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JP2024505711A - 窒素含有多環式縮合環系化合物、その医薬組成物、製造方法及び用途 - Google Patents

窒素含有多環式縮合環系化合物、その医薬組成物、製造方法及び用途 Download PDF

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JP2024505711A JP2023547651A JP2023547651A JP2024505711A JP 2024505711 A JP2024505711 A JP 2024505711A JP 2023547651 A JP2023547651 A JP 2023547651A JP 2023547651 A JP2023547651 A JP 2023547651A JP 2024505711 A JP2024505711 A JP 2024505711A
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Abstract

Figure 2024505711000001
式Iで示される窒素含有多環式縮合環系化合物、その医薬組成物、製造方法及び用途である。高度選択的且つ非常に効果的なRET阻害剤とすることができるこのような化合物は、RETゲートキーパー残基変異体RET V804M変異、RET溶媒先端の残基変異体G810Rと他の臨床関連RET変異体及びRET-wtに対して何れも強い阻害作用を有し、当該化合物は、更に甲状腺がんに由来するTT細胞株及び種々のRET変異体で形質転換されたBa/F3細胞の成長を顕著に阻害することができ、且つ阻害作用が選択的RET阻害剤LOXO-292よりも強い。なお、当該化合物は、細胞RETの自己リン酸化及びその下流経路を大幅に遮断し、且つTT細胞の死亡を顕著に誘導することができる。
【化１】

Description

本願は、2021年2月8日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が202110172167.6、名称が「窒素含有多環式縮合環系化合物、その医薬組成物、製造方法及び用途」である中国発明特許の先行出願の優先権を主張する。当該先行出願は、全体として引用により本願に取り込まれる。
本発明は、医薬化学の分野に関し、具体的に、窒素含有多環式縮合環系化合物、その医薬組成物、製造方法及び用途に関する。
研究によると、甲状腺乳頭がん（papillary thyroid carcinoma，PTC）（Cell, 1990, 60（4）：557～563）、甲状腺髄様がん（medullary thyroid carcinoma，MTC）（hyroid, 2009, 19（6）：565～612）、多発性内分泌腺腫症2型（multiple endocrineneoplasia typeII，MEN2）（Endocr Rev, 2006, 27（5）: 535～560）、先天性巨大結腸症（Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97（1）：268～273）、肺腺がん（Nat Med, 2012, 18（3）：375～377）などを含む、多くの疾患の発症はRET遺伝子変異と密接に関わっている。現在、KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RETという4つのRET融合遺伝子だけが非小細胞肺がんにおいて報告されたが、KIF5B-RETは非小細胞肺がんにおいて最も一般的なRET融合遺伝子である（Cancer, 2013, 119（8）：1486～1494）。KIF5B-RETは、KIF5B（kinesin family member 5B）遺伝子とRET遺伝子の染色体逆位（p11；q11）によって形成される融合遺伝子であり、全ゲノム及びトランスクリプトームのシーケンスにより、初めて非喫煙韓国人の腺がんにおいて確認され、KIF5B-RETは肺がんにおける割合が非常に低く、非喫煙者と腺がん患者ではより多く見られ、また、例えばEGFR、KRAS、BRAF、ErbB2、EML4-ALKなどの他の変異を排斥する（Genome Res, 2012, 22（3）：436～445）。KIF5B-RET融合タンパク質は、モータードメイン及びKIF5Bのコイルドコイルドメインを含み、当該融合タンパク質のRETチロシンキナーゼ活性は、コイルドコイルドメインの二量化作用により異常活性化されるため、肺腫瘍の発生を促進することができる（Cancer, 2011, 117（12）：2709～2718）。Qianらの研究では（Mol Cancer, 2014, 13：176）、KIF5B-RET融合キナーゼは、体外でも体内でも顕著な発がん活性を持つことが実証され、STAT3のシグナル伝達経路は、腫瘍発生の主要な下流メディエーターであり得る。KIF5B-RETは、STAT3の持続活性化を調節可能であることを示す証拠がある。KIF5B-RET融合キナーゼは、STAT3と結合し、直接にSTAT3-Tyr705をリン酸化し、活性化することができ、JAK/STAT3依存性経路を介してSTAT3-Tyr705の活性化を媒介し、且つRAS/RAF/MEK/ERK1経路を介してSer727のリン酸化を誘発することもできる。
RET融合物は、幾つかのがんにおいてドライバーとなり、RET融合物タンパク質を担持する腫瘍患者を治療するための、RET阻害活性を既に有するマルチキナーゼ阻害剤（multi-kinase inhibitor）の応用を促進することが証明されている。現在、この発がん性遺伝子を標的化するために使用できる承認された薬物は存在しておらず、現在、RET特異的がんの治療方法は、マルチキナーゼ阻害剤及び化学療法に限られているが、これらの非特異的治療は、臨床的にはORR（客観的奏効率）が良好ではなく、且つオフターゲット毒性が非常に大きい。更に、がん治療における最大の課題の1つは、腫瘍細胞が一定の治療段階後に薬物耐性を獲得することであり、薬物耐性が生じると、患者の治療方法は一般的に極めて限られたものになり、また、ほとんどの例では、がんは阻害されずに進行している。現在、RETキナーゼシグナル伝達は、甲状腺がんなどの様々なヒトがんにおいて重要な役割を果たしていることが既に発見されている。そのうち、RETのゲートキーパー残基RET 804V変異は、現在承認された非選択的RET阻害剤（例えば、cabozantinibとvandetanib）に対する腫瘍の耐性を引き起こす要因である。孤立性の家族性甲状腺髄様がんのRET細胞外ドメイン又は細胞内ドメインにおける重要な変異の1つ、即ち、キナーゼATP結合部位でのゲートキーパー残基V804M変異は、ATP結合部位に対する従来の薬物の親和性の低下を引き起こす。選択的RET阻害剤LOXO-292（Selpercatinib）は、上述したRET 804V変異を回避することができるものの、当該選択的RET阻害剤を使用した後でも、別の変異が発生して薬物耐性をもたらすことが可能であり、例えば、非小細胞肺がんにおいて、キナーゼATP結合部位における溶媒先端の残基G810変異、例えばG810R、G810S、G801C変異を引き起こし、LOXO-292のATPへの結合部位が低下し、それにより薬物耐性が生じ、がんが進行してしまうことが文献において報告され（RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies, Journal of Thoracic Oncology, 2020, Vol.15, No 4, 541～549）、そのため、性能が改善されたRET変異阻害剤を開発する必要がある。
上記問題を改善するために、本発明は、下記の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩を提供する：

そのうち、Qは

から選ばれる；
そのうち、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれる；
X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれる；
そのうち、それぞれのR1及びR1’は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的にRaから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
Aは、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、無置換又は任意選択的にRbから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、B（OH）2、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7、-O-R21、C（O）OR22、-P（O）R23R24、無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、NH2から選ばれ、但し、D及びEのうちの少なくとも1つはHではなく、例えば、D及びEのうちの少なくとも１つは-O-R21から選ばれ、又はD及びEのうちの少なくとも１つは、無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、NH2から選ばれる；
R21、R22、R23、R24は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRdから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基から選ばれる；
Gは、ハロゲン、無置換又は任意選択的にReから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された、少なくとも1つのヘテロ原子がNから選ばれる5～20員のヘテロアリール基、少なくとも1つのヘテロ原子がNから選ばれる3～20員のヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキル-NH-から選ばれる；
Kは、非存在、H、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
それぞれのR2は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれる；
それぞれのR3は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれる；
或いは、R2及びR3は、連結されたN原子と共に無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された5～20員のヘテロアリール基又は3～20員のヘテロシクリル基を形成する；
それぞれのR4は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3から選ばれる；
それぞれのR5は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルカルボニル基、C2-40アルケニルカルボニル基、C2-40アルキニルカルボニル基、C3-40シクロアルキルカルボニル基、C3-40シクロアルケニルカルボニル基、C3-40シクロアルキニルカルボニル基、C6-20アリールカルボニル基、5～20員のヘテロアリールカルボニル基、3～20員のヘテロシクリルカルボニル基から選ばれる；
それぞれのR6は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3から選ばれる；
それぞれのR7は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基から選ばれる；
mは0、1、2、3、4、5、6、7又は8である；
それぞれのR01、R02、R03、R04は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRgから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRgから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
それぞれのRgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRhから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれ、又は、環状基（C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、3～20員のヘテロシクリル基などを含むが、これらに限定されない）の異なる位置が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基のうちの2つは上記環状基と架橋環を形成することもでき、そのうち、上記架橋環における橋頭原子以外の架橋原子は、CH2、O、NHから選ばれる1、2、3、4又は5個の二価基を含むことができる；
それぞれのRhは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRiから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
それぞれのRiは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRjの置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
或いは、環状基（C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、3～20員のヘテロシクリル基などを含むが、これらに限定されない）の異なる位置が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基のうちの2つは上記環状基と架橋環を形成することもでき、そのうち、上記架橋環における橋頭原子以外の架橋原子は、CH2、O、NHから選ばれる1、2、3、4又は5個の二価基を含むことができる；
或いは、1つの原子（例えば、炭素原子又は窒素原子）が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基のうちの2つは、それらが共通で結合する原子と共に、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された環状基（無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基などを含むが、これらに限定されない）を形成することもできる。
例えば、NH2が2つの置換基Rcで置換される場合、上記2つの置換基Rcは、それらが共通で結合する窒素原子と共に無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された5～20員のヘテロアリール基又は3～20員のヘテロシクリル基、例えば、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上で置換された5、6又は7員のヘテロアリール基、或いは無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された3、4、5、6又は7員のヘテロシクリル基を形成することができる；
本発明の実施形態によれば、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれ、例えば、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7のうちの少なくとも１つはNであり、例えば1、2、3、4、5、6又は7個はNである；
本発明の実施形態によれば、X8はCR1R1’又はNR1から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、それぞれのR1及びR1’は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、Aは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたNH2又は-O-R21から選ばれ、但し、D及びEのうちの少なくとも１つはHではなく、例えば、D及びEのうちの少なくとも１つは、-O-R21又は無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたNH2から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、R21は、無置換又は任意選択的にRdの1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、R2及びR3は、連結されたN原子と共に無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された5～20員のヘテロアリール基又は3～20員のヘテロシクリル基、例えば5、6又は7員のヘテロアリール基又は3、4、5、6又は7員のヘテロシクリル基を形成することができる；
本発明の実施形態によれば、それぞれのR01、R02、R03、R04は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、NH2、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgの置換基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、C2-6アルキニルオキシ基、3～8員のヘテロシクリル基、3～8員のヘテロアリール基から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、それぞれのRgは相同又は相異であり、互いに独立的にOH、ハロゲン又はC3-10シクロアルキル基から選ばれる；
本発明の実施形態によれば、Gは、ハロゲン、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキル-NH-、C6-14アリール基、5～14員のヘテロアリール基、3～12員のヘテロシクリル基から選ばれ、例えば、N、O及びSから独立的に選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み得る、単環、二環、三環又は架橋環構造を有する6～12員のヘテロシクリル基であり、但し、そのうちの少なくとも1つヘテロ原子はNから選ばれ、例えば1、2又は3個のヘテロ原子はNから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、Kは、-C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル基、-C1-6アルキル-C6-14アリール基、-C1-6アルキル-5～14員のヘテロアリール基、-C1-6アルキル-3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）NH2、-C（O）-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C6-14アリール基、-C（O）-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）-C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C1-6アルキル-C6-14アリール基、-C（O）-C1-6アルキル-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-C1-6アルキル-3～10員のヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、5～14員のヘテロアリール基、3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C6-14アリール基、-C（O）-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）-C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C1-6アルキル-C6-14アリール基、-C（O）-C1-6アルキル-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-C1-6アルキル-3～10員のヘテロシクリル基の環上又は非環状基、又は-C（O）NH2は、任意選択的に、OH、ハロゲン、CN、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の基で更に置換され、そのうち、上記ヘテロシクリル基はピリジニル基（例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル）であってもよく、アリール基はフェニル基であってもよい；
或いは、Kは、非存在、H、OH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル-C（O）-、フェニル-C（O）-NH-、フェニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、フェニルオキシ-C（O）-NH-、フェニルアルキル-NH-C（O）-、フェニルアルキル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-、ピリジニル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、ピリジニルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニルアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルアルキル-C（O）-NH-、ピロリジニル-C（O）-NH-、ピロリジニルオキシ-C（O）-NH-、C1-6アルキル-C（O）-、C1-6アルキル-C（O）-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキル-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニル-NH-C（O）-、C1-6アルキル-NH-C（O）-、C3-8シクロアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルオキシ-、ピリジニルアルキルオキシ-、ピリジニルオキシアルキル-、フェニルオキシ-、フェニルアルキルオキシ-、フェニルオキシアルキル-、C1-6アルキル-S（O）2-、C1-6アルキル-S（O）2-NH-、C1-6アルキル-NH-S（O）2-、ピリジニルC1-6アルキル-、ピリジニル-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-S（O）2-、ピリジニル-S（O）2-NH-、ピリジニル-NH-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-NH-、フェニルC1-6アルキル-、フェニル-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-S（O）2-、フェニル-S（O）2-NH-、フェニル-NH-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-、

から選ばれる。
本発明の例示的な実施形態によれば、そのうち、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は相同又は相異であり、互いに独立的にCH又はNから選ばれ、例えば、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7のうちの少なくとも１つはNであり、例えば1、2、3、4、5、6又は7個はNである；
本発明の例示的な実施形態によれば、X8はNR1から選ばれる；
本発明の例示的な実施形態によれば、R01はメトキシ基である；
本発明の例示的な実施形態によれば、R02はHである；
本発明の例示的な実施形態によれば、R03はメチル基であり、R04はHである；
本発明の例示的な実施形態によれば、R1はHであり、
本発明の例示的な実施形態によれば、Aは、H、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれる；
本発明の例示的な実施形態によれば、EはH、NH2から選ばれる；
本発明の例示的な実施形態によれば、Dは、ハロゲン、BnO-、H、CN、NH2、OCH3、COOH、B（OH）2、

という基から選ばれる；
本発明の例示的な実施形態によれば、Gは、F、無置換又は任意選択的にReから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された

から選ばれる；
本発明の例示的な実施形態によれば、基GがReで置換される場合、Reは、基Gを構成する-CH2-、-CH=におけるHを置換して、例えば

から選ばれる基を形成することができる。
本発明の実施形態によれば、特に説明のない限り、波線で標識された化学結合は、他の基との連結部位を示す。例えば、基Gに2つの波線がある場合、そのうちの何れか一方は、X1、X2、X3及びX4が位置する環に連結することができ、他方は、基Kが存在する時に基Kに連結する。
本発明の例示的な実施形態によれば、基Gの環形成原子が炭素原子及び窒素原子を含む場合、基Gは、炭素原子及び窒素原子の一方（例えば、上記の例示的な基における波線で標識された環形成原子のうちの1つ）を介してX1、X2、X3及びX4が位置する環に連結し、且つ炭素原子及び窒素原子の他方を介して基Kに連結することができる。
本発明の例示的な実施形態によれば、Kは、非存在、H、OH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル-C（O）-、フェニル-C（O）-NH-、フェニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、フェニルオキシ-C（O）-NH-、フェニルアルキル-NH-C（O）-、フェニルアルキル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-、ピリジニル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、ピリジニルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニルアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルアルキル-C（O）-NH-、ピロリジニル-C（O）-NH-、ピロリジニルオキシ-C（O）-NH-、C1-6アルキル-C（O）-、C2-6アルケニル-C（O）-、C1-6アルキル-C（O）-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキル-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニル-NH-C（O）-、C1-6アルキル-NH-C（O）-、C3-8シクロアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルオキシ-、ピリジニルアルキルオキシ-、ピリジニルオキシアルキル-、フェニルオキシ-、フェニルアルキルオキシ-、フェニルオキシアルキル-、C1-6アルキル-S（O）2-、C1-6アルキル-S（O）2-NH-、C1-6アルキル-NH-S（O）2-、ピリジニルC1-6アルキル-、ピリジニル-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-S（O）2-、ピリジニル-S（O）2-NH-、ピリジニル-NH-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-NH-、フェニルC1-6アルキル-、フェニル-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-S（O）2-、フェニル-S（O）2-NH-、フェニル-NH-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-、

から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、上記式Iで示される化合物は、下記の式II又はIIIで示される構造を有する：

そのうち、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R01、R02、R03、R04、A、D、E、G、K、mは、上述した定義を有する。
本発明の実施形態によれば、上記式Iで示される化合物は、下記の式IV又はVで示される構造を有する：

そのうち、X1、X2、X3、X4、X5、R01、R03、R04、A、D、E、G、Kは、上述した定義を有する。
本発明の実施形態によれば、上記化合物は、下記の化合物から選ばれる：






























本発明は、式Iで示される化合物の製造方法を更に提供し、以下のステップを含む：

そのうち、A、D、E、Q、G、K、X5、X6、X7、X8は上述したような定義を有する；L1は脱離基から選ばれる。
或いは、上記製造方法は以下のステップを含む：

そのうち、A、D、E、Q、G、K、X5、X6、X7、X8は上述したような定義を有する；L2は脱離基から選ばれる。
或いは、上記製造方法は以下のステップを含む：

そのうち、A、D、E、Q、G、K、X5、X6、X7、X8は上述したような定義を有する；L3は脱離基から選ばれる。
或いは、上記製造方法は、保護基で置換された式Iの化合物を、上記保護基を除去した条件下で反応させ、式Iの化合物を得ることを含む。そのうち、式Iの化合物における置換基によって、上記保護基は、ヒドロキシ保護基、アミノ保護基などから選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明は、以下のステップを含む、式IIで示される化合物の製造方法を更に提供する：
式II-1の化合物を化合物R21-Lと反応させて式IIの化合物を得る、

そのうち、A、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R21は、上述したような定義を有する；
Dは-O-R21から選ばれる；Lは脱離基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、上記脱離基は、OH、ハロゲン又はOTfから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、上記反応は塩基の存在下で行われ、例えば、炭酸カリウムの存在下で行われる。
本発明の実施形態によれば、上記反応の温度は50～100℃であり、反応時間は1～24時間である。
本発明の実施形態によれば、上記反応は、有機溶媒（例えば、DMF）の存在下で行われてもよい。
本発明は、式II-2の化合物を反応させて式II-1の化合物を製造することを含む式II-1の化合物の製造方法を更に提供し、

