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JP2024534621A - Ｇｌｐ－１ｒアゴニストとしてのベンゾイミダゾールカルボン酸 - Google Patents

Ｇｌｐ－１ｒアゴニストとしてのベンゾイミダゾールカルボン酸 Download PDF

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Abstract

本出願は、グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニストとして使用され得る化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。また、そのような化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。これらの化合物及び組成物を調製する方法、ならびにＧＬＰ－１Ｒによって媒介される疾患または状態を治療または予防するためにこれらの化合物及び組成物を使用する方法も提供される。
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／２６１，７１７号の優先権及び利益を主張し、その開示は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
糖尿病は、その有病率の増加とそれに伴う健康リスクのため、公衆衛生上の大きな懸念事項となっている。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、またはその両方の欠陥に起因する高血糖を特徴とする。糖尿病には、１型と２型の２つの主要な形態が認識されている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、血糖を調節するホルモンのインスリンを作る体内の唯一の細胞である膵臓ベータ細胞が体の免疫系によって破壊されることで発症する。１型糖尿病患者が生き残るためには、注射またはポンプでインスリンを投与する必要がある。２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は通常、インスリン抵抗性で始まるか、許容可能な血糖値を維持するのに十分なインスリン産生がない場合に始まる。
現在、高血糖とその後のＴ２ＤＭの治療にさまざまな薬理学的アプローチが利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳ，２００３－２０１２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１４，３７，１３６７－１３７４）。それらの１つはグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）であり、膵臓のベータ細胞に作用してインスリンの分泌を促進する。市販のＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療薬としてさらに承認されている。
ＧＬＰ－１は、食物の摂取に応答して腸内のＬ細胞によって分泌される３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、生理学的かつグルコース依存的な方法でインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ－１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞の新生を促進することにより、ベータ細胞の能力の継続を促進する（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３－１０２）。
健康な個体では、ＧＬＰ－１は、膵臓によるグルコース依存性のインスリン分泌を刺激し、末梢でのグルコース吸収を増加させることにより、食後血糖値を調節する重要な役割を果たす。また、ＧＬＰ－１はグルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース産出量の減少につながる。さらに、ＧＬＰ－１は胃排出を遅らせ、小腸の運動を遅くして食物の吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭ患者では、通常の食後のＧＬＰ－１の上昇が見られないか、減少している（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９－６１３）。
Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，８７，１４０９）及びＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２，８，７２８）は、リラグルチドやエキセンディン－４などのＧＬＰ－１受容体アゴニストには、空腹時及び食後血糖値（ＦＰＧ及びＰＰＧ）を低下させることにより、Ｔ２ＤＭ患者の血糖コントロールを改善する３つの主要な薬理活性があると説明している：（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第一相及び第二相の改善）、（ｉｉ）高血糖状態下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）胃内容排出速度の遅延による食事由来のグルコースの吸収の遅延。
心臓代謝疾患及び関連疾患の容易に投与できる予防及び／または治療のためのＧＬＰ－１受容体アゴニストを開発する必要性が依然としてある。
グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニストとして使用できる化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＧＬＰ－１Ｒによって媒介される疾患及び／または状態を治療する方法が開示される。
一態様では、本明細書に詳述する、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらに、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、治療を必要とする対象において、ＧＬＰ－１Ｒによって媒介される疾患または状態を治療する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、心臓代謝性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、糖尿病である。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、肝疾患である。
また、本明細書に詳述する、治療のための式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
また、本明細書に詳述する、治療のための医薬品の製造における、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
さらに、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
さらに別の態様では、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法が提供される。また、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の合成に有用な化合物中間体も提供される。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024534621000001
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＹはＮまたはＣＲ４であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒは水素であり、
Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、それぞれが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよく、
環Ａは、５～１２員ヘテロシクリルまたは５～１２員ヘテロアリールであり、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは結合、－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊、＊－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－＊＊、または＊－ＮＲ６－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり、ここで、
＊は環Ａへの結合点を表し、＊＊は環Ｂへの結合点を表し、
Ｌが＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である場合、ＬのＣ１－Ｃ６アルキレンはＲＬによって置換されていてもよく、ここで各ＲＬは独立してＣ１－Ｃ６アルキルもしくはハロであるか、または２つのＲＬが、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ＬがＣ１－Ｃ６アルキレンである場合、Ｃ１－Ｃ６アルキレンはＲＬ１によって置換されていてもよく、ここで各ＲＬ１は独立してハロ、ＯＨ、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲＬ１が、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。
いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｓ及びＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５の１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はチアゾリルまたはイソチアゾリルであり、それぞれハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、チアゾール－２－イルまたはチアゾール－５－イルであり、それぞれＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024534621000002
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024534621000003
 である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンゾジオキソリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、それらのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンゾジオキソリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000004
 である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000005
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊または＊－Ｏ－ＣＤ２－＊＊である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－＊＊である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、及び－ＣＯＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024534621000006
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000007
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000008
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024534621000009
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって置換されていてもよい９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024534621000010
 である。
いくつかの実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩのものであり、
Figure 2024534621000011
 式中、Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、またはビニルであり、かつ
Ｒ８は、
Figure 2024534621000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態では、化合物はメグルミン塩である。
一態様では、本開示は、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、化合物は、参照化合物Ａ以外の表１の化合物のいずれか１つから選択される。
いくつかの実施形態では、参照化合物Ａ以外の表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物は、メグルミン塩である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ～ＶＩＩＩの化合物もしくは化合物１～３１、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とする個体においてグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）によって媒介される疾患を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に開示される任意の医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患は、肝疾患である。いくつかの実施形態では、肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠による肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌の過剰増殖もしくは敗血症に関連した胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、またはｏｔｉ－アンチトリプシン欠損症である。いくつかの実施形態では、疾患は糖尿病である。いくつかの実施形態では、疾患は、心臓代謝性疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は肥満である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒによって媒介される疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書に開示される化合物のいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、食物摂取量の減少を必要とする個体の食物摂取量を減少させる方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物のいずれか１つを個体に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、耐糖能の増加を必要とする個体の耐糖能を増加させる方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物のいずれか１つを個体に投与することを含む。
ラットへの経口（ＰＯ）投与（３ｍｇ／ｋｇ）後の化合物２及び参照化合物Ａの血漿濃度を示す図である。 ラットへの経口（ＰＯ）投与（０．３ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ）後の化合物２、３、及び４の血漿濃度を示す図である。 ラットへの経口（ＰＯ）投与（０．６ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇ）後の化合物２及び１４の血漿濃度を示す図である。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスの食物摂取研究の実験計画を示すタイムラインである。 ヒトＧＬＰ－１Ｒを発現するＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、化合物２、参照化合物Ａ、及びリラグルチドによって引き起こされる食物摂取量の減少を示す図である。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスの耐糖能研究の実験計画を示すタイムラインである。 ＩＰグルコースボーラスならびに化合物２、参照化合物Ａ、及びリラグルチドの投与後の、ヒトＧＬＰ－１Ｒを発現するＣ５７ＢＬ／６マウスの血液中のグルコース濃度を経時的に示す図である。 図７に示されるグルコース濃度対時間曲線の下の面積を示す図である。 ＩＰグルコースボーラス及び化合物２またはリラグルチドの投与後の、野生型マウスＧＬＰ－１Ｒ（三角）及びヒト化ＧＬＰ－１Ｒ（丸）を発現するＣ５７ＢＬ／６マウスの血液中のグルコース濃度を示す図である。 図９に示されるグルコース濃度対時間曲線の下の面積を示す図である。 Ａ及びＢは、さまざまな量の化合物２でのＩＰＧＴＴ評価からの、ｈＧＬＰ－１Ｒマウスにおける化合物２の合計（１１Ａ）及び結合していない化合物２（１１Ｂ）を示す図である。 さまざまな量の参照化合物ＡでのＩＰＧＴＴ評価からの、ｈＧＬＰ－１Ｒマウスにおける参照化合物Ａの合計を示す図である。 さまざまな量の参照化合物ＡでのＩＰＧＴＴ評価からの、ｈＧＬＰ－１Ｒマウスにおける結合していない参照化合物Ａを示す図である。
一態様では、本開示は、本発明者らが発見した、ＧＬＰ－１Ｒを刺激する化合物に関する。例えば、本発明者らは、代替のＧＬＰ－１Ｒアゴニストと比較して優れた薬物動態特性（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）を有する新しいＧＬＰ－１Ｒアゴニストが、ＧＬＰ－１Ｒの強力なアゴニストであり、ヒト化動物モデルにおいて、食物摂取や耐糖能などの疾患に関連する表現型の改善に効果をもたらすことを発見した。重要なことは、現在開示されている化合物の利点は事前に予測できなかったということである。本開示は、本明細書に開示されるＧＬＰ－１Ｒアゴニストを含む組成物、及び疾患の治療におけるＧＬＰ－１Ｒアゴニストの使用にも関する。
定義
本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。さらに、本明細書で使用されるいかなる用語または記号が、以下に記載されるように定義されない場合、それが当該技術分野で通常有する意味を持つものとする。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数形を包含する。
本明細書中使用される場合、及び特に指定がない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パーセントに関して使用される場合、指定された用量、量、または重量パーセントから得られるものと等価な薬理学的効果をもたらすために、当業者により認識される用量、量、または重量パーセントを意味する。具体的には、「約」及び「およそ」という用語は、値に関して使用される場合、指定された値の±１０％以内の変動を意味する。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」を言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することを意図している。組成物及び方法を定義するために使用される場合、「本質的に～からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組み合わせに任意の本質的な重要性を有する他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物は、特許請求される発明の基本的及び新規特徴（複数可）に実質的に影響を与えない他の要素を除外しない。「～からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、例えば、記載される他の成分の微量以上及び実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性な（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を意味する。さまざまな物質は、賦形剤という用語に包含され得るが、これには結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化補助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料または香料、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられる任意の物質が含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどを含み；コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどを含み；圧縮／カプセル化補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、果糖ｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物または一水物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどを含み；崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含み；クリームまたはローションは、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどを含み；潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含み；チュアブル錠用材料は、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水塩、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などを含み；懸濁／ゲル化剤は、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどを含み；甘味料は、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどを含み；湿式造粒剤は、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどを含む。
「薬学的に許容される」は、好ましくはインビボのため、より好ましくは、ヒト投与について、安全かつ非毒性であることを指す。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩を指す。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として投与され得る。
「塩」は、酸と塩基との間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、かかる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アンモニウム塩としては、プロトン化窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含有する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩に有用な例示的及び非限定的なカチオンとしては、天然に存在するアミノ酸に基づくＮａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及びアンモニウムカチオン、ならびに天然に存在するアミノ酸に基づいていないアンモニウムカチオン（メグルミンなど）が挙げられる。本明細書で使用される化合物が塩基性官能基を含む場合、かかる塩としては、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱物酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩に有用な例示的かつ非限定的なアニオンとしては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが挙げられる。
「立体異性体（Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、構成原子の立体性が異なる化合物を指し、例えば、１つ以上の立体中心のキラリティ、または炭素－炭素もしくは炭素－窒素二重結合のシスもしくはトランス配置に関連するものであるが、これらに限定されない。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象を参照して交換可能に使用される。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療する」とは、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の結果には、疾患または障害に起因する１つ以上の症状を減少させること、疾患または障害の範囲を減少させること、疾患または障害を安定させること（例えば、疾患または障害の悪化を予防または遅延させること）、疾患または障害の発生または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延または遅延させること、疾患または障害の状態を改善すること、疾患または障害の寛解（部分的または完全な）を提供すること、疾患または障害を治療するのに必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、疾患または障害を治療するのに使用される別の薬剤の効果を増強すること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／または患者の生存期間を延長させること、のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。また、「治療」には、疾患または障害の病理学的結果の低減も包含される。本開示の方法は、治療のこれらの態様のうちの任意の１つ以上を企図する。
いくつかの実施形態では、「耐糖能」という用語は、グルコース負荷を処理する対象の能力または対象の血糖制御を指す。
化合物または組成物の「治療有効量」または用量は、患者における症状の軽減もしくは阻害、または生存期間の延長をもたらす化合物または組成物の量を指す。結果は、化合物または組成物の複数回投与を必要とし得る。
「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、及びより好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルキレン」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｍｅ）－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２－、または－ＣＨ（Ｅｔ）－）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基が含まれる。
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｎ－ペントキシが挙げられる。
「アリール」は、単環（例えば、フェニル（Ｐｈ））または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基（例えば、２－ベンズオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）を指し、これらの縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族であっても芳香族でなくてもよい。好適なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
「シアノ」は、基－Ｃ≡Ｎを指す。
「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子、及びより好ましくは３～６個の炭素原子の飽和または不飽和ではあるが非芳香族環状アルキル基を指し、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む単一または複数の環状環を有する。Ｃｘシクロアルキルは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルなどが挙げられる。結合点が、非芳香環、非複素環飽和炭素環を介しているという条件で、１つ以上の環は、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり得る。「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリロキシ、置換ヘテロシクリロキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群より選択される１～５個、または好ましくは１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、当該置換基は、本明細書で定義される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
「ヘテロアリール」は、環内の酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～１０個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。かかるヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、及び／または、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介しているという条件でヘテロ原子を含有してもよい。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／または硫黄環原子（複数可）は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾール、及びフラニルなどの５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、及びイソキノロニルなどの９員または１０員のヘテロアリールが挙げられる。
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１～１０個の環炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、及び１～４個の環ヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和するが芳香族ではない基を指す。Ｃｘヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。複素環は、単環または複数の縮合環を包含し、縮合環には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系が含まれる。縮合環系では、結合点が非芳香環を介しているという条件で、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。一実施形態において、複素環基の窒素及び／または硫黄原子（複数可）は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル（Ｓ（Ｏ））、スルホニル分（Ｓ（Ｏ）２）部を提供する。
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
本明細書全体を通して使用される「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、後に記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要はなく、この説明が事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「窒素原子が、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分を提供する」は、窒素原子が酸化され得るが、酸化される必要はないことを意味し、この説明は、窒素原子が酸化されない状況及び窒素原子が酸化される状況を含む。
「置換されていてもよい」は、別段の指定がない限り、基が非置換であるか、またはその基について列挙された置換基の１つ以上（例えば、１、２、３、４または５）で置換されていてもよいことを意味し、置換基は同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、置換されていてもよい基は、１つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、２つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、３つの置換基を有する。別の実施形態において、置換されていてもよい基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態では、置換されていてもよい基は、１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、または２～５の置換基を有する。一実施形態において、置換されていてもよい基は置換されていない。
置換されていてもよい部分は、その部分の置換に利用可能な原子価の数が許すならば、５つを超える置換基で置換できることが理解される。例えば、プロピル基を７個のハロゲン原子で置換してペルハロプロピル基が得られる。置換基は同一であっても異なっていてもよい。
化合物
一態様において、提供されるのは、式（Ｉ）の化合物
Figure 2024534621000013
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＹはＮまたはＣＲ４であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒは水素であり、
Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ５であり、
Ｒ２は、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、それぞれが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよく、
環Ａは、５～１２員ヘテロシクリルまたは５～１２員ヘテロアリールであり、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは結合、－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊、＊－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－＊＊、または＊－ＮＲ６－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり、ここで、
