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JP2025504738A - クローディン１８．２アンタゴニストおよびｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１系阻害剤の併用療法 - Google Patents

クローディン１８．２アンタゴニストおよびｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１系阻害剤の併用療法 Download PDF

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JP2025504738A
JP2025504738A JP2024529116A JP2024529116A JP2025504738A JP 2025504738 A JP2025504738 A JP 2025504738A JP 2024529116 A JP2024529116 A JP 2024529116A JP 2024529116 A JP2024529116 A JP 2024529116A JP 2025504738 A JP2025504738 A JP 2025504738A
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JP
Japan
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cancer
antibody
seq
sequence
Prior art date
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Pending
Application number
JP2024529116A
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English (en)
Inventor
キアン，シュミン
ヤオ，シンライ
グオ，ファンファン
テン，フェイ
イ，ウェイ
Original Assignee
スーチョウ トランセンタ セラピューティクス カンパニー，リミテッド
トランセンタ ホールディング リミテッド
トランセンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド
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Filing date
Publication date
Application filed by スーチョウ トランセンタ セラピューティクス カンパニー，リミテッド, トランセンタ ホールディング リミテッド, トランセンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical スーチョウ トランセンタ セラピューティクス カンパニー，リミテッド
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Abstract

対象から得られた疾患組織（例えば、腫瘍組織）において、ＣＬＤＮ１８．２の発現を有し、ＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さない対象のための、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の併用療法が提供される。【選択図】なし

Description

本開示は、概して、ＣＬＤＮ１８．２関連疾患のためのクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む併用療法に関する。
Ｃｌａｕｄｉｎ－１８（ＣＬＤＮ１８）分子スプライスバリアント２（ＣＬＤＮ１８Ａ２またはＣＬＤＮ１８．２）：ＮＭ＿００１００２０２６、ＮＰ＿００１００２０２６）は、およそ２７．７２ｋＤの分子量を有する内在性膜貫通タンパク質である。健康な細胞については、ＣＬＤＮ１８．２は、胃細胞でのみ発現される。最も重要なことに、ＣＬＤＮ１８．２発現は、胃上皮の分化した短命細胞に制限されるが、胃の幹細胞領域からは避けられる。高感度ＲＴ－ＰＣＲを使用する場合であっても、ＣＬＤＮ１８．２はいかなる他の正常ヒト臓器においても検出不能である。ＣＬＤＮ１８．２は、胃、食道、膵臓、および肺腫瘍を含むいくつかのがんの種類、ならびにヒトがん細胞株に高度に発現する（Ｍａｔｓｕｄａ Ｙ，Ｓｅｍｂａ Ｓ，Ｕｅｄａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｌａｕｄｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｆｒｏｎｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，９８（７）：１０１４－１０１９を参照のこと）。
ＣＬＤＮ１８．２発現がんは、ＣＬＤＮ１８．２を標的とする抗体と、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＷＯ２０２１／０２５１７７において開示されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤などの併用療法によって処置することができ、その開示内容は、その全文で参照により本明細書に組み込まれる。しかし、このような併用療法は、満足のいく治療効力の達成において臨床試験で依然として課題に直面している。
したがって、臨床的必要性を満たすために、ＣＬＤＮ１８．２発現がんの併用療法の改善に対して大きなニーズが存在する。
本開示全体にわたって、「１つの〔a〕」、「１つの〔an〕」、および「その〔the〕」という冠詞は、本明細書において、その冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「抗体〔an antibody〕」は、１つの抗体または２つ以上の抗体を意味する。
本開示は、中でも、それを必要とする対象においてＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を処置する方法であって、
対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与することを含み、
対象が、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定される方法を提供する。
ある特定の実施形態では、方法は、対象に化学療法薬の治療有効量を投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２発現は、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも高いか、またはそれと同等である。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２発現は、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも低いが、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現よりも高い。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２発現は、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現と同等であり、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体によって検出可能である。
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２の発現は、細胞表面上であるか、または膜結合性である。
ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現を有すると決定される。
ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現が低いか、またはそれを有さないと決定される。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、参照レベルよりも低い。