そのうち、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、上述したような定義を有する。
本発明の実施形態によれば、上記反応は、ヒドラジン一水和物の存在下で行われ、且つX7はNであり、X8はNHである。
本発明の実施形態によれば、上記反応は、有機溶媒（例えば、DMF）の存在下で行われる。
本発明の実施形態によれば、上記反応は、加熱条件下で行われる。
本発明は、上記式I-1、式I-2、式I-3、式II-1又は式II-2で示される化合物を更に提供する。
本発明は、式Iで示される化合物を製造するための式I-1、式I-2、式I-3又は式II-1で示される化合物の用途を更に提供する。
本発明は、式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも1種、例えば、式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩から選ばれる治療有効量の少なくとも1種を含む、医薬組成物を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、上記医薬組成物は、1種、2種又は複数種の薬学的に許容される補助材料、例えば、担体及び/又は賦形剤を更に含む。
本発明の実施形態によれば、上記医薬組成物は、1種又は複数種の追加の治療剤を更に含む。
本発明は、細胞を有効量の本発明に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む、体外又は体内で細胞の増殖を阻害する方法を更に提供する。
本発明は、患者に治療有効量の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種を投与することを含む、RET遺伝子及び/又はRETキナーゼ媒介性疾患を治療する方法を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、RET、RET遺伝子又はRETキナーゼが記載される場合、それは、RET-wt、V804M、V804L、V804E、G810R、G810S、G810C、G810V及びS904FのRET遺伝子又はRETキナーゼから選ばれるが、これらに限定されないことを示す。
本発明は、上記患者に治療有効量の本発明に係る式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者においてRET関連疾患又は病症を治療する方法を更に提供する。
本発明は、上記患者に治療有効量の本発明に係る式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者においてがんを治療する、及び/又は特定のがんに関連する転移を阻害する方法を更に提供する。
本発明は、上記患者に治療有効量の本発明に係る式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（IBS）及び/又はIBSに関連する疼痛を治療する方法を更に提供する。
本発明は、患者に治療有効量の本発明に係る式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む、がん患者に支持療法を提供する方法を更に提供し、治療（化学療法治療を含む）に関連する胃腸疾患（例えば、下痢）の予防又は最小化を含む。
本発明は、薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供し、そのうち、上記薬物は、RETキナーゼ媒介性疾患の治療、RETキナーゼ活性の阻害、がんの治療及び/又は特定のがんに関連する転移の阻害、過敏性腸症候群（IBS）又はIBSに関連する疼痛の治療、がん患者への支持療法の提供、RET関連疾患又は病症の治療、抗がん剤に対する獲得耐性の逆転又は予防、個体における抗がん剤耐性の進行、抗がん剤の進行に対する耐性の可能性の増加の遅延及び/又は予防に用いられる。
本発明の実施形態によれば、上記RET関連疾患又は病症は、RET遺伝子及び/又はRETキナーゼ媒介性疾患から選ばれ、そのうち、RET、RET遺伝子又はRETキナーゼは、RET-wt、V804M、V804L、V804E、G810R、G810S、G810C、G810V及びS904FのRET遺伝子又はRETキナーゼから選ばれるが、これらに限定されない。
本発明は、RETキナーゼ媒介性疾患を治療するための薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供する。
本発明は、がんを治療する及び/又は特定のがんに関連する転移を阻害するための薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供する。
本発明は、過敏性腸症候群（IBS）又はIBSに関連する疼痛を治療するための薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供する。
本発明は、がん患者に支持療法を提供するための薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供し、上記支持療法は、治療（化学療法治療を含む）に関連する下痢などの胃腸病症の予防又は最小化を含む。
本発明は、RETキナーゼ活性を阻害するための薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供する。
本発明は、RET関連疾患又は病症を治療するための薬物の製造における式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途を更に提供する。
本発明は、（a）上記がんがRET遺伝子、RETキナーゼ、又はそのうちの何れか一方の発現又は活性又はレベルの調節不全（例えば、RET関連のがん）と関係があるか否かを確認することと、（b）上記がんがRET遺伝子、RETキナーゼ、又はそのうちの何れか一方の発現又は活性又はレベルの調節不全（例えば、RET関連のがん）と関係があると確認した場合、患者に治療有効量の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種、又はその医薬組成物を投与することと、を含む、必要とする患者においてがんを治療するための方法を更に提供する。
本発明は、治療有効量の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種を、抗がん剤に対して進行するか又は獲得耐性を有するリスクのある患者に投与することを含む、抗がん剤に対する獲得耐性を逆転又は予防するための方法を更に提供する。
本発明は、個体において有効量の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種を投与し、その前、その間又はその後に有効量の抗がん剤を投与することを含む、個体における抗がん剤耐性の進行を遅延及び/又は予防するための方法を更に提供する。
本発明は、個体に（a）有効量の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種、及び（b）有効量の抗がん剤を同時投与することを含む、がんを罹患し且つ抗がん剤の進行に対する耐性の可能性が増えている個体を治療する方法を更に提供する。
本発明は、別の抗がん剤を投与する前、その間又はその後に、式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種を投与することを含む、RET関連がんを患っている個体を治療する方法を更に提供し、上記がんは、1種又は複数種のRET阻害剤耐性変異を有し、上記RET阻害剤耐性変異は、式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種ではないRET阻害剤に対する上記がんの耐性を増加させ（例えば、RET-wt、アミノ基酸位置804、810、904での置換、例えばV804M、V804L、V804E、G810R、G810S、G810C、G810V、S904F）。
本発明は、別の抗がん剤を投与する前、その間又はその後に、式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種を投与することを含む、RET関連がんを患っている個体を治療する方法を更に提供する。
本発明は、上記患者に治療有効量の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種又はその医薬組成物を投与することを含む、必要とする患者においてがん（例えば、RET関連がん）を治療する方法を提供する。
本発明に記載の何れかの方法又は用途の幾つかの実施形態において、がん（例えば、RET関連がん）は血液がんである。本発明に記載の何れかの方法又は用途の幾つかの実施形態において、がん（例えば、RET関連がん）は固形腫瘍である。本発明に記載の何れかの方法又は用途の幾つかの実施形態において、がん（例えば、RET関連がん）は、肺がん（例えば、小細胞肺がんや非小細胞肺がん）、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、肺腺がん、細気管支肺がん、2A又は2B型多発性内分泌腫瘍（それぞれMEN2A又はMEN2Bである）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍又は子宮頸がんである。本発明に記載の何れかの方法又は用途の幾つかの実施形態において、がん（例えば、RET関連がん）は、急性リンパ性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、青少年がん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、未知の原発がん、心臓腫瘍、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔がん、肝がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、正中線がん、口がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、骨髄白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口部がん、口腔がん、口唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、頸部扁平上皮がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行細胞がん、未知の原発がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん及びウィルムス腫瘍から選ばれる。
幾つかの実施形態において、血液がん（例えば、RETに関連するがんである血液がん）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、慢性好中球性白血病（CNL）、急性未分化白血病（AUL）、未分化大細胞リンパ腫（ALCL）、前リンパ球性白血病（PML）、若年性単球性白血病（JMML）、成人T細胞ALL、三血球系骨髄異形成を伴うAML（AML/TMDS）、混合系統白血病（MLL）、骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄増殖性疾患（MPD）及び多発性骨髄腫（MM）から選ばれる。血液がんの他の例としては、例えば真性赤血球増加症（PV）、原発性血小板減少症（ET）及び特発性原発性骨髄線維症（IMF/IPF/PMF）などの骨髄増殖性疾患（MPD）を含む。一実施形態において、血液がん（例えば、RET関連がんである血液がん）はAML又はCMMLである。
幾つかの実施形態において、がん（例えば、RET関連がん）は固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、RET関連がんである固形腫瘍）の例としては、例えば、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん）、肺がん（例えば、肺腺がん、小細胞肺がん）、膵臓がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、頭頸部腫瘍、神経芽腫及び黒色腫を含む。例えば、NatureReviewsCancer, 2014, 14, 173～186を参照する。
幾つかの実施形態において、がんは、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、2A又は2B型多発性内分泌腫瘍（それぞれMEN2A又はMEN2Bである）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節細胞腫及び子宮頸がんから選ばれる。
幾つかの実施形態において、上記患者はヒトである。
式Iの化合物及びその薬学的に許容される塩は、RETに関連するがんの治療にも適用可能である。
本発明は、（a）IBSがRET遺伝子、RETキナーゼ、又はそのうちの何れか一方の発現又は活性又はレベルの調節不全と関係があるか否かを確認することと、（b）IBSがRET遺伝子、RETキナーゼ、又はそのうちの何れか一方の発現又は活性又はレベルの調節不全と関係があると確認した場合、患者に治療有効量の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種、又はその医薬組成物を投与することと、を含む、必要とする患者において過敏性腸症候群（IBS）を治療する方法を更に提供する。
本発明は、（a）式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種と、（b）他の治療剤と、（c）IBSの治療のために同時に、別々に又は逐次的に使用するための任意選択的な少なくとも1種の薬学的に許容される担体との投与を含む、必要とする患者の過敏性腸症候群（IBS）を治療するための薬物の組み合わせを更に提供し、そのうち、式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の量及び他の治療剤の量は、IBSの治療において共に効果的である。本発明は、このような組み合わせを含む医薬組成物を更に提供する。本発明は、IBSを治療するための薬物の製造におけるこのような組み合わせの用途を更に提供する。本発明は、このような組み合わせを、同時、単独又は順番に使用するための複合製剤として含む、コマーシャルパッケージ又は製品を更に提供する；且つ必要とする患者のIBSを治療する方法に関する。
薬物とする場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、薬物分野でよく知られている方法に従って製造することができ、局所的又は全身的治療の要否及び治療される区域によって、様々な経路を介して投与することができる。局所投与（例えば、経皮、皮膚、目、及び鼻内、膣と直腸を含む粘膜への投与）、肺投与（例えば、噴霧器によることを含む、粉末やエアゾール剤を吸い込むか又は吹き込むことによる；気管内、鼻内への投与）、経口又は非経口投与であってもよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内注射又は輸注、或いは鞘内や脳室内などの頭蓋内投与を含む。単回ボーラス形態で非経口投与されてもよく、又は、例えば連続灌流ポンプによって投与されてもよい。局所的に投与される医薬組成物及び製剤は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び粉末剤を含むことができる。通常の医薬担体、水、粉末又は油性基質、増粘剤などは、必須又は必要であり得る。被覆コンドーム（Coated condoms）、手袋などでも有用であり得る。
本発明の組成物を製造する場合、一般的に、活性成分を賦形剤と混合し、賦形剤により希釈したり、例えば、カプセル、小薬袋、紙や他の容器形態のような担体内に入れたりする。賦形剤は希釈剤として使用される場合、溶媒、担体又は活性成分の媒体として使用される固体、半固体又は液体物質であってもよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、外用塗布剤、小薬袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体又は液体溶媒に溶解されたもの）、例えば10重量%にも達した活性化合物を含む軟膏剤、軟・硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液及び無菌包装粉末という形態であってもよい。
好適な賦形剤の幾つかの実例は、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースを含む。製剤には、滑石粉、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、安息香酸メチルや安息香酸ヒドロキシプロピルなどの防腐剤、甘味料及び矯味剤が更に含まれてもよい。本発明の組成物は、患者への投与後に活性成分を即時放出、徐放又は遅延放出する作用が提供されるように、当該分野で既知の方法で製造することができる。
組成物は単位剤形で製造されてもよく、1用量当たり約5～1000 mg、より一般的には約100～500 mgの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト患者及び他の哺乳動物の使用に適した物理的に分離された単一用量単位を指し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された、好適な薬物賦形剤と混合された所定量の活性物質を含む。
活性化合物の有効用量の範囲は非常に大きくてもよく、通常は薬学的有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、医師によって、治療される病症、選択される投与経路、投与される実際の化合物、患者個体の年齢、重量及び反応、患者症状の重症度を含む関連状況に応じて決定されることが理解できる。
錠剤などの固体組成物の製造について、主な活性成分を薬物賦形剤と混合し、本発明の化合物を含む均一な混合物である固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一であるという場合、活性成分が通常、組成物全体に均一に分布することで、当該組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な単位剤形に容易に分割できることを意味する。そして、当該固体予備製剤を、上記タイプの例えば約0.1～1000 mgの本発明の活性成分を含む単位剤形に分割する。
本発明の錠剤又は丸剤をコーティング又は複合し、持効性作用の利点を提供する剤形を得ることができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部用量成分及び外部用量成分が含まれ、後者は前者の被膜形態である。腸溶性層によって2つの成分を分離することができ、腸溶性層は、内部成分が十二指腸を完全に通過するか又は遅延放出されるように、胃内で崩壊を阻止するために用いられる。このような腸溶性層又はコーティング剤には、複数種の物質を使用することができ、このような物質は、複数種の高分子酸及び高分子酸とセラック、セチルアルコールや酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
その中に本発明の化合物及び組成物を組み込むことが可能な経口又は注射投与用の液体形態は、水溶液、適当に味を矯正したシロップ剤、水又は油懸濁液と、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油で味を矯正した乳剤と、エリキシル剤及び類似の医薬品溶媒と、を含む。
吸い込み又は吹き込みに使用される組成物には、薬学的に許容される水又は有機溶媒又はその混合物に溶解した溶液剤及び懸濁液、粉末剤が含まれる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。幾つかの実施形態において、経口又は鼻呼吸経路を介して組成物を投与し、局所的又は全身的効果を実現する。組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にすることができる。霧化装置によって霧化溶液を直接に吸い込んでもよく、又は霧化装置は、フェイスマスクテント又は間欠陽圧人工呼吸器に接続されてもよい。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、経口投与されてもよく、又は適切な方法で製剤を送達する装置により経鼻投与されてもよい。
患者に投与される化合物又は組成物の量は一定ではなく、投与される薬物、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などによって決定される。治療的応用の場合、疾患及びその合併症の症状を治癒するか又は少なくとも部分的に阻害するのに十分な量の組成物を、疾患に罹患した患者に投与することができる。有効用量は、治療される疾患の状態及び主治臨床医の判断に依存すべきであり、この判断は、例えば、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び一般的な状況などの要因に依存する。
患者に投与される組成物は、上記医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、通常の滅菌技術により、又は濾過滅菌により、滅菌することができる。水溶液の包装をそのまま使用するか、又は凍結乾燥し、投与前に凍結乾燥製剤を無菌の水性担体と混合することができる。化合物製剤のpHは、通常3～11、より好ましくは5～9、最も好ましくは7～8である。幾つかの上述した賦形剤、担体又は安定剤を使用することで、医薬塩が形成されることが理解できる。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療される具体的な用途、化合物の投与方法、患者の健康と状態、及び処方を下す医師の判断により決定することができる。医薬組成物における本発明の化合物の比率又は濃度は一定ではなく、用量、化学特性（例えば、疎水性）及び投与経路を含む様々な要因に依存する。例えば、約0.1～10% w/vの当該化合物を含む生理学的緩衝水溶液によって非経口投与のために本発明の化合物を提供することができる。幾つかの典型的な用量範囲は、約1 μg/kg～約1 g/kg体重/日である。幾つかの実施形態において、用量範囲は、約0.01 mg/kg～約100 mg/kg体重/日である。用量は、例えば、疾患又は病症の種類や進行の程度、具体的な患者の一般的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的効力、賦形剤製剤及びその投与経路のような変数に依存する可能性が高い。有効用量は、体外又は動物モデル試験システムから導出された用量-反応曲線によって外挿することによって得ることができる。
用語の定義と説明
特に説明のない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義は、その実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義などを含み、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このように組み合わせ、結合した後の基の定義と化合物の構造は、本願の明細書に記載される範囲に属すべきである。
特に説明のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載される数値範囲は、少なくともその中のそれぞれの具体的な整数値が記載されていることに相当する。例えば、数値範囲「1～40」は、数値範囲「1～10」における各整数値である1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、及び数値範囲「11～40」における各整数値である11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40が記載されていることに相当する。本願では、置換基を記載する時に使用される1つ、2つ又はそれ以上のうち、「それ以上」とは、例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10などの≧3の整数を指すべきであると理解すべきである。なお、ある数値範囲が「数」と定義される場合、当該範囲の2つの端点、当該範囲における各整数及び当該範囲における各小数が記載されていると理解すべきである。例えば、「0～10の数」は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10という各整数が記載されているだけでなく、少なくともその中の各整数と0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9のそれぞれとの和も記載されていると理解すべきである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
「C1-40アルキル基」という用語は、好ましくは1～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を示すと理解すべきである。例えば、「C1-6アルキル基」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖アルキル基を示す。上記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基又は1,2-ジメチルブチル基など又はそれらの異性体である。
「C2-40アルケニル基」という用語は、好ましくは1つ又は複数の二重結合を含み且つ2～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示し、好ましくは「C2-6アルケニル基」であると理解すべきである。「C2-6アルケニル基」は、好ましくは1つ又は複数の二重結合を含み且つ2、3、4、5又は6個の炭素原子、特に2又は3個の炭素原子（「C2-3アルケニル基」）を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示すと理解すべきであり、上記アルケニル基が2つ以上の二重結合を含む場合、上記二重結合は、互いに分離又は共役してもよいと理解すべきである。上記アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、（E）-2-メチルビニル基、（Z）-2-メチルビニル基、（E）-ブト-2-エニル基、（Z）-ブト-2-エニル基、（E）-ブト-1-エニル基、（Z）-ブト-1-エニル基、ペント-4-エニル基、（E）-ペント-3-エニル基、（Z）-ペント-3-エニル基、（E）-ペント-2-エニル基、（Z）-ペント-2-エニル基、（E）-ペント-1-エニル基、（Z）-ペント-1-エニル基、ヘキシ-5-エニル基、（E）-ヘキシ-4-エニル基、（Z）-ヘキシ-4-エニル基、（E）-ヘキシ-3-エニル基、（Z）-ヘキシ-3-エニル基、（E）-ヘキシ-2-エニル基、（Z）-ヘキシ-2-エニル基、（E）-ヘキシ-1-エニル基、（Z）-ヘキシ-1-エニル基、イソプロペニル基、2-メチルプロプ-2-エニル基、1-メチルプロプ-2-エニル基、2-メチルプロプ-1-エニル基、（E）-1-メチルプロプ-1-エニル基、（Z）-1-メチルプロプ-1-エニル基、3-メチルブト-3-エニル基、2-メチルブト-3-エニル基、1-メチルブト-3-エニル基、3-メチルブト-2-エニル基、（E）-2-メチルブト-2-エニル基、（Z）-2-メチルブト-2-エニル基、（E）-1-メチルブト-2-エニル基、（Z）-1-メチルブト-2-エニル基、（E）-3-メチルブト-1-エニル基、（Z）-3-メチルブト-1-エニル基、（E）-2-メチルブト-1-エニル基、（Z）-2-メチルブト-1-エニル基、（E）-1-メチルブト-1-エニル基、（Z）-1-メチルブト-1-エニル基、1,1-ジメチルプロプ-2-エニル基、1-エチルプロプ-1-エニル基、1-プロピルビニル基、1-イソプロピルビニル基である。
「C2-40アルキニル基」という用語は、1つ又は複数の三重結合を含み且つ2～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示し、好ましくは「C2-C6-アルキニル基」であると理解すべきである。「C2-C6-アルキニル基」という用語は、好ましくは1つ又は複数の三重結合を含み且つ2、3、4、5又は6個の炭素原子、特に2又は3個の炭素原子（「C2-C3-アルキニル基」）を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示すと理解すべきである。上記C2-C6-アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ-1-イニル基、プロプ-2-イニル基、ブト-1-イニル基、ブト-2-イニル基、ブト-3-イニル基、ペント-1-イニル基、ペント-2-イニル基、ペント-3-イニル基、ペント-4-イニル基、ヘキシ-1-イニル基、ヘキシ-2-イニル基、ヘキシ-3-イニル基、ヘキシ-4-イニル基、ヘキシ-5-イニル基、1-メチルプロプ-2-イニル基、2-メチルブト-3-イニル基、1-メチルブト-3-イニル基、1-メチルブト-2-イニル基、3-メチルブト-1-イニル基、1-エチルプロプ-2-イニル基、3-メチルペント-4-イニル基、2-メチルペント-4-イニル基、1-メチルペント-4-イニル基、2-メチルペント-3-イニル基、1-メチルペント-3-イニル基、4-メチルペント-2-イニル基、1-メチルペント-2-イニル基、4-メチルペント-1-イニル基、3-メチルペント-1-イニル基、2-エチルブト-3-イニル基、1-エチルブト-3-イニル基、1-エチルブト-2-イニル基、1-プロピルプロプ-2-イニル基、1-イソプロピルプロプ-2-イニル基、2,2-ジメチルブト-3-イニル基、1,1-ジメチルブト-3-イニル基、1,1-ジメチルブト-2-イニル基又は3,3-ジメチルブト-1-イニル基である。特に、上記アルキニル基は、エチニル基、プロプ-1-イニル基又はプロプ-2-イニル基である。
「C3-40シクロアルキル基」という用語は、3～40個の炭素原子を有する飽和の一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを示し、好ましくは「C3-10シクロアルキル基」であると理解すべきである。「C3-10シクロアルキル基」という用語は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する飽和の一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを示すと理解すべきである。上記C3-10シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基などの単環式炭化水素基であってもよく、又はデカヒドロナフタレン環などの二環式炭化水素基であってもよい。
「3～20員のヘテロシクリル基」という用語は、独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個のヘテロ原子の総環形成原子数が3～20（例えば、原子数が3、4、5、6、7、8、9、10など）である非芳香族環状基を含む飽和の一价単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを指し、好ましくは「3～10員のヘテロシクリル基」である。「3～10員のヘテロシクリル基」という用語は、独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子、例えば、独立的にN、O及びSから選ばれる1、2、3個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを指す。上記ヘテロシクリル基は、上記炭素原子の何れか1つ又は窒素原子（存在する場合）により分子の残りの部分と連結することができる。特に、上記ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、オキセタニル基（例えば、アゼチジン-1-イル）などの4員環；テトラヒドロフリル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基などの5員環；又はテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基又はトリチアニル基などの6員環；又はジアゼパニル基などの7員環を含んでもよいが、これらに限定されない。任意選択的に、上記ヘテロシクリル基はベンゾ縮合されたものであってもよい。上記ヘテロシクリル基は、二環式のものであってもよく、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール-2（1H）-イル環などの5,5員環、又はヘキサヒドロピロロ［1,2-a］ピラジン-2（1H）-イル環などの5,6員二環であるが、これらに限定されない。窒素原子含有環は部分的に不飽和であってもよく、即ち、1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、例えば、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル基、4H-［1,3,4］チアジアジニル基、4,5-ジヒドロオキサゾリル基又は4H-［1,4］チアジニル基であってもよいが、これらに限らず、又は、ベンゾ縮合されたものであってもよく、例えば、ジヒドロイソキノリニル基であってもよいが、これに限らない。本発明によれば、上記ヘテロシクリル基は非芳香族性のものである。上記3～20員のヘテロシクリル基は、他の基と連結して本発明の化合物を構成する場合、3～20員のヘテロシクリル基における炭素原子が他の基と連結してもよく、3～20員のヘテロシクリル基環におけるヘテロ環原子が他の基と連結してもよい。例えば、3～20員のヘテロシクリル基はピペラジニル基から選ばれる場合、ピペラジニル基における窒素原子が他の基と連結してもよい。又は、3～20員のヘテロシクリル基はピペリジニル基から選ばれる場合、ピペリジニル基環における窒素原子とそのパラ位での炭素原子が他の基と連結してもよい。
「C6-20アリール基」という用語は、好ましくは、6～20個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分的に芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を示し、好ましくは「C6-14アリール基」であると理解すべきである。「C6-14アリール基」という用語は、好ましくは、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分的に芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環（「C6-14アリール基」）、特に、例えばフェニル基；又はビフェニル基などの6個の炭素原子を有する環（「C6アリール基」）、又は例えばインダニル基又はインデニル基などの9個の炭素原子を有する環（「C9アリール基」）、又は例えばテトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基などの10個の炭素原子を有する環（「C10アリール基」）、又は例えばフルオレニル基などの13個の炭素原子を有する環（「C13アリール基」）、又は例えばアントリル基などの14個の炭素原子を有する環（「C14アリール基」）を示すと理解すべきである。上記C6-20アリール基は置換される場合、一置換又は多置換であってもよい。また、その置換部位は限定されず、例えば、オルト位、パラ位、又はメタ位の置換であってもよい。
「5～20員のヘテロアリール基」という用語は、5～20個の環原子を有し、且つ独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含み、例えば、「5～14員のヘテロアリール基」であると理解すべきである。「5～14員のヘテロアリール基」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子、特に、5又は6又は9又は10個の炭素原子を有し、且つ独立的にN、OとSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含み、また、それぞれの場合にはベンゾ縮合であってもよい一価単環式、二環式又は三環式芳族環系を含むと理解すべきである。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア-4H-ピラゾリル基など及び、例えばベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基などのそれらのベンゾ誘導体、或いは、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基など及び、例えばキノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基などのそれらのベンゾ誘導体、或いは、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基など及びそれらのベンゾ誘導体、或いは、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基などから選ばれる。上記5～20員のヘテロアリール基は、他の基と連結して本発明の化合物を構成する場合、5～20員のヘテロアリール基環における炭素原子が他の基と連結してもよく、5～20員のヘテロアリール基環におけるヘテロ原子が他の基と連結してもよい。上記5～20員のヘテロアリール基は置換される場合、一置換又は多置換であってもよい。また、その置換部位は制限されておらず、例えば、ヘテロアリール基環における炭素原子と連結する水素が置換されてもよく、又は、ヘテロアリール基環におけるヘテロ原子と連結する水素が置換されてもよい。
特に説明のない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。従って、幾つかの説明のための非限定的な実例としては、その1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位など（存在する場合）のうちの1つ、2つ又はそれ以上の位置で置換されるか又は他の基と結合する形態を含んでもよく、ピリジン-2-イル、ピリジリデン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジリデン-3-イル、ピリジン-4-イルとピリジリデン-4-イル；チエン-2-イル、チエニリデン-2-イル、チエン-3-イル、チエニリデン-3-イルを含むチエニル基又はチエニリデニル基；ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イルを含む。
「オキソ」という用語は、置換基における炭素原子、窒素原子又は硫黄原子が酸化されて形成されたオキシ置換（=O）を指す。
特に説明のない限り、本明細書における用語の定義は同様に、当該用語を含む基に適用され、例えば、C1-6アルキル基の定義は、C1-6アルキルオキシ基、-N（C1-6アルキル）2、-NHC1-6アルキル基又は-S（O）2-C1-6アルキル基などにも適用される。
当業者であれば、式Iで示される化合物は、様々な薬学的に許容される塩の形態で存在可能であると理解できる。これらの化合物は塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができ、これらの化合物は酸性中心を有する場合、塩基付加塩を形成することができ、これらの化合物は酸性中心（例えば、カルボキシル基）と塩基性中心（例えば、アミノ基）の両方を含む場合、更に内塩を形成することができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在してもよく、そのうち、本発明の化合物は、上記化合物の結晶格子の構成要素とする極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在してもよい。
本発明の化合物は、その分子構造によって、キラルであってもよいため、様々なエナンチオマーの形態が存在する可能性がある。従って、これらの化合物は、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。本発明の化合物又はその中間体は、当業者によく知られている化学的又は物理的方法によって、エナンチオマー化合物に単離されたり、この形態で合成のために使用されたりすることができる。ラセミアミンの場合には、光学活性分割試薬との反応により、混合物からジアステレオマーが製造される。好適な分割試薬の例としては、例えば、RとS形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なN-保護されたアミノ酸（例えば、N-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン）又は様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。光学活性分割試薬（例えば、シリカゲルに固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又はその他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化メタクリレートポリマー）によって、クロマトグラフィーによるエナンチオマー分割をよく行うこともできる。そのための好適な溶離剤は、例えばヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルなどの水又はアルコールを含む溶媒混合物である。
「互変異性体」という用語は、分子内のある原子が2つの位置で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、2種又は複数種の相互転化可能な種類があり得る。プロトン移動互変異性体は、2つの原子間で共有結合した水素原子の移動によるものである。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を単離してみる場合に、通常、物理化学的特性が化合物の混合物に一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特性によって決められる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。
相応する安定的な異性体は、既知の方法により、例えば、抽出、ろ過又はカラムクロマトグラフィーなどによって単離することができる。
「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類動物であり、最も好ましくはヒトである。
本明細書に使用される「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医師が組織、システム、動物、個体又はヒトにおいて求めている生物学的又は医学的反応を引き起こす活性化合物又は薬物の量を指し、以下の一項又は複数項を含む：（1）疾患の予防：例えば、疾患、障害又は病症に感染しやすいが、疾患の病理又は症状が経験されていない又は現れていない個体において疾患、障害又は病症を予防する。（2）疾患の阻害：例えば、疾患、障害又は病症の病理又は症状が経験されている又は現れている個体において疾患、障害又は病症を阻害する（即ち、病理及び/又は症状の更なる進行を阻止する）。（3）疾患の緩和：例えば、疾患、障害又は病症の病理又は症状が経験されている又は現れている個体において疾患、障害又は病症を緩和する（即ち、病理及び/又は症状を逆転させる）。
本発明の化合物は、高い選択性又は阻害作用を有するRET阻害剤とすることができ、例えば、RETゲートキーパー残基変異体RET V804M、RET溶媒先端の残基変異体G810Rと他の臨床関連RET変異体及びRET-wtに対して何れも優れた阻害作用を有する。また、本発明の好適な化合物は、甲状腺がんに由来するTT細胞株及び種々のRET変異体で形質転換されたBa/F3細胞の成長を効率良く阻害することができ、細胞RETの自己リン酸化及びその下流経路を遮断し、且つTT細胞の死亡を顕著に誘導することができる。なお、本発明の好適な化合物は、良好な薬物動態特性を更に有し、活性成分とする場合に、比較的小さい用量で患者に投与することができ、患者の治療コストを軽減させる。
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案を更に詳しく説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明による請求範囲内に含まれる。
特に説明のない限り、下記の実施例に使用される原料及び試薬は何れも市販品であり、又は既知の方法によって製造することができる。
実施例1：化合物1の製造
ステップA：N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド

反応フラスコに1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、5-フルオロ-2-メチル安息香酸（37 mg, 0.24 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して8.5 mgの生成物を得た。m/z = 528.2[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.58 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 4.15 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.05-4.08 (m, 2H), 3.34-3.68 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 5H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.38-1.45 (m, 3H)。
実施例2：化合物3の製造
ステップA：2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム

0℃で、2-［（アミノオキシ）スルホニル］-1,3,5-トリメチルベンゼン（6.8 g, 31.7 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液に3-ブロモ-5-メトキシピリジン（6.0 g, 32.0 mmol）を加え、且つ0℃で3時間撹拌し続け、大量の白い固体を析出させ、反応完了後、0℃で反応系にエーテル（50 mL）を加えて10分間撹拌し、減圧ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して生成物（15 g）を得て、更に精製することなく、そのまま次の反応に用いた。m/z=204[M+1]+。
ステップB：4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシピラゾール［1,5-a］ピリジン

室温で、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム（1.0 g, 2.3 mmol）の入ったDMF（30 mL）溶液に炭酸カリウム（1.4 g, 10.0 mmol）を加え、反応系を0℃に冷却し、数回に分けてp-トルエンスルホン酸2,2-ジフルオロビニルエステル（0.5 g, 2.3 mmol）を加え、室温に昇温させて1時間撹拌し、更に90℃で1時間撹拌し、反応が完了して室温に冷却し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して80 mgの生成物が得られ、m/z=245［M+1］+，1H NMR （400MHz, CDCl3） δ 8.07（s, 1H）, 6.61（s, 1H）, 6.18（d, 1H）, 3.85（s, 3H）であった。
ステップC：4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド

0℃で、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシピラゾール［1,5-a］ピリジン（294 mg, 1.2 mmol）の入ったDMF（10 mL）溶液にオキシ塩化リン（1.0 g、6.5 mmol）を滴下し、滴下完了後に自然に室温に昇温させて一晩反応させた。反応液を100 mLの氷水に注入し、2 NのNaOH溶液でpH=7に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して240 mgの生成物を得た。m/z=273[M+1]+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)。
ステップD：4-ブロモ-6-メトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド（273 mg, 1 mmol）のDMF（10.0 mL）溶液にヒドラジン一水和物（2.0 mL）を加え、100℃に加熱して12時間反応させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=267［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.82（s, 1H）, 8.67（d, 1H）, 7.92（s, 1H）, 7.62（d, 1H）, 3.89（s, 3H）であった。
ステップE：4-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-メトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（267 mg, 1 mmol）、DCE（20 mL）、塩化アルミニウム（446 mg, 3.36 mmol）を100 mLの単口フラスコに入れ、窒素ガスで保護し、80℃で加熱撹拌し、色が次第に暗褐色になり、3時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検測し、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=253［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.69（brs, 1H）, 10.23（s, 1H）, 8.33（d, 1H）, 7.88（s, 1H）, 7.42（d, 1H）であった。
ステップF：4-ブロモ-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（76 mg, 0.3 mmol）のDMF（10.0 mL）溶液に2-ヨードエタン（47 mg, 0.3 mmol）、炭酸カリウム（83 mg, 0.6 mmol）を加え、60℃に加熱して12時間反応させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=281［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.79（s, 1H）, 8.64（d, 1H）, 7.91（s, 1H）, 7.59（d, 1H）, 4.17（t, 2H）, 1.38（t, 3H）であった。
ステップG：6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1.0 g, 3.6 mmol）に6-フルオロピリジン-3-ボロン酸（0.6 g, 4.3 mmol）、炭酸ナトリウム（1.5 g, 14 mmol）、20 mLの1,4-ジオキサン及び3 mLの水、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.12 g, 0.1 mmol）を加え、窒素ガスで置換し、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=298［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：12.73（s, 1H）, 8.61-8.76（m, 2H）, 8.28（s, 1H）, 8.48（s, 1H）, 7.63（s, 1H）, 4.16（q, 2H）, 1.39（t, J=6.4Hz, 3H）であった。
ステップH：（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（500 mg, 1.7 mmol）、（4-メチルピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（721 mg, 3.4 mmol）、DIEA（650 mg, 5.1 mmol）及び10 mLのDMSOを加え、90℃で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=492［M+1］+であった。
ステップI：1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（390 mg, 0.8 mmol）、5 Nのメタノール塩酸溶液（8 mL, 40 mmol）を加えて25℃で2 h反応させ、減圧濃縮し、生成物が得られ、m/z=392［M+1］+であった。
ステップJ：3-クロロ-N-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）2-ピリジンカルボキサミド

反応フラスコに1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、3-クロロピリジン-2-カルボン酸（37 mg, 0.24 mmol）、DIEA（85 mg, 0.66 mmol）、HATU（84 mg, 0.22 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で2 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=531［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：8.53-8.57（m, 3H）, 8.32（s, 1H）, 8.00-8.10（m, 2H）, 7.61（s, 1H）, 7.50（dd, J1=8.0Hz, J2=2.4Hz, 1H）, 7.28（s,1H）, 7.16（d, J=8.4Hz, 1H）, 4.15-4.23（m, 2H）, 4.07-4.10（m, 2H）, 3.35-3.42（m, 2H）, 2.33-2.37（m, 2H）, 1.60-1.65（m, 2H）, 1.45-1.48（m, 6H）であった。
実施例3：化合物4の製造

製造方法は、実例1のステップJと同様であり、m/z= 549［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：12.76（s, 1H）, 8.57-8.62（m, 2H）, 8.51（s, 1H）, 8.30（s, 1H）, 8.19（dd,1H）, 8.19（dd, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.11（d, 1H）, 4.15-4.22（m, 2H）, 4.06-4.10（m, 2H）, 3.33-3.36（m, 2H）, 2.30-2.33（m, 2H）, 1.58-1.65（m, 2H）, 1.43-1.47（m, 6H）であった。
実施例4：化合物8の製造

反応フラスコに2 mLのDMSO及び0.5 mLのDIEA、3-メトキシ-6-（ピペリジン-4-オキシ）ピリダジン（400 mg, 1.3 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（70 mg, 0.2 mmol）を順次に加え、100℃で48時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=487［M+1］+であった。
実施例5：化合物11の製造
ステップA：4-（（tert-ブチルカルボニル）アミノ）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（2.5 g, 8.4 mmol）、4-（tert-ブチルカルボニル）アミノピペリジン-4-カルボン酸エチル（2.8 g, 9.2 mmol）、DIEA（3.2 g, 25.2 mmol）、DMSO（50 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=550［M+1］+であった。
ステップB：4-（アミノ）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル

4-（（tert-ブチルカルボニル）アミノ）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（1 g, 1.8 mmol）を10 mLのMeOH/HCl（4 M）に加え、25℃で4 h反応させ、溶媒を回転乾燥させて生成物が得られ、m/z=450［M+1］+であった。
ステップC：4-（2,6-ジフルオロベンズアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル

4-（アミノ）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（120 mg, 0.26 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（38 mg, 0.24 mmol）、DIEA（100 mg, 0.78 mmol）、HATU（108 mg, 0.28 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=590［M+1］+であった。
ステップD：N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

4-（2,6-ジフルオロベンズアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（30 mg, 0.05 mmol）、2 mLのTHFを反応フラスコに加え、0℃でLiAlH4（1.9 mg, 0.05 mmol）を加え、1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=548［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.59（d, 1H）, 8.52（d, 1H）, 8.36（s, 1H）, 8.04（dd, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.50（tt, 1H）, 7.27（d, 1H）, 7.22-7.08（m, 3H）, 4.87（t, 1H）, 4.28（d, 2H）, 4.18（q, 2H）, 3.63（d, 2H）, 3.19（t, 2H）, 2.24（d, 2H）, 1.68（td, 4.3 Hz, 2H）, 1.41（t, 3H）であった。
実施例6：化合物12の製造
ステップA：4-（3-クロロメチルピリジンアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル

4-（（tert-ブチルカルボニル）アミノ）1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩（120 mg, 0.26 mmol）、3-クロロピコリン酸（37 mg, 0.24 mmol）、DIEA（100 mg, 0.78 mmol）、HATU（108 mg, 0.28 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して80 mgの生成物が得られ、m/z=589.2［M+1］+であった。
ステップB：3-クロロ-N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル）-ピリジンカルボキサミド

4-（3-クロロメチルピリジンアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（30 mg, 0.05 mmol）、2 mLのTHFを反応フラスコに加え、0℃でLiAlH4（1.9 mg, 0.05 mmol）を加え、1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して18 mgの生成物が得られ、m/z=547.2［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.62-8.49（m, 3H）, 8.23（s, 1H）, 8.03（m, 2H）, 7.60（s, 1H）, 7.52（m, 1H）, 7.27（d, 1H）, 7.11（d, 1H）, 4.90（t, 1H）, 4.27-4.07（m, 5H）, 3.66（d, 2H）, 3.18（d, 1H）, 2.29（d, 2H）, 1.72（m, 2H）, 1.40（t, 3H）. m/z=547.2［M+1］+であった。
実施例7：化合物15の製造
ステップA：tert-ブチルカルボニル（1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル）カルバメート

4-（（tert-ブチルカルボニル）アミノ）1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（2.7 g, 5 mmol）、THF（100 mL）を反応フラスコに加え、0℃でLiBH4（0.55 g, 25 mmol）を加え、室温で12 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を200 mLの水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、2.1 gの生成物が得られ、m/z=508［M+1］+であった。
ステップB：tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ホルミルピペリジン-4-イル）カルバメート

4-（（tert-ブチルカルボニル）アミノ）1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（1 g, 2.0 mmol）を40 mLのDCMに加え、0℃でDess-Martin（0.93 g, 2.2 mmol）を加えて反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して0.8 gの生成物が得られ、m/z=506［M+1］+であった。
ステップC：tert-ブチルカルボニル（4-（（2-メチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）カルバメート

tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ホルミルピペリジン-4-イル）カルバメート（505 mg, 1 mmol）、ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（2 M/L, 3 mL, 3 mmol）、NaBH（OAc）3（424 mg, 2 mmol）、DCE（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して400 mgの生成物が得られ、m/z=534.2［M+1］+であった。
ステップD：4-（（2-メチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-アミン塩酸塩

tert-ブチルカルボニル（4-（（2-メチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）カルバメート（100 mg, 0.19 mmol）、2 mLのメタノール塩酸ガスを反応フラスコに加え、25℃で5 h反応させた。直接に溶媒を回転乾燥させ、80 mgの生成物が得られ、m/z=435.2［M+1］+であった。
ステップE：3-クロロ-N-（4-（（2メチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）ピコリンアミド

4-（（2メチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-アミン（80 mg, 0.19 mmol）、3-クロロピコリン酸（29.8 mg, 0.19 mmol）、HATU（72.2 mg, 0.19 mmol）、DIEA（73.5 mg, 0.57 mmol）、DMF（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で15 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して60 mgの生成物が得られ、m/z=574.2［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.69（s, 1H）, 8.62-8.49（m, 3H）, 8.28（s, 1H）, 8.08-7.98（m, 2H）, 7.60（s, 1H）, 7.52（dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1H）, 7.27（d, J=2.1 Hz, 1H）, 7.10（d, J=9.0 Hz, 1H）, 4.26-4.13（m, 4H）, 3.25（d, J=12.4 Hz, 2H）, 2.70（s, 2H）, 2.38（d, J=13.2 Hz, 2H）, 2.31（s, 6H）, 2.30（d, J=4.2 Hz, 1H）, 1.63（td, J=13.0, 12.4, 4.1 Hz, 2H）, 1.41（t, J=6.9 Hz, 3H）, 1.24（s, 1H）, 0.85（d, J=7.3 Hz, 1H）, 0.5（s, 1H）であった。
実施例8：化合物17の製造
ステップA：tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）ピペリジン-4-イル）カルバメート

tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ホルミルピペリジン-4-イル）カルバメート（505 mg, 1 mmol）、エチルピペラジン（342 mg, 3 mmol）、NaBH（OAc）3（424 mg, 2 mmol）、DCE（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して800 mgの生成物が得られ、m/z=604.4［M+1］+であった。
ステップB：1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）ピペリジン-4-アミン塩酸塩

tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）ピペリジン-4-イル）カルバメート（120 mg, 0.2 mmol）、2 mLのメタノール塩酸ガスを反応フラスコに加え、25℃で5 h反応させた。直接に溶媒を回転乾燥させ、100 mgの生成物が得られ、m/z=504.2［M+1］+であった。
ステップC：N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）ピペリジン-4-イル）-2,5-ジフルオロベンズアミド