＊は環Ａへの結合点を表し、＊＊は環Ｂへの結合点を表し、
Ｌが＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である場合、ＬのＣ１－Ｃ６アルキレンはＲＬによって置換されていてもよく、ここで各ＲＬは独立してＣ１－Ｃ６アルキルもしくはハロであるか、または２つのＲＬが、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
ＬがＣ１－Ｃ６アルキレンである場合、Ｃ１－Ｃ６アルキレンはＲＬ１によって置換されていてもよく、ここで各ＲＬ１は独立してハロ、ＯＨ、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲＬ１が、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書の説明では、ある部分／変数のあらゆる説明、変形、実施形態または態様は、あたかも説明のすべての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、他の部分／変数のあらゆる説明、変形、実施形態または態様と組み合わせることができることが理解される。例えば、式（Ｉ）のＲ１に関して本明細書に提供されるすべての説明、変形、実施形態または態様は、あたかもすべての組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、環Ａのすべての説明、変形、実施形態または態様と組み合わせることができる。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかのそのような実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４はＨまたはＯＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、提供されるのは、式（ＩＩ）の化合物
Figure 2024534621000014
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（Ｉ）または（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－ａ）のもの
Figure 2024534621000015
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（Ｉ）または（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、または（ＩＩ－ｂ２）のものであり、
Figure 2024534621000016
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮである。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－ｃ）のものであり、
Figure 2024534621000017
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、１、２、または３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）のものであり、
Figure 2024534621000018
 式中、Ｖ及びＷは独立してＮまたはＣＲＡであり、各ＲＡは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＶはＮであり、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＲＡであり、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、Ｖ及びＷはそれぞれＣＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｖ及びＷはそれぞれＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＮであり、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨであり、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、Ｖ及びＷはそれぞれＣＨである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）のものであり、
Figure 2024534621000019
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、または（ＩＩＩ－ｂ２）のものであり、
Figure 2024534621000020
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ－３）のものであり、
Figure 2024534621000021
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮである。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ－ｃ）のものであり、
Figure 2024534621000022
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｌは、式（Ｉ）について記載したようにＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊である。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ）のものであり、
Figure 2024534621000023
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶ－ａ）のものであり、
Figure 2024534621000024
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｂ１）、または（ＩＶ－ｂ２）のものであり、
Figure 2024534621000025
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－ｂ－３）のものであり、
Figure 2024534621000026
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）のものであり、
Figure 2024534621000027
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
式（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ－ａ）のものであり、
Figure 2024534621000028
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。
式（Ｉ）または（Ｖ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ－ｂ）、（Ｖ－ｂ１）、または（Ｖ－ｂ２）のものであり、
Figure 2024534621000029
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｖ及びＷは式（ＩＩＩ）について定義した通りである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ－ｂ－３）のものであり、
Figure 2024534621000030
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について定義した通りである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり；Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；ｎ、Ｒ２、環Ａ、及び環Ｂは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＹはＣＲ４であり；Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し；環Ｂは、フェニルによって置換されていてもよく；Ｘ、ｎ、Ｒ２、及び環Ａは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。前述のいくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にＣ３シクロアルキルを形成する。前述のいくつかの実施形態では、ＸはＮである。前述のいくつかの実施形態では、ｎは１である。前述のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。前述のいくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。前述のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ２はＨである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ４はＨであり、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、及び環Ｂは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり；Ｒ４はＨであり；環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよく；ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ａは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり；Ｒ４はＨであり；環Ｂは、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよく；ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ａは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり；Ｒ４はＨであり；ｎは１であり；Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり；環Ａはピリジルであり；環Ｂは、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮであり；環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよく；ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ａは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮであり；環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよく；ｎは１であり；Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり；環Ａは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮであり；環Ｂは、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよく；ｎは１であり；Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり；環Ａは、式（Ｉ）について本明細書で詳述される通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれＮであり；環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよく；ｎは１であり；Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり；環Ａは、ピラゾリルまたはピリジルであり、それぞれが、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ｎは１であり、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素であり、環Ａは
Figure 2024534621000031
 である。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、ｎは１であり、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素であり、環Ａはピリジニルであり、環Ｂは、５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は－Ｃ１－Ｃ３アルキレン－Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２－Ｒ５である。式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、Ｒ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、Ｒ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、Ｎ及びＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、Ｒ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ５の１個のヘテロ原子がＳであり、Ｒ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はチアゾリル、イソチアゾリル、またはチオフェニルであり、これらはそれぞれハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2024534621000032
 であり、これらはそれぞれハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2024534621000033
 であり、これらはそれぞれハロ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
Figure 2024534621000034
 であり、それぞれは、ブロモ、－Ｏ－ＣＨ３、メチル、エチル、またはビニルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ３ハロアルキルによって置換されていてもよい
Figure 2024534621000035
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、非置換
Figure 2024534621000036
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチル、ブロモ、ビニル、エチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロによって置換されていてもよいチアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024534621000037
 である。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮである。他の実施形態では、ＸはＣＨである。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１である。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、ＹはＮである。他の実施形態では、ＹはＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、水素、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｙは、ＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は場合により、それらが結合している炭素原子と共にハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、フルオロなどのハロ、またはメチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピルであり得る。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はオキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３はメチルである。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2024534621000038
 である。式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2024534621000039
 である。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～１２員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000040
 であり、それぞれは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。例示的な環Ａは、
Figure 2024534621000041
 を含むが、これらに限定されず、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000042
 であり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンゾジオキソリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000043
 である。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式を含む）のいくつかの実施形態では、Ｌは結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、ＬはＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、ＬはＲＬ１によって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで各ＲＬ１は独立してハロ、ＯＨ、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲＬ１が、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換Ｃ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＲＬ１によって置換されていてもよいＣ１－Ｃ２アルキレンであり、ここで、各ＲＬ１は独立して、ハロ、ＯＨ、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌは非置換Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、ＲＬ１によって置換されていてもよいＣ２アルキレンであり、ここで、各ＲＬ１は独立して、ハロ、ＯＨ、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｌは、
Figure 2024534621000044
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり、ここで、＊は環Ａへの結合点を表し、＊＊は環Ｂへの結合点を表す。例えば、Ｌは＊－ＯＣＨ２－＊＊であり得る。いくつかの実施形態では、Ｌが＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である場合、ＬのＣ１－Ｃ６アルキレンはＲＬによって置換され、ここで各ＲＬは独立してＣ１－Ｃ６アルキルもしくはハロであるか、または２つのＲＬが、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｌが＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である場合、Ｃ１－Ｃ６アルキレンはＲＬによって置換され、ここで各ＲＬは独立してＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲＬが、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。具体的な例を挙げると、Ｌが＊－ＯＣ（ＲＬ）２－＊＊である場合、２つのＲＬは、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－＊＊である。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－ＮＲ６－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり、ここで、Ｒ６は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌは水素の同位体、例えば重水素を含む。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊または＊－Ｏ－ＣＤ２－＊＊である。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＤ２－＊＊である。いくつかの実施形態では、Ｌはオキソ基を含む。いくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－＊＊である。
式（Ｉ）の化合物（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。例示的なＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、
Figure 2024534621000045
 を含むが、これらに限定されず、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリールである。例えば、Ｃ６－Ｃ１４アリールは、
Figure 2024534621000046
 であってもよく、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。例示的な４～１２員ヘテロシクリルは、
Figure 2024534621000047
 を含むが、これらに限定されず、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。例示的な５～１２員ヘテロアリールは、
Figure 2024534621000048
 を含むが、これらに限定されず、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、及び－ＣＯＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024534621000049
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000050
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024534621000051
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって置換されていてもよい９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024534621000052
 である。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリールである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、Ｌは、＊－ＯＣＨ２－＊＊であり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、Ｘ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい９～１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について記載した通りである。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり、Ｒ、Ｒ２、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは５～６員ヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい６員ヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000053
 であり、それらのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000054
 であり、それらのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。
式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（Ｖｂ）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＬは式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000055
 である。他のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000056
 である。さらに別のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000057
 である。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、式（Ｉ）について記載したように、ＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊である。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000058
 は、
Figure 2024534621000059
 などであり、本明細書の環Ａ、Ｌ、及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、結合であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000060
 は、
Figure 2024534621000061
 などであり、本明細書の環Ａ及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、－Ｏ－であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000062
 は、
Figure 2024534621000063
 などであり、本明細書の環Ａ及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリールであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリールであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールであり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＬは式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000064
 である。他のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000065
 である。さらに別のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000066
 である。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、式（Ｉ）について記載したように、ＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊である。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000067
 は、
Figure 2024534621000068
 などであり、本明細書の環Ａ、Ｌ、及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000069
 は
Figure 2024534621000070
 である。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、結合であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、－Ｏ－であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000071
 である。他のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000072
 である。さらに別のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000073
 である。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖα）、または（Ｖｂ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい９～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ、Ｒ２、及びＬは式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000074
 である。他のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000075
 である。さらに別のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000076
 である。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、式（Ｉ）について記載したように、ＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊である。例えば、式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（Ｖｂ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000077
 は、
Figure 2024534621000078
 などであり、本明細書の環Ａ及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは結合であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい９～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000079
 は、
Figure 2024534621000080
 などであり、本明細書の環Ａ及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは－Ｏ－であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい９～１２員ヘテロシクリルであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり；Ｒ、Ｒ２、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり；Ｒ、Ｒ２、及びＬは式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000081
 である。他のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000082
 である。さらに別のそのような実施形態では、環Ａは、
Figure 2024534621000083
 である。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは、式（Ｉ）について記載したように、ＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。いくつかのそのような実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊である。例えば、式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、または（Ｖｂ）のいくつかの実施形態では、
Figure 2024534621000084
 は、
Figure 2024534621000085
 などであり、本明細書の環Ａ、Ｌ、及び環Ｂについて記載されるように置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは結合であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）（該当する場合、式（ＩＩ）～（Ｖ）の化合物及びその下位式の化合物を含む）のいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールであり；Ｌは－Ｏ－であり；環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールであり；Ｒ及びＲ２は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、縮合環環Ｃ及び環Ｄを含む縮合二環系である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、提供されるのは、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2024534621000086
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、及びＬは、式（Ｉ）について記載した通りであり、
Figure 2024534621000087
 は、縮合環環Ｃ及び環Ｄを含む縮合二環系であり、ここで、
環Ｃは、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル、５～７員ヘテロシクリル、または５～６員ヘテロアリールであり、
環ＤはＣ６シクロアルキル、Ｃ６アリールまたは６員ヘテロアリールであり；
ここで、環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環ＤはＣ６アリールであり、環ＣはＣ５－Ｃ６シクロアルキル、５～７員ヘテロシクリル、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、環Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環ＤはＣ６アリールであり、環ＣはＣ５－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態では、環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000088
