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JP2024522292A - ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド - Google Patents

ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド Download PDF

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JP2024522292A
JP2024522292A JP2023574395A JP2023574395A JP2024522292A JP 2024522292 A JP2024522292 A JP 2024522292A JP 2023574395 A JP2023574395 A JP 2023574395A JP 2023574395 A JP2023574395 A JP 2023574395A JP 2024522292 A JP2024522292 A JP 2024522292A
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pain
compound
pharma
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JP2023574395A
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JPWO2022256622A5 (ja
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エリザベス メアリー ベック，
ロバート プリン，
ジャルディ， ゴルカ エチェバリア
ディーン ステイモス，
イボンヌ シュミット，
ジョセフ ポンティロ，
スティーブン アンドリュー トムソン，
デイビッド マシュー ショー，
ナディア エム． アハマド，
メイレレス， リディオ マルクス カルバーリョ
サラ スケラット，
ルア， サラ エス． ハディダ
ティモシー ドナルド ノイバート，
デニス ジェイムズ ハーレイ，
ジンラン ジョウ，
スティーブン ジョン デュラント，
クリストファー レイ，
アニサ ニザラリ ビラニ，
キリ ノース，
ジェイムズ ドッド，
マイケル エドワード オドネル，
バイラビ ガラン，
ロナルド マーセラス ネグテル，
エワ イウォナ チャデク，
ジョアン ルイーズ ピンダー，
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。また、化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び疼痛を含む様々な障害の治療において化合物、薬学的に許容される塩、及び医薬組成物を使用する方法も提供される。更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法に関する。JPEG2024522292000158.jpg5870

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月４日に出願された米国仮出願第６３／１９６，９４６号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
疼痛は、健康な動物が組織損傷を回避し、損傷組織への更なる損傷を防止することを可能にする保護機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用性を超えて持続する、又は患者が疼痛の阻害から利益を得るであろう多くの状態がある。神経障害性疼痛は、感覚神経の損傷によって引き起こされる慢性疼痛の一形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８）。神経障害性疼痛は、神経への全身的な代謝損傷によって引き起こされる疼痛、及び離散的神経損傷によって引き起こされる疼痛の２つのカテゴリーに分けることができる。代謝性神経障害には、帯状疱疹後ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、及び薬物誘発性ニューロパチーが含まれる。離散的な神経損傷の適応症には、切断手術後の疼痛、術後神経損傷疼痛、及び神経障害性背痛などの神経絞扼損傷が含まれる。
電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。ＮａＶは、電気シグナル伝達の生物学的メディエーターであり、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介する。正常な生理機能、ナトリウムチャネル遺伝子における変異から生じる病理学的状態、動物モデルにおける前臨床研究、及び既知のナトリウムチャネル調節剤の臨床薬理学におけるこれらのチャネルの役割についての証拠は全て、痛感におけるＮａＶの中心的な役割を示唆している（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５）、Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４ （２００８）、Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６（２００８））。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程を媒介し、したがって、それらの細胞におけるシグナル伝達の開始に関与する（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１））。ニューロン信号の開始及び伝播においてＮａＶが果たす役割のため、ＮａＶ電流を低減するアンタゴニストは、神経シグナル伝達を防止又は低減することができ、ＮａＶチャネルは、高興奮性が観察される状態において疼痛を低減する可能性が高いと考えられてきた（Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２），ｐ．１４４－５８（２００８））。いくつかの臨床的に有用な鎮痛剤が、ＮａＶチャネルの阻害剤として特定されている。リドカインなどの局所麻酔薬は、ＮａＶチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛の低減に効果的であることが証明されているカルバマゼピン、ラモトリギン、及び三環系抗うつ薬などの他の化合物も、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２）、Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８））。
ＮａＶは、電位依存性イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ１．１～ＮａＶ１．９と指定される９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は異なる。ＮａＶ１．４は骨格筋の一次ナトリウムチャネルであり、ＮａＶ１．５は心筋細胞の一次ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８、及び１．９は、主に末梢神経系に局在し、ＮａＶ１．１、１．２、１．３、及び１．６は、中枢神経系及び末梢神経系の両方に見られるニューロンチャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は類似しているが、それらの電位依存性及び動力学的挙動の詳細においては別個である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５））。
それらの発見時に、ＮａＶ１．８チャネルは、鎮痛の標的である可能性が高いと特定された（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２）。その後、ＮａＶ１．８は、侵害受容感覚ニューロンの活動電位において、小さな後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流の担体であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、神経障害性疼痛を引き起こすもののような、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する（Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６、Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５、Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２、Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２、Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１、Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３、Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ． Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３、Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０、Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２、Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７）。ＮａＶ１．８が発現される小さなＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。ＮａＶ１．８は、後根神経節の小さなニューロンにおいて大きな振幅の活動電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０）。ＮａＶ１．８は、侵害受容器における急速な反復活動電位、及び損傷したニューロンの自発活動に必要である。（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４、Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０、Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６）。脱分極又は損傷したＤＲＧニューロンにおいて、ＮａＶ１．８は過剰興奮性の駆動因子であると思われる（Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０）。一部の動物疼痛モデルでは、ＮａＶ１．８ ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧにおいて増加することが示されている（Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）：ｐ．３５９－７５、Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２、Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６）。
本発明者らは、一部の電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤が、例えば、不十分な治療ウィンドウ（例えば、ＮａＶアイソフォーム選択性の欠如、低い効力、及び／又は他の理由による）に起因して、治療薬としての制限を有することを発見した。したがって、選択的ＮａＶ１．８阻害剤などの選択的電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤を開発する必要性が依然として残っている。
Ｄｉｅｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ，２００８．１３７（３）：ｐ．６８１－８ Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，２００７．７（４）：ｐ．１９２－５） Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ １７（１２），ｐ．１８４９－６４ （２００８） Ｋｒａｆｔｅ，Ｄ．Ｓ．ａｎｄ Ｂａｎｎｏｎ，Ａ．Ｗ．，Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８（１），ｐ．５０－５６（２００８） Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｔｈｉｒｄ ｅｄ．（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，２００１） Ｃｈａｈｉｎｅ，Ｍ．，Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，Ａ．，Ｂａｂｉｃｈ，Ｏ．，ａｎｄ Ｋｒｕｐｐ，Ｊ．Ｊ．，Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７ （２），ｐ．１４４－５８（２００８） Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．，Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ ６ Ｓｕｐｐｌ．Ａ，ｐ．３－９（２００２） Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｋ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｊ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．２２２（２），ｐ．７９－９０（２００８） Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７（４），ｐ．３９７（２００５） Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ａｎｄ Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３７９（６５６２）：ｐ．２５７－６２ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０ Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６ Ｊａｒｖｉｓ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ－８０３４６７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，２００７．１０４（２０）：ｐ．８５２０－５ Ｊｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ－ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ．Ｐａｉｎ，２００６．１２３（１－２）：ｐｐ．７５－８２ Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８．Ｐａｉｎ，２００２．９５（１－２）：ｐ．１４３－５２ Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．１４６（２）：ｐ．８１２－２１ Ｈｕａｎｇ，Ｈ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ－ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ，２００８．４：ｐ．３３ Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ． Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．，２００８．６４（６）：ｐ．６４４－５３ Ｃｏｗａｒｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ． Ｐａｉｎ，２０００．８５（１－２）：ｐ．４１－５０ Ｙｉａｎｇｏｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ－ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０００．４６７（２－３）：ｐ．２４９－５２ Ｒｕａｎｇｓｒｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８（ＮａＶ１．８）ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（４６）：ｐ．３９８３６－４７ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ａｎｄ Ｂ．Ｐ．Ｂｅａｎ，Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ（ＴＴＸ）－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ＴＴＸ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ，ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２．２２（２３）：ｐ．１０２７７－９０ Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｓ．ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１０６（６）：ｐ．３１７３－８４ Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ａｎｄ Ｓ．Ｇ．Ｗａｘｍａｎ，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，２００１．８６（２）：ｐ．６２９－４０ Ｒｏｚａ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３．５５０（Ｐｔ ３）：ｐ．９２１－６ Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ－ ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６．１０３（２１）：ｐ．８２４５－５０ Ｓｕｎ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ－ｆｉｂｅｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ，１３５（Ｐｔ ２）：ｐ．３５９－７５ Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，Ｉ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７，ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２００８．１２（５）：ｐ．５６４－７２ Ｑｉｕ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，５１２（２）：ｐ．６１－６
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法に関する。
更に別の態様では、本発明は、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を対象に投与することによって、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む様々な疾患、障害、又は状態を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法に関する。
非晶質化合物１のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 非晶質化合物７のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 非晶質化合物８のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 結晶質形態の化合物１６のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 非晶質化合物２１のＸＲＰＤパターン特徴を示す。 非晶質化合物３５のＸＲＰＤパターン特徴を示す。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、
Ｘ２ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａは、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａは、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄは、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐは各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａは各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルは、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｌ１は、結合又はＯであり、
Ｌ２は、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
；
Ｚ１及びＺ２は各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒは独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とする。
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って特定される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその実施形態の全て（例えば、式（Ｉ－Ａ）など）、並びに表Ａに特定される化合物を指す。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、複数の可変基（例えば、Ｒ１、Ｘ３ａ、Ｒ５ｂなど）を含む。当業者であれば認識するであろうように、本発明によって想定される基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。この文脈での「安定な」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１つ以上のための、それらの生成、検出、及び好ましくはそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の状態の不在下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保持されたときに実質的に変化しない化合物である。
本明細書に図示される化学構造は、当業者によって理解されるであろうため、理解されることが意図される。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）に関して、Ｘ２ａ及びＸ３ａは、単結合によって結合されており、Ｘ５ａ及びＸ６ａは、二重結合によって結合されており、Ｘ４ｃ及びＸ５ｃは、単結合によって結合されているが、これらの基間の結合は、化学構造中の原子標識によって隠され得る。異なるＣｈｅｍＤｒａｗスタイルを使用して、式（Ｉ）は以下のように描かれて、問題の結合を示し得る。
更に、化学構造において「ＣＦ３」又は「Ｆ３Ｃ」として示される置換基は、その描写が化学構造において現れるかどうかにかかわらず、トリフルオロメチル置換基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含み、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」基は、２～６個の炭素原子を有するアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素環原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環又は二環式（縮合、架橋、又はスピロ）飽和炭化水素ラジカルを指し、これは単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」基は、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、指定された数の炭素原子を有するアルキル基である。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」基は、式－ＯＲａのラジカルであり、式中、Ｒａは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、指定された数の炭素原子を有するアルコキシ基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は、ハロ基によって置き換えられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、不飽和を含まず、かつ指定された数の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる二価の直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカル基を指し、これは２つの単結合によって分子の残りの部分に結合される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」基は、１～６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
本明細書で使用される場合、「必要に応じて置換される」という用語は、非置換であるか、又はその後に特定される置換基で置換される基を指す。例えば、「必要に応じて１～２個のハロで置換される基」は、非置換であるか、１個のハロ基で置換されるか、又は２個のハロ基で置換されるかのいずれかである。
本明細書で使用される場合、以下の構造における「＊２」及び「＊３」は、それぞれＲ２ｃ基及びＲ３ｃ基が結合する炭素原子を示す。
別段の指定がない限り、本発明の化合物は、化学名又は化学構造によって特定されるかどうかにかかわらず、本明細書に提供される化学名及び化学構造によって特定される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー）、二重結合異性体（例えば、（Ｚ）及び（Ｅ））、立体構造異性体、及び互変異性体を含む。更に、単立体異性体、二重結合異性体、立体構造異性体、及び互変異性体、並びに立体異性体、二重結合異性体、立体構造異性体、及び互変異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線ではない直線の結合は、
，
立体中心の立体配置が不特定であることを示す。化合物は、立体中心に、任意の立体配置、又は立体配置の混合物を有し得る。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線又は破線の直線の結合は、
，
太線又は破線の直線結合が付着している他の立体中心に対する、キラル中心の相対立体化学を示す。
本明細書で使用される場合、任意の化学構造又は式において、以下の式中のような、化合物の立体中心に結合した太線又は破線のくさび形の結合は、
，
太線又は破線のくさび形の結合が結合している他の立体中心に対する、立体中心の絶対立体化学、並びに立体中心の相対立体化学を示す。
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒａｃ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、化合物のラセミ混合物を指す。「ｒａｃ－」接頭辞を有する化合物において、化学名の（Ｒ）－及び（Ｓ）－指定子は、化合物の相対立体化学を反映する。
本明細書で使用される場合、接頭辞「ｒｅｌ－」は、キラル化合物に関連して使用される場合、未知の絶対立体配置の単一のエナンチオマーを指す。「ｒｅｌ－」接頭辞を有する化合物において、化学名中の（Ｒ）及び（Ｓ）－の指定子は、化合物の相対立体化学を反映するが、必ずしも化合物の絶対立体化学を反映するわけではない。所与の立体中心の相対立体化学が未知である場合、立体化学指定子は提供されない。いくつかの例では、いくつかの立体中心の絶対立体配置が既知であるが、一方で他の立体中心の相対立体配置のみが既知である。これらの例では、既知の絶対立体配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、アスタリスク（＊）、例えば、（Ｒ＊）－及び（Ｓ＊）－で印付けられるが、一方で、未知の絶対立体配置の立体中心に関連する立体化学指定子は、そのように印付けされない。未知の絶対立体配置の立体中心に関連する印付けされていない立体化学指定子は、未知の絶対立体配置の他の立体中心に対してそれらの立体中心の相対立体化学を反映するが、既知の絶対立体配置の立体中心に対する相対立体化学を必ずしも反映するものではない。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。「化合物」という用語は、分子の集合を含む所与の試料の純度に関係なく、こうした分子の集合を含む。したがって、「化合物」という用語は、純粋な形態の、１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、コロイド、又は医薬組成物、又は剤形）中の、又は水和物、溶媒和物、若しくは共結晶の形態のこうした分子の集合を含む。
本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、その分子の位置において長距離秩序を有さない固体材料を指す。非晶質固体は、概して、明確に定義された配置、例えば、分子充填が存在せず、長距離秩序も存在しないように、分子が無作為に配置されている、ガラス又は過冷却された液体である。非晶質固体は、概して、むしろ等方的である、すなわち、全ての方向において同様の特性を呈し、明確な融点を有さない。代わりに、それらは典型的には、加熱時にガラス状の非晶質状態から過冷却された液体非晶質状態への遷移を示すガラス転移温度を呈する。例えば、非晶質物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、鋭い特徴的な結晶性ピークを有さない（すなわち、ＸＲＰＤによって決定される結晶性ではない）固体物質である。代わりに、そのＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロー）が見られる。幅広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。いくつかの実施形態では、固体物質は非晶質化合物を含み得、例えば、固体物質は、そのＸＲＰＤスペクトルにおける鋭い特徴的な結晶性ピークの欠如を特徴とし得る（すなわち、固体物質は結晶性ではないが、ＸＲＰＤによって決定されるような非晶質である）。代わりに、固体物質のＸＲＰＤパターンにおいて１つ又はいくつかの幅広いピーク（例えば、ハロ）が見られ得る。非晶質物質及び結晶性物質のＸＲＰＤの代表的な比較については、ＵＳ２００４／０００６２３７を参照されたい。非晶質化合物を含む固体材料は、例えば、純粋な結晶性固体の溶融の範囲と比較して、固体材料の溶融のより幅広い温度範囲によって特徴付けられ得る。例えば、固体ＮＭＲなどの他の技術を使用して、結晶形態又は非晶質形態を特徴付けてもよい。
本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、結晶格子内に特定の分子パッキング配置を有する結晶構造（又は多形）を指す。結晶性形態は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、及び固体核磁気共鳴（例えば、１３Ｃ、１９Ｆ、１５Ｎ、及び３１Ｐ ＳＳＮＭＲ）を含む１つ以上の特徴付け技法によって特定し、互いに区別することができる。
本明細書及び特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、指定された元素の任意の安定同位体を表すことが意図される。実施例において、原子が本発明の任意の化合物の特定の同位体として具体的に指定されていない場合、特定の同位体中のその原子を濃縮するための努力は行われず、したがって、当業者であれば、こうした原子が、指定された元素のおよそ天然存在度の同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、同位体を指す場合、同位体が自発的な放射性崩壊を受けることが知られていないことを意味する。安定な同位体としては、Ｖ．Ｓ．Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが特定されない同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書及び特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「Ｈ」は水素を指し、水素の任意の安定同位体、すなわち１Ｈ及びＤを含む。実施例において、原子が「Ｈ」として指定される場合、水素の特定の同位体中のその原子を濃縮する試みは行われず、したがって、当業者であれば、こうした水素原子が、水素のおよそ天然存在量同位体組成で存在した可能性が高いことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「１Ｈ」は、プロチウムを指す。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩中の原子がプロチウムとして指定される場合、プロチウムは、指定位置において、少なくともプロチウムの天然存在量濃度で存在する。
本明細書で使用される場合、「Ｄ」、「ｄ」、及び「２Ｈ」は、重水素を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、指定された要素のおよそ天然存在量同位体組成で各構成原子を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、指定された元素（「同位体標識」化合物及び塩）の最も豊富な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１つ以上の原子を含む。市販されており、本発明に適した安定同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、及びリンの同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、及び３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。
同位体標識化合物及び塩は、薬剤としてを含む、いくつかの有益な方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物及び塩は、重水素（２Ｈ）標識されている。重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、治療上有用であり、非２Ｈ標識化合物よりも潜在的な治療上の利点を有する。概して、重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、以下に記載の速度論的同位体効果のため、同位体標識されていないものと比較してより高い代謝安定性を有し得る。より高い代謝安定性は、インビボ半減期の増加又はより低い投与量に直接変換され、これはほとんどの状況下で本発明の好ましい実施形態を表す。同位体標識化合物及び塩は、通常、合成スキーム、実施例、及び関連する説明に開示される手順を実施し、非同位体標識反応物を容易に入手可能な同位体標識反応物に置き換えることによって調製することができる。
重水素（２Ｈ）標識化合物及び塩は、一次速度論的同位体効果によって、化合物の酸化的代謝速度を操作することができる。一次動力学的同位体効果とは、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、次いで、反応に関与する共有結合の基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、それゆえに、律速結合切断の減少がもたらされる。結合切断が多生成物反応の配位に沿って鞍点領域内又はその近くで生じる場合、生成物分布比が大幅に変化する可能性がある。例えば、重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合している場合、ｋＨ／ｋＤの速度差＝２～７が典型的である。更なる考察のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ． Ｒｅｐ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照されたい。
本発明の同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩の所与の位置に組み込まれた同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、同位体標識化合物（又は塩）中の所与の位置での同位体の存在量と同位体の天然存在量との間の比を意味する。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩中の原子が重水素として指定される場合、かかる化合物（又は塩）は、少なくとも３０００（約４５％の重水素組み込み）のかかる原子に対する同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施形態では、同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（約５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（約６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（約６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（約７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（約８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（約９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（約９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（約９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（約９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（約９９．５％の重水素組み込み）である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、Ｘ６ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、Ｘ６ｃ、及びＲ２ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－１）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－２）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ１、Ｒ４ｂ２、Ｒ５ｂ１、Ｒ５ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ｃ－３）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒｄ、Ｒ４ｂ２、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、式（Ｉ）に関連して上に示されるように定義される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａである。他の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ３ａは、Ｎ＋－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ａは、Ｎ又はＣ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、又はＣＨ２ＯＨである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈ、ハロ、又はＣＨ２ＯＨである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ２ＯＨである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、ハロである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｆである。他の実施形態では、Ｘ５ａは、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、ＣＨ２ＯＨである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ａは、Ｎ又はＣ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａである。他の実施形態では、Ｘ６ａは、Ｃ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、及び（Ｉ－Ｃ－２）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ４ｂ１は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１は、Ｈ又はＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ１は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒ４ｂ２は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｂ２は、Ｈ又はＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｂ２は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、及び（Ｉ－Ｃ－２）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、ＣＨ３又はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ１は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、及び（Ｉ－Ｃ－２）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＨ３又はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５ｂ２は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃは、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、Ｃｌである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＤ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆである。他の実施形態では、Ｒ２ｃは、ＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃは、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｎである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃは、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ３ｃは、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ３ｃは、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成する。
．
他の実施形態では、環は、以下の式のものである。
．
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成する。
．
他の実施形態では、環は、以下の式のものである。
．
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｘ４ｃは、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃは、ＯＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ４ｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、ハロである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、Ｆである。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、ＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、ＯＣＨ２ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、ＯＣＨＦ２である。他の実施形態では、Ｒ４ｃは、ＯＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ５ｃは、Ｃ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、及び（Ｉ－Ｃ）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｘ６ｃは、Ｃ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、Ｒｄは、（ＣＨ２）ｐＨである。他の実施形態では、Ｒｄは、Ｈ又はＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒｄは、（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨである。他の実施形態では、Ｒｄは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒｄは、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎＨ．である。他の実施形態では、Ｒｄは、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、（Ｉ－Ａ－３）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｂ－２）、（Ｉ－Ｂ－３）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、及び（Ｉ－Ｃ－３）のうちのいずれか１つの化合物、又はその任意の実施形態、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、表Ａから選択される化合物、すなわち、非塩形態の化合物に関する。