ある特定の実施形態では、罹患組織の細胞の２０％以下がＰＤ－Ｌ１発現について陽性である。
ある特定の実施形態では、罹患組織の細胞は、罹患組織中の疾患細胞および免疫細胞を含む。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない。
別の態様では、本開示はまた、それを必要とする対象において疾患または状態をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作させる方法であって、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないと決定され、
ａ）対象から得られた罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定すること、および
ｂ）工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の存在が決定される場合または工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の発現レベルが閾値レベルに達する場合に、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量を、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与し、
それによって、疾患または状態をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作させること
を含む方法も提供する。
ある特定の実施形態では、工程ｂ）は、対象に化学療法薬を投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２の発現は、細胞表面上であるか、または膜結合性である。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、参照レベルよりも低い。
ある特定の実施形態では、罹患組織の細胞の２０％以下がＰＤ－Ｌ１発現について陽性である。
ある特定の実施形態では、罹患組織の細胞は、罹患組織中の疾患細胞および免疫細胞を含む。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である。
ある特定の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない。
別の態様では、本開示はまた、対象におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させる方法であって、対象はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して耐性または不応性の腫瘍を有すると決定され、
ａ）対象から得られた腫瘍試料におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定すること、および
ｂ）工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の存在が決定される場合または工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の発現レベルが閾値レベルに達する場合に、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量を、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与し、
それによって、対象におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させること
を含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、工程ｂ）は、対象に化学療法薬を投与することをさらに含む。
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２の発現は、細胞表面上であるか、または膜結合性である。
ある特定の実施形態では、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、参照レベルよりも低い。
ある特定の実施形態では、腫瘍組織の細胞の２０％以下が、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性である。
ある特定の実施形態では、腫瘍組織の細胞は、腫瘍組織中のがん細胞および免疫細胞を含む。
ある特定の実施形態では、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である。
ある特定の実施形態では、腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない。
別の態様では、本開示はまた、ＰＤ－Ｌ１の発現レベルが低いか、またはそれを有さない対象の、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置の適格性またはそれに対する応答性の可能性を決定する方法であって、
ａ）ＣＬＤＮ１８．２の発現の検出を可能にする条件下で、対象から得られた試料をＣＬＤＮ１８．２診断薬と接触させること、
ｂ）試料におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定し、
試料が試料においてＣＬＤＮ１８．２の陽性発現を有する場合に、対象は、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置が適格であるか、もしくはそれに対して応答する可能性が高いと決定されるか、または
試料でＣＬＤＮ１８．２の発現が検出されない場合に、対象は、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置が適格ではないか、もしくはそれに対して応答する可能性が高くないと決定されること
を含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２診断薬は、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体である。
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストは、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体、例えば、モノクローナル抗ＣＬＤＮ１８．２抗体、ＣＬＤＮ１８．２と第２の抗原（例えば、ＣＤ３、４－１ＢＢ、ＴＧＦβ、ＳＩＲＰαおよびＩＬ１５）を標的とする二重特異性抗体、または抗ＣＬＤＮ１８．２抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）もしくは遺伝子改変されたＴＣＲを発現する免疫細胞を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＧＹＮＭＮ（配列番号１）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＭＹＨＧＮＡＦＤＹ（配列番号３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＬＫＮＹＬＴ（配列番号４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＷＡＳＴＲＫＳ（配列番号５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＮＤＹＳＹＰＬＴ（配列番号６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、免疫グロブリン定常領域、必要に応じてヒトＩｇの定常領域、もしくは必要に応じてヒトＩｇＧの定常領域をさらに含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の定常領域をさらに含む。
ある特定の実施形態では、ヒトＩｇＧ１の定常領域は、配列番号９または少なくとも８０％の配列同一性を有するその相同配列を含む。