 を形成する。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環ＤはＣ６アリールであり、環Ｃは５～７員ヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態では、環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000089
 を形成する。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環ＤはＣ６アリールであり、環Ｃは５～６員ヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態では、環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000090
 を形成する。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環Ｄは６員ヘテロアリールであり、環ＣはＣ５－Ｃ６シクロアルキル、５～７員ヘテロシクリル、または５～６員ヘテロアリールであり、ここで環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環Ｄは６員ヘテロアリールであり、環ＣはＣ５－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環Ｄは６員ヘテロアリールであり、環Ｃは５～７員ヘテロシクリルであり、ここで環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（ＶＩ）のいくつかの実施形態では、環Ｄは６員ヘテロアリールであり、環Ｃは５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｃ及び環Ｄは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
Figure 2024534621000091
 である。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は式（Ｉ）について記載した通りである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｎは１であり、Ｒ１は－ＣＨ２－Ｒ５であり、Ｒ５は、１つのＳヘテロ原子と１つのＮヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、提供されるのは、式（ＶＩＩ）の化合物であり、
Figure 2024534621000092
 式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について記載した通りであり、Ｒ５ａはＨ、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５ａはＨまたは－ＣＨ３である。
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ－ａ）のものであり、
Figure 2024534621000093
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について記載した通りであり、Ｒ５αは式（ＶＩＩ）について記載した通りである。
式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ－ｂ）、（ＶＩＩ－ｂ１）、または（ＶＩＩ－ｂ２）のものであり、
Figure 2024534621000094
 式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｌ、及び環Ｂは式（Ｉ）について記載した通りであり、Ｒ５αは式（ＶＩＩ）について記載した通りである。
式（ＶＩＩ）（その部分式を含む）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールである。式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールである。式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって置換されていてもよいＣ６アリールである。前述のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｌは＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ－ｃ）のものであり、
Figure 2024534621000095
 式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ａは式（Ｉ）について記載した通りであり、Ｒ５ａは式（ＶＩＩ）について記載した通りであり、ＲＢ１及びＲＢ２は、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＢ２は、独立して、ハロ及びＣＮからなる群から選択される。
式（ＶＩＩ－ｃ）のいくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ４であり、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ－ｄ）、（ＶＩＩ－ｄ１）、または（ＶＩＩ－ｄ２）のものであり、
Figure 2024534621000096
 式中、Ｒ２及び環Ａは式（Ｉ）について記載した通りであり、Ｒ５ａは式（ＶＩＩ）について記載した通りであり、ＲＢ１及びＲＢ２は式（ＶＩＩ－ｃ）について記載した通りである。
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩ－ｅのものであり、
Figure 2024534621000097
 式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
Ｒ１０はＣｌまたはＣＮである。
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ－ｅの化合物は、式ＶＩＩ－ｅｉのものである
Figure 2024534621000098
いくつかの実施形態では、式ＶＩＩ－ｅの化合物は、式ＶＩＩ－ｅｉｉのものである
Figure 2024534621000099
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩのものであり、
Figure 2024534621000100
 式中、Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、またはビニルであり、かつ
Ｒ８は、
Figure 2024534621000101
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ－ａのものであり、
Figure 2024534621000102
 式中、Ｘ１はＮまたはＣＨであり、Ｒ９は、Ｈまたは－ＯＣＨ３である。
代表的な化合物を以下の表１に列挙する。いくつかの実施形態では、表１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１～１６から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１～３１から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。化合物は、実施例に提供される一般的手順に記載されているように調製された。
Figure 2024534621000103
Figure 2024534621000104
Figure 2024534621000105
Figure 2024534621000106
Figure 2024534621000107
Figure 2024534621000108
Figure 2024534621000109
別の態様では、式（Ｉ）（式（ＩＩ）～（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及びその下位式を含む）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩を製造する方法が提供される。本明細書に記載される化合物は、一般的な手順及び実施例によって例示されるような一般的なスキームにしたがって調製され得る。一般的な手順にしたがう場合、出発物質、温度、濃度、反応時間、及びその他のパラメータに若干の変更を加えることができるが、手順の結果には実質的な影響はない。
また、式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物、または表１に列挙される化合物からなる群から選択される化合物、または立体異性体、互変異性体、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の合成に有用な化合物中間体も提供される。
本明細書に示される化合物は、塩が示されていない場合でも塩として存在する可能性があり、当業者にはよく理解されるように、本開示は、本明細書に示される化合物のすべての塩及び溶媒和物、ならびに化合物の非塩及び非溶媒和形態を包含することが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に１つ以上の第三級アミン部分が存在する場合、Ｎ－オキシドも提供及び説明される。
本明細書に記載の化合物のいずれかに互変異性体が存在する場合、互変異性体の１つまたは一部のみが明示的に示されている場合でも、あらゆる互変異性体が意図される。具体的に示される互変異性体は、溶液中で、または本明細書に記載の方法にしたがって使用される場合、主要な形態である場合もあれば、そうでない場合もある。
本開示はまた、記載された化合物の任意のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を含む、立体化学的形態のいずれかまたはすべてを含む。本明細書に記載の任意の式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、したがって、異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在する可能性がある。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、ならびにそれらの任意の比率の混合物は、式の範囲内にあると見なされる。したがって、本明細書に与えられるいずれの式も、特定の立体化学が別段に示されない限り、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上のアトロプ異性形態、及びそれらの任意の比率の混合物を表すことが意図される。表１の化合物が特定の立体化学的配置で示されている場合、本明細書では、化合物の任意の代替立体化学的配置、ならびに任意の比率での化合物の立体異性体の混合物も提供される。例えば、表１の化合物が「Ｓ」立体化学配置にある立体中心を有する場合、その立体中心が「Ｒ」立体化学配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書に提供される。同様に、表１の化合物が「Ｒ」立体配置にある立体中心を有する場合、「Ｓ」立体化学配置にある化合物のエナンチオマーも本明細書に提供される。また、「Ｓ」及び「Ｒ」立体化学配置の両方を有する化合物の混合物も提供される。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識及び／または同位体富化形態を意図する。本明細書の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有することがある。いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその変形例など、同位体標識されており、１つ以上の原子の一部が同じ元素の同位体によって置換されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃ）は、化合物または基質組織分布研究に有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体の組み込みは、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらすことができ、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。
同位体標識された本発明の化合物は、概して、当業者に公知の標準的な方法及び技術によって、または、対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を置き換えて、付随する実施例に記載されるものに類似した手順によって調製され得る。
本発明はまた、記載された化合物のいずれかの代謝産物のいずれかまたはすべてを含む。代謝産物には、ヒトへの投与後にインビボで生成されるような、化合物の代謝の中間体及び生成物など、記載された化合物のいずれかの生体内変換によって生成される任意の化学種が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物のいずれかの塩、例えば薬学的に許容される塩も含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物のいずれか１つのメグルミン塩、例えば、１：１化合物：メグルミン塩、２：１化合物：メグルミン塩、１：２化合物：メグルミン塩を提供する。
薬学的に許容される組成物及び製剤
本明細書に詳述される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される組成物または単に「医薬組成物」は、本発明によって包含される。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む）またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、無機または有機酸と形成される塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所または直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に詳述される化合物は、一態様において、精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が、提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形例では、「実質的に純粋な」は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図しており、不純物は、組成物の大部分またはその塩を含む化合物以外の化合物を示す。例えば、実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２５％以下の不純物を含有する。別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２０％以下の不純物を含有する。さらに別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、３％以下の不純物を含有する。さらに別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。さらに他の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物は、この組成物が１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはさらにより好ましくは３％以下、及び最も好ましくは１％以下の不純物を含有することを意味し、この不純物は、異なる立体化学的形態の化合物であり得る。
一変形例では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製される合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が、提供される。別の変形例では、本発明は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が、提供される。精製形態、薬学的組成物、及び化合物を投与する方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物は、錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、カタプラズム（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアゾール（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない、送達形態を提供するために好適な担体と共に製剤化され得る。
本明細書に記載される化合物は、有効成分としての化合物を、上述のものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対口腔錠剤）に応じて、担体は、さまざまな形態であり得る。さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤は、貴重な治療特性を有する他の物質も含有し得る。薬学的製剤は、既知の医薬方法によって調製され得る。適切な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００５）に見出すことができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物は、個体（例えば、ヒト）に、錠剤、コーティングされた錠剤、及び硬質または軟質のシェルのゲルカプセル、エマルションまたは懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で投与され得る。このような組成物の調製に使用できる担体としては、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが挙げられる。ソフトシェルを有するゲルカプセルの許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどである。さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。
本明細書で利用される２つの化合物を含む組成物が、記載される。本明細書に記載される化合物のうちのいずれも、本明細書に記載される任意の剤形の錠剤に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む）またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む）またはその薬学的に許容される塩を含む剤形が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１の化合物番号１～１１から選択される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１の化合物番号１～３１から選択される。
使用方法及び使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、いくつかの態様では、本明細書に記載の疾患及び／または状態、例えば、ＧＬＰ－１Ｒによって媒介される疾患及び／または状態の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象において疾患または状態を治療する方法は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＶＩ）の化合物を含む）、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象において疾患または状態を治療する方法は、治療有効量の、表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象において疾患または状態を治療する方法は、有効な量の、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）～（ＶＩＩＩ）の化合物を含む）、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象において疾患または状態を治療する方法は、有効な量の、表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
本出願によれば、治療及び／または予防される疾患または状態は、心臓代謝疾患及び関連疾患からなる群から選択され、これには、糖尿病（前糖尿病を含むＴ１Ｄ及び／またはＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１型ｂ）、成人の潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年者発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者成熟期発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病（例えば、急性腎障害、尿細管機能不全、近位尿細管の炎症誘発性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満（視床下部肥満及び単因性肥満を含む）及び関連併存疾患（例えば、変形性関節症及び尿失禁）、摂食障害（過食症候群、神経性過食症、及びプラダー・ウィリ症候群やバルデ・ビードル症候群などの症候群性肥満を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドや抗精神病薬の使用による）、過度の砂糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、低ＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（壊死やアポトーシスなど）、脳卒中、出血脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、糖代謝障害、空腹時血糖値障害、高尿酸血症、痛風、勃起不全、皮膚及び結合組織疾患、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群及び中毒（例えば、アルコール及び／または薬物乱用）、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに依存症（例えば、アルコール及び／または薬物乱用）の治療が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療を必要とする対象（例えば、ヒト患者）における心臓代謝性疾患を治療する方法であり、この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療を必要とする対象（例えば、ヒト患者）における糖尿病を治療する方法であり、この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。例示的な糖尿病には、Ｔ１ Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１ Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養失調関連糖尿病、及び妊娠糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療を必要とする対象（例えば、ヒト患者）における肝障害を治療する方法であり、この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。例示的な肝障害には、肝臓の炎症、線維症、及び脂肪性肝炎が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、肝障害は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠による肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌の過剰増殖もしくは敗血症に関連した胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、及びｏｔｉ－アンチトリプシン欠損症からなるリストから選択される。いくつかの実施形態では、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなるリストから選択される。いくつかの実施形態では、肝障害は、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、及びＮＡＳＨからなる群から選択される。一実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。別の実施形態では、肝障害は肝臓炎症である。別の実施形態において、肝障害は、肝線維症である。別の実施形態において、肝障害は、アルコール誘発性線維症である。別の実施形態において、肝障害は、脂肪症である。別の実施形態において、肝障害は、アルコール性脂肪症である。別の実施形態において、肝障害は、ＮＡＦＬＤである。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を妨げるか、または遅らせる。一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＳＨの進行を妨げるか、または遅らせる。ＮＡＳＨは、例えば、肝硬変、肝臓癌などのうちの１つ以上に進行する可能性がある。いくつかの実施形態では、肝障害はＮＡＳＨである。いくつかの実施形態では、患者は肝臓生検を受けている。いくつかの実施形態では、本方法は、肝臓生検の結果を得ることをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、食物摂取量の減少を必要とする対象の食物摂取量を減少させる方法を提供し、この方法は、有効な量の、本明細書に開示される化合物または医薬組成物のいずれか１つを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の投与は、本明細書に開示される化合物の非存在下での対象の食物摂取量に対して、対象の食物摂取量を少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少させる。いくつかの実施形態では、対象の食物摂取量は、投与後少なくとも１時間、例えば、投与後少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日間、または少なくとも２日間に、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する。
いくつかの実施形態では、本開示は、耐糖能の改善を必要とする対象において耐糖能を改善する方法を提供する。いくつかの実施形態では、グルコース摂取後、例えば、食物の消費によって引き起こされるグルコース摂取、及び本明細書に開示される化合物の投与後、対象の血液中のグルコース濃度は、本明細書に開示される化合物を対象に投与しなかった場合の血液中のグルコース濃度よりも低く、例えば、１０％低い、２０％低い、３０％低い、４０％低い、５０％低い、６０％低い、７０％低い、８０％低い、９０％低い、１００％低い、２００％低い、５００％低い、１０００％低い。
本出願によれば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、意図する治療に有効な用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のいずれかの実施形態の化合物、または表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。本明細書に記載の化合物及び／または組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、または局所的に投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴う場合もあれば、または、化合物が口から直接的に血流に入る頬側投与もしくは舌下投与が用いられる場合もある。
いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）局所投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、鼻腔内または吸入によって投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、直腸または膣に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物及び／または組成物は、目または耳に直接投与され得る。
本明細書に記載の化合物及び／または組成物の投与量レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別及び医学的状態、状態の重篤度、投与経路、ならびに用いられる特定の化合物の活性を含むさまざまな要因に基づいている。したがって、投与量レジメンは大きく異なる可能性がある。いくつかの実施形態では、本出願の化合物の１日の総用量は、本明細書で考察される示された状態の治療のために、典型的には約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの化合物のｍｇ）である。一実施形態では、本出願の化合物の１日の総用量は、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．０３～約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施形態では、約０．１～約３ｍｇ／ｋｇである。本出願の化合物の投与が１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることは珍しいことではない。通常、必要に応じて、１日の総用量を増やすために１日あたり複数回の用量を使用できる。
経口投与の場合、本明細書に記載の化合物及び／または組成物は、患者への投与量を症状に応じて調整するために、有効成分０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、及び５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供され得る。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、または別の実施形態では、約１ｍｇから約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内では、用量は一定速度の注入中に約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
本明細書に記載の化合物及び／または組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。２つ以上の薬剤を「組み合わせて」投与することは、すべての薬剤がそれぞれ同じ時間枠で生物学的効果を生み出すことができるほど十分に近い時間内に投与されることを意味する。１つの薬剤の存在により、他の薬剤（複数可）の生物学的効果が変化する可能性がある。２つ以上の薬剤は、同時に、並行して、または連続して投与され得る。さらに、同時投与は、投与前に薬剤を混合することによって、または化合物を同じ時点で、しかし別個の剤形として同じまたは異なる投与部位に投与することによって実施することができる。
本出願は、本明細書に定義される使用、方法、または組成物のいずれかを提供し、ここで、式（Ｉ）のいずれかの実施形態の化合物もしくは本明細書に記載の表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用される。これには、本明細書に記載の実施形態のいずれかで定義される、式（Ｉ）のいずれかの実施形態の化合物もしくは表１の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及び１つ以上の他の治療薬と混合して含む医薬組成物が含まれるであろう。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療薬は、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、またはグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはロベグリタゾン）、グリタザール（例えば、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザールまたはテサグリタザール）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４））阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサアグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デトグリプチン、またはオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、またはロベグリタゾン）、ナトリウム－グルコース結合型トランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）及びその類似体、αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、またはミグリトール）、またはインスリンもしくはインスリン類似体を含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬であり、これには、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、ならびに前記薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療薬は、ペプチドＹＹもしくはその類似体、神経ペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ヒト膵島形成促進ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独またはトピラメートとの組み合わせ）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストの組み合わせ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンの組み合わせ）、ＧＤＦ－１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリン及びその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチン及びその類似体（例えば、メトロレプチン）、セロトニン作動薬（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブまたはＺＧＮ－１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１二重阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベーター、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独で、または別のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト（例えば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、またはセマグルチド）との組み合わせ）を含むがこれらに限定されない抗肥満薬であり、これには、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、ならびに前記薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物が含まれる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療薬は、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸－胆汁酸抱合体（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロック）、線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、ティペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含むがこれらに限定されない、ＮＡＳＨを治療するための薬剤であり、これには、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、ならびに前記薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物が含まれる。