表Ａ．化合物構造及び名称．
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１のステップ１５に記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１のステップ１５に記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６に記載されるように、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体の絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例６に記載されるように、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体の絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、実施例６に記載されるように、ｒａｃ－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピリミジン－２－イル）メチルベンゾの２つのエナンチオマーがＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、実施例６に記載されるように、ｒａｃ－（５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピリミジン－２－イル）メチルベンゾの２つのエナンチオマーがＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例５に記載されるように、２つのジアステレオ異性体ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例５に記載されるように、２つのジアステレオ異性体ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体の絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例９に記載されるように、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのエナンチオマーがＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例９に記載されるように、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのエナンチオマーがＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２のステップ２に記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例２のステップ２に記載されるように、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有した。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、２つのジアステレオ異性体ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（（４Ｓ，５Ｓ）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例１に記載されるように、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（６－（（４Ｓ，５Ｓ）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体がＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例８に記載されるように、２つのジアステレオマーｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第１の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、実施例８に記載されるように、２つのジアステレオマーｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドがＳＦＣによって分離されるとき、第２の溶出する異性体に対応する絶対及び相対立体化学を有する。他の実施形態では、本発明は、非塩形態の前述の化合物に関する。こうした化合物は、その用語が本明細書で使用されるため、「本発明の化合物」であるとみなされる。
塩、組成物、使用、製剤、投与、及び追加の薬剤
薬学的に許容される塩及び組成物
本明細書で議論されるように、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である、化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、したがって、本化合物及びその薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を含む疾患、障害、及び状態の治療に有用である。したがって、本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、必要に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物又は阻害活性代謝物若しくはその残基を直接的又は間接的のいずれかで提供することが可能である、任意の非毒性の塩を含む。塩は、純粋な形態、１つ以上の他の物質との混合物（例えば、溶液、懸濁液、又はコロイド）、又は水和物、溶媒和物、若しくは共結晶の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、「阻害活性代謝物又はその残基」という用語は、代謝物又はその残基が電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤でもあることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳細に薬学的に許容される塩を記載する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機酸並びに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒の酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。更なる薬学的に許容される塩には、適切である場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、本発明の薬学的に許容される組成物は、加えて、本明細書で使用されるように、望まれる特定の剤形に適した、あらゆる全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散補助剤若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体及びその調製のための既知の技術を開示する。任意の従来の担体媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、本発明の化合物と不適合性になる場合を除いて、その使用が本開示の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース）、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、ココアバター及び座薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤が挙げられ、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む医薬組成物を特徴とする。
化合物並びに薬学的に許容される塩及び組成物の使用
別の態様では、本発明は、対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を対象に投与することを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、腱膜瘤切除術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、腸の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、腸の疼痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるものとする。
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛；神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性頭痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷疼痛、又は歯痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、特発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含み、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、病的な咳を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、当該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、腱膜瘤切除術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、ヘルニア縫合術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、腹壁形成術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、内臓痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を投与することを含む、神経変性疾患を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
更に別の態様では、本発明は、対象が、有効量の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、生体試料中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法を特徴とし、方法は、生体試料を、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頸部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、腹部痛；脾臓の疼痛；ＩＢＳの疼痛；慢性及び急性頭痛の疼痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発頭痛；慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；痛みを伴う神経腫；異所性の近位及び遠位分泌物；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷の疼痛；脳卒中後の疼痛；視床痛；幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械性腰痛；頸部痛；腱鞘炎；損傷の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛；帝王切開の疼痛；急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹の疼痛；鎌状赤血球症；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病での疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギラン・バレー症候群の疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的な咳；過活動膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法を特徴とし、方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物を投与することを含む。
使用のための化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物
別の態様では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腸の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むと理解されるものとする。
別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはその医薬組成物を特徴とし、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛；神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性頭痛を含む。
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。
別の態様では、本発明は、炎症性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、特発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
別の態様では、本発明は、病的な咳を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腱膜瘤切除術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、腹壁形成術を治療する又はその疼痛の対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、内臓痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
別の態様では、本発明は、対象は、有効量の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、生体試料中の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とし、方法は、生体試料を、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物と接触させることを含む。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頸部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、腹部痛；脾臓の疼痛；ＩＢＳの疼痛；慢性及び急性頭痛の疼痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発頭痛；慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；痛みを伴う神経腫；異所性の近位及び遠位分泌物；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷の疼痛；脳卒中後の疼痛；視床痛；幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械性腰痛；頸部痛；腱鞘炎；損傷の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛；帝王切開の疼痛；急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹の疼痛；鎌状赤血球症；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病での疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギラン・バレー症候群の疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的な咳；過活動膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頸椎症性神経根症、後頭神経痛、腋窩ニューロパチー、橈骨ニューロパチー、尺骨ニューロパチー、腕神経叢障害、胸椎神経根障害、肋間神経痛、腰仙部神経根障害、腸骨鼠径神経痛、陰部神経痛、大腿ニューロパチー、感覚異常性大腿痛、伏在ニューロパチー、坐骨ニューロパチー、腓骨ニューロパチー、脛骨ニューロパチー、腰仙部神経叢障害、外傷性神経腫の断端痛、又は切断手術後の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法で使用するための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。
薬剤の製造
別の態様では、本発明は、薬剤の製造のための本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。別の態様では、電位依存性ナトリウムチャネルは、ＮａＶ１．８である。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛（例えば、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、又は心不整脈の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、腸の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載の化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物の使用を提供し、腸の疼痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛、又は間質性膀胱炎の疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、小径線維ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、又は特発性小径線維ニューロパチーを含む。いくつかの態様では、神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチー（例えば、糖尿病性末梢ニューロパチー）を含む。
更に別の態様では、本発明は、神経障害性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、痛みを伴うＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口腔灼熱症候群、切断手術後の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼損傷、脊柱管狭窄症、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛；神経引き抜き損傷、腕神経叢引き抜き損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物療法誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後の疼痛、小径線維ニューロパチー、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチー、又は三叉神経・自律神経性ニューロパチーを含む。
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、筋骨格系疼痛は、変形性関節症を含む。
更に別の態様では、本発明は、筋骨格系疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、筋骨格系疼痛は、変形性関節症、背痛、冷痛、熱傷の疼痛、又は歯痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛又は外陰痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、炎症性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、特発性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための医薬品の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供し、特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、病的な咳の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、急性疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
更に別の態様では、本発明は、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、ヘルニア縫合術の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、腱膜瘤切除術の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、腹壁形成術の疼痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
更に別の態様では、本発明は、内臓痛の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの態様では、内臓痛は、腹壁形成術による内臓痛を含む。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患の治療又はその対象における重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物を特徴とする。いくつかの態様では、神経変性疾患は、多発性硬化症を含む。いくつかの態様では、神経変性疾患は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）を含む。
更に別の態様では、本発明は、化合物又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、亜急性及び慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、痛覚変調性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、一般的な神経痛、てんかん、てんかんの状態、神経変性障害、精神科障害、不安、うつ病、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症の中枢性神経障害性疼痛及び過敏性腸症候群、失禁、病的な咳、内臓痛、変形性関節症、疱疹症後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、不特定の慢性背痛、頭痛、頸部痛、中等度の疼痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛（例えば、関節置換術の疼痛、軟部組織手術の疼痛、ヘルニア縫合術の疼痛、腱膜瘤切除術の疼痛、又は腹壁形成術の疼痛）、慢性がん疼痛及びがん突出痛を含むがん疼痛、脳卒中（例えば、脳卒中後の中枢性神経障害性疼痛）、外傷性頸部症候群、脆弱性骨折、脊椎骨折、強直性脊椎炎、天疱瘡、レイノー病、強皮症、全身性エリテマトーデス、表皮水疱症、痛風、若年性特発性関節炎、流蝋骨症、リウマチ性多発筋痛症、壊疽性膿皮症、慢性的な広範囲の疼痛、びまん性特発性骨増殖症、椎間板変性症／ヘルニア痛、神経根障害、椎間関節症候群、脊椎手術失敗症候群、熱傷、手根管症候群、パジェット病の疼痛、脊柱管狭窄症、脊椎椎間板炎、横断性脊髄炎、エーラス・ダンロス症候群、ファブリー病、肥満細胞症、神経線維腫症、眼神経障害性疼痛、サルコイドーシス、脊椎分離症、脊椎すべり症、化学療法誘発性口腔粘膜炎、シャルコー関節症、顎関節症、痛みを伴う人工膝関節置換術、非心臓性胸痛、陰部、腎疝痛、胆道疾患、血管性下肢潰瘍、パーキンソン病での疼痛、アルツハイマー病での疼痛、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、又は異常な胃腸運動の治療又はその重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、大腿骨がんの疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊髄狭窄症；神経障害性腰痛；筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節痛；慢性内臓痛、腹部痛；脾臓の疼痛；ＩＢＳの疼痛；慢性及び急性頭痛の疼痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発頭痛；慢性及び急性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；痛みを伴う神経腫；異所性の近位及び遠位分泌物；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；持続性／慢性の術後の疼痛（例えば、切断手術後、開胸術後、心臓手術後）、乳房切除後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷の疼痛；脳卒中後の疼痛；視床痛；幻肢痛（例えば、下肢、上肢、乳房の切除後）；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械性腰痛；頸部痛；腱鞘炎；損傷の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤の疼痛、腎疝痛の疼痛、急性産科痛、陣痛；帝王切開の疼痛；急性炎症性疼痛、熱傷の疼痛、外傷性疼痛；急性間欠性疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹の疼痛；鎌状赤血球症；急性膵炎；突出痛；口腔顔面痛；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病での疼痛；ハンセン病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎の疼痛；ギラン・バレー症候群の疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病の疼痛；膀胱及び泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的な咳；過活動膀胱；膀胱痛症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範囲の疼痛、発作性激痛、掻痒症、耳鳴り、又は狭心症誘発性疼痛の治療又はその重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、三叉神経痛、ボトックスで治療された片頭痛、頸椎症性神経根症、後頭神経痛、腋窩ニューロパチー、橈骨ニューロパチー、尺骨ニューロパチー、腕神経叢障害、胸椎神経根障害、肋間神経痛、腰仙部神経根障害、腸骨鼠径神経痛、陰部神経痛、大腿ニューロパチー、感覚異常性大腿痛、伏在ニューロパチー、坐骨ニューロパチー、腓骨ニューロパチー、脛骨ニューロパチー、腰仙部神経叢障害、外傷性神経腫の断端痛、又は切断手術後の治療又はその疼痛の重症度の軽減に使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物の使用を提供する。
化合物、薬学的に許容される塩、及び組成物の投与
本発明のある特定の実施形態では、「有効量」の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその医薬組成物は、上記に列挙される状態のうちの１つ以上を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な量のものである。
本発明の方法による化合物、塩、及び組成物は、本明細書に列挙される疼痛又は非疼痛疾患のうちの１つ以上を治療する又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、状態の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象間で変化する。本発明の化合物、塩、及び組成物は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という表現は、治療される対象に適切である物理的に個別の薬剤単位を指す。しかしながら、本発明の化合物、塩、及び組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の対象又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物又は塩の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、一般健康、性別、及び食事；用いられる特定の化合物又は塩の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物又は塩と組み合わせて又はそれらと同時に使用される薬剤、並びに医療技術分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている状態の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口的、直腸的、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は液滴によって）、経口又は鼻腔スプレーとして頬側などに投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物、塩、及び組成物は、所望の治療効果を得るために有効である、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回以上、経口投与又は非経口投与されてもよい。
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物又は塩に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤などのアジュバントも含み得る。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性懸濁液又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルションであってもよい。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液（米国薬局方）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油ビヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに化合物を閉じ込めることによって調製される。
直腸投与又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物又は塩を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、かつしたがって直腸又は膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスと混合することによって調製され得る座薬である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。かかる固形剤形において、活性化合物又は塩は、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含んでもよく、必要に応じて、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、又は優先的に、活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
活性化合物又は塩はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。かかる固体剤形において、活性化合物又は塩は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性希釈剤、例えば、打錠用滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの他の打錠用補助剤以外の追加の物質を含んでもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含んでもよく、必要に応じて、遅延様式で、腸管のある特定の部分においてのみ、又は優先的に、活性成分を放出する組成物のものであってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物又は塩の局所投与又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る場合に任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であるとして企図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物の体内への制御送達を提供するという追加的な利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分散することによって調製される。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
概して上述されるように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論によっても拘束されることを望むものではないが、化合物、塩、及び組成物は、ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が疾患、状態、又は障害に関与する疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を軽減するために特に有用である。ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が特定の疾患、状態、又は障害に関与する場合、疾患、状態、又は障害はまた、ＮａＶ１．８媒介性疾患、状態、又は障害と称され得る。したがって、別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．８の活性化又は過活性が疾患状態に関与する疾患、状態、又は障害を治療する又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
ＮａＶ１．８の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、国際公開第２０１４／１２０８０８Ａ９号及び米国公開第２０１４／０２１３６１６Ａ１号（それらの両方は、参照によりそれらの全体が組み込まれる）、本明細書に記載される方法、並びに当業者に既知でありかつ利用可能である他の方法に概して記載される方法に従ってアッセイされてもよい。
追加の治療薬
本発明の化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、併用療法で用いることができ、すなわち、化合物、塩、及び薬学的に許容される組成物は、１つ以上の他の所望の治療又は医療処置と同時に、その前に、又はその後に投与することができることも理解されよう。併用レジメンで用いられる療法（治療又は処置）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／又は処置の適合性、並びに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。また当然のことながら、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、又は異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害作用の制御）。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態を治療又は予防するために通常投与される追加の治療薬は、「治療されている疾患又は状態に適切であると知られている。例えば、例示的な追加の治療薬としては、これらに限定されないが、非オピオイド鎮痛剤（インドール、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン；ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン；オキシカム、例えば、ピロキシカム；パラ－アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナメート、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸；及びピラゾール、例えば、フェニルブタゾン）、又はオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、及びペンタゾシン）が挙げられる。更に、非薬物鎮痛アプローチは、本発明の１つ以上の化合物の投与と併せて利用され得る。例えば、麻酔学（脊髄注入、神経遮断）、神経外科（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）、又は精神学（認知方法－催眠、バイオフィードバック、又は行動方法）アプローチも利用され得る。追加の適切な治療薬又はアプローチは、概して、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊｕｓｔｉｎ Ｌ．Ｋａｐｌａｎ，Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の子会社）２０１１、及びｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ウェブサイトｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、追加の適切な治療薬は、以下から選択される：
（１）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロールファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、又はジフェリケファリン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルビプロフェン、イブプロフェン（限定されないが、静脈内イブプロフェン（例えば、Ｃａｌｄｏｌｏｒ（登録商標）を含む）、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（限定されないが、ケトロラクトロメタミン（例えば、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）を含む）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ＩＶメロキシカム（例えば、Ａｎｊｅｓｏ（登録商標））、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチン、又はゾメピラック；
（３）バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、又はチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、又はトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルシクリジン；
（６）鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、又はジクロラルフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドル、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、又はオルフェナドリン；
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）若しくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス－４－（ホスホノメチル）－２－ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ－３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサン、又はペルジンフォテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は（－）－（Ｒ）－６－｛２－［４－（３－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－ｌ－ピペリジニル］－ｌ－ヒドロキシエチル－３，４－ジヒドロ－２（ｌＨ）－キノリノンを含む）；
（９）アルファ－アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニル、又は４－アミノ－６，７－ジメトキシ－２－（５－メタン－スルホンアミド－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－５－（２－ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環式抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン；
（１１）抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））、又はバルプロエート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ－３、ＮＫ－２、又はＮＫ－１アンタゴニスト、例えば、（アルファＲ，９Ｒ）－７－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－（４－メチルフェニル）－７Ｈ－［ｌ，４］ジアゾシノ［２，ｌ－ｇ］［ｌ，７］－ナフチリジン－６－１３－ジオン（ＴＡＫ－６３７）、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（ｌＲ）－ｌ－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ－３－（４－フルオロフェニル）－４－モルホリニル］－メチル］－ｌ，２－ジヒドロ－３Ｈ－ｌ，２，４－トリアゾール－３－オン（ＭＫ－８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３－［［２－メトキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－メチルアミノ］－２－フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ－２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
（１５）コール－タール鎮痛剤、特にパラセタモール；
（１６）神経遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタン；
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン又はシバミド）又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ－１５３００）；
（１８）ベータ－アドレナリン、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５－ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、５－ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタン；
（２２）５－ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）－アルファ－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－１－［２－（４－フルオロフェニルエチル）］－４－ピペリジンメタノール（ＭＤＬ－１００９０７）；
（２３）コリン性（ニコチン性）鎮痛剤、例えば、イソプロニクリン（ＴＣ－１７３４）、（Ｅ）－Ｎ－メチル－４－（３－ピリジニル）－３－ブテン－１－アミン（ＲＪＲ－２４０３）、（Ｒ）－５－（２－アゼチジニルメトキシ）－２－クロロピリジン（ＡＢＴ－５９４）、又はニコチン；
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、トラマドールＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、ＩＶトラマドール、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５－［２－エトキシ－５－（４－メチル－ｌ－ピペラジニル－スルホニル）フェニル］－ｌ－メチル－３－ｎ－プロピル－ｌ，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）－２，３，６，７，１２，１２ａ－ヘキサヒドロ－２－メチル－６－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］－ピリド［３，４－ｂ］インドール－ｌ，４－ジオン（ＩＣ－３５１又はタダラフィル）、２－［２－エトキシ－５－（４－エチル－ピペラジン－ｌ－イル－ｌ－スルホニル）－フェニル］－５－メチル－７－プロピル－３Ｈ－イミダゾ［５，ｌ－ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン－４－オン（バルデナフィル）、５－（５－アセチル－２－ブトキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－エチル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－（５－アセチル－２－プロポキシ－３－ピリジニル）－３－エチル－２－（ｌ－イソプロピル－３－アゼチジニル）－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、５－［２－エトキシ－５－（４－エチルピペラジン－ｌ－イルスルホニル）ピリジン－３－イル］－３－エチル－２－［２－メトキシエチル］－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、４－［（３－クロロ－４－メトキシベンジル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－ｌ－イル］－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）ピリミジン－５－カルボキサミド、３－（ｌ－メチル－７－オキソ－３－プロピル－６，７－ジヒドロ－ｌＨ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－［２－（ｌ－メチルピロリジン－２－イル）エチル］－４－プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）アルファ－２－デルタリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３－メチルガバペンチン、（ｌ［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３－アミノ－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－イル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－イル］酢酸、３－（ｌ－アミノメチル－シクロヘキシルメチル）－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オン、Ｃ－［１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－シクロヘプタｙｌ］－メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）－（ｌ－アミノメチル－３，４－ジメチル－シクロペンチル）－酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノメチル－５－メチル－オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－ヘプタン酸、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－４，５－ジメチル－オクタン酸；
