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JP2024534781A - Ｃｃｒ６阻害剤としてのアリールスルホニル（ヒドロキシ）ピペリジン - Google Patents

Ｃｃｒ６阻害剤としてのアリールスルホニル（ヒドロキシ）ピペリジン Download PDF

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JP2024534781A JP2024508978A JP2024508978A JP2024534781A JP 2024534781 A JP2024534781 A JP 2024534781A JP 2024508978 A JP2024508978 A JP 2024508978A JP 2024508978 A JP2024508978 A JP 2024508978A JP 2024534781 A JP2024534781 A JP 2024534781A
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ケモセントリックス，インコーポレイティド
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Abstract

ＣＣＲ６によって少なくとも部分的に調節される疾患又は症状の処置に有用な式（Ａ）の化合物が提供される。TIFF2024534781000166.tif34170

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０２１年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，２７１号及び２０２２年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／３５４，９０６号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、それぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府の助成による研究開発下でなされた発明の権利に関する記載
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリストの付録の参照
該当なし
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を炎症部位に誘引するために多種多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３：１６５－１８３（１９９１）、Ｓｃｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：８６５－８７３（１９９４）及びＭｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２：５９３－６３３（１９９４）に概説）。走化性を刺激することに加えて、細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）濃度の一過性上昇、顆粒エクソサイトーシス、インテグリン上方制御、生理活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、及び白血球活性化に関連する呼吸バーストを含む他の変化が、応答細胞においてケモカインにより選択的に誘導され得る。したがって、ケモカインは炎症反応の初期トリガーであり、炎症性メディエータの感染部位又は炎症部位への放出、走化性、及び溢出を引き起こす。
最初の２つのシステインが単一のアミノ酸（Ｃ－Ｘ－Ｃ）によって分離されているか、又は隣接しているか（Ｃ－Ｃ）に応じて、２つの主要なケモカインのクラス、ＣＸＣ（アルファ）及びＣＣ（ベータ）に分類される。インターロイキン－８（ＩＬ－８）、好中球活性化タンパク質－２（ＮＡＰ－２）及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのアルファ－ケモカインは主に好中球に対して走化性であるが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－ｌａ、ＭＩＰ－ｌｂ、単球走化性タンパク質－ｌ（ＭＣＰ－ｌ）、ＭＣＰ－２、ＭＣＰ－３及びエオタキシンなどのベータ－ケモカインはマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８１：６６１－６６６（１９９６））。ケモカインは、Ｇタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する、「ケモカイン受容体」と称される、特定の細胞表面受容体に結合する（Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：１５９－１６５（１９９４）に概説）。
それらの同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は関連する三量体Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急速な上昇をもたらす。ベータ－ケモカインに結合又は応答する少なくとも１１種のヒトケモカイン受容体、及びアルファケモカインに結合する少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在する。更に、ＣＸ３ＣＲ１（フラクタルカイン受容体）は、最初の２つのシステインの間の一連の３つのアミノ酸によって区別されるフラクタルカインケモカインに結合することができる。ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー性疾患、並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病態を含む、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の重要なメディエータであると関連付けられている。
ＣＣＲ６は、主にＢ細胞、ＩＬ１７分泌Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞及び樹状細胞において発現されることが知られており、その同族リガンドＣＣＬ２０（ＭＩＰ－３α）への強い結合を示す。それは、成人末梢血エフェクタ／メモリＣＤ４＋Ｔ細胞の約３０～６０％で発現される。ＣＣＲ６は、炎症組織、特に皮膚及び肺への白血球ホーミングに関与し、皮膚ホーミング表現型を有するほぼ全てのＴ細胞、ＣＬＡ＋Ｔ細胞上に共発現される。したがって、ＣＣＲ６は、白血球が関与する皮膚病理において重要な役割を果たしている可能性がある。
ＣＣＲ６発現は、以下の様式で乾癬に関連している。ヒトでは、末梢血中の皮膚ホーミングＣＤ４ Ｔ細胞の大部分がＣＣＲ６を発現し、乾癬患者から単離されたＴ細胞ではより大きな程度のＣＣＬ２０媒介走化性が生じる（Ｈｏｍｅｙ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩ，２０００）。ＩＬ１７分泌細胞は、いくつかの炎症性疾患における中心的な作用物質である。Ｔ細胞、例えばγδ Ｔ細胞及びＴＨ１７ Ｔ細胞は、活性化後にＩＬ１７を産生する。ＩＬ１７の病原性の影響は、関節リウマチ（Ｐａｔｅｌ ＤＤ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１３）、多発性硬化症（Ｚｅｐｐ Ｊ，Ｗｕ Ｌ，ａｎｄ Ｘ Ｌｉ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１）、及び乾癬（Ｍａｒｔｉｎ ＤＡ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１２）などのヒトの疾患に関連している。ＩＬ１７と乾癬とを強く結び付ける証拠には、乾癬とＩＬ１７シグナル伝達経路の上流（ＩＬ－２３）又は下流（ＮＦκｂ）の遺伝子との間の強い関連性、並びに臨床状況におけるＩＬ１７の標的化における有効性を示す遺伝子ワイド関連研究が含まれる（Ｍａｒｔｉｎ ＤＡ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔ．２０１２；Ｐａｐｐ ｅｔ．ａｌ．，ＮＥＪＭ，２０１２）。ＣＣＬ２０媒介走化性の増強に加えて、乾癬患者から単離されたＣＣＲ６＋Ｔ細胞は、健康な対照と比較した場合、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ２２及びＴＮＦαを分泌し得る（Ｋａｇａｍｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１０）。最後に、ｃｃｌ２０ ｍＲＮＡは、病変性乾癬皮膚試料で上方制御された（Ｈｏｍｅｙ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩ，２０００；Ｄｉｅｕ－Ｎｏｓｊｅａｎ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥＭ，２０００）。マウスにおいて、ＣＣＲ６ノックアウトマウスは、ＩＬ－２３によって引き起こされる乾癬から保護された。したがって、マウス及びヒトの両方における多数の証拠は、乾癬及び乾癬様モデルにおけるＣＣＲ６遮断の保護的役割を示唆している。
ＣＣＲ６阻害剤化合物の探索に関する最近の研究は、Ｔａｗａｒａｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２８：３０６７－３０７２（２０１８）に記載されている。
Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３：１６５－１８３（１９９１） Ｓｃｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：８６５－８７３（１９９４） Ｍｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２：５９３－６３３（１９９４） Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８１：６６１－６６６（１９９６） Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：１５９－１６５（１９９４） Ｈｏｍｅｙ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩ，２０００ Ｐａｔｅｌ ＤＤ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１３ Ｚｅｐｐ Ｊ，Ｗｕ Ｌ，ａｎｄ Ｘ Ｌｉ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１ Ｍａｒｔｉｎ ＤＡ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１２ Ｐａｐｐ ｅｔ．ａｌ．，ＮＥＪＭ，２０１２ Ｋａｇａｍｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１０ Ｄｉｅｕ－Ｎｏｓｊｅａｎ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥＭ， ２０００ Ｔａｗａｒａｉｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２８：３０６７－３０７２（２０１８）
ＣＣＲ６の臨床的重要性を考慮すると、ＣＣＲ６機能を調節する化合物の同定は、新しい治療薬の開発に向けての魅力的な手段になる。そのような化合物及びそれらの使用方法が、本明細書において提供される。
式（Ａ）を有する化合物が本明細書に記載される：
Figure 2024534781000002
 式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、及びｍは、下記の発明を実施するための形態において提供される意味を有する。この化合物は、ＣＣＲ６によって少なくとも部分的に調節される疾患又は症状の処置に有用である。
式（Ｉ）を有する化合物が本明細書に記載される：
Figure 2024534781000003
 式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは、下記の発明を実施するための形態において提供される意味を有する。この化合物は、ＣＣＲ６によって少なくとも部分的に調節される疾患又は症状の処置に有用である。
式（Ｉ）の化合物の医薬組成物も提供される。
式（Ｉ）の化合物、並びに調製に有用な選択された中間体を合成するための調製方法を本開示において更に提供する。
図面の簡単な説明
該当なし。
Ｉ．略語及び定義
別段の記載がない限り、「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１－８は１～８つの炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル並びにより高級な同族体及び異性体が挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３－６シクロアルキル）、完全に飽和するか、又は環頂点間にただ１つの二重結合を有する炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を指すことを意味する。「ヘテロシクロアルカン」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている。ヘテロシクロアルカンは、単環式、二環式又は多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルカン基の非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルカン基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。
「アルキレン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－に例示されるように、アルカンに由来する二価の基を意味する。典型的に、アルキル（又はアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に４つ以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
本明細書で使用する場合、本明細書に示される任意の化学構造中で、単結合、二重結合又は三重結合と交差する波線
Figure 2024534781000004
 は、分子の残部に対する単結合、二重結合又は三重結合の点結合を表す。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合するアルキル基を指す。更に、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同じであるか又は異なり得、それぞれが結合する窒素原子と組み合わされて３～７員環も形成し得る。したがって、ジアルキルアミノ、すなわち－ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、水素原子の１、２、又は３個がヒドロキシ（－ＯＨ）基で置換されているアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、１～２個のヒドロキシ基を有する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、１個のヒドロキシ基を有する。アルキル部分に関しては、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１－６など、任意の適切な数の炭素原子を有することができ、直鎖又は分岐であり得る。ヒドロキシアルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロパン－２－イルなどが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体によって又は別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１－４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、多価不飽和の、芳香族の、互いに縮合している又は共有結合している単一の環又は複数の環（３つまでの環）であり得る炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～５つのヘテロ原子を含有するアリール基（又はアリール環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は、場合により酸化しており、窒素原子は、場合により四級化している。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を経て分子の残部に結合することができる。アリール基の非限定例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられるのに対して、ヘテロアリール基の非限定例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下記の許容され得る置換基の群から選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
「複素環式」又は「ヘテロシクリル」という用語は、示された数の環メンバー頂点を有する非芳香族環を指し、そのうちの少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子である。例えば、「Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として１個又は２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環」という語句は、４～７個の環頂点を有する単一の環を指し、環頂点の１つ又は２つはヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）である。そのような環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。環は、環頂点間に０又は１の二重結合を有し得る。
「Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有する二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環」という語句は、第１の環の２つの隣接する環頂点が第２の環の隣接する環頂点でもあり（すなわち、縮合環系）、２つの環の少なくとも１つが芳香族である環系を指す。いくつかの実施形態では、両方の環は、芳香族性（例えば、ナフタレン、キノロン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾピラゾール）を有する。いくつかの実施形態では、１つの環のみが芳香族である（例えば、インダン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン）。
語句「Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有する単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環」は、芳香族（フェニル）又はヘテロ芳香族（例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン）である単一の環を指す。
「３～６員スピロ環」は、環頂点又はアルキレン基の一部である炭素原子に２つの結合点を有する基を指す。例えば、以下の基：
Figure 2024534781000005
 は、環頂点として１個のヘテロ原子を有する二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環であり、オキソ置換基及び２個の他の置換基は、一緒になって、３員スピロ環及びオキソを形成する。
「スピロ複素環」、「スピロヘテロシクリル」又は「スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、６～１２個の環原子を有し、２つの環が単一の炭素原子（別名、スピロ原子）を介して連結されている、飽和又は部分的に不飽和の二環式環を指す。スピロヘテロシクリル基は、環頂点として１～５つのＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を有し、窒素原子は場合により四級化される。部分不飽和スピロヘテロシクロアルキル基は、環の１つに二重結合を有する。代表的な例としては、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．５］－ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「置換基」は、親分子の水素原子の代わりに置換された原子又は原子群である。本開示における置換基の非限定的な例としては、Ｒ１及びＲ２が挙げられ、これらの置換基は一価又は二価の置換基であり得る。一価の置換基は、単結合を介して親部分の１個の水素原子を置き換えることによって親部分に結合する。一価の置換基が置換する水素原子は、親部分の炭素又は窒素原子からの利用可能な水素原子であってもよい。二価の置換基は、二重結合を介して親部分の２つの利用可能な水素原子を置換することによって親部分に結合される。本開示に記載される置換基が不安定な分子をもたらす方法で親部分に結合することができないことは理解される。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に含まれる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の高い官能基を含む場合、こうした化合物の中性形態を無溶媒で又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容され得る有機塩基に由来する塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩が挙げられ、このようなアミンとしては、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の高い官能基を含む場合、こうした化合物の中性形態を無溶媒で又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸から誘導されるもの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸一水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、ヨウ化水素塩又は亜リン酸塩など、並びに比較的毒性のない有機酸から誘導される塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照されたい）。本発明の特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれに変換することも可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
化合物の中性形態は、従来の様式で塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生することができる。この化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度などが様々な塩形態と異なるが、それ以外には、この塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と均等である。
本発明は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に起こして本発明の化合物になる化合物である。更に、プロドラッグは、生体外環境において、化学的方法又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、経皮貼付剤リザ－バー内に適切な酵素又は化学試薬と共に置かれた場合、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される使用について均等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離された鏡像異性体）は、全て本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ又は複数において、原子同位体を非天然の比率で含有し得る。同位体の非天然の比率は、問題の原子の天然に見出される量から、１００％からなる量までの範囲と定義され得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）若しくは炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体又は重水素（２Ｈ）若しくは炭素－１３（１３Ｃ）などの非放射性同位体が組み込まれ得る。かかる同位体のバリエーションは、本出願の他の箇所で説明されるものに対して追加の有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体バリアントは、以下に限定されないが、診断用及び／若しくは撮像用試薬又は細胞毒性／放射性毒性治療薬としてのものを含む、追加の有用性を見出し得る。更に、本発明の化合物の同位体バリアントは、処置中の高い安全性、忍容性又は有効性に寄与し得る、変化した薬物動態的特性特徴及び薬力学的特性を有し得る。本発明の化合物の同位体変化物の全ては、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるものとする。
「酸アイソステア」という用語は、別段の記載がない限り、カルボン酸と同様の活性レベル（又は溶解度などの他の化合物特性）を提供する酸性官能基並びに立体及び電子特性を有する、カルボン酸を置き換えることができる基を意味する。代表的な酸アイソステアとしては、ヒドロキサム酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、リン酸、テトラゾール、及びオキソ－オキサジアゾールが挙げられる。
式Ｉを有する本発明の化合物は、異なる異性体の形態で存在することができる。本明細書で使用される場合、シス又はトランスという用語は、化学分野におけるそれらの従来の意味で使用され、すなわち、基準面、例えば二重結合、又はデカリン型環系若しくはヒドロキノロン環系などの環系に対する置換基の互いの位置を指す。シス異性体では、置換基は基準面の同じ側にあり、トランス異性体では、置換基は反対側にある。更に、様々な配座異性体が、様々な回転異性体と同様に本発明によって企図される。配座異性体は、１つ以上のσ結合を中心とする回転が異なり得る立体配座異性体である。回転異性体は、単一のσ結合のみを中心とする回転が異なる配座異性体である。
ＩＩ．概論
本発明は、式Ｉの化合物がＣＣＲ６受容体の強力なアンタゴニストとして作用するという発見に由来する。この化合物は、インビボ抗炎症活性を有し、優れた薬物動態特性を有する。したがって、本明細書で提供される化合物は、医薬組成物、ＣＣＲ６媒介性疾患の処置方法、及び競合的ＣＣＲ６アンタゴニストを同定するためのアッセイにおける対照として有用である。
ＩＩＩ．化合物
一態様では、本発明は、式Ａ：
Figure 2024534781000006
 の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体を提供し、
式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される０～５個のＲ１置換基で置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有する単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒ２は、以下からなる群：
ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された、単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環；並びに
ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環
から選択され；
各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＣＯ（ＮＲｃ）２ＣＯＲｄ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＣＯＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－Ｘ２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－ＮＲｃＲｄ－Ｘ２－ＮＲｃＲｄ、オキソ、４～６員ヘテロシクリル、７～１０員スピロヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ２のヘテロシクリル環、スピロヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されており；同じ炭素原子に結合した２つのＲ２基は、場合により組み合わされて、３～６員スピロ環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員スピロ複素環を形成し；
Ｒｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、
シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；ＲｄのＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されているか；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、４～７員複素環であって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４アルキル）から選択される環頂点として０～２個の追加のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
Ｘ２はＣ１－４アルキレンであり；
Ｚは、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｅ）－であり、式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ及びＣ２－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
一態様では、本発明は、式Ａ：
Figure 2024534781000007
 の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体を提供し、
式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される０～５個のＲ１置換基で置換された５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒ２は、以下からなる群：
ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された、単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環；並びに
ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環
から選択され；
各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＣＯ（ＮＲｃ）２ＣＯＲｄ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＣＯＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－Ｘ２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－ＮＲｃＲｄ－Ｘ２－ＮＲｃＲｄ、オキソ、４～６員ヘテロシクリル、７～１０員スピロヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ２のヘテロシクリル環、スピロヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されており；同じ炭素原子に結合した２つのＲ２基は、場合により組み合わされて、３～６員スピロ環を形成し；
Ｒｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒｄは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；ＲｄのＣ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリール環は、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されているか；