製品及びキット
本開示はさらに、本出願による化合物またはその薬学的に許容される塩、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される１つ以上の単位用量を好適な包装で含む製品を提供する。ある特定の実施形態において、製品は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するためのものである。好適な包装（例えば、容器）は、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、フレキシブル包装などを含む。製品は、さらに滅菌及び／または密封してもよい。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。例えば、本出願による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の組成物、及び／または本明細書に詳述される疾患に有用な１つ以上の他の治療薬の十分な用量を含み、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、またはそれよりも長い期間のうちのいずれかの個体の有効な治療を提供するキットが、提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の本明細書に記載の化合物／組成物及び使用説明書を含み得、薬局（例えば、病院薬局及び配合薬局）での保管及び使用に十分な量で包装され得る。
キットは、本開示の方法の構成要素（複数可）の使用に関連して、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容されるが、任意に、説明書のセット、概して書面での説明書を含み得る。キットに含まれる説明書は、概して、構成要素及び個体へのそれらの投与に関する情報を含む。
合成の方法
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上のステップを含む化合物の方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製する方法によって得ることができる、またはそれによって得られる、または直接得られる化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製する方法での使用に適した、本明細書に記載の中間体を提供する。
本開示の化合物は、当技術分野で知られている任意の適切な技術によって調製することができる。これらの化合物の特定のプロセスは、添付の実施例でさらに説明される。
本明細書に記載される合成方法の説明、及び出発物質を調製するために使用される任意の参考合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験持続時間及び後処理手順の選択を含む、提案されたすべての反応条件が、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
分子のさまざまな部分に存在する官能基が、利用される試薬及び反応条件と適合しなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。
本明細書で定義されるプロセスにおける本開示の化合物の合成中、または特定の出発物質の合成中、特定の置換基を保護してそれらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることが理解されるであろう。熟練した化学者は、そのような保護がいつ必要であるか、またそのような保護基がどのように配置され、後にどのように除去されるかを理解するであろう。保護基の例については、この主題に関する多くの一般的なテキストの１つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去に適した、文献に記載されている、または熟練した化学者に知られている任意の便利な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子内の他の基への影響を最小限に抑えて保護基の除去を達成するように選択される。したがって、反応物が例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかではその基を保護することが望ましい場合がある。
例として、アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸で処理することによって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化、またはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸ホウ素）での処理により除去することができる。第一級アミノ基の適切な代替保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンでの処理によって除去され得るフタロイル基である。
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニアなどの適切な塩基による加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えばパラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基の適切な保護基は、例えばエステル化基、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去できるメチル基もしくはエチル基、または例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することによって除去できるｔｅｒｔ－ブチル基、または例えば、パラジウム炭素などの触媒上での水素化によって除去できるベンジル基である。
式（Ｉ）の化合物が本明細書で定義されるプロセスのいずれか１つによって合成されると、プロセスは以下の追加のステップ：（ｉ）存在する保護基を除去すること；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；（ｉｉｉ）その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を形成すること；及び／または（ｉｖ）そのプロドラッグを形成することをさらに含むことができる。
得られる式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で周知の技術を使用して単離及び精製することができる。
好都合には、化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である適切な溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、もしくはｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、もしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンやニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルもしくは酢酸メチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物もしくは水との混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
反応温度は、反応ステップ及び使用する条件に応じて、約－１００℃～３００℃が適切である。
反応時間は一般に、それぞれの化合物の反応性及びそれぞれの反応条件に応じて、数分から数日の範囲にある。適切な反応時間は、当技術分野で知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定できる。上記の反応温度に基づいて、適切な反応時間は一般に１０分間から４８時間の範囲にある。
さらに、本明細書に記載の手順を当業者と連携して利用することにより、本開示のさらなる化合物を容易に調製することができる。当業者であれば、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
有機合成の当業者には理解されるように、本開示の化合物は、さまざまな合成経路によって容易に入手可能であり、そのいくつかを添付の実施例に例示する。当業者であれば、本開示の化合物を得るために、どの種類の試薬及び反応条件が使用されるべきか、また、必要または有用な場合には常に、特定の場合にそれらがどのように適用及び適応されるべきかを容易に認識するであろう。さらに、本開示の化合物の一部は、本開示の他の化合物を適切な条件下で反応させることによって、例えば、還元、酸化、付加、置換反応などの標準的な合成方法を適用することで、本開示の化合物中に存在する１つの特定の官能基またはその適切な前駆体分子を別のものに変換することによって容易に合成することができ、これらの方法は当業者にはよく知られている。同様に、当業者は、必要または有用な場合はいつでも、合成保護（または保護）基を適用するであろう。適切な保護基、ならびにそれらを導入及び除去する方法は、化学合成の当業者に周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）により詳細に記載されている。
本開示の化合物の調製経路は実施例に記載されている。
本開示の化合物を調製するための一般的な経路は、本明細書の一般的スキームＡ～Ｄに記載されている。
一般的スキームＡ
Figure 2024534621000110
一般的スキームＢは、さまざまな化合物の一般的な調製方法を示している。
一般的スキームＢ
Figure 2024534621000111
一般的スキームＣ
一般的スキームＣは、コア１ｉ、２ｉ、及び３ｉからの化合物の調製を示している。
Figure 2024534621000112
一般的スキームＤは、コア４ｉを含む化合物の一般的な調製方法を示している。
一般的スキームＤ
Figure 2024534621000113
生物学的アッセイ
上述の方法によって設計、選択、及び／または最適化された化合物は、一旦生成されると、当業者に知られているさまざまなアッセイを使用して特徴付けて、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定することができる。例えば、分子は、以下に記載するアッセイを含むがこれらに限定されない従来のアッセイによって特徴付けられ、予測された活性、結合活性及び／または結合特異性を有するかどうかを決定することができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用すると、このようなアッセイを使用した分析を高速化できる。結果として、当技術分野で知られている技術を使用して、活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることが可能となり得る。ハイスループットスクリーニングを実施するための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、及び米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。ハイスループットアッセイでは、以下に説明するものを含むがこれらに限定されない、１つ以上の異なるアッセイ技術を使用できる。
さまざまなインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出するのに適している可能性がある。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイは、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、及び本明細書に記載のアッセイを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、生物学的アッセイは本明細書の実施例に記載されている。
ＧＬＰ－１Ｒ細胞アッセイ
高い及び低いＧＬＰ－１Ｒ表面発現を発現する安定した細胞株を、ＥＦ１Ａプロモーターの制御下でヒトＧＬＰ－１Ｒ受容体をコードするピューロマイシン選択可能なＤＮＡプラスミド（寄託番号：ＮＭ ００２０６２．５）をトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞（Ｆｕｇｅｎｅ６）で生成した。トランスフェクトされた細胞を、完全培地を含む２４ウェルプレート（９，０００細胞／ウェル）に播種し、５％二酸化炭素を含む３７℃の加湿インキュベーター内でインキュベートした。一晩インキュベートした後、培地をピューロマイシン（６μｇ／ｍＬ）を補充した完全培地と交換し、安定にトランスフェクトされた細胞を選択するために２～３日ごとに更新した。選択した細胞の個々のプールを増殖させた後、ｃＡＭＰを検出するためのＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰアッセイ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＧＬＰ－１対照ペプチドに対する応答性を分析した。簡単に説明すると、細胞をＶｅｒｓｅｎｅ溶液に収集し、３８４ウェルプレートにプレーティングし（１，０００細胞／ウェル）、音響ディスペンサー（ＥＣＨＯ）を使用して段階希釈したＧＬＰ－１Ｒ対照ペプチド（１０ｎＬ）と混合した。プレートを２５℃で３０分間インキュベートした後、ＥＵ－ｃＡＭＰトレーサー（５μＬ）及びＵｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ試薬（５μＬ）を各ウェルに添加し、続いて２５℃で１５分間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（励起＝３２０ｎｍ、発光＝６１５及び６５５ｎｍ）を使用して検出された。用量反応曲線を使用して、ＧＬＰ－１Ｒ対照ペプチドに対する応答性の尺度としてＥＣ５０値を生成した。安定性を確保するために、選択した細胞株の応答性を複数の継代にわたってモニタリングした。ＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｈｉｇｈ ｃｌｏｎｅ１６及びＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｌｏｗ ｃｌｏｎｅ１０は、それぞれＧＬＰ－１Ｒ対照ペプチドに対して一貫して高い応答性と低い応答性を示し、ＧＬＰ－１Ｒ表面発現の相対レベルを決定するためにさらなる分析のために選択された。簡単に説明すると、ＧＬＰ－１Ｒ発現は、フルオレセイン標識Ｅｘｅｎｄｉｎ－４ペプチド蛍光プローブ（ＦＬＥＸ）を使用するフローサイトメトリーによって分析された。細胞をＶｅｒｓｅｎｅ溶液中で回収し、ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡで３回洗浄した後、ＦＬＥＸ試薬（１０μＭ）と共に室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡで３回洗浄し、最後にＰＢＳに再懸濁した後、フローサイトメトリーによる分析を行って、細胞表面のＧＬＰ－１Ｒ発現の尺度としてＦＬＥＸ平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定した。両方の細胞株は、対照ＣＨＯ－Ｋ１細胞と比較してより高いＭＦＩ値を示し、ＧＬＰ－１Ｒ表面発現が確認された。ＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｈｉｇｈ ｃｌｏｎｅ１６細胞は、ＣＨＯ－Ｋ１－ｈＧＬＰ－１ｌｏｗ ｃｌｏｎｅ１０細胞と比較して有意に高いＭＦＩレベルを示した。
ＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｌｏｗ ｃｌｏｎｅ１０細胞株での化合物試験のために、細胞を３８４ウェルプレートに播種した（１，０００細胞／ウェル）。試験化合物をＤＭＳＯで段階希釈し（１０点、３倍希釈）、ＥＣＨＯディスペンサーを使用してウェルに添加し（１０ｎＬ／ウェル）、プレートを１分間遠心分離し、室温で２分間撹拌した後、２５℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｅｕ－ｃＡＭＰ（５μＬ）及びＵｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ（５μＬ）試薬を各ウェルに添加し、続いて１分間遠心分離し、室温で２分間撹拌し、プレートを２５℃で１５分間最終インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用してプレートを読み取った（励起＝３２０ｎｍ、発光＝６１５及び６５５ｎｍ）。用量反応曲線は、並行して実行された対照のＧＬＰ－１ペプチドアゴニストと比較して計算された活性化パーセントに基づいて、二重のウェルから作成された。ＥＣ５０値は、ヒル式（ＸＬｆｉｔ）を使用して化合物濃度の関数として活性化パーセントを当てはめることによって決定した。
肝臓クリアランス
肝臓クリアランス、つまり薬物が肝臓を通過する際に薬物を抽出して代謝する肝臓の能力は、肝血流（Ｑ）、タンパク質結合（ｆｕ）、及び薬物を代謝する肝酵素の固有の能力（ＣＬｉｎｔ）によって制御される。ＣＬｉｎｔは、血流または血漿タンパク質結合制限がない場合の、排出器官による非結合薬物の理論上の無制限の最大クリアランスの尺度である。この用語は臓器の機能予備力に関連する。ＣＬｉｎｔは、酵素反応速度論を使用してインビトロで決定できる。インビトロ肝細胞安定性アッセイを実施して、参照標準のクリアランスと比較した非結合試験薬剤の無制限の最大肝臓クリアランスを決定することができる。
一般合成手順
パートＩ：コア１ｉ、２ｉ、３ｉ、及び４ｉからの化合物の調製
スキーム１：コア１ｉの調製のための一般的なスキーム
Figure 2024534621000114
コア１ｉの調製のための一般手順
Figure 2024534621000115
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１ｆ（３．８ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．９６ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２（３×）でパージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、生成物Ｒｆ＝０．４５）は、中間体１ｆが消費されたことを示した。次いで、反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）で精製した。中間体２ｆ（２．４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、収率８２．９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．４０９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：１７２．０４， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ １７３．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ９．６４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．７５ － ８．８３ （ｍ， １ Ｈ） ８．０５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．７０ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ） ７．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）。
Figure 2024534621000116
ステップ２：ＮａＢＨ４（４１７．５３ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を中間体２ｆ（１．９ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１５℃で加えた。溶液を１５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（４１７．５３ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を１５℃で溶液に添加した。溶液を１５℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、生成物Ｒｆ＝０．４５）は、中間体２ｆが完全に消費されたことを示した。混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ８までクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭをブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。中間体３ｆ（１．６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率８２．２８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．２４ （ｓ， １ Ｈ） ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０５ － ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９４ － １．９９ （ｍ， １ Ｈ）。
Figure 2024534621000117
ステップ３：トルエン（８０ｍＬ）中の中間体３ｆ（２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１当量）、中間体４ｆ（１．４２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＢＩＮＡＰ（８３９．２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３９ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６１７．０８ｍｇ、６７３．８７μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を１００℃でＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体３ｆが消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）で精製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＃１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、２０分）によって精製した。１ｉａ（７．３ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、収率８２．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．９７３ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：４３６．５２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４３７．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．４４ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５１， ７．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７３ （ｓ， ２ Ｈ） ４．２２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０３ － ３．０４ （ｍ， １ Ｈ） ２．９９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６５ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ） １．５９ （ｓ， １ Ｈ） １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）。
１ｉａの第二級アミン１ｉへの脱保護は、中間体３ｉの調製について記載したのと同様の酸性条件下で使用直前に実施した。
スキーム２：コア２ｉの調製のための一般的なスキーム
Figure 2024534621000118
コア２ｉの調製のための一般手順
Figure 2024534621000119
ステップ１：中間体５ｆ（５０ｇ、１６１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、中間体６ｆ（３８．３１ｇ、１６１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．２１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４４．７０ｇ、３２３．４１ｍｍｏｌ、２当量）及びジオキサン（８００ｍＬ）中Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で２時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１。石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、生成Ｒｆ＝０．５）で精製した。中間体７ｆ（７０ｇ、２０６．３５ｍｍｏｌ、収率６３．８１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．９６５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：３３９．２３， ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］ ＋ ＝ ２８２．９ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．４１ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２０ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ） ６．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５０ － ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）。
Figure 2024534621000120
ステップ２：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の中間体７ｆ（１５ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下でＰｔＯ２（３．１３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体７ｆが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１、ＴＬＣ－石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、生成Ｒｆ＝０．５）で精製した。中間体８ｆ（５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、収率１６．５７％）を黄色の無色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．９８２ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：３４１．２４， ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］ ＋ ＝ ２８５．０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．４４ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７４ － ２．８９ （ｍ， ３ Ｈ） １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５９ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．４７ （ｓ， ９ Ｈ）。
Figure 2024534621000121
ステップ３：トルエン（１００ｍＬ）中の中間体８ｆ（１０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ、１当量）、中間体９ｆ（５．３１ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８．４５ｇ、８７．９１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２．５２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体８ｆが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１、ＴＬＣ－石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、生成Ｒｆ＝０．５）で精製した。中間体２ｉａ（６．８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、収率５６．３９％）をワインレッドの固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ １．０４９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：４１１．４７， ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］ ＋ ＝ ３５６．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５０ （ｓ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．１６ － ４．３０ （ｍ， １ Ｈ） ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．８２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．７１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７９， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６５ － ２．８８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ （ｓ， １ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６５ － １．７１ （ｍ， ２ Ｈ） １．４９ （ｓ， ９ Ｈ） １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）。
２ｉａの第二級アミン２ｉへの脱保護は、中間体３ｉの調製について記載したのと同様の酸性条件下で使用直前に実施した。
スキーム３：コア３ｉの調製のための一般的なスキーム
Figure 2024534621000122
コア３ｉの調製のための一般手順
Figure 2024534621000123
ステップ１：ピリジン（１２ｍＬ）中の中間体１０ｆ（１．５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１８．９０ｍｇ、９７３．２９μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、続いて塩化アセチル（９１６．８１ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、８３３．４６μＬ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を０～３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体１０ｆが消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体１１ｆ（３．６ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、収率９１．４５％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６３５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １９６．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１９７．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ７．４７－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
Figure 2024534621000124
ステップ２：トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１１ｆ（１．３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ローソン試薬（１．６１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、０．６当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、中間体１１ｆが完全に消費されて単一の新しい中間体になったことを示した。粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。粗中間体１２ｆ（２．８１ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、収率１００．００％）を黄色の液体として得た。