（２７）カンナビノイド、例えば、ＫＨＫ－６１８８；
（２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ－フェンフルラミン、フェモキセチン、イオキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝産物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）－レボキセチン；
（３１）デュアルセロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ－デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
（３２）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－Ｌ－ホモシステイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）－アミノ］エチル］－４，４－ジオキソ－Ｌ－システイン、Ｓ－［２－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］エチル］－２－メチル－Ｌ－システイン、（２Ｓ，５Ｚ）－２－アミノ－２－メチル－７－［（ｌ－イミノエチル）アミノ］－５－ヘプテン酸、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）－ブチル］チオ］－Ｓ－クロロ－Ｓ－ピリジンカルボニトリル；２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－４－クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）－２－アミノ－４－［［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］－５－チアゾールブタノール、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ｌ－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジンカルボニトリル、２－［［（ｌＲ，３Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－１－（５－チアゾリル）ブチル］チオ］－５－クロロベンゾニトリル、Ｎ－［４－［２－（３－クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン－２－カルボキサミジン、ＮＸＮ－４６２、又はグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ－［（｛２－［４－（２－エチル－４，６－ジメチル－ｌＨ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－ｌ－イル）フェニル］エチル｝アミノ）－カルボニル］－４－メチルベンゼンスルホンアミド又は４－［（１５）－ｌ－（｛［５－クロロ－２－（３－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、例えば、ｌ－（３－ビフェニル－４－イルメチル－４－ヒドロキシ－クロマン－７－イル）－シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ－１０５６９６）、５－［２－（２－カルボキシエチル）－３－［６－（４－メトキシフェニル）－５Ｅ－ヘキセニル］オキシフェノキシ］－吉草酸（ＯＮＯ－４０５７）、又はＤＰＣ－１１８７０；
（３６）５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジレウトン、６－［（３－フルオロ－５－［４－メトキシ－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］）フェノキシ－メチル］－１－メチル－２－キノロン（ＺＤ－２１３８）、又は２，３，５－トリメチル－６－（３－ピリジルメチル）－１，４－ベンゾキノン（ＣＶ－６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム（ＺＲＳ－２０１）、又は酢酸エスリカルバゼピン；
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＸＥＮ－４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ－４５０７０、ＰＦ－０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ－０２７６、ＲＧ７８９３ ＢＩＩＢ－０７４（Ｖｉｘｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ＢＩＩＢ－０９５、ＡＳＰ－１８０７、ＤＳＰ－３９０５、ＯＬＰ－１００２、ＲＱ－００４３２９７９、ＦＸ－３０１、ＤＷＰ－１７０６、ＤＷＰ－１７０６１、ＩＭＢ－１１０、ＩＭＢ－１１１、ＩＭＢ－１１２並びにＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）；ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２／１９６８６９）；ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２／２４５１３６）；ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２／２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４／１８７５３３）、ＷＯ２０１１／０２６２４０（ＵＳ２０１２／２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５／００５３０４）、ＷＯ２０２０／１１７６２６、及びＣＮ１１１２１７７７６に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３８ａ）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、（２－ベンジルスピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル）－（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（４－イソブトキシ－３－メトキシ－フェニル）メタノン、１－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－３－［２－（３，４－ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン－２－オール、（４－ブトキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－（５－イソプロポキシ－６－メチル－２－ピリジル）メタノン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、５－［２－メチル－４－［２－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル］フェニル］ピリジン－２－カルボニトリル、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－［３－メトキシ－４－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－３，３－ジメチル－スピロ［２，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、（４－イソプロポキシ－３－メトキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソペンチルオキシピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［（３Ｓ）－２，３－ジメチル－１’－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン、［８－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［３－メトキシ－４－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２－トリフルオロ－１－［１’－（５－イソプロポキシ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）－２，４－ジメチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］エタノン、１－［１’－［４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－６－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン、（４－イソプロポキシ－３－メチル－フェニル）－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン、［２－メチル－６－（１－メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン，４－ブロモ－Ｎ－（４－ブロモフェニル）－３－［（１－メチル－２－オキソ－４－ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミド、又は（３－クロロ－４－イソプロポキシ－フェニル）－［２－メチル－６－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４’－ピペリジン］－１’－イル］メタノン。
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＰＦ－０４５３１０８３、ＰＦ－０６３７２８６５、並びに例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４２９６３１３）、ＵＳ２０１３／０３０３５３５、ＷＯ２０１３／１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３／１１４２５０（ＵＳ２０１３／２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４／２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４／２２８３７１）、ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４／２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６０１５２５６１）、ＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５０１６６５８９）、ＷＯ２０１９／０１４３５２（ＵＳ２０１９／００１６６７１）、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＷＯ２０２０／１４６６８２、ＷＯ２０２０／１４６６１２、ＷＯ２０２０／０１４２４３、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７（ＵＳ２０２０１４０４１１）、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＣＮ１１２３９０７４５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＣＮ１１２４４１９６９、及びＣＮ１１２４７９９９６（ＷＯ２０２１／０４７６２２）に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）；
（３９ａ）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（３－フルオロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、４－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド、２－（（５－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（ｏ－トリルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、［４－［［２－（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－２－オキソ－１－ピリジル］メチルリン酸二水素、２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、（４－（２－（４－フルオロ－２－（メチル－ｄ３）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチルリン酸二水素、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（２－クロロ－４－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノリン－３－カルボキサミド、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン－３－カルボキサミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）ピコリン酸、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）キノキサリン－２－カルボキサミド、３－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、Ｎ－（４－カルバモイルフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド）安息香酸、Ｎ－（４－シアノフェニル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）キノキサリン－２－カルボキサミド、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４－（４，５－ジクロロ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５－（４，５－ジクロロ－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－クロロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４，６－ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－クロロ－２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５－ジクロロ－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）－４－（ペルフルオロエチル）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５－フルオロ－２－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－４－シアノ－Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）ベンズアミド、Ｎ－（３－スルファモイルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニ
ル）－２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［３－クロロ－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２，３，４－トリフルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド、Ｎ－（２－カルバモイル－４－ピリジル）－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、４－［［６－［２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（４－カルバモイル－３－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－５－（１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル）ベンズアミド、４－［［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－［［４－シクロプロピル－２－フルオロ－６－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－５－フルオロ－２－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５－［［２－フルオロ－６－［２－（トリジュウテロメトキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（３－カルバモイル－４－フルオロ－フェニル）－２－フルオロ－６－（４－フルオロフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４－（２－フルオロ－６－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリンアミド、又は４－［［２－フルオロ－６－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（４０）組み合わせたＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＤＳＰ－２２３０、Ｌｏｈｏｃｌａ２０１、又はＢＬ－１０２１；
（４１）５－ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
（４２）ＴＰＲＶ１受容体アゴニスト、例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
（４３）ニコチン受容体アンタゴニスト、例えば、バレニクリン；
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、Ｚ－１６０；
（４５）神経成長因子アンタゴニスト、例えば、タネズマブ；
（４６）エンドペプチダーゼ刺激剤、例えば、センレボターゼ；
（４７）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ＥＭＡ－４０１；
（４８）アセトアミノフェン（限定されないが、静脈内アセトアミノフェン（例えば、Ｏｆｉｒｍｅｖ（登録商標））を含む）；
（４９）ブピバカイン（限定されないが、ブピバカインリポソーム注射用懸濁液（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））ブピバカインＥＲ（Ｐｏｓｉｍｉｒ）、ブピバカインコラーゲン（Ｘａｒａｃｏｌｌ）、及び経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））を含む）、並びに
（５０）ブピバカイン及びメロキシカムの組み合わせ（例えば、ＨＴＸ－０１１）。
一実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｖ－１１６５１７、プレガバリン、徐放性プレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））から選択される。ケタミン／アミトリプチリン局所用クリーム（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ－９２３、ペランパネル（Ｅ－２００７）、ラルフィナミド、経皮ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２、ＪＮＪ－１０２３４０９４（カリスバメイト（Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ））、ＢＭＳ－９５４５６１、又はＡＲＣ－４５５８。
別の実施形態では、追加の適切な治療薬は、Ｎ－（６－アミノ－５－（２，３，５－トリクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－（６－アミノ－５－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；又は３－（（４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）オキセタン－３－アミンから選択される。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＧｌｙＴ２／５ＨＴ２阻害剤、例えば、Ｏｐｅｒａｎｓｅｒｉｎ（ＶＶＺ１４９）、ＴＲＰＶモジュレーター、例えば、ＣＡ００８、ＣＭＸ－０２０、ＮＥＯ６８６０、ＦＴＡＢＳ、ＣＮＴＸ４９７５、ＭＣＰ１０１、ＭＤＲ１６５２３、又はＭＤＲ６５２、ＥＧＲ１阻害剤、例えば、Ｂｒｉｖｏｇｌｉｄｅ（ＡＹＸ１）、ＮＧＦ阻害剤、例えば、タネズマブ、ファシヌマブ、ＡＳＰ６２９４、ＭＥＤＩ７３５２、Ｍｕオピオイドアゴニスト、例えば、セブラノパドール、ＮＫＴＲ１８１（オキシコデゴル）、ＣＢ－１アゴニスト、例えば、ＮＥＯ１９４０（ＡＺＮ１９４０）、イミダゾリン１２アゴニスト、例えば、ＣＲ４０５６、又はｐ７５ＮＴＲ－Ｆｃモジュレーター、例えば、ＬＥＶＩ－０４から選択される。
別の実施形態では、追加の治療薬は、オリセリジン又はロピバカイン（ＴＬＣ５９０）である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＳＴ－２４２７又はＳＴ－２５７８、並びにＷＯ２０１０／１２９８６４、ＷＯ２０１５／１５７５５９、ＷＯ２０１７／０５９３８５、ＷＯ２０１８／１８３７８１、ＷＯ２０１８／１８３７８２、ＷＯ２０２０／０７２８３５、及びＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されるもの（各出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示されるＮａＶ１．７遮断薬である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示されるＮａＶ１．７遮断薬である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＡＳＰ１８０７１、ＣＣ－８４６４、ＡＮＰ－２３０、ＡＮＰ－２３１、ＮＯＣ－１００、ＮＴＸ－１１７５、ＡＳＮ００８、ＮＷ３５０９、ＡＭ－６１２０、ＡＭ－８１４５、ＡＭ－０４２２、ＢＬ－０１７８８１、ＮＴＭ－００６、オピランセリン（Ｕｎａｆｒａ（商標））、ブリボリジド、ＳＲ４１９、ＮＲＤ．Ｅ１、ＬＸ９２１１、ＬＹ３０１６８５９、ＩＳＣ－１７５３６、ＮＦＸ－８８、ＬＡＴ－８８８１、ＡＰ－２３５、ＮＹＸ ２９２５、ＣＮＴＸ－６０１６、Ｓ－６００９１８、Ｓ－６３７８８０、ＲＱ－００４３４７３９、ＫＬＳ－２０３１、ＭＥＤＩ ７３５２、又はＸＴ－１５０である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、Ｏｌｉｎｖｙｋ、Ｚｙｎｒｅｌｅｆ、Ｓｅｇｌｅｎｔｉｓ、Ｎｅｕｍｅｎｔｕｍ、Ｎｅｖａｋａｒ、ＨＴＸ－０３４、ＣＰＬ－０１、ＡＣＰ－０４４、ＨＲＳ－４８００、Ｔａｒｌｉｇｅ、ＢＡＹ２３９５８４０、ＬＹ３５２６３１８、Ｅｌｉａｐｉｘａｎｔ、ＴＲＶ０４５、ＲＴＡ９０１、ＮＲＤ１３５５－Ｅ１、ＭＴ－８５５４、ＬＹ３５５６０５０、ＡＰ－３２５、テトロドトキシン、Ｏｔｅｎａｐｒｏｘｅｓｕｌ、ＣＦＴＸ－１５５４、Ｆｕｎａｐｉｄｅ、ｉＮ１０１１－Ｎ１７、ＪＭＫＸ０００６２３、ＥＴＸ－８０１、又はＡＣＤ４４０である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５７４９０、ＷＯ２０２１／２５７４２０、ＷＯ２０２１／２５７４１８、ＷＯ２０２０／０１４２４６、ＷＯ２０２０／０９２１８７、ＷＯ２０２０／０９２６６７、ＷＯ２０２０／２６１１１４、ＣＮ１１２４５７２９４、ＣＮ１１２２２５６９５、ＣＮ１１１８０８０１９、ＷＯ２０２１／０３２０７４、ＷＯ２０２０／１５１７２８、ＷＯ２０２０／１４０９５９、ＷＯ２０２２／０３７６４１、ＷＯ２０２２／０３７６４７、ＣＮ１１２３０００５１、ＣＮ１１２３０００６９、ＷＯ２０１４／１２０８０８、ＷＯ２０１５／０８９３６１、ＷＯ２０１９／０１４３５２、ＷＯ２０２１／１１３６２７、ＷＯ２０１３／０８６２２９、ＷＯ２０１３／１３４５１８、ＷＯ２０１４／２１１１７３、ＷＯ２０１４／２０１２０６、ＷＯ２０１６／１４１０３５、ＷＯ２０２１／２５２８１８、ＷＯ２０２１／２５２８２２、及びＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１３／０８６２２９に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１３／１３４５１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１４／２１１１７３に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１４／２０１２０６に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０１６／１４１０３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８１８に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８２２に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２１／２５２８２０に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＷＯ２０２０／０７２８３５に開示される化合物である。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＷＯ２０２２／０３６２９７に開示される化合物である。
別の実施形態では、追加の治療薬は、上記で特定されるＮａＶ１．７及びＮａＶ１．８遮断薬などのナトリウムチャネル阻害剤（ナトリウムチャネル遮断薬としても知られる）である。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物中で通常投与される量以下であってもよい。現在開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中で通常存在する量の約１０％～１００％の範囲であってもよい。
本発明の化合物及び塩又はその薬学的に許容される組成物はまた、人工器官、人工弁、血管グラフト、ステント、及びカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。したがって、本発明は、別の態様では、概して上述される本発明の化合物又は塩、並びに本明細書のクラス及びサブクラス、並びに当該埋め込み型装置をコーティングするのに好適な担体を含む、埋め込み型装置をコーティングするための組成物を含む。更に別の態様では、本発明は、概して上述される本発明の化合物又は塩、並びに本明細書のクラス及びサブクラス、並びに当該埋め込み型装置をコーティングするのに好適な担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置を含む。好適なコーティング及びコーティングされた埋め込み型装置の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同第５，８８６，０２６号、及び同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はそれらの組み合わせの好適なトップコーティングによって更に覆われて、組成物中に徐放性の特性を付与し得る。
本発明の別の態様は、生体試料又は対象においてＮａＶ１．８活性を阻害することに関し、この方法は、対象に投与すること、又は当該生体試料を本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、若しくはその医薬組成物と接触させることを含む。本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、並びに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
生体試料中のＮａＶ１．８活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。かかる目的の例としては、これらに限定されないが、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムチャネルの研究、並びに新しいナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、実施例に記載の方法、他の類似の方法、及び当業者に既知の他の方法によって、既知の材料から調製することができる。当業者であれば理解するであろうように、以下に記載の方法における中間化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得る。保護基は、当業者に周知の標準的な技術に従って付加又は除去されてもよい。保護基の使用は、Ｔ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．２００６）に詳細に記載されている。
本発明の化合物の放射性標識された類似体
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の放射性標識された類似体に関する。本明細書で使用される場合、「本発明の化合物の放射性標識された類似体」という用語は、１つ以上の原子が本発明の化合物中に存在する原子の放射性同位体で置き換えられていることを除いて、その全ての実施形態を含む、本明細書に記載の本発明の化合物と同一である化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「放射性同位体」という用語は、自発的な放射性崩壊を受けることが知られている元素の同位体を指す。放射性同位体の例としては、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、並びにＶ．Ｓ Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｎｕｃｌｉｄｅｓ（Ｊａｎｕａｒｙ １９８０）において崩壊モードが同定される同位体が挙げられる。
放射性標識された類似体は、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイを含む、いくつかの有益な方法で使用することができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）標識及び／又は炭素－１４（１４Ｃ）標識化合物は、比較的単純な調製及び優れた検出能のため、基質組織分布アッセイなどの様々なタイプのアッセイに有用であり得る。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、放射性標識された類似体の薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、放射性標識された類似体又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、若しくはビヒクルとを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、有効量の放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物を投与することを含む、対象における電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法、並びに疼痛を含む様々な疾患及び障害を治療する又はその重症度を軽減する方法に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、使用するための、放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、薬剤の製造のための放射性標識された類似体、又はその薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、放射性標識された類似体、その薬学的に許容される塩、及びその医薬組成物は、本発明の化合物に関連して本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかに従って、併用療法で用いられ得る。
列挙された実施形態
本開示の更なる実施形態は、以下の番号付けされた条項に記載される。
１．式（Ｉ）の化合物、
，
又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
Ｘ３ａが、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
ｍ、ｎ、及びｐが各々独立して、０又は１であり、
Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ２ａ及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、当該シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
Ｌ１が、結合又はＯであり、
Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
；
Ｚ１及びＺ２が各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
各Ｒが独立して、Ｈ又はハロであり、
Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２．化合物が、式（Ｉ－Ａ）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３．化合物が、式（Ｉ－Ａ－１）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
４．化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
５．化合物が、式（Ｉ－Ｂ－１）
，
を有する、条項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
６．Ｘ２ａが、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、条項１、２、及び４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
７．Ｘ３ａが、Ｎである、条項１、２、４、及び６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
８．Ｘ３ａが、Ｎ＋－Ｏ－である、条項１、２、４、及び６のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｘ５ａが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、又はＣＨ２ＯＨである、項目１、２、４、及び６～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１０．Ｘ５ａが、Ｎである、条項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１１．Ｘ５ａが、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ２ＯＨである、項目９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１２．Ｘ６ａが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈである、項目１、２、４、及び６～１１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１３．Ｘ６ａが、Ｃ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈである、項目１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ４ｂ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである、項目１～１３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ４ｂ１が、Ｈ又はＣＨ３である、条項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ４ｂ２が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである、項目１～１５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ４ｂ２が、Ｈ又はＣＨ３である、条項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ５ｂ１が、ＣＨ３又はＣＦ３である、条項１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２１．Ｒ５ｂ２が、ＣＨ３又はＣＦ３である、条項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ２ｃが、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである、条項１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ２ｃが、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である、条項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２４．Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、条項１～２３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２５．Ｘ３ｃが、Ｎである、条項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２６．Ｘ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である、条項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
２７．Ｘ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成する、条項１～２３のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
．
２８．環が、以下の式のものである、条項２７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
．
２９．Ｘ４ｃが、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシである、条項１～２８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３０．Ｘ４ｃが、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３である、条項２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３１．Ｘ５ｃが、Ｃ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃが、Ｈである、条項１～３０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３２．Ｘ６ｃが、Ｃ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃが、Ｈである、条項１～３１のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３３．Ｒｄが、（ＣＨ２）ｐＨである、条項１～３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３４．Ｒｄが、Ｈ又はＣＨ３である、条項３３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３５．Ｒｄが、（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨである、条項１～３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３６．Ｒｄが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である、条項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３７．Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎＨである、条項１～３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３８．Ｒｄが、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、条項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
３９．表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
４０．非塩形態である、条項１～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４１．治療有効量の条項１～３９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項４０に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
４２．条項１～３９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は条項４０に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
４３．対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、条項１～３９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項４０に記載の化合物、又は条項４１若しくは４２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
４４．電位依存性ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．８である、条項４３に記載の方法。
４５．慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法であって、有効量の条項１～３９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項４０に記載の化合物、又は条項４１若しくは４２に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
４６．方法が、神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項４５に記載の方法。
４７．神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛を含む、条項４６に記載の方法。
４８．神経障害性疼痛が、小径線維ニューロパチーを含む、条項４６に記載の方法。
４９．神経障害性疼痛が、特発性小径線維ニューロパチーを含む、項目４６に記載の方法。
５０．神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチーを含む、条項４６に記載の方法。
５１．糖尿病性ニューロパチーが、糖尿病性末梢ニューロパチーを含む、条項５０に記載の方法。
５２．方法が、筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項４５に記載の方法。
５３．筋骨格系疼痛が、変形性関節症の疼痛を含む、条項５２に記載の方法。
５４．方法が、急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項４５に記載の方法。
５５．急性疼痛が、急性術後疼痛を含む、条項５４に記載の方法。
５６．方法が、術後の疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項４５に記載の方法。
５７．術後の疼痛が、腱膜瘤切除術の疼痛を含む、条項５６に記載の方法。
５８．術後の疼痛が、腹壁形成術の疼痛を含む、条項５６に記載の方法。
５９．術後の疼痛が、ヘルニア縫合術の疼痛を含む、条項５６に記載の方法。
６０．方法が、内臓痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含む、条項４５に記載の方法。
６１．当該対象が、化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される、条項４３～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．薬剤としての、条項１～３９のいずれか一つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、条項４０に記載の化合物、又は条項４１若しくは４２に記載の医薬組成物の使用。