又は、Ｒｃ及びＲｄは、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、４～７員複素環であって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４アルキル）から選択される環頂点として０～２個の追加のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
Ｘ２はＣ１－４アルキレンであり；
Ｚは、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｅ）－であり、式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
下付き文字ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ及びＣ２－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024534781000008
 の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体を提供し、
式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される０～５個のＲ１置換基で置換された５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａｒ２は、以下からなる群：
ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された、単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環；並びに
ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環
から選択され；
各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＣＯ（ＮＲｃ）２ＣＯＲｄ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＣＯＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＲｃＲｄ－Ｘ２－ＮＲｃＲｄ、オキソ、４～６員ヘテロシクリル、７～１０員スピロヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ２のヘテロシクリル環、スピロヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されており；同じ炭素原子に結合した２つのＲ２基は、場合により組み合わされて、３～６員スピロ環を形成し；
各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒｃ及びＲｄは、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４アルキル）から選択される環頂点として０～２個の追加のヘテロ原子を有する４～７員複素環を形成し；
Ｘ２はＣ１－４アルキレンであり；
下付き文字ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ及びＣ２－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
式（Ｉ）の化合物の選択された実施形態の１つの群において、Ａｒ２は、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環である。式（Ｉ）の化合物の選択された実施形態の別の群において、Ａｒ２は、０～５個のＲ２で置換された単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環である。
式（Ｉ）の化合物について、及び上記の各実施形態について選択される他の実施形態では、Ａｒ１は、１～３個のＲ１置換基で置換されたフェニルである。式（Ｉ）の化合物について、及び上記の各実施形態について選択される更に他の実施形態では、Ａｒ１は、１～３個のＲ１置換基で置換されたピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｎ（Ｒｅ）－であり、式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
更に他の選択される実施形態では、Ａｒ２が以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、
Figure 2024534781000009
 その各々が、０～３個のＲ２で置換されている。
更に他の選択される実施形態では、Ａｒ２が以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、
Figure 2024534781000010
 その各々が、０～３個のＲ２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル及びオキサゾリルからなる群から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されている、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。更に他の選択された実施形態では、Ａｒ２が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されている、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。
更に他の選択される実施形態では、Ａｒ２が０～３個のＲ２で置換されたピリジルである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が０～２個のＲ２で置換されたチアゾリルである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が１，３，４－オキサジアゾリルであり、０～２個のＲ２で置換されている、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ａｒ２が０～２個のＲ２で置換されたイミダゾリルである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式（Ｉａ）：
Figure 2024534781000011
 を有する、式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの選択された実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１がＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ及びＣＮからなる群から独立して選択される化合物である。
いくつかの選択された実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ａｒ２が、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環である化合物である。
いくつかの選択された実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、Ａｒ２が、０～５個のＲ２で置換された単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環である化合物である。
他の実施形態では、式（Ｉａ１）：
Figure 2024534781000012
 を有する、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１が、－ＣＮ又は－ＣＦ３である、化合物が提供される。
関連する実施形態では、式（Ｉａ１）の化合物が提供され、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２は、以下からなる群から選択され、
Figure 2024534781000013
 その各々が、０～３個のＲ２で置換されている。
関連する実施形態では、式（Ｉａ１）の化合物が提供され、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２は、以下からなる群：
Figure 2024534781000014
 から選択され、その各々が０～３個のＲ２で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、以下からなる群から選択される：水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ１）の化合物が提供され、式中、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル及びオキサゾリルからなる群から選択され、その各々が０～２個のＲ２で置換されている。関連する実施形態では、Ｒ１が、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２が、フェニル、ピリジル、チアゾリル及びオキサゾリルからなる群から選択され、その各々が０～３個のＲ２で置換されている、式（Ｉａ１）の化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２が以下からなる群から選択される式（Ｉａ１）の化合物が提供され、
Figure 2024534781000015
 その各々が、０～２個のＲ２で置換されており、式中、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２が以下からなる群から選択される式（Ｉａ１）の化合物が提供され、
Figure 2024534781000016
 その各々が、０～２個のＲ２で置換されており、式中、Ｒａは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２が以下からなる群から選択される、式（Ｉａ１）の化合物が提供され、
Figure 2024534781000017
 その各々が、０～１個のＲ２で置換されており、式中、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＦ３であり；Ｒ２は、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｒｄ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル及びアゼチジニル基は、－ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及び－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個又は２個の置換基で場合により置換され得る。
上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨである。
上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル及びアゼチジニル基が、－ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及び－Ｎ（ＣＨ３）２．からなる群から選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている。
上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される。上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択される。上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、水素、Ｃ１－４アルキル、及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
上記の実施形態を含むいくつかの実施形態では、下付き文字ｍは０である（Ｒ３は存在しない）。上記の実施形態を含む他の実施形態では、下付き文字ｍは１である。上記の実施形態を含む更に他の実施形態では、下付き文字ｍは２である。
いくつかの選択された実施形態では、以下の実施例から選択される、及び／又は表１～３に提供される、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。
Ａ．化合物の調製
以下の実施例のスキームは、本発明の特定の化合物を入手するために従うことができる特定の合成経路を提供する。他の経路又は以下に提示される経路の変更は、当業者には容易に明らかであり、本発明の範囲内である。
Ｂ．一般的な合成方法
Figure 2024534781000018
 適切には、１－Ｎ保護４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン（Ｉ）を、ＳＮＡｒ置換反応で２－ハロ－５－置換ピリジン（ＩＩ）（Ｘ＝Ｆ、Ｂｒ又はＣｌ）及び塩基と反応させて、４－アミノピリジル－３－ヒドロキシピペリジン（ＩＩＩ）を形成することができる。保護基を適切な条件下で除去して、１－ＮＨピペリジン（ＩＶ）を遊離塩基又は対イオンを有するプロトン化種として得ることができる。このアミンは、スルホンアミド化反応において、塩基及び必要に応じて置換を有する４－ブロモスルホニルクロリド（Ｖ）で更に処理して、４－アミノピリジル－３－ヒドロキシ－１－Ｎ－スルホンアミド（ＶＩ）を得ることができる。
Figure 2024534781000019
４－アミノピリジル－３－ヒドロキシ－１－Ｎ－ピペリジニル－スルホンアミド（ＶＩ）は、直接Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（Ａ＝ホウ素種；アリール／ヘテロアリールボロン酸又はエステル）又は臭化物上のＭｉｙｕｒａ臭化物／ボロン酸エステル交換（ＶＩ）、引き続いてＡｒｙｌ／ヘテロアリールブロミド（Ａ＝Ｂｒ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングで更に合成して、最終化合物（Ｘ）を得ることができる。
ＩＶ．医薬組成物
上記で提供される化合物に加えて、ヒト及び動物のＣＣＲ６活性を調節するための組成物は、通常、医薬の担体又は希釈剤を含有する。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製造物及び指定された量の指定された成分の組合せから直接的又は間接的に生成する任意の製造物を包含することが意図される。「薬学的に許容され得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と共存可能でなければならず、且つその受け手に対して有害であってはならないことを意味する。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供することができ、薬学及び薬物送達の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。概して、医薬組成物は、液体担体若しくは細かく分割された固体担体又はその両方と共に活性成分を均一且つ細かくすることによって調製され得、次いで、必要な場合、製品を所望の製剤に成形する。この医薬組成物において、活性を有する対象化合物は、疾患の過程又は症状に応じて所望の作用を生じさせるのに十分な量で含まれる。
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性又は油性の懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、米国特許第６，４５１，３３９号明細書に記載されているような乳剤及び自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、頬側貼付剤、経口ジェル剤、チューインガム剤、チュアブル錠、発泡性散剤及び発泡性錠剤の形態であり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するために、当技術分野で知られている任意の方法により調製され得、かかる組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、酸化防止剤及び防腐剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した毒性のない薬学的に許容され得る賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシでんぷん又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、でんぷん、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長い時間にわたって持続的な作用を提供するための既知の技術により、腸溶性を有するように又は他の方法でコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料が使用され得る。また、それらは、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書、及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている手法によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。更に、エマルション剤は、油などの非水混和性成分と共に調製し、モノグリセリド又はジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤を用いて安定化することができる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有している。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁剤は、１種以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤及びスクロース又はサッカリンなど１種以上の甘味剤も含有し得る。
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中又は流動パラフィンなど鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。上に説明したものなどの甘味剤及び着香剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって防腐され得る。
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な散剤又は顆粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤と混合した混合物で提供される。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で記載されたものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤及び着香剤も含有し得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化され得る。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤及び着色剤も含有し得る。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
医薬組成物は、滅菌注射のための水性又は油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、公知の技術により、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化され得る。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒として、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。更に、溶媒又は懸濁媒体としては、無菌の不揮発性油が従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する無刺激性の好適な賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。このような材料としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。更に、本化合物は、液剤又は軟膏を用いることにより、眼内送達によって投与することができる。また更に、イオントフォレシス貼付剤などを用いることにより、対象の化合物を経皮送達することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが使用される。本明細書で使用される場合、局所適用は、口内洗浄液及びうがい液の使用も含むことが意図される。
本発明の化合物は、様々な従来のグラフト、ステントグラフトを含むステント、カテーテル、バルーン、バスケット、又は身体管腔内に展開又は永久的に植え込むことができる他のデバイスのいずれかを含み得る医療デバイスに堆積するために製剤化され得る。特定の例として、介入技術によって処置された身体の領域に本発明の化合物を送達することができるデバイス及び方法を有することが望ましいであろう。
例示的な実施形態では、本発明の阻害剤は、ステントなどの医療デバイス内に堆積され、身体の一部の処置のために処置部位に送達され得る。
ステントは、治療剤（すなわち、薬物）のための送達ビヒクルとして使用されてきた。血管内ステントは、一般に、冠動脈又は末梢血管に永久的に植え込まれる。ステント設計には、米国特許第４，７３３，６５５号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、同第４，８００，８８２号明細書（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）、又は同第４，８８６，０６２号明細書（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが含まれる。そのような設計は、金属ステント及びポリマーステントの両方、並びに自己拡張型ステント及びバルーン拡張型ステントを含む。米国特許第５，１０２，４１７号明細書（Ｐａｌｍａｚ）、並びに国際公開第９１／１２７７９号パンフレット（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）及び国際公開第９０／１３３３２号パンフレット（Ｃｅｄａｒｓ－Ｓａｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）、米国特許第５，４１９，７６０号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）及び米国特許第５，４２９，６３４号明細書（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）などに開示されているように、ステントを使用して、血管系と接触する部位に薬物を送達することもできる。米国特許出願第５，８３３，６５１号明細書（Ｄｏｎｏｖａｎ ｅｔ ａｌ．）に開示されているように、ステントは、遺伝子送達のために管腔の壁にウイルスを送達するためにも使用されている。
「堆積された」という用語は、阻害剤が当技術分野で公知の方法によってデバイスにコーティング、吸着、配置、又は他の方法で組み込まれることを意味する。例えば、阻害剤は、医療デバイスをコーティング又はスパンするポリマー材料内に埋め込まれてそこから放出されてもよく（「マトリックスタイプ」）、又はポリマー材料によって取り囲まれてそれを通して放出されてもよい（「リザーバタイプ」）。後者の例では、阻害剤は、当技術分野で公知のそのような材料を生成するための１つ又は複数の技術を使用して、ポリマー材料内に封入され得るか、又はポリマー材料に結合され得る。他の製剤では、阻害剤は、取り外し可能な結合及び経時的な放出によってコーティングを必要とせずに医療デバイスの表面に連結されてもよく、能動的な機械的又は化学的プロセスによって除去することができ、又は移植部位に阻害剤を提示する永久的に固定化された形態である。
一実施形態では、阻害剤は、ステントなどの医療デバイス用の生体適合性コーティングの形成中にポリマー組成物と一緒に組み込まれてもよい。これらの成分から生成されたコーティングは、典型的には均質であり、移植用に設計された多数のデバイスをコーティングするのに有用である。
ポリマーは、所望の放出速度又は所望のポリマー安定性の程度に応じて、生体安定性ポリマー又は生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体安定性ポリマーとは異なり生体吸収性ポリマーは、移植後長時間存在して有害な慢性局所応答を引き起こすことがないので、この実施形態には生体吸収性ポリマーが好ましい。使用することができる生体吸収性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート－コ－バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸）、ポリ（Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル－エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、並びに生体分子、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体、並びに当技術分野で公知の他の適切な生体吸収性ポプリマーが挙げられるが、これらに限定されない。また、ポリウレタン、シリコーン及びポリエステルなどの比較的低い慢性組織応答を有する生体安定性ポリマーを使用することができ、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン－アルファオレフィン共重合体；アクリルポリマー及び共重合体、ビニルハライドポリマー及び共重合体、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；エチレン－メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル－スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン－酢酸ビニル共重合体などのビニルモノマーとオレフィンとの共重合体；ピラン共重合体；ポリヒドロキシプロピル－メタクリルアミド－フェノール；ポリヒドロキシエチル－アスパルトアミド－フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリジン；ナイロン６６及びポリカプロラクタムなどのポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン－トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロハン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロースなどの医療デバイス上で溶解及び硬化又は重合することができる場合、他のポリマーも使用することができる。
ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、管、人工器官などの成形品に形成され得る。
本発明の一実施形態では、本発明の阻害剤は、ステント又はステントグラフトデバイスとして形成されるポリマー又は半透性ポリマーマトリックスに結合される。
典型的には、ポリマーは、スピンコーティング、浸漬又は噴霧によって埋込み可能デバイスの表面に塗布される。この目的のために、当技術分野で公知の追加の方法も利用することができる。噴霧の方法には、従来の方法、並びにインクジェットタイプのディスペンサによる微堆積技術が含まれる。更に、光パターニングを使用して埋込み可能デバイス上にポリマーを堆積させて、デバイスの特定の部分のみにポリマーを配置することができる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周囲に均一な層を提供し、デバイスコーティングを通る様々な分析物の拡散の改善を可能にする。
本発明の他の実施形態では、阻害剤は、ポリマーコーティングから医療デバイスが配置される環境への放出のために製剤化される。阻害剤は、溶出を制御するためのポリマーキャリア又は層を含むいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを使用して、長期間（例えば、数ヶ月）にわたって制御された様式で放出され得る。これらの技術のいくつかは、米国特許出願公開第２００４０２４３２２５Ａ１号明細書に以前に記載されている。
更に、例えば米国特許第６，７７０，７２９号明細書に記載されているように、ポリマー組成物の試薬及び反応条件は、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出を制御することができるように操作することができる。例えば、１つ又は複数のポリマーコーティングの拡散係数を調節して、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出を制御することができる。このテーマの変形例では、１つ又は複数のポリマーコーティングの拡散係数を制御して、医療デバイスが配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーの一部の分解又は加水分解を促進する分析物）がポリマー組成物内の１つ又は複数の成分にアクセスする能力を調節する（例えば、それによってポリマーコーティングからの阻害剤の放出を調節する）ことができる。本発明の更に別の実施形態は、各々が複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のこのような実施形態では、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出は、複数のポリマーコーティングによって調節することができる。
本発明の更に別の実施形態では、ポリマーコーティングからの阻害剤の放出は、ポリマー組成物の１つ又は複数の特性、例えば１つ又は複数の内因性又は外因性化合物の存在、或いはポリマー組成物のｐＨを調節することによって制御される。例えば、特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応答して阻害剤を放出するように設計することができる。或いは、特定のポリマー組成物は、過酸化水素の存在に応答して阻害剤を放出するように設計することができる。
Ｖ．ＣＣＲ６によって調節される疾患の処置方法
一態様では、本発明は、ＣＣＲ６媒介性の症状又は疾患を有する対象に治療有効量の本発明の任意の化合物を投与することによって、そのような症状又は疾患を処置又は予防する方法を提供する。本方法で使用するための例示的な化合物は、上記で提供される化合物、並びに以下の実施例で具体的に例示され、本明細書で特定の構造が提供される化合物である。「対象」は、本明細書においては、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物などの動物を含むと定義される。他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「ＣＣＲ６媒介性の症状又は疾患」という語句、並びに関連する語句及び用語は、不適切な、例えば正常に満たない又は正常を超えるＣＣＲ６機能活性を特徴とする症状又は疾患を指す。不適切なＣＣＲ６機能活性は、通常はＣＣＲ６を発現しない細胞におけるＣＣＲ６の発現、ＣＣＲ６発現の増加（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患をもたらす）、又はＣＣＲ６発現の減少の結果として生じ得る。不適切なＣＣＲ６機能活性はまた、通常はＣＣＬ２０を分泌しない細胞によるＣＣＬ ２０の分泌、ＣＣＬ２０発現の増加（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患をもたらす）、又はＣＣＬ２０発現の減少の結果として生じ得る。ＣＣＲ６媒介性の症状又は疾患は、不適切なＣＣＲ６機能活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。しかしながら、ＣＣＲ６媒介性の症状又は疾患は、ＣＣＲ６の調節が基礎の症状又は疾患に何らかの影響を及ぼす（例えば、ＣＣＲ６アンタゴニストは少なくとも一部の患者の健康にいくらかの改善をもたらす）症状又は疾患である。
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