ある特定の実施形態では、定常領域は、野生型定常領域に対して増加したＣＤＣまたはＡＤＣＣを与える、１つもしくは複数のアミノ酸残基の置換または改変を含む。
ある特定の実施形態では、定常領域は、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌ、もしくはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、配列番号９に対して１つまたは複数のアミノ酸残基の置換を含む。
ある特定の実施形態では、定常領域は、配列番号１１の配列を含む。
ある特定の実施形態では、定常領域は、配列番号１０の配列をさらに含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒト化される。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域は、配列番号１２、配列番号１３および配列番号１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ならびに
軽鎖可変領域は、配列番号１５および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖および軽鎖を含み、
重鎖は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、対象の罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現を誘導することができる。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、１つまたは複数のコンジュゲート部分に連結している。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、クリアランス変更剤、化学療法薬、毒素、放射性同位元素、ランタニド、発光標識、蛍光標識、酵素基質標識、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン結合剤、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５、ＩＬ－２、ＩＬ－７）または他の抗がん剤を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、抗体、小分子およびそれらの組合せからなる群から選択されるＰＤ－１阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ；ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＩ ７５４０９１、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ、ＲＥＧＮ２８１０）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ〔Cetrelimab〕（ＪＮＪ ６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＡＢＢＶ－１８１、ランブロリズマブ、カムレリズマ〔Camrelizuma〕（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ〔Sintilimab〕（Ｔｙｖｙｔ、ＩＢＩ３０８）、ペンプリマブ〔Penpulimab〕（ＡＫ１０５）、ジンベレリマブ〔Zimberelimab〕、レチファンリマブ〔Retifanlimab〕、セルプルリマブ〔Serplulimab〕、バルスチリマブ〔Balstilimab〕、ゲプタノリマブ〔Geptanolimab〕、プロルゴリマブ〔Prolgolimab〕、エザベンリマブ〔Ezabenlimab〕、ササンリマブ〔Sasanlimab〕、ピミバリマブ〔Pimivalimab〕、ブジガリマブ〔Budigalimab〕、ノファジンリマブ〔Nofazinlimab〕、シンデリズマブ〔Sindelizumab〕、ＭＧＡ４０４、Ｓｙｍ０２１、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、抗体、小分子およびそれらの組合せからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ；Ｒ０５５４１２６７；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＧ７４４６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ｂａｖｅｎｃｉｏ）、ロダポリマブ（ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ）（ＬＹ３３０００５４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２）、ＦＡＺ０５３、エンバフォリマブ〔Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ〕（ＫＮ０３５）、ＭＤＸ－１１０５、ＳＴＩ－１０４０、ＣＳ１００１、アデブレリマブ〔Ａｄｅｂｒｅｌｉｍａｂ〕（ＳＨＲ－１３１６）、ＳＨＲ－１７０１、ＴＯＢ２４５０、ビントラフスプ〔Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ〕、ＬＰ００２、ＳＴＩ－３０３１、コシベリマブ〔Ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ〕、パクミリマブ〔Ｐａｃｍｉｌｉｍａｂ〕、ＮＭ０１、ＬＤＰ、ＡＭＰ－２２４、ガリブリマブ〔Ｇａｒｉｖｕｌｉｍａｂ〕（ＢＧＢ－Ａ３３３）、Ａ１６７，ＳＣＤ－１３５、オプコリマブ〔Ｏｐｕｃｏｌｉｍａｂ〕、ＧＲ１４０５からなる群から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＬＴＡ－４、ＳＩＲＰ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ａ２ＡＲ、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＩＣＡＭ－１、ＩＤＯ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＩＧＬＥＣ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、ＬＦＡ－１、１ＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＣＤ３、ＣＤ１６またはＣＤ８３からなる群から選択される別のチェックポイント分子の両方を標的とする二重特異性抗体を含む。
ある特定の実施形態では、チェックポイント分子は、ＴＧＦβ、４－１ＢＢ、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３またはＴＩＧＩＴである。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＤＹＹＭＮ（配列番号２２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＤＩＮＰＮＮＡＥＴＬＹＮＨＫＦＫＧ（配列番号２３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＷＧＤＧＰＦＡＹ（配列番号２４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＫＡＳＱＮＶＧＡＡＶＡ（配列番号２５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＳＶＳＤＲＹＴ（配列番号２６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＱＹＳＮＹＰＴ（配列番号２７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖は、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＴＹＷＭＨ（配列番号３２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＭＩＱＰＮＳＧＧＴＫＹＮＥＫＦＫＫ（配列番号３３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＧＡＧＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号３４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＲＡＳＥＳＶＤＩＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号３５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号３６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＱＳＴＥＤＰＹＴ（配列番号３７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖可変領域は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