一般的な方法．１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）などの適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。
化合物純度、保持時間、及びエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）データを、ＬＣ／ＭＳ分析によって決定した。
ＬＣ／ＭＳ法：（２．１×５ｍｍ、１．７μｍの粒子）ガードカラム（ｐｎ：１８６００３９７８）とともにＷａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒子）（ｐｎ：１８６００２８７７）及び４．４５分にわたる２～９８％移動相Ｂの二重勾配ランを使用してＬＣ／ＭＳ分析を行った。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％水酸化アンモニウムを含む１０ｍＭギ酸アンモニウム）。移動相Ｂ＝アセトニトリル。流量＝０．６ｍＬ／分、注入量＝２μＬ、及びカラム温度＝４５℃。
Ｘ線粉末回折分析法Ａ：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、密封管源及びＰＩＸｃｅｌ １Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－２検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、透過モードで、室温で行った。Ｘ線発生装置を、銅放射（１．５４０６０Å）により、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作させた。粉末試料を、マイラーフィルムを有する９６ウェル試料ホルダー上に配置し、機器に充填した。試料を、０．０１３１３０３°の刻み幅及び１刻み当たり８．６７秒×５（不安定なオメガ＝０、±１、±２）で、約５°～約４０°２θの範囲にわたってスキャンした。
Ｘ線粉末回折分析法Ｂ：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、密封管源及びＰＩＸｃｅｌ ３Ｄ Ｍｅｄｉｐｉｘ－３検出器（Ｍａｌｖｅｒｎ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムを使用して、透過モードで、室温で行った。Ｘ線発生装置を、銅放射（１．５４０６０Å）により、４５ｋＶの電圧及び４０ｍＡの電流で動作させた。粉末試料を、マイラーフィルムを有する９６ウェル試料ホルダー上に配置し、機器に充填した。試料を、０．０１３１３０３°の刻み幅及び１刻み当たり４９秒で、約３°～約４０°２θの範囲にわたってスキャンした。
略語
別段の記載がない限り、又は文脈が別段に指示する場合、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるべきである。
実施例１
ステップ１：
ＮＥｔ３（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（８０ｍＬ）中の２－ジアゾ－３－オキソ－ペンタン酸エチル（６．６９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８．５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機相を希釈重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（９．４ｇ、９９％）を赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：
－７８℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カニューレを介してＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍの７０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－ジアゾ－３－トリメチルシリルオキシ－ペンタ－３－エノエート（３１．３％ｗ／ｗの３６．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって滴加した。１００分間撹拌した後、反応物を水で慎重にクエンチし、温度をゆっくりと上昇させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソヘキサノエート（８．８２ｇ、６７％）を主なジアステレオ異性体として得ると、これをトルエン中の溶液として保存した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．４３ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．０， １．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ 計算値２８２．０８２７３、実測値２８３．１ （Ｍ＋１）＋； ２８１．０ （Ｍ－１）－．
ステップ３：
ベンゼン（３２ｍＬ）中の四酢酸ロジウム（２４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で１０分間加熱した後、ベンゼン（１３ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジメチル－３－オキソヘキサノエート（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間還流しながら添加漏斗を介してゆっくりと添加した。混合物を真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９．０ｇ、１００％）を残留触媒を含む緑色の残留物として、及びエステルの隣の位置でのエピマーの混合物として得た。この物質を更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．８３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ８．２， ５．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ６．４， ４．１， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：
－７８℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（４８ｇ、１８８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．６８０ｇ、４０ｍＬ、２２９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（５３．４４０ｇ、３２ｍＬ、１８９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって同じ温度で反応混合物に添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（７１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３８ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３３ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ５：
トルエン（１３０．００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２６ｇ、６７．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍＬの２Ｍ、２００．００ｍｍｏｌ）を添加した反応物を脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。更に脱気した後、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（２４．４ｇ、９３％）を６：１のジアステレオマー混合物として得て、主要な異性体はエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレートであると考えられる。主要な異性体： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． 微量の異性体： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８８ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８０．１０４７、実測値３８１．０２ （Ｍ＋１）＋．
ステップ６：
ＤＣＭ（３６０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－２，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－フラン－５－カルボキシレート（１１０ｇ、２４３．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＢｒ３（３７０ｍＬの１Ｍ、３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了時に、混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、周囲温度でＤＣＭ（４３０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃に加熱した。反応完了時に、混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、水層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を５：１のジアステレオマーの混合物で得た。再結晶は、可能な限り最少量のＤＣＭ中で粗製材料を可溶化し、この溶液の上にヘプタンの層を添加することによって実施した（液体－液体拡散）。約１時間後、第１及び第２の結晶化から５６．５ｇ（ｄ．ｒ．９７：３のｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得て、第３の結晶化から更に４．６ｇ（ｄ．ｒ．９６：４のｓｙｎ：ａｎｔｉ）を得た。第１～第３の再結晶バッチを組み合わせて、６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（６１ｇ、７８％）を得て、主要な異性体はｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンであると考えられる。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．５（Ｍ＋１）＋； ３１９．６ （Ｍ－１）－．
ステップ７：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１３４８ｇ、４．３６６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＭのアンモニアを含む）及びＣＯ２から構成される移動相を使用して、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ ＳＦＣ機器上でＲｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、１５ｃｍ×３ｃｍを使用して、キラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝１．８５分）：（１Ｒ，２Ｓ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（分析試料のみを収集した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．０４７１８、実測値３２１．３ （Ｍ＋１）＋； ３１９．４ （Ｍ－１）－．
第２の溶出異性体（保持時間＝２．３８分）：（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（３６６．９９ｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ９．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．９， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２０．０４５１８、実測値３２１．４ （Ｍ＋１）＋； ３１９．４ （Ｍ－１）－．
ステップ８：
ＭｅＯＨ（１２Ｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（０．８９ｋｇ、２．７８ｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム炭素（５０％湿潤、０．３９ｋｇ、０．２７８ｍｏｌ）の溶液を、４０ｐｓｉの圧力の水素下で一晩撹拌した。一晩反応した後、反応温度が３７℃に上昇することが観察され、混合物を２４℃に冷却した。水素化を合計４８時間継続した。混合物を、ＭｅＯＨ（２０Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を、４０℃で一晩、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９１％純度で１．０ｋｇ、１００％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ９：
炭酸カリウム（２．０ｋｇ、１４．４ｍｏｌ）及びヨードメタン（８００ｍＬ、１２．８ｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながら窒素下で、アセトニトリル（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０ｋｇ、２．８２ｍｏｌ）の溶液に逐次的に添加した。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（１２０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、追加のヨードメタン（６０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３日間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（３０Ｌ）で希釈し、セライト（１ｋｇ）で処理し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄しながらセライト（１ｋｇ）のベッドを通して濾過した。濾液を、ＭＴＢＥ（４Ｌ）で洗浄しながらセライト（１ｋｇ）を通して２度目に濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、このプロセスを繰り返した。残留物を、４０℃で一晩、真空下で乾燥させて、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９０％純度で０．９９ｋｇ、９５％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ７．１４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１０及び１１：
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、６５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を、窒素下で、周囲温度で撹拌しながらＴＨＦ（１０Ｌ）中のメチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（０．９８ｋｇ、２．６６ｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、水（１Ｌ）、及び水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｋｇ、４．０ｍｏｌ）を逐次的に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（４．４Ｌ、４．４ｍｏｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（２０Ｌ）で抽出した。水層をＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で更に抽出し、合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、１時間撹拌しながら活性炭（５０ｇ、５％ ｗ／ｗ）で処理した。混合物を、ＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（４Ｌ）中に溶解し、真空中で濃縮し、次いで、ＭＴＢＥ（４Ｌ）中に溶解し、再度真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７．７％純度で１．０６ｋｇ）を琥珀色の油として得ると、それを更に精製することなく使用した。
ステップ１２：
粗製（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７％純度で２．０９ｋｇ、４．５４ｍｏｌ）を、１００Ｌ Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ反応器中でＭＴＢＥ（２５Ｌ）中に溶解し、次いで、周囲温度で、８４ｒｐｍで撹拌した。（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（０．７０４ｋｇ、５．８１ｍｏｌ）及びＭＴＢＥ（２Ｌ）の混合物、続いて、追加のＭＴＢＥを反応器に添加して、反応器中で総体積３０Ｌを得た。２時間後、追加のＭＴＢＥ（２Ｌ）を反応物に添加した。合計３．５時間後、混合物をＭＴＢＥ（２Ｌ）で洗浄しながら濾過した。反応器をＭＴＢＥ（４Ｌ）ですすぎ、それを使用して固体をすすぎ、それを次いで、圧縮し、ブフナー漏斗上で２時間乾燥させた。固体生成物ケーキをほぐし、次いで、ブフナー漏斗上で、窒素流下及び真空下で一晩乾燥させた。単離した固形分を、２４時間、４０℃のコンベクションオーブン中で乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン塩（９５．７％純度で１．８６ｋｇ、３ステップで７４％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１－０．５９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１３：
ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン塩（１０．６ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（２００ｍＬの２Ｍ、４００．０ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（８．４ｇ、９９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ１４及び１５：
塩化オキサリル（７３８μＬ、８．４６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．５ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３１μＬ、０．４００４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解し、ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９０４ｍｇ、４．６５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０６μＬ、５．０６５ｍｍｏｌ）の混合物。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体の混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルセルＯＪ－Ｈカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：１２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８８％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝２．９９分）： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（７００ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３０．１８４、実測値５３１．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５６分。
第２の溶出異性体（保持時間＝３．６３分）： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（７００ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３０．１８４、実測値５３１．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．５６分。
ステップ１６：
ＴＦＡ（１．７４３ｍＬ、２２．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ及び水から凍結乾燥させて、白色の固体を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１、３０４ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６９ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９０．１５２７、実測値４９１．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９８分。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理し、凍結乾燥後に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２、３４０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８２ － ０．６５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９０．１５２７、実測値４９１．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９９分。
１及び２の絶対立体化学を、１の単結晶Ｘ線結晶構造解析の分析によって決定した。
化合物１を、Ｘ線粉末回折分析方法Ａによって分析し、非晶質であると決定した（図１を参照されたい）。
アミドカップリングステップ１４でｒａｃ－６－（（４Ｒ，５Ｒ）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１５において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのキラルセルＯＤ－Ｈカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：１２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８８％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
水素化ステップ８で（１Ｒ，２Ｓ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンを、（１Ｓ，２Ｒ）－６，７－ジフルオロ－１，２－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オンの代わりに使用し、かつ（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、ステップ１４でカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ＳＦＣ分離ステップ１５は必要とされなかった：
アルキル化ステップ９でヨウ化エチルをヨウ化メチルの代わりに使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。エピマー化／加水分解ステップ１０及び１１に使用される条件は、実施例５のステップ４に記載の条件の最初の部分に従った。ステップ１４において、（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン及び（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、化合物６及び７のカップリングパートナーとしてそれぞれ使用した。ＳＦＣ分離ステップ１５は必要とされなかった：
化合物７を、Ｘ線粉末回折分析方法Ｂによって分析し、非晶質であると決定した（図２を参照されたい）。
アルキル化ステップ９でヨードメタン－ｄ３を、ヨウ化メチルを使用し、アミドカップリングステップ１４のために実施した条件は、カップリングパートナーとして（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを使用する実施例２のステップ１に記載の条件に従ったことを除いて、実施例１に記載のものと類似の方法を使用して以下の化合物を作製した。ＳＦＣ分離ステップ１５は必要とされなかった：
化合物８を、Ｘ線粉末回折分析方法Ｂによって分析し、非晶質であると決定した（図３を参照されたい）。
ステップ９で２－ヨードプロパンをヨウ化メチルの代わりに使用し、反応を７５℃で実施したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。エピマー化／加水分解ステップ１０及び１１を、実施例６のステップ３に記載の条件に従って１つのステップで実施した。ステップ１２及び１３を省略し、アミドカップリングステップ１４において、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミンをカップリングパートナーとして使用した。ステップ１５において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのキラルパックＩＢカラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８０％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
ステップ１２及び１３を省略し、アミドカップリングステップ１４において、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミンをカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１５において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのキラルセルＯＤ－Ｈカラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：２２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、７８％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
スズキステップ５で（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸を、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。アミドカップリングステップ１４において、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用し、カップリング条件は、実施例２のステップ１で使用されるものであった。化合物は、キラルＳＦＣ分離ステップ１５を必要としなかった。
アミドカップリングステップ１４で６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミンを、カップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ＳＦＣ分離ステップ１５は必要とされず、脱保護ステップ１６を、溶媒としてＭｅＯＨ中の過剰なＨＣｌ（３７％ ｗ／ｖ）を使用して、３日間にわたって周囲温度で実施した。
アミドカップリングステップ１４で（５－アミノピリミジン－２－イル）安息香酸メチルをカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ＳＦＣ分離ステップ１５は必要とされず、脱保護ステップ１６を、過剰な２Ｍ水酸化ナトリウム溶液及び溶媒として１，４－ジオキサンを使用して周囲温度で一晩実施した。
アミドカップリングステップ１４で６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロエチル）ピリジン－３－アミンを、カップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：５％ＩＰＡ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣ分離ステップ１５を実施した。脱保護ステップ１６に使用される条件は、２－ＭｅＴＨＦではなく溶媒としてＴＨＦを利用する実施例２のステップ３に記載されるものであった。
化合物１６を、Ｘ線粉末回折分析方法Ｂによって分析し、結晶性であると決定した（図４を参照されたい）。
実施例２
ステップ１：
Ｔ３Ｐ（５０％ｗ／ｖの１０００μＬ、１．５７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３４８６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン（１０８ｍｇ、０．３８２４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１００μＬ、０．７１７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。透明の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、相分離カートリッジに通過させた。有機濾液を真空中で濃縮して、透明の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１１ｍｇ、９２％）の２つのジアステレオ異性体の混合物を透明の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１８．２５４８、実測値６１９．０ （Ｍ＋１）＋； ６１７．０ （Ｍ－１）－；保持時間：４．３分。
ステップ２：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３１９１ｍｍｏｌ）の２つのジアステレオ異性体を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルセルＯＤ－Ｈカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８５％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用することによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝２．２４分）：ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８３ｍｇ、８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１８．２５４８、実測値６１９．０ （Ｍ＋１）＋； ６１７．０ （Ｍ－１）－；保持時間：４．３分。
第２の溶出異性体（保持時間＝３．０１分）： ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８２ｍｇ、８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１８．２５４８、実測値６１９．０ （Ｍ＋１）＋； ６１７．０ （Ｍ－１）－；保持時間：４．３分。
ステップ３：
ＴＢＡＦ（６５０μＬの１Ｍ、０．６５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、２－ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２９３ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応物を週末にわたって周囲温度で撹拌した（好都合）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２０、５２ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０４．１６８３７、実測値５０５．０ （Ｍ＋１）＋； ５０３．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１６分。
ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－Ｎ－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２９３ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理し、凍結乾燥後に、ｒｅｌ－（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（１－ヒドロキシ－２－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２１、５４ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０４．１６８３７、実測値５０５．０ （Ｍ＋１）＋；５０３．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１６分。
化合物２１を、Ｘ線粉末回折分析方法Ｂによって分析し、非晶質であると決定した（図５を参照されたい）。
アミドカップリングステップ１で６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシプロピル）ピリジン－３－アミンを、カップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ２において、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
実施例３
ステップ１：
トリエチルアミン（８．０５ｇ、１１．２ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－３－オキソブタノエート（５．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。ＴＢＳＯＴｆ（９．２４ｇ、８．２ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、３０％ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、エチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ジアゾブタ－３－エノエート（８．２２ｇ、９７％）を得ると、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（３３．８ｇ、２７ｍＬ、３０１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却した。ＴｉＣｌ４（５６．８ｇ、３３ｍＬ、２９９．２ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴加した。反応物を－７８℃で１０分間維持した後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ジアゾブタ－３－エノエート（６４ｇ、２３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を－７８℃で１時間維持した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソヘキサノエート（３９ｇ、６１％）を淡い黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：
酢酸ロジウム（ＩＩ）（６４３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥した２つ口フラスコに充填した。トルエン（９７０ｍＬ）を添加し、溶液を１００℃で１０分間撹拌した。溶液を、油浴から簡単に取り除き、一方でトルエン（２００ｍＬ）中のエチル２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－５－ヒドロキシ－５－メチル－３－オキソヘキサノエート（３９ｇ、１４５．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を還流で１時間加熱した。混合物を濾紙を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、エチル５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３０．８９ｇ、８８％）をエステルの隣の位置でのエピマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２， Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．０ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル５－メチル－３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴加した。反応混合物を、２．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度まで加温した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、エチル５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１０．１ｇ）を得ると、それを次の反応で直接使用した。
ステップ５：
Ｋ３ＰＯ４（１３ｍＬの２Ｍ水溶液、２６．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びエチル５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、溶液を通して窒素を２０分間バブリングすることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間加熱した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、８５％）を明るい黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８７ （ｐｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６６．０８９０５、実測値３６７．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０１分。
ステップ６：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を、エチル３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（５．５１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％充填、２．２ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を脱気し、Ｈ２のバルーン下で９６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固形分をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。更なる分量のＰｄ／Ｃ（１０重量％充填、２．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を残留物に添加し、続いて、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２４時間Ｈ２のバルーン下で撹拌した。触媒を濾過により除去し、固形分をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。更なる分量のＰｄ／Ｃ（１０重量％充填、２．２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を残留物に添加し、続いて、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で、Ｈ２のバルーン下で４日間撹拌した。触媒を濾過により除去し、固形分をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５．１９ｇ、９４％）を白色の固体として及び単一のジアステレオマーとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８９ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －８０．１５， －１３６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ）， －１５４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ） ｐｐｍ．
ステップ７：
エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５．１９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（７．１ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１Ｍ ＨＣｌとＭＴＢＥとに分配した。水層をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５．１０６３ｇ、９６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９９ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， １０．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －８１．５６， －１３６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ）， －１５３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４０．０７３４、実測値３３９．５ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５２分。
ステップ８：
塩化オキサリル（７０μＬ、０．８０２４ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２－メチル－ＴＨＦ溶液、５０μＬの０．８６Ｍ、０．０４３００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に慎重に添加した。反応混合物を撹拌し、４５分間にわたって室温に加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９０ｍｇ、０．４６３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２５０μＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、１時間にわたって周囲温度に加温した。反応混合物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭから充填）により精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１２０．４ｍｇ、５９％）を白色の固体として及び２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －８０．１２， －１３８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， －１５４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１６．１６８３３、実測値５１７．５（Ｍ＋１）＋； ５１５．６（Ｍ－１）－；保持時間：０．９９分。
ステップ９：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの２つのジアステレオ異性体を、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＡカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝０．７３分）：白色の固体としてｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４２ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１６．１６８３３、実測値５１７．２ （Ｍ＋１）＋； ５１５．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．４１分。
第２の溶出異性体（保持時間＝０．９５分）：白色の固体としてｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５１ｍｇ、７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１６．１６８３３、実測値５１７．２（Ｍ＋１）＋； ５１５．３（Ｍ－１）－；保持時間：３．４１分。
ステップ１０：
ＴＦＡ（２２５μＬ、２．９２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで２回共沸させた。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、凍結乾燥後に、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２４、２４．６ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －８０．１２， －１３８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， －１５４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．１３７０５、実測値４７４．４（Ｍ＋１）＋； ４７５．５（Ｍ－１）－；保持時間：２．７７分。