4-（（2メチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-アミン（100 mg, 0.2 mmol）、2,5-ジフルオロ安息香酸（31.6 mg, 0.2 mmol）、HATU（76.0 mg, 0.2 mmol）、DIEA（77.4 mg, 0.6 mmol）、DMF（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で15 h反応させた。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して67 mgの生成物が得られ、m/z=644.2［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.32 (s, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.61-2.55 (m, 7H), 2.34 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (m, 3H). m/z=644.2[M+1]+。
実施例9：化合物29の製造
ステップA：tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（メチルモルホリン）ピペリジン-4-イル）カルバメート

tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ホルミルピペリジン-4-イル）カルバメート（505 mg, 1 mmol）、モルホリン（261 mg, 3 mmol）、NaBH（OAc）3（424 mg, 2 mmol）、DCE（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を20 mLの水に入れ、DCMで抽出し、有機溶媒を乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して300 mgの生成物が得られ、m/z=576.2［M+1］+であった。
ステップB：1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）ピペリジン-4-アミン塩酸塩

tert-ブチルカルボニル（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（メチルモルホリン）ピペリジン-4-イル）カルバメート（120 mg, 0.2 mmol）、2 mLのメタノール塩酸ガスを反応フラスコに加え、25℃で5 h反応させた。直接に溶媒を回転乾燥させ、90 mgの生成物が得られ、m/z=477.2［M+1］+であった。
ステップC：N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（4-エチルピペラジン-1-イル）メチル）ピペリジン-4-イル）-3-メチルブチルアミド

1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（メチルモルホリン）ピペリジン-4-アミン（90 mg, 0.19 mmol）、イソペンタン酸（20.4 mg, 0.2 mmol）、HATU（76.0 mg, 0.2 mmol）、DIEA（77.4 mg, 0.6 mmol）、DMF（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で15 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して71 mgの生成物が得られ、m/z=561.2［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.65（s, 1H）,δ 8.58（d, J=2.6 Hz, 1H）, 8.52（d, J=2.1 Hz, 1H）, 8.36（s, 1H）, 8.03（dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.26（d, J=2.1 Hz, 1H）, 7.07（d, J=9.0 Hz, 1H）, 4.18（m, 3H）, 3.55（m, 4H）, 3.10（m, 2H）, 2.60（s, 2H）, 2.46（m, 5H）, 2.26（d, J=13.2 Hz, 2H）, 2.02（d, J=5.4 Hz, 2H）, 1.54（dt, J=12.8, 6.7 Hz, 2H）, 1.40（m, 3H）, 1.24（s, 1H）, 0.90（d, J=6.2 Hz, 6H）であった。
実施例10：化合物31の製造
ステップA：（（3S, 4R）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

5-ブロモ-2-フルオロピリジン（240 mg, 1.36 mmol）、DMSO（2.5 mL）、炭酸カリウム（340 mg, 2.47 mmol）、（（3S, 4R）-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（250 mg, 1.24 mmol）を順次に加え、加入完了後に90℃に昇温させて16時間反応させた。反応終了後に水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させて390 mgの生成物が得られ、m/z=358/360［M+1］+であった。
ステップB：（（3S,4S）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ピリジン-2-イルオキシ）ピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコにTHF（20 mL）、TMAD（260 mg, 1.51 mmol）、BuP3（305 mg, 1.51 mmol）を順次に加え、室温で30分間撹拌し、（（3R, 4S）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（270 mg, 0.75 mmol）のTHF（10 mL）溶液を滴下し、滴下完了後に1分間撹拌し、更に2-ヒドロキシピリジン（143 mg, 1.51 mmol）を加えてから50℃に昇温させて3時間反応させた。反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより140 mgの生成物が得られ、m/z=435/437［M+1］+であった。
ステップC：（（3S,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ピリジン-2-イルオキシ）ピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに1,4-ジオキサン（1 mL）、（（3S,4S）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ピリジン-2-イルオキシ）ピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（60 mg, 0.14 mmol）、6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（47.5 mg, 0.12 mmol）、炭酸カリウム（32.8 mg, 0.23 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（13.3 mg, 0.006 mmol）、水（0.5 mL）を順次に加え、90℃に昇温させて16時間反応させた。反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより40 mgの生成物が得られ、m/z=641［M+1］+であった。
ステップD：（3S,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ピリジン-2-イルオキシ）ピロリジン-3-アミン

50 mLの反応フラスコに（（3S, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ピリジン-2-イルオキシ）ピロリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（40 mg, 0.06 mmol）、メタノール（2 mL）、塩化水素のジオキサン溶液（4 M, 2 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して6.9 mgの生成物が得られ、m/z=457［M+1］+であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.80-8.02 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21-7.22 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.69-6.71 (m, 1H), 5.28-5.29 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H),4.01-4.05 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 3H), 1.38-1.41 (m, 3H)。
実施例11：化合物33の製造
ステップA：6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ［2.5］オクタン

反応フラスコにN-ベンジル-4-ピペリドン（5.7 g, 30 mmol）、ジメチルスルホキシド（75 mL）を加え、撹拌し、NaH（1.44 g, 33 mmol）を加え、1時間反応させ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（7.3 g, 33 mmol）を加えた。室温で1時間反応させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して乾燥させ、5.6 gの生成物が得られ、m/z=204［M+1］+であった。
ステップB：6-ベンジル-1-チア-6-アザスピロ［2.5］オクタン

反応フラスコに6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ［2.5］オクタン（5.6 g, 27.6 mmol）及びメタノール（80 mL）を順次に加え、撹拌し、チオ尿素（2.3 g, 30.4 mmol）を加え、40℃で20時間反応させた。完全に反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより4.63 gの生成物が得られ、m/z=220［M+1］+であった。
ステップC：1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-チオール

反応フラスコに6-ベンジル-1-チア-6-アザスピロ［2.5］オクタン（4.3 g, 19.6 mmol）及びテトラヒドロフラン（50 mL）を順次に加え、5℃に降温し、水素化アルミニウムリチウム（1.1 g, 29.4 mmol）を加え、保温しながら1時間反応させ、完全に反応させた。5 mLの水を徐々に加え、水酸化ナトリウム飽和溶液を加えてpH値を14に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して3.8 gの生成物が得られ、m/z=222［M+1］+であった。
ステップD：1-ベンジル-4-（イソブチルチオ）-4-メチルピペリジン

反応フラスコに1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-チオール（1.3 g, 6 mmol）及び30 mLのN,N-ジメチルホルムアミドを順次に加え、5℃に降温させ、1-ブロモ-2-メチルプロパン（0.9 g, 6.6 mmol）を加え、炭酸カリウム（2.5 g, 18 mmol）を加え、40℃で16時間反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.0 gの生成物が得られ、m/z=278［M+1］+であった。
ステップE：1-ベンジル-4-（イソブチルスルホニル）-4-メチルピペリジン

反応フラスコに1-ベンジル-4-（イソブチルチオ）-4-メチルピペリジン（500 mg, 1.8 mmol）及びジクロロメタン（6 mL）を順次に加え、5℃に降温させ、m-クロロ過安息香酸（930 mg, 5.4 mmol）を加え、室温で16時間反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して250 mgの生成物が得られ、m/z=310［M+1］+であった。
ステップF：4-（イソブチルスルホニル）-4-メチルピペリジン

反応フラスコに1-ベンジル-4-（イソブチルスルホニル）-4-メチルピペリジン（250 mg, 0.8 mmol）及びエタノール（10 mL）を順次に加え、10% Pd/C（200 mg）を加え、水素ガスで置換し、室温で16時間反応させ、完全に反応させた。ろ過し、減圧濃縮して乾燥させ、180 mgの生成物が得られ、m/z=220［M+1］+であった。
ステップG：6-エトキシ-4-（6-（4-（イソブチルスルホニル）-4-メチルピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに2 mLのDMSO及び0.5 mLのDIEA、4-（イソブチルスルホニル）-4-メチルピペリジン（180 mg, 0.82 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.34 mmol）を順次に加え、100℃で60時間反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して66 mgの生成物が得られ、m/z=497［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
実施例12：化合物34の製造

反応フラスコに2 mLのDMSO及び0.5 mLのDIEA、4-ベンジルスルホン酸ピペリジン（140 mg, 0.51 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（50 mg, 0.17 mmol）を順次に加え、100℃で20時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=517であった。
実施例13：化合物35の製造
4-（（ジメチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（化合物APS03035）
ステップA：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ホルミル-N-イソブチルピペリジン-4-アミド

50 mLの反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド（170 mg, 0.46 mmol）、ジクロロメタン（10 mL）を加えた後、室温で数回に分けてDess-Marting（292 mg, 0.69 mmol）を加え、室温で0.5時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、有機相を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して210 mgの生成物が得られ、m/z=368/370［M+1］+であった。
ステップB：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド

50 mLの反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ホルミル-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（70 mg, 0.19 mmol）、1,2-ジクロロメタン（2 mL）、ジメチルアミン（25.7 mg, 0.57 mmol）、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（80.8 mg, 0.38 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して50 mgの生成物が得られ、m/z=397/399［M+1］+であった。
ステップC：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド

反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド（50 mg, 0.13 mmol）、6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（56.2 mg, 0.15 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（23 mg, 0.02 mmol）、炭酸カリウム（34.9 mg, 0.25 mmol）、水（0.3 mL）、1,4-ジオキサン（0.6 mL）を加え、90℃に加熱して16時間反応させ、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより5 mgの生成物が得られ、m/z=519［M+1］+であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.50-8.56 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25-7.25 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.09-2.17 (m, 8H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.21 (s, 1H), 0.80-0.90 (m, 6H)。
実施例14：化合物36の製造
4-（アゼチジン-1-イルメチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（化合物APS03036）
ステップA：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（アゼチジン-1-イルメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド

50 mLの反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ホルミル-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（70 mg, 0.19 mmol）、1,2-ジクロロメタン（2 mL）、アゼチジンアミン（32.6 mg, 0.57 mmol）、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（80.8 mg, 0.38 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした後、有機相を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して60 mgの生成物が得られ、m/z=409/411［M+1］+であった。
ステップB：4-（アゼチジン-1-イルメチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド

反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（アゼチジン-1-イルメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド（60 mg, 0.15 mmol）、6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（65.3 mg, 0.18 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（23 mg, 0.02 mmol）、炭酸カリウム（40.6 mg, 0.29 mmol）、水（0.35 mL）、1,4-ジオキサン（0.7 mL）を順次に加え、窒素ガスで3回置換し、90℃に加熱して16時間反応させ、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して6 mgの生成物が得られ、m/z=531［M+1］+であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.50-8.56 (m, 2H), 7.94-8.03 (m, 2H), 7.71-7.81 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 6H), 2.93-2.96 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.34-1.44 (m, 5H), 0.85-0.88 (m, 7H)。
実施例15：化合物37の製造
4-（ピロリジン-1-イルメチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（化合物APS03037）
ステップA：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ピロリジン-1-イルメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド

50 mLの反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ホルミル-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（70 mg, 0.19 mmol）、1,2-ジクロロメタン（2 mL）、ピロリジン（40.6 mg, 0.57 mmol）、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（80.8 mg, 0.38 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した後、水でクエンチした後、有機相を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより分離して65 mg生成物が得られ、m/z=423/425［M+1］+であった。
ステップB：4-（ピロリジン-1-イルメチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド

反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ピロリジン-1-イルメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド（65 mg, 0.15 mmol）、6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（68.3 mg, 0.18 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（23 mg, 0.02 mmol）、炭酸カリウム（42.5 mg, 0.31 mmol）、水（0.3 mL）、1,4-ジオキサン（0.7 mL）を順次に加え、窒素ガスで3回置換し、90℃に加熱して16時間反応させ、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、逆相カラムクロマトグラフィーにより5 mgの生成物が得られ、m/z=545［M+1］+であった。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.50-8.56 (m, 2H), 7.71-8.03 (m, 4H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.63 (s, 4H), 1.38-1.51 (m, 5H), 0.84-0.87 (m, 6H)。
実施例16：化合物39の製造

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、3-メチル酪酸（78 mg, 0.77 mmol）、DIEA（263 mg, 2.04 mmol）及びDCM（10 mL）、HATU（292 mg, 0.77 mmol）を50 mLの反応フラスコに入れ、室温で0.5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物6.4 mgが得られ、m/z=478［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.03（d, 1H）, 7.7（d, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.06（d, 1H）, 5.00（br, 1H）, 4.42-4.44（m, 1H）, 4.14-4.25（m, 3H）, 3.60-3.72（m, 1H）, 3.01-3.07（m, 1H）, 2.81-2.87（m, 1H）, 1.89-1.98（m, 4H）, 1.20-1.45（m, 5H）, 0.80-0.89（m, 6H）であった。
実施例17：化合物40の製造
ステップA：（（3R, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1.0 g、3.3 mmol）、（（3R, 4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（720 mg、3.3 mmol）、DIEA（2.2 g、10 mmol）及び20 mLのDMSOを加え、90℃で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.4 gの生成物が得られ、m/z=494［M+1］+であった。
ステップB：（（3R, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ塩酸塩

反応フラスコに（（3R, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（1.4 g, 2.8 mmol）、4 Nの塩酸ジオキサン溶液（30 mL, 120 mmol）を加え、25℃で0.5 h反応させ、直接に減圧濃縮して乾燥させ、1.6 gの生成物が得られ、m/z=394［M+1］+であった。
ステップC：N-（（3R, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-3-メチルブチルアミド

反応フラスコに（（3R, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ塩酸塩（200 mg, 0.4 mmol）、3-メチル酪酸（48 mg, 0.47 mmol）、DIEA（166 mg, 1.29 mmol）、HATU（179 mg, 0.47 mmol）及び2.5 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して42 mgの生成物が得られ、m/z=478［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.64（s, 1H）, 8.37（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.00（dd, 1H）, 7.56-7.59（m, 2H）, 7.23（s, 1H）, 7.03（d, 1H）, 4.91（s, 1H）, 4.10-4.27（m, 4H）, 3.92-3.99（m, 1H）, 3.88-3.91（m, 1H）, 3.18-3.21（m, 1H）, 3.10-3.16（m, 1H）, 1.97-2.03（m, 3H）, 1.86-1.94（m, 1H）, 1.56-1.60（m, 1H）, 1.38-1.43（m, 3H）, 0.88-0.94（m, 6H）であった。
実施例18：化合物41の製造

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、1-トリフルオロメチルシクロ酪酸（128 mg, 0.77 mmol）、DIEA（263 mg, 2.04 mmol）及びDCM（10 mL）、HATU（292 mg, 0.77 mmol）を50 mLの反応フラスコに入れ、室温で0.5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して9.6 mgの生成物が得られ、m/z=544［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.59（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.04（d, 1H）, 7.86（d, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.08（d, 1H）, 5.02（br, 1H）, 4.51-4.54（m, 1H）, 4.31-4.34（m, 1H）, 4.18（q, 2H）, 3.80-3.82（m, 1H）, 3.50-3.53（m, 1H）, 2.95-3.01（m, 1H）, 2.73-2.79（m, 1H）, 2.54-2.56（m, 1H）, 2.30-2.33（m, 2H）, 1.78-1.90（m, 3H）, 1.48-1.38（m, 4H）であった。
実施例19：化合物42の製造

反応フラスコに（（3R, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ塩酸塩（200 mg, 0.4 mmol）、3-クロロ-2-ピコリン酸（74 mg, 0.47 mmol）、DIEA（166 mg, 1.29 mmol）、HATU（179 mg, 0.47 mmol）及び2.5 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して26 mgの生成物が得られ、m/z=533［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.54-8.57（m, 3H）, 8.51（s, 1H）, 8.00-8.04（m, 2H）, 7.54-7.59（m, 2H）, 8.19（dd, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.08（d, 1H）, 5.11（s, 1H）, 4.27-4.38（m, 2H）, 4.13-4.17（m, 3H）, 3.91-3.94（m, 1H）, 3.15-3.20（m, 1H）, 1.90-1.98（m, 1H）, 1.73-1.78（m, 1H）, 1.42-1.45（m, 3H）であった。
実施例20：化合物43の製造

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、DIEA（263 mg, 2.04 mmol）及びDCM（10 mL）、2-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロリド（98 mg, 0.51 mmol）を50 mLの反応フラスコに入れ、0℃で0.5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して24 mgの生成物が得られ、m/z=550［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例21：化合物44の製造
ステップA：（（3S, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）カルバメート

室温の条件で、50 mLの反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（2 g, 6.73 mmol）、（（3S, 4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノギ酸tert-ブチル（1.46 g, 6.73 mmol）、10 mLのDMSO及びDIEA（2.61 g, 20.2 mmol）を加え、90℃で12時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して2.7 gの生成物が得られ、m/z=494［M+1］+であった。
ステップB：（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール

反応フラスコにtert-ブチル（（3S, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）カルバメート（2.7 g, 5.45 mmol）及び濃度が4 Mの塩酸の1,4-ジオキサン溶液を順次に加え、3時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して2.7 gの生成物が得られ、m/z=394［M+1］+であった。
ステップC：2-クロロ-N-（（3S,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-6-フルオロベンズアミド

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、DIEA（263 mg, 2.04 mmol）及びDCM（10 mL）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（98 mg, 0.51 mmol）を50 mLの反応フラスコに入れ、0℃で0.5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して26 mgの生成物が得られ、m/z=550［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.69（d, 1H）, 8.58（s, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.02-8.05（m, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.07-7.49（m, 5H）, 5.07（br, 1H）, 4.40-4.44（m, 1H）, 4.14-4.22（m, 3H）, 3.92-3.95（m, 1H）, 3.50-3.51（m, 1H）, 3.16-3.22（m, 1H）, 2.96-3.01（m, 1H）, 2.01-2.11（m, 1H）, 1.37-1.48（m, 4H）であった。
実施例22：化合物45の製造

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、DIEA（263 mg, 2.04 mmol）及びDCM（10 mL）、3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-ホルミルクロリド（107 mg, 0.51 mmol）を50 mLの反応フラスコに入れ、0℃で0.5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して45 mgの生成物が得られ、m/z=567［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.85-8.86（d, J=4.0 Hz, 1H）, 8.62-8.64（d, J=8.0 Hz, 1H）, 8.58（s, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.29-8.31（m, 1H）, 8.04-8.07（m, 1H）, 7.72-7.75（m, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.26（s, 1H）, 7.09-7.11（m, 1H）, 5.10（s, 1H）, 4.46-4.50（m, 1H）, 4.26-4.29（m, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.92-3.96（m, 1H）, 3.54-3.59（m, 1H）, 3.10-3.16（m, 1H）, 2.90-2.95（m, 1H）, 2.01-2.05（m, 1H）, 1.49-1.52（m, 1H）, 1.39（t, J=6.8 Hz, 3H）であった。
実施例23：化合物46の製造

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、DIEA（263 mg, 2.04 mmol）及びDCM（10 mL）、2-メチル-5-フルオロベンゾイルクロリド（78 mg, 0.51 mmol）を50 mLの反応フラスコに入れ、0℃で0.5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して33 mgの生成物が得られ、m/z=530［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.58（s, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.21（d, 1H）, 8.04-8.06（m, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.09-7.28（m, 5H）, 5.15（br, 1H）, 4.50-4.54（m, 1H）, 4.31-4.35（m, 3H）, 4.17（q, 2H）, 3.91-3.93（m, 1H）, 3.50-3.54（m, 1H）, 3.04-3.10（m, 1H）, 2.82-2.88（m, 1H）, 2.32（s, 3H）, 1.96-1.98（m, 1H）, 1.23-1.52（m, 4H）であった。
実施例24：化合物48の製造
ステップA：（（3S, 4R）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1.25 g, 4.22 mmol）、DMSO（12 mL）、DIEA（1.63 g, 12.66 mmol）、（（3S, 4R）-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（1.0 g, 4.64 mmol）を加え、加熱して90℃～95℃に昇温させて24時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.2 gの生成物が得られ、m/z=494［M+1］+であった。
ステップB：（（3S, 4S）-4-（1,3-フタルイミド-2-イル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに（（3S, 4R）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（1.1 g, 2.22 mmol）、THF（10 mL）、フタルイミド（0.65 g, 4.45 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.2 g, 4.45 mmol）を加え、0℃～10℃で30 min撹拌し、DEAD（0.77 g, 4.45 mmol）のTHF（1 mL）溶液を滴下し、室温に昇温させて20時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して300 mgの生成物が得られ、m/z=623［M+1］+であった。
ステップC：（（S,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに（（3S,4S）-4-（1,3-フタルイミド-2-イル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3イル）アミノ炭酸tert-ブチル（300 mg, 0.48 mmol）、エタノール（2 mL）、ヒドラジン一水和物（1 mL）を加え、加熱して1時間還流し、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して100 mgの生成物が得られ、m/z=493［M+1］+であった。
ステップD：N-（（3S, 4S）-3-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）-2クロロ-6-メチルベンズアミド

反応フラスコAに2-メチル-6-クロロ安息香酸（51.7 mg, 0.3 mmol）を加え、ジクロロメタン（2 mL）を加えて0℃～10℃に降温させ、更に塩化チオニル（36.2 mg, 0.3 mmol）、1滴のDMFを加え、自然に室温に昇温させて2時間撹拌し、使用に備えた。
反応フラスコBに（（3S,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3イル）アミノ炭酸tert-ブチル（100 mg, 0.2 mmol）、2 mLのジクロロメタン、トリエチルアミン（41 mg, 0.4 mmol）を加えて0℃～10℃に降温させ、フラスコA中の反応液を反応フラスコBに徐々に滴下し、滴下完了後に室温で2時間撹拌し、完全に反応させた。2 mLの水を加えて分液し、有機相を収集し、濃縮して乾燥させた後、2 mLのメタノールを加えて清澄化し、0℃～10℃に降温させて20%の塩化水素メタノール溶液を加え、自然に室温に昇温させて20時間撹拌し、完全に反応させた。濃縮して乾燥させた後に5 mLの水を入れて清澄化し、酢酸エチルで2回抽出し、水相を収集し、pHを10に調節し、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を収集し、カラムクロマトグラフィーにより精製して18 mgの生成物が得られ、1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.46-8.59（m, 3H）, 8.05-8.08（m, 1H）, 7.55-7.64（m, 2H）, 7.22-7.33（m, 4H）, 7.10-7.12（d, 1H）, 4.50-4.53（m, 1H）, 4.32（m, 1H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.94（m, 1H）, 3.30（m, 1H）, 3.12（m, 1H）, 2.80-2.91（m, 1H）, 2.31-2.33（m, 3H）, 2.06-2.08（m, 1H）, 1.50-1.58（m, 1H）, 1.34-1.42（m, 3H）, 1.24（s, 1H）m/z=545.2［M+1］+であった。
実施例25：化合物50の製造
ステップA：（3S, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2ヒドロ-ピラン-2-イル）-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに4-（5-クロロピラジン-2-イル）-6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2ヒドロ-ピラン-2-イル）-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（500 mg, 1.25 mmol）、（（3S, 4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（542 mg, 2.5 mmol）、DIEA（484 mg, 3.75 mmol）及び5 mLのDMSOを加え、80℃で一晩反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して670 mgの生成物が得られ、m/z=579.3［M+1］+であった。
ステップB：（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩

反応フラスコに（3S, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2ヒドロ-ピラン-2-イル）-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（670 mg, 1.1 mmol）、5 Nのメタノール塩酸溶液（10 mL, 50 mmol）を加え、25℃で2 h反応させ、完全に反応させ、直接に減圧濃縮して乾燥させ、710 mgの生成物が得られ、m/z=395.2［M+1］+であった。
ステップC：3-クロロ-N-（（3S, 4S）-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-ピリジンカルボキサミド

反応フラスコに（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（80 mg, 0.16 mmol）、3-クロロピリジン-2-カルボン酸（38 mg, 0.24 mmol）、DIEA（103 mg, 0.8 mmol）、HATU（61 mg, 0.16 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で2 h反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して37.6 mgの生成物が得られ、m/z=534.1［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.45（brs, 1H）, 8.90（s, 1H）, 8.74（d, J=7.6Hz, 1H）, 8.71（s, 1H）, 8.55（s, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.72（s, 1H）, 7.47（dd, J1=8.0Hz, J2=6.0Hz, 1H）, 7.36（d, J=8.0Hz, 1H）, 7.28（t, J=8.8Hz, 1H）, 5.01-5.42（m, 1H）, 4.36-4.41（m, 1H）, 4.17-4.24（m, 2H）, 3.95-4.02（m, 1H）, 3.62-3.71（m, 2H）, 3.12-3.21（m, 2H）, 2.10-2.18（m, 1H）, 1.48-1.60（m, 1H）, 1.39-1.43（m, 3H）であった。
実施例26：化合物51の製造
ステップA：2-クロロ-N-（（3S, 4S）-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（80 mg, 0.16 mmol）、2-クロロ-6フルオロベンゾイルクロリド（46 mg, 0.24 mmol）、DIEA（103 mg, 0.8 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して4.6 mgの生成物が得られ、m/z=551.1［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (dd, J1=8.4Hz, J2=4.8Hz, 1H), 5.01-5.28 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.17 (q, J=6.8Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例27：化合物55の製造
ステップA：4-ブロモ-6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-ヒドロキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（2.0 g, 7.1 mmol）の20 mLのテトラヒドロフラン溶液に5 mLのジヒドロピラン、p-トルエンスルホン酸（245 mg, 1.4 mmol）を加え、50℃に加熱して12 h反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して生成物が得られ、m/z=365［M+1］+であった。
ステップB：6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-ブロモ-6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（5.4 g, 14.8 mmol）、ビスボロン酸ピナコールエステル（11.3 g, 44.5 mmol）、酢酸カリウム（5.8 g, 59.3 mmol）及び100 mLの1,4-ジオキサン、Pd（dppf）Cl2（1.0 g, 1.5 mmol）を加え、窒素ガスで置換した後、80℃で12 h反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮した後に5.0 gの生成物が得られ、m/z=413［M+1］+であった。
ステップC：4-（5-クロロピラジン-2-イル）-6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（4.5 g, 10.9 mmol）、2, 5-ジクロロピラジン（4.8 g, 32.6 mmol）、炭酸カリウム（4.5 g、32.7 mmol）、1,4-ジオキサン（50 mL）及び水（5 mL）、Pd（dppf）Cl2（1.0 g, 1.5 mmol）を加え、窒素ガスで置換した後、80℃で4 h反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して2.5 gの生成物が得られ、m/z=399［M+1］+であった。
ステップD：（1-（5-（6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4メチルピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに4-（5-クロロピラジン-2-イル）-6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1.0 g, 2.5 mmol）、（4-メチルピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（1.0 g, 5.0 mmol）、DIEA（972 mg, 7.5 mmol）及び12 mLのDMSOを加え、80℃で12 h反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.3 gの生成物が得られ、m/z=577［M+1］+であった。
ステップE：（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1-（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（1.25 g, 2.2 mmol）、5 Nのメタノール塩酸溶液（10 mL, 50 mmol）を加え、25℃で2 h反応させ、減圧濃縮して乾燥させて1.1 gの生成物が得られ、m/z=393［M+1］+であった。
ステップF：3-クロロ-N-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）-5-フルオロ-2-ピリジンカルボキサミド

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（150 mg, 0.3 mmol）、3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボン酸（63 mg, 0.36 mmol）、DIEA（193 mg, 1.5 mmol）、HATU（114 mg, 0.3 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で2 h反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して11 mgの生成物が得られ、m/z=550［M+1］+であった。
実施例28：化合物56の製造

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（150 mg, 0.3 mmol）、3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボン酸（63 mg, 0.36 mmol）、DIEA（193 mg, 1.5 mmol）、HATU（114 mg, 0.3 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で2 h反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して13 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+であった。
実施例29：化合物57の製造
ステップA：N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4メチルピペリジン-4-イル）-2,3,6-トリフルオロベンズアミド

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、2,3,6-トリフルオロ安息香酸（39 mg, 0.22 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で2 h反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して24.6 mgの生成物が得られ、m/z=551.1［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 6H)。
実施例30：化合物58の製造
ステップA：2-クロロ-N-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-イル）-5-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（150 mg, 0.3 mmol）、2-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロリド（63 mg, 0.36 mmol）、DIEA（193 mg, 1.5 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して43.6 mgの生成物が得られ、m/z=549.2［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例31：化合物59の製造
ステップA：3-クロロ-N-（1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4メチルピペリジン-4-イル）-2-ピリジンカルボキサミド

反応フラスコに（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-4-メチルピペリジン-4-アミノ塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、3-クロロ-2-ピリジン安息香酸（39 mg, 0.22 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で2 h反応させ、完全に反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して43.5mgの生成物が得られ、m/z=532.1［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.01-8.03 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (dd, J1=8.0Hz, J2=0.8Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 4H), 3.34-3.39 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例32：化合物87の製造
1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド（化合物APS03087）
ステップA：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル

1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-（メトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン酸（1.9 g, 6.6 mmol）に、塩化水素の1,4-ジオキサン（4 M, 4 mL）を加えて室温で1時間撹拌した後、回転乾燥させ、DMSO（10 mL）、炭酸カリウム（3.3 g, 23.3 mmol）、5-ブロモ-2-フルオロピリジン（1.4 g, 7.9 mmol）を加え、90℃に加熱して16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1 gの生成物が得られ、m/z=298/300［M+1］+であった。
ステップB：4-（（ベンジルオキシ）メチル）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル

100 mLの反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル（1.0 g, 3.34 mmol）、テトラヒドロフラン（15 mL）を加え、-70℃に降温させ、温度を-70±5℃に制御しながらn-ブチルリチウム（2 M, 1.67 mL, 3.34 mmol）を滴下し、滴下完了後に保温して10分間撹拌した後、温度を-70±5℃に制御しながらクロロメトキシベンジルエーテル（1.0 g, 6.68 mmol）を滴下し、滴下完了後、自然に室温に昇温させて2時間撹拌し、塩化アンモニア水溶液でクエンチした後、ジクロロメタンを加えて抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.2 g生成物が得られた。m/z=418/420[M+1]+。
ステップC：4-ヒドロキシメチル-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル

50 mLの反応フラスコに4-（（ベンジルオキシ）メチル）-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル（1.2 g, 2.86 mmol）、ジクロロメタン（24 mL）及び塩化アルミニウム（1.5 g, 11.45 mmol）を加え、室温で3時間撹拌し、水酸化ナトリウムでpH値を7程度に調節し、ジクロロメタンを加えて抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して0.71 gの生成物が得られ、m/z=328/330［M+1］+であった。
ステップD：4-ヒドロキシメチル-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸

50 mLの反応フラスコに4-ヒドロキシメチル-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸メチル（0.71 g, 2.1 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、メタノール（10 mL）及び水酸化リチウム（181 mg, 4.31 mmol）の水（10 mL）溶液を加え、60℃で2時間撹拌し、濃縮した後、塩酸でpH5～6に調節し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した後に315 mgの生成物が得られ、m/z=314/316［M+1］+であった。
ステップE：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-アミド

50 mLの反応フラスコに4-ヒドロキシメチル-1-（5-ブロモピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸（315 mg, 1 mmol）、アセトニトリル（3 mL）、トリエチルアミン（303 mg, 3 mmol）、イソブチルアミン（146 mg, 2.0 mmol）を加え、更にHATU（570 mg, 1.5 mmol）を加え、室温で0.5時間撹拌し、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより270 mgの生成物が得られ、m/z=370/372［M+1］+であった。
ステップF：1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル） -N-イソブチルピペリジン-4-アミド

反応フラスコに1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）-N-イソブチルピペリジン-4-カルボキサミド（36.7 mg, 0.13 mmol）、6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（50 mg, 0.13 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（23 mg, 0.02 mmol）、炭酸カリウム（37.3 mg, 0.27 mmol）、水（0.25 mL）、1,4-ジオキサン（0.5 mL）を順次に加え、窒素ガスで3回置換し、90℃に加熱して16時間反応させ、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して6 mgの生成物が得られ、m/z=492［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.57（s, 1H）, 8.43-8.49（m, 2H）, 7.93-7.96（m, 1H）, 7.51-7.60（m, 2H）, 7.18-7.18（d, 1H）, 6.96-7.02（m, 1H）, 4.83-4.85（m, 1H）, 3.99-4.19（m, 4H）, 3.36-3.37（m, 2H）, 3.11（m, 2H）, 2.86-2.89（m, 2H）, 1.98-2.01（m, 2H）, 1.17-1.71（m, 1H）, 1.43（m, 2H）, 1.36-1.34（m, 4H）, 0.70-0.80（m, 6H）であった。
実施例33：化合物88の製造
（（3S, 4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノギ酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（50 mg, 0.17 mmol）、（（3S, 4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノギ酸tert-ブチル（40 mg, 0.17 mmol）、DIEA（65 mg, 0.5 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、90℃で4 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して12 mgの生成物が得られ、m/z=494［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.56（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.01（d, J=8.8Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.26（s, 1H）, 7.04（d, J= 8.8Hz, 1H）, 6.72（brs, 1H）, 4.98（d, J=4.8Hz, 1H）, 4.43-4.46（m, 1H）, 4.20-4.27（m, 1H）, 4.15（q, J=6.8Hz, 2H）, 3.35-3.41（m, 2H）, 2.96-3.02（m, 1H）, 2.75-2.80（m, 1H）, 1.86-1.88（m, 1H）, 1.35-1.42（m, 13H）であった。
実施例34：化合物89の製造

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール（256.5 mg, 0.51 mmol）、2,3-ジメチル酪酸（60 mg, 0.51 mmol）、DIEA（329 mg, 2.55 mmol）、HATU（232 mg, 0.61 mmol）及びDCM（10 mL）を50 mLの反応フラスコに入れ、室温で0.5時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して40 mgの生成物が得られ、m/z=492［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.64（s, 1H）, 8.50-8.60（m, 2H）, 8.05（m, 1H）, 7.65（m, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.10-7.15（m, 1H）, 4.30-4.50（m, 1H）, 4.10-4.30（m, 3H）, 3.70-3.80（m, 1H）, 3.50-3.60（m, 2H）, 3.06-3.39（m, 1H）, 2.75-2.95（m, 1H）, 1.88-1.96（m, 2H）, 1.66-1.70（m, 1H）, 1.33-1.41（m, 4H）, 0.83-0.98（m, 9H）であった。
実施例35：化合物91の製造
ステップA：2-クロロ-N-（（3S, 4S）-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-5-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピラジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、2-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロリド（46 mg, 0.24 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）及び2 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させた。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して8.5 mgの生成物が得られ、m/z=551.1［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.47（brs, 1H）, 8.91（s, 1H）, 8.72（s, 1H）, 8.55（s, 1H）, 8.47（d, J=8.0Hz, 1H）, 8.01（s, 1H）, 7.73（s, 1H）, 7.54（dd, J1=8.8Hz, J2=4.0Hz, 1H）, 7.40-7.43（m, 1H）, 7.31-7.36（m, 1H）, 5.25（s, 1H）, 4.42-4.46（m, 1H）, 4.28-4.32（m, 1H）, 4.17（t, J=6.8Hz, 2H）, 3.89-3.99（m, 1H）, 3.51-3.57（m, 1H）, 3.25-3.27（m, 1H）, 3.02-3.10（m, 1H）, 2.01-2.08（m, 1H）, 1.48-1.54（m, 1H）, 1.39（t, J=6.8Hz, 3H）であった。
実施例36：化合物101の製造
ステップA：4-（N-イソプロピルスルホニル）ピペリジン-1-炭酸tert-ブチル

反応フラスコにイソプロピルアミン（97 mg, 1.7 mmol）、ジクロロメタン（10 mL）を加え、撹拌し、トリエチルアミン（300 mg, 3 mmol）を加え、10℃に降温させ、4-（クロロスルホニル）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（426 mg, 1.5 mmol）を加え、1時間反応させた。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、400 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=307［M+1］+であった。
ステップB：N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド

反応フラスコに4-（N-イソプロピルスルホニル）ピペリジン-1-炭酸tert-ブチル（400 mg, 1.3 mmol）及びHClの1.4-ジオキサン溶液（4 M, 10 mL）を順次に加え、室温で1時間反応させ、完全に反応させた。減圧濃縮し、340 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=207［M+1］+であった。
ステップC：1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド

反応フラスコにDMSO（2 mL）及びDIEA（0.5 mL）、N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド（340 mg, 1.3 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.3 mmol）を順次に加え、100℃で48時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して46 mgの生成物が得られ、m/z=484［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 19.8, 8.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.02 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
実施例37：化合物102の製造
ステップA：4-ヒドロキシ-4-（ベンゼンスルホンアミドメチレン）ピペリジン-1-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに4-（アシルアミノメチレン）-4-ヒドロキシピペリジン-1-炭酸tert-ブチル（230 mg, 1 mmol）、ジクロロメタン（10 mL）、トリエチルアミン（200 mg, 2 mmol）を加え、10℃に降温させ、ベンゾイルクロリド（194 mg, 1.1 mmol）を加え、1時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して300 mgの生成物が得られ、m/z=371［M+1］+であった。
ステップB：N-（（4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）メチレン）ベンゼンスルホンアミド

反応フラスコに4-ヒドロキシ-4-（ベンゼンスルホンアミドメチレン）ピペリジン-1-炭酸tert-ブチル（300 mg, 0.8 mmol）及びHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 10 mL）を順次に加え、室温で1時間反応させ、完全に反応させた。減圧濃縮し、320 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=271［M+1］+であった。
ステップC：N-（（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）メチレン）ベンゼンスルホンアミド

反応フラスコにDMSO（2 mL）及びDIEA（0.5 mL）、N-（（4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）メチレン）ベンゼンスルホンアミド（300 mg, 0.8 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.3 mmol）を順次に加え、100℃で16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して93 mgの生成物が得られ、m/z=548［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 - 7.53 (m, 5H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.60 (td, J = 12.8, 12.1, 4.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例38：化合物103の製造
ステップA：4-（ピリジン-2-オキシ）ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル

反応フラスコに4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（804 mg, 4 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）を加え、撹拌し、10℃に降温させ、NaH（含有量60%, 192 mg, 4.8 mmol）を加え、1時間反応させ、2-フルオロピリジン（388 mg, 4 mmol）を加えた。24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して950 mgの生成物が得られ、m/z=279［M+1］+であった。
ステップB：2-（ピペリジン-4-オキシ）ピリジン

反応フラスコに4-（ピリジン-2-オキシ）ピペリジン-1-ギ酸tert-ブチル（950 mg, 3.4 mmol）及びHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 10 mL）を順次に加え、室温で1時間反応させ、完全に反応させた。減圧濃縮して乾燥させ、750 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=179［M+1］+であった。
ステップC：6-エトキシ-4-（6-（4-（ピリジン-2-オキシ）ピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピペリジン

反応フラスコにDMSO（2 mL）及びDIEA（0.5 mL）、N-（（4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（150 mg, 0.7 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（60 mg, 0.2 mmol）を順次に加え、100℃で16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して22 mgの生成物が得られ、m/z=456［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.19 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.8, 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.31 (tt, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 4H), 3.45 (ddd, J = 13.1, 9.5, 3.2 Hz, 2H), 2.10 (dq, J = 8.1, 3.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.7, 9.0, 3.7 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例39：化合物104の製造
ステップA：4-（（6-メチルピリダジン-3-イル）オキシ）ピペリジン-1-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（402 mg, 2 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）を加え、撹拌し、10℃に降温させ、NaH（含有量60%, 96 mg, 2.4 mmol）を加え、1時間反応させ、3-クロロ-6-メチルピリダジン（258 mg, 2 mmol）を加えた。24時間反応させ、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラムにより精製し、250 mgの生成物が得られ、m/z=294［M+1］+であった。
ステップB：3-メチル-6-（ピリジン-4-オキシ）ピリダジン

反応フラスコに4-（（6-メチルピリダジン-3-イル）オキシ）ピペリジン-1-炭酸tert-ブチル（250 mg, 0.8 mmol）及びHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 10 mL）を順次に加え、室温で1時間反応させ、完全に反応させた。減圧濃縮し、210 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=194［M+1］+であった。
ステップC：6-エトキシ-4-（6-（4-（（6-メチルピリダジン-3-イル）オキシ）ピペリジン-1-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにDMSO（2 mL）及びDIEA（0.5 mL）、3-メチル-6-（ピリジン-4-オキシ）ピリダジン（210 mg, 0.8 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（80 mg, 0.2 mmol）を順次に加え、100℃で16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して27 mgの生成物が得られ、m/z=471［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 2H), 5.46 (tt, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 8.6, 7.7 Hz, 4H), 3.49 (ddd, J = 13.0, 9.2, 3.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.7, 8.9, 3.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例40：化合物107の製造
（3S,4S）-4-（（2-クロロ-6-フルオロフェニル）アミノ）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、1-クロロ-2-（クロロメチル）-3-フルオロフェニル（50 mg, 0.2 mmol）、Cs2CO3（130 mg, 0.4 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、50℃で12 h反応させた。反応液を30 mLの水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して4.6 mgの生成物が得られ、m/z=535［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81-3.98 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.37 (m, 3H)。
実施例41：化合物118の製造
N-（（3aR, 6aS）-5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

6-エトキシ-4-（6-（（3aR, 6aS）-ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（200 mg, 0.4 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（77 mg, 0.4 mmol）、DIEA（258 mg, 2 mmol）、DCM（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して4.6 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.86 (m, 3H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.06-3.24 (m, 3H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例42：化合物150の製造
ステップA：4-（2,5-ジフルオロベンズアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル

4-（（tert-ブチルカルボニル）アミノ）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩（120 mg, 0.26 mmol）、2,5-ジフルオロ安息香酸（37.9 mg, 0.24 mmol）、DIEA（100 mg, 0.78 mmol）、HATU（108 mg, 0.28 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して78 mgの生成物が得られ、m/z=590［M+1］+であった。
ステップB：N-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル）-2,5-ジフルオロベンズアミド

4-（2,5-ジフルオロベンズアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（29.4 mg, 0.05 mmol）、2 mLのTHFを反応フラスコに加え、0℃でLiAlH4（1.9 mg, 0.05 mmol）を加え、1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して15 mgの生成物が得られ、m/z=548［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66（s, 1H）, 8.62 - 8.56（m, 1H）, 8.52（d, J=2.1 Hz, 1H）, 8.08 - 7.99（m, 2H）, 7.60（s, 1H）, 7.47 - 7.29（m, 3H）, 7.27（d, J=2.1 Hz, 1H）, 7.11（d, J=9.0 Hz, 1H）, 4.88（t, J=5.9 Hz, 1H）, 4.21（m, 2H）, 3.64（d, J=6.0 Hz, 2H）, 3.33（s, 2H）, 3.23（t, J=12.4 Hz, 2H）, 2.29（d, J=13.6 Hz, 2H）, 1.64（m, 2H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例43：化合物151の製造
ステップA：3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-炭酸tert-ブチル

三口フラスコに4-ブロモ-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（0.28 g, 1 mmol）、1,4-ジオキサン（2.8 mL）、6-（5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-炭酸tert-ブチル（0.52 g, 1.3 mmol）、炭酸リチウム（148 mg, 2 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（23 mg, 0.02 mmol）、水（1.4 mL）を順次に加え、90℃に昇温させ、24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して230 mgの生成物が得られ、m/z=476.2［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

三口フラスコに3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-炭酸tert-ブチル（200 mg, 0.42 mmol）、メタノール（4 mL）、m-ジメトキシベンゼン（2.9 mg, 0.02 mmol）を順次に加え、硫酸（98%, 168 mg, 1.68 mmol）を加え、55℃に昇温させて4時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して300 mgの生成物が得られ、m/z=376.2［M+1］+であった。
ステップC：6-エトキシ-4-（6-（3-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-6-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

三口フラスコに4-（6-（3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（180 mg, 0.27 mmol）、n-プロパノール（3.6 mL）、トリエチルアミン（136.2 mg, 1.35 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（111 mg, 0.81 mmol）、Pic-BH3（86.7 mg, 0.81 mmol）を順次に加え、温度を50℃に維持しながら24時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して70 mgの生成物が得られ、m/z=497［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.67（s, 1H）, 8.53-8.56（m, 2H）, 7.99-8.02（m, 1H）, 7.76-7.76（m, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.31-7.32（m, 1H）,7.19-7.22（m, 1H）, 6.69-6.71（m, 1H）, 6.49-6.52（m, 1H）, 4.38-4.40（m, 2H）, 4.16-4.21（m, 2H）, 3.74（s, 3H）, 3.56（s, 2H）, 3.21-3.24（m, 2H）, 2.69-2.72（m, 2H）, 2.56-2.60（m, 1H）, 1.75-1.77（d, 1H）, 1.39-1.42（m, 3H）であった。
実施例44：化合物152の製造
ステップA：（3aR, 6aS）-5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（700 mg, 2.4 mmol）、（3aR, 6aS）-ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-カルボン酸tert-ブチル（700 mg, 2.4 mmol）、DIEA（1.5 g, 11.6 mmol）、DMSO（10 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1 gの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：6-エトキシ-4-（6-（（3aR, 6aS）-ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

（3aR, 6aS）-5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-カルボン酸tert-ブチル（1 g, 2.0 mmol）にHClのメタノール溶液（4 M, 20 mL）を加え、25℃で4 h反応させ、溶媒を回転乾燥させて1.1 gの生成物が得られ、m/z=390［M+1］+であった。
ステップC：6-エトキシ-4-（6-（（3aR, 6aS）-5-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

6-エトキシ-4-（6-（（3aR, 6aS）-ヘキサヒドロピリジノール［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（200 mg, 0.4 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（165 mg, 1.2 mmol）、Et3N（202 mg, 2.0 mmol）、Pic-BH3（128 mg, 1.2 mmol）、n-プロパノール（10 mL）を反応フラスコに加え、40℃で48 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して67.2 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.42-2.44 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例45：化合物155の製造
ステップA：（1R, 5S）-3-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（292 mg, 1.0 mmol）、3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-炭酸tert-ブチル（250 mg, 1.2 mmol）、DIEA（506 mg, 3.9 mmol）及び3 mLのDMSOを加え、95℃で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して208 mgの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（（1R, 5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

反応フラスコに（1R, 5S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-炭酸tert-ブチル（200 mg, 0.4 mmol）、5 Nのメタノール塩酸溶液（3 mL, 15 mmol）を加え、25℃で4 h反応させ、直接に減圧濃縮して250 mgの生成物が得られ、m/z=390［M+1］+であった。
ステップC：（2-クロロ-6-フルオロ）（（1R, 5S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）ベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（（1R, 5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（120 mg, 0.24 mmol）、3-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（10 mg, 0.26 mmol）、DIEA（155 mg, 1.2 mmol）、2 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して136 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d3) δ 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.03-5.04 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 3H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.04-3.07 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 4H), 1.45 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例46：化合物156の製造
ステップA：6-エトキシ-4-（6-（（1R, 5S）-8-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピラゾール

反応フラスコに4-（6-（（1R, 5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（82 mg, 0.6 mmol）、TEA（121 mg, 1.2 mmol）、2-メチルピリジンボロラン（64 mg, 0.6 mmol）及び3 mLのn-プロパノールを加え、45℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して37.6 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d3) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.11 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.45 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例47：化合物157の製造
ステップA：（1R, 5S）-8-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（292 mg, 1.0 mmol）、3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-炭酸tert-ブチル（250 mg, 1.2 mmol）、DIEA（506 mg, 3.9 mmol）及び2 mLのDMSOを加え、120℃で16 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して220 mgの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（（1R, 5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

反応フラスコに（1R, 5S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-炭酸tert-ブチル（200 mg, 0.4 mmol）、3 mLのメタノール、5 Nのメタノール塩酸溶液（3 mL, 15 mmol）を加え、25℃で4 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して280 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=390［M+1］+であった。
ステップC：（2-クロロ-6-フルオロ）（（1R, 5S）-8-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）ベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（（1R, 5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、3-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（43 mg, 0.22 mmol）、DIEA（155 mg, 1.2 mmol）、2 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して23.2 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d3) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.42 (t, J=11.2Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.57 (t, J=13.6Hz, 1H), 3.18-2.24 (m, 1H), 1.92-2.18 (m, 4H), 1.45 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例48：化合物158の製造
ステップA：6-エトキシ-4-（6-（（1R, 5S）-3-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）ピリジン-8-イル）-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピラゾール

反応フラスコに4-（6-（（1R, 5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（82 mg, 0.6 mmol）、TEA（121 mg, 1.2 mmol）、2-メチルピリジンボロラン（64 mg, 0.6 mmol）及び3 mLのn-プロパノールを加え、45℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して45.5 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.17 (q, J =6.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.46 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例49：化合物159の製造
ステップA：tert-ブチル5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-カルボキシレート

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（318 mg, 1.1 mmol）、tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-カルボキシレート（250 mg, 1.2 mmol）、DIEA（414 mg, 3.2 mmol）、DMSO（5 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して500 mgの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

tert-ブチル5-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-カルボキシレート（500 mg, 1.02 mmol）を5 mLのMeOH/HCl（4 M）に加え、25℃で4 h反応させ、溶媒を回転乾燥させて500 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=390［M+1］+であった。
ステップC：（2-クロロ-6-フルオロフェニル）-5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イル）メチルケトン

4-（6-（2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（500 mg, 1.18 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（250 mg, 1.29 mmol）、Et3N（357.5 mg, 3.54 mmol）、DMF（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して412 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.40 (m, 3H)。
実施例50：化合物160の製造
6-エトキシ-4-（6-（5-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（500 mg, 1.18 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（176 mg, 1.29 mmol）、Et3N（357.5 mg, 3.54 mmol）、Pic-BH3（378.8 mg, 3.54 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して351 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.54（d, J=2.5 Hz, 1H）, 8.50（d, J=2.1 Hz, 1H）, 8.11（d, J=2.3 Hz, 1H）, 8.03（m, 1H）, 7.70（m,1H）, 7.60（s, 1H）, 7.23（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.79（d, J=8.4 Hz, 1H）, 6.75（d, J=8.9 Hz, 1H）, 4.17（m, 2H）, 3.84（s, 3H）, 3.71（m, 2H）, 3.41（d, J=10.9 Hz, 1H）, 3.33（d, J=9.5 Hz, 3H）, 2.99（s, 1H）, 2.94-2.80（m, 2H）, 2.08（s, 1H）, 1.85（t, J=8.0 Hz, 2H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例51：化合物161の製造
（2-クロロ-6-フルオロフェニル）（6-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）メチレン

反応フラスコに4-（6-（3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（120 mg, 0.18 mmol）、DMF（2 mL）、トリエチルアミン（90.5 mg, 0.9 mmol）を順次に加え、5℃に降温させ、2-フルオロ-5-クロロベンゾイルクロリド（41.5 mg, 1.25 mmol）を滴下し、5℃で2時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して50 mgの生成物が得られ、m/z=532［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.66（s, 1H）, 8.55-8.60（m, 2H）, 8.07（s, 1H）, 7.23-7.51（m, 5H）, 6.86-6.88（m, 1H）, 4.58（s, 1H）, 4.42（s, 1H）, 4.16-4.26（m, 3H）, 3.51-3.82（m, 2H）, 2.77-2.80（m, 1H）, 1.68-1.71（d, 1H）, 1.40-1.42（m, 3H）であった。
実施例52：化合物164の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（700 mg, 2.4 mmol）、4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル（500 mg, 2.4 mmol）、DIEA（1.5 g, 11.6 mmol）、DMSO（10 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して670 mgの生成物が得られ、m/z=491［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-4-カルボン酸tert-ブチル（670 mg, 1.4 mmol）をHClのメタノール溶液（4 M, 20 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、溶媒を回転乾燥させて680 mgの生成物が得られ、m/z=391［M+1］+であった。
ステップC：N-（7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-4-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（200 mg, 0.4 mmol）、2クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（77 mg, 0.4 mmol）、DIEA（258 mg, 2 mmol）、DCM（10 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して100 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.58（s, 1H）, 8.52（s, 1H）, 8.06（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.50-7.59（m, 2H）, 7.33-7.48（m, 2H）, 7.26（s, 1H）, 7.05（t, J=11.2 Hz, 1H）, 4.05-4.28（m, 3H）, 3.48-3.88（m, 4H）, 3.38-3.46（m, 1H）,1.38（t, J=6.8 Hz, 3H）, 1.02-1.28（m, 2H）, 0.76-0.82（m, 1H）, 0.68-0.75（m, 1H）であった。
実施例53：化合物165の製造
6-エトキシ-4-（6-（4-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-7-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（4,7-ジアザスピロ［2.5］オクタン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（200 mg, 0.4 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（165 mg, 1.2 mmol）、Et3N（202 mg, 2.0 mmol）、Pic-BH3（128 mg, 1.2 mmol）、n-プロパノール（10 mL）を反応フラスコに加え、40℃で48 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して30.8 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.09（s, 1H）, 8.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J=8.4 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.78（d, J=8.4 Hz, 1H）, 4.15（q, J=6.8 Hz, 2H）, 3.86（s, 2H）, 3.84（s, 3H）, 3.62-68（m, 2H）, 3.56（s, 2H）, 2.78-2.86（m, 2H）,1.38（t, J=7.2 Hz, 3H）, 0.60-0.71（m, 4H）であった。
実施例54：化合物169の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（120 mg, 0.4 mmol）、tert-ブチル3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボキシレート（100 mg, 0.44 mmol）、DIEA（155 mg, 1.2 mmol）、DMSO（2 mL）を反応フラスコに加え、90℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して150 mgの生成物が得られ、m/z=506［M+1］+であった。
ステップB：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン塩酸塩

7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル（150 mg, 0.3 mmol）をHClのメタノール溶液（4 M, 5 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、溶媒を回転乾燥させて160 mgの生成物が得られ、m/z=406［M+1］+であった。
ステップC：N-（7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン（60 mg, 0.1 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（23 mg, 0.1 mmol）、Et3N（50 mg, 0.5 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して15 mgの生成物が得られ、m/z=562［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66（s, 1H）, 8.60（d, J=2.5 Hz, 1H）, 8.53（d, J=2.1 Hz, 1H）, 8.08（dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.53-7.64（m, 1H）, 7.50（d, J=8.3 Hz, 1H）, 7.43（t, J=8.6 Hz, 1H）, 7.27（d, J=2.0 Hz, 1H）, 7.02（d, J=9.0 Hz, 1H）, 4.75（s, 1H）, 4.69（d, J=11.5 Hz, 1H）, 4.53（t, J=12.6 Hz, 1H）, 4.18（q, J=7.0 Hz, 2H）, 4.11（d, J=11.5 Hz, 1H）, 3.94（dd, J=11.1, 5.5 Hz, 1H）, 3.76（s, 1H）, 3.62（d, J=13.8 Hz, 1H）, 3.32（d, J=11.8 Hz, 2H）, 3.15（d, J=12.8 Hz, 1H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例55：化合物114の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-9-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン

7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-オキサ-7,9-アザビシクロ［3.3.1］ノナン（100 mg, 0.2 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（83 mg, 0.6 mmol）、Pic-BH3（64 mg, 0.6 mmol）、Et3N（120 mg, 1.2 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、45℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して6.5 mgの生成物が得られ、m/z=527［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66（s, 1H）, 8.61（d, J=2.6 Hz, 1H）, 8.52（d, J=2.0 Hz, 1H）, 8.18（d, J=2.3 Hz, 1H）, 8.06（dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H）, 7.77（dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.26（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.95（d, J=9.0 Hz, 1H）, 6.83（d, J=8.5 Hz, 1H）, 4.19（q, J=6.9 Hz, 2H）, 4.05（d, J=13.1 Hz, 2H）, 3.93（s, 2H）, 3.83（d, J=14.8 Hz, 7H）, 3.47-3.57（m, 2H）, 2.83（d, J=3.3 Hz, 2H）, 1.41（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例56：化合物149の製造
6-エトキシ-4-（6-（6-（4-（メタンスルホニル）ベンジリデン）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（300 mg, 0.8 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（165 mg, 1.2 mmol）、Et3N（202 mg, 2.0 mmol）、Pic-BH3（128 mg, 1.2 mmol）、DMSO（10 mL）を反応フラスコに加え、45℃で48 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して71.4 mgの生成物が得られ、m/z=544［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.65（s, 1H）, 8.52（s, 1H）, 8.11（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.87（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.58-7.70（m, 3H）, 7.27（s, 1H）, 6.91（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.16-4.21（m, 2H）, 3.51-3.83（m, 8H）, 3.20（s, 3H）, 2.58-2.65（m, 1H）, 1.57-1.65（m, 1H）, 1.39-1.42（m, 3H）であった。
実施例57：化合物170の製造
2-クロロ-N-（（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキシ-6-イル）-6-フルオロベンズアミド
ステップA：（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ塩酸塩

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（311 mg, 1.05 mmol）、DMSO（6 mL）、DIEA（407 mg, 3.15 mmol）、（（1R, 5S, 6S）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ炭酸エステル（250 mg、1.26 mmol）を加え、90℃に加熱して24時間反応させ、反応を中止させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、更にメタノール（2 mL）及び1,4-ジオキサン/塩化水素（4 M, 1 mL）を加え、室温で1時間撹拌し、直接に濃縮して0.4 gの生成物が得られ、m/z=376［M+1］+であった。
ステップB：2-クロロ-N-（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキシ-6-イル）-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ塩酸塩（200 mg, 0.41 mmol）、2 mLのDMF、トリエチルアミン（208 mg, 2.06 mmol）を加え、5℃に降温させ、2-フルオロ-5-クロロベンゾイルクロリドを反応液に徐々に滴下し、滴下完了後に室温で1時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して12 mgの生成物を得た。m/z=532 [M+1]+, 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 8.46-8.56 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 2H), 3.55-3.58 (d, 2H), 2.66-2.67 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.37-1.41 (m, 3H)。
実施例58：化合物171の製造
（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ

反応フラスコに（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ塩酸塩（200 mg, 0.41 mmol）、DMSO（4 mL）、トリエチルアミン（208 mg, 2.06 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（170 mg, 1.24 mmol）を加えた後、2-メチルピリジンボロラン（132.4 mg, 1.24 mmol）を滴下し、室温で1時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して3 mgの生成物が得られ、m/z=497［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.63（s, 1H）, 8.50-8.56（m, 2H）, 7.98-8.08（m, 2H）, 7.57-7.65（m, 2H）, 7.20-7.23（m, 1H）, 6.81-6.87（m, 1H）, 6.61-6.64（m, 1H）, 4.14-4.19（m, 2H）, 3.85-3.90（m, 5H）, 3.60-3.63（m, 5H）, 1.52-1.55（m, 2H）, 1.39-1.46（m, 3H）, 1.20（s, 1H）であった。
実施例59：化合物172の製造
2-クロロ-N-（（（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキシ-6-イル）-6-フルオロベンズアミド
ステップA：（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ塩酸塩