炎症、感染及び癌に関連する疾患及び症状は、本発明の化合物及び組成物で処置又は予防することができる。実施形態の１つの群において、ヒト又は他の種の慢性疾患を含む疾患又は症状は、ＣＣＲ６機能の阻害剤で処置することができる。このような疾患又は症状としては、以下が挙げられる：（１）全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギーなどのアレルギー性疾患、（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎などの炎症性腸疾患、（３）膣炎、（４）皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹及び掻痒症などの乾癬及び炎症性皮膚疾患、白斑（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患などの喘息及び呼吸器アレルギー性疾患（９）関節炎（リウマチ性及び乾癬性を含む）並びに例えば橋本甲状腺炎及びグレーブ病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む）、（１１）アテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群及び痛風などの望ましくない炎症反応を阻害する必要のある他の疾患。
別の実施形態では、本方法は、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚症状、例えばアトピー性皮膚炎及び喘息並びに強皮症から選択される疾患又は症状の処置に関する。
別の群の実施形態では、ＣＣＲ６依存性調節性Ｔ細胞輸送の調節を調節して、癌、感染症（ウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症及び細菌感染症）並びに免疫抑制疾患、例えば臓器移植症状及び皮膚移植症状を含む疾患又は症状を処置することができる。「臓器移植症状」という用語は、骨髄移植症状及び固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓又はこれらの組み合わせ）移植症状を含むことを意味する。
処置される疾患及び対象の症状に応じて、本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路によって投与され得、また、単独で、又は一緒に、各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な投与単位製剤に製剤化され得る。本発明はまた、デポ製剤での本発明の化合物の投与を企図する。
当業者であれば、ＣＣＲ６活性を調節する薬剤を、処置レジメンにおいて、他の治療剤及び／又は化学療法剤若しくは放射線と組み合わせることができることを理解するであろう。一部の例では、化学療法剤又は放射線の量は、本発明の組成物と組み合わせずに提供される場合、治療量以下となる量である。当業者は、「組み合わせ」が、処置における組み合わせを含み得る（すなわち２つ以上の薬物が混合物として若しくは少なくとも同時に投与されるか、又は少なくとも異なる時間に対象に導入されるが、両方が対象の血流中に同時に存在するように導入される）ことを理解するであろう。更に、本発明の組成物は、第２の治療レジメン前又は後、例えば化学療法又は放射線治療の施用前又は後に投与され得る。
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の予防及び処置に有用である。
ケモカイン受容体調節を必要とする症状の処置又は予防において、適切な投与量レベルは一般に、１日につき、患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１～１００ｍｇであり、これを単回又は複数回投与で投与することができる。別の実施形態では、投与量レベルは、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与量レベルは、約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１～２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１～５ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．００５～０．０５、０．０５～０．５又は０．５～５．０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与では、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に、処置される患者への投与量の症候的調節のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物は、１日１～４回、又は他の実施形態では１日１回若しくは２回のレジメンで投与され得る。
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な投与レベル及び投与頻度は様々であり得、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特徴、全体的な健康、性別及び食事、並びに投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに治療を受ける対象の特定の症状の重症度を含む様々な因子によって変わることは理解されるであろう。
炎症、免疫障害、感染及び癌に関連する疾患及び症状は、本発明の化合物、組成物及び方法で処置又は予防することができる。
本発明の化合物及び組成物は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節型関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息並びに上記の病態を含む炎症性又は自己免疫性の障害、症状及び疾患など、目的の症状又は疾患を予防及び処置するために、関連する有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わせることができる。
例えば、炎症若しくは自己免疫又は例えば関節炎関連骨量減少症の処置又は予防において、本化合物及び組成物は、オピエートアゴニストなどの抗炎症剤若しくは鎮痛剤、５－リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン－１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤若しくは一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤又はサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダプなどといった化合物と組み合わせて使用することができる。同様に、本化合物及び本組成物は、上に列挙した鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデソキシエフェドリンなどのうっ血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；及び鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。
同様に、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は症状の処置、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。こうした他の薬物は、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物に加えて、こうした他の薬物を含有する医薬組成物も使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１つ以上の他の活性成分又は治療剤も含有するものを含む。本発明の化合物又は組成物と組み合わされるか、別々に投与されるか、又は同じ医薬組成物中で投与され得る他の治療剤の例としては、（ａ）ＶＬＡ－４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロールなどのコルチコステロイド；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ－５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標））及び他のＦＫ－５０６型免疫抑制剤及びミコフェノラート、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１－ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ－１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ－１００５）；（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ニロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））及びロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）オーラノフィン及びオーロチオグルコースなどの金化合物；（ｊ）エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））；（ｋ）オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））及びインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））などの抗体治療薬；（ｌ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１及びＣＸＣＲ６などの他のアンタゴニスト；（ｍ）ワセリン及びラノリンなどの潤滑剤又は皮膚軟化剤；（ｎ）角質溶解剤（例えばタザロテン）、（ｏ）ビタミンＤ３誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））；（ｐ）ＰＵＶＡ；（ｑ）アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、（ｒ）エトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））及びイソトレチノイン；（ｓ）インターフェロンβ－１β（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロン（β－１α（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、グルココルチコイド（例えばプレドニゾロン）及びシクロホスファミドなどの多発性硬化症治療剤、（ｔ）メトトレキサート及びレフルノミドなどのＤＭＡＲＤＳ；（ｕ）５－アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ－ペニシラミン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン及びメトトレキサートなどの代謝拮抗物質；ヒドロキシ尿素などのＤＮＡ合成阻害剤及びコルヒチンなどの微小管破壊剤及びボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））などのプロテアソーム阻害剤などの他の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、様々であり得、各成分の有効用量に応じて変化する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされる場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤとの重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００の範囲であり、他の実施形態では、約２００：１～約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも、一般に、上記の範囲内であるが、それぞれの場合に各活性成分の有効用量が使用される。
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、特許請求される本発明を説明するために提供されるが、限定するためのものではない。
以下に使用する試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの販売元から得ることができる。１Ｈ－ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で記録した。重要なピークはＴＭＳと比較して提供され、以下の順序で示す：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）及びプロトン数。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比、続いて各イオンの相対存在量（括弧内）として報告する。表では、単一のｍ／ｅ値を、最も共通の原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（又は記載する場合にはＭ－Ｈ）イオンについて報告する。同位体パターンは、全ての場合に予測式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、試料送達用のＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μカラムを備えたＨＰ１１００ ＨＰＬＣを使用してＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。通常、分析物はメタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒で質量分析計内に注入し、１００ダルトンから１５００ダルトンまで走査した。化合物の全ては、１％ギ酸含有のアセトニトリル／水を送達溶媒として用いて、正のＥＳＩモードで分析することができた。以下に提供される化合物は、送達系としてＮＨ４ＯＡｃを２ｍＭ含有するアセトニトリル／水を使用して、負のＥＳＩモードで分析することもできた。
実施例において且つ本発明の記載全体を通して、以下の略語が使用される：
ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＢＯＣ２Ｏ、ジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート又はＢＯＣ無水物；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＨＢＴＵ、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｄｐｐｆ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；Ｐｄ２（ｄｂａ）３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＰ、フタル酸ジメチル；Ｍｅ、メチル；Ｅｔ、エチル；ＤＣＭ、ジクロロメタン。
本発明の範囲内の化合物は、後述に説明する通り、当業者に既知の様々な反応を用いて合成することができる。当業者は、代替的な方法を採用して、本発明の標的化合物を合成し得ること及び本明細書の主部に記載されるアプローチが、網羅的ではないが、目的の化合物に対する幅広く応用可能で且つ実用的な経路を提供することも認識するであろう。
本特許において特許請求される特定の分子は、異なる鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在することができ、これらの化合物の全てのそのようなバリアントが特許請求される。
本明細書において重要な化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、化合物を同定する物理的データ及び化合物と関係する構造図によって説明される分子をもたらす。
当業者は、有機化学の標準的な精密作業手順中、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は、本特許内で説明される実験手順中、必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合に製造される場合もある。
実施例Ａ：臭素中間体（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールの調製
Figure 2024534781000020
 丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８．６５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１８．０８ｇ、８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、水層を５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１３～１４に塩基性化し、２－メチルテトラヒドロフラン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を撹拌し、重炭酸ナトリウム（５．０４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を添加し、引き続いて４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１０．２２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。溶媒をトルエンに交換したところ、白色固体が出現した。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８０．０、実測値４８０．１。
実施例Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000021
 １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメート（１０．０ｇ、０．０４６モル）に１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３及び４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１２．３２ｇ、０．０４８モル）を添加する。不均一混合物をオーバーヘッドスターラーで１６時間撹拌する。固体を濾過によって回収し、沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２ですすぐ。材料を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメートを得た。
２００ｍＬ丸底フラスコ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］カルバメート（１７．２８ｇ、０．０４０モル）に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（８４．４ｍＬ、０．３３６ｍｏｌ）を加える。不均一な混合物を７０℃に２時間加熱する。混合物を５００ｍＬのＥｔ２Ｏに注ぐ。固体を濾別し、風乾すると、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－オール塩酸塩が得られる。
１ｍＬのＮＭＰ中の（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－オール塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、２－クロロ－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２７５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３７ｕＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃で１６時間、次いで１２０ｏＣで２４時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－３－オールが得られる。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９４．０／４９６．０、実測値４９３．９／４９５．９。
実施例Ｃ：２－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
Figure 2024534781000022
 ２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（２７９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却させて室温とし、水を用いて希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０５．０、実測値５０４．９。
実施例Ｄ：６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル
Figure 2024534781000023
 ６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリルは、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－オール塩酸塩及び６－フルオロニコチノニトリルから出発して、実施例Ｃに記載される手順によって合成した。
実施例１：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000024
 セプタムキャップバイアル内で、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３３．１、実測値５３３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ － ７．８８（ｍ，４Ｈ），７．７１－ ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９４ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024534781000025
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４ － ７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ － ７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１ － ３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５ － ２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１２ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：７－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024534781000026
 工程１：ボロン酸エステル中間体の調製：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000027
セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（４６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）。これに５ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を２０分間流した。バイアルを密封し、混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して無機固体を除去した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０～５４％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）によって精製して、表題ピナコールボロン酸エステルを得た。
工程２：セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、７－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン１（２Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４９ － ８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２９ － ８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９３ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０ － ３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３５ － ３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８８ － ２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）イソインドリン－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000028
 工程１：セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモイソインドリン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、中間体（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（イソインドリン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。
工程２：バイアル中の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（イソインドリン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１ｍＬ）、イソシアナトトリメチルシラン（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）イソインドリン－２－カルボキサミドが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６２．２、実測値５６２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２ － ７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024534781000029
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、６－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４６．１、実測値５４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３ － ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ － ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０ － ７．６１（ｍ，１Ｈ），６．７９ － ６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５ － ３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８９ － １．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－メチルピコリンアミド
Figure 2024534781000030
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－メチルピコリンアミド（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を６分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３－メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３６．２、実測値５３６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９３ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０ － ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１４ － ２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000031
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、６－ブロモピコリンアミド（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２．４時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．１、実測値５２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２４ － ８．０５（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９５ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８：７－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン
Figure 2024534781000032
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－１，４－ジヒドロイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、７－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１，４－ジヒドロイソキノリン３（２Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４ － ７．８４（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ － ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７ － ３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８ － ２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１２ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）インドリン－２－オン
Figure 2024534781000033
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、６－ブロモインドリン－２－オン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）インドリン－２－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３３．１、実測値５３３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４ － ７．８４（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ － ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９２ － ２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000034
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を９分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．４時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０９．１、実測値５０９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７ － ８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１０ － ７．９４（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ － ３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３ － ２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８ － １．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000035