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理し、凍結乾燥後に、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２５、３２．０ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ； １９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －８０．１２， －１３８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， －１５４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ） ｐｐｍ．ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．１３７０５、実測値４７７．４（Ｍ＋１）＋；４７５．４（Ｍ－１）－；保持時間：２．７７分。
アミドカップリングステップ８で（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例３に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ９において、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのキラルパックＩＡカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍを使用してキラルＳＦＣによって精製を行った：
アミドカップリングステップ８でｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミンを、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例３に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。スズキカップリングステップ５において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を、塩基としてのＮａ２ＣＯ３並びに溶媒としてのトルエン、水、及びメタノールの混合物と一緒に触媒として使用し、反応８０℃で１６時間にわたって実施した。ステップ９において、ＴＨＦ環（すなわち、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ））について既知の相対立体化学を有したが、ＴＨＦ環とジヒドロキシエチル置換基との間の未知の相対立体化学を有した、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミドの４つの立体異性体の混合物を、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのキラルセルＯＪカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ（４０℃；移動相：６％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ３）、９４％ＣＯ２；流量：７０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって行った。
ステップ５のスズキカップリングで２－（２－エトキシ－３，４－ジフルオロ－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを、（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例３に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。化合物３２及び３３の場合、アミドカップリングステップ８で（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用した。スズキカップリングステップ５において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を、塩基としてのＮａ２ＣＯ３並びに溶媒としてのトルエン、水、及びメタノールの混合物と一緒に触媒として使用し、反応８０℃で１６時間にわたって実施した。ステップ９において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、７０％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。脱保護ステップ１０を、溶媒としてＴＨＦ中１２Ｍ ＨＣｌを使用して、１．５時間にわたって周囲温度で実施した：
化合物３５を、Ｘ線粉末回折分析方法Ｂによって分析し、非晶質であると決定した（図６を参照されたい）。
実施例４
ステップ１：
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１、３４３．７ｍｇ、０．７００８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に置き、氷浴で冷却した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中）（２．２ｍＬの１Ｍ、２．２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３６、２５９．８ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．１３７０５、実測値４７７．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４６分。
ステップ２：
Ｋ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ヨードエタン（１０ μＬ、０．１２３０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３６、４０ｍｇ、０．０８３９６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で６時間３０分撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３７、１８．４８ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８１ － ０．６８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．１５８９４、実測値５２３．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．０分。
アルキル化ステップ２で２－ブロモ－１，１－ジフルオロエタンを、１－フルオロ－２－ヨードエタンの代わりに使用したことを除いて、実施例４に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５）を、出発物質として使用したことを除いて、実施例４のステップ１に記載の方法を使用してい以下の化合物を作製した。
実施例５
ステップ１：
温度計が横に配置された２Ｌの３つ口丸底フラスコに、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）及びジオキサン（４００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３９．０５ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸（２０．４ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４ｇ、１．９９５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。オレンジ色の混合物を、２０分間内部的に５０℃に加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、およそ１００ｍＬの体積まで真空中で濃縮した。炭（１０ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、残留ケーキをＥｔＯＡｃで更に洗浄した。濾液を収集し、真空中で濃縮して、５０ｇの粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．３４８ｇ、７２％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．９８ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７６．１２９７６、実測値３７７．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０９分。
ステップ２：
温度計が取り付けられた１Ｌの３つ口フラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．３５ｇ、７２．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、氷浴で５℃に冷却した。約５℃の内部温度を維持しながら、３０分間にわたってカニューレを介して三臭化ホウ素（１１２ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液、１１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）（発泡を引き起こす）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。水相を収集し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色のワックス状の固体を得た。ワックス状の固体を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解した。炭（１５ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン及びエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２７．７ｇ）の約１：１の混合物をワックス状の固体として得た。
混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（９．８ｍＬ、１２７．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら周囲温度で添加した。反応混合物を還流で加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ワックス状の固体を得た。ワックス状の固体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、活性炭（１０ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄しながらセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ワックス状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（２４．１８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２５ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｑ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１６．０７２２７、実測値３１７．４ （Ｍ＋１）＋； ３１５．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９４分。
ステップ３：
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－７－フルオロ－１，２，６－トリメチル－２－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［２，３－ｃ］クロメン－４－オン（１．５ｇ、３．２７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、活性炭（３００ｍｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）とともに１８時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。液体を真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、ジヒドロキシパラジウム（４６０ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．６５５１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコに添加した。得られた混合物を、水素の大気圧下で１２０時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を、約２０ｍＬの体積まで真空中で濃縮し、ジヒドロキシパラジウム（２３０ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．３２７６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。得られた混合物を、水素のバルーン雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトカートリッジを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、メチル３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（９３９．３ｍｇ、８２％）の異性体の混合物を灰色がかった白色の固体として得ると、そのうち、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレートは、主要な異性体であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４ （３Ｈ）， ０．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５０．１１４１４、実測値３４９．０ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９５分。
ステップ４：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１．４０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）を、メチル３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（８．８９６ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）の異性体の混合物の撹拌溶液に添加し、そのうち、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレートは、０℃でテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中で主要な異性体であった。１５分後、混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、飽和ブライン（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（７１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２６．６２ｇ、１７．９９ｍＬ、２３３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で共沸させた。残留物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、層を分離した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９．７５３ｇ、１００％）の混合物を茶色の油として得ると、それを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３６．０９８４８、実測値３３５．５（Ｍ－１）－；保持時間：０．５６分。
ステップ５：
Ｋ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を、密封されたバイアル中で、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。バイアルを密封し、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭで更に洗浄した。濾液を収集し、真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０３８ｇ、８９％）の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９２．１６１０７、実測値３９３．６ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９９分。
ステップ６：
ＬｉＯＨ（３．３ｍＬの２Ｍ、６．６００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１ｇ、２．５４９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを、真空中で除去し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に希釈した。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離カートリッジに通過させることによって乾燥させ、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７７８．９ｍｇ、８４％）の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１２９７６、実測値３６３．６ （Ｍ－１）－；保持時間：０．６２分。
ステップ７：
ＤＭＦ（２．５μＬ、０．０３２３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２７．５μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（７６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。添加の終了時に、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、２－ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中に取り、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４８．８ｍｇ、０．２５１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９０μＬ、０．６４５７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、固体支持体に充填した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、異性体の混合物を得た：
第１の溶出異性体：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、４１％）の混合物。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．２２４７３、実測値５４１．２ （Ｍ＋１）＋； ５３９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０９分。
第２の溶出異性体：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３．３ｍｇ、２４％）の混合物。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．２２４７３、実測値５４１．２ （Ｍ＋１）＋； ５３９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０６分。これらの異性体をキラルＳＦＣによって分離した。
ステップ８：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）（ステップ７からの第１の溶出異性体）の混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｉｎｃ．からのＬｕｘ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝３．４１分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．２２４７３、実測値５４１．２ （Ｍ＋１）＋； ５３９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．７３分。
第２の溶出異性体（保持時間＝４．４８分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（９ｍｇ、７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４０．２２４７３、実測値５４１．２ （Ｍ＋１）＋； ５３９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．７３分。
ステップ９：
ＴＦＡ（１０μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８００μＬ）及び水（２００μＬ）中のｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で６時間及び４０℃で更に１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１５０×１９ｍｍ、５ｍｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４０、２．５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨ及びアミドＮＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５００．１９３４２、実測値５０１．２ （Ｍ＋１）＋； ４９９．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１７分。
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（９ｍｇ、０．０１６６５ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（２－エトキシ－４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４１、２．２ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨ及びアミドＮＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５００．１９３４２、実測値５０１．３ （Ｍ＋１）＋； ４９９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１９分。
ステップ７で（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例５に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ８において、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＬｕｘ ｉ－セルロース－５カラム、５ｍｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
水素化ステップ３を、６０ｐｓｉの水素を使用して実施したことを除いて、実施例５に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ５において、ヨウ化メチルをアルキル化剤としてヨウ化エチルの代わりに使用した。ステップ７において、化合物４４及び４５の場合、（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用した。ステップ８において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：５～２５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９５～７５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。ステップ９において、ＴＨＦ及び水の混合物ではなくＤＣＭを溶媒として使用した：
実施例６
ステップ１：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．４４ｇ、３．１６９ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９００ｍｇ、２．５９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１４８ｍｇ、０．１２８１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３水溶液（２．６ｍＬの２ Ｍ、５．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、固体支持体に充填した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（７０８ｍｇ、６６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， ６．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５３．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．１， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１２．１１０９３、実測値４１３．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０５分。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．５ｇ、８．４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネシウム（２．０７ｇ、８５．１７ｍｍｏｌ）を含む２つ口フラスコに添加した。反応混合物を、７０℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ＡｃＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．８７ｇ、８４％）の混合物をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４３ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ４．７， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．６６ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．８７ｇ、７．１６９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に水浴中で、周囲温度で添加した。添加中に約３°の発熱が観察された。反応混合物を２時間撹拌し、その後、更なる分量のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８６０ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で更に１時間撹拌した。反応物を希釈ＨＣｌ溶液でクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．３２ｇ、７４％）の混合物をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４３ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＯＨ酸は観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８６．０９５２８、実測値３８５．１ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５７分。
ステップ４：
Ｔ３Ｐ（３１０μＬの５０％ｗ／ｗ、０．５２０８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５８９ｍｍｏｌ）の混合物、（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（７８ｍｇ、０．４０１６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１０μＬ、０．７８９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、５０℃で３０分間及び次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。有機相を真空中で濃縮し、シリカ上に充填した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、３４％）の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ － １．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；ＮＨアミドは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．１９０２５、実測値５６３．２ （Ｍ＋１）＋； ５６１．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０２分。
ステップ５：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのキラルパックＡＳ－Ｈカラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８５％ＣＯ２、流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した。
第１の溶出異性体（保持時間＝２．１４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．１９０２５、実測値５６３．２ （Ｍ＋１）＋； ５６１．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．５分。
第２の溶出異性体（保持時間＝３．６０分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６２．１９０２５、実測値５６３．２ （Ｍ＋１）＋； ５６１．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．４９分。
ステップ６：
ＴＦＡ（１０μＬ、０．１２９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８００μＬ）及び水（２００μＬ）中のｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２６６７ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１５０×１９ｍｍ、５ｍｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４８、６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨ及びアミドＮＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．１５８９４、実測値５２２．９ （Ｍ＋１）＋； ５２１．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０４分。
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２１３３ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４９、４ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨ及びアミドＮＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．１５８９４、実測値５２２．９ （Ｍ＋１）＋； ５２１．０ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０１分。
アミドカップリングステップ４で（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンを、（Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例６に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ５において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：５～５５％ＭｅＯＨ、９５～４５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。ステップ６で使用した条件は、実施例１のステップ１６に記載のものと類似していた：
実施例６に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１の生成物を、実施例１１のステップ１、２、及び３に記載の条件を使用して３つのステップで調製し、カップリングパートナーは、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼンであった。アミドカップリングステップ４において、メチル５－アミノピコリネートをアミンカップリングパートナーとして使用した。ステップ４で形成されたエステルを、溶媒としてのＭｅＯＨ中の過剰なＮａＢＨ４、当該技術分野で周知の条件を使用して５０℃で一晩還元した。脱保護ステップ６は必要とされなかった：
実施例６に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１の生成物を、実施例１１のステップ１、２、及び３に記載の条件を使用して３つのステップで調製し、カップリングパートナーは、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼンであった。アミドカップリングステップ４において、（５－アミノピリミジン－２－イル）安息香酸メチルをアミンカップリングパートナーとして使用した。ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＧカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：１７％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８３％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣ分離ステップ５を実施した。脱保護ステップ６を、溶媒としてのＭｅＯＨ中の過剰の２Ｍ ＬｉＯＨ溶液、当該技術分野で周知の条件を使用して、３０℃で１６時間にわたって実施した：
実施例６に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ１の生成物を、実施例１１のステップ１、２、及び３に記載の条件を使用して３つのステップで調製し、カップリングパートナーは、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼンであった。アミドカップリングステップ４において、１－（５－アミノピリジン－２－イル）エタン－１－オンをアミンカップリングパートナーとして使用した。Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＧカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：２５％ＩＰＡ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、７５％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣ分離ステップ５を実施した。脱保護ステップ６を、周囲温度で３０分間にわたって行い、かつ溶媒としてのＭｅＯＨ中の３当量のＮａＢＨ４、当該技術分野で周知の条件を使用して、ケトン還元ステップによって置き換えた。ＳＦＣ分離（ステップ５）における第１の溶出異性体は、ヒドロキシエチル位置でのエピマーの混合物であり、それは更に分離されず、本明細書で化合物５６と称される。ＳＦＣ分離（ステップ５）における第２の溶出異性体は、ヒドロキシエチル位置でのエピマーの混合物、化合物５７及び５８であり、それを、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＧカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：２５％ＩＰＡ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、７５％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって更に分離した：
実施例７
ステップ１：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、実施例５の化合物４５の前駆体について記載されるように調製されるｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１１．５ｍｇ、０．０２１８４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（１９．９ｍｇ、０．０８０７２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を配置した氷浴でゆっくりと加温した。反応混合物を、２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸塩（２ｍｌ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２ｍｌ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、相分離器カートリッジに通過させた。液体を真空中で濃縮して、ｒｅｌ－２－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピリジン １－オキシド（１５．４ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得ると、それを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４２．２０４、実測値５４３．７ （Ｍ＋１）＋； ５４１．６ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９７分。
ステップ２：
ＴＦＡ（２５μＬ、０．３２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）中のｒｅｌ－２－（（Ｓ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピリジン１－オキシド（１５．４ｍｇ、０．０２４４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。逆相分取ＨＰＬＣ（塩基溶出）により精製して、ｒｅｌ－２－（（Ｓ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）－５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピリジン １－オキシド（３．２ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨ及びアミドＮＨは観察されず。１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ －７５．６２， －１１７．８２ ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０２．１７２７、実測値５０３．６ （Ｍ＋１）＋； ５０１．６ （Ｍ－１）－；保持時間：２．９分。
出発物質として１を使用して、実施例７に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した：
実施例８
ステップ１：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８５ｍＬ）中の（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（５ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）、エチル５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（８ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２８．２ｍＬの２Ｍ、５６．４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（６．４６ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１８．０４０６５、実測値４１８．８ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１３分。
ステップ２：
圧力チューブを、マグネシウム粉末（２．３５ｇ、９６．６９ｍｍｏｌ）で充填し、窒素でパージした。反応容器に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２ｇ、４．７７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を窒素で脱気した後、数滴の１，２－ジブロモエタン（８０ｍｇ、０．４２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、勢い良く撹拌し、５０℃で５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、それを冷却した１ＭのＨＣｌ溶液にゆっくりと注ぐことによってクエンチした。混合物を、透明な溶液が得られるまで３０分間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで分配した。分離した水層をＴＢＭＥ（×３）で洗浄した。合わせた有機相を、相分離器カートリッジに通過させた。濾液を真空中で濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物を得ると、２つの主要なジアステレオ異性体はメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．８５ｇ、７３％）であり、それを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ４０６．０４０６５、保持時間：２つの主要なジアステレオ異性体について１．０９及び１．１１分。
ステップ３：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３１０μＬの２５％ｗ／ｖ、１．４３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．８ｇ、９．３４３ｍｍｏｌ）の混合物を含む撹拌溶液に窒素下で、周囲温度で添加した。５時間後、メタノール（０．２ｍｌ）及びＬｉＯＨ（７．３ｍＬの２Ｍ水溶液、１４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ溶液に注ぎ入れた。混合物をＴＢＭＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２つの主要なジアステレオ異性体、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．２４４ｇ、８８％）を含む混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９２．０２５、実測値３９１．０ （Ｍ－１）－；保持時間：２つの主要なジアステレオ異性体に対して０．６３及び０．６６分。
ステップ４：
ジメチルホルムアミド（０．３μＬ、０．００３８７４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（７８μＬ、０．８９４１ｍｍｏｌ）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１６７ｍｇ、０．４２５３ｍｍｏｌ）を含むジアステレオ異性体の混合物の氷冷撹拌溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、１．５時間にわたって周囲温度まで加温した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に取り、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．１ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９０ｍｇ、０．４６３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７８μＬ、１．２７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、１８時間にわたって周囲温度まで加温した。反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、異性体の混合物を得た：
第１の溶出異性体：白色の固体として及び脱塩素副産物との約３：１の混合物としてｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（９５ｍｇ、２８％）の混合物。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．１２、実測値５７０．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０９分。
第２の溶出異性体：白色の固体としてｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（５９ｍｇ、２１％）の混合物。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．０， ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．１２、実測値５７０．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０９分。これらの第２の溶出異性体のＳＦＣ分離及び脱保護を、実施例８の後の表に例示する。
ステップ５：