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（311 mg, 1.05 mmol）、DMSO（2 mL）、DIEA（407 mg, 3.15 mmol）、（（1R, 5S, 6R）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ炭酸エステル（250 mg, 1.26 mmol）を加え、90℃に昇温させて24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物にメタノール（2 mL）及び1,4-ジオキサン/塩化水素（4 M, 2 mL）を加え、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮して0.4 gの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=376［M+1］+であった。
ステップB：2-クロロ-N-（（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキシ-6-イル）-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ塩酸塩（200 mg, 0.41 mmol）、2 mLのDMF、トリエチルアミン（208 mg, 2.06 mmol）を加え、5℃に降温させ、2-フルオロ-5-クロロベンゾイルクロリドを反応液に徐々に滴下し、滴下完了後に室温で1時間撹拌し、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して65 mgの生成物が得られ、m/z=532［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.63-8.64（m, 1H）, 8.49-8.49（m, 2H）, 7.95-7.97（m, 1H）, 7.54（s, 1H）, 7.35-7.41（m, 1H）, 7.16-7.23（m, 3H）, 6.58-6.60（m, 1H）, 7.23-7.24（m, 1H）, 6.73-6.75（m, 1H）, 4.14-4.19（m, 2H）, 3.70（s, 4H）, 2.92-2.96（m, 1H）, 2.08-2.13（m, 2H）, 1.35-1.45（m, 3H）であった。
実施例60：化合物173の製造
（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-N-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミノ

反応フラスコに（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］-6-ヘキシルアミン塩酸塩（200 mg, 0.41 mmol）、n-プロパノール（4 mL）、トリエチルアミン（208 mg, 2.06 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（170 mg, 1.24 mmol）、2-メチルピリジンボロラン（132.4 mg, 1.24mol）を加え、40℃で20時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して4.8 mgの生成物が得られ、m/z=497［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.63（s, 1H）, 8.48-8.53（s, 2H）, 7.97-8.01（m, 2H）, 7.51-7.58（m, 2H）, 7.21-7.21（m, 1H）, 6.55-6.63（m, 2H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.75（s, 3H）, 3.65-3.72（m, 4H）, 3.33-3.35（m, 3H）, 2.22-2.25（m, 1H）, 1.83-1.84（m, 2H）, 1.38-1.41（t, 3H）であった。
実施例61：化合物174の製造
2-クロロ-N-（（（3aR, 5S, 6aS）-2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール5-イル）-6-フルオロベンズアミド
ステップA：2-クロロ-6-フルオロ-N-（（（3aR, 5S, 6aS）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール-5-イル）ベンズアミド塩酸塩

反応フラスコに（3aR, 5S, 6aS）-5-アミノヘキサヒドロシクロペンチル［c］ピロール-2（1H）-炭酸tert-ブチル塩酸塩（120 mg, 0.53 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、トリエチルアミン（107 mg, 1.06 mmol）、6-フルオロ-2-クロロベンゾイルクロリド（113 mg, 0.58 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。水を入れ、DCMで2回抽出し、出られなくなるまで濃縮した後、残留物にメタノール（1 mL）及び1,4-ジオキサン/塩化水素（4 M, 2 mL）を加えて室温で2時間撹拌し、減圧濃縮して140 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=283［M+1］+であった。
ステップB：2-クロロ-N-（（（3aR, 5S, 6aS）-2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール5-イル）-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに2-クロロ-6-フルオロ-N-（（（3aR, 5S, 6aS）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール-5-イル）ベンズアミド塩酸塩（65 mg, 0.2 mmol）、2 mLのDMSO、DIEA（65.7 mg, 0.51 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（65 mg, 0.2 mmol）を加え、90℃に加熱して24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して30 mgの生成物が得られ、m/z=560［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.80-8.82（m, 1H）, 8.50-8.55（m, 2H）, 7.80-8.02（m, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.43-7.48（m, 1H）, 7.35-7.37（m, 1H）, 7.26-7.31（m, 1H）, 7.21-7.22（m, 1H）, 6.72-6.74（m, 1H）, 4.29-4.35（m, 1H）, 4.14-4.19（m, 2H）, 3.59-3.63（m, 2H）, 3.49-3.52（m, 2H）, 2.78-2.80（m, 2H）, 2.32-2.38（m, 2H）, 1.37-1.50（m, 5H）であった。
実施例62：化合物176の製造
2-クロロ-N-（（（3aR, 5R, 6aS）-2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール5-イル）-6-フルオロベンズアミド
ステップA：2-クロロ-6-フルオロ-N-（（（3aR, 5R, 6aS）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール-5-イル）ベンズアミド塩酸塩

反応フラスコに（3aR, 5R, 6aS）-5-アミノヘキサヒドロシクロペンチル［c］ピロール-2（1H）-炭酸tert-ブチル塩酸塩（120 mg, 0.53 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、トリエチルアミン（107 mg, 1.06 mmol）、6-フルオロ-2-クロロベンゾイルクロリド（113 mg, 0.58 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。水を入れ、DCMで2回抽出し、出られなくなるまで濃縮した後、残留物にメタノール（1 mL）及び1,4-ジオキサン/塩化水素（4 M, 2 mL）を加えて室温で2時間撹拌し、減圧濃縮して170 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=283［M+1］+であった。
ステップB：2-クロロ-N-（（（3aR, 5R, 6aS）-2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール5-イル）-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに2-クロロ-6-フルオロ-N-（（（3aR, 5R, 6aS）-オクタヒドロシクロペンチル［c］ピロール-5-イル）ベンズアミド塩酸塩（74 mg, 0.23 mmol）、2 mLのDMSO、DIEA（74.8 mg, 0.58 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（57.4 mg, 0.19 mmol）を加え、90℃に加熱して24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して17 mgの生成物が得られ、m/z= 560［M+1］+，1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.78-8.80（m, 1H）, 8.50-8.59（m, 2H）, 8.00-8.03（m, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.45-7.50（m, 1H）, 7.37-7.38（m, 1H）, 7.28-7.32（m, 1H）, 7.22-7.23（m, 1H）, 6.72-6.75（m, 1H）, 4.37-4.45（m, 1H）, 4.14-4.25（m, 2H）, 3.63-3.67（m, 2H）,3.40-3.43（m, 2H）, 2.91-2.95（m, 2H）, 1.86-2.01（m, 4H）, 1.38-1.41（m, 3H）であった。
実施例63：化合物180の製造
（2-クロロ-6-フルオロフェニル）（（3aR, 7aS）-2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）オクタヒドロ-1H-4,7-エピイミノイソインドール-8-イル）メチルケトン
ステップA：（2-クロロ-6-フルオロフェニル）（（3aR, 7aS）-オクタヒドロ-1H-4,7-エピイミノイソインドール-8-イル）メチルケトン塩酸塩

反応フラスコに（3aR, 7aS）-オクタヒドロ-2H-4,7-エピイミノイソインドール-2-炭酸tert-ブチル（100 mg, 0.35 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、トリエチルアミン（70 mg, 0.69 mmol）、6-フルオロ-2-クロロベンゾイルクロリド（80.3 mg, 0.42 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。水を入れ、DCMで2回抽出し、出られなくなるまで濃縮した後、メタノール（1 mL）及び1,4-ジオキサン/塩化水素（4 M, 2 mL）を加え、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮して50 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=295［M+1］+であった。
ステップB：（2-クロロ-6-フルオロフェニル）（（3aR, 7aS）-2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）オクタヒドロ-1H-4,7-エピイミノイソインドール-8-イル）メチルケトン

反応フラスコに（2-クロロ-6-フルオロフェニル）（（3aR, 7aS）-オクタヒドロ-1H-4,7-エピイミノイソインドール-8-イル）メチルケトン塩酸塩（50 mg, 0.15 mmol）、2 mLのDMSO、K2CO3（69.5 mg, 0.5 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（37.4 mg, 0.13 mmol）を加え、90℃に加熱して24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して5 mgの生成物が得られ、m/z=572［M+1］+, 1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.51-8.57（d, 2H）, 8.04-8.07（m, 1H）, 7.37-7.58（m, 5H）, 7.25（s, 1H）, 6.83-6.85（m, 1H）, 4.73（s, 1H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.85-3.88（m, 1H）, 3.75-3.78（m, 2H）, 3.03-3.18（m, 5H）, 3.90（s, 1H）, 1.59-1.62（m, 4H）, 1.34-1.41（t, 3H）, 2.78-2.80（m, 2H）, 2.32-2.38（m, 2H）, 1.37-1.50（m, 5H）であった。
実施例64：化合物128の製造
6-エトキシ-4-（6-（（（3aR, 7aS）-8-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）オクタヒドロ-2H-4,7-エピアミノイソインドール-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン
ステップA：（3aR, 7aS）-8-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）オクタヒドロ-1H-4,7-エピアミノイソインドール塩酸塩

反応フラスコに（3aR, 7aS）-オクタヒドロ-2H-4,7-エピアミノイソインドール-2-炭酸tert-ブチル（100 mg, 0.35 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、トリエチルアミン（70 mg, 0.69 mmol）、5-（クロロメチル）-2-メトキシピリジン（80.3 mg, 0.42 mmol）を加え、50℃で16時間反応させた。水を入れ、DCMで2回抽出し、出られなくなるまで濃縮した後、メタノール（1 mL）及び1,4-ジオキサン/塩化水素（4 M, 2 mL）を加え、室温で2時間撹拌し、減圧濃縮して30 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=260［M+1］+であった。
ステップB：6-エトキシ-4-（6-（（（3aR, 7aS）-8-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）オクタヒドロ-2H-4,7-エピアミノイソインドール-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに（3aR, 7aS）-8-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）オクタヒドロ-1H-4,7-エピアミノイソインドール塩酸塩（30 mg, 0.10 mmol）、2 mLのDMSO、K2CO3（69.5 mg, 0.5 mmol）、6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（30 mg, 0.1 mmol）を加え、加熱して90℃に昇温させて24時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して4 mgの生成物が得られ、m/z=537［M+1］+, 1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.51-8.58（m, 2H）, 8.04-8.14（m, 2H）, 7.76（s, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.26（d, 1H）, 6.83-6.85（d, 2H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.80-3.85（m, 5H）, 3.09-3.18（m, 2H）, 2.89-2.93（m, 2H）, 1.40-1.46（m, 4H）, 1.21-1.29（m, 5H）, 1.18-1.98（m, 1H）, 1.09-1.10（m, 1H）であった。
実施例65：化合物183の製造
ステップA：3-フェニル-6-エチル-（1R, 5S, 6R）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3,6-カルボキシレート

反応フラスコに2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-炭酸フェニル（5.0 g, 24.6 mmol）、Ph2（OAc）4（500 mg, 1.1 mmol）及び50 mLのDCEを加え、窒素ガスで保護し、80℃に加熱し、2-ジアゾ酢酸エチル（14 g, 123 mmol）を50 mLのDCEに溶け、反応液に4 h滴加した後、80℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して3.59 gの生成物が得られ、m/z=290［M+1］+であった。
ステップB：（1R, 5S, 6R）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-炭酸エチル

反応フラスコに3-フェニル-6-エチル（1R, 5S, 6R）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-3,6-カルボキシレート（3.5 g, 12 mmol）、無水メタノール（30 mL）、パラジウム炭素（600 mg）を加え、水素ガスで2回置換した後、25℃で18 h反応させ、完全に反応させ、珪藻土を加えてろ過し、減圧濃縮して2.0 gの（1R, 5S, 6R）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-炭酸エチルの粗生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=156［M+1］+であった。
ステップC：（1R, 5S, 6R）-3-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-炭酸エチル

反応フラスコに5-ブロモ-2-フルオロピリジン（1.1 g, 6.4 mmol）、（1R, 5S, 6R）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-炭酸エチル（2.0 g）、炭酸カリウム（2.6 g, 19 mmol）及び10 mLのDMSOを加え、110℃で3 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して890 mgの生成物が得られ、m/z=311［M+1］+であった。
ステップD：（（1R, 5S, 6R）-3-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メタノール

反応フラスコに（1R, 5S, 6R）-3-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-炭酸エチル（750 mg, 2.4 mmol）、THF（20 mL）を加え、窒素ガスで保護し、LiBH4（209 mg, 9.6 mmol）を加え、50℃で5 h反応させ、LiBH4（156 mg, 7.2 mmol）を補充し、50℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して340 mgの生成物が得られ、m/z=269［M+1］+であった。
ステップE：tert-ブチル（（（1R, 5S, 6R）-3-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチル）（tert-ブトキシカルボニル）カルバメート

反応フラスコに（（1R, 5S, 6R）-3-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メタノール（340 mg, 1.2 mmol）、HN（Boc）2（412 mg, 1.9 mmol）、トリフェニルホスフィン（660 mg, 2.5 mmol）、THF（15 mL）を加え、窒素ガスで保護し、その後、アゾジカルボン酸ジエチル（438 mg, 2.5 mmol）を反応液に滴下し、50℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して505 mgの生成物が得られ、m/z=468［M+1］+であった。
ステップF：tert-ブチル（（（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチル）（tert-ブトキシカルボニル）カルバメート

反応フラスコに6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（360 mg, 1.1 mmol）、（（（1R, 5S, 6S）-3-（5-ブロモピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチル）（tert-ブトキシカルボニル）カルバメート（500 mg, 1.1 mmol）、炭酸セシウム（1.0 g, 3.3 mmol）、1,4-ジオキサン（10 mL）、水（2 mL）を加え、窒素ガスで置換し、Pd（dppf）Cl2（73.1 mg, 0.1 mmol）を加え、50℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して330 mgの生成物が得られ、m/z=589［M+1］+であった。
ステップG：（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチルアミン塩酸塩

反応フラスコにtert-ブチル（（（1R, 5S, 6R）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチル）（tert-ブトキシカルボニル）カルバメート（330 mg, 0.56 mmol）、4 Nの塩酸-ジオキサン溶液（5 mL, 20 mmol）、メタノール（1 mL）を加え、25℃で16 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して300 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=389［M+1］+であった。
ステップH：2-クロロ-N-（（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチル）-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチルアミン塩酸塩（120 mg, 0.3 mmol）、3-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（59 mg, 0.3 mmol）、DIEA（232 mg, 1.8 mmol）、3 mLのDMFを加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して11.5 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.63（brs, 1H）, 8.85-8.88（m, 1H）, 8.50-8.53（m, 2H）, 8.00（d, J=8.8Hz, 1H）, 7.44-7.59（m, 2H）, 7.29-7.42（m, 2H）, 7.21（s, 1H）, 6.68（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.14（q, J=6.8Hz, 1H）, 3.74-3.76（m, 2H）, 3.47-3.50（m, 2H）, 3.25-3.28（m, 2H）, 1.75-1.79（m, 2H）, 1.39（t, J=6.8Hz, 3H）, 0.88-0.94（m, 1H）であった。
実施例66：化合物184の製造
ステップA：N-（（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチル）-1-（6-メトキシピリジン-3-イル）-N-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）メチルアミン

反応フラスコに（（1R, 5S, 6S）-3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサン-6-イル）メチルアミン塩酸塩（170 mg, 0.44 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（178 mg, 1.3 mmol）、TEA（212 mg, 2.1 mmol）、2-メチルピリジンボロラン（139 mg, 1.3 mmol）及び10 mLのn-プロパノールを加え、45℃で18 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して6.4 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66（brs, 1H）, 8.50-8.55（m, 2H）, 8.10（s, 1H）, 8.00（d, J=8.4Hz, 1H）, 7.67-7.71（m, 2H）, 7.57（s, 1H）, 7.21（s, 1H）, 6.61（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.14-4.18（m, 2H）, 3.74-3.76（m, 2H）, 3.52-3.61（m, 3H）, 3.37-3.42（m, 2H）, 2.32-2.45（m, 2H）, 1.41-1.48（m, 2H）, 1.39（t, J=6.8Hz, 3H）, 0.80-0.88（m, 1H）であった。
実施例67：化合物187の製造
ステップA：tert-ブチル5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,5-ジアザスピロ［3.4］オクタン-5-カルボキシレート

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（318 mg, 1.1 mmol）、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-カルボキシレート（254 mg, 1.2 mmol）、DIEA（414 mg, 3.2 mmol）、DMSO（5 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して511 mgの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,5-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

tert-ブチル5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-カルボキシレート（511 mg, 1.04 mmol）を5 mLのMeOH/HCl（4 M）に加え、25℃で4 h反応させ、減圧濃縮して500 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=390［M+1］+であった。
ステップC：（2-クロロ-6-フルオロフェニル）-5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,5-ジアザスピロ［3.4］オクタン-5-イル）メチルケトン

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（500 mg, 1.18 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（250 mg, 1.29 mmol）、Et3N（358 mg, 3.54 mmol）、DMF（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して398 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.65（s, 1H）, 8.57（d, J=2.4 Hz, 1H）, 8.52（d, J=2.1 Hz, 1H）, 8.06（m,1H）, 7.59（s, 1H）, 7.53（m, 1H）, 7.49-7.34（m, 2H）, 7.27（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.69（d, J=8.6 Hz, 1H）, 4.86（t, J=8.4 Hz, 2H）, 4.18（q, J=6.9 Hz, 2H）, 4.05（dd, J=9.6, 7.8 Hz, 2H）, 3.23（td, J=6.6, 1.9 Hz, 2H）, 2.42（t, J=6.8 Hz, 2H）, 1.91-1.78（m, 2H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例68：化合物188の製造
6-エトキシ-4-（6-（5-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-2,5-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,5-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（500 mg, 1.18 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（176 mg, 1.29 mmol）、Et3N（357.5 mg, 3.54 mmol）、Pic-BH3（378.8 mg, 3.54 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して346 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6） 12.65（s, 1H）, 8.54（dd, J=16.4, 2.2 Hz, 2H）, 8.13-8.00（m, 2H）, 7.69（dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.24（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.79（d, J=8.4 Hz, 1H）, 6.66（d, J=8.6 Hz, 1H）, 4.29（d, J=8.9 Hz, 2H）, 4.18（m, 2H）, 3.95（d, J=8.9 Hz, 2H）, 3.84（s, 3H）, 3.79（s, 2H）, 2.56（t, J=7.1 Hz, 2H）, 2.14（dd, J=9.1, 6.4 Hz, 2H）, 1.71（t, J=7.7 Hz, 2H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例69：化合物189の製造
ステップA：tert-ブチル5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-カルボキシレート

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（318 mg, 1.1 mmol）, tert-ブチル2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-カルボキシレート（254.4 mg, 1.2 mmol）、DIEA（414 mg, 3.2 mmol）、DMSO（5 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して511 mgの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

tert-ブチル5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-カルボキシレート（511 mg, 1.04 mmol）を5 mLのMeOH/HCl（4 M）に加え、25℃で4 h反応させ、減圧濃縮して500 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=390［M+1］+であった。
ステップC：（2-クロロ-6-フルオロフェニル）-5-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）メチルケトン

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（500 mg, 1.18 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（250 mg, 1.29 mmol）、Et3N（357.5 mg, 3.54 mmol）、DMF（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して398 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.55（dd, J=12.5, 2.5 Hz, 1H）, 8.52（m, 1H）, 8.03（m, 1H）, 7.61-7.33（m, 4H）, 7.28-7.20（m, 1H）, 6.64（dd, J=21.1, 8.7 Hz, 1H）, 4.18（m, 2H）, 4.13-3.91（m, 4H）, 3.89-3.73（m, 1H）, 3.71-3.54（m, 1H）, 3.43（s, 1H）, 3.25（t, J=6.9 Hz, 1H）, 2.25（m, 2H）, 1.40（m, 3H）であった。
実施例70：化合物190の製造
6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（500 mg, 1.18 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（176 mg, 1.29 mmol）、Et3N（357.5 mg, 3.54 mmol）、Pic-BH3（378.8 mg, 3.54 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して346 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.52（dd, J=8.4, 2.3 Hz, 2H）, 8.11（s, 1H）, 8.01（dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H）, 7.69（s, 1H）, 7.56（s, 1H）, 7.22（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.81（d, J=8.4 Hz, 1H）, 6.59（d, J=8.6 Hz, 1H）, 4.17（m, 2H）, 3.97（t, J=6.1 Hz, 4H）, 3.84（s, 3H）, 3.06（d, J=7.1 Hz, 1H）, 2.77（s, 2H）, 2.58（s, 2H）, 2.12（s, 2H）, 1.39（t, J=6.9 Hz, 3H）, 1.19（t, J=7.3 Hz, 1H）であった。
実施例71：化合物191の製造
ステップA：2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（250 mg, 0.8 mmol）、tert-ブチル2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-カルボキシレート（230 mg, 0.9 mmol）、DIEA（520 mg, 4 mmol）、DMSO（2 mL）を反応フラスコに加え、90℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して390 mgの生成物が得られ、m/z=504［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

tert-ブチル2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-カルボキシレート（390 mg, 0.7 mmol）をHClのメタノール溶液（4 M, 5 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、減圧濃縮して370 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=404［M+1］+であった。
ステップC：N-（2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.2 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（46 mg, 0.2 mmol）、Et3N（100 mg, 1.0 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して47 mgの生成物が得られ、m/z=560［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 4H), 3.73 (tq, J = 13.6, 7.4, 6.9 Hz, 2H), 3.15-3.26 (m, 2H), 1.71-1.91 (m, 4H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例72：化合物192の製造
6-エトキシ-4-（6-（7-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.2 mmol）、6-メトキシニコチンアルデヒド（83 mg, 0.6 mmol）、Pic-BH3（64 mg, 0.6 mmol）、Et3N（120 mg, 1.2 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、45℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して37 mgの生成物が得られ、m/z=525［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.52（dd, J=7.4, 2.3 Hz, 2H）, 7.97-8.09（m, 2H）, 7.65（dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H）, 7.56（s, 1H）, 7.23（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.80（d, J=8.4 Hz, 1H）, 6.59（d, J=8.7 Hz, 1H）, 4.17（q, J=6.9 Hz, 2H）, 3.85（s, 3H）, 3.76（s, 4H）, 3.42（s, 2H）, 2.35（s, 4H）, 1.78（s, 3H）, 1.78（d, J=11.2 Hz, 1H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例73：化合物193の製造
ステップA：2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（250 mg, 0.8 mmol）、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-6-カルボキシレート（230 mg, 0.9 mmol）、DIEA（520 mg, 4 mmol）、DMSO（2 mL）を反応フラスコに加え、90℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して370 mgの生成物が得られ、m/z=504［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

tert-ブチル2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-6-カルボキシレート（370 mg, 0.7 mmol）をHClのメタノール溶液（4 M, 5 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、減圧濃縮して370 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=404［M+1］+であった。
ステップC：N-（2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-6-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.2 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（46 mg, 0.2 mmol）、Et3N（100 mg, 1.0 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して36 mgの生成物が得られ、m/z=560［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.59-8.48 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 21.8, 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.41-7.62 (m, 3H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 17.9, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (dq, J = 8.0, 4.1, 2.8 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 1.59 (d, J = 28.4 Hz, 4H), 1.40 (td, J = 7.0, 3.5 Hz, 3H)。
実施例74：化合物194の製造
6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.2 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（83 mg, 0.6 mmol）、Pic-BH3（64 mg, 0.6 mmol）、Et3N（120 mg, 1.2 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、45℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して32 mgの生成物が得られ、m/z=525［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.51（t, J=1.9 Hz, 2H）, 8.08（d, J=2.3 Hz, 1H）, 7.99（dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H）, 7.67（dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H）, 7.56（s, 1H）, 7.22（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.81（d, J=8.4 Hz, 1H）, 6.57（d, J=8.7 Hz, 1H）, 4.17（q, J=6.9 Hz, 2H）, 3.83（s, 3H）, 3.70（s, 4H）, 3.47（s, 2H）, 2.28-2.34（m, 4H）, 1.52-1.69（m, 4H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例75：化合物195の製造
ステップA：2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（250 mg, 0.8 mmol）、2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（240 mg, 1.0 mmol）、DIEA（520 mg, 4 mmol）、DMSO（2 mL）を反応フラスコに加え、90℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して360 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-カルボン酸tert-ブチル（360 mg, 0.7 mmol）をHClのメタノール溶液（4 M, 5 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して370 mgの生成物が得られ、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.2 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（46 mg, 0.2 mmol）、Et3N（100 mg, 1.0 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して55 mgの生成物が得られ、m/z=574［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.53（dd, J=19.9, 2.3 Hz, 2H）, 8.01（dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.52（td, J=8.2, 6.2 Hz, 1H）, 7.45（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.37（t, J=8.5 Hz, 1H）, 7.22（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.70（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.18（q, J=7.0 Hz, 2H）, 3.78-3.92（m, 1H）, 3.69（dtd, J=13.4, 8.7, 8.1, 3.8 Hz, 1H）, 3.57（q, J=6.9 Hz, 2H）, 3.40-3.55（m, 2H）, 3.27（q, J=4.9 Hz, 2H）, 1.97（dddd, J=15.5, 12.3, 9.2, 5.0 Hz, 2H）, 1.46-1.74（m, 4H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例76：化合物196の製造
6-エトキシ-4-（6-（8-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.2 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（83 mg, 0.6 mmol）、Pic-BH3（64 mg, 0.6 mmol）、Et3N（120 mg, 1.2 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、45℃で16 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して15 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（s, 1H）, 8.52（dd, J=16.8, 2.3 Hz, 2H）, 8.07（s, 1H）, 8.00（dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H）, 7.65（dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.22（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.80（d, J=8.4 Hz, 1H）, 6.67（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.17（q, J=6.9 Hz, 2H）, 3.84（s, 3H）, 3.53（t, J=6.9 Hz, 2H）, 3.45（s, 3H）, 3.33（s, 2H）, 3.27（s, 1H）, 2.51（m, 2H）, 2.21-2.42（m, 3H）, 1.87（t, J=7.0 Hz, 2H）, 1.60（s, 4H）, 1.40（t, J=7.0 Hz, 3H）であった。
実施例77：化合物197の製造
ステップA：2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-7-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（310 mg, 1.04 mmol）、2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-7-カルボン酸tert-ブチル（250 mg, 1.04 mmol）、DIEA（430 mg, 3.12 mmol）、DMSO（5 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して350 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-7-カルボン酸tert-ブチル（350 mg, 0.676 mmol）にHClのメタノール溶液（4 M, 10 mL）を加え、25℃で4 h反応させ、減圧濃縮して320 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-7-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（160 mg, 0.3 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（58 mg, 0.3 mmol）、DIEA（194 mg, 1.5 mmol）、DCM（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して48.3 mgの生成物が得られ、m/z=573［M+1］+, 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.63（brs, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.32-7.59（m, 4H）, 7.23（s, 1H）, 6.68（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.45-3.73（m, 4H）, 3.01-3.39（m, 4H）, 1.45-2.13（m, 6H）, 1.37-1.41（m, 3H）であった。
実施例78：化合物198の製造
6-エトキシ-4-（6-（7-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,7-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（160 mg, 0.3 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（124 mg, 0.9 mmol）、Et3N（152 mg, 1.5 mmol）、n-プロパノール（10 mL）を反応フラスコに加え、45℃で48 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して16.0 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.52（dd, J=17.8, 2.3 Hz, 2H）, 7.95-8.07（m, 2H）, 7.62（dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.22（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.68（dd, J=27.0, 8.6 Hz, 2H）, 4.18（q, J=7.0 Hz, 2H）, 3.79（s, 3H）, 3.55（d, J=10.4 Hz, 2H）, 3.29-3.50（m, 3H）, 3.25（d, J=10.7 Hz, 1H）, 2.46（s, 1H）, 2.29（s, 2H）, 2.15（s, 1H）, 1.97（s, 1H）, 1.78（dt, J=12.2, 8.0 Hz, 1H）, 1.56（d, J=14.6 Hz, 3H）, 1.40（m, 4H）であった。
実施例79：化合物199の製造
ステップA：2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（125 mg, 0.4 mmol）、2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル（100 mg, 0.4 mmol）、DIEA（1.5 g, 2.0 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して200 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル（200 mg, 0.39 mmol）をHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 9 mL）に加え、25℃で4 h反応させた。減圧濃縮して170 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-6-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（85 mg, 0.16 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（32 mg, 0.16 mmol）、DIEA（125 mg, 1 mmol）、DCM（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して60 mgの生成物が得られ、m/z=574［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.58（d, J=2.5 Hz, 1H）, 8.51（d, J=2.1 Hz, 1H）, 8.05（dt, J=8.9, 1.7 Hz, 1H）, 7.61（s, 1H）, 7.31-7.55（m, 3H）, 7.24（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.75（dd, J=8.7, 4.7 Hz, 1H）, 4.18（q, J=6.9 Hz, 2H）, 4.07（dd, J=18.3, 7.7 Hz, 2H）, 3.71（s, 1H）, 3.54（s, 1H）, 2.83-2.70（m, 1H）, 2.51-2.65（m, 1H）, 1.46-1.93（m, 8H）, 1.41（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例80：化合物200の製造
6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,6-ジアザスピロ［4.5］オクタン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（85 mg, 0.16 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（66 mg, 0.48 mmol）、Et3N（81 mg, 0.8 mmol）、Pic-BH3（52 mg, 0.48 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、45℃で72 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して21.3 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（s, 1H）, 8.56（d, J=2.4 Hz, 1H）, 8.51（d, J=2.1 Hz, 1H）, 7.99-8.10（m, 2H）, 7.67（dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.23（d, J=2.1 Hz, 1H）, 6.76（dd, J=12.8, 8.6 Hz, 2H）, 4.18（q, J=6.9 Hz, 2H）, 3.82（s, 3H）, 3.73（m, 2H）, 3.53（dd, J=14.8, 9.0 Hz, 4H）, 3.31（s, 2H）, 2.44（s, 2H）, 1.70（d, J=5.9 Hz, 2H）, 1.56-1.62（m, 2H）, 1.45（d, J=11.8 Hz, 2H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）であった。
実施例81：化合物201の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-2-イル）ピリジン-2-イル）-1,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-1-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（300 mg, 1 mmol）、1,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-1-カルボン酸tert-ブチル（226 mg, 1 mmol）、DIEA（645 mg, 5 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して497 mgの生成物が得られ、m/z=504［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（1,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-2-イル）ピリジン-2-イル）-1,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-1-カルボン酸tert-ブチル（497 mg, 1 mmol）をHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 10 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して470 mgの生成物が得られ、m/z=404［M+1］+であった。
ステップC：N-（7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-1-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（1,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（50 mg, 0.1 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（19 mg, 0.1 mmol）、DIEA（65 mg, 0.5 mmol）、DCM（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して5.1 mgの生成物が得られ、m/z=560［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66（s, 1H）, 8.72（t, J=5.7 Hz, 1H）, 8.60（dd, J=6.1, 2.6 Hz, 1H）, 8.52（t, J=2.5 Hz, 1H）, 8.11-8.02（m, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.57-7.41（m, 1H）, 7.46-7.24（m, 2H）, 7.02（d, J=9.0 Hz, 1H）, 4.18（q, J=6.9 Hz, 2H）, 4.03（s, 2H）, 3.83（t, J=5.6 Hz, 2H）, 3.41（q, J=6.6 Hz, 2H）, 3.00（t, J=12.6 Hz, 1H）, 2.36-2.18（m, 4H）, 1.98（d, J=12.6 Hz, 1H）, 1.40（t, J=7.0 Hz, 3H）であった。
実施例82：化合物202の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（600 mg, 2 mmol）、2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル（100 mg, 2 mmol）、DIEA（1.3 g, 10 mmol）、DMSO（10 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して840 mgの生成物が得られ、m/z=504［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル（840 mg, 1.67 mmol）をHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 20 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して730 mgの生成物が得られ、m/z=404［M+1］+であった。
ステップC：N-（7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-2-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（50 mg, 0.1 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（19 mg, 0.1 mmol）、DIEA（65 mg, 0.5 mmol）、DCM（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して19.2 mgの生成物が得られ、m/z=560［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.03（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.51-7.55（m, 1H）, 7.44（d, J=8.0 Hz, 1H）, 7.35-7.39（m, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.10（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.89（s, 2H）, 3.50-3.71（m, 6H）, 1.70-1.89（m, 4H）, 1.38-1.43（m, 3H）であった。
実施例83：化合物203の製造
6-エトキシ-4-（6-（2-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,7-ジアザスピロ［3.5］オクタン-7-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（2,7-ジアザスピロ［3.5］ノナン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（100 mg, 0.19 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（80 mg, 0.58 mmol）、Et3N（98 mg, 0.97 mmol）、Pic-BH3（63 mg, 0.58 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、45℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して6.1 mgの生成物が得られ、m/z=525［M+1］+, 1H-NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs,1H）, 8.56（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.06（s, 1H）, 8.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.56（s, 1H）, 7.24（s, 1H）, 7.06（d, J=8.0 Hz, 1H）, 6.78（d, J=8.0 Hz, 1H）, 4.14-4.19（m,2H）, 3.83（s, 3H）, 3.48-3.67（m, 6H）, 2.92-3.09（m, 4H）, 1.65-1.81（m, 4H）, 1.38-1.43（m, 3H）であった。
実施例84：化合物206の製造
ステップA：8-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（150 mg, 0.5 mmol）、1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-カルボン酸tert-ブチル（120 mg, 0.5 mmol）、DIEA（323 mg, 2.5 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して181 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