 ４－ブロモピリジン－２－カルボキシラート（４３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．３９ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）の混合物を７０°Ｃで１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて４－ブロモピコリノヒドラジドを得た。
４－ブロモピコリノヒドラジド（１０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（１．３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及び１滴の濃塩酸塩の混合物を１１０°Ｃで１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１１０°Ｃで１６時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールを得た。
セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を２０分間流した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に窒素を更に５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール）、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６１．２、実測値５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６０ － ３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９７ － １．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）イソインドリン－１－オン
Figure 2024534781000036
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモイソインドリン－１－オン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）イソインドリン－１－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３３．１、実測値５３３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４ － ７．８４（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ － ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９２ － ２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000037
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－アミン（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．１、実測値５３４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２０ － ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８ － ７．６１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９５ － ３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８ － ３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８２ － ２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７３ － ２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024534781000038
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４８．２、実測値５４８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０ － ７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ － ７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３ － ３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０ － ３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５ － ２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４ － ２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０ － ２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０ － １．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メトキシインドリン－２－オン
Figure 2024534781000039
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－７－メトキシインドリン－２－オン（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メトキシインドリン－２－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６３．２、実測値５６３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０ － ７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ － ７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３ － ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０ － ３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５ － ２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１１ － ２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000040
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３２．２、実測値５３２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５ － ７．９１（ｍ，３Ｈ），７．９０ － ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ － ７．５３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３ － ４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１ － ３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１９ － １．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000041
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３２．２、実測値５３２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４ － ８．１７（ｍ，１Ｈ），８．００ － ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６ － ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７３ － ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５ － ４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８ － ３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６ － ２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１６ － １．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４ － １．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）イソニコチンアミド
Figure 2024534781000042
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－ブロモイソニコチンアミド（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１４分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２．３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）イソニコチンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．１、実測値５２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８ － ８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３５ － ８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００ － ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８７ － ７．７９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５ － ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９：３－アミノ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000043
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３－アミノ－５－ブロモピコリンアミド（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２．３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、３－アミノ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．２、実測値５３７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ － ７．８８（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５ － ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３ － ２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－メチルピコリンアミド
Figure 2024534781000044
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－メチルピコリンアミド（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で４時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－５－メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３６．２、実測値５３６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ － ７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６８ － ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０ － ２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８０ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１７ － ２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３ － １．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000045
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４８．２、実測値５４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１８ － ８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６ － ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８７ － ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０１ － ３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ － ３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ － １．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000046
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８６．１、実測値５８６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０ － ６．６６（ｍ，１Ｈ），４．００ － ３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５ － １．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９ － １．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000047
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（３１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１８．１、実測値５１７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６ － ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００ － ３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．２，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８ － １．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000048
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１８．１、実測値５１７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１７ － ８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ － ３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７ － １．９６（ｍ，１Ｈ），１．８５ － １．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000049
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３１．２、実測値５３１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４６ － ７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ － ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２ － ２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０ － １．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000050
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インダゾール（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１ｍＬのジオキサン及び０．３５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３１．２、実測値５３１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１ － ３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１０ － １．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2024534781000051
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５－ブロモニコチンアミド（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．１、実測値５２１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１ － ３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０ － ３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７ － １．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６ － １．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000052
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－ピリジンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．１、実測値５２１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５ － ８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１ － ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９３ － ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９ － ３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３ － ２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３ － １．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－シアノ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）カルバメート
Figure 2024534781000053
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。これに、６ｍＬのジオキサン及び１．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－シアノ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３５Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８６．２、実測値６８５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５８ － ３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３ － ３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６ － ２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９３ － １．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
実施例３０：２－アミノ－６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2024534781000054
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－６－ブロモキナゾリン－４－オール（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２－アミノ－６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６１．２、実測値５６１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１ － ８．１２（ｍ，２Ｈ），８．００ － ７．８９（ｍ，４Ｈ），７．６２ － ７．５１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝４．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６ － ３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２ － ２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３１：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000055
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４－ブロモピコリンアミド（１９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。これに、３．０ｍＬのジオキサン及び０．７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．９時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。反応混合物を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び１－メチル－２－ピロリドン（１ｍＬ）で希釈した。この溶液をシリンジフィルタを通して分取ＨＰＬＣ（２７～５０％ ＡＣＮ、０．１％ ＴＦＡ）に注入し、生成物を３３％ ＡＣＮで溶出させた。きれいな画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．１、実測値５２２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６ － ８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１５ － ８．０７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ － ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ － ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４ － ３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５６ － ３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４ － ２．５３（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８ － １．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000056
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｒ，４Ｓ）－１－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。これに、４ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１２分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３．８時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．１、実測値５４３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ － ８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８９ － ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６ － ２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３３：６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］スルホニル－４－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000057
 ６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアルに入れた。これに２ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了したら冷却した。混合物に、５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－［４－（４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］スルホニル－４－ピペリジル］アミノ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８９．１、実測値４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．７７ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６ － １．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３ － １．６３（ｍ，１Ｈ）．（Ｍｅは溶媒に吸蔵されている）。
実施例３４：５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000058
 ６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアルに入れた。これに２ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了したら冷却した。混合物に、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルルを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５００．１、実測値５００．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１ － １．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000059
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び０．２５ｍＬの水を加えた。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．２、実測値５５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４ － ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９ － ２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２６ － １．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６ － １．７１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000060
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び０．２５ｍＬの水を加えた。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．２、実測値５５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３ － ７．８７（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４ － ４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ － ３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９ － ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１６ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３７：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000061
 ６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）ニコチノニトリル（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアルに入れた。これに２ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４５．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－２－カルボキサミド（４９．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製した後、ＣＨ２Ｃｌ２から研和すると、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７９．１、実測値４７９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ － ３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９ － ３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８ － ２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000062