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）（ステップ４からの第１の溶出異性体）の混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、７０％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝２．６６分）：無色の油としてｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２８ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．１２、実測値５６９．２ （Ｍ＋１）＋； ５６７．１ （Ｍ－１）－；保持時間：１．１２分。
第２の溶出異性体（保持時間＝３．７６分）：無色の油としてｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．１２、実測値５６９．２ （Ｍ＋１）＋； ５６７．１ （Ｍ－１）－；保持時間：１．１２分。
ステップ６：
ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０４９５０ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、０．１％のアンモニアを含む水中０％～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６１、７．９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５６．９６， －７９．９６ ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２８．０８８７、実測値５２９．２ （Ｍ＋１）＋； ５２７．１ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１５分。
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０４６０４ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６２、８．１ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， １０．２， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ －５６．９６， －７９．９６ ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２８．０８８７、実測値５２９．２ （Ｍ＋１）＋； ５２７．１ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１５分。
アミドカップリングステップ４のカラムクロマトグラフィーから得られた第２の溶出異性体を使用して、実施例８に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ５において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルセルＯＤ－Ｈカラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：１５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、８５％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
実施例９
ステップ１：
温度計及びエアコンコンデンサが横に配置された１リットルの３つ口フラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４２ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）を添加する。撹拌混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。ＫＯＡｃ（３２ｇ、３２６．１ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、窒素（×３）で充填し戻した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。混合物を、生成物が取れなくなるまで、酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液相を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。濾液を真空中で濃縮して、４７ｇの茶色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ、１００％ヘプタン）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ、９５％）を濃い粘性の黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１６６９、実測値３６５．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１分。
ステップ２：
Ｋ３ＰＯ４（８ｍＬの２Ｍ、１６．００ｍｍｏｌ）の水溶液を、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（３ｇ、７．４１４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゼン（１．４ｇ、６．７６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．４２８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。反応物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。水層を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を組み合わせ、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。濾液を真空中で濃縮して、茶色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．２１３ｇ、６７％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１０９７７、実測値３６５．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０８分。
ステップ３：
圧力チューブを、マグネシウム粉末（２００ｍｇ、８．２２９ｍｍｏｌ）で充填し、窒素でパージした。圧力容器に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（２．０２ｇ、５．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。数滴の１，２－ジブロモエタン（５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、勢い良く撹拌し、７０℃で６時間加熱した。更なる３つの連続した分量のマグネシウム粉末（２００ｍｇ、８．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１滴の１，２－ジブロモエタン（５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で８８時間、夜通しで撹拌した。反応混合物を、圧力容器を開ける前に０℃に冷却した。冷却した混合物を、氷冷１ＭのＨＣｌ溶液に滴加した。反応物を、全てのＭｇ固形分が溶解されるまで０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。濾液を真空中で濃縮して、メチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．４８７ｇ、７６％）の混合物を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５２．１０９７７、実測値３５３．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９４、１．００、１．０１、及び１．０４分。
ステップ４：
２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びメチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．４８７ｇ、４．２２１ｍｍｏｌ）の混合物の冷却した溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、約５℃の温度増加を引き起こした。反応混合物は、カリウムｔ－ブトキシドの添加で黄色になった。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。水層を分離した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（×２）で更に洗浄した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。濾液を真空中で濃縮して、２つの主要なジアステレオ異性体、ｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．０１ｇ、７１％）の混合物を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３８．０９４１５、実測値３３７．０ （Ｍ－１）－；保持時間：２つの主要なジアステレオ異性体に対して１．２０及び１．２７分。
ステップ５：
ＤＭＦ（２μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１５４．２ｍｇ、１０６．０μＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の混合物の氷冷撹拌溶液に慎重に添加した。混合物を、３０分間にわたって周囲温度まで加温した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（１５５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８４μＬ、２．７５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、１８時間にわたって周囲温度に加温した。反応混合物を、水（５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。濾液を真空中で濃縮して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中２％ＮＨ４ＯＨを含む０～５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド、及びｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１９１．４ｍｇ、６３％）を含むジアステレオ異性体の混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１８９１、実測値５１５．３ （Ｍ＋１）＋； ５１３．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６０及び３．６７分。
ステップ６：
ステップ５で得られたジアステレオ異性体のＴ混合物を、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２１ｍｍ移動相：５～４５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９５～５５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝３．４３分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、２６％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１８９１、実測値５１５．０ （Ｍ＋１）＋； ５１３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６６分。
第２の溶出異性体（保持時間＝３．９８分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１８９１、実測値５１５．１ （Ｍ＋１）＋； ５１３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．５９分。
第３の溶出異性体（保持時間＝５．２９分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、２７％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１８９１、実測値５１５．１ （Ｍ＋１）＋； ５１３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．６６分。
第４の溶出異性体（保持時間＝６．４４分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、５０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１４．１８９１、実測値５１５．２ （Ｍ＋１）＋； ５１３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．５９分。
ステップ７：
ＴＦＡ（１００μＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第１の溶出異性体）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで２回共沸させ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＤＣＭで分配した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器カートリッジに通過させ、真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１５０×１９ｍｍ、５ｍｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６５、６．４ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１５７８、実測値４７５．２ （Ｍ＋１）＋； ４７３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：２．９３分。
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第２の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６６、１０．６ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１５７８、実測値４７５．２ （Ｍ＋１）＋； ４７３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０２分。
ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第３の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６７、７．５ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１５７８、実測値４７５．２ （Ｍ＋１）＋； ４７３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：２．９３分。
ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）（ＳＦＣ分離からの第４の溶出異性体）を、同じ方法で処理して、ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（６－（（Ｒ＊）－１，２－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６８、９．６ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７４．１５７８、実測値４７５．２ （Ｍ＋１）＋； ４７３．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．０１分。
ステップ２の生成物を、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いるステップ２のスズキ条件を使用してエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート及び（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の反応によって調製したことを除いて、実施例９に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ６において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：５～２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９５～８０％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
ステップ２の生成物を、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いるステップ２のスズキ条件を使用してエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート及び（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の反応によって調製したことを除いて、実施例９に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。アミドカップリングステップ５において、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミンをカップリングパートナーとして使用した。ステップ６において、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルセルＯＪカラム、５ｕｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：２～７％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９８～９３％ＣＯ２。流量：７５ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
スズキカップリングステップ２で４－ブロモ－２，２，７－トリフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを、１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゼンの代わりに使用したことを除いて、実施例９に記載の方法を使用して以下の化合物を作製したステップ３に使用した条件は、実施例５のステップ３に記載のものであった：脱保護ステップ７において、ＤＣＭではなく２－ＭｅＴＨＦを溶媒として使用し、反応を７２時間にわたって６０℃で密封されたチューブで実施した：
アミドカップリングステップ５で６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミンを、カップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例９に記載の方法を使用して以下の化合物を作製したステップ６において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：５～１５％ＩＰＡ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９５～８５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
ステップ２の生成物を、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いるステップ２のスズキ条件を使用してエチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート及び（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸の反応によって調製したことを除いて、実施例９に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。アミドカップリングステップ５で使用したアミンは、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミンであった。ステップ６において、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、Ｄａｉｃｅｌからの（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ（移動相：４０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、６０％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって精製を行った。
実施例１０
ステップ１：
２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２３９０ｍｇ、６．４０９ｍｍｏｌ）（実施例１のステップ１３を参照されたい）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（６０μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（１０ｍＬの２８％ｗ／ｖ、７９．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で分配した。層を分離し、有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通過させ、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（２．３４ｇ、９８％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５３．１０５０４、実測値３５４．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８７分。
ステップ２：
（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（４２．８ｍｇ、０．２０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．９２ｍｇ、０．０２１９１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１．２ｍｇ、０．０３６６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１１７．６ｍｇ、０．３６０９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１８１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、脱気し（Ｎ２／ｖａｃサイクル×５）、９０℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。ＷａｔｅｒｓからのＸ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（１５０×１９ ｍｍ、５μｍの粒径）を使用して逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８３、４１．３ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６８ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７８．１３２７２、実測値４７９．３ （Ｍ＋１）＋； ４７７．２ （Ｍ－１）－；保持時間：３．２７分。
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングステップ２で異なるカップリングパートナーを使用したことを除いて、実施例１０に記載のものと類似の方法を使用して以下の化合物を作製した：
実施例１１
ステップ１：
温度計及びエアコンコンデンサが横に配置された１リットルの３つ口フラスコに、エチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４２ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、脱気し、窒素でフラッシュした。ＫＯＡｃ（３２ｇ、３２６．１ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を排出し、窒素（×３サイクル）で充填し戻した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．４６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。混合物を、生成物が取れなくなるまで、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液相を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｗｈａｔｍａｎｎ相分離濾紙に通過させた。濾液を真空中で濃縮して、４７ｇの茶色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）、１００％ヘプタン）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ、９５％）を濃い粘性の黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．１６６９、実測値３６５．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１分。
ステップ２：
エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（４７ｇ）を、水（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５０ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴で冷却した。１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。白色の固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム（洗浄毎に勢い良く振盪し、ヨウ素の痕跡量を除去する）（３×５０ｍｌ）、続いて、ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、クリーム状固体（２３ｇ）を得ると、それを冷ヘプタンで更に粉砕して、ｒａｃ－（（４Ｓ，５Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ボロン酸（１６．６６ｇ、５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８２．０８８６５、実測値２８１．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．７５分。
ステップ３：
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．０７０９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の水溶液（３．５ｍＬの２Ｍ、７．０００ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｒａｃ－（（４Ｓ，５Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－３－イル）ボロン酸（１ｇ、３．５４６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン（９０２ｍｇ、３．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に順に添加した。反応物を、撹拌しながら１００℃で５時間加熱した。更なる３０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、混合物を還流で３０分間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。ブライン水溶液を添加して、層を分離するのを助けた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０５ｇ、７５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．３， ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９５．１１５６、実測値３９６．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０５分。
ステップ４：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロフラン－２－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭とともに３時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｐａｒｒボトル中で、窒素下でＰｄ（ＯＨ）２（５０５ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．７１９２ｍｍｏｌ）に添加した。ボトルをＰａｒｒ振盪器に接続し、週末にわたって周囲温度で、水素下（６０ｐｓｉ、４ｂａｒ）でかき混ぜた。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、エチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びエチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６７０ｍｇ、９９％）の混合物を約１：０．７の比率で２つの主要なジアステレオ異性体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９７．１３１２６、実測値３９８．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０３及び１．０８分。
ステップ５：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３９８ｍｇ、３．５４７ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート及びエチルｒａｃ－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を、２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加することによってクエンチし、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（６３０ｍｇ、９７％）の混合物を黄色の油として及び約１：０．８の比率で２つの主要なジアステレオ異性体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６９．０９９９５、実測値３６８．１ （Ｍ－１）－；保持時間：０．５６及び０．５８分。
ステップ６：
トリエチルアミン（２２５μＬ、１．６１４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４５０μＬの５０％ｗ／ｗ、０．７５５９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）中のメチル５－アミノピコリネート（１０２．５ｍｇ、０．６７３７ｍｍｏｌ）の溶液並びにｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸及びｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４１６ｍｍｏｌ）の混合物に順に添加した。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチルｒａｃ－５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリネート（８９ｍｇ、３３％）を黄色のガムとして及び少量の他の立体異性体を含むものとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｐ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０３．１４７９５、実測値５０４．３ （Ｍ＋１）＋； ５０２．２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９７分。
ステップ７：
ＬｉＢＨ４（７５μＬ、ＴＨＦ溶液中２Ｍ、０．１５００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチルｒａｃ－５－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ピコリネート（４０ｍｇ、０．０７９４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＴＨＦ中の更なる５０μｌの２Ｍ ＬｉＢＨ４溶液を添加し、混合物を更に２時間撹拌した。反応物を、２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加することによってクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ－ＭＳにより精製して、ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．１５３０５、実測値４７６．３ （Ｍ＋１）＋； ４７４．３ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１１分。
ステップ８：
ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｂｅｒｇｅｒ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭｉｎｉｇｒａｍ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルセルＯＤ－Ｈカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×１０ｍｍ（移動相：２５％ＩＰＡ：ＭｅＣＮ １：１（０．２％ＤＭＩＰＡを含む）、７５ ％ＣＯ２。流量：１０ｍＬ／分）を使用してキラルＳＦＣによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝２．７０分）：ｒｅｌ－（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８８、５ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．１５３０５、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋； ４７４．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１１分。
第２の溶出異性体（保持時間＝３．４２分）：ｒｅｌ－（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（８９、６ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７５．１５３０５、実測値４７６．４ （Ｍ＋１）＋； ４７４．４ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１１分。
スズキカップリングステップ３に使用した条件が、実施例９のステップ２に記載のものであり、かつカップリングパートナーが、３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジンではなく１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－メトキシベンゼンであったことを除いて、実施例１１に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。還元ステップ４を、水素の大気圧下で実施した。アミドカップリングステップ６に使用した条件は、カップリングパートナーとして６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミンを使用する実施例９のステップ５に記載のものであった。ＬｉＢＨ４還元ステップ７は必要とされなかった。分離ステップ８を、（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１カラム、２１×２５０ｍｍ（移動相：１０～２５％ＩＰＡ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９０～７５％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用するキラルＳＦＣによって実施した。ＴＢＳ脱保護ステップを、過剰のＴＦＡ及び溶媒としてＤＣＭを使用して、順番に最後のステップとして周囲温度で一晩実施した：
実施例１２
ステップ１：
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（９．８ｇ、３２．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（６ｇ、３７．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、４０℃で１５分間加熱した。（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－オン（６ｇ、３８．４３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．７９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、６０℃で３０時間加熱した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＨＣｌ（２×５０ｍＬの２Ｍ水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（９．１７ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４６－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１０．１１４１、実測値４１１．２３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９７分。
ステップ２：
塩化ニッケル六水和物（１．８ｇ、７．５７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）フラン－２（５Ｈ）－オン（３ｇ、７．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で、－４０℃で添加した。ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を、－４０℃で撹拌した。ＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、７．５７３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）の６つの更なる添加を２時間の期間にわたって行った。ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬの飽和水溶液）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（２．３ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２２．０８２８２、実測値３２１．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．７９分。
ステップ３：
窒素雰囲気下で、－７８℃でのＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（２．３ｇ、７．１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（１５ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、－７８℃で撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬの飽和水溶液）及びロッシェル塩（１００ｍＬの３０％ｗ／ｗ水溶液）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、明確な相分離が達成されるまで周囲温度で勢い良く撹拌した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（２．３ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２４．０９８４８、実測値３２３．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．７３分。
ステップ４：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－オール（３８０ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（７００μＬ、７．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で撹拌した。反応完了時に、混合物を、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬの飽和水溶液）を添加することによってクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－アセトキシ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イルアセテート（４７０ｍｇ、９８％）をＣ２位置でのエピマーの混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０８．１１９６、実測値４０７．３ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０１分。
ステップ５：
ＴＭＳＣＮ（４００μＬ、３．０００ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．ＯＥｔ２（１０００μＬ、８．１０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－アセトキシ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－イルアセテート（４７０ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で順に添加した。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。反応完了時に、混合物を、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬの飽和水溶液）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－シアノ－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニルアセテート（４００ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７５．１０９３８、実測値３７４．５ （Ｍ－１）－；保持時間：１．０分。
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４－（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－シアノ－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）－２－フルオロ－３－メトキシフェニルアセテートの溶液に、ＮａＯＭｅ溶液（８００μＬのＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、３．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。飽和クエン酸溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６６．１０９０４、実測値３６５．４ （Ｍ－１）－；保持時間：０．８７分。
ステップ６：
２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．１ｇ、７．１６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１．０１ｇ、２．７５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２８７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を９０℃に加熱した。反応完了時に、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１６．１０５８３、保持時間：０．８７分；質量イオン化なし。
ステップ７：
周囲温度でのＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯ－ｔ－Ｂｕ（２００ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で５分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬの飽和水溶液）を添加することによってクエンチし、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、５８％）を得ると、それを更に精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０２．０９０１８、実測値４０１．４（Ｍ－１）－；保持時間：０．６分。
ステップ８
塩化オキサリル（２５μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び（５－アミノピリミジン－２－イル）安息香酸メチルで処理した。混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１００μＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリミジン－２－イル］安息香酸メチル（２３ｍｇ、２９％）を得ると、それを次のステップで直ちに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１３．１６４７３、実測値６１４．７ （Ｍ＋１）＋； ６１２．６ （Ｍ－１）－；保持時間：３．７７分。