8-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-カルボン酸tert-ブチル（181 mg, 0.35 mmol）をHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 5 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、減圧濃縮して150 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（8-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-イル）2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

4-（6-（1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（18 mg, 0.1 mmol）、DIEA（65 mg, 0.5 mmol）、DCM（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して2.6 mgの生成物が得られ、m/z=574［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.60（s, 1H）, 8.52（s, 1H）, 8.04（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.55-7.63（m, 2H）, 7.27-7.38（m, 2H）, 7.12（s, J=11.2 Hz, 1H）, 4.48-4.56（m, 2H）, 4.17（q, J=6.8 Hz, 2H）, 3.16-3.24（m, 2H）, 2.89-3.08（m, 4H）, 2.12-2.20（m, 2H）, 1.80-1.87（m, 2H）, 1.52-1.58（m, 2H）, 1.38（t, J=6.8 Hz, 3H）であった。
実施例85：化合物207の製造
6-エトキシ-4-（6-（1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-1,8-ジアザスピロ［4.5］オクタン-8-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（1,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩（100 mg, 0.19 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（80 mg, 0.57 mmol）、Et3N（98 mg, 0.8 mmol）、Pic-BH3（63 mg, 0.57 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、45℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して23.8 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.65（brs, 1H）, 8.58（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 7.99-8.05（m, 2H）, 7.54-7.63（m, 2H）, 7.25（s, 1H）, 7.09（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.75（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.46-4.55（m, 2H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.81（s, 3H）, 3.50（s, 2H）, 2.93-3.00（m, 2H）, 2.55-3.59（m, 2H）, 1.85-1.92（m, 2H）, 1.65-1.84（m, 4H）, 1.40-1.51（m, 2H）, 1.39-1.41（m, 3H）であった。
実施例86：化合物208の製造
ステップA：8-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（297 mg, 1.0 mmol）、2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-カルボン酸tert-ブチル（240 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（4 mL）を順次に加えた。100℃に昇温させて16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して510 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン塩酸塩

反応フラスコにメタノール（5 mL）、9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-炭酸tert-ブチル（510 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（4.0 mL, 24.0 mmol）を順次に加えた。室温で30 min反応させ、直接に減圧濃縮して320 mgの生成物が得られ、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（8-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（63 mg, 0.15 mmol）、DMF（1 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（58 mg, 0.45 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（29 mg, 0.15 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して23 mgの生成物が得られ、m/z=574［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.55（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.00-8.04（m, 1H）, 7.35-7.56（m, 4H）, 7.23-7.26（m, 1H）, 7.04-7.08（m, 1H）, 4.16-4.18（m, 2H）, 3.52-3.79（m, 6H）, 3.20-3.26（m, 1H）, 3.06-3.10（m, 1H）, 1.50-1.71（m, 4H）, 1.38-1.43（m, 3H）であった。
実施例87：化合物209の製造
ステップA：6-エトキシ-4-（6-（2-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに1,2-ジクロロエタン（2 mL）、メタノール（1 mL）、4-（6-（2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（63 mg, 0.15 mmol）、6-メトキシニコチンアルデヒド（21 mg, 0.15 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（96 mg, 0.45 mmol）を順次に加え、45℃に昇温させて1時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して24 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.56（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.02-8.15（m, 1H）, 8.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.65-7.78（m, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.24（s, 1H）, 7.06（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.76-6.89（m, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.84（s, 3H）, 3.50-3.75（m, 6H）, 3.30-3.50（m, 3H）, 1.91（s, 3H）,1.50-1.79（m, 6H）, 1.38-1.41（m, 3H）であった。
実施例88：化合物210の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（150 mg, 0.5 mmol）、2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-カルボン酸tert-ブチルヘミシュウ酸塩（250 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（4 mL）を順次に加え、100℃に昇温させて16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して525 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにメタノール（5 mL）、7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-炭酸tert-ブチル（525 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（4.0 mL, 24.0 mmol）を順次に加えた。室温で30 min撹拌しながら反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、1 NのNaOHでpH=10に調節してからジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して301 mgの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-2-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（63 mg, 0.15 mmol）、DMF（1 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（58 mg, 0.45 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（29 mg, 0.15 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で16時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して23 mgの生成物が得られ、m/z=574［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.50-8.55（m, 2H）, 7.97-8.04（m, 1H）, 7.30-7.61（m, 4H）, 7.25（s, 1H）, 7.01-7.12（m, 1H）, 4.16-4.18（m, 2H）, 3.33-3.70（m, 6H）, 3.22-3.28（m, 1H）, 3.12-3.19（ m, 1H）, 1.52-2.01（m, 6H）, 1.38-1.43（m, 3H）であった。
実施例89：化合物211の製造
ステップA：6-エトキシ-4-（6-（2-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,8-ジアザスピロ［4.5］デカン-8-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに1,2-ジクロロエタン（2 mL）、メタノール（1 mL）、4-（6-（2,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（63 mg, 0.15 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（21 mg, 0.15 mmol）及び酢酸（2滴）を順次に加え、45℃に昇温させて1時間反応させ後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（96 mg, 0.45 mmol）を加えて45℃で16時間撹拌し続けた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して16 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.53（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.02-8.15（m, 1H）, 7.98（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.62-7.75（m, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.24（s, 1H）, 7.00（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.69-6.79（m, 1H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.76（s, 3H）, 3.34-3.75（m, 8H）, 3.16-3.18（m, 1H）, 1.91（s, 1H）, 1.49-1.68（m, 6H）, 1.38-1.42（m, 3H）であった。
実施例90：化合物212の製造
ステップA：7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（297 mg, 1.0 mmol）、1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-カルボン酸tert-ブチル（240 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（4 mL）を順次に加えた。反応液を100℃に昇温させて16時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して500 mgの生成物が得られ、m/z=518［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにメタノール（5 mL）、7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-炭酸tert-ブチル（500 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（4.0 mL, 24.0 mmol）を順次に加えた。室温で30 min撹拌しながら反応させた。濃縮した後に10 mLの水を加えて希釈し、1 NのNaOHでpH=10に調節してからジクロロメタン（30 mL）で2回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮して310 mgの生成物が得られ、m/z=418［M+1］+であった。
ステップC：N-（7-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-1-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（63 mg, 0.15 mmol）、DMF（1 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（58 mg, 0.45 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（29 mg, 0.15 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で16時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して27 mgの生成物が得られ、m/z=574［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.56（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.03（d, J=8.8Hz, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.36-7.52（m, 3H）, 7.26（s, 1H）, 7.12-7.16（m, 1H）, 4.43-4.46（m, 2H）, 4.15-4.18（m, 2H）, 3.86-3.91（m, 1H）, 3.20-3.26（m, 2H）, 3.00-3.10（m, 1H）, 2.85-2.96（m, 1H）, 2.05-2.13（m, 1H）, 1.71-1.92（m, 4H）, 1.61-1.70（m, 2H）,1.38-1.42（m, 3H）であった。
実施例91：化合物213の製造
6-エトキシ-4-（6-（1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-（6-（1,7-ジアザスピロ［4.5］デカン-7-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（42 mg, 0.1 mmol）、DMF（1 mL）、炭酸カリウム（40 mg, 0.3 mmol）及び5-（クロロメチル）-2-メトキシピリジン（16 mg, 0.1 mmol）を順次に加え、60℃に昇温させて25時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して4.1 mgの生成物が得られ、m/z=539［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.55（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.07（s, 1H）, 8.01（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.66（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.07（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.78（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.39-4.43（m, 1H）, 4.27（d, J=12.0 Hz, 1H）, 4.15-4.20（m, 2H）, 3.84（s, 3H）, 3.67-3.79（m, 2H）, 2.93（d, J=12.0 Hz, 1H）, 2.58-2.83（m, 3H）, 1.50-1.91（m, 8H）, 1.38-1.41（m, 3H）であった。
実施例92：化合物214の製造
ステップA：9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（297 mg, 1.0 mmol）、2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-カルボン酸tert-ブチル（254 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（4 mL）を順次に加えた。反応液を100℃に昇温させて16時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して540 mgの生成物が得られ、m/z=532［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにメタノール（5 mL）、9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-炭酸tert-ブチル（540 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（2.0 mL, 12.0 mmol）を順次に加えた。室温で30 min撹拌しながら反応させた。濃縮してから水（3 mL）に加え、1 NのNaOHでpH=10に調節した後にジクロロメタンで2回抽出し（30 mL×2）、抽出液を飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮して345 mgの生成物が得られ、m/z=432［M+1］+であった。
ステップC：N-（9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（130 mg, 0.3 mmol）、DMF（2 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（117 mg, 0.9 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（58 mg, 0.3 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で16時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して45 mgの生成物が得られ、m/z=588［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.59（s, 1H）, 8.53（s, 1H）, 8.04（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.60（s, 1H）, 7.36-7.56（m, 3H）, 7.27（s, 1H）, 7.10（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.80-3.95（m, 2H）, 3.48-3.72（m, 4H）, 3.15-3.28（m, 2H）, 1.47-1.77（m, 8H）, 1.38-1.42（m, 3H）であった。
実施例93：化合物215の製造
6-エトキシ-4-（6-（2-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに1,2-ジクロロエタン（2 mL）、メタノール（1 mL）、4-（6-（2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（65 mg, 0.15 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（62 mg, 0.45 mmol）及び酢酸（2滴）を順次に加え、45℃に昇温させて2時間反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（160 mg, 0.75 mmol）を加えて45℃で16時間撹拌し続けた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して17 mgの生成物が得られ、m/z=553［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.54（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.05（s, 1H）, 8.00（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.65（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.24（s, 1H）, 7.01（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.79（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.82（s, 3H）, 3.55-3.67（m, 2H）, 3.42-3.50（m, 2H）, 3.40（s, 1H）, 3.16-3.18（m, 1H）, 2.10-2.42（m, 4H）,1.30-1.60（m, 11H）であった。
実施例94：化合物216の製造
ステップA：9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（297 mg, 1.0 mmol）、3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（254 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（3 mL）を順次に加えた。反応液を100℃に昇温させて16時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して540 mgの生成物が得られ、m/z=532［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにメタノール（5 mL）、9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-炭酸tert-ブチル（540 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（4.0 mL, 24.0 mmol）を順次に加えた。室温で30 min撹拌しながら反応させた。水（3 mL）を加え、1 NのNaOHでpH=10に調節してからジクロロメタンで2回抽出し（15 mL）、抽出液を飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮して355 mgの生成物が得られ、m/z=432［M+1］+であった。
ステップC：N-（9-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（130 mg, 0.3 mmol）、DMF（2 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（117 mg, 0.9 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（58 mg, 0.3 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で16時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して62.9 mgの生成物が得られ、m/z=588［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.54（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 7.98（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.48（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.48（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.33-7.36（m, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.13（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.59-3.76（m, 6H）, 3.15-3.29（m, 2H）, 1.46-1.64（m, 8H）, 1.37-1.41（m, 3H）であった。
実施例95：化合物217の製造
6-エトキシ-4-（6-（9-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-（6-（3,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（43 mg, 0.1 mmol）、DMF（1 mL）、炭酸カリウム（35 mg, 0.3 mmol）及び5-（クロロメチル）-2-メトキシピリジン（16 mg, 0.1 mmol）を順次に加え、室温で16時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して12.0 mgの生成物が得られ、m/z=553［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.56（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.04（s, 1H）, 8.01（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.63（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.24（s, 1H）, 7.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.79（d, J=8.8 Hz, 1H）, 4.14-4.19（m, 2H）, 3.82（s, 3H）, 3.58-3.65（m, 4H）, 3.42（s, 2H）, 3.28-3.41（m, 4H）, 1.41-1.59（m, 8H）, 1.37-1.41（m, 3H）であった。
実施例96：化合物218の製造
ステップA：2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（297 mg, 1.0 mmol）、2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（254 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（3 mL）を順次に加えた。反応液を100℃に昇温させて16時間反応させた。冷却した後、水（20 mL）を入れて30分間撹拌した。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して550 mgの生成物が得られ、m/z=532［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにメタノール（5 mL）、2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-炭酸tert-ブチル（550 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（4.0 mL, 24.0 mmol）を順次に加え、室温で30 min撹拌しながら反応させた。水（3 mL）を加え、1 NのNaOHでpH=10に調節してからジクロロメタンで2回抽出し（30 mL）、抽出液を飽和食塩水で洗浄し（10 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮して355 mgの生成物が得られ、m/z=432［M+1］+であった。
ステップC：N-（2-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-9-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（130 mg, 0.3 mmol）、DMF（2 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（119 mg, 0.9 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（58 mg, 0.3 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で2時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して62.9 mgの生成物が得られ、m/z=588［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.54（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 7.98-8.01（m, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.33-7.50（m, 3H）, 7.25（s, 1H）, 7.11-7.15（m, 3H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.75-3.90（m, 1H）, 3.59-3.73（m, 5H）, 3.25-3.32（m, 1H）, 3.10-3.20（m, 1H）, 1.30-1.68（m, 11H）であった。
実施例97：化合物219の製造
6-エトキシ-4-（6-（9-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに1,2-ジクロロエタン（2 mL）、メタノール（1 mL）、4-（6-（2,9-ジアザスピロ［5.5］ウンデカン-2-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（65 mg, 0.15 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（24 mg, 0.17 mmol）及び酢酸（2滴）を順次に加え、45℃に昇温させて2時間反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（96 mg, 0.45 mmol）を加えて45℃で16時間撹拌し続けた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して15.8 mgの生成物が得られ、m/z=553［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.55（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.04-8.18（m, 1H）, 8.00（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.65-7.73（m, 1H）, 7.58（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.03-7.15（m, 1H）, 6.75-6.90（m, 1H）, 4.14-4.20（m, 2H）, 3.83（s, 3H）, 3.30-3.65（m, 8H）, 3.17（s, 1H）, 1.91（s, 1H）, 1.38-1.68（m, 11H）であった。
実施例98：化合物220の製造
ステップA：6-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（297 mg, 1.0 mmol）、2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル（212 mg, 1.0 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（390 mg, 3.0 mmol）及びDMSO（4 mL）を順次に加えた。反応液を100℃に昇温させて16時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して520 mgの生成物が得られ、m/z=490［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコにメタノール（4 mL）、6-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-炭酸tert-ブチル（520 mg, 1.0 mmol）及び6 N HClの1,4-ジオキサン溶液（2.0 mL, 12.0 mmol）を順次に加え、室温で30 min撹拌しながら反応させた。水（10 mL）を加え、1 NのNaOHでpH=10に調節してからジクロロメタンで2回抽出し（40 mL）、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮して310 mgの生成物が得られ、m/z=390[M+1]+。
ステップC：N-（6-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-2-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（78 mg, 0.2 mmol）、DMF（2 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（78 mg, 0.6 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却して2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（40 mg, 0.2 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で16時間撹拌しながら反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して29 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.64（brs, 1H）, 8.55（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.01（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.50-7.56（m, 2H）, 7.44（m, 1H）, 7.35-7.39（m, 1H）, 7.22（s, 1H）, 6.68（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.11-4.19（m, 4H）, 3.85-3.94（m, 2H）, 3.65-3.78（m, 2H）, 3.45-3.60（m, 2H）, 2.16-2.33（m, 2H）, 1.33-1.45（m, 3H）であった。
実施例99：化合物221の製造
6-エトキシ-4-（6-（2-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに1,2-ジクロロエタン（2 mL）、メタノール（1 mL）、4-（6-（2,6-ジアザスピロ［3.4］オクタン-6-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（60 mg, 0.15 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（62 mg, 0.45 mmol）及び酢酸（2滴）を順次に加え、45℃に昇温させて2時間反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（160 mg, 0.75 mmol）を加えて45℃で16時間撹拌し続けた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して29 mgの生成物が得られ、m/z=511［M+1］+，1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.65（brs, 1H）, 8.54（s, 1H）, 8.50（s, 1H）, 8.08（s, 1H）, 8.00（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.64（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.22（s, 1H）, 6.78（d, J=8.8Hz, 1H）, 6.66（d, J=8.8Hz, 1H）, 4.14-4.19（m, 2H）, 3.83（s, 3H）, 3.40-3.68（m, 6H）, 3.15-3.30（m, 3H）, 2.15-2.19（m, 2H）, 1.91（s, 1H）, 1.37-1.44（m, 3H）であった。
実施例100：化合物227の製造
4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-（プロプ-2-イニル-1-フェノキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（46.8 mg, 0.1 mmol）、塩化プロパルギル（8.2 mg, 0.11 mmol）、Cs2CO3（48 mg, 0.15 mmol）及びDMF（2 mL）を10 mLの反応フラスコに入れ、50℃に昇温させて5時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して9.4 mgの生成物が得られ、m/z=507［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.69（s, 1H）, 8.60-8.66（m, 2H）, 8.1-8.13（m, 2H）, 7.60-7.78（m, 2H）, 7.34（s, 1H）, 6.77-6.94（m, 2H）, 5.00（s, 2H）, 3.70-3.86（m, 7H）, 3.30-3.32（m, 7H）であった。
実施例101：化合物228の製造
メチル2-（（4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-イル）エーテル）酢酸エステル

4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（70 mg, 0.15 mmol）、クロロ酢酸メチル（19 mg, 0.18 mmol）、Cs2CO3（73 mg, 0.225 mmol）及びDMF（5 mL）を10 mLの反応フラスコに入れ、50℃に昇温させて3時間反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して29.6 mgの生成物が得られ、m/z=541［M+1］+，1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.68（s, 1H）, 8.60-8.66（m, 2H）, 8.10-8.16（m, 2H）, 7.64-7.72（m, 2H）, 7.35（s, 1H）, 6.91-6.93（m, 1H）, 6.76-6.79（m, 1H）, 5.0（s, 2H）, 3.80-3.97（m, 4H）, 3.62-3.80（m, 6H）, 3.42-3.62（m, 4H）, 3.31-3.33（m, 1H）, 2.51-2.67（m, 1H）であった。
実施例102：化合物229の製造
ステップA：エチル1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）アミノ）ピペリジン-4-カルボン酸エチル

エチル4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-カルボン酸塩（449 mg, 1.0 mmol）、6-メトキシニコチンアルデヒド（164 mg, 1.2 mmol）、Et3N（303 mg, 3.0 mmol）、n-プロパノール（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して268 mgの生成物が得られ、m/z=571［M+1］+であった。
ステップB：（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）アミノ）ピペリジン-4-イル）メタノール

エチル1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）アミノ）ピペリジン-4-カルボン酸エチル（268 mg, 0.47 mmol）、5 mLのTHFを反応フラスコに加え、0℃でLiAlH4（19.6 mg, 0.51 mmol）を加え、1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して101 mgの生成物が得られ、m/z=529［M+1］+, 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 12.66（s, 1H）, 8.58（s, 1H）, 8.52（d, J=2.0 Hz, 1H）, 8.15（s, 1H）, 8.03（d, J=9.1 Hz, 1H）, 7.76（d, J=8.4 Hz, 1H）, 7.60（m, 2H）, 7.26（d, J=2.1 Hz, 1H）, 7.08（s, 1H）, 6.81（s, 1H）, 4.66（s, 1H）, 4.18（m, 2H）, 3.99（s, 2H）, 3.83（s, 3H）, 3.64（s, 2H）, 2.89（m, 3H）, 1.65（s, 2H）, 1.53（s, 2H）, 1.40（t, J=6.9 Hz, 3H）, 0.90（d, J=6.7 Hz, 1H）であった。
実施例103：化合物232の製造
ステップA：4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-トリフルオロメタンスルホナート

反応フラスコに4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（0.936 g, 2 mmol）、DIEA（0.516 g, 4 mmol）及び10 mLのDMSOを加えた。氷浴で、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（0.714 g, 2 mmol）を加えた後、室温で2 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.0 gの生成物が得られ、m/z=601［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-トリフルオロメタンスルホナート（300 mg, 0.5 mmol）、（ビス（ピナコラート）ジボロン（381 mg, 1.5 mmol）、Pd（dppf）Cl2（73 mg, 0.1 mmol）、酢酸カリウム（245 mg, 2.5 mmol）及び10 mLの1,4ジオキサンを加え、90℃で4 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して178 mgの生成物が得られ、m/z=579［M+H］+であった。
ステップC：4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-イル）ホウ酸

反応フラスコに（4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（180 mg, 0.31 mmol）、NaIO4（200 mg, 0.93 mmol）及びTHF（8 mL）/水（2 mL）を加え、25℃で0.5 h反応させ、1 NのHCl（3 mL）を上記反応液に加え、一晩撹拌した。反応液を100 mLの水に入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して55 mgの生成物が得られ、m/z=496［M+1］+であった。
ステップD：6-（アゼチジン-1-イル）-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-イル）ホウ酸（50 mg, 0.1 mmol）、アゼチジン（114 mg, 2 mmol）、酢酸銅（37 mg, 0.2 mmol）、ピリジン（45 mg, 0.5 mmol）、4Aモレキュラシーブ（2 g）及び5 mLのDMFを加え、50℃で12 h反応させ、ろ過し、ろ液を20 mLの水に入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して20 mgの生成物が得られ、m/z=508［M+1］+であった。
実施例104：化合物233の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オールの合成

（3S, 4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（32 mg, 0.2 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1時間反応させた。反応液を30 mLの水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製（DCM：MeOH=10：1）して5.0 mgの生成物が得られ、m/z=534［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.07-7.49 (m, 5H), 5.07 (br, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.50-3.51 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 4H)。
実施例105：化合物234の製造
ステップA：（1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン-4-イル）アミノギ酸tert-ブチル

50 mLの反応フラスコに（1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-ホルミルピペリジン-4-イル）アミノギ酸tert-ブチル（200 mg, 0.52 mmol）、1,2-ジクロロメタン（2 mL）、ジメチルアミン（0.78 mL, 1.56 mmol）、水素化ホウ素酢酸ナトリウム（220 mg, 1.04 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した後、水を加えてクエンチした後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して177 mgの生成物が得られ、m/z=413/415［M+1］+であった。
ステップB：1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン-4-アミン塩酸塩

（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン-4-）アミノギ酸tert-ブチル（177 mg, 0.43 mmol）、メタノール塩酸ガス（4 M, 2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で5 h反応させた。直接に回転乾燥させて250 mgの生成物が得られ、m/z=313/315［M+1］+であった。
ステップC：N-（1-（1-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

1-（5-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン-4-アミン塩酸塩（250 mg, 0.8 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（152 mg, 0.96 mmol）、HATU（334 mg, 0.88 mmol）、DIEA（309 mg, 2.4 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で15 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して117 mgの生成物が得られ、m/z=453/455［M+1］+であった。
ステップD：N-（4-（（ジメチルアミノ）メチル）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

反応フラスコにN-（1-（1-ブロモピリジン-2-イル）-4-（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド（117 mg, 0.35 mmol）、6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（161 mg, 0.35 mmol）、炭酸セシウム（326 mg, 1.0 mmol）、水（1 mL）、1,4-ジオキサン（5 mL）、Pd（dppf）Cl2（25 mg, 0.035 mmol）を順次に加え、90℃に加熱して16時間反応させ、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して50 mgの生成物が得られ、m/z=575［M+1］+, 1H NMR（400MHz, DMSO-d6）：δ 12.64（s, 1H）, 8.61-8.56（m, 1H）, 8.51（m, 1H）, 8.44（s, 1H）, 8.04（m, 1H）, 7.59（s, 1H）, 7.49（m, 1H）, 7.26（m, 1H）, 7.21-7.06（m, 3H）, 4.22（m, 2H）, 4.18（m, 2H）, 3.17（m, 2H）, 2.67（s, 2H）, 2.34（m, 2H）, 2.29（s, 6H）, 1.57（m, 2H）, 1.40（m, 3H）であった。
実施例106：化合物237の製造
（4-（6-（6-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-6-イル）ジメチルホスフィンオキシド

反応フラスコに4-（6-（6-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-6-イル）トリフルオロメタンスルホナート（30 mg, 0.05 mmol）、ジメチルホスフィンオキシド（9.7 mg, 0.125 mmol）、酢酸パラジウム（0.56 mg, 0.0025 mmol）、リン酸カリウム（11 mg, 0.055 mmol）、DMF（1 mL）、XantPhos（29 mg, 0.05 mmol）を順次に加え、窒素ガス保護条件で、150℃に加熱して2時間反応させ、反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより分離して19 mgの生成物が得られ、m/z=529［M+1］+であった。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): 12.90 (s, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.83-7.65 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 3.83 (m, 5H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.60 (m, 1H)。
実施例107：化合物238の製造
ステップA：4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-ヒドロキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン

6-（（4-メトキシ）ベンジル）-4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-ヒドロキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン（1 g, 1.7 mmol）、DCM（5 mL）を反応フラスコに加え、0℃の条件でTFA（5 mL）を滴下し、室温で4 h反応させた。直接に溶媒を回転乾燥させて1.55 gの生成物が得られ、m/z=469［M+1］+であった。
ステップB：4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-トリフルオロメタンスルホアルキル-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン

反応フラスコに4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-ヒドロキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン（1.5 g, 3.2 mmol）、N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（1.26 g, 3.5 mmol）、DIEA（2 g, 16 mmol）、DMF（10 mL）を順次に加えた。25℃で4 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を30 mLの水に入れ、EAで抽出し、有機溶媒を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製・分離（DCM：MeOH=10：1）して810 mgの生成物が得られ、m/z=601［M+1］+であった。
ステップC：4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン

4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-トリフルオロメタンスルホアルキル-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン（810 mg, 0.19 mmol）、ビスボロン酸ピナコールエステル（377 mg, 1.49 mmol）、KOAc（400 mg, 4.05 mmol）、Pd（dppf）Cl2（100 mg, 0.14 mmol）、1,4-ジオキサン（10 mL）を反応フラスコに順次に加え、N2で3回置換し、95℃で12 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を直接にシリカゲルカラムにより精製（DCM：MeOH=10：1）分離して510 mgの生成物が得られ、m/z=579［M+1］+であった。
ステップD：（4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-6-イル）ホウ酸

4-（6-（6（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン（110 mg, 0.19 mmol）、THF（5 mL）を反応フラスコに加え、撹拌し、反応フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム（41 mg, 0.19 mmol）を加え、0.5 h撹拌した後、HClの水溶液（1N, 3 mL）を加え、25℃で4 h反応させた。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製・分離して38.7 mgの生成物が得られ、m/z=497［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 9.00-9.20 (m, 1H), 8.63-8.69 (m, 1H), 8.46-8.50 (m, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.53-6.90 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 5H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 3H), 1.60 (m, 1H)。
実施例108：化合物239の製造
4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-カルボン酸

反応フラスコにMeOH（3 mL）及びNaOH水溶液（5 M, 3 mL）、4-（6-（6-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-カルボニトリル（15 mg, 0.03 mmol）を順次に加え、50℃で16時間反応させ、完全に反応させた。HCl水溶液（1 M）を加えてpH=7に調節し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して8 mgの生成物が得られ、m/z=497［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12.79 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 5H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 4H) , 1.60 (d, J = 8.4Hz , 1H)。
実施例109：化合物240の製造
ステップA：2-（（4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-6-イル）オキシ）酢酸エチル

反応フラスコに4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-6-ヒドロキシ（100 mg, 0.21 mmol）、炭酸セシウム（138.8 mg, 0.42 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）を加え、均一に撹拌した後、クロロ酢酸エチル（39.1 mg, 0.32 mmol）を加えて室温で10時間反応させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して60 mgの生成物が得られ、m/z=555.2［M+1］+であった。
ステップB：2-（（4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-6-イル）オキシ）酢酸