Figure 2024534621000125
ステップ２：トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１２ｆ（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。反応混合物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体１３ｆ（２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、収率７８．８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７８９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １９２．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１９３．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．９７－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３８， ９．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
Figure 2024534621000126
ステップ３：ＣＣｌ４（６ｍＬ）中の中間体１３ｆ（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（８３３．３８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡＩＢＮ（５１．２６ｍｇ、３１２．１５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体１４ｆ（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率１６．６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７１９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２７１．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２７２．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２１， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）。
Figure 2024534621000127
ステップ４：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の中間体６ｆ（２．８ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１当量）、中間体１５ｆ（２．６３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３６９．７５ｍｇ、４５２．７７μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．７５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体１６ｆ（２．７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率８１．３７％、純度１００％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 2024534621000128
ステップ５：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１６ｆ（１．３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）を加えた。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体１６ｆが完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、パッドケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。中間体１７ｆ（１．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、収率８６．０８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．８５７ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２７８．３， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２７９．４
Figure 2024534621000129
ステップ６：トルエン（７ｍＬ）中の中間体１７ｆ（４１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、中間体１４ｆ（３９９．３４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｇ２ＣＯ３（８１２．３４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体１７ｆが完全に消費され、所望の１つの主要なピークを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体１８ｆ（３３０ｍｇ、７０４．３１μｍｏｌ、収率４７．８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ １．０５６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ４６８．５， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝４６９．５ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２１， ９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．２８， １２．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
Figure 2024534621000130
ステップ７：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の中間体１８ｆ（１９０ｍｇ、４０５．５１μｍｏｌ、１当量）、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２．８５ｍＬ、２８．１１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体１８ｆが完全に消費され、所望の１つの主要なピークを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。コア３ｉ（１５０ｍｇ、３７０．４７μｍｏｌ、収率９１．３６％、ＨＣｌ塩として）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７３５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３６８．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３６９．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２８， １０．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）。
スキーム４：中間コア４ｉの調製のための一般的なスキーム
Figure 2024534621000131
中間体２０ｆの調製のための一般手順
Figure 2024534621000132
ステップ１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、３０３．０１ｍＬ、８当量）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＦＡ（３４．５５ｇ、３０３．０１ｍｍｏｌ、２２．４４ｍＬ、８当量）を－１５℃でゆっくり加え、混合物を－１５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１６２．３１ｇ、６０６．０２ｍｍｏｌ、４８．８９ｍＬ、１６当量）を混合物に－１５℃で加え、混合物を－１５℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１９ｆ（１３ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に－１５℃でゆっくり加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＣＯ３でｐＨ８までクエンチした。反応混合物を濾過し、フィルターをＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）で精製した。中間体２０ｆ（９ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ、収率６６．５１％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ） ５．１１ － ５．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８３ － ３．９６ （ｍ， １ Ｈ） ３．４３ － ３．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８７ － ３．０５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） １．４９ － １．６１ （ｍ， １ Ｈ） １．２１ （ｓ， １３ Ｈ） ０．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ０．４１ － ０．４８ （ｍ， １ Ｈ）。
Figure 2024534621000133
ステップ２：ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の中間体２０ｆ（９ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＨＦ２（１３．７７ｇ、１７６．３５ｍｍｏｌ、５．８１ｍＬ、７当量）を２５℃で加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。固体を石油エーテル：ＭＴＢＥ＝５：１（３０ｍＬ）の溶液で粉砕した。混合物を濾過した。フィルターケーキを真空中で乾燥させて、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物を熱ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。コア４ｉ（６．４ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、収率７５．３４％、Ｋ＋）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝０．７７９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３３７．１９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２７６．０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２６ － ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ） ４．９８ － ５．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４４ － ３．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１０ － ３．２５ （ｍ， １ Ｈ） ２．８８ － ３．０３ （ｍ， １ Ｈ） １．７５ － １．８７ （ｍ， １ Ｈ） １．２２ － １．３７ （ｍ， １ Ｈ） ０．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ０．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） －０．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
スキーム５：コア１ｉ、２ｉ、及び３ｉからの化合物の調製のための一般的スキーム。
Figure 2024534621000134
スキーム６：コア４ｉからの化合物の調製のための一般的スキーム。
Figure 2024534621000135
パートＩＩ：合成例
実施例１：化合物２の調製
Figure 2024534621000136
ステップ１：中間体２３ｆの調製
Figure 2024534621000137
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の中間体２１ｆ（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）、中間体２２ｆ（９３９．５１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、ＴＥＡ（２．０３ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、４当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体２３ｆ（２．６８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率９０．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６９４ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２９３．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２９４．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６５， ８．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：中間体２４ｆの調製
Figure 2024534621000138
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２３ｆ（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１０重量％、１当量）の混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、次いで混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。中間体２４ｆ（８６０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率９５．７９％）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６１４ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２６３．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２６４．０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ０．８６， ８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ３：中間体２６ｆの調製
Figure 2024534621000139
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体２４ｆ（１６０ｍｇ、６０７．６４μｍｏｌ、１当量）、中間体２５ｆ（５４．９０ｍｇ、４８６．１１μｍｏｌ、３８．６６μＬ、０．８当量）、ｐ－ＴｓＯＨ（２０．９３ｍｇ、１２１．５３μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。中間体２６ｆ（１９２ｍｇ、５９６．６８μｍｏｌ、収率９８．２０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６３３ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３２１．０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３２２．１
ステップ４：中間体２７ｆの調製
Figure 2024534621000140
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の中間体２６ｆ（２００ｍｇ、６４２．３６μｍｏｌ、１当量）、コア２ｉ（１９０ｍｇ、５９０．４６μｍｏｌ、９．１９ｅ－１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２６６．３３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。中間体２７ｆ（２６０ｍｇ、４３５．７５μｍｏｌ、収率６７．８４％）を緑色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７９０ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ５９６．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５９７．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３１， ９．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２４－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２－１．３２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ５：化合物２の調製
Figure 2024534621000141
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の中間体２７ｆ（１２０ｍｇ、２０１．１２μｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５．３２ｍｇ、６０３．３５μｍｏｌ、３当量）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応液をクエン酸でｐＨ７に調整し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）で精製した。化合物２（３６．２２ｍｇ、６２．１６μｍｏｌ、収率３０．９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ １．５７３ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ５８２．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５８３．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３－７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．５５， １１．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２：化合物３の調製
化合物３の調製のための一般的スキーム
Figure 2024534621000142
ステップ１：中間体２９ｆの調製
Figure 2024534621000143
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体２６ｆ（３００ｍｇ、９３２．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８６．５５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで新たに調製したコア１ｉ（３１３．６３ｍｇ、９３２．３１μｍｏｌ、１当量）をＮ２下で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、８分）によって精製した。中間体２９ｆ（１５０ｍｇ、２４１．２６μｍｏｌ、収率２５．８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝０．９６４ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：６２１．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６２２．４ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ － ６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）
ステップ２：化合物３の調製
Figure 2024534621000144
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の中間体２９ｆ（１００ｍｇ、１６０．８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．５０ｍｇ、３２１．６９μｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６０％、８分）で精製して、化合物３をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝０．７８１ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：６０７．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６０８．４． ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝２．００４ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：６０７．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６０８．１． ＨＰＬＣ： ＲＴ ＝７．６１１ ｍｉｎ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３：化合物４の調製
化合物４の調製のための一般的スキーム
Figure 2024534621000145
ステップ１：中間体３１ｆの調製
Figure 2024534621000146
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の中間体３０ｆ（５ｇ、３９．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４６ｇ、７８．６４ｍｍｏｌ、２当量）及びＮａ２ＣＯ３（３．５９ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、中間体３１ｆ（４．９ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、収率８７．６５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．４７９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １４２．０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１４３．０
ステップ２：化合物３２ｆの調製
Figure 2024534621000147
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３１ｆ（４．９ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でラネーＮｉ（９８０．００ｍｇ、１１．４４ｍｍｏｌ、３．３２ｅ－１当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。反応の完了はＬＣＭＳによって検出された。懸濁液を濾過し、湿ったケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、中間体３２ｆ（１．５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、収率３３．９５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．１２７ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １２８．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１２９．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ３：中間体３３ｆの調製
Figure 2024534621000148
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３２ｆ（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）、アリールエステル（６２１．３５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（３９４．６７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、５４２．８７μＬ、１．２５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２／１）によって精製して、中間体３３ｆ（６５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率６７．７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．８２６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３０７．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３０８．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ４：中間体３４ｆの調製
Figure 2024534621000149
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体３３ｆ（６５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。懸濁液を濾過し、湿ったケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、中間体３４ｆ（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８５．２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６７１ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２７７．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２７８．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ５：中間体３５ｆの調製
Figure 2024534621000150
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体３４ｆ（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、２５ｆ（１２２．１７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８６．０４μＬ、１当量）及びｐ－ＴｓＯＨ（３７．２５ｍｇ、２１６．３４μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾固して、中間体３５ｆ（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率９６．３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７５２ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３３５．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３３６．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１６ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ６：中間体３６ｆの調製
Figure 2024534621000151
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体３５ｆ（３００ｍｇ、８９３．３７μｍｏｌ、１当量）、コア２ｉ（２７８．１５ｍｇ、８９３．３７μｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（６１７．３４ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、中間体３６ｆ（１５０ｍｇ、２４５．６２μｍｏｌ、収率２７．４９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．８０６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ６１０．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６１１．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｄｔ， Ｊ＝２．１， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ７：化合物４の調製
Figure 2024534621000152
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の中間体３６ｆ（１２０ｍｇ、１９６．５０μｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４．７４ｍｇ、５８９．４９μｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＮ２下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって予備精製して、化合物４（３８．４８ｍｇ、６４．４９μｍｏｌ、収率３２．８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．８２６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ５９６．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５９７．１ ＨＰＬＣ： ＲＴ ＝ ７．８２９ ｍｉｎ １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７６ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例４：化合物５の調製
Figure 2024534621000153
ステップ１：中間体３７ｆの調製
Figure 2024534621000154
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の化合物２６ｆ（１３０ｍｇ、４０４．００μｍｏｌ、１当量）、コア３ｉ（１４８．８４ｍｇ、４０４．００μｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６７．５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物２６ｆが完全に消費され、所望の１つの主要なピークを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製した。化合物３７ｆ（１８０ｍｇ、２７５．３４μｍｏｌ、収率６８．１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ２．５４２ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：６５３．７５， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６５４．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ｐｐｍ １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２５， ２．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５９ － １．７６ （ｍ， ４ Ｈ） １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．１９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８１ － ３．８９ （ｍ， ５ Ｈ） ５．８３ － ５．９９ （ｍ， ４ Ｈ） ６．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ － ７．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ８．５４ （ｓ， １ Ｈ） ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ステップ２：化合物５の調製
Figure 2024534621000155