ステップ９：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／ＮａＯＭｅ（６０μＬの２５％ｗ／ｗ、０．２６２４ｍｍｏｌ）中の［５－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－［４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボニル］アミノ］ピリミジン－２－イル］安息香酸メチル（２３ｍｇ）の溶液を、周囲温度で撹拌した。完全な反応後、混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）－４，５－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（４．５ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＯＨアルコールは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０９．１３８５５、実測値５１０．６ （Ｍ＋１）＋； ５０８．５ （Ｍ－１）－；保持時間：３．１５分。
ステップ８で６－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピリジン－３－アミンをカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例１２に記載の方法を使用して以下の化合物を作製した。ステップ９を、ＴＦＡ／ＤＣＭ／水（５ｍＬの９：３：１の比率）を使用し、かつ５０℃で３０分間加熱する、ＴＢＳ脱保護によって置き換えた。
中間体Ａ
ステップ１：
Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｇ、３０６．９２ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（２５ｇ、１５７．６９ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２５ｇ、１８６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、アルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６．２５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで再度脱気した。反応混合物を、９０℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５～２０％酢酸エチル）により精製して、５－ニトロ－２－ビニルピリジン（２２ｇ、９０％）を薄い茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１５０．０４２９、実測値１５１．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５９分。
ステップ２：
ＮＭＯ（１０４ｍＬの５０％ｗ／ｖ水溶液、４４３．８９ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（１９ｍＬの４％ｗ／ｖ水溶液、２．９８９ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５０ｍＬ）中の５－ニトロ－２－ビニルピリジン（２２ｇ、１４６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。アセトンを真空中で除去し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２０～８０％酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（１８ｇ、６７％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１８４．０４８４、実測値１８５．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４６分。
ステップ３：
ｐ－ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．０２８ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシプロパン（３３８．８０ｍｇ、０．４ｍＬ、３．２５３ｍｍｏｌ）を、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）及びアセトン（５ｍＬ）中のｒａｃ－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（２９５ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ）の溶液でクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５～１０％酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－ニトロピリジン（３００ｍｇ、８３％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３３（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２４．０７９７、実測値２２５．３ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２４分。
ステップ４：
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％充填、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、２８５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ）中のｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－５－ニトロピリジン（２ｇ、８．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、アルゴンで５分間脱気し、水素のバルーン雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（１．７ｇ、９８％）を薄い黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９４．１０５５、実測値１９５．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４１分。
ステップ１で（Ｅ）－トリフルオロ（プロプ－１－エン－１－イル）ホウ酸カリウムを、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムの代わりに使用し、かつ水素化ステップ４で使用した溶媒が、ＥｔＯＡｃの代わりにＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨの混合物であったことを除いて、中間体Ａに記載のものと類似の方法を使用して以下の中間体を作製した。
中間体Ｂ
ステップ１：
ＮａＯＨ（３．３ｍＬの１Ｍ、３．３０００ｍｍｏｌ）、ジメチルサルフェート（２６６．００ｍｇ、０．２ｍＬ、２．１０８９ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＢ（６５ｍｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ－１－（５－ニトロ－２－ピリジル）エタン－１，２－ジオール（５００ｍｇ、２．７１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に逐次的に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、ｒａｃ－２－メトキシ－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（４００ｍｇ、７４％）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９８．０６４１、実測値１９９．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３６分。
ステップ２：
イミダゾール（３ｇ、４４．０６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６０ｍｇ、２．９４６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｒａｃ－２－メトキシ－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（２．８６ｇ、１１．６９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。ＴＢＳＣｌ（３．３ｇ、２１．８９５ｍｍｏｌ）を周囲温度で少しずつ添加した。反応混合物を、６０℃で３２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中２～３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）－５－ニトロピリジン（２．８６ｇ、７８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１２．１５０５、実測値３１３．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８８分。
ステップ３：
Ｐｄ／Ｃ（６４０ｍｇ、１０重量％充填、０．６０１ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のｒａｃ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）－５－ニトロピリジン（３．２８ｇ、１０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素ガスで１０分間脱気し、水素のバルーン雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩基性ＳｉＯ２、ヘキサン中５０～７０％酢酸エチル）により精製して、ｒａｃ－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メトキシエチル）ピリジン－３－アミン（２．１ｇ、７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８２．１７６４、実測値２８３．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４４分。
中間体Ｃ及びＤ
ステップ１：
ｒａｃ－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（９ｇ、４６．３４ｍｍｏｌ）を、ＷａｔｅｒｓからのＰｒｅｐ－１００ ＳＦＣ機器上で、ＤａｉｃｅｌからのキラルパックＩＢカラム、５μｍの粒径、２５ｃｍ×２０ｍｍ（移動相：７％ＭｅＯＨ（２０ｍＭのアンモニアを含む）、９３％ＣＯ２。流量：１００ｍＬ／分）を使用することによって分離した：
第１の溶出異性体（保持時間＝０．９０分）： （Ｓ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４．４ｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９４．１０５５３、実測値１９５．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４３分。
第２の溶出異性体（保持時間＝１．０９分）： （Ｒ）－６－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリジン－３－アミン（４．６ｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９４．１０５５３、実測値１９５．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４３分。
中間体Ｅ
ステップ１：
ＴＨＦ（８１ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（４ｇ、３０．８７７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９．８１８ｇ、９２．６３１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（７．３７４ｇ、６．１４５ｍＬ、４３．２２８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層を収集し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０％ＤＣＭで粉砕した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、ベンジル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（７ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６３．０４６２、実測値２６３．９ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５７分。
ステップ２：
ベンジル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（２５ｇ、９４．８１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４０ｇ、２９８．６２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９２．５ｇ、２８３．９０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を含むオーブン乾燥した２つ口丸底フラスコに添加した。フラスコに還流コンデンサを横に配置し、装置を脱気し、窒素ガスで１５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．２５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、セライトのベッドで濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、ベンジル（２－ビニルピリミジン－５－イル）カルバメート（１５．６１ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２５０ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＮＨカルバメートは観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２５５．１００８、実測値２５６．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４３分。
ステップ３：
アセトン（３８０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中のベンジル（２－ビニルピリミジン－５－イル）カルバメート（６ｇ、２３．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（３ｇ、２５．６０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタノール中の四酸化オスミウム（５ｍＬの２．５％ｗ／ｗ、０．４９１７ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭから粉砕した。固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、ベンジルｒａｃ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（４．８７ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６０ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８９．１０６３、実測値２９０．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４６分。
ステップ４：
ＰＰＴＳ（２．４２ｇ、９．６２９８ｍｍｏｌ）を、２，２－ジメトキシプロパン（１００ｍＬ）中のベンジルｒａｃ－（２－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（１３．８０ｇ、４５．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（１５．１ｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２９．１３７６、実測値３３０．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３８分。
ステップ５：
エタノール（６００ｍＬ）中のベンジルｒａｃ－（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（１５．６ｇ、４４．９９８ｍｍｏｌ）の溶液を、広範に脱気し、窒素でパージした。反応物を、水素雰囲気（バルーン）下に置き、５時間撹拌した。混合物を、セライトのベッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。クリーム状の固体を冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、ｒａｃ－２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（７．５８ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１９５．１００８、実測値１９５．９ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．７７分。
中間体Ｆ
ステップ１：
イソプロピルアミン（２３．４６０ｇ、３４．５ｍＬ、３９６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５Ｌ）中の３－フルオロ－２－メチル－フェノール（５０ｇ、３９６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃に冷却した。ＮＢＳ（７０ｇ、３９３．２９ｍｍｏｌ）を２時間１０分にわたって少しずつ添加し、混合物を、更に３０分間撹拌した。混合物を２５℃まで加温した。２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。水浴を１５℃に維持しながら、有機層を分離し、真空中で濃縮した。ヘキサン（５００ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。水浴を１５℃に維持しながら、混合物を濾過し、液体を真空中で濃縮して、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェノール（７３ｇ、９０％）を薄い茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：
アセトン（４００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルフェノール（４０ｇ、１９５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１３５ｇ、９７６．８０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３９ｇ、１７．１０５ｍＬ、２７４．７７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加し、混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体残留物をアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。母液を減圧下で、１５℃で濃縮した。ヘキサン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。固体を収集し、ヘキサン（８ｍｌ）で洗浄した。母液を１５℃で、減圧下で濃縮した。蒸留（５２０ｍｍのＨｇ、１９２－１９６℃）により精製して、１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルベンゼン（３２．４ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３３－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：
ヨウ素（５０ｍｇ、０．１９７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の削り屑状Ｍｇ（５ｇ、２０５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２５℃で添加した。混合物を、反応物が透明な淡い黄色になるまで撹拌した。１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルベンゼン（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。反応の開始が観察されると、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルベンゼン（２２．５ｇ、１０２．７１ｍｍｏｌ）の残りの溶液を滴加した。混合物を、４０分間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、トリイソプロピルホウ酸塩（６４．３８５ｇ、７９ｍＬ、３４２．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（２５ｍｌ）の２Ｎ水溶液を添加することによってクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を、水（１２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ヘキサン（２５ｍｌ）を、０℃で残留物に添加し、混合物を５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、１０ｍｌの冷やしたヘキサンで洗浄し、乾燥させて、（４－フルオロ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）ボロン酸（１１．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ６．８８ （ｔ ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
中間体Ｇ
ステップ１：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼン（１．６０ｇ、６．２７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５分間窒素をバブリングすることによって脱気した。反応物を、密封したバイアル中で３時間１００℃で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、固体支持体に充填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－２－メトキシ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１５ｇ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５３．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値 ３０２．１３０１、保持時間：１．０３分。
中間体Ｈ
ステップ１：
オーブン乾燥した２５０ｍｌの３つ口フラスコに、エアコンコンデンサ、追加の漏斗及び温度計を横に配置した。削り屑状マグネシウム（１．８ｇ、７４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを６５℃に加熱しながら、フラスコを、ｖａｃ／Ｎ２で３回排気し、次いで、１０分間真空下にした。窒素フラッシュ針を使用して、ＴＨＦ（３５ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を窒素でもう一度フラッシュした。ヨウ素（５ｍｇ、０．０１９７０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物を、反応物が透明な淡い黄色になるまで（約３０分）、６５℃で撹拌した。混合物を熱から取り去った。ピナコールボラン（５．５ｍＬ、３７．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－エトキシ－３，４－ジフルオロベンゼン（６．８ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、追加の漏斗を介して滴加した。反応混合物を、周囲温度に一晩冷却させた。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）の撹拌溶液に３０分間にわたって慎重に滴加し（勢い良い発泡が観察された）、全てのＭｇ固形分が溶解されるまで１時間放置した。混合物を、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－（２－エトキシ－３，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８ｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８４．１３９５３、実測値２８５．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
中間体Ｉ
ステップ１：
トリエチルアミン（２３．２３２ｇ、３２ｍＬ、２２９．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（２０ｇ、３２２．２３ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（２０ｇ、２１０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下で添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌した後、２－ブロモ－５－フルオロフェノール（２０ｇ、１０４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で２時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却させた。ジエチルエーテル（７００ｍＬ）を添加し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｇ、９６％）を得ると、それを次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：
外部冷却を適用して５０℃未満の温度を維持しながら、Ｈ２Ｏ２（２５．５３０ｇ、２３ｍＬの３０％ｗ／ｖ、７５０．５６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１２０ｍＬの１Ｍ、１２０．００ｍｍｏｌ）中の３－ブロモ－６－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２２ｇ、１００．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＳＯ３溶液（１２０ｍｌ）中に混合物を注ぐことによってクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５％酢酸エチル）により精製して、３－ブロモ－６－フルオロベンゼン－１，２－ジオール（９．８ｇ、４７％）を黄色／オレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：
クロロホルム（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－フルオロベンゼン－１，２－ジオール（２．３ｇ、１１．１１１ｍｍｏｌ）及びチオホスゲン（１．５ｇ、１ｍＬ、１３．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１０ｍＬの１０％ｗ／ｖ、２５．００２ｍｍｏｌ）を勢い良く撹拌しながら３０分間にわたって滴加した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を、水（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－チオン（２．７ｇ、９８％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ４：
フッ化水素ピリジン（９ｍＬの７０％ｗ／ｖ、６３．５６８ｍｍｏｌ）を、－３０℃に冷却したＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－２－チオン（３．３ｇ、１３．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４．６ｇ、１６．０８８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。混合物を、－２０～－３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、５％ＮａＨＳＯ３溶液（９ｍｌ）中に混合物を注ぐことによってクエンチした。混合物を、１０分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）により精製して、４－ブロモ－２，２，７－トリフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（２．３ｇ、６８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ．
中間体Ｊ
ステップ１：
水素化アルミニウムリチウム（１２０ｍＬの２Ｍ、２４０．００ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のメチル５－アミノピコリネート（２１．０５ｇ、１３８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアルゴン下で、０℃で添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、９０℃で６時間加熱した。反応物を室温で３０時間放置し、その後、それを０℃に冷却し戻した。反応物を、水（９．３ｍＬ、滴加）、水中１５％ＮａＯＨ（９．３ｍＬ）、及び次いで、更なる水（２８ｍＬ）を順に添加することによってクエンチした。白色の沈殿物を、追加のＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄しながら濾過して落とした。濾液を真空中で濃縮して、（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（１６．１ｇ、７５％）を茶色の液体として得ると、それを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ；アルコールＯＨは観察されず。
ステップ２：
イミダゾール（１．９７ｇ、２８．９３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（３．６５ｇ、１８．６４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．４１ｇ、２２．６２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦ層をデカントし、油状の下相を水（２０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。油状の残留物（５．８ｇ）を、酢酸エチル及びヘプタン（３０ｍＬ）の１対１の混合物中に取った。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２５～７５％酢酸エチル）により精製して、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン－３－アミン（３．９２ｇ、８１％）を低融点の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２－２．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３８．１５０１、実測値２３９．５ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８６分。
中間体Ｋ
ステップ１：
塩化ベンゾイル（４．６２ｍＬ、３９．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（５－ブロモピリミジン－２－イル）メタノール（７．２ｇ、３８．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍＬ、５０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。混合物を、反応の完了まで窒素下で、周囲温度で撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ ０．５Ｍで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、（５－ブロモピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１１．０５ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９１．９８４７、実測値２９３．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．８２分。
ステップ２：
ジフェニルメタンイミン（８．６ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（２．４１ｇ、３．８７０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５．８ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の（５－ブロモピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１１．６０ｇ、３９．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、窒素ガスで５分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４０．９ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、還流で２２時間撹拌した。酢酸エチル及びＮａＯＨ（１Ｍ）溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中５～３５％ 酢酸エチル）により精製して、（５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１１．６０ｇ、３９．５７ｍｍｏｌ）を得ると、それを次のステップでそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９３．１４７７、実測値３９４．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０４分。
ステップ３：
（５－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルを、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（１４．３１ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４７１ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で７時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル）により精製して、（５－アミノピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（７．０３３８ｇ、２ステップで７８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２２９．０８５１、実測値２３０．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５５分。
中間体Ｌ
ステップ１：
ＴＢＳＯＴｆ（１０．００５ｇ、８．７ｍＬ、３７．８４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン（５ｇ、２４．９９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．３７２ｇ、７．４ｍＬ、５３．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。反応物を２時間８０℃に加熱した上部のトルエン相を分離し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．９ｇ、２５．１２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中に再溶解された油に周囲温度で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）により精製して、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－フルオロエタン－１－オン（４．８ｇ、８８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：
水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６０．７９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－フルオロエタン－１－オン（６．５ｇ、２９．８１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で、０℃で滴加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－フルオロエタン－１－ｏｌ（６．３ｇ、９６％）を薄い黄色の油として得ると、それを次のステップで更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．４６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：
イミダゾール（４．２ｇ、６１．６９５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（５．４５ｇ、３６．１５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－フルオロエタン－１－オール（４．２ｇ、１９．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で順に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと氷冷水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５％酢酸エチル）により精製して、５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロエチル）ピリジン（５．８ｇ、９１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， ６．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３３．０５６、実測値３３５．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．５８分。
ステップ４：
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロエチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間窒素をバブリングすることによって脱気した。炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（１４０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を窒素下で順に添加した。反応混合物を、事前加熱した油浴中で１００℃に加熱した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１５～１００％酢酸エチル）により精製して、ベンジル（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロエチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、９１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， －０．００５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０４．１９３１、実測値４０３．０ （Ｍ－１）－；保持時間：２．２４分。
ステップ５：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロエチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２ｇ、４．９４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１０分間アルゴンをバブリングすることによって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０～３０％酢酸エチル）により精製して、６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロエチル）ピリジン－３－アミン（１．２４ｇ、９２％）を薄い黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７０．１５６４、実測値２７１．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分。
中間体Ｍ
ステップ１：
ＤＩＰＥＡ（９６．４６０ｇ、１３０ｍＬ、７４６．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８５ｇ、４４３．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０ｇ、３７０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（３５ｇ、３５８．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の３－メトキシプロパン酸（３０ｇ、２８８．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に順に添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０～４０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ，３－ジメトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（２３ｇ、５４％）を茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１４７．０８９５、実測値１４８．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分。
ステップ２：
ｎＢｕＬｉ（２５ｍＬの２ Ｍ、５０．０００ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を、４５分間－７８℃で撹拌した。トルエン（１００ｍＬ）中のＮ，３－ジメトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（７．５ｇ、５０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に添加し、撹拌を－７８℃で更に３０分間継続した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０～１５％酢酸エチル）により精製して、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メトキシプロパン－１－オン（３．５ｇ、３４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４２．９８９５、実測値２４４．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．４２分。
ステップ３：
水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、４２．２９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メトキシプロパン－１－オン（１０ｇ、４３．４６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メトキシプロパン－１－ｏｌ（８ｇ、７５％）を薄い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｑｕｉｎｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７０ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４５．００５１、実測値２４５．８ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．７５分。
ステップ４：
イミダゾール（８．２９９ｇ、１２１．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１４２ｇ、９．３４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－メトキシプロパン－１－オール（１０ｇ、４０．６３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に順に添加した。ＴＢＳＣｌ（９．１８７ｇ、６０．９５１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（５００ｍＬ）水溶液を添加することによってクエンチした。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中５～１０％酢酸エチル）により精製して、５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシプロピル）ピリジン（１２ｇ、７８％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５９．０９１６、実測値３６２．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．８３分。