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－アミン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．１、５３４．２実測値。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，４Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９３ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０ － ３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８８ － ２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９：メチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネート
Figure 2024534781000063
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアル中で添加した。これに２ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を７分間流した。バイアルをテフロン（登録商標）ライニングしたキャップで密封し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－２－カルボン酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び水０．５ｍＬを添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネートを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．１、実測値５３７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０ － ７．９２（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５ － ３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４ － ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７ － ３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１ － ２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０６ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４０：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド
Figure 2024534781000064
 ４０ｍＬバイアルにおいて、メチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネート（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に４０％ジメチルアミン水溶液（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、６０℃で２時間加熱し、その後、反応物を真空中で濃縮し、残渣を分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５０．２、実測値５５０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４ － ７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７４ － ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６０－ ３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６ － ２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９４ － １．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４１：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000065
 ４０ｍＬバイアルにおいて、メチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネート（５２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。これにエタノールアミン（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３．７時間加熱し、その後、反応物を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーによって精製すると、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピコリンアミドが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６６．２、実測値５６６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３ － ８．０３（ｍ，２Ｈ），８．０２ － ７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２ － ３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ － １．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000066
 セプタムキャップバイアル内の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．６ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、５－ブロモチアゾール－２－カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）チアゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２８．１、実測値５２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３ － ８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０６ － ７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９８ － ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５ － ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４ － ３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５３ － ３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５ － ２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８ － １．５９（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000067
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び０．２５ｍＬの水を加えた。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．２、実測値５５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３ － ７．８７（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４ － ４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ － ３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９ － ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１６ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４４：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－メトキシピコリンアミド
Figure 2024534781000068
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．６ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－６－メトキシピコリンアミド（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．２時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－メトキシピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５２．２、実測値５５２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５ － ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９ － ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４ － ７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６ － ３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７ － ３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７ － ２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000069
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（９８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、３当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を、２０ｍＬセプタムキャップバイアル内の１ｍＬのジオキサンに添加し、混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１２５℃で１５分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下で冷却して、ボロネートエステル中間体への完全な変換を明らかにした。その混合物に、以下を添加した：炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、５当量）、５－ブロモ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１２当量）及び０．５ｍＬの水。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下で冷却して、ボロネートエステル中間体の完全な変換を明らかにした。混合物を３ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２ｍＬの水で希釈した。水層を廃棄した。有機層を窒素流下で濃縮し、４ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。溶液をシリンジフィルタを通して分取ＨＰＬＣ（２０～５０％ＡＣＮ、０．１％ ＴＦＡ）に注入して、表題化合物を得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４６．２、実測値５４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000070
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び０．２５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．２、実測値５５７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５ － ３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７ － ３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２ － ２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９５ － １．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン
Figure 2024534781000071
 セプタムキャップバイアル内で、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールに、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。これに１ｍＬのジオキサンを添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．１、実測値５３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，４Ｈ），７．８０ － ７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４４ － ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５ － ３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８８ － ２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６ － ２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１１ － ２．０１（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８：３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン
Figure 2024534781000072
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．１、実測値５３４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５ － ７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９４ － ３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０ － ３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９２ － ２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１３ － １．８５（ｍ，２Ｈ）．
実施例４９：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000073
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５ － ７．８３（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５ － ４．８０（ｍ，４Ｈ），３．７１ － ３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１ － ２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－メチルピコリンアミド
Figure 2024534781000074
 ４０ｍＬバイアルにおいて、メチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネート（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を３３％メチルアミンのエタノール溶液（４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）に溶解した。バイアルを密封し、５０℃で２時間加熱し、その後、反応物を真空中で濃縮し、残渣を分取逆相クロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ－メチルピコリンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３６．２、実測値５３６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７ － ８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１０ － ８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０２ － ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９ － １．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５ － １．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例５１：２－ヒドロキシ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2024534781000075
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．４ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアル中で添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルをテフロンライニングしたキャップで密封し、混合物を１００℃で２．７時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチンアミド（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を８分間流し、バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２－ヒドロキシ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３８．１、実測値５３８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ － ７．８２（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９１ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ － ２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５２：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000076
 工程ａ：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（１２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモピコリンアルデヒド（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアルデヒドを得た。
工程ｂ：メタノール（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、グリオキサール（水中４０重量％、６０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ、引き続いてＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５４５．２、実測値５４５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１ － ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２ － ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３：２－アミノ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2024534781000077
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．４ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアル中で添加した。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を８分間流した。バイアルをテフロンライニングしたキャップで密封し、混合物を１００℃で３．６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモニコチンアミド（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２－アミノ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．２、実測値５３７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９ － ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ － ３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５４：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024534781000078
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３５．１、実測値５３５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２ － ７．８７（ｍ，４Ｈ），７．７８ － ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６８３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５ － ３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２ － ３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８８ － ２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７６ － ２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１１ － ２．０１（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000079
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３３．１、実測値５３３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８ － ７．９０（ｍ，４Ｈ），７．７４ － ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９４ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３３．１、実測値５３３．１。
実施例５６：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000080
 １－ブタノール（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。エーテル抽出物を廃棄し、水層を固体炭酸カリウムの添加によりｐＨ約１２に塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンを得て、これを精製せずに直接使用した。
プロピオン酸（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を冷却させて室温とし、水（１０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた固体を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドを得、これを精製せずに直接使用した。
ピリジン（１ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。無水酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、撹拌を１００℃で１．５時間続けた。反応混合物を冷却させて室温とし、水（１０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１－アセチル－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。
１－アセチル－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを得、これを精製せずに直接使用した。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５５７．２、実測値５５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５７：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリノニトリル
Figure 2024534781000081
 セプタムキャップバイアル内で、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリノニトリル（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１７時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリノニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５０４．１、実測値５０４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１４（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例５８：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000082
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（６５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４８．２、実測値５４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ － ３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９ － １．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９ － １．８１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９：３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン
Figure 2024534781000083
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに１ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を５分間パージした。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、３－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オン（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリダジン－５（６Ｈ）－オンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．１、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５ － ８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６ － ８．０５（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ － ３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５２ － ３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２ － ２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４ － １．５５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６０：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000084
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内で、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。これに１３ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び７ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で２．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物を室温に冷却し、一晩放置した後、かなりの量の沈殿物が認められた。混合物に５ｍＬの水を添加し、暗褐色沈殿物を濾過により回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、８２０ｍｇの褐色粉末が残った。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（２０～１００％ ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン）によって精製した。清浄な分画を濃縮乾固し、ジクロロメタンを用いて研和すると、表題化合物が灰白色粉末として得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３２．２、実測値５３２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９ － ８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５ － ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０ － ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８ － ６．６０（ｍ，２Ｈ），４．０５ － ３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９ － ３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７ － １．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９ － １．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６１：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000085