反応フラスコに2-（（4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-6-イル）オキシ）酢酸エチル（60 mg, 0.11 mmol）、メタノール（1 mL）、テトラヒドロフラン（1 mL）、水（1 mL）、水酸化リチウム（9 mg, 0.22 mmol）を順次に加え、撹拌し、60℃で3時間反応させた。完全に反応させ、濃縮した後、2 mLの水を加え、塩酸でpH=6に調節して生成物を析出させ、ろ過し、乾燥して20 mgの生成物が得られ、m/z=527.1［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.85 (m, 7H), 3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.79 (s, 1H)。
実施例110：化合物242の製造
4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-アクリロイルエステル

反応フラスコに4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（156 mg, 0.33 mmol）及び3 mLのNMPを加えた。氷浴条件で、NaH（60%, 20 mg, 0.49 mmol）を加え、30分間撹拌した。その後、氷浴条件で、塩化アクリロイル（45 mg, 0.49 mmol）を徐々に加え、0.5 h反応させ、完全に反応させた。反応液を30 mLの氷水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して10 mgの生成物が得られ、m/z=523［M+1］+, 1H NMR（400MHz, DMSO-d6）：δ 12.80（s, 1H）, 8.99（s, 1H）, 8.66（s, 1H）, 8.10- 8.13（m, 2H）, 7.68- 7.72（m, 2H）, 7.52（s, 1H）, 6.92-6.94（m, 1H）, 6.76-6.78（m, 1H）, 6.60-6.65（m, 1H）, 6.47-6.53（m, 1H）, 6.22-6.25（m, 1H）, 3.76-3.82（m, 6H）, 3.53-3.69（m, 7H）であった。
実施例111：化合物244の製造
4-（5-（6-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-2イル）メタノール

4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-2イル）メタノール（50 mg, 0.1 mmol）、K2CO3（41 mg, 0.3 mmol）、CH3I（16 mg, 0.1 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1時間反応させた。反応液を30 mLの水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して9.8 mgの生成物が得られ、m/z=529［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 8.57（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.09（s, 1H）, 8.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J=8.4 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.78（d, J=8.4 Hz, 1H）, 4.74-4.77（m, 1H）, 4.10-4.20（m, 3H）, 3.99-4.00（m, 1H）, 3.84-3.90（m, 3H）, 3.79-3.84（m, 6H）, 3.53-3.54（m, 1H）, 3.16-3.38（m, 2H）, 2.67-2.68（m, 1H）, 2.26-2.33（m, 1H）, 1.40（t, J=7.2 Hz, 3H）であった。
実施例112：化合物245の製造
ステップA：4-（6-（3-（クロロメチル）-4-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-1イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン

4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-2イル）メタノール（100 mg, 0.2 mmol）、DMF（2 mg, 0.02 mmol）、SOCl2（1 mL）を反応フラスコに加え、80℃で4 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を20 mLの氷水に入れ、4 MのNaOHの水溶液でpH=7に調節し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して50 mgの生成物が得られ、m/z=533［M+1］+であった。
ステップB：1-4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-2イル）-N,N-ジメチルメチルメチルアミン

4-（6-（3-（クロロメチル）-4-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン（50 mg, 0.1 mmol）、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（1M, 0.1 mL, 0.1 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、80℃で1 h反応させた。反応液を20 mLの水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して22.8 mgの生成物が得られ、m/z=542［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.64（brs, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.51（s, 1H）, 8.09（s, 1H）, 8.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 7.62（d, J=8.4 Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.25（s, 1H）, 7.02（d, J=8.8 Hz, 1H）, 6.78（d, J=8.4 Hz, 1H）, 4.74-4.77（m, 1H）, 4.10-4.20（m, 3H）, 3.99-4.00（m, 1H）, 3.79-3.84（m, 6H）, 3.53-3.54（m, 1H）, 3.16-3.38（m, 2H）, 2.67-2.68（m, 1H）, 2.49-2.51（m, 6H）, 2.26-2.33（m, 1H）,1.36（t, J=7.2 Hz, 3H）であった。
実施例113：化合物246の製造
ステップA：4-（6-（6-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-イルトリフルオロメタンスルホナート

反応フラスコにDMSO（5 mL）、DIEA（1 mL）、4-（6-（6-（（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（510 mg, 1.09 mmol）を順次に加えた後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（389 mg, 1.09 mmol）を数回に分けて加え、室温で2時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して500 mgの生成物が得られ、m/z=601［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (brs, 1H), 9.51 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.76-3.91 (m, 5H), 3.47-3.75 (m, 6H), 3.31 (s, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H)。
実施例114：化合物247の製造
ステップA：7-ブロモ-6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（5 g, 10.06 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）を加え、撹拌して溶解させ、そしてNBS（2.15 g, 12.08 mmol）を加え、室温で1時間反応させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して1.5 gの生成物が得られ、m/z=575/577［M+1］+であった。
ステップB：7-アミノ-6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに7-ブロモ-6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（200 mg, 0.35 mmol）、ジメチルスルホキシド（3 mL）、ヨウ化第1銅（200 mg）、アンモニア水（1 mL）を順次に加え、窒素ガスで置換し、90℃で13時間反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して5.2 mgの生成物が得られ、m/z=512.1［M+1］+, 1H-NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.66（s, 1H）, 8.57（s, 1H）, 8.10（s, 1H）, 8.01（m, 1H）, 7.70（m, 1H）, 7.62（s, 1H）, 7.44（s, 1H）, 6.87（m, 1H）, 6.78（m, 1H）, 6.51（s, 2H）, 4.22-4.16（q, J=8 Hz, 2H）, 3.83（s, 3H）, 3.78-3.70（m, 5H）, 3.54（m, 4H）, 1.70（m, 1H）, 1.41-1.38（m, 3H）であった。
実施例115：化合物248の製造
ステップA：3-ブロモ-6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（5 g, 10.06 mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）を加え、撹拌し溶解させ、室温でNBS（2.15 g, 12.08 mmol）を徐々に加え、1時間反応させ、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して1 gの生成物が得られ、m/z=575/577［M+1］+であった。
ステップB：3-シアノ-6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに3-ブロモ-6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプト-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン（100 mg, 0.17 mmol）、N,N-ジメチルアセトアミド（1 mL）、水（0.5 mL）、フェロシアン化カリウム（32 mg, 0.09 mmol）、XantPhos（20 mg, 0.03 mmol）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（6.3 mg, 0.017 mmol）を順次に加え、窒素ガスで置換し、90℃で13時間反応させた。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して2 mgの生成物が得られ、m/z=522［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.79-6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 5H), 3.70-3.53 (m, 7H), 1.61-1.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.41-1.40 (t, J = 3.2 Hz, 3H)。
実施例116：化合物249の製造
ステップA：4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル

6-エトキシ-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1.4 g, 4.7 mmol）、2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g, 4.7 mmol）、DIEA（1.8 g, 14.1 mmol）、DMSO（15 mL）を反応フラスコに加え、90℃で12 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.6 gの生成物が得られ、m/z=494［M+1］+であった。
ステップB：4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン塩酸塩

4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.6 g, 3.2 mmol）をHClの1,4-ジオキサン溶液（4 M, 20 mL）に加え、25℃で4 h反応させ、直接に溶媒を回転乾燥させて1.7 gの生成物が得られ、m/z=394［M+1］+であった。
ステップC：4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）1-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-2イル）メタノール

4-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-2-（ヒドロキシメチル）ピペラジン塩酸塩（100 mg, 0.19 mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンアルデヒド（80 mg, 0.57 mmol）、Et3N（98 mg, 0.8 mmol）、Pic-BH3（63 mg, 0.57 mmol）、DMSO（3 mL）を反応フラスコに加え、45℃で12 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して10.1 mgの生成物が得られ、m/z=515［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.77 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 3H), 3.99-4.00 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 6H), 3.53-3.54 (m, 1H), 3.16-3.38 (m, 2H),2.67-2.68 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H),1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例117：化合物250の製造
1-（3-（5-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-イル）プロプ-2-エン-1-オン

反応フラスコに4-（6-（3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプチル-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン硫酸塩（150 mg, 0.2 mmol）、DIEA（193 mg, 1.5 mmol）及びDMF（2 mL）を加え、氷浴で塩化アクリロイル（22 mg, 0.25 mmol）を加えた後、25℃で2 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して15.2 mgの生成物が得られ、m/z=430［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.44-6.51 (m, 1H), 6.10 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.87-4.88 (m, 1H), 4.53-4.54 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
実施例118：化合物251の製造
6-エトキシ-4-（6-（3-（メトキシメチル）-4-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-1イル）ピペリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン

4-（6-（3-（クロロメチル）-4-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）ピペラジン-1イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン（150 mg, 0.28 mmol）、メタノールナトリウム（17 mg, 0.31 mmol）、MeOH（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して6.5 mgの生成物が得られ、m/z=529［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99-8.10 (m, 2H), 7.57-7.71 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 6H), 3.21-3.22 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例119 化合物258及び化合物259の調製
化合物258：（1S, 4R）-4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾロ［3’,4’:3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）-N-（（S）-1-（6-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エチル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-カルボキサミド

化合物259：（1R, 4S）-4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-4-イル）-N-（（S）-1-（6-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エチル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-カルボキサミド

ステップA：tert-ブチル-（S）-（1-（6-ブロモピリジン-3-イル）エチル）カルバメート

反応フラスコに（S）-1-（6-ブロモピリジン-3-イル）エタン-1-アミン（210 mg, 1.05 mmol）、Boc酸無水物（273 mg, 1.25 mmol）、TEA（318 mg, 3.15 mmol）、アセトニトリル（10 mL）を加え、室温で4 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して300 mgの生成物が得られ、m/z=301［M+1］+であった。
ステップB：（S）-（1-（6-（4-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エチル）アミノギ酸tert-ブチル

反応フラスコにtert-ブチル-（S）-（1-（6-ブロモピリジン-3-イル）エチル）カルバメート（290 mg, 0.96 mmol）、4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール（249 mg, 29.3 mmol）、N1,N2--ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（341 mg, 2.4 mmol）、ヨウ化第1銅（183 mg, 0.96 mmol）、アセトニトリル（5 mL）を加え、108℃で4 h反応させた後、室温に降温させ、50 mLの水及び50 mLの酢酸エチルを加え、抽出して分液し、有機相を50 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離（EA/PE=20%）して245 mgの生成物が得られ、m/z=307［M+1］+であった。
ステップC：（S）-（1-（6-（4-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エタン-1-アミン塩酸塩

反応フラスコに（S）-（1-（6-（4-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エチル）アミノギ酸tert-ブチル（240 mg, 0.78 mmol）、4 Mの塩酸/ジオキサン溶液（10 mL）を加え、室温で2 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して180 mgの生成物が得られ、m/z=207［M+1］+であった。
ステップD：1-メトキシ-4-（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキシ-3-エン-1-カルボン酸メチル

反応フラスコに1-メトキシ-4-オキシシクロヘキサン-1-ギ酸メチル（680 mg, 3.6 mmol）、THF（15 mL）を加えた後、-70℃～-80℃の内部温度で、LDA（2N, 2.7 mL）を反応液に滴下し、当該温度範囲を維持しながら1 h反応させた。1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（1.5 g, 4.3 mmol）を10 mLのテトラヒドロフランに溶けた後、上記反応液を滴下し、滴下完了後、反応液を自然に室温に昇温させて2 h反応させ、水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して820 mgの生成物が得られた。
ステップE：4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3'.4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-1-メトキシヘキシ-3-エン-1-カルボン酸メチル

反応フラスコに6-エトキシ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（938 mg, 2.9 mmol）、1-メトキシ-4-（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキシ-3-エン-1-カルボン酸メチル（1.0 g, 3.1 mmol）、炭酸セシウム（1.8 g, 5.7 mmol）、Pd（dppf）Cl2（21 mg, 0.28 mmol）、1,4-ジオキサン（25 mL）、水（5 mL）を加え、窒素ガスで2 min置換し、100℃に加熱して6 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して700 mgの生成物が得られ、m/z=371［M+1］+であった。
ステップF：4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-ギ酸メチル

反応フラスコに4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3'.4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-1-メトキシヘキシ-3-エン-1-カルボン酸メチル（420 mg, 1.1 mmol）、無水エタノール（30 mL）を加え、窒素ガスで置換し、Pd（OH）2（100 mg）を加え、更に水素ガスで置換し、水素ガス環境を維持しながら80℃で48 h反応させ、完全に反応させた。降温させ、ろ過し、20 mLのエタノールですすぎ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して330 mgの生成物が得られ、m/z=373［M+1］+であった。
ステップG：4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-カルボン酸

反応フラスコに4-（6-エトキシ-1ヒドロ-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-ギ酸メチル（320 mg, 0.8 mmol）、THF（10 mL）、メタノール（2 mL）を加え、水酸化リチウム（81 mg, 3.4 mmol）を1 mLの水に溶け、上記反応系に加え、60℃で18 h反応させ、完全に反応させた。減圧濃縮して280 mgの生成物が得られ、m/z=359［M+1］+であった。
ステップH：（S）-4-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-N-（1-（6-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エチル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-カルボキサミド
反応フラスコに4-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-1-メトキシシクロヘキサン-1-カルボン酸（250 mg, 0.7 mmol）、（S）-（1-（6-（4-（4-フルオロ-1ヒドロ-ピラゾール-1-イル）ピリジン-3-イル）エタン-1-アミン塩酸塩（180 mg, 0.7 mmol）、PyBop（400 mg, 0.77 mmol）、DIEA（271 mg, 2.1 mmol）、DMF（10 mL）を加え、室温で12 h反応させ、完全に反応させた。10 mLの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、50 mLの水で希釈し、酢酸エチル（3×30 mL）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して340 mgの生成物が得られ、SFCキラルで分離し、化合物258（104.2 mg）が得られ、m/z=547［M+1］+であった。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）：δ 12.55（brs, 1H）, 8.68（d, J=4.4Hz, 1H）, 8.55（d, J=8.4Hz, 1H）, 8.45（s, 1H）, 8.37（s, 1H）, 8.00（d, J=8.4Hz, 1H）, 7.94-7.88（m, 3H）, 6.99（s, 1H）, 5.06（t, J=7.2Hz, 1H）, 4.08（q, J=7.2Hz, 2H）, 3.21（s, 3H）, 3.07-2.96（m, 1H）, 2.09-1.86（m, 5H）, 1.84-1.72（m, 3H）, 1.48（d, J=7.2Hz, 3H）, 1.34（t, J=7.2Hz, 3H）.及び化合物259（75.8 mg）、m/z=547［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (brs, 1H), 8.65 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.15 (t, J = 7.6Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 5H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
実施例120：化合物267の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド
ステップA：4-ブロモ-6-（2-フルオロエトキシ）-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド

4-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-フルオロピリジン［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド（5 g, 19.3 mmol）、K2CO3（5.3 g, 38.6 mmol）、1-フルオロ-2-ブロモエタン（2.7 g, 21.2 mmol）、DMF（50 mL）を反応フラスコに加え、65℃の条件で2時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を氷水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して2.65 gの生成物が得られ、m/z=305, 307［M+1］+であった。
ステップB：4-ブロモ-6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-（2-フルオロエトキシ）-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド（2.55 g, 13.6 mmol）、ヒドラジン一水和物（85%, 4.0 g, 68.1 mmol）、DMSO（50 mL）を反応フラスコに加え、130℃で12時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、ろ過し、減圧溶媒を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して1.6 gの生成物が得られ、m/z=299, 301［M+1］+であった。
ステップC：6-（2-フルオロエトキシ）-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1.6 g, 5.3 mmol）、6-フルオロピリジン-3-ホウ酸（0.75 g, 5.9 mmol）、Cs2CO3（3.49 g, 10.7 mmol）、Pd（dppf）Cl2（390 mg, 0.5 mmol）、ジオキサン（20 mL）、水（5 mL）を反応フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、90℃で16時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して837 mgの生成物が得られ、m/z=316［M+1］+であった。
ステップD：（（3R,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-（2-フルオロエトキシ）-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（410 mg, 1.3 mmol）、（（3R,4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（309 mg, 1.4 mmol）、DIEA（840 mg, 6.5 mmol）及びDMSO（5 mL）を加え、90℃で40 h反応させた。室温に冷却し、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して420 mgの生成物が得られ、m/z=512［M+1］+であった。
ステップE：（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩

反応フラスコに（（3R,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（420 mg, 0.8 mmol）、4 Nの塩酸-ジオキサン溶液（8 mL）を加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して乾燥させ、400 mgの生成物が得られ、m/z=412［M+1］+であった。
ステップF：N-（（3R,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（400 mg, 0.9 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（151 mg, 1.0 mmol）、DIEA（512 mg, 4.3 mmol）、HATU（363 mg, 1.0 mmol）及びDMF（5 mL）を、25℃で2 h反応させ、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して161.5 mgの生成物が得られ、m/z=552［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.57-8.63 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 3H), 5.01-5.01 (m, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H), 4.75-4.77 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 3H), 3.94-3.94 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 1H)。
実施例121：化合物268の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド
ステップA：4-ブロモ-6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド

4-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-フルオロピリジン［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド（15 g, 54 mmol）、K2CO3（14.9 g, 108 mmol）、1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン（11.4 g, 60 mmol）、DMF（140 mL）を反応フラスコに加え、65℃で24時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して4.4 gの生成物が得られ、m/z=323, 325［M+1］+であった。
ステップB：4-ブロモ-6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-アルデヒド（4.4 g, 13.6 mmol）、ヒドラジン一水和物（85%, 4.0 g, 68.1 mmol）、DMSO（50 mL）を反応フラスコに加え、130℃で12時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して3.4gの生成物が得られ、m/z=317, 319［M+1］+であった。
ステップC：6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

4-ブロモ-6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（2.9 g, 9.1 mmol）、6-フルオロピリジン-3-ホウ酸（1.4 g, 10.0 mmol）、Cs2CO3（6.0 g, 18.3 mmol）、Pd（dppf）Cl2（670 mg, 0.9 mmol）、ジオキサン（34 mL）、水（7 mL）を反応フラスコに加え、窒素ガスで3回置換し、90℃で2時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、反応液を水に入れ、EAで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して1.6 gの生成物が得られ、m/z=334［M+1］+であった。
ステップD：（（3R,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（1 g, 3.0 mmol）、（（3R,4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（700 mg, 3.3 mmol）、DIEA（1900 mg, 15.0 mmol）及びDMSO（10 mL）を加え、90℃で40 h反応させた。室温に冷却し、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して1 gの生成物が得られ、m/z=530［M+1］+であった。
ステップE：（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩

反応フラスコに（（3R,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（1 g, 1.9 mmol）、4 Nの塩酸-ジオキサン溶液（20 mL）を加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して乾燥させ、1.1 gの生成物が得られ、m/z=430［M+1］+であった。
ステップF：N-（（3R,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（400 mg, 0.9 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（163 mg, 1.0 mmol）、DIEA（553 mg, 4.3 mmol）、HATU（392 mg, 1.0 mmol）及びDMF（5 mL）を、25℃で2 h反応させ、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して115.4 mgの生成物が得られ、m/z=570［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.57-8.69 (m, 3H), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 3H), 6.35-6.62 (m, 1H), 5.00-5.00 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 2H), 4.20-4.20 (m, 3H), 3.94-3.94 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 1H)。
実施例122：化合物269の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド

反応フラスコに（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド（43 mg, 0.2 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）及びDCM（10 mL）を加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させた。水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して15.5 mgの生成物が得られ、m/z=570.2［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (brs, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.70 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.28-4.08 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例123：化合物273の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,5-ジフルオロベンズアミド

反応フラスコに2,5-ジフルオロ安息香酸（158 mg, 1.0 mmol）及びジクロロメタン（3 mL）を順次に加え、氷浴で5℃に冷却し、順次に塩化オキサリル（139 mg, 1.1 mmol）及び触媒量のDMF（4 mg, 0.05 mmol）を滴下した。加入完了後、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮してからDMF（5 mL）で希釈した後、1 mLの溶液を取り、氷浴で（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（129 mg, 1.0 mmol）のDMF（4 mL）溶液に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌しながら反応させた。LCMSにより反応液が基本的に完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して45 mgの生成物が得られ、m/z=534［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99-8.07 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.38 (m, 5H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.11-3.21 ( m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
実施例124：化合物274の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,3,6-トリフルオロベンズアミド

反応フラスコに2,3,6-トリフルオロ安息香酸（176 mg, 1.0 mmol）及びジクロロメタン（3 mL）を順次に加え、氷浴で5℃に冷却した後、塩化オキサリル（139 mg, 1.1 mmol）及び触媒量のDMF（4 mg, 0.05 mmol）を順次に滴下した。加入完了後、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、DMF（5 mL）で希釈した後、1 mLの溶液を取り、氷浴で（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（129 mg, 1.0 mmol）のDMF（4 mL）溶液に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌しながら反応させた。LCMSにより反応液が基本的に完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して35 mgの生成物が得られ、m/z=552［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.38 (m, 5H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.21-3.41(m, 2H) , 1.89-2.01 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.38-1.42 (m, 3H)。
実施例125：化合物275の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

反応フラスコに（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、DMF（2 mL）及びジイソプロピルエチルアミン（129 mg, 1.0 mmol）を順次に加えた。氷浴で5℃に冷却し、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（39 mg, 0.2 mmol）のDMF（0.2 mL）溶液を滴下し、室温で2時間撹拌しながら反応させた。LCMSにより、反応液が基本的に完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して47 mgの生成物が得られ、m/z=550［M+1］+であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.15-4.38 (m, 5H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.21-3.35(m, 1H), 3.31-3.47 ( m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
実施例126：化合物276の製造
2-クロロ-N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-5-フルオロベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾロ［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.25 mmol）、5-クロロ-2-フルオロベンゾイルクロリド（52 mg, 0.25 mmol）、DIEA（194 mg, 1.80 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して18 mgの生成物が得られ、m/z=550［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.33-4.13 (m, 5H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例127：化合物277の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）-ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.25 mmol）、5-フルオロ-2-メチルベンゾイルクロリド（44 mg, 0.25 mmol）、DIEA（194 mg, 1.80 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して30 mgの生成物が得られ、m/z=530［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.34-4.14 (m, 5H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例128：化合物278の製造
2-クロロ-N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル））ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-6-メチルベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.25 mmol）、2-クロロ-6-メチル安息香酸（42 mg, 0.25 mmol）、DIEA（194 mg, 1.80 mmol）、HATU（95 mg, 0.25 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1 h反応させた。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して28 mgの生成物が得られ、m/z=546［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 5H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例129：化合物279の製造
N-（（3R,4S）-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-トリフルオロメチルベンズアミド

反応フラスコに（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、2-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（41 mg, 0.2 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）及び10 mLのDCMを加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させた。水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して28.2 mgの淡黄色の固体である生成物が得られ、m/z=566.2［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.79-7.41 (m, 2H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.42-4.12 (m, 5H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例130：化合物280の製造
2-シアノ-N-（（3R,4S）-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-ベンズアミド

反応フラスコに（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、2-シアノベンゾイルクロリド（33 mg, 0.2 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）及び10 mLのDCMを加え、25℃で1 h反応させ、完全に反応させた。水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して12.4 mgの淡黄色の固体である生成物が得られ、m/z=523.2［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.20 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.85-4.51 (m, 2H), 4.27-4.15 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H)。
実施例131：化合物281の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-1-（トリフルオロメチル）シクロブタン-1-ホルムアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（120.6 mg, 0.24 mmol）、DMF（2 mL）、DIEA（154.8 mg, 1.2 mmol）、1-トリフルオロシクロブタン-1-カルボン酸（33.6 mg, 0.2 mmol）を順次に反応フラスコに加え、室温でHATU（114 mg, 0.3 mmol）を加え、室温で1 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して55 mgの生成物が得られ、m/z=544.1［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.58 (s, 1H),7.50-7.48 (d, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.07-7.05 (m,1H), 5.01 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 3H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.61-1.58 (m , 1H), 1.43-1.38 (t, 3H)。
実施例132：化合物282の製造
N-（（3R,4S）- 1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-1-フルオロシクロプロパン-1-ホルムアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（120.6 mg, 0.24 mmol）、DMF（2 mL）、DIEA（154.8 mg, 1.2 mmol）、1-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸（20.8 mg, 0.2 mmol）を順次に反応フラスコに加え、室温でHATU（114 mg, 0.3 mmol）を加え、室温で1 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して6 mgの生成物が得られ、m/z=480.1［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.07-7.05 (m,1H), 5.01 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.37-3.04 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.43-1.38 (t, 3H)，1.00-1.25(m, 4H)。
実施例133：化合物283の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,3-ジメチルブチルアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（238 mg, 0.51 mmol）、2,3-ジメチル酪酸（60 mg, 0.51 mmol）、DIEA（329 mg, 2.55 mmol）、HATU（232 mg, 0.61 mmol）、DMF（5 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して25 mgの生成物が得られ、m/z=492.3［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (brs, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.16-4.18 (m, 4H), 3.80-3.94 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 3H), 1.40 (t, J=6.8Hz, 3H), 0.84-0.98 (m, 10H)。
実施例134：化合物284の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-3-（トリフルオロメチル）ピリジンカルボキサミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（150 mg, 0.30 mmol）、DMF（2 mL）、DIEA（154.8 mg, 1.2 mmol）、3-トリフルオロメチル-2-カルボン酸ピリジン（38 mg, 0.2 mmol）を順次に反応フラスコに加え、室温でHATU（114 mg, 0.3 mmol）を加え、室温で1 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して6 mgの生成物が得られ、m/z=567［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 3H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.58 (s, 1H),7.50-7.48 (d, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.07-7.05 (m,1H), 5.01 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 3H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.43-1.38 (t, 3H)。
実施例135：化合物285の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-3-クロロ-5-フルオロピリジンカルボキサミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、3-クロロ-5-フルオロピコリン酸（32 mg, 0.2 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して41.6 mgの生成物が得られ、m/z=551［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例136：化合物286の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-3-フルオロピリジンカルボキサミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、3-フルオロピコリン酸（32 mg, 0.2 mmol）、DIEA（129 mg, 1.0 mmol）、HATU（76 mg, 0.2 mmol）、DMF（3 mL）を反応フラスコに加え、25℃で1時間反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して39.9 mgの生成物が得られ、m/z=517［M+1］+であった。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例137：化合物291の製造
N-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル）-2,5-ジフルオロベンズアミド
ステップA：4-（2,5-ジフルオロベンズアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-ギ酸エチル

エチル4-アミノ-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-ギ酸エチル（120 mg, 0.26 mmol）、2,5-ジフルオロ安息香酸（38 mg, 0.24 mmol）、DIEA（100 mg, 0.78 mmol）、HATU（108 mg, 0.28 mmol）、DMF（2 mL）を反応フラスコに加え、25℃で12 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して100 mgの生成物が得られ、m/z=590［M+1］+であった。
ステップB：N-（1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル）-2,5-ジフルオロベンズアミド

4-（2,5-ジフルオロベンズアミド）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-4-ギ酸エチル（30 mg, 0.05 mmol）、2 mLのTHFを反応フラスコに加え、0℃でLiAlH4（1.9 mg, 0.05 mmol）を加え、1 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水を加えて撹拌してクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して20 mgの生成物が得られ、m/z=548［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.68 (td, J = 13.4, 4.4 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例138：化合物292の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-クロロ-6-フルオロベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、DCM（3 mL）、DIEA（138 mg, 1.0 mmol）、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド（41 mg, 0.2 mmol）を反応フラスコに加え、0℃で15 min反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して43.5 mgの生成物が得られ、m/z=586［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.57-8.69 (m, 3H), 8.01-8.02 (m, 1H), 7.61-7.61 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.06-7.06 (m, 1H), 6.34-6.62 (m, 1H), 4.94-4.95 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 2H), 4.19-4.20 (m, 3H), 3.93-3.93 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.70-7.73 (m, 1H)。
実施例139：化合物293の製造
N-（（3R,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-クロロ-5-フルオロベンズアミド

（3R,4S）-4-アミノ-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）ピペリジン-3-オール塩酸塩（100 mg, 0.2 mmol）、DCM（3 mL）、DIEA（138 mg, 1.0 mmol）、2-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロリド（41 mg, 0.2 mmol）を反応フラスコに加え、0℃で15 min反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターし、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して11.0 mgの生成物が得られ、m/z=586［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 1H), 6.35-6.62 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 3H), 3.96-3.96 (m, 1H), 3.40-3.40 (m, 1H), 3.22-3.37 (m, 1H), 1.94-1.94 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H)。
実施例140：化合物294の製造
N-（（3S,4S）-1-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

（3S,4S）-4-アミノ-1-5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩（200 mg, 0.51 mmol）、DMF（2 mL）、DIEA（197 mg, 1.5 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（88.4 mg, 0.56 mmol）を順次に反応フラスコに加え、室温でHATU（290 mg, 0.76 mmol）を加え、室温で1 h反応させた。LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して7 mgの生成物が得られ、m/z=534［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.61-8.50 (m, 3H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.07-7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 5H), 3.93 (s, 1H), 3.44-3.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.28-3.26 (d, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.43 (t, 3H)。
実施例141：化合物295の製造
N-（（3S,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド
ステップA：（（3S,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-（2-フルオロエトキシ）-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（410 mg, 1.3 mmol）、（（3S,4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（309 mg, 1.4 mmol）、DIEA（840 mg, 6.5 mmol）及びDMSO（5 mL）を加え、90℃で40 h反応させた。反応液を室温に冷却し、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して430 mgの生成物が得られ、m/z=512［M+1］+であった。
ステップB：（（3S,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミン塩酸塩

反応フラスコに（（3S,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（430 mg, 0.8 mmol）、4 Nの塩酸-ジオキサン溶液（8 mL）を加え、25℃で0.5 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して乾燥させ、320 mgの生成物が得られ、m/z=412［M+1］+であった。
ステップC：N-（（3S,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