ステップ５：
５－ブロモ－２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシプロピル）ピリジン（１０ｇ、２７．７５０ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（６．３ｇ、４１．６７７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８ｇ、５５．２４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液を、３０分間窒素をバブリングすることによって脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）及びＸ－ｐｈｏｓ（１．９ｇ、３．９８５６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、周囲温度で順に添加した。反応混合物を、事前加熱した油浴中で１００℃に加熱した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０～５０％酢酸エチル）により精製して、ベンジル（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシプロピル）ピリジン－３－イル）カルバメート（８．２ｇ、６９％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， －０．１６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３０．２２８８、実測値４３１．４ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．３８分。
ステップ６：
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のベンジル（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシプロピル）ピリジン－３－イル）カルバメート（８ｇ、１８．５７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間窒素をバブリングすることによって脱気した。Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、１０％ｗ／ｗ、２．８１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、周囲温度で、水素（バルーン）の周囲圧力下で１８時間撹拌した。反応混合物を、更なるＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０～６０％酢酸エチル）により精製して、６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－メトキシプロピル）ピリジン－３－アミン（４．５ｇ、８１％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ３Ｈ）， －０．１８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９６．１９２、実測値２９７．２ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．１６分。
中間体Ｎ
ステップ１：
ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２０ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、９２．５５２ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ中のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－６－メチルピリジン（８ｇ、３８．７４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルピリジン（５．５ｇ、７０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２００．９７８９、実測値２０２．０１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６９分。
ステップ２：
ＫＭｎＯ４（１３ｇ、８２．２６１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルピリジン（５．５ｇ、２７．２２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（８０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物を、３０分間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。母液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨの０．５Ｎ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を収集し、ＨＣｌの１２Ｎ水溶液を添加することによって酸性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルボン酸（３．１ｇ、４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２３０．９５３１、実測値２３２．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３４分。
ステップ３：
炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．１５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルボン酸（３ｇ、１２．９２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ヨウ化メチル（３．８７６０ｇ、１．７ｍＬ、２７．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、メチル５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルボキシレート（２．０２ｇ、６４％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４４．９６８８、実測値２４６．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：３．２１分。
ステップ４：
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１４ｍＬの２５％ｗ／ｖ溶液、２４．６１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、８．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、酒石酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、（５－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（１．６２ｇ、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２１６．９７３８、実測値２１８．０ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．９３分。
ステップ５：
ＭｎＯ２（８ｇ、９２．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（５－ブロモ－６－メトキシ－２－ピリジル）メタノール（１．６ｇ、７．３３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルバルデヒド（１．２２ｇ、７７％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ６：
ＤＡＳＴ（１．９７４０ｇ、１．５ｍＬ、１２．２４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０．０００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルバルデヒド（１．２ｇ、５．５５４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－２０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水を添加することによってクエンチした。溶液のｐＨを、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって８～１０に調整した。有機相を収集し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）により精製して、３－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－メトキシピリジン（９００ｍｇ、６５％）を淡い黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
４－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒドを出発物質として使用したことを除いて、中間体Ｎステップ６に記載の方法を使用して以下の中間体を調製した：
中間体Ｏ
ステップ１：
１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１１４ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（１７０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３１０ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）懸濁液を、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。ジョシホスパラダサイクルＧｅｎ ３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、窒素下で添加した。懸濁液を、窒素をバブリングすることによって脱気し、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル（６－アセチルピリジン－３－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７０．１００４３、実測値２７１．３ （Ｍ＋１）＋； ２６９．３ （Ｍ－１）－；保持時間：０．７５分。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジル（６－アセチルピリジン－３－イル）カルバメート（１．３７ｇ、５．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１７８５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素下で添加した。反応混合物を、脱気し、水素の周囲圧力下で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２％のＮＨ４ＯＨを含む０～１００％の３：１の酢酸エチル：ＥｔＯＨ）により精製して、１－（５－アミノピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１５４ｍｇ、２２％）を薄い茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ；アミンＮＨ２は観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値１３６．０６３６６、実測値１３７．１ （Ｍ＋１）＋；保持時間：０．３１分。
中間体Ｐ
ステップ１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン（５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（９ｍＬ、６６．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．７３７２ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（６１２．８１ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５１．９６ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、９５℃で一晩加熱した。２Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ、１６０．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬの飽和水溶液）、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘキサン中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（２．６８７ｇ、６４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －１２９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ）， －１５３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ） ｐｐｍ．
ステップ２：
室温でのＤＭＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．０５ｇ、６０％ｗ／ｗ、２６．２５３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジルアルコール（２．９ｇ、２６．８１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。１－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（５ｇ、２６．８５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬの２Ｎ水溶液）及びブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、次いで、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（５．０３ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７４．１００５、実測値２７３．０２ （Ｍ－１）－；保持時間：０．９８分。
ステップ３：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（１４．８ｇ、５３．９５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＴｌ（ＮＯ３）３．３Ｈ２Ｏ（２４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）及び過塩素酸（水中５０ｍＬの６０％ｗ／ｖ、２９８．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾液を、水（１Ｌ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、メチル２－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）アセテート（１５．２５ｇ、８４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４４－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０４．１１１１、実測値３０５．１９ （Ｍ＋１）＋；保持時間：２．４４分。
ステップ４：
メチル２－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）アセテート（１５．２ｇ、４９．９４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６ｇ、１５０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を、室温で１４時間放置して、オレンジ色の固体を得た。粗製生成物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を、６Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン－イソプロパノール（９：１、２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２－（４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸（１３．１５ｇ、８５％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４６－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ；ＯＨ酸は観察されず。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９０．０９５４、実測値２８９．０ （Ｍ－１）－；保持時間：２．１９分。
中間体Ｑ
ステップ１：
乾燥させ、かつ窒素雰囲気下に置いたジャケット付きガラス反応器を、（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（１．０ｋｇ、６．３２６１ｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１０Ｌ）で充填した。メチルリチウム臭化リチウム複合体（Ｅｔ２Ｏ中３．４Ｌの１．５Ｍ、５．１０００ｍｏｌ）を、ガスの発生及び熱形成とともにゆっくりと添加した。反応器を冷却して、およそ１６℃の温度を維持した。次いで、臭化リチウムを含むメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中６．１Ｌの２．２Ｍ、１３．４２０ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。合計２当量の添加後、ガスの発生は停止し、添加の速度は減少した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水（６Ｌ）、氷（２Ｌ）、及びブライン（２Ｌ）の混合物を有する抽出フラスコに移した。混合物を、クエン酸（１．６ｋｇ、９６０．９６ｍＬ、８．３２８０ｍｏｌ）を添加することによって中和し、３０分間撹拌した。水相を分離し、ジエチルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、真空中でおよそ２Ｌに濃縮した。蒸留物は黄色に着色され、０．８％ｗ／ｗ生成物からなっていた。更なる蒸留後、２５ｇの生成物のみが蒸留物から回収された。蒸留残留物を、常圧でビグリュー（３０ｃｍの高さ）を用いる蒸留セットアップで更に濃縮した。蒸留を減圧（７７０ｍｂａｒ）で継続し、氷中で冷却した収集フラスコ及びポンプとセットアップとの間のコールドトラップで圧力を徐々に低下させた（２００ｍｂａｒまで）。混合した画分を、蒸留温度が７１℃に到達するまで収集した。次いで、主要な画分（５９０ｇ）を、蒸留温度が７０℃未満に低下するまで収集した。合わせた混合した画分を、ブラインに注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、常圧で、蒸留セットアップで濃縮した。生成物を、減圧（２００ｍｂａｒ）で蒸留して、無色の油として生成物（１９８ｇ）を得た。収集した混合した画分（４４．２５ｇ）を再蒸留して、更なる生成物（４４．２５ｇ）を得た。全ての分量の生成物を合わせて（８５７ｇ）、炭酸カリウム（５２ｇ）を添加することによって乾燥させ、６時間放置した。水レベルは検出可能なレベル未満に低下し、混合物をガラスフィルターで濾過して、（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－オン（８１５ｇ、８３％）を無色の油として得た（８１５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７７．９６ ｐｐｍ．
実施例１３
ＮａＶ阻害特性を検出及び測定するＥ－ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは、電界を適用することによって膜電圧変化を誘導することによって活性化され得る電位依存性タンパク質である。Ｅ－ＶＩＰＲと称される電気的刺激器具及び使用方法は、国際公開第２００２／００８７４８Ａ３号及びＣ．－Ｊ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，２４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．４３９－４６（２００６）に記載されており、それら両方とも参照によりそれらの全体が組み込まれる。機器は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン及びオキソノール発光を同時に記録しながらクマリン染料を励起するための光学系と、波形発生器と、電流又は電圧制御増幅器と、アッセイプレートウェルに挿入される平行電極対と、を備える。統合コンピュータ制御下で、この機器は、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に、ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルを渡す。
Ｅ－ＶＩＰＲに対するアッセイを実行する１６～２０時間前に、完全なチャネル活性を有するヒトＮａＶ１．８の切断形態を発現するＨＥＫ細胞を、ウェル当たり２５，０００個の細胞の密度で、マトリゲルで予めコーティングされたマイクロタイター３８４ウェルプレートに播種した。細胞プレートに播種する前に、２．５～５％のＫＩＲ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルスを最終細胞懸濁液に添加した。ＨＥＫ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ４１３５）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ ＃１１１４０）、１％ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０）、１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン－ストレプトマイシン；Ｇｉｂｃｏ ＃１５１４０）、及び５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ ＃Ｒ２１０－０１）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。細胞を、９０～９５％の湿度及び５％ＣＯ２で、通気キャップ細胞培養フラスコ中で増殖させた。
試薬及びストック溶液：
乾燥ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬのプルロニック（登録商標）Ｆ－１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェル組織培養処理プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１－２Ｂ）
Ｊ．Ａ．Ｆｏｒｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｕｓｉｎｇ ＢａｃＭａｍ，ａ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，１３５０ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９５－１１６（２０１６）の３．３項に記載されるように調製された、２．５～５％のＫＩＲ ２．１ Ｂａｃｍａｍウイルス（社内で生産）。その内容全体は参照により組み込まれる。使用される濃度は、各バッチのウイルス力価に依存し得る。
５ｍＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）、乾燥ＤＭＳＯ中の電圧感受性オキソノール受容体（ＣＡＳ番号１６９２１１－４４－３、５－［３－（１，３－ジヘキシルヘキサヒドロ－４，６－ジオキソ－２－チオキソ－５－ピリミジニル）－２－プロペン－１－イリデン］－１，３－ジヘキシルジヒドロ－２－チオキソ－４，６（１Ｈ，５Ｈ）－ピリミジンジオン）。ＤｉＳＢＡＣ６（３）の調製は、Ｖｏｌｔａｇｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９５）Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．６９，１２７２－１２８０に記載されるＤｉＳＢＡＣ４（３）の調製に類似している。
市販の膜結合クマリン脂質ＦＲＥＴドナーである５ｍＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｋ１０１７、ＣＡＳ番号３９３７８２－５７－５；テトラデカン酸、１，１’－［（１Ｒ）－１－［８－（６－クロロ－７－ヒドロキシ－２－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－オキシド－８－オキソ－２，４－ジオキサ－７－アザ－３－ホスファオクト－１－イル］－１，２－エタンジイル］エステル）を、乾燥ＤＭＳＯ中で調製した。また、蛍光共鳴エネルギー伝達を使用する細胞膜電位の改善インジケータ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４，２６９－２７７も参照されたい。
電圧アッセイバックグラウンド抑制化合物（ＶＡＢＳＣ－１）を、Ｈ２Ｏ（８９～３６３ｍＭ、溶解度を維持するために使用される範囲）中で調製する
ヒト血清（ＨＳ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃Ｓ１Ｐ１－０１ＫＬ、又はＳｉｇｍａ ＳＬＢＲ５４６９Ｖ及びＳＬＢＲ５４７０Ｖを５０％／５０％混合物として、２５％アッセイ最終濃度で）
浴１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
Ｎａ／ＴＭＡ Ｃｌの溶液１緩衝液：
水中の塩化ナトリウム９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）－Ｃｌ ６４ｍＭ（７．０１ｇ／Ｌ）、グルコース１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
ヘキシル染料溶液（２倍濃度）：
０．５％β－シクロデキストリンを含む浴１緩衝液（各使用前に新鮮に作製、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭのＣＣ２－ＤＭＰＥ、及び２μＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）。溶液を、１０％プルロニック（登録商標）Ｆ１２７ストックを、ＣＣ２－ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ６（３）の合計体積と等しい体積で添加することによって作製した。調製の順序は、最初にプルロニック（登録商標）及びＣＣ２－ＤＭＰＥを混合し、次いで、ＤｉＳＢＡＣ６（３）を添加し、次いで、かき混ぜながら、浴１／β－シクロデキストリンを添加した。
化合物充填緩衝液（２倍濃度）：ＨＳ（ヒト血清（ＨＳ）の不在下で実行される実験では省略）５０％、ＶＡＢＳＣ－１ １ｍＭ、ＢＳＡ ０．２ｍｇ／ｍｌ（浴１）、ＫＣｌ ９ｍＭ、ＤＭＳＯ ０．６２５％を含むＮａ／ＴＭＡ Ｃｌ浴１緩衝液。
アッセイプロトコル（７つの重要なステップ）：
１）各ウェルの最終濃度に達するために、３７５ｎＬの各化合物を、１１点用量反応、３倍希釈で、０．０７５ｍＭの中間ストック濃度から所望の最終濃度の２４０倍でポリプロピレン化合物プレートに予めスポッティングし（純粋なＤＭＳＯ中）、細胞プレート中に３００ｎＭの最終濃度の最高用量を得た。ビヒクル対照（純粋なＤＭＳＯ）、及び陽性対照（確立されたＮａＶ１．８阻害剤、ＤＭＳＯ中のアッセイで２５μＭ最終）を、各プレートの最外部カラムにそれぞれ手動で添加した。化合物プレートを、ウェル当たり４５μＬの化合物充填緩衝液で充填し戻し、１：１の化合物の細胞プレートへの移動後に２４０倍希釈の化合物を得た（ステップ６を参照されたい）。アッセイ中の全てのウェルの最終ＤＭＳＯ濃度は０．６２５％であった（０．６２５％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、０．７５％ＤＭＳＯを化合物充填緩衝液に補充した）。このアッセイ希釈プロトコルは、ＨＳの存在下で、又は最終アッセイ体積が変更された場合に、より高い用量範囲を試験することができるように調整された。
２）ヘキシル染料溶液を調製した。
３）細胞プレートを調製した。アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を８０μＬのＢａｔｈ－１緩衝液で３回洗浄し、各ウェル中に２５μＬの残留体積を維持した。
４）ウェル当たり２５μＬのヘキシル染料溶液を細胞プレートに分注した。細胞を、暗所で、室温又は周囲条件で２０分間インキュベートした。
５）化合物充填緩衝液のウェル当たり４５μＬを化合物プレートに分注した。
６）細胞プレートを、２５μＬの残留体積を残して、ウェル当たり８０μＬのＢａｔｈ－１緩衝液で３回洗浄した。次いで、化合物プレートからウェル当たり２５μＬを各細胞プレートに移した。混合物を、室温／周囲条件で３０分間インキュベートした。
７）化合物を含む細胞プレートを、電流制御増幅器を使用してＥ－ＶＩＰＲ上で読み取って、対称二相波形を使用して刺激波パルスを送達した。ユーザプログラムされた電気刺激プロトコルは、１．２５～４アンペアであり、４ミリ秒のパルス幅（電極組成による）は１０Ｈｚで１０秒間送達された。刺激前記録を各ウェルに対して０．５秒間行い、非刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、０．５秒の刺激後記録を行い、安静状態への緩和を調べた。全てのＥ－ＶＩＰＲ応答を、２００Ｈｚの取得速度で測定した。
データ分析：
データを分析して、４６０ｎｍ及び５８０ｎｍのチャネルで測定された発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として報告した。
（強度４６０ｎｍ）
R(t)=---------------------------------------------
（強度５８０ｎｍ）
データは、初期（Ｒｉ）及び最終（Ｒｆ）比を計算することによって更に低減（すなわち、正規化）された。これらは、刺激前期間の一部又は全ての間、及び刺激期間中の試料ポイントの間の平均比率値であった。次いで、蛍光比（Ｒｆ／Ｒｉ）を計算し、時間の関数として報告した。
陽性対照の存在下、及び薬理学的薬剤（ＤＭＳＯビヒクル陰性対照）の不在下でアッセイを実施することによって、対照応答を得た。陰性（Ｎ）対照及び陽性（Ｐ）対照に対する応答を上記のように計算した。次いで、化合物アンタゴニスト活性Ａ％を以下のように定義し、
式中、Ｘは、試験化合物の比応答（すなわち、試験化合物の存在下でのパルストレインの開始時の、比応答の最大振幅又は作用電位ピークの数）である。この分析プロトコルを使用して、用量応答曲線をプロットし、本発明の様々な化合物についてＩＣ５０値を生成した。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの０．０１μＭ未満の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、１、２、３、４、６、７、８、１１、１４、１５、１６、３７、３８、４０、４２、４７、４９、５１、５３、５４、６０、７０、８０、８２、８３、及び８４を含む。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの０．１μＭ未満及び０．０１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、９、１０、１２、１７、１８、１９、２０、２１、２２、３５、４５、５６、５９、６６、７３、８５、８６、及び９１を含む。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの１μＭ未満及び０．１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、２３、２４、２６、２９、３１、３３、３６、５５、６２、７１、８７、及び８８を含む。
上に記載のＥ－ＶＩＰＲアッセイでの１μＭ以上の測定されたＩＣ５０値を有する化合物は、２５、２７、２８、３０、３２、３４、３９、４１、４３、４４、４６、４８、５０、５２、５７、５８、６１、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７２、７４、７５、７７、７８、７９、８１、８９、及び９０を含む。
ＩＣ５０値は、化合物５、１３、及び７６について上に記載されるＥ－ＶＩＰＲアッセイで決定されなかった。
当業者にとっては明らかであるように、本明細書に記載の実施形態の多くの修正及び変形が、その範囲から逸脱することなくなされてもよい。本明細書に記載の特定の実施形態は、例示のみを目的として提供される。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    ，
    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ２ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ２ａであり、
    Ｘ３ａが、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
    Ｘ５ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ５ａであり、
    Ｘ６ａが、Ｎ、Ｎ＋－Ｏ－、又はＣ－Ｒ６ａであり、
    Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
    ｍ、ｎ、及びｐが各々独立して、０又は１であり、
    Ｒｅが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒ２ａ及びＲ６ａが各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ｂ１及びＲ４ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５ｂ１及びＲ５ｂ２が各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、
    Ｘ４ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ４ｃであり、
    Ｘ５ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ｃであり、
    Ｘ６ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ｃであり、
    Ｒ２ｃが、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、又は－Ｌ１－Ｌ２－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキルが、必要に応じて、１～２個のハロで置換されており、
    Ｌ１が、結合又はＯであり、
    Ｌ２が、結合又はＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであるか、又はＸ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ２ｃ及びＲ３ｃが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の式の環を形成し、
    ；
    Ｚ１及びＺ２が各々独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、
    各Ｒが独立して、Ｈ又はハロであり、
    Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒ５ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ６ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    但し、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ５ａ、及びＸ６ａのうちの２つ以下が、Ｎ又はＮ＋－Ｏ－であり、
    Ｘ３ｃ、Ｘ４ｃ、Ｘ５ｃ、及びＸ６ｃのうちの１つ以下が、Ｎであることを条件とする、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）
    ，
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ－１）
    ，
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ）
    ，
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式（Ｉ－Ｂ－１）
    ，
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ２ａが、Ｃ－Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｈである、請求項１、２、及び４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ３ａが、Ｎである、請求項１、２、４、及び６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ５ａが、Ｎ又はＣ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈ、ハロ、又はＣＨ２ＯＨであり、
    必要に応じて、Ｘ５ａが、Ｃ－Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ２ＯＨである、請求項１、２、４、６、及び７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘ６ａが、Ｎ又はＣ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈであり、
    必要に応じて、Ｘ６ａが、Ｃ－Ｒ６ａであり、Ｒ６ａが、Ｈである、請求項１、２、４、及び６～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４ｂ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    必要に応じて、Ｒ４ｂ１が、Ｈ又はＣＨ３である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４ｂ２が、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    必要に応じて、Ｒ４ｂ２が、Ｈ又はＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５ｂ１が、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    必要に応じて、Ｒ５ｂ１が、ＣＨ３又はＣＦ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５ｂ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    必要に応じて、Ｒ５ｂ２が、ＣＨ３又はＣＦ３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２ｃが、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    必要に応じて、Ｒ２ｃが、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＤ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｘ３ｃが、Ｎ又はＣ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    必要に応じて、Ｘ３ｃが、Ｃ－Ｒ３ｃであり、Ｒ３ｃが、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｘ４ｃが、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、又はＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    必要に応じて、Ｘ４ｃが、Ｃ－Ｒ４ｃであり、Ｒ４ｃが、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｘ５ｃが、Ｃ－Ｒ５ｃであり、Ｒ５ｃが、Ｈである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｘ６ｃが、Ｃ－Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃが、Ｈである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒｄが、（ＣＨ２）ｐＨであり、
    必要に応じて、Ｒｄが、Ｈ又はＣＨ３である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒｄが、（ＣＨＲｅ）ｎ（ＣＨ２）ｐＨであり、
    必要に応じて、Ｒｄが、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒｄが、（ＣＨ２）ｍ（ＣＨＲｅ）ｎＨであり、
    必要に応じて、Ｒｄが、ＣＨ２ＯＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 表Ａから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 以下から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  24. 非塩形態である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２４に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
  26. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２４に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体若しくはビヒクルと、を含む、医薬組成物。
  27. 対象において電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２４に記載の化合物、又は請求項２５若しくは２６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、
    必要に応じて、前記電位依存性ナトリウムチャネルが、ＮａＶ１．８である、方法。
  28. 慢性疼痛、腸の疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がんの疼痛、特発性疼痛、術後の疼痛、内蔵痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁、病的な咳、又は心不整脈を治療する又はその対象における重症度を軽減する方法であって、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２４に記載の化合物、又は請求項２５若しくは２６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  29. 前記方法が、前記神経障害性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含み、
    必要に応じて、
    前記神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛を含むか、又は
    前記神経障害性疼痛が、小径線維ニューロパチーを含むか、又は
    前記神経障害性疼痛が、特発性小径線維ニューロパチーを含むか、又は
    前記神経障害性疼痛が、糖尿病性ニューロパチーを含み、
    必要に応じて、前記糖尿病性ニューロパチーが、糖尿病性末梢ニューロパチーを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記方法が、前記筋骨格系疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含み、
    必要に応じて、前記筋骨格系疼痛が、変形性関節症の疼痛を含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記方法が、前記急性疼痛を治療する又はその対象における重症度を軽減することを含み、
    必要に応じて、前記急性疼痛が、急性術後疼痛を含む、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記方法が、術後の疼痛を治療する又はその前記対象における重症度を軽減することを含み、
    必要に応じて、
    前記術後の疼痛が、腱膜瘤切除術の疼痛を含むか、又は
    前記術後の疼痛が、腹壁形成術の疼痛を含むか、又は
    前記術後の疼痛が、ヘルニア縫合術の疼痛を含む、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記方法が、内蔵痛を治療する又はその前記対象における重症度を軽減することを含む、請求項２８に記載の方法。
  34. 前記対象が、前記化合物、薬学的に許容される塩、又は医薬組成物による治療と同時に、その前に、又はその後に投与される１つ以上の追加の治療薬で治療される、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 薬剤としての、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、請求項２４に記載の化合物、又は請求項２５若しくは２６に記載の医薬組成物の使用。
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