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアル内に入れた。これに３ｍＬのジオキサンを添加し、混合物に窒素を２０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で４５分間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの水を添加した。混合物に窒素を２０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．１、実測値５４３．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５ － ８．８０（ｍ，１Ｈ），８．５８ － ８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２４ － ８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ － ７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９ － ５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９６ － ３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０ － ３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２ － １．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２ － １．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド
Figure 2024534781000086
 （（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順によって、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び５－ブロモ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンから合成した。
（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、セプタムキャップバイアル内で酢酸（４ｍＬ）に溶解した。過酢酸（３２％、５４μＬ、１．５当量）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。追加の過酢酸（３２％、１８μＬ、０．５当量）を加え、溶液を３０℃で一晩撹拌し、次いで、第３の過酢酸（３２％、１８μＬ、０．５当量）を加え、溶液を３５℃で６時間撹拌した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣに直接注入して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６２．２、実測値５６２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．３０ － ８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９５ － ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ － ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００ － ３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６３ － ３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２ － ２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０ － ２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９８ － １．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７ － １．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000087
 ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した５－ブロモ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３３７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内で６０％ ＮａＨ（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びヨウ素（４０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０６当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、３０ｍＬの水及び０．１ｍＬの酢酸を添加した。固体を濾別し、漏斗上で３０ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、次いで、５ｍＬのシクロヘキサンで洗浄し、再び乾燥させて、５－ブロモ－３－ヨード－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得た。この物質を、追加の精製なく次の工程で使用した。このようにして得られた固体の１７２ｍｇ試料（０．４９ｍｍｏｌ）をセプタムキャップバイアルに入れ、１ｍＬのＴＨＦを加え、スラリーを窒素下で０℃まで冷却した。そのスラリーに、ジエチルエーテル中の０．１６ｍＬの３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（０．４８ｍｍｏｌ、０．９８当量）を加えた後、ＴＨＦ中の０．２５ｍＬの２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１．０２当量）を加えた。温度を２０℃まで上げ、ＴＨＦ中の０．４ｍＬの１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（ターボグリニャール、１．０６当量）を加え、続いて３０°Ｃまで温度を上げた。追加の０．２ ｍＬのターボグリニャール溶液（０．５３当量）を加え、溶液を３０℃で更に２時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したジメチルマロノニトリル（１４１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０６当量）を添加した。１５分後、混合物を１０％酢酸水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。蒸発した抽出物を、溶離液としてヘキサン中の酢酸エチルの１０～５０％勾配を使用してシリカゲルで精製した。濃縮生成物含有画分から残渣が得られ、これを１ｍＬのジエチルエーテルを用いて研和すると、純粋な５－ブロモ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルが白色粉末として得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値２５０．０、実測値２５０．２。
５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び５－ブロモ－４，６－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５７１．２、実測値５７１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４ － ８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８ － ３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３ － ３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７６ － ２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９８ － １．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３ － １．６４（ｍ，１Ｈ）．
実施例６４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000088
 エタノール（１ｍＬ）中のメチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネート（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリノヒドラジドを得、これを精製せずに直接使用した。
４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリノヒドラジド（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１－ブタノール（１ｍＬ）中混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６０．２、実測値５６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ － ３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７ － ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８ － ２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９７ － １．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000089
 メタノール（２ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－カルボキシアルデヒド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、グリオキサール（水中４０重量％、０．２３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、４－ブロモ－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジンを得た。
４－ブロモ－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌した。ヨードメタン（６２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで徐々に加温しながら一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、４－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３８．０、実測値２３８．０。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び４－ブロモ－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピリジンから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５５９．２、実測値５５９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３ － ８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２２ － ８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９ － ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１ － ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３ － ７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９８ － ３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８ － ３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７９ － ２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６９ － ２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９４ － １．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１ － １．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６６：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000090
 ４－ブロモピコリン酸（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（１７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎ－ヒドロキシアセトアミジン（１４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１００℃で一晩続けた。反応混合物を冷却させて室温とし、水（１０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、５－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾールを得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６１．２、実測値５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１ － ８．１６（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１ － ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７ － ３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９ － ３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９４ － １．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０ － １．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６７：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000091
 ４－ブロモピコリノニトリル（５４９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシピコリナミジンを得、これを精製せずに使用した。
４－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシピコリナミジン（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２ｍＬ）の混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、３－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾールを得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６１．２、実測値５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９ － ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２１ － ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９９ － ３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７ － ３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６９ － ２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２ － １．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000092
 ギ酸ヒドラジド（１８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモピコリン酸（４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を撹拌し、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてベンゼンスルホニルクロリド（０．５１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ３Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２６．０、実測値２２６．０。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを、実施例３３に記載されるワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順を介して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾールから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５４７．２、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２ － ８．１５（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９ － ２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９４ － １．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２ － １．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６９：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000093
 エタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のセミカルバジド塩酸塩（１６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、４－ブロモピリジン－２－カルボキシアルデヒド（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）ヒドラジン－１－カルボキサミドを得た。
ジオキサン（８ｍＬ）中の２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）ヒドラジン－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ヨウ素（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、２：１クロロホルム：イソプロパノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４１．０、実測値２４１．０。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを、実施例３３に記載されるワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順を介して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び５－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミンから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６２．１、実測値５６２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２ － ８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４ － ７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０ － ２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５ － １．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７０：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000094
 ４－ブロモピコリン酸（４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（０．２６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を撹拌し、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることにより、４－ブロモ－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ピコリンアミドを得た。
４－ブロモ－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２：１クロロホルム：イソプロパノール（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチルオキサゾールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３９．０、実測値２３９．０．
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（５－メチルオキサゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを、実施例３３に記載されるワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順を介して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－メチルオキサゾールから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６０．２、実測値５６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４ － ７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００ － ３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１６．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９ － ２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９４ － １．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１ － １．６１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７１：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000095
 ピリジン（１ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物に無水酢酸（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に添加し、水層を廃棄した。有機相を濃縮し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製し、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルを得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．７ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水（０．７ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を１０分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、続いてジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルを得た。
５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、３０％過酸化水素（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて直ちに１Ｍ水酸化ナトリウム（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の即時形成を示した。混合物を酢酸で処理してわずかに酸性のｐＨを得て、逆相ＨＰＬＣにより精製して、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５２５．２、実測値５２５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４ － ８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８９ － ７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６ － ３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８ － ３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７６ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，１０．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｑｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２ － １．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000096
 テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解してアセトン／ＣＯ２浴で冷却した４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４．０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の０．８Ｍ ＴＨＦ／ジエチルエーテル溶液をシリンジでゆっくり加えた。２０分後、混合物を氷浴に移し、３０分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０ｏＣで１時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ｐＨを７に調整した。有機相を分離し、水相を３ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒドを得た。
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。無水酢酸（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１７時間撹拌した。混合物を高真空下で濃縮して大部分の揮発性物質を除去し、得られた残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。水相を分離し、捨て、有機相を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルを得た。
４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリルから合成した。実施例７１に記載される手順による過酸化水素を用いたニトリル加水分解により、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５２５．２、実測値５２５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０２ － ３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２ － ３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｑｄ，Ｊ＝１１．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７３：３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024534781000097
 メチル３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及びメチル３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから合成した。
メチル３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５０ｍＬ）中溶液に、２８％水酸化アンモニウム（０．４５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５１１．１、実測値５１１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ － ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ － ３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３ － ３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８３ － ２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０ － ２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０７ － １．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４ － １．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４：Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000098
 メタノール（０．５０ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶解したメチル４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリネート（５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０重量％のヒドロキシルアミン水溶液（１９０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、その後、これをＮＭＰ、メタノール及び０．１％トリフルオロ酢酸で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ－ヒドロキシ－４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５３８．１、実測値５３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２ － ６．７８（ｍ，１Ｈ），４．０３ － ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３ － ３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８８ － ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７８ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３，１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８ － １．７９（ｍ，１Ｈ）．