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の化合物３７ｆ（７０ｍｇ、１０７．０７μｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．９４ｍｇ、１１７．７８μｍｏｌ、１．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物３７ｆが完全に消費され、所望の１つの主要なピークを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～５０％、８分）で精製した。化合物５（１５．４ｍｇ、２４．０７μｍｏｌ、収率２２．４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ １．９１８ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ６３９．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６４０．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ｐｐｍ １．１４ （ｓ， ２ Ｈ） １．２３ （ｓ， １ Ｈ） １．３８ （ｓ， １ Ｈ） １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．６６ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．７２ － １．７５ （ｍ， １ Ｈ） ２．１７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．８９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．８８ （ｓ， ２ Ｈ） ５．８６ － ５．９０ （ｍ， １ Ｈ） ５．９３ （ｓ， １ Ｈ） ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０２ （ｓ， １ Ｈ） ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ － ８．２３ （ｍ， １ Ｈ） ８．５５ （ｓ， １ Ｈ） ８．９８ （ｓ， １ Ｈ） １２．７０ － １２．９０ （ｍ， １ Ｈ） １２．７０ － １２．９０ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例５：化合物６の調製
Figure 2024534621000156
ステップ１：中間体３９ｆの調製
Figure 2024534621000157
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３８ｆ（５ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、５．１３ｅ－１当量）及び酢酸ナトリウム（３．０１ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２下で２０℃で１２時間撹拌して濾過し、濾液を濃縮した。中間体３９ｆ（３．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．２２７ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １９２．９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１９３．８， １９５．８ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６５ － ８．７８ （１ Ｈ， ｍ） ４．７７ － ４．９１ （２ Ｈ， ｍ） ４．０２ （２ Ｈ， ｂｒ ｓ） ２．０７ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ）。
ステップ２：中間体４０ｆの調製
Figure 2024534621000158
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体３９ｆ（１４ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＰ（３４．７２ｇ、８１．８６ｍｍｏｌ、２５．３４ｍＬ、１．１３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＡｒ雰囲気下、２０℃で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して混合物をｐＨ８に塩基性化し、次いで残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、分離し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～９２／１）で精製した。中間体４０ｆ（１１ｇ、５７．２８ｍｍｏｌ、収率７９．４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６４６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １９０．９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１９２．８， １９４．０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ １０．０５ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．０７ Ｈｚ） ９．０３ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．８３ Ｈｚ）。
ステップ３：中間体４２ｆの調製
Figure 2024534621000159
ＤＣＭ（４３ｍＬ）中の中間体４０ｆ（４．３ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５９ｇ、４４．７８ｍｍｏｌ、２当量）及び中間体４１ｆ（５．４３ｇ、４４．７８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体４０ｆが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要なピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。中間体４２ｆ（９ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６４６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２９４．０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ２９５．０ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．２５ － ９．５５ （１ Ｈ， ｍ） ８．４１ － ８．６６ （１ Ｈ， ｍ） １．１７ （９ Ｈ， ｓ）。
ステップ３：中間体４３ｆの調製
Figure 2024534621000160
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体４２ｆ（９ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．５２ｇ、９３．０４ｍｍｏｌ、３．０５当量）を０℃で加えた。混合物を０～２０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）で精製した。中間体４３ｆ（４．６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、収率５０．７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６０７ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２９６．０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝２９６．９， ２９８．９ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．０８ （１ Ｈ， ｓ） ６．１３ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７１ Ｈｚ） ４．２３ － ４．３９ （２ Ｈ， ｍ） １．１４ （９ Ｈ， ｓ）。
ステップ４：中間体４４ｆの調製
Figure 2024534621000161
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４３ｆ（３．２ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。中間体４４ｆ（２．５ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．１３０ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： １９１．９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝１９２．８， １９４．８ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．１６ － ９．３６ （１ Ｈ， ｍ） ８．７６ （３ Ｈ， ｂｒ ｓ） ６．６２ （３ Ｈ， ｂｒ ｓ） ４．２２ （２ Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．５８ Ｈｚ）。
ステップ５：中間体４６ｆの調製
Figure 2024534621000162
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体４４ｆ（２．５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、１当量）及び中間体４５ｆ（２．５８ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（３．９３ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ、５．４１ｍＬ、３当量）を加えた。混合物をＮ２下、６０℃で２時間撹拌した。残留物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）で精製した。中間体４６ｆ（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率２０．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７６９ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３７１．０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３７１．８， ３７３．８ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．０４ － ９．１０ （１ Ｈ， ｍ） ８．７４ － ８．８２ （１ Ｈ， ｍ） ８．１９ － ８．２６ （１ Ｈ， ｍ） ７．４５ － ７．５１ （１ Ｈ， ｍ） ７．１８ － ７．２７ （１ Ｈ， ｍ） ４．７６ － ４．８４ （２ Ｈ， ｍ） ３．８３ － ３．８９ （３ Ｈ， ｍ）。
ステップ６：中間体４７ｆの調製
Figure 2024534621000163
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４６ｆ（９５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｆｅ（１．４３ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で加え、次いで混合物をＮ２雰囲気下、６０℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２１０ｍＬ）に注ぎ、６０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。中間体４７ｆ（９００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．５２２ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３４１．０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３４２．０， ３４３．９ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．０２ － ９．１５ （１ Ｈ， ｍ） ７．１８ － ７．３０ （１ Ｈ， ｍ） ７．０１ － ７．１１ （１ Ｈ， ｍ） ６．６１ － ６．６７ （１ Ｈ， ｍ） ５．４７ － ５．６８ （３ Ｈ， ｍ） ４．４９ － ４．５８ （２ Ｈ， ｍ） ３．７４ － ３．７８ （３ Ｈ， ｍ）。
ステップ７：中間体４８ｆの調製
Figure 2024534621000164
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の中間体４７ｆ（２７０ｍｇ、７８８．９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（５４．３５ｍｇ、３１５．５９μｍｏｌ、０．４当量）を添加し、次いで２－クロロアセチルクロリド（１０６．９３ｍｇ、９４６．７８μｍｏｌ、７５．３０μＬ、１．２当量）を２０℃で加え、次いで混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。中間体４８ｆ（３５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７１５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ３９８．９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝３９９．９， ４０１．９ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．１２ － ９．１６ （１ Ｈ， ｍ） ８．２９ － ８．３１ （１ Ｈ， ｍ） ７．８４ － ７．８８ （１ Ｈ， ｍ） ７．５１ － ７．５８ （１ Ｈ， ｍ） ５．９６ － ５．９９ （２ Ｈ， ｍ） ５．１９ － ５．２４ （２ Ｈ， ｍ） ３．９３ （３ Ｈ， ｓ）。
ステップ８：中間体４９ｆの調製
Figure 2024534621000165
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の中間体４８ｆ（３１０ｍｇ、７７３．６９μｍｏｌ、１当量）及びコア３ｉ（３７３．２７ｍｇ、７７３．６９μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２７．７１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを保存した。中間体４９ｆ（３５０ｍｇ、４７７．７２μｍｏｌ、収率６１．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ２．８１６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ７３１．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝７３２．１， ７３４．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６８ － ８．８０ （１ Ｈ， ｍ） ８．１８ － ８．２３ （１ Ｈ， ｍ） ８．０２ － ８．０８ （２ Ｈ， ｍ） ７．７８ － ７．８５ （１ Ｈ， ｍ） ７．５７ － ７．６８ （１ Ｈ， ｍ） ７．４２ － ７．５２ （１ Ｈ， ｍ） ６．７５ － ６．８９ （２ Ｈ， ｍ） ５．９２ （２ Ｈ， ｓ） ５．８６ （２ Ｈ， ｓ） ３．９８ （３ Ｈ， ｓ） ３．９１ （２ Ｈ， ｓ） ２．９４ － ３．０４ （２ Ｈ， ｍ） ２．５９ － ２．６９ （１ Ｈ， ｍ） ２．２５ － ２．３５ （２ Ｈ， ｍ） １．８０ － １．８８ （２ Ｈ， ｍ） １．６８ － １．８０ （２ Ｈ， ｍ）。
ステップ９：化合物６の調製
Figure 2024534621000166
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）中の中間体４９ｆ（１５０ｍｇ、２０４．７４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．３１ｍｇ、２４５．６９μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、１Ｍクエン酸を使用してｐＨ７に調整し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、８分）で精製した。化合物６（１５．０９ｍｇ、２１．００μｍｏｌ、収率１０．２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．７１５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ７１７．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝７１７．９， ７１９．９ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．７４ － ８．７８ （１ Ｈ， ｍ） ８．２３ （１ Ｈ， ｓ） ８．０６ － ８．１１ （１ Ｈ， ｍ） ８．００ － ８．０４ （１ Ｈ， ｍ） ７．７９ － ７．８６ （１ Ｈ， ｍ） ７．５５ － ７．６３ （１ Ｈ， ｍ） ７．４０ － ７．４７ （１ Ｈ， ｍ） ６．７１ － ６．８４ （２ Ｈ， ｍ） ５．８８ － ５．９１ （２ Ｈ， ｍ） ５．８５ （２ Ｈ， ｓ） ３．８８ － ３．９４ （２ Ｈ， ｍ） ２．９２ － ３．０１ （２ Ｈ， ｍ） ２．５８ － ２．６９ （２ Ｈ， ｍ） ２．２４ － ２．３４ （３ Ｈ， ｍ） １．６８ － １．８７ （１７ Ｈ， ｍ）。
実施例６：化合物７の調製
Figure 2024534621000167
ステップ１：中間体５１ｆの調製
Figure 2024534621000168
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の中間体４９ｆ（３００ｍｇ、４０９．４８μｍｏｌ、１当量）、中間体５０ｆ（１２６．１３ｍｇ、８１８．９５μｍｏｌ、１３８．９１μＬ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６６．８３ｍｇ、８１８．９５μｍｏｌ、２当量）、ＸＰＨＯＳ－ＰＤ－Ｇ２（３２．２２ｍｇ、４０．９５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。残留物を水（１０ｍＬ）に注いだ。水性相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）で精製した。中間体５１ｆ（１５０ｍｇ、２２０．６６μｍｏｌ、収率５３．８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ２．２１５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ６７９．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６８０．２， ６８１．６ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６０ （１ Ｈ， ｓ） ８．０４ （１ Ｈ， ｓ） ７．９１ － ７．９５ （２ Ｈ， ｍ） ７．６９ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ） ７．５３ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７２ Ｈｚ） ７．３５ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．４５ Ｈｚ） ６．８８ － ６．９７ （１ Ｈ， ｍ） ６．７５ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ） ６．６８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ） ６．２１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７．００， １．５７ Ｈｚ） ５．８６ （２ Ｈ， ｓ） ５．８１ （２ Ｈ， ｓ） ５．５０ － ５．５４ （１ Ｈ， ｍ） ３．８７ （３ Ｈ， ｓ） ３．７０ － ３．７９ （２ Ｈ， ｍ） ２．８１ － ２．８９ （２ Ｈ， ｍ） ２．５６ （１ Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６４ Ｈｚ） ２．１２ － ２．２３ （２ Ｈ， ｍ） １．６６ － １．８１ （４ Ｈ， ｍ）。
ステップ２：化合物７の調製
Figure 2024534621000169
ＴＨＦ（４．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）中の中間体５１ｆ（１４０ｍｇ、２０５．９５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．９６ｍｇ、３０８．９２μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、１Ｍクエン酸を使用してｐＨ７に調整し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６０％、８分）で精製した。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．７７１ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ６６５．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝６６６．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．６８ － ８．７１ （１ Ｈ， ｍ） ８．１７ － ８．２１ （１ Ｈ， ｍ） ８．０４ － ８．１０ （１ Ｈ， ｍ） ７．９９ － ８．０２ （１ Ｈ， ｍ） ７．７９ － ７．８５ （１ Ｈ， ｍ） ７．５８ － ７．６４ （１ Ｈ， ｍ） ７．４０ － ７．４６ （１ Ｈ， ｍ） ６．９５ － ７．０５ （１ Ｈ， ｍ） ６．７５ － ６．７５ （１ Ｈ， ｍ） ６．７３ － ６．８５ （１ Ｈ， ｍ） ６．２９ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１７．０５， １．３１ Ｈｚ） ５．９３ － ６．０１ （２ Ｈ， ｍ） ５．８４ － ５．９２ （２ Ｈ， ｍ） ５．５７ － ５．６３ （１ Ｈ， ｍ） ３．８５ （２ Ｈ， ｓ） ２．９６ （１ Ｈ， ｂｒ ｓ） ２．９１ － ３．００ （１ Ｈ， ｍ） ２．６０ － ２．６９ （１ Ｈ， ｍ） ２．２４ － ２．３２ （２ Ｈ， ｍ） １．７５ － １．９０ （４ Ｈ， ｍ）。
実施例７：化合物１４の調製
Figure 2024534621000170
ステップ１：中間体５３ｆの調製
Figure 2024534621000171
トルエン（５ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の中間体５２ｆ（１００ｍｇ、３２５．６１μｍｏｌ、１当量）、コア４ｉ（１６５．１８ｍｇ、４８８．４１μｍｏｌ、１．５当量、Ｋ＋）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１８．２７ｍｇ、９７６．８２μｍｏｌ、３当量）、ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１１．８６ｍｇ、１６．２８μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、分離した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１、ＴＬＣ－石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、生成Ｒｆ＝０．６）で精製した。中間体５３ｆ（２００ｍｇ、４３７．１６μｍｏｌ、収率６７．１３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ １．０４９ｍｉｎ， ＭＳ計算値：４５７．５０， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ４５８．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ｐｐｍ ７．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．７９， ７．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２９ － ７．４７ （ｍ， ７ Ｈ） ６．７８ － ６．８７ （ｍ， １ Ｈ） ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３１ （ｓ， １ Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ） ３．７４ － ３．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５０ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４１ － ２．５１ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ） １．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．２０ － １．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８３ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップ２：中間体５４ｆの調製
Figure 2024534621000172
 ＴＦＡ（３２．７９μｍｏｌ、１．００当量）中の中間体５３ｆ（１５ｍｇ、３２．７９μｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。中間体５４ｆ（１４ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．７３５ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：３２３．３６， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ３２４．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ｐｐｍ ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．３９ － ５．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５８ （ｂｒ ｓ， １６ Ｈ） ３．７６ － ３．８６ （ｍ， １ Ｈ） ３．２６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６９ － ２．７９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３１ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） １．７９ － １．８８ （ｍ， １ Ｈ） １．４９ （ｄｄ， Ｊ＝９．２６， ５．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．４６ － １．５３ （ｍ， １ Ｈ） １．２６ （ｓ， １ Ｈ） １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）
ステップ３：中間体５５ｆの調製
Figure 2024534621000173
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の中間体５４ｆ（２４１．１８ｍｇ、７４５．８５μｍｏｌ、１当量）、２６ｆ（２４０ｍｇ、７４５．８５μｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０９．２４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、分離した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３０／１、ＴＬＣ－ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、生成Ｒｆ＝０．６）で精製した。中間体５５ｆ（３００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．８０７ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：６０８．６９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ６０９．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ｐｐｍ ９．０３ （ｓ， １ Ｈ） ８．９１ （ｓ， １ Ｈ） ８．８９ － ８．９２ （ｍ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８２ － ７．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ － ７．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３１ － ７．３８ （ｍ， １ Ｈ） ６．９０ － ６．９５ （ｍ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．０２ （ｓ， １ Ｈ） ５．９６ （ｓ， １ Ｈ） ５．３８ － ５．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１９ （ｓ， １ Ｈ） ３．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， ５ Ｈ） ２．６８ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３２ － ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９７ （ｍ， １ Ｈ） １．８４ － １．９７ （ｍ， １ Ｈ） １．６１ － １．７３ （ｍ， １ Ｈ） １．０１ － １．０９ （ｍ， １ Ｈ） ０．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８８， ３．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ステップ４：化合物１４の調製
Figure 2024534621000174
ＴＨＦ（２．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）中の中間体５５ｆ（１５０ｍｇ、２４６．４３μｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．６８ｍｇ、４９２．８７μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）によって精製した。中間体１４（２６．７３ｍｇ、４３．９３μｍｏｌ、収率１７．８３％、純度９７．７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ２．６４７ｍｉｎ， ＭＳ計算値：５９４．６６， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５９５．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ｐｐｍ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１３ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０１， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３８， １．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ － ７．７１ （ｍ， １ Ｈ） ７．６０ － ７．６６ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９３ （ｓ， ２ Ｈ） ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．８１ － ２．８５ （ｍ， １ Ｈ） ２．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３８ － ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ） １．８６ － １．９４ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ － １．９４ （ｍ， １ Ｈ） １．６２ － １．７０ （ｍ， １ Ｈ） １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１３， ３．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９４， ３．５６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例８：化合物１６の調製
Figure 2024534621000175
ステップ１：中間体５８ｆの調製
Figure 2024534621000176
ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体５６ｆ（２７．５７ｍｇ、１８９．９５μｍｏｌ、２当量）、中間体５７ｆ（５０ｍｇ、９４．９８μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（６０．４８ｍｇ、２８４．９３μｍｏｌ、３当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４３．９６ｍｇ、７５．９８μｍｏｌ、０．８当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８．５３ｍｇ、３７．９９μｍｏｌ、０．４当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）で抽出した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、分離した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、生成Ｒｆ＝０．５）によって精製した。中間体５８ｆ（１０ｍｇ、１６．９３μｍｏｌ、収率１７．８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．５７４ｍｉｎ， ＭＳ計算値：５９０．６９， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５９１．４ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ｐｐｍ ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９８ － ８．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．８８ － ７．９４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．７６ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ － ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｓ， ４ Ｈ） ６．９２ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．１５ （ｓ， １ Ｈ） ５．８９ （ｓ， ２ Ｈ） ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９２ （ｓ， ２ Ｈ） ３．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７３ － ２．８２ （ｍ， １ Ｈ） ２．７３ － ２．８２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３２ － ２．４１ （ｍ， ２ Ｈ） １．８９ － ２．０３ （ｍ， ５ Ｈ） １．３５ － １．３５ （ｍ， １ Ｈ） ０．７５ － ０．９３ （ｍ， ７ Ｈ）。