（（3S,4S）-1-（5-（6-（2-フルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミン塩酸塩（320 mg, 0.8 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（110 mg, 0.8 mmol）、DIEA（502 mg, 4.0 mmol）、HATU（325 mg, 0.9 mmol）及びDMF（5 mL）を25℃で2 h反応させ、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して144.2 mgの生成物が得られ、m/z=552［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.60-9.00 (m, 3H), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.50-7.50 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 5.11-5.11 (m, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 4.76-4.46 (m, 1H), 4.38-4.39 (m, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.16-3.36 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 1H)。
実施例142：化合物296の製造
N-（（3S,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド
ステップA：（（3S,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル

反応フラスコに6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-4-（6-フルオロピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（600 mg, 1.8 mmol）、（（3S,4S）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）炭酸tert-ブチル（430 mg, 2.0 mmol）、DIEA（1160 mg, 9.0 mmol）及びDMSO（6 mL）を加え、90℃で40 h反応させた。室温に冷却し、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して600 mgの生成物が得られ、m/z=530［M+1］+であった。
ステップB：（（3S,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミン塩酸塩

反応フラスコに（（3S,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミノ炭酸tert-ブチル（600 mg, 1.1 mmol）、4 Nの塩酸-ジオキサン溶液（10 mL）を加え、25℃で0.5 h反応させ、完全に反応させ、減圧濃縮して乾燥させ、600 mgの生成物が得られ、m/z=430［M+1］+であった。
ステップC：N-（（3S,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2,6-ジフルオロベンズアミド

（（3S,4S）-1-（5-（6-（2,2-ジフルオロエトキシ）-1H-ピラゾール［3',4':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル）アミン塩酸塩（400 mg, 0.9 mmol）、2,6-ジフルオロ安息香酸（163 mg, 1.0 mmol）、DIEA（553 mg, 4.3 mmol）、HATU（392 mg, 1.0 mmol）及びDMF（5 mL）を25℃で2 h反応させ、水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して111.2 mgの生成物が得られ、m/z=570［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.60-8.70 (m, 3H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.61-7.61 (m, 1H), 7.50-7.50 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 6.34-6.62 (m, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 3H), 4.24-4.27 (m, 1H), 3.94-3.95 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 2.94-2.97 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.45-1.47 (m, 1H)。
実施例143：化合物297の製造
6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン
ステップA：2-（5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル）-2-シアノ酢酸エチル

反応フラスコに5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン（45.4 g, 0.2 mol）、シアノ酢酸エチル（45.2 g, 0.4 mol）、炭酸セシウム（195 g, 0.6 mol）、DMSO（500 mL）を加え、90℃で15 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮して50 gの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=303［M+1］+であった。
ステップB：2-（5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル）アセトニトリル

反応フラスコに2-（5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル）-2-シアノ酢酸エチル（60 g, 0.2 mol）、塩化ナトリウム（3.5 g, 0.06 mol）、DMSO（500 mL）を加え、160℃で2 h反応させ、LCMSにより完全に反応したことをモニターした。反応液を水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧濃縮して40 gの生成物が得られ、そのまま次の反応に用い、m/z=231［M+1］+であった。
ステップC：2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-2-（シアノメチル）ピリジン-1-イウム塩

0℃で、2-［（アミノオキシ）スルホニル］-1,3,5-トリメチルベンゼン（6.8 g, 31.7 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液に2-（5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル）アセトニトリル（7.4 g, 32.0 mmol）を加え、且つ0℃で3時間撹拌し続け、大量の白い固体を析出させた。反応完了後、0℃で反応系にエーテル（50 mL）を加えて10分間撹拌し、減圧ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して15 gの生成物が得られ、更に精製することなく、そのまま次の反応に用いた。m/z=246[M+1]+。
ステップD：6-ブロモ-4-クロロピラゾール［1,5-a］ピリジン-2-アミン

0℃で、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-2-（シアノメチル）ピリジン-1-イウム塩（1.0 g, 2.2 mmol）が入ったDMF（30 mL）溶液にトリエチルアミン（1.1 g, 11.0 mmol）を加え、室温に昇温させて12時間撹拌し、反応が完了し、食塩水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ食塩水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して350 mgの生成物が得られ、m/z=246［M+1］+であった。
ステップE：1-（2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-イル）-2-クロロエチル-1-オン

反応フラスコに6-ブロモ-4-クロロピラゾール［1,5-a］ピリジン-2-アミン（2.5 g, 10.0 mmol）、クロロアセトニトリル（1.5 g, 20.0 mmol）、三塩化ホウ素（12 mL, 12.0 mmol）、三塩化アルミニウム（2.7 g, 20.0 mmol）、クロロベンゼン（20 mL）を加え、120℃で12時間反応させ、希塩酸（1 N, 30 mL）を加え、100℃で1時間反応させ、反応が完了し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.5 gの生成物が得られ、m/z=322［M+1］+であった。
ステップF：1-（2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-イル）-2-クロロエチル-1-オール

反応フラスコに1-（2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-イル）-2-クロロエチル-1-オン（2.0 g, 6.2 mmol）、ジオキサン（20 mL）、水（2 mL）を加え、反応系を0℃に冷却し、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（0.3 g, 7.9 mmol）を加え、室温に昇温させ、5時間反応させた。反応が完了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して1.0 gの生成物が得られ、m/z=324［M+1］+であった。
ステップG：6-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに1-（2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-イル）-2-クロロエチル-1-オール（323 mg, 1.0 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）を加え、反応系を0℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（1.5 mL, 3.0 mmol）を徐々に滴下し、80℃で1時間反応させ、反応が完了し、飽和塩化アンモニア水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して178 mgの生成物が得られ、m/z=270［M+1］+であった。
ステップH：4-クロロ-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

6-ブロモ-4-クロロ-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（650 mg, 2.4 mmol）にビスボロン酸ピナコールエステル（736 mg、2.9 mmol）、酢酸カリウム（705 mg、7.2 mmol）及び1,4-ジオキサン（10 mL）、Pd（dppf）Cl2（175 mg, 0.24 mmol）を加え、窒素ガスで置換した後、80℃で12 h反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離して523 mgの生成物が得られ、m/z=318［M+1］+であった。
ステップI：4-クロロ-1H-ピラゾール［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-ヒドロキシ

反応フラスコに4-クロロ-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（634 mg, 2.0 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）を加えた後、反応系を0℃に冷却し、過酸化水素水（340 mg, 10.0 mmol）を徐々に滴下し、0℃で1時間反応させ、反応が完了し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して500 mgの生成物が得られ、m/z=208［M+1］+であった。
ステップJ：4-クロロ-6-エトキシ-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-クロロ-1H-ピラゾール［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-ヒドロキシ（416 mg, 2.0 mmol）、ヨードエタン（374 mg, 2.4 mmol）、炭酸カリウム（552 mg, 4.0 mmol）、DMF（5 mL）を加え、反応系を50℃に昇温させ、5時間反応させ、反応が完了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、且つ水で洗浄し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して400 mgの生成物が得られ、m/z=236［M+1］+であった。
ステップJ：6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン

反応フラスコに4-クロロ-6-エトキシ-1H-ピロロ［2',3':3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（235 mg, 1.0 mmol）、6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル）-3-（5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサシクロペンタン-2-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン（422 mg, 1.0 mmol）、Xphos（95.2 mg, 0.2 mmol）、酢酸パラジウム（22.4 mg, 0.1 mmol）、リン酸カリウム（424 mg, 2.0 mmol）、1,4-ジオキサン（10 mL）及び水（2 mL）を加え、窒素ガスで置換した後、100℃で12 h反応させ、ろ過し、ろ液濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離して250 mgの生成物が得られ、m/z=496［M+1］+であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
上記方法により、又は上記方法を参照することにより、合わせて化合物1～化合物265を製造して取得し、その化学構造式及び質量分析データは表1にまとめられている。



























































生物活性試験例
試験例1
トランスフェクション中の再構成遺伝子（RET）は、既に確認された原がん遺伝子である。それによりコードされる単回膜貫通受容体であるチロシンキナーゼは、多くの組織及び細胞型の発育、成熟及び維持に必要なものである。通常の条件では、グリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）ファミリーリガンドと細胞表面におけるRETとの結合により、細胞内チロシン残基の二量化及び自己リン酸化をもたらす。これは、逆に、下流のRAS-MAPK、PI3K-AKT及びホスホリパーゼCγ（PLCγ）経路を活性化し、且つ細胞の生存と増殖を向上させる原因になる。RET活性化変異の実例は、C634W、M918T及びゲートキーパー変異、V804L、V804M、G810Rを含む。
当該試験では、ペプチド基質及び単一の専用モノクローナル抗体を、タンパク質の分子相互作用を検測するための高感度且つ安定なHTRF技術と組み合わせるものである。酵素は、基質をリン酸化し、次いでEuで標識した抗体はリン酸化基質と結合し、ストレプトアビジン-XL665は全ての基質と結合する。TR-FRETシグナルはHTRF原理により産生される。阻害剤（試験化合物）が加えられると、比較的弱いTR-FRETシグナルが得られる。これによって、阻害効果が評価される。
1.1 溶液の調製
全ての化合物をDMSOに溶けて10 mMの原液として調製した。
DMSOによりカボザンチニブ（Cabozantinib）を10 mM及び1 mMからそれぞれ3倍勾配希釈し、合計10個の濃度にした。
他の化合物を10 mMの原液からDMSOで3倍勾配希釈し、合計10個の濃度にした。
1000×陽性対照（1 mMのCabozantinibと0.2 mMのStaurosporine）及び1000×陰性対照（100%のDMSO）を製造した。
プレートシェーカーで5分間振とうした。
1.2 1xキナーゼ緩衝液の製造
4体積の蒸留水を1体積の酵素緩衝液5X、5 mMのMgCl2、1 mMのDTTに加えた。
1.3 スクリーニング方法
a）10 nLの化合物希釈液を測定プレートの各ウェルに移した。
b）1000 gで化合物プレートを1分間遠心分離した。
c）測定プレートを密封した。
d）1xキナーゼ緩衝液における5X Ret-wt（0.2 ng/μL）及び5X Ret V804M（0.5 ng/μL）及び2.5X RET G810R（2.5 ng/μL）を製造した。
e）2 μLの5X Ret-wt又は2 μLのRet V804L又は2 μLのRET G810Rを384ウェル測定プレートに加えた。
f）4 μLの1xキナーゼ緩衝液を測定プレートの各ウェルに加え、1000 gでサンプルプレートを30秒間遠心分離し、室温で10分間放置した。
g）キナーゼ緩衝液における5x TK-基質-ビオチン（5 μM）及びキナーゼ緩衝液における5x ATP（50 μM）の溶液を製造した。
h）2 μLのSTK-基質-ビオチン及び2 μLのATP（ステップgで製造された）を加えることで反応を開始させた。
i）1000 gでサンプルプレートを30秒間遠心分離した。測定プレートを密封し、室温で30分間放置した。
j）HTRF検測緩衝液における4X Sa-XL 665（250 nM）を製造した。
k）5 μLのSa-XL 665及び5 μLのTK-antibody-Cryptate（ステップiで製造された）を測定プレートの各ウェルに加えた。
l）1000 gで30秒間遠心分離し、室温で1時間放置した。
m）Envision 2104プレートリーダー又はBioTekマイクロプレートリーダーで615 nm/620 nm（G810R）（Cryptate）及び665 nm（XL665）の蛍光シグナル値を読み取った。
1.4 データ分析
それぞれのウェルの比率（665 nm/615 nm）を算出した。
阻害率%は以下のように算出した：
阻害率%=［1-（試験化合物蛍光シグナル値-陽性対照蛍光シグナル値）/（陰性対照平均比率-陽性対照平均比率）］*100%
比率：測定された蛍光シグナル値により生成される
陽性対照平均比率は、サンプルプレートにおける陽性対照（20 μMのCabozantinib）の平均比率である；
陰性対照平均比率は、サンプルプレートにおける陰性対照（0.1%のDMSO）の平均比率である。
幾つかの非線形フィッティング式により化合物のIC50（半数阻害濃度）が得られた：GraphPad 6.0ソフトウェアでデータ分析を行った。
Y=Bottom+（Top-Bottom）/（1+10^（（LogIC50-X）*Hill Slope））
X：化合物濃度のLog値 Y：阻害率（% inhibition）
Z’ 因子技術方程式：
Z’=1-3（SDmin+SDmax）/（AVEmax-AVEmin）
Minは陽性対照薬20 μMのCabozantinib Ratio（665/620 nM*10000）であり、Maxは陰性対照薬DMSO Ration（665/620 nM*10000）である。
SDは標準誤差、AVEはRation（665/620 nM*10000）平均値である。
実施例に係る化合物のキナーゼの結果は、表2、表3及び表4に示す通りである：





上記キナーゼ及び細胞の測定結果から分かるように、本発明に係る化合物、特に上記実施例に係る化合物は、RET-wt、RET V804M及びRET G810Rに対して何れも優れた阻害活性を有する。そのうち、化合物3、化合物4、化合物11、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物44、化合物46及び化合物88は、RET-wtとRET V804Mに対する阻害活性が何れもCabozantinib（カボザンチニブ）よりも顕著に優れている。化合物3、化合物4、化合物11、化合物12、化合物15、化合物17、化合物31、化合物33、化合物34、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物46、化合物48、化合物51、化合物55、化合物59、化合物88、化合物89、化合物91、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物107、化合物114、化合物118、化合物149、化合物150、化合物152、化合物155、化合物156、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物165、化合物169、化合物170、化合物172、化合物173、化合物174、化合物176、化合物180、化合物183、化合物188、化合物189、化合物193、化合物201、化合物208、化合物220、化合物227、化合物228、化合物229、化合物233、化合物234、化合物235、化合物239、化合物240、化合物242、化合物245、化合物248、化合物249、化合物258、化合物267、化合物268、化合物269、化合物273、化合物274、化合物275、化合物276、化合物277、化合物278、化合物279、化合物280、化合物281、化合物282、化合物283、化合物284、化合物285、化合物286、化合物291、化合物292、化合物293、化合物294、化合物295、化合物296、化合物297は更に、RET G810Rに対する阻害活性がCabozantinib（カボザンチニブ）及びSelpercatinib（セルペルカチニブ、LOXO-292）よりも顕著に優れている。
特に、化合物3、化合物4、化合物11、化合物12、化合物15、化合物17、化合物31、化合物33、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物46、化合物48、化合物89、化合物91、化合物102、化合物114、化合物174、化合物233、化合物234、化合物235、化合物267、化合物268、化合物269、化合物273、化合物274、化合物275、化合物276、化合物277、化合物278、化合物279、化合物280、化合物281、化合物282、化合物291、化合物292、化合物293、化合物295、化合物296、化合物297は、RET G810Rに対する阻害活性がSelpercatinib（セルペルカチニブ、LOXO-292）の活性より10倍以上高い。従って、本発明に係る化合物は、Selpercatinib（セルペルカチニブ、LOXO-292）などの選択的RET阻害剤による治療後に発生した溶媒先端のG810薬物耐性変異に対して顕著な効果があり、選択的RET阻害剤の耐性が生じた患者の治療への適用が期待される。
以上、本発明の例示的な実施形態について説明した。しかし、本発明の請求範囲は、上記例示的な実施形態に限定されないと理解すべきである。本発明の要旨及び原則において行われた修正、同等置換、改良などは、何れも本発明の請求範囲内に含まれるべきである。

Claims (10)

  1. 下記の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩：

    そのうち、Qは、

    から選ばれる；
    X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれる；
    X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれる；
    そのうち、それぞれのR1及びR1’は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的にRaから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    Aは、H、ハロゲン、CN、OH、NH2、無置換又は任意選択的にRbから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、B（OH）2、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7、-O-R21、C（O）OR22、-P（O）R23R24、無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、NH2から選ばれ、但し、D及びEのうちの少なくとも1つはHではなく、例えば、D及びEのうちの少なくとも１つは-O-R21から選ばれ、又はD及びEのうちの少なくとも１つは、無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、NH2から選ばれる；
    R21、R22、R23、R24は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRdから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基から選ばれる；
    Gは、ハロゲン、無置換又は任意選択的にReから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された、少なくとも1つのヘテロ原子がNから選ばれる5～20員のヘテロアリール基、少なくとも1つのヘテロ原子がNから選ばれる3～20員のヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキル-NH-から選ばれる；
    Kは、非存在、H、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    それぞれのR2は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれる；
    それぞれのR3は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれる；
    或いは、R2及びR3は、連結されたN原子と共に無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された5～20員のヘテロアリール基又は3～20員のヘテロシクリル基を形成する；
    それぞれのR4は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3から選ばれる；
    それぞれのR5は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルカルボニル基、C2-40アルケニルカルボニル基、C2-40アルキニルカルボニル基、C3-40シクロアルキルカルボニル基、C3-40シクロアルケニルカルボニル基、C3-40シクロアルキニルカルボニル基、C6-20アリールカルボニル基、5～20員のヘテロアリールカルボニル基、3～20員のヘテロシクリルカルボニル基から選ばれる；
    それぞれのR6は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3から選ばれる；
    それぞれのR7は相同又は相異であり、互いに独立的にH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基から選ばれる；
    mは0、1、2、3、4、5、6、7又は8である；
    それぞれのR01、R02、R03、R04は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRgから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRgから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    それぞれのRgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRhから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれ、又は、環状基（C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、3～20員のヘテロシクリル基などを含むが、これらに限定されない）の異なる位置が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、前記置換基のうちの2つは前記環状基と架橋環を形成することもでき、そのうち、前記架橋環における橋頭原子以外の架橋原子は、CH2、O、NHから選ばれる1、2、3、4又は5個の二価基を含むことができる；
    それぞれのRhは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的にRiから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    それぞれのRiは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRjの置換基で置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員のヘテロアリールオキシ基、3～20員のヘテロシクリルオキシ基、C6-20アリールC1-40アルキル基、5～20員のヘテロアリールC1-40アルキル基、3～20員のヘテロシクリルC1-40アルキル基、-NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれる；
    或いは、環状基（C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、3～20員のヘテロシクリル基などを含むが、これらに限定されない）の異なる位置が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、前記置換基のうちの2つは前記環状基と架橋環を形成することもでき、そのうち、前記架橋環における橋頭原子以外の架橋原子は、CH2、O、NHから選ばれる1、2、3、4又は5個の二価基を含むことができる；
    或いは、1つの原子（例えば、炭素原子又は窒素原子）が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、前記置換基のうちの2つは、それらが共通で結合する原子と共に、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された環状基（無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、5～20員のヘテロアリール基、3～20員のヘテロシクリル基などを含むが、これらに限定されない）を形成することもできる、
    化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩。
  2. X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれ、例えば、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7のうちの少なくとも１つはNである；
    X8は、CR1R1’又はNR1から選ばれる；
    それぞれのR1及びR1’は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる；
    Aは、H、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる；
    D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたNH2又は-O-R21から選ばれ、但し、D及びEのうちの少なくとも１つはHではなく、例えば、D及びEのうちの少なくとも１つは、-O-R21又は無置換又は任意選択的にRcから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたNH2から選ばれる；
    R21は、無置換又は任意選択的にRdの1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたC1-6アルキル基から選ばれる；
    R2及びR3は、連結されたN原子と共に無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された5～20員のヘテロアリール基又は3～20員のヘテロシクリル基、例えば5、6又は7員のヘテロアリール基又は3、4、5、6又は7員のヘテロシクリル基を形成する；
    それぞれのR01、R02、R03、R04は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる；
    それぞれのRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、NH2、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgの置換基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、C2-6アルキニルオキシ基、3～8員のヘテロシクリル基、3～8員のヘテロアリール基から選ばれる；
    それぞれのRgは相同又は相異であり、互いに独立的にOH、ハロゲン又はC3-10シクロアルキル基から選ばれる；
    Gは、ハロゲン、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキル-NH-、C6-14アリール基、5～14員のヘテロアリール基、3～12員のヘテロシクリル基から選ばれ、例えば、独立的にN、O及びSから選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み得る、単環、二環、三環又は架橋環構造を有する6～12員のヘテロシクリル基であり、但し、そのうちの少なくとも1つヘテロ原子はNから選ばれ、例えば1、2又は3個のヘテロ原子はNから選ばれる；
    Kは、-C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル基、-C1-6アルキル-C6-14アリール基、-C1-6アルキル-5～14員のヘテロアリール基、-C1-6アルキル-3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）NH2、-C（O）-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C6-14アリール基、-C（O）-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）-C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C1-6アルキル-C6-14アリール基、-C（O）-C1-6アルキル-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-C1-6アルキル-3～10員のヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、5～14員のヘテロアリール基、3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C6-14アリール基、-C（O）-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-3～10員のヘテロシクリル基、-C（O）-C1-6アルキル-C3-10シクロアルキル基、-C（O）-C1-6アルキル-C6-14アリール基、-C（O）-C1-6アルキル-5～14員のヘテロアリール基、-C（O）-C1-6アルキル-3～10員のヘテロシクリル基の環上又は非環状基、又は-C（O）NH2は、更に任意選択的に、OH、ハロゲン、CN、C1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基から選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の基で置換され、そのうち、前記ヘテロシクリル基はピリジニル基（例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル）であってもよく、アリール基はフェニル基であってもよい；
    或いは、Kは、非存在、H、OH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル-C（O）-、フェニル-C（O）-NH-、フェニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、フェニルオキシ-C（O）-NH-、フェニルアルキル-NH-C（O）-、フェニルアルキル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-、ピリジニル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、ピリジニルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニルアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルアルキル-C（O）-NH-、ピロリジニル-C（O）-NH-、ピロリジニルオキシ-C（O）-NH-、C1-6アルキル-C（O）-、C1-6アルキル-C（O）-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキル-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニル-NH-C（O）-、C1-6アルキル-NH-C（O）-、C3-8シクロアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルオキシ-、ピリジニルアルキルオキシ-、ピリジニルオキシアルキル-、フェニルオキシ-、フェニルアルキルオキシ-、フェニルオキシアルキル-、C1-6アルキル-S（O）2-、C1-6アルキル-S（O）2-NH-、C1-6アルキル-NH-S（O）2-、ピリジニルC1-6アルキル-、ピリジニル-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-S（O）2-、ピリジニル-S（O）2-NH-、ピリジニル-NH-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-NH-、フェニルC1-6アルキル-、フェニル-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-S（O）2-、フェニル-S（O）2-NH-、フェニル-NH-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-、

    から選ばれる、
    ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩。
  3. X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7は相同又は相異であり、互いに独立的にCH又はNから選ばれ、例えば、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7のうちの少なくとも１つはNである；
    X8はNR1から選ばれる；
    R01はメトキシ基である；
    R02はHである；
    R03はメチル基である；
    R04はHである；
    R1はHである；
    AはH、NH2、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれる；
    EはH、NH2から選ばれる；
    Dは、ハロゲン、BnO-、H、CN、NH2、OCH3、COOH、B（OH）2、

    という基から選ばれる;
    Gは、F、無置換又は任意選択的にReから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換された

    から選ばれる；
    好ましくは、基GがReで置換される場合、Reは、基Gを構成する-CH2-、-CH=におけるHを置換して、例えば

    から選ばれる基を形成することができる；
    Kは、非存在、H、OH、無置換又は任意選択的にRfから独立的に選ばれる1つ、2つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル-C（O）-、フェニル-C（O）-NH-、フェニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、フェニルオキシ-C（O）-NH-、フェニルアルキル-NH-C（O）-、フェニルアルキル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-、ピリジニル-C（O）-NH-、ピリジニル-C（O）-NH-C1-6アルキル-、ピリジニルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニルアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルアルキル-C（O）-NH-、ピロリジニル-C（O）-NH-、ピロリジニルオキシ-C（O）-NH-、C1-6アルキル-C（O）-、C2-6アルケニル-C（O）-、C、C1-6アルキル-C（O）-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキル-C（O）-NH-、C3-8シクロアルキルオキシ-C（O）-NH-、ピリジニル-NH-C（O）-、C1-6アルキル-NH-C（O）-、C3-8シクロアルキル-NH-C（O）-、ピリジニルオキシ-、ピリジニルアルキルオキシ-、ピリジニルオキシアルキル-、フェニルオキシ-、フェニルアルキルオキシ-、フェニルオキシアルキル-、C1-6アルキル-S（O）2-、C1-6アルキル-S（O）2-NH-、C1-6アルキル-NH-S（O）2-、ピリジニルC1-6アルキル-、ピリジニル-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-S（O）2-、ピリジニル-S（O）2-NH-、ピリジニル-NH-S（O）2-、ピリジニル-C1-6アルキル-NH-、フェニルC1-6アルキル-、フェニル-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-S（O）2-、フェニル-S（O）2-NH-、フェニル-NH-S（O）2-、フェニル-C1-6アルキル-NH-、C1-6アルキルオキシ-C（O）-、

    から選ばれる；
    好ましくは、前記式Iで示される化合物は、下記の式II、III、IV又はVで示される構造を有する：

    そのうち、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R01、R02、R03、R04、A、D、E、G、K、mは、請求項1～3の何れか一項に記載の定義を有する、
    ことを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩。
  4. 式Iの化合物は、下記の化合物
































    から選ばれる、
    ことを特徴とする、請求項1～3の何れか一項に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩。
  5. 請求項1～4の何れか一項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、以下のステップを含む：

    そのうち、A、D、E、Q、G、K、X5、X6、X7、X8は請求項1～4の何れか一項に記載の定義を有する；L1は脱離基から選ばれる；
    或いは、前記製造方法は以下のステップを含む：

    そのうち、A、D、E、Q、G、K、X5、X6、X7、X8は請求項1～4の何れか一項に記載の定義を有する；L2は脱離基から選ばれる；
    或いは、前記製造方法は以下のステップを含む：

    そのうち、A、D、E、Q、G、K、X5、X6、X7、X8は請求項1～4の何れか一項に記載の定義を有する；L3は脱離基から選ばれる；
    或いは、前記製造方法は、保護基で置換された式Iの化合物を、前記保護基を除去した条件下で反応させ、式Iの化合物を得ることを含む、
    ことを特徴とする、請求項1～4の何れか一項に記載の式Iの化合物の製造方法。
  6. 式IIの化合物の製造方法であって、前記製造方法は、式II-1の化合物を化合物R21-Lと反応させて式IIの化合物を得るステップを含む：

    そのうち、A、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R21は、請求項1～4の何れか一項に記載の定義を有する；Dは-O-R21から選ばれる；Lは脱離基から選ばれる；Lは脱離基から選ばれる；
    好ましくは、式II-1の化合物の製造方法は、式II-2の化合物を反応させて式II-1の化合物を製造することを含む：

    そのうち、A、D、E、G、K、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は、請求項1～4の何れか一項に記載の定義を有する、
    式IIの化合物の製造方法。
  7. 請求項5における式I-1、式I-2、式I-3で示される化合物、又は請求項6における式II-1又は式II-2で示される化合物から選ばれる、
    化合物。
  8. 請求項1～4の何れか一項に記載の式Iで示される化合物を製造するための請求項7に記載の化合物の用途。
  9. 式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも1種、例えば、請求項1～4の何れか一項に記載の式Iで示される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物又は薬学的に許容される塩から選ばれる治療有効量の少なくとも1種を含む医薬組成物である；
    好ましくは、前記医薬組成物は、1種、2種又は複数種の薬学的に許容される補助材料、例えば、担体及び/又は賦形剤を更に含む、
    医薬組成物。
  10. 薬物の製造における請求項1～4の何れか一項に記載の化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、窒素酸化物、又は薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1種の用途であって、前記薬物は、RETキナーゼ媒介性疾患の治療、RETキナーゼ活性の阻害、がんの治療及び/又は特定のがんに関連する転移の阻害、過敏性腸症候群（IBS）又はIBSに関連する疼痛の治療、がん患者への支持療法の提供、RET関連疾患又は病症の治療、抗がん剤に対する獲得耐性の逆転又は予防、個体における抗がん剤耐性の進行の遅延及び/又は予防、抗がん剤の進行に対する耐性の可能性の増加の遅延及び/又は予防に用いられる；
    好ましくは、前記支持療法は、治療（化学療法治療を含む）に関連する下痢などの胃腸病症の予防又は最小化を含む；
    好ましくは、前記RET関連疾患又は病症は、RET遺伝子及び/又はRETキナーゼ媒介性疾患から選ばれ、そのうち、RET、RET遺伝子又はRETキナーゼは、RET-wt、V804M、V804L、V804E、G810R、G810S、G810C、G810V及びS904FのRET遺伝子又はRETキナーゼから選ばれるが、これらに限定されない；
    好ましくは、前記がんは、血液がん又は固形腫瘍から選ばれる、
    用途。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3992197A4 (en) * 2019-08-05 2023-08-30 Applied Pharmaceutical Science, Inc. POLYCYCLIC FUSED CYCLE COMPOUNDS CONTAINING NITROGEN, PHARMACEUTICAL COMPOSITION RELATED, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN115594678B (zh) * 2021-07-09 2024-11-15 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途
KR20250111195A (ko) * 2022-11-25 2025-07-22 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 축합고리 화합물의 고체 형태 및 이의 제조 방법과 용도

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018532690A (ja) * 2015-07-16 2018-11-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
JP2020503247A (ja) * 2016-10-10 2020-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
WO2020064009A1 (zh) * 2018-09-30 2020-04-02 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用
WO2020228756A1 (zh) * 2019-05-14 2020-11-19 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020233641A1 (zh) * 2019-05-20 2020-11-26 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2022543713A (ja) * 2019-08-05 2022-10-14 北京志健金瑞生物医▲薬▼科技有限公司 窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2887881B1 (fr) * 2005-07-01 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Inhibiteurs de proteines kinases
ES2948194T3 (es) * 2017-01-18 2023-09-01 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET
JP7457708B2 (ja) * 2018-12-07 2024-03-28 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド Ｒｅｔ阻害剤、医薬組成物およびその使用
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN115594678B (zh) * 2021-07-09 2024-11-15 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018532690A (ja) * 2015-07-16 2018-11-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害物質としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
JP2020503247A (ja) * 2016-10-10 2020-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
WO2020064009A1 (zh) * 2018-09-30 2020-04-02 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用
WO2020228756A1 (zh) * 2019-05-14 2020-11-19 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020233641A1 (zh) * 2019-05-20 2020-11-26 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2022543713A (ja) * 2019-08-05 2022-10-14 北京志健金瑞生物医▲薬▼科技有限公司 窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途

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