実施例７５：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，５－ジメチルピコリノニトリル
Figure 2024534781000099
 ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した（４－ブロモ－３，５－ジメチルピリジン－２－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に二酸化マンガン（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０時間撹拌した。ＴＬＣは、いくらかの残留出発物質が存在することを示した。追加の二酸化マンガン（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２１時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣは完全な変換を示した。ジクロロメタンを真空中で除去し、残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４－ブロモ－３，５－ジメチルピコリンアルデヒドを得た。
４－ブロモ－３．５－ピコリンアルデヒド（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５０分間撹拌した。次いで、混合物に無水酢酸（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１７時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で撹拌した。水相を捨て、有機層を濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－３．５－ジメチルピコリノニトリルを得た。
４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－３，５－ジメチルピコリノニトリルを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び４－ブロモ－３，５－ジメチルピコリノニトリルから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５３２．２、実測値５３２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４ － ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８ － ３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６２ － ３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７７ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７ － １．８４（ｍ，１Ｈ），１．７３ － １．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７６：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000100
 ３，５－ジブロモピリジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ピペラジン（７３０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を１３０℃で１６時間加熱し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（５－ブロモピリジン－３－イル）ピペラジンを得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを、実施例３３に記載されるワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順を介して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び１－（５－ブロモピリジン－３－イル）ピペラジンから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６３．２、実測値５６３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，４Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ － ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４ － ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６ － ３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４ － ３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４６ － ３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７９ － ２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８ － ２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０８ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４ － １．７６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７：７－フルオロ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Figure 2024534781000101
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＫＯＨ（２６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾールが得られた。
ＤＭＡ（３ｍＬ）中に５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｚｎ（４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ジクロロメタン錯体（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。内容物をセライトに通して濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ８Ｈ４ＢｒＦＮ３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値２４０．０、実測値２３９．９。
７－フルオロ－５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルを、実施例３３に記載のワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾールから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６１．１、実測値５６１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２ － ７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９５ － ７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８ － ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４ － ４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１ － ３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９０ － ２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０ － ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１２ － １．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８：５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メチルイソインドリン－１－オン
Figure 2024534781000102
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－７－メチルイソインドリン－１－オン（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、５－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７－メチルイソインドリン－１－オンが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５４７．２、実測値５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９ － ７．８８（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９３ － ３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．８９ － ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７９ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１３ － １．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例７９：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－８－メトキシフタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 2024534781000103
 メチル４－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシベンゾエート（２７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ヒドラジン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、白色固体が直ちに形成された。固体を濾過し、ＴＢＭＥ（１ｍＬ）ですすぎ、風乾して、６－ブロモ－８－メトキシフタラジン－１（２Ｈ）－オンを得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－メトキシフタラジン－１（２Ｈ）－オン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－８－メトキシフタラジン－１（２Ｈ）－オンが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５７６．２、実測値５７６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２ － ７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８７ － ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１ － ７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５ － ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７ － ３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０ － ２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０ － ２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．２．１５ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２ － １．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例８０：６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ，４－トリメチルイソインドリン－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000104
 ６－ブロモ－４－メチルイソインドリン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、塩化ジメチルカルバミン酸（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ，４－トリメチルイソインドリン－２－カルボキサミドを得た。
（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ，Ｎ，４－トリメチルイソインドリン－２－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、６－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－Ｎ，Ｎ，４－トリメチルイソインドリン－２－カルボキサミドが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値６０４．２、実測値６０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９ － ７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３ － ３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．８８ － ２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０ － ２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例８１：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000105
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ ２．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、４－ヨードベンゾトリフルオリド（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２８％ＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中で撹拌し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁した。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水層を除去し、有機層を濃縮した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。
４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドを、実施例３３に記載されるワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び４－ブロモピコリンアミドから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５２１．１、実測値５２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．８８ － ３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９ － ３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０ － ３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５ － ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５ － ２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｑｄ，Ｊ＝１１．７，１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８２：４－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000106
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－３－オール（２００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、ビス－ピナコルジボロン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｌ）、ＫＯＡｃ（９０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のジオキサン６ｍＬ中溶液を、Ｎ２バブリングで３０分間脱気する。混合物を１００℃で１時間加熱する。混合物を１．４ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１０分間脱気する。これに、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－２－カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００ ｏＣで１６時間加熱する。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］ピリジン－２－カルボキサミドを得る。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５３６．２、実測値５３６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ － ８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１６ － ８．０９（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ － ７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ － ７．５２（ｍ，１Ｈ），５．８３ － ５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９ － ２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８３：５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 2024534781000107
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－３－オール（２００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、ビス－ピナコルジボロン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｌ）、ＫＯＡｃ（９０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のジオキサン６ｍＬ中溶液を、Ｎ２バブリングで３０分間脱気する。混合物を１００℃で１時間加熱する。混合物を１．４ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１０分間脱気する。これに、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００ ｏＣで１６時間加熱する。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニトリルを得る。
５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニトリル（１６５．４ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び３０％ Ｈ２Ｏ２（７０μＬ）を添加する。混合物を３０分間撹拌する。反応物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。これに、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、相を分離する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、５－［４－［［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－１－ピペリジル］スルホニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドが得られる。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９．２、実測値５３９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８ － ７．７１（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８ － ３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９ － １．６５（ｍ，１Ｈ）．
実施例８４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－ピリジル］フェニル］スルホニル－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000108
 ６ｍＬのジオキサン中（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－３－オール（２００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）、ビス－ピナコルジボロン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｌ）、ＫＯＡｃ（９０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２バブリングで３０分間脱気する。混合物を１００℃で１時間加熱する。ＬＣ－ＭＳは所望のボリル化生成物を示す。混合物を１．４ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１０分間脱気する。これに、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２－（４－ブロモ－２－ピリジル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（１７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００ｏＣで１６時間加熱する。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－ピリジル］フェニル］スルホニル－４－［［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－３－オールが得られる。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７５．２、実測値５７５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２１ － ８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７５ － ３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８５：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000109
 セプタムキャップバイアル内で、２－（（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４－ブロモピコリンアミド（９２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１８時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）、引き続いて分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５４７．１、実測値５４７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７ － ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３ － ７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０ － ７．７４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ － ３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０ － １．６８（ｍ，１Ｈ）．
実施例８６：４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミド
Figure 2024534781000110
 ２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（４４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却させて室温とし、水を用いて希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８１．０、実測値４８０．９。
４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピコリンアミドを、実施例３３に記載されるワンポットＭｉｙａｕｒａ／Ｓｕｚｕｋｉ手順により、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール及び４－ブロモピコリンアミドから合成した。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５２３．１、実測値５２３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２ － ５．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９ － ３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８２ － ２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２ － ２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，１０．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８７：［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－３－ピペリジル］メタノール
Figure 2024534781000111
 （３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－ピペリジン－３－オール；塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（１ｍＬのＮＭＰ中）に、５－クロロ－２－フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０ｕＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１００℃で１６時間、次いで１２０ｏＣで２４時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機相を分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－４－［（５－クロロ－２－ピリジル）アミノ］ピペリジン－３－オールが得られる。
２ｍＬのジオキサン中、［（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－ブロモフェニル）スルホニル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－３－ピペリジル］メタノール、ビス－ピナコラトジボロン（９０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２バブリングで３０分間脱気する。混合物を１００℃で１時間加熱する。混合物を０．５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１０分間脱気する。これに、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリジン－２－カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０ｏＣで１６時間加熱する。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、不純な物質を得る。この残渣をシリカでの分取薄層クロマトグラフィー（１ｍｍ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］スルホニル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］－３－ピペリジル］メタノールを得る。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９０．１、実測値４９０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ － ７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０ － ３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６ － ３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８ － ２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８ － ２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９４ － １．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９ － １．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例８８：１－（４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－オン
Figure 2024534781000112
 （３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、セプタムキャップバイアル内でビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２ｍｇ、０．００２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素を５分間流した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応が完了するまで進行したら冷却した。混合物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、収率：２９．６％）が得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ － Ｂｏｃ］＋の計算値５７７．２、実測値５７７．２。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中にｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると、１－（４－（４－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）スルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－オンが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５７７．２、観測値５７７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２ － ７．９４（ｍ，４Ｈ），７．７０ － ７．６２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５ － ３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７ － ３．６８（ｍ，４Ｈ），２．８５ － ２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０ － １．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８ － １．７８（ｍ，１Ｈ）．
