されていても）は、限定するものとして解釈されるべきではなく、むしろ、特許請求の範囲の例示的な基礎として、及び当業者に本発明を任意の適切な様式で用いるように教示するための代表的な基礎として使用されるべきである。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図されている。

Claims

式（Ｉ）

（Ｉ）、
その塩、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、及び誘導体から選択される化合物であって、
式中、
－Ｒ^１が、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、及びフェニル－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）から選択され、前記－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、メチル、エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル、又はフェニル－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）が、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、フェニル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、ベンジルオキシ（－Ｏ－ＣＨ_２－フェニル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ_２－Ｃ_５アルコキシカルボニル（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキル））、メチレンジオキシ（１つ又は２つの結合炭素を有する、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－）、又はＣ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得、
－Ｒ^２が、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルノイック（ａｌｋｙｌｎｏｉｃ）、フェニル、Ｃ_１－Ｃ_２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、及びＣ_１－Ｃ_３アルコキシから選択され、
－Ｒ^３が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、シクロアルキル、及び－ＣＯＲ^４から選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得、
－Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、シクロアルキル、及び

から選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得、
－Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が、同じであるか、又は異なっており、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、及びシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得、
－ｍが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
－Ｚが、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、イヌ血清アルブミン（ＣＳＡ）、ネコ血清アルブミン（ＦＳＡ）、ウマ血清アルブミン（ＥＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、操作されたアルブミン、それらの変異体、及びそれらの断片から選択される、化合物。
前記Ｒ^１が、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、前記－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、メチル、又はエチルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、又はオキソのうちの１つ以上で置換され得る、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、アリル、エチル、メチル、及びＯＨからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ又はＣｌである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びノニルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、アリール、及びシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、アリール、又はシクロアルキルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニル、メチル、又はエチルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、

であり、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が、同じであるか、又は異なっており、各々が独立して、Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、エチル、過フッ素化メチル、及び過フッ素化エチルから選択され、前記Ｃ_１－Ｃ_１８アルキル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニル、メチル、又はエチルが、任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシ（－ＯＨ）、メタノイル（－ＣＯＨ）、－ＣＯＣＨ_３、カルボキシ（－ＣＯ_２Ｈ）、エチニル（－ＣＣＨ）、シアノ（－ＣＮ）、スルホ（－ＳＯ_３Ｈ）、メチル、エチル、過フッ素化メチル、過フッ素化エチル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイル（－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルカノイルオキシ（－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_２－Ｃ_４アルコキシカルボニル（－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ_２－Ｃ_４アルキル））、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルチオ（－Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルフィニル（－ＳＯ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルスルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、又はＣ_１－Ｃ_４アルカノイルアミノ（－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル））のうちの１つ以上で置換され得る、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７が、同じであるか、又は異なっており、各々が独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、

である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが、１、２、３、４、又は５である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが、１又は２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｚが、ＢＳＡ、ＣＳＡ、ＨＳＡ、ＦＳＡ、又はＥＳＡ（例えば、ＢＳＡ、ＣＳＡ、又はＨＳＡ）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｚが、ＨＳＡである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、又はＩ－１０である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、Ｉ－１又はＩ－３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
前記化合物の量が、約０．０００１％（総組成物の重量で）～約９９％である、請求項２１に記載の組成物。
前記組成物は、ｑ凍結乾燥化合物を含む、請求項２１又は２２に記載の組成物。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
前記化合物の量が、約０．０００１％（総組成物の重量で）～約５０％である、請求項２４に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、配合成分を更に含む、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、凍結乾燥化合物を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を動物に提供するための方法であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を含む１つ以上の組成物の１回以上の投与を含み、前記組成物が、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい、方法。
前記１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つが、配合成分を更に含む、請求項２８に記載の方法。
前記１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つが、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の組成物又は請求項２４～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
前記１回以上の投与のうちの少なくとも１回が、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
２回以上の投与がある場合、少なくとも１回の投与に使用される少なくとも１つの組成物が、少なくとも１回の他の投与の組成物とは異なる、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
前記１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つの前記化合物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で前記動物に投与される、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
前記動物が、ヒト、イヌ、霊長類、ネコ、又はウマ（例えば、ヒト、イヌ、又は霊長類）である、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
疾患について動物を治療するための方法であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を含む１つ以上の組成物の１回以上の投与を含み、前記組成物が、２回以上の投与がある場合、同じであっても異なっていてもよい、方法。
前記１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つが、配合成分を更に含む、請求項３５に記載の方法。
前記１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つが、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の組成物又は請求項２４～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、請求項３５又は３６に記載の方法。
前記１回以上の投与のうちの少なくとも１回が、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
２回以上の投与がある場合、少なくとも１回の投与に使用される少なくとも１つの組成物が、少なくとも１回の他の投与の組成物とは異なる、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
前記１つ以上の組成物のうちの少なくとも１つの前記化合物が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重～約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で前記動物に投与される、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の方法。
前記動物が、ヒト、イヌ、霊長類、ネコ、又はウマ（例えば、ヒト、イヌ、又は霊長類）である、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
前記動物が、前記治療を必要とする、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、がんを治療するためのものである、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、急性リンパ芽球性白血病、星細胞腫、基底細胞がん、膀胱がん、骨髄がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ＣＮＳがん、結腸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、悪性神経鞘腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、転移をもたらし得るがん、転移から生じるがん、又はそれらのがん性腫瘍を治療するためのものである、請求項３５～４３のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、基底細胞がん、膀胱がん、骨髄がん、乳がん、ＣＮＳがん、結腸がん、大腸がん、子宮内膜がん、胃がん、膠芽腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠肉腫、頭頸部がん、肝細胞がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、悪性神経鞘腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、扁平上皮がん、胃がん、甲状腺がん、子宮がん、又はそれらのがん性腫瘍を治療するためのものである、請求項３５～４４のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、がん性腫瘍を治療するためのものである、請求項３５～４５のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、乳がん、頭頸部がん、肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、卵巣がん、又は腎臓がんを治療するためのものである、請求項３５～４６のいずれか一項に記載の方法。
請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）Ｚをジスルフィドと反応させて、活性化Ｚを提供することと、
（ｂ）活性化Ｚを式（ＩＩ）と反応させて、前記化合物を提供することと、
（ｃ）任意選択で、前記化合物を回収することと、を含み、
式中、
－前記式（ＩＩ）が、

（ＩＩ）
である、方法。
前記ジスルフィドが、ホルムアミジンジスルフィド、アルドリチオール、又は５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）である、請求項４８に記載の方法。
前記ジスルフィドが、ホルムアミジンジスルフィドである、請求項４８又は４９に記載の方法。
前記ジスルフィドが、Ｚのモル当量過剰である濃度である、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ａ）の前に、１つ以上のチオール還元剤がＺに添加され、任意選択で、次いで、未反応の前記１つ以上のチオール還元剤のうちの少なくとも一部が除去される、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ｂ）における反応溶液のｐＨが、約１．０～約７．０（例えば、約１．０～約６．０）である、請求項４８～５２のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）が、前記活性化Ｚへのその添加前に、極性溶媒中に溶解される、請求項４８～５３のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ｂ）における前記反応が、約４時間～約４８時間である、請求項４８～５４のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ｂ）における前記反応の温度が、約－５℃～約２０℃である、請求項４８～５５のいずれか一項に記載の方法。
ステップ（ｃ）が、任意ではない、請求項４８～５６のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、ステップ（ｂ）の後又はステップ（ｃ）の後に凍結乾燥を更に含む、請求項４８～５７のいずれか一項に記載の方法。