ステップ２：中間体５９ｆの調製
Figure 2024534621000177
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５８ｆ（９０ｍｇ、１５２．３６μｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ４（２８．８２ｍｇ、７６１．８２μｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）（０℃）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）で抽出した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、分離した。合わせた有機層をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。中間体５９ｆ（８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ０．６１６ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：５９２．７１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５９３．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ） ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８８ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５０ － ７．６０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８８ （ｓ， ２ Ｈ） ５．３１ （ｓ， ２ Ｈ） ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５０， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９０ （ｓ， ２ Ｈ） ３．０１ － ３．１８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ － ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９８ （ｍ， ３ Ｈ）。
実施例３：化合物１６の調製
Figure 2024534621000178
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の中間体５９ｆ（８０ｍｇ、１３４．９７μｍｏｌ、１当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．３３ｍｇ、２６９．９５μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、８分）によって精製した。化合物１６（２６．９８ｍｇ、４６．３２μｍｏｌ、収率３４．３１％、純度９９．３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ＝ ２．２８４ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：５７８．６８， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝ ５７９．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ｐｐｍ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９６ － ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ － ７．６６ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．０１ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３８， ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６４ － ２．７７ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８ － ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．８９ （ｍ， ４ Ｈ）。
実施例９：化合物２０の調製
Figure 2024534621000179
ステップ１：中間体６２ｆの調製
Figure 2024534621000180
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体６０ｆ（３．１８ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７０ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、２当量）及び中間体６１ｆ（５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）で精製した。中間体６２ｆ（２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、収率３０．８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ３．３２ （ｓ， １ Ｈ） ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１０ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ） ７．５３ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ステップ２：中間体６３ｆの調製
Figure 2024534621000181
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体６２ｆ（１．５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）、中間体６ｆ（１．５１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７８．１１ｍｇ、２４３．４２μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）で精製した。中間体６３ｆ（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率６０．０５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．９７１ ｍｉｎ， ＭＳ計算値：４１０．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝４１１．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ １．２５ （ｓ， ３ Ｈ） １．５０ （ｓ， １０ Ｈ） １．９５ （ｓ， １ Ｈ） ２．６８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２６， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．００， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ － ７．６５ （ｍ， １ Ｈ） ８．４５ － ８．４９ （ｍ， １ Ｈ）。
ステップ３：中間体６４ｆの調製
Figure 2024534621000182
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体６３ｆ（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、純度１０％、１当量）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１）で精製した。中間体６４ｆ（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率９６．９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ０．６８１ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ２７９．１６， ［Ｍ－５５］ ＋ ＝２２４．２ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ １．４８ （ｓ， ９ Ｈ） １．７０ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８９ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６９ － ２．８２ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１６ － ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９７ － ８．０２ （ｍ， １ Ｈ）
ステップ３：中間体６５ｆの調製
Figure 2024534621000183
トルエン（５ｍＬ）中の中間体６４ｆ（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（５９２．２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２当量）及び中間体６５ｆ（２５２．８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製した。中間体６６ｆ（３３０ｍｇ、８００．０８μｍｏｌ、収率７４．５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ １．４９ （ｓ， １０ Ｈ） １．７７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４１， ４．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８１ － ２．９９ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．５５ （ｓ， ２ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１７， １．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８３， １．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ） ８．４０ － ８．４４ （ｍ， １ Ｈ）。
ステップ３：中間体６７ｆの調製
Figure 2024534621000184
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６６ｆ（０．３ｇ、７２７．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３７．１４当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応物はきれいであった。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。中間体６７ｆ（２２０ｍｇ、７０４．３６μｍｏｌ、収率９６．８４％）を黄色の油として得た。
ステップ４：中間体６８ｆの調製
Figure 2024534621000185
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体６７ｆ（２２０ｍｇ、６８３．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８３．４７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、３当量）及び中間体２６ｆ（２１３．５５ｍｇ、６８３．６９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）で精製した。中間体６８ｆ（２００ｍｇ、３３４．６４μｍｏｌ、収率４８．９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ １．２３０ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ５９７．２， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５９８．４ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９７ － ２．１４ （ｍ， ６ Ｈ） ２．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７８ － ２．９０ （ｍ， １ Ｈ） ３．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９１ （ｓ， ２ Ｈ） ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ） ５．５６ （ｓ， ２ Ｈ） ５．９４ （ｓ， ２ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｓ， １ Ｈ） ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５７， １．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ） ８．３９ － ８．４５ （ｍ， １ Ｈ） ８．７３ － ８．７６ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例５：化合物２０の調製
Figure 2024534621000186
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体６８ｆ（０．１ｇ、１６７．３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．５３ｍｇ、２５０．９８μｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物にクエン酸を加えてｐＨ＝８に調整し、次いで混合物を直接精製した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、８分）で精製した。化合物２０（４３．７９ｍｇ、７５．０３μｍｏｌ、収率４４．８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｒｔ ＝ ２．００３ ｍｉｎ， ＭＳ計算値： ５８３．１， ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ＝５８４．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ １．８２ － １．９６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０７， ４．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３０， ５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ６．０１ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ － ７．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６７ － ７．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９６ － ８．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９１ － ８．９３ （ｍ， １ Ｈ）。
化合物３１は、場合により国際公開第２０１９／２３９３１９号の指針にしたがって、本明細書に記載の合成方法にしたがって調製することができる。
生物学的アッセイ
実施例Ｂ１： ＧＬＰ－１Ｒ細胞アッセイ
高い及び低いＧＬＰ－１Ｒ表面発現を発現する安定した細胞株を、ＥＦ１Ａプロモーターの制御下でヒトＧＬＰ－１Ｒ受容体をコードするピューロマイシン選択可能なＤＮＡプラスミド（寄託番号：ＮＭ ００２０６２．５）をトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞（Ｆｕｇｅｎｅ６）で生成した。トランスフェクトされた細胞を、完全培地を含む２４ウェルプレート（９，０００細胞／ウェル）に播種し、５％二酸化炭素を含む３７℃の加湿インキュベーター内でインキュベートした。一晩インキュベートした後、培地をピューロマイシン（６μｇ／ｍＬ）を補充した完全培地と交換し、安定にトランスフェクトされた細胞を選択するために２～３日ごとに更新した。選択した細胞の個々のプールを増殖させた後、ｃＡＭＰを検出するためのＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰアッセイ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＧＬＰ－１対照ペプチドに対する応答性を分析した。簡単に説明すると、細胞をＶｅｒｓｅｎｅ溶液に収集し、３８４ウェルプレートにプレーティングし（１，０００細胞／ウェル）、音響ディスペンサー（ＥＣＨＯ）を使用して段階希釈したＧＬＰ－１Ｒ対照ペプチド（１０ｎＬ）と混合した。プレートを２５℃で３０分間インキュベートした後、ＥＵ－ｃＡＭＰトレーサー（５μＬ）及びＵｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ試薬（５μＬ）を各ウェルに添加し、続いて２５℃で１５分間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルは、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（励起＝３２０ｎｍ、発光＝６１５及び６５５ｎｍ）を使用して検出された。用量反応曲線を使用して、ＧＬＰ－１Ｒ対照ペプチドに対する応答性の尺度としてＥＣ５０値を生成した。安定性を確保するために、選択した細胞株の応答性を複数の継代にわたってモニタリングした。ＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｈｉｇｈ ｃｌｏｎｅ１６及びＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｌｏｗ ｃｌｏｎｅ１０は、それぞれＧＬＰ－１Ｒ対照ペプチドに対して一貫して高い応答性と低い応答性を示し、ＧＬＰ－１Ｒ表面発現の相対レベルを決定するためにさらなる分析のために選択された。簡単に説明すると、ＧＬＰ－１Ｒ発現は、フルオレセイン標識Ｅｘｅｎｄｉｎ－４ペプチド蛍光プローブ（ＦＬＥＸ）を使用するフローサイトメトリーによって分析された。細胞をＶｅｒｓｅｎｅ溶液中で回収し、ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡで３回洗浄した後、ＦＬＥＸ試薬（１０μＭ）と共に室温で２時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞をＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡで３回洗浄し、最後にＰＢＳに再懸濁した後、フローサイトメトリーによる分析を行って、細胞表面のＧＬＰ－１Ｒ発現の尺度としてＦＬＥＸ平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定した。両方の細胞株は、対照ＣＨＯ－Ｋ１細胞と比較してより高いＭＦＩ値を示し、ＧＬＰ－１Ｒ表面発現が確認された。ＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｈｉｇｈ ｃｌｏｎｅ１６細胞は、ＣＨＯ－Ｋ１－ｈＧＬＰ－１ｌｏｗ ｃｌｏｎｅ１０細胞と比較して有意に高いＭＦＩレベルを示した。
ＣＨＯ－Ｋ１ ｈＧＬＰ－１Ｒｌｏｗ ｃｌｏｎｅ１０細胞株での化合物試験のために、細胞を３８４ウェルプレートに播種した（１，０００細胞／ウェル）。試験化合物をＤＭＳＯで段階希釈し（１０点、３倍希釈）、ＥＣＨＯディスペンサーを使用してウェルに添加し（１０ｎＬ／ウェル）、プレートを１分間遠心分離し、室温で２分間撹拌した後、２５℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｅｕ－ｃＡＭＰ（５μＬ）及びＵｌｉｇｈｔ－ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ（５μＬ）試薬を各ウェルに添加し、続いて１分間遠心分離し、室温で２分間撹拌し、プレートを２５℃で１５分間最終インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用してプレートを読み取った（励起＝３２０ｎｍ、発光＝６１５及び６５５ｎｍ）。用量反応曲線は、並行して実行された対照のＧＬＰ－１ペプチドアゴニストと比較して計算された活性化パーセントに基づいて、二重のウェルから作成された。ＥＣ５０値は、ヒル式（ＸＬｆｉｔ）を使用して化合物濃度の関数として活性化パーセントを当てはめることによって決定した。
低発現アッセイにおける例示的な化合物のＥＣ５０値を以下の表２に示す。試験した化合物は、実施例セクションに記載の一般手順にしたがって調製した化合物サンプルであった。
Figure 2024534621000187
実施例Ｂ２：ラットの薬物動態
静脈内投与：化合物を、５％ポリエチレングリコール４００及び９５％（水中１２％（ｗ／ｖ）スルホブチル－β－シクロデキストリン）（ｖ／ｖ）を含む溶液中に０．５ｍｇ／ｍＬで製剤化した。製剤化された化合物は、投与前に０．２２ミクロンのフィルターを通して滅菌濾過された。化合物を、オスの７～１１週齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに、頚静脈カニューレ注入により１ｍｇ／ｋｇの用量で３０分間かけて投与した。
経口投与：化合物を、５％ポリエチレングリコール４００及び９５％（水中１２％（ｗ／ｖ）スルホブチル－β－シクロデキストリン）（ｖ／ｖ）を含む溶液中に０．３ｍｇ／ｍＬまたは０．６ｍｇ／ｍＬで製剤化した。製剤化された化合物を、オスの７～１１週齢のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに強制経口投与により３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
サンプル採取：各動物の頚静脈または他の適切な部位から、予め冷却した市販のＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに各時点あたり約０．２ｍＬの血液採取を実施し、遠心分離するまで濡れた氷上に置いた。血液サンプルを、約４℃、３，２００ｇで１０分間の遠心分離によって血漿用に処理した。血漿を収集し、予め標識した９６ウェルプレートまたはポリプロピレンチューブに移し、ドライアイスで急速凍結し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで－６０℃以下に保管した。
データ分析：血漿濃度対時間データをグラフにプロットし、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウェアプログラムを使用した非コンパートメントアプローチによって分析した。関連するＰＫパラメータは、投与経路にしたがって計算され、例えば、静脈内投与の場合はＣＬ、Ｖｄｓｓ及びＣ０、血管外投与の場合はＣｍａｘ、Ｔｍａｘまたは％Ｆ、すべてのルートの場合はＴ１／２、ＡＵＣ（０－ｔ）、ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）、ＭＲＴ（０－ｔ）、及びＭＲＴ（０－ｉｎｆ）が計算された。
結果：静脈内投与後の血漿中のＰＫパラメータを表３に示す。経口投与後の血漿中のＰＫパラメータを表４及び５に示す。３ｍｇ／ｋｇの経口投与後の化合物２及び参照化合物Ａの血漿中濃度を図１に示す。０．３ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇの経口投与後の化合物２、３、及び４の血漿濃度を図２に示す。０．６ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇの経口投与後の化合物２及び１４の血漿濃度を図３に示す。
Figure 2024534621000188
Figure 2024534621000189
Figure 2024534621000190
さまざまな投与経路及び投与方法の下で、化合物２及びそれに類似する化合物（すなわち、化合物１４）は、参照化合物Ａと比較して、一貫して改善されたインビボ薬物動態性能を示す。静脈内投与後、化合物２は、参照化合物Ａと比較して、より大きな曝露、約２倍長いｔ１／２、及び３０％低いクリアランスを示した（表３）。化合物２はまた、経口投与後、参照化合物Ａと比較して有意に増強されたＰＫ特性を示し（表４、表５）、ｔ１／２が改善され、ＡＵＣが４～６倍高かった。化合物１４、２５、２７、及び２９は、同一条件下で経口投与した場合、参照化合物Ａと比較して同様に改善されたＰＫ特性を示した。
実施例Ｂ３．ヒト化マウスモデルにおける食物摂取量
ヒトＧＬＰ－１Ｒ（ｈＧＬＰ－１Ｒ）を発現するＣ５７ＢＬ／６マウスの食物摂取を改変する本明細書に開示される化合物の能力を評価した。
ビヒクル：５％ポリエチレングリコール４００：９５％（水中１２％（ｗ／ｖ）スルホブチル－β－シクロデキストリン）、（ｖ／ｖ）。
ビヒクルの調製：スルホブチル－β－シクロデキストリン（１２，０００．０ｍｇ）を１００ｍＬのメスフラスコに加え、水を加えて１００ｍＬにし、完全に溶解するまでボルテックスした。９５ｍＬを新しい１００ｍＬフラスコ／シリンダーに移し、５ｍＬのポリエチレングリコール４００を加え、混合物を完全に溶解して透明な溶液が得られるまでボルテックスした。
製剤の調製：製剤は調製後２４時間以内に使用された。懸濁液が生じた場合には、製剤を室温で継続的に撹拌した。
参照化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：参照化合物Ａ（１１．７０ｍｇ）を３．９００ｍＬのビヒクルに溶解し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度３．００００ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。
参照化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：参照化合物Ａ（１２．０００．０ｍｇ）を２．６００ｍＬのビヒクルに溶解し（３０ｍｇ／ｋｇ）、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度１．００００ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。
リラグルチド（０．３ｍｇ／ｋｇ、２ｍＬ／ｋｇ）ＳＣ投与の調製：（０．０５ｍＬ）リラグルチド溶液（６ｍｇ／ｍＬ）を１．９５０ｍＬの生理食塩水で希釈し、ボルテックスして最終濃度０．１５０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。
化合物２（６０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：メグルミン塩としての化合物２（３２．７６ｍｇ）を３．９００ｍＬのビヒクルに溶解し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度８．４０００ｍｇ／ｍＬの懸濁液（約６．０ｍｇ／ｍＬ活性医薬成分［ＡＰＩ］）を得た。
化合物２（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：化合物２（２．６００ｍＬ）（６０ｍｇ／ｋｇ）を２．６００ｍＬのビヒクルで希釈し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度４．２０００ｍｇ／ｍＬの懸濁液（約３．０ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ）を得た。
化合物２（１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：化合物２（１．３００ｍＬ）（３０ｍｇ／ｋｇ）を２．６００ｍＬのビヒクルで希釈し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度１．４０００ｍｇ／ｍＬの懸濁液（約１．０ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ）を得た。
動物飼育室：動物室の環境は温度（２１～２５℃）及び相対湿度（４０～７０％）に制御された。温度と相対湿度を１日２回監視し、記録した。電子時間制御照明システムを使用して、１２時間明／１２時間暗サイクルを提供し、午後７時から午前７時まで消灯した。順応中はマウスに通常の食餌と淡水を与え、研究開始前に動物を試験施設に１週間順応させた。
この研究で使用した用量プロトコルを表６に示す。
Figure 2024534621000191
食物摂取量の研究手順：
順応及び群分け：マウスをビヒクルのＱＤ ＰＯ投与に４日間順応させ、ベースライン体重及び食物摂取量を連続４日間測定した。動物は、体重と３日目の食物摂取量に基づいて８つの群に割り当てられた。
用量体重及び摂食量の測定：すべての動物をおがくずの寝具を備えた清潔なケージに入れ、一晩禁食させ、朝にマウスにビヒクルまたは試験化合物を投与した。すべての群の食物を投与後１５分に追加し、残りの食物を投与後２、４、６、８、１０及び２４時間で記録した。（図４）研究中、体重を毎日測定した。
この研究の時間プロトコルを表７に示す。
Figure 2024534621000192
化合物２は、ビヒクル対照と比較して、ヒト化マウスにおける食物摂取量を有意に抑制した（図５）。
データ処理及び分析：手動データはＥｘｃｅｌスプレッドシートに転送された。すべての値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表された。群間及び群内の差異の有意性は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ統計ソフトウェアを使用して一元配置または二元配置ＡＮＯＶＡによって評価される。Ｐ値＜０．０５を、統計的に有意とみなした。
実施例Ｂ４：耐糖能
ヒトＧＬＰ－１Ｒ（ｈＧＬＰ－１Ｒ）を発現するＣ５７ＢＬ／６マウスの耐糖能を改変する本明細書に開示される化合物の能力を評価した。
ビヒクル：５％ポリエチレングリコール４００：９５％（水中１２％（ｗ／ｖ）スルホブチル－β－シクロデキストリン）、（ｖ／ｖ）。
ビヒクルの調製：スルホブチル－β－シクロデキストリン（１２，０００．０ｍｇ）を１００ｍＬのメスフラスコに加え、水を加えて１００ｍＬにし、完全に溶解するまでボルテックスし、９５ｍＬを新しい１００ｍＬフラスコ／シリンダーに移した。５ｍＬのポリエチレングリコール４００を混合物に加え、混合物を完全に溶解して透明な溶液が得られるまでボルテックスした。
製剤の調製：製剤は調製後２４時間以内に使用された。懸濁液が生じた場合には、製剤を室温で継続的に撹拌した。
リラグルチド（０．３ｍｇ／ｋｇ、２ｍＬ／ｋｇ）ＳＣ投与の調製：０．０５ｍＬのリラグルチド溶液（６ｍｇ／ｍＬ）を１．９５０ｍＬの生理食塩水で希釈し、ボルテックスして最終濃度０．１５０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。
参照化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：１ｍｇの参照化合物Ａを１０．０００ｍＬのビヒクルに溶解し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度０．１０００ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。
参照化合物Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：１．０５０ｍＬの参照化合物Ａを２．４５０ｍＬのビヒクルで希釈し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度０．０３００ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。
化合物２（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：メグルミン塩としての２ｍｇの化合物２を４．７６２ｍＬのビヒクルに溶解し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度０．４２００ｍｇ／ｍＬの懸濁液（約０．３ｍｇ／ｍＬ活性医薬成分［ＡＰＩ］）を得た。
化合物２（１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：メグルミン塩として１．５２０ｍＬの化合物２（３ｍｇ／ｋｇ）を３．０４０ｍＬのビヒクルで希釈し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度０．１４００ｍｇ／ｍＬの透明な溶液（約０．１ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ）を得た。
化合物２（０．３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ）のＰＯ投与の調製：メグルミン塩として１．０５０ｍＬの化合物２（１ｍｇ／ｋｇ）を２．４５０ｍＬのビヒクルで希釈し、完全に溶解するまでボルテックスして、最終濃度０．０４２０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液（約０．０３ｍｇ／ｍＬ ＡＰＩ）を得た。
動物飼育室：動物室の環境は温度（２１～２５℃）及び相対湿度（４０～７０％）に制御された。温度と相対湿度を１日２回監視し、記録した。電子時間制御照明システムを使用して、１２時間明／１２時間暗サイクルを提供し、午前７時から午後７時まで消灯した。順応中はマウスに通常の食餌と淡水を与え、研究開始前に動物を試験施設に１週間順応させた。