実施例８９：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000113
 Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びジオキサン（６ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３６０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、炭酸カリウム（８６０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ジクロロメタン錯体（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を１０５℃で２時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中に（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、モルホリン（６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を１３０℃に２時間加熱し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取ＨＰＬＣによって精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５６４．２、実測値５６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００ － ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８８ － ７．８１（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８，１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９０：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール
Figure 2024534781000114
 撹拌棒を装備したセプタムキャップバイアルに、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０８５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、３．０ｍＬの４：１ジオキサン：Ｈ２Ｏを添加した。反応混合物にＮ２を２０分間流し、次いで、１００℃に１時間加熱した。完了したら、反応物を冷却し、内容物をセライトに付着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて生成物を単離して、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールを得た。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値４９７．１、実測値４９７．０。
撹拌棒を装備したセプタムキャップバイアルに、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オール（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、引き続いて１．５ｍＬのＮＭＰ及びピロリジン（０．０７２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃に加熱し、１６時間攪拌した。完了したら、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、逆相ＨＰＬＣを介して精製すると、（３Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－（２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）フェニル）スルホニル）－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－３－オールが得られた。ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋の計算値５４８．２、実測値５４８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｓ，１Ｈ），３．９５ － ３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５８ － ３．４５（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３ － １．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．
生物学的実施例１：遊走アッセイ
走化性アッセイを用いて、ＣＣＲ６などのケモカイン受容体を介して媒介される遊走を遮断する際の潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定することができる。このアッセイは、孔径５μｍのポリカーボネート膜を備えたＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを用いて日常的に行われる。このようなアッセイには、ケモカイン受容体発現細胞が必要である。この場合、ＣＭＶプロモーターの制御下でヒトＣＣＲ６の遺伝子をトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞（Ｐａｌａｃｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０９：１２６，１９８４）を使用した。そのようなアッセイを開始するために、ｈＣＣＲ６をトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞を、最初に、ＣＭＶプロモーターを介してＣＣＲ６転写を増加させる酪酸ナトリウムを補充した培地中で２４時間増殖させる。調製したＢａ／Ｆ３細胞を室温で４００×ｇでの遠心分離によって回収し、次いで、ヒト血清中に４００万／ｍｌで懸濁する。試験される化合物は、最大最終濃度１０μＭ（又は、その溶媒（ＤＭＳＯ）の等量）から連続的に希釈し、次いで、細胞／血清混合物に添加する。別に、そのＥＣ５０濃度（１０ｎＭ）の組換えヒトＣＣＬ２０ （ＭＩＰ－３α／ＬＡＲＣ）をＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）プレートの下部ウェルに入れる。５μｍ（孔径）ポリカーボネート膜をプレート上に置き、２０μＬの細胞／化合物混合物を膜の各ウェル上に移す。プレートを３７℃で４５分間インキュベートし、その後、ポリカーボネート膜を除去し、５μｌのＤＮＡ挿入色素ＣｙＱＵＡＮＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を下部ウェルに添加する。移動した細胞の数に対応する蛍光の量を、Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を用いて測定する。
遊走アッセイにおけるＩＣ５０値が１ｎＭ未満である表１～３の化合物を（＋＋＋）と表示し、１～１０ｎＭを（＋＋）と表示し、１０００ｎＭ以下であるが１０ｎＭを超えるものは（＋）と表示する。
Figure 2024534781000115
Figure 2024534781000116
Figure 2024534781000117
Figure 2024534781000118
Figure 2024534781000119
Figure 2024534781000120
Figure 2024534781000121
Figure 2024534781000122
Figure 2024534781000123
Figure 2024534781000124
Figure 2024534781000125
Figure 2024534781000126
Figure 2024534781000127
Figure 2024534781000128
Figure 2024534781000129
Figure 2024534781000130
Figure 2024534781000131
Figure 2024534781000132
Figure 2024534781000133
Figure 2024534781000134
Figure 2024534781000135
Figure 2024534781000136
Figure 2024534781000137
Figure 2024534781000138
Figure 2024534781000139
Figure 2024534781000140
Figure 2024534781000141
Figure 2024534781000142
Figure 2024534781000143
Figure 2024534781000144
Figure 2024534781000145
Figure 2024534781000146
生物学的実施例２：比較活性
示されるように、ピペリジン環上のＯＨ基の利点を説明するための比較表を以下に示す。
Figure 2024534781000147
Figure 2024534781000148
Figure 2024534781000149
Figure 2024534781000150
本明細書に記載される実施例及び実施形態は単に例示を目的としており、それらを考慮に入れて種々の修正又は変更が当業者によって想起され、本出願の主旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書により組み込まれる。

Claims (37)

  1. 式（Ａ）：
    Figure 2024534781000151
     を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体であって、
    式中、
    Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される０～５個のＲ１置換基で置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有する単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
    各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ａｒ２は、以下からなる群：
    ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された、単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環；並びに
    ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環
    から選択され；
    各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＣＯ（ＮＲｃ）２ＣＯＲｄ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＣＯＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－Ｘ２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－Ｎ（Ｒｃ）－Ｒｄ－Ｘ２－ＮＲｃＲｄ、オキソ、４～６員ヘテロシクリル、７～１０員スピロヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ２の前記ヘテロシクリル環、スピロヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されており；同じ炭素原子に結合した２つのＲ２基は、場合により組み合わされて、３～６員スピロ環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～６員スピロ複素環を形成し；
    Ｒｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒｄの前記Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されているか；
    又は、Ｒｃ及びＲｄは、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、４～
    ７員複素環であって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４アルキル）から選択される環頂点として０～２個の追加のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
    Ｘ２はＣ１－４アルキレンであり；
    Ｚは、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｅ）－であり、式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
    下付き文字ｍは、０、１又は２であり；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ及びＣ２－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
    化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体。
  2. 式（Ａ）：
    Figure 2024534781000152
     を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体であって、
    式中、
    Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される０～５個のＲ１置換基で置換された５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
    各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ａｒ２は、以下からなる群：
    ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された、単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環；並びに
    ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環
    から選択され；
    各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＣＯ（ＮＲｃ）２ＣＯＲｄ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＣＯＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－Ｘ２－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、－ＮＲｃＲｄ－Ｘ２－ＮＲｃＲｄ、オキソ、４～６員ヘテロシクリル、７～１０員スピロヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ２の前記ヘテロシクリル環、スピロヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されており；同じ炭素原子に結合した２つのＲ２基は、場合により組み合わされて、３～６員スピロ環を形成し；
    Ｒｃは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
    Ｒｄは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒｄの前記Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリール環は、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されているか；
    又は、Ｒｃ及びＲｄは、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、４～７員複素環であって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４アルキル）から選択される環頂点として０～２個の追加のヘテロ原子を有する複素環を形成し；
    Ｘ２はＣ１－４アルキレンであり；
    Ｚは、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｅ）－であり、式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
    下付き文字ｍは、０、１又は２であり；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ及びＣ２－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
    化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体。
  3. 式Ｉ：
    Figure 2024534781000153
     を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体であって、式中、
    Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲａ及び－ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される０～５個のＲ１置換基で置換された５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環であり；
    各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ａｒ２は、以下からなる群：
    ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～３個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された、単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環；並びに
    ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される環頂点として０～４個のヘテロ原子を有し、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員縮合芳香族又はヘテロ芳香族環から選択され；
    各Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヒドロキシアルキル、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＣＯＲｃ、－ＣＯ２Ｒｃ、－ＮＲｃＲｄ、－ＣＯＮＲｃＲｄ、－ＣＯ（ＮＲｃ）２ＣＯＲｄ、－ＳＯ２Ｒｃ、－ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＣＯＮＲｃＲｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、－Ｘ２－ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、－ＮＲｃＲｄ－Ｘ２－ＮＲｃＲｄ、オキソ、４～６員ヘテロシクリル、７～１０員スピロヘテロシクリル及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｒ２の前記ヘテロシクリル環、スピロヘテロシクリル環及びヘテロアリール環は、それぞれ非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１－４アルキル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４アルコキシ及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個のメンバーで置換されており；同じ炭素原子に結合した２つのＲ２基は、場合により組み合わされて、３～６員スピロ環を形成し；
    各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル及びＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒｃ及びＲｄは、同じ窒素原子に結合している場合、一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ及びＮ（Ｃ１－４アルキル）から選択される環頂点として０～２個の追加のヘテロ原子を有する４～７員複素環を形成し；
    Ｘ２はＣ１－４アルキレンであり；
    下付き文字ｍは、０、１又は２であり；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ及びＣ２－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及びＣ１－４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、
    化合物又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、光学的に濃縮された形態若しくは回転異性体。
  4. Ａｒ２が、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは回転異性体。
  5. Ａｒ２が、０～５個のＲ２で置換された単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは回転異性体。
  6. Ａｒ１がフェニルであり、１～３個のＲ１置換基で置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａｒ１がピリジルであり、１～３個のＲ１置換基で置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ａｒ２が、以下からなる群：
    Figure 2024534781000154
     から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されている、化合物。
  9. 請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ａｒ２が、以下からなる群：
    Figure 2024534781000155
     から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されており、式中、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される、化合物。
  10. Ａｒ２が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル及びオキサゾリルからなる群から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されている、請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ａｒ２が、０～３個のＲ２で置換されたピリジルである、請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ａｒ２が、０～２個のＲ２で置換されたチアゾリルである、請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ａｒ２が、０～２個のＲ２で置換された１，３，４－オキサジアゾリルである、請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａｒ２が、０～２個のＲ２で置換されたイミダゾリルである、請求項１、２、４、６、又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式（Ｉａ）：
    Figure 2024534781000156
     を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 各Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ及びＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ａｒ２が、０～５個のＲ２で置換された二環式９員又は１０員芳香族又はヘテロ芳香族環である、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ａｒ２が、０～５個のＲ２で置換された単環式５員又は６員芳香族又はヘテロ芳香族環である、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ａｒ２が、０～３個のＲ２で置換された５員又は６員ヘテロ芳香族環である、請求項１５に記載の化合物。
  20. 式（Ｉａ１）：
    Figure 2024534781000157
     を有する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３である、化合物。
  21. 式（Ｉａ１）：
    Figure 2024534781000158
     を有する、請求項１５に記載の化合物であって、式中、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２は、以下からなる群：
    Figure 2024534781000159
     から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されている、化合物。
  22. 式（Ｉａ１）：
    Figure 2024534781000160
     を有する、請求項１５に記載の化合物であって、式中、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２は、以下からなる群：
    Figure 2024534781000161
     から選択され、その各々が、０～３個のＲ２で置換されており、式中、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－４アルキルからなる群から選択される、化合物。
  23. 式（Ｉａ１）：
    Figure 2024534781000162
     を有する、請求項１５に記載の化合物であって、式中、Ｒ１は、－ＣＮ又は－ＣＦ３であり；Ａｒ２は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル及びオキサゾリルからなる群から選択され、その各々が０～２個のＲ２で置換されている、化合物。
  24. 請求項２３に記載の化合物であって、Ａｒ２が、以下からなる群：
    Figure 2024534781000163
     から選択され、その各々が、０～２個のＲ２で置換されており、式中、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
  25. 請求項２４に記載の化合物であって、Ａｒ２が、以下からなる群：
    Figure 2024534781000164
     から選択され、その各々が、０～２個のＲ２で置換されており、式中、Ｒａは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
  26. 請求項２４に記載の化合物であって、Ａｒ２が、以下からなる群：
    Figure 2024534781000165
     から選択され、その各々が、０～１個のＲ２で置換されており、式中、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群から選択される、化合物。
  27. 請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物であって、
    Ｒ１は、ＣＦ３であり；
    Ｒ２は、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３，－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｒｄ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、前記ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル及びアゼチジニル基は、－ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及び－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている、化合物。
  28. Ｒ２が、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｆ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＨである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、前記ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、トリアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピロリジニル及びアゼチジニル基が、－ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及び－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている、請求項２７に記載の化合物。
  30. 表１の化合物からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  31. 請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは回転異性体と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  32. ＣＣＲ６によって少なくとも部分的に調節される疾患又は症状を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは回転異性体を投与することを含む、方法。
  33. 前記疾患又は症状が、炎症性疾患又は症状である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、強皮症、腰椎椎間板疾患、乾癬、膿疱性乾癬、関節リウマチ、化膿性関節炎、全身性エリテマトーデスに関連する関節炎、子宮内膜症、又は歯周炎である、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記疾患又は症状が、乾癬又は膿疱性乾癬である、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記化合物が、請求項１５、２２、２３又は３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは回転異性体である、請求項３２、３３、３４又は３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記化合物が、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である、請求項３６に記載の方法。
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