研究手順：腹腔内耐糖能試験：
この研究で使用した群設計を表８に示す。
Figure 2024534621000193
順応と群分け：生涯にわたる食物摂取研究の完了後の１週間の休薬期間の後、マウスを利用して腹腔内耐糖能試験（ＩＰＧＴＴ）を実施した。マウスは食物摂取研究から治療群に留まった。ベースラインの空腹時血糖値を使用して治療群のバランスをとった（治療群あたり最終ｎ＝７）。異常な空腹時血糖値と体重に基づいた外れ値マウス（ｎ＝３）をＰＫ評価に使用した。
腹腔内耐糖能試験（ＩＰＧＴＴ）：マウスを、おがくず床を備えた清潔なケージに置き、一晩禁食させた。基礎空腹時血糖値は、朝の投与前に尾静脈切痕によって測定し、異常な空腹時血糖値及び体重の群当たり３匹のマウスをＰＫ評価に使用した。マウスには、用量プロトコール（表８）にしたがって午前９時３０分にビヒクルまたは試験化合物を投与した。ビヒクルまたは試験化合物の投与から０．５時間後、午前１０時にグルコースを２ｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍＬ／ｋｇで腹腔内注射した。血糖値は、グルコース投与後０分（投与前）、１５分、３０分、６０分、及び１２０分に測定した。（図６）さらに、０分及び１５分でのグルコース測定後に、約３０μＬの血液を尾静脈によって事前に冷却したＥＤＴＡ－２Ｋチューブに採取し、氷上に置いた。血液サンプルを、４℃、３２００×ｇで１０分間の遠心分離によりできるだけ早く血漿用に処理し、血漿はインスリンアッセイのために－８０℃で保存した。
ＩＰＧＴＴ（１２０分）－ＰＫ出血：血糖測定後ＩＰＧＴＴ－１２０分でマウスの顎の下から４０μＬの血液サンプル（すべての処置群）を事前に冷却したＥＤＴＡ－２Ｋチューブに採取した。血液サンプルを、４℃、３２００×ｇで１０分間の遠心分離により血漿用に処理した。１５μＬの血漿をＰＫ分析のために－８０℃で保存した。ＰＤコホートの群７の４匹のマウスから、投与後１２０分で採血した後に全脳を採取し、生理食塩水ですすぎ、軽くたたくようにして乾燥させ、予め重量を量ったチューブに入れ、ＰＫ分析のために収集して－８０℃で保存した。
ＰＫ出血群の設計を表９に示す。
Figure 2024534621000194
ＰＫ出血：０．２５、０．５、１、２、４、及び８時間の時点で３０μＬの血液を採取した。血液サンプルを、４℃、３２００×ｇで１０分間の遠心分離により血漿用に処理した。１２μＬの血漿をさらなる分析のために－８０℃で採取した。ＰＫコホートの群７の３匹のマウスから、投与後８時間で採血した後に全脳を採取し、生理食塩水ですすぎ、軽くたたくようにして乾燥させ、予め重量を量ったチューブに入れ、ＰＫ分析のために収集して－８０℃で保存した。ＰＫ時点を表１０にまとめる。
Figure 2024534621000195
データ処理及び分析：手動データはＥｘｃｅｌスプレッドシートに転送された。すべての値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される。群間及び群内の差異の有意性は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ統計ソフトウェアを使用して一元配置または二元配置ＡＮＯＶＡによって評価された。Ｐ値＜０．０５を、統計的に有意とみなした。
化合物２は、ビヒクル対照と比較してマウスの耐糖能を有意に増強した（図７及び８）。
野生型（ＷＴ）マウスＧＬＰ－１Ｒを発現するマウスの耐糖能も、化合物２の投与後に、上記と同様の方法を用いて評価した。ＷＴマウスＧＬＰ－１Ｒを発現するマウスの耐糖能は、化合物２によって影響されなかったが、ヒトＧＬＰ－１Ｒを発現するマウスの耐糖能は、化合物２によって改善された（図９及び１０）。
ＰＫ実験の結果を図１１Ａ、１１Ｂ、１２Ａ、及び１２Ｂに示し、表１１及び１２にまとめる。
Figure 2024534621000196
Figure 2024534621000197
上に示したように、化合物２は参照化合物Ａよりも高い血漿濃度を達成した。例えば、０．３ｍｇ／ｋｇで投与した場合、化合物２は参照化合物Ａよりも約３倍高いＣｍａｘと４倍高いＡＵＣｌａｓｔをもたらした。１．０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、化合物２は、参照化合物Ａよりも約５．７倍高いＣｍａｘ、及び参照化合物Ａよりも約４．６倍高いＡＵＣｌａｓｔをもたらした。
サンプル処理
血漿の場合：３μＬのサンプルのアリコートを６０μＬの内部標準（ＡＣＮ中の１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール及び１００ｎｇ／ｍＬのデキサメタゾン及び１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び１００ｎｇ／ｍＬのベラパミル及び１００ｎｇ／ｍＬのグリブリド及び１００ｎｇ／ｍＬのセレコキシブ）でタンパク質沈殿させ、混合物を８００ｒｐｍで１０分間ボルテックス混合し、３２２０×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。５５μＬの上清のアリコートを別のきれいな９６ウェルプレートに移し、３２２０×ｇ、４℃で５分間遠心分離し、４μＬ（参照化合物Ａ）または６μＬ（化合物２及び再試験）のサンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
希釈手順の説明：（再試験用）希釈係数１０：２μＬのサンプルのアリコートを１８μＬのブランクマトリックスと混合した。
データ処理：保持時間、クロマトグラムのプロット、及びピーク面積の積分と計算は、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）１．６．３ソフトウェア（ＳＣＩＥＸ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して実行した。
研究サンプル
サンプルの保管：分析中、研究サンプルは－２０℃の温度で保管された。分析後、研究サンプルは公称温度－８０℃の冷凍庫に保管された。
薬物動態データ分析：研究動物における参照化合物Ａ及び化合物２の個々の血漿濃度を、血管外入力及び均一な重み付けを備えたＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン６．３以降、Ｃｅｒｔａｒａ）を使用する非コンパートメント薬物動態分析に供した。ＰＫパラメータの取得には、線形／対数台形則が適用された。定量下限（ＬＯＱ）を下回った個々の血漿濃度値は、ＰＫパラメータの計算から除外された。公称用量レベルと公称サンプリング時間は、すべての薬物動態パラメータの計算に使用された。
分析結果
直線性：参照化合物Ａ及び化合物２の検量線は、血漿に対して１．００～３０００ｎｇ／ｍＬの範囲の８つの非ゼロ標準を使用して構築された。参照化合物Ａ及び化合物２の回帰分析は、ＩＳに対する参照化合物Ａ及び化合物２のピーク面積比（Ｙ）を、それぞれｎｇ／ｍＬでのそれらの濃度（Ｘ）に対してプロットすることによって実行された。参照化合物Ａの検量線適合方程式は、重み係数として１／ｘ２を用いた線形回帰であった。化合物２の検量線適合方程式は、血漿の重み付け係数として１／ｘ２を使用した二次回帰であった。血漿中の参照化合物Ａの線形回帰の相関係数（Ｒ）は０．９８７５以上である。血漿中の化合物２の二次回帰の相関係数（Ｒ）は０．９９６以上である。
校正標準：逆算すると、校正標準の少なくとも７５％、または少なくとも６つの校正標準が、血漿の公称値の±２０％以内に収まる必要がある。
ＱＣサンプル：血漿サンプルの場合、すべてのＱＣサンプルの少なくとも３分の２、及び各濃度レベルのＱＣサンプルの５０％は、逆算すると、血漿サンプルの公称値の±２０％以内に収まる必要がある。
研究サンプル濃度：すべての生物分析の実行は正常に完了し、受け入れられた。
参照化合物ＡのＰＯ（０．３００及び１．００ｍｇ／ｋｇ）投与後のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｈＧＬＰ－１Ｒマウス血漿中の参照化合物Ａの濃度を測定した。オスＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｈＧＬＰ－１Ｒマウス血漿中の参照化合物Ａの生物分析濃度を表１３及び表１４に列挙した。
化合物２のＰＯ（０．３００、１．００及び３．００ｍｇ／ｋｇ）投与後のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｈＧＬＰ－１Ｒマウス血漿中の化合物２の濃度を測定した。オスＣ５７ＢＬ／６Ｊ ｈＧＬＰ－１Ｒマウス血漿中の化合物２の生物分析濃度を表１５及び表１６に列挙する。
薬物動態分析結果：一般に、Ｃ５７ＢＬ／６ ｈＧＬＰ－１Ｒマウスへの経口投与後、すべての動物を参照化合物Ａまたは化合物２に曝露した。参照化合物ＡのＰＫパラメータを表１７及び表１８に示し、化合物２のＰＫパラメータを表１９、表２０、及び表２１に示す。
参照化合物Ａを０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇでマウスに経口投与した後、観察された最大血漿中濃度は、投与後０．５時間のＴｍａｘ中央値で到達され、その後低下し、最終排出ｔ１／２は０．３ｍｇ／ｋｇ投与後は０．６０４時間、１ｍｇ／ｋｇ投与後は１．９９時間であった。０．３ｍｇ／ｋｇでの投与後４時間までに、すべての濃度が定量限界を下回り（１ｎｇ／ｍＬ未満）、平均ＡＵＣ０－ｌａｓｔは２４．５ｎｇ．ｈ／ｍＬとなった。一般に、血漿中濃度は１ｍｇ／ｋｇで投与後８時間まで測定可能であり、平均ＡＵＣ０－ｌａｓｔは８５．５ｎｇ．ｈ／ｍＬとなった。全体として、参照化合物Ａへの曝露は、用量に応じてほぼ比例して増加した。
化合物２を０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇでマウスに経口投与した後、観察された最大血漿中濃度は、投与後０．５時間のＴｍａｘ中央値で到達され、その後低下し、最終排出ｔ１／２は０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び３ｍｇ／ｋｇ投与後にそれぞれ１．４０時間、１．４２時間、２．０３時間であった。一般に、血漿濃度はすべての用量で投与後８時間まで測定可能であり、平均ＡＵＣ０－ｌａｓｔは、０．３ｍｇ／ｋｇで１０７ｎｇ．ｈ／ｍＬ、１ｍｇ／ｋｇで３９０ｎｇ．ｈ／ｍＬ、３ｍｇ／ｋｇで２４４１ｎｇ．ｈ／ｍＬとなった。
全体として、化合物２への曝露は用量に比例する以上に増加し、用量が１０倍増加すると曝露値は２２倍増加する。比較すると、血漿中の化合物２への曝露は、マウスにおける０．３及び１ｍｇ／ｋｇの参照化合物Ａへの曝露よりも約４倍多かった。
Ｃ５７ＢＬ／６ ｈＧＬＰ－１Ｒオスマウスにおける吸収は速く、参照化合物Ａ及び化合物２の両方についてＴｍａｘの中央値は０．５時間であり、その後、血漿中濃度は低下し、両方の被験物質について最終Ｔ１／２は２時間未満であった。参照化合物Ａへの曝露は、ほぼ用量比例して０．３ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇに増加したが、化合物２への曝露は、比例以上に０．３ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇに増加した。比較すると、化合物２への血漿曝露は、０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの両方において、参照化合物Ａへの曝露よりも４倍多かった。
Figure 2024534621000198
Figure 2024534621000199
Figure 2024534621000200
Figure 2024534621000201
Figure 2024534621000202
Figure 2024534621000203
Figure 2024534621000204
Figure 2024534621000205
Figure 2024534621000206
Figure 2024534621000207
実施例Ｂ５：肝細胞の代謝安定性
試験化合物をラット及びヒトの肝細胞でインキュベートし、基質脱毛アプローチから安定性を評価した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して１０ｍＭ原液を作成し、さらに希釈して試験化合物及び陽性対照（ミダゾラム）用に９６ウェルプレート内でＤＭＳＯを含む１０００倍の１ｍＭの作業原液を作成した。凍結保存された肝細胞を含むバイアルを液体窒素タンクから取り出し、直ちに３７℃の水浴に浸漬した。内容物が解凍されるまでバイアルを穏やかに振盪し、その後すぐに、５０ｍＬコニカルチューブ内の予熱した４８ｍＬのＨＴ培地に注いだ。バイアル内に残っている細胞を１．０ｍＬの予熱したＨＴ培地で再懸濁し、コニカルチューブに加えた。チューブに蓋をし、その後数回静かに反転させて肝細胞を再懸濁した。細胞懸濁液を５０×ｇ、室温で５分間遠心分離し、上清を廃棄した。遠心管を穏やかに旋回させることによって細胞ペレットをほぐし、４ｍＬの温かいＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）に再懸濁した。細胞密度はＮｅｘｃｅｌｏｍ社のセルカウンターで測定し、目標密度１×１０６細胞／ｍＬが得られるようにＤＭＥＭ培地を添加した。アッセイは９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。試験化合物を、ＤＭＥＭ中、１μＭで１×１０６細胞／ｍＬ肝細胞と共に０、３０、６０、１２０及び２４０分間インキュベートした。インキュベーションは、９５％空気／５％ＣＯ２の湿潤雰囲気下、３７℃で穏やかに振盪しながら実施した。インキュベーション混合物の容量は、最終０．１％ ＤＭＳＯを含む３７μＬであった。各時点で、１５０μＬのクエンチング溶液（陽性ＥＳＩモードの内部標準としてブセチンを含む１００％アセトニトリル、０．１％ギ酸）を添加してインキュベーションを停止した。続いて、混合物を２０分間ボルテックスし、１０℃、４，０００ＲＰＭで遠心分離した。上清（８０μＬ）を清潔な９６ウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。アッセイ性能を検証するために、最終０．１％ ＤＭＳＯを含む１μＭのミダゾラムを陽性対照として含めた。残存する親のパーセント、固有及び予測肝クリアランス、ならびにｔ１／２を計算した。すべてのサンプルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣポンプシステムに接続されたＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００機器を使用してＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析された。分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｄＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍｘ２．１ｍｍ）を流速０．５ｍＬ／分で使用して達成された。移動相は、水中の０．１％ギ酸（溶媒Ａ）及び１００％アセトニトリル中の０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）から構成されていた。溶出条件については以下に詳しく説明する。
Figure 2024534621000208
各試験化合物のイオン光学系は、デクラスタリング電位（ＤＰ）、収集エネルギー（ＣＥ）、衝突セル出口電位（ＣＸＰ）に合わせて最適化され、陽イオンモードでの選択されたイオンモニタリング実験に使用された。次いで、内部標準に対する各試験化合物のピーク面積比を安定性について評価した。代謝の程度を、初期濃度と比較した試験化合物の消失に基づいて計算した。試験化合物のクリアランスの初期速度は、化合物の残存半対数％対時間の線形回帰プロットを使用して計算した。次に、線形回帰プロットの排出速度定数（ｋ）を使用して、次の式を使用してｔ１／２及び固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を決定した。ここで、Ｃ肝細胞（１００万細胞／ｍＬ）はインキュベーションの細胞密度である：
ｋ＝－傾き
ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃ肝細胞
内因性クリアランス測定のこの方法では、試験化合物の濃度が、その代謝酵素に対する化合物のミカエリス・メンテン定数よりも遥かに低いことを前提としている。
予測肝クリアランス（ＣＬｈｅｐ）は、肝臓重量に基づいて正規化されたＣＬｉｎｔ（インビボ）を使用して、以下の式を使用して十分に撹拌した方法を使用して計算した。
ＣＬｉｎｔ（インビボ）＝ＣＬｉｎｔ×肝細胞性×肝臓重量
ＣＬｈｅｐ予測値＝（ＣＬｉｎｔ（インビボ）×Ｑ肝臓）／（ＣＬｉｎｔ（インビボ）＋Ｑ肝臓）
ここで、Ｑ肝臓（ｍｌ／分／ｋｇ）は肝臓血流量である
さまざまな種の肝臓重量、血流、及び肝細胞性に関連する生理学的パラメータを以下に示す。
Figure 2024534621000209
結果は、固有クリアランス(mL/分/kg)及び半減期(t1/2)について以下の表に示す。
Figure 2024534621000210
化合物１２、１４及び２３は、参照標準と比較してラット肝細胞においてＣＬｉｎｔ値を有意に増加させたが、残りの化合物４、２０、２６、２７、２９、３０及び３１の値は参照より有意に低かった。化合物２のＣＬｉｎｔは参照とは有意に異ならなかった。
ラット肝細胞における化合物４、２０、２６、２７、２９、３０、３１の半減期は参照と比較して有意に長かったが、１２、１３、及び２３で得られた値は有意に低かった。化合物は参照との有意差を示さなかった。
ヒトについて計算されたＣＬｉｎｔ値は、有意差を示さなかった化合物３０を除くすべての化合物では参照よりも高かった。
化合物３０を除くすべての化合物の計算された半減期は、標準と比較して有意に短かった。化合物３０は参照と比較して有意な差を示さなかった。
化合物３０を除くすべての化合物は、参照標準と比較して、ヒトにおけるＣＬｉｎｔ及び半減期の改善を示した。
実施例Ｂ６．受動的透過性及び流出比
Ｃａｃｏ－２細胞（クローンＣ２ＢＢｅ１）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞単層を、１２ウェルアッセイプレート内のコラーゲンでコーティングされた微多孔性膜上でコンフルエントになるまで増殖させた。プレート及び認定の詳細は以下の通りである。透過性アッセイ緩衝液は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１５ｍＭグルコースを含むｐＨ７．４のハンクス平衡塩溶液であった。レシーバーチャンバー内の緩衝液には１％ウシ血清アルブミンも含まれていた。投与溶液の濃度は、アッセイ緩衝液中の試験物質の５μＭであった。細胞単層を頂端側（Ａ－ｔｏ－Ｂ）または基底外側側（Ｂ－ｔｏ－Ａ）に投与し、加湿インキュベーター内で５％ＣＯ２を含む３７℃でインキュベートした。１２０分の時点でドナーチャンバーとレシーバーチャンバーからサンプルを採取した。各測定を２回ずつ実施した。フラックス期間中に細胞単層に損傷が与えられていないことを確認するために、ルシファーイエローのフラックスも各単層について実験後に測定した。すべてのサンプルは、エレクトロスプレーイオン化を使用したＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。見かけの透過率（Ｐａｐｐ）と回復率は次のように計算した。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×ＣＡ） （１）
回収率＝１００×（（Ｖｒ×Ｃｒ 最終）＋（Ｖｄ×Ｃｄ 最終））／（Ｖｄ×ＣＮ） （２）
式中、ｄＣｒ／ｄｔは、累積レシーバー濃度対時間の傾き（μＭ ｓ－１）であり、Ｖｒは、レシーバーコンパートメントの容積（ｃｍ３）であり、Ｖｄは、ドナーコンパートメントの容積（ｃｍ３）であり、Ａは、インサートの面積（１２ウェルの場合１．１３ｃｍ２）であり、ＣＡは、名目投与濃度と測定された１２０分間のドナー濃度の平均（μＭ）であり、ＣＮは、投与溶液の名目濃度（μＭ）であり、Ｃｒ 最終は、インキュベーション期間終了時の累積レシーバー濃度（μＭ）であり、Ｃｄ 最終は、インキュベーション期間終了時のドナー濃度（μＭ）である。流出比（ＥＲ）は、Ｐａｐｐ（Ｂ－ｔｏ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－ｔｏ－Ｂ）として定義される。
Figure 2024534621000211
受動的透過性と流出比は、分子の経口バイオアベイラビリティの可能性を評価するための代用として機能することを目的としている。ここで、高い受動的透過性（Ｐａｐｐ）と低い流出比（ＥＲ）が好ましく、経口で生物学的に利用可能な化合物の可能性が高いことを示す。これらのデータは、ベンチマーク分子と比較して優れたＰａｐｐ及びＥＲを示している。
本明細書で言及される特許、特許出願、及び科学論文を含む全ての刊行物は、特許、特許出願、または科学論文を含む個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を明確にするために、例示及び実施例としてある程度詳細に説明されているが、特定の小さな変更及び修正が、上記の教示に照らして実施されることは、当業者には明白である。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024534621000212
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ＸはＮまたはＣＨであり、
    ＹはＮまたはＣＲ４であり、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒは水素であり、
    Ｒ１は、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｒ５であり、
    Ｒ２は、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ＯＨ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にハロまたはＣ１－Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ５は、５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり、それぞれが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよく、
    環Ａは、５～１２員ヘテロシクリルまたは５～１２員ヘテロアリールであり、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく、
    Ｌは結合、－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊、＊－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－＊＊、または＊－ＮＲ６－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊であり、ここで、
    ＊は環Ａへの結合点を表し、＊＊は環Ｂへの結合点を表し、
    Ｌが＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である場合、ＬのＣ１－Ｃ６アルキレンはＲＬによって置換されていてもよく、ここで各ＲＬは独立してＣ１－Ｃ６アルキルもしくはハロであるか、または２つのＲＬが、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    ＬがＣ１－Ｃ６アルキレンである場合、前記Ｃ１－Ｃ６アルキレンはＲＬ１によって置換されていてもよく、ここで各ＲＬ１は独立してハロ、ＯＨ、オキソ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、または２つのＲＬ１が、それらが結合している炭素原子または原子と共にＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ６は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    環Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、４～１２員ヘテロシクリル、または５～１２員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記ＹがＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 前記ＹがＣＲ４である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記ＹがＣＲ４であり、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する、請求項１～３または５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ｎが０である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｎが１である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、－ＣＨ２－Ｒ５である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５の少なくとも１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、Ｓ及びＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５の１個のヘテロ原子がＳであり、さらにＲ５は、ハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ５がチアゾリルまたはイソチアゾリルであり、それぞれハロ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－６アルケニル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルによって置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ５が、メチル、ブロモ、ビニル、エチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロによって置換されていてもよいチアゾールである、請求項１２に記載の化合物。１５。Ｒ５がチアゾール－２－イルまたはチアゾール－５－イルであり、それぞれＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ５が
    Figure 2024534621000213
     である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ５が
    Figure 2024534621000214
     である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記環Ａが、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい５～６員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記環Ａが、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい６員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記環Ａが、ベンゾジオキソリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、それぞれが、ハロ、ＣＮ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはハロもしくはＯＨによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記環Ａが、ベンゾジオキソリル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 前記環Ａが
    Figure 2024534621000215
     である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記環Ａが
    Figure 2024534621000216
     である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記Ｌが、ＲＬによって置換されていてもよい＊－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－＊＊である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記Ｌが、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊または＊－Ｏ－ＣＤ２－＊＊である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 前記Ｌが、－Ｏ－である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記Ｌが、結合である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記Ｌが、＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－＊＊である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４アリールである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、及び－ＣＯＮＨ２からなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記環Ｂが、
    Figure 2024534621000217
     である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい４～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリニルである、請求項１～２６または３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
    Figure 2024534621000218
     である、請求項１～２６、３１、または３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記環Ｂが、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい
    Figure 2024534621000219
     である、請求項１～２６または３１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 前記環Ｂが、
    Figure 2024534621000220
     である、請求項１～２６または３１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記環Ｂが、ハロ、ＣＮ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＯＣＨ３、－ＣＯＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及びフェニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基によって置換されていてもよい９員ヘテロアリールである、請求項１～２６または３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 前記環Ｂが、ハロ及びＣＮからなる群から独立して選択される１～２個の置換基によって置換されていてもよい９員ヘテロアリールである、請求項１～２６、３６、または３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 前記環Ｂが、
    Figure 2024534621000221
     である、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記化合物は、式ＶＩＩＩのものであり：
    Figure 2024534621000222
     式中、Ｒ７は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、またはビニルであり、かつ
    Ｒ８は、
    Figure 2024534621000223
     である、請求項１に記載の化合物。
  41. Ｒ７が、水素である、請求項４０に記載の化合物。
  42. 前記化合物がメグルミン塩である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 参照化合物Ａ以外の表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物がメグルミン塩である、請求項４３に記載の化合物。
  45. 請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  46. 治療を必要とする個体においてグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項４５に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  47. 前記疾患が、肝疾患である、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠による肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌の過剰増殖もしくは敗血症に関連した胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、移植片対宿主病、移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内もしくは肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、またはｏｔｉ－アンチトリプシン欠損症である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記疾患が、糖尿病である、請求項４６に記載の方法。
  50. 前記疾患が、心臓代謝性疾患である、請求項４６に記載の方法。
  51. 前記疾患が、肥満である、請求項４６に記載の前記方法。
  52. ＧＬＰ－１Ｒによって媒介される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  53. 食物摂取量の減少を必要とする個体の食物摂取量を減少させる方法であって、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４５に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  54. 耐糖能の増加を必要とする個体の耐糖能を増加させる方法であって、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項４５に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
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