ある特定の実施形態では、投与は、経口投与、経鼻投与、静脈内投与、皮下投与、舌下投与、または筋肉内投与によってである。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を含む組成物の投与は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む組成物の投与の前、それと同時、またはその後である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、がんである。
ある特定の実施形態では、罹患組織は、がん細胞を含む。
ある特定の実施形態では、がんは、胃がん、肺がん、気管支がん、骨がん、肝臓および胆管がん、膵がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、睾丸がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、脊椎がん、脳腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、子宮内膜がん、大腸がん、結直腸がん、直腸がん、肛門がん、食道がん、消化器がん、皮膚がん、前立腺がん、下垂体がん、胃がん、膣がん、甲状腺がん、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、骨髄形成異常症候群、肉腫、奇形腫、および腺癌からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、がんは、胃がん、肺がん、大腸がん、胆管がんまたはそれらの組合せである。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して耐性または不応性である。
ある特定の実施形態では、耐性は、デノボ耐性であるか、または獲得耐性である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、化学療法、放射線療法、免疫療法およびそれらの組合せからなる群から選択される第２の療法に対してさらに耐性または不応性である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤および化学療法薬による併用療法に対して耐性または不応性である。
ある特定の実施形態では、化学療法薬は、代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、オキサリプラチン、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン）、アジリジン（例えば、ベンゾドーパ〔benzodopa〕、カルボコン、メツレドーパ〔meturedopa〕およびウレドーパ〔uredopa〕）、エミレルミン〔emylerumine〕およびメミラメラミン〔memylamelamine〕（例えば、アルトレタミン、トリエミレンメラミン〔triemylenemelamine〕、トリエチレンホスホルアミド〔triethylenephosphoramide〕、トリエチレンチオホスホルアミド〔triethylenethiophosphoramide〕およびトリメミロロメラミン〔trimemylolomelamine〕）、アセトゲニン、カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）、ブリオスタチン、カリスタチン〔callystatin〕、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシンおよびクリプトフィシン）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体であるＫＷ－２ １８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン〔pancratistatin〕、サルコジクチン〔sarcodictyin〕、スポンジスタチン〔spongistatin〕、シスプラチン、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド〔cholophosphamide〕、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン〔novembichin〕、フェネステリン〔phenesterine〕、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン〔chlorozotocin〕、フォレムスチン〔foremustine〕、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、葉酸類似体（例えば、デモプテリン〔demopterin〕、メトトレキサート、プテロプテリン〔pteropterin〕、トリメトレキサート、プリン類似体（例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）、アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）、抗副腎剤〔anti-adrenal〕（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）、葉酸補充剤（例えば、フロリン酸〔frolinic acid〕）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ヘストラブシル〔hestrabucil〕、ビサントレン〔bi santrene〕、エダトレキサート、デフォファミン〔defofamine〕、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルムチン〔elformthine〕、酢酸エリプチニウム〔elliptinium acetate〕、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、マイタンシノイド（例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン〔ansamitocin］）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット〔phenamet〕、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、Ｐ ＳＫＴＭ、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２，２’’－トリクロロトリエミルアミン〔tricUorotriemylamine〕、トリコテセン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトールからなる群から選択される。
別の態様では、本開示はまた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストを含む第１の容器と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む第２の容器と、必要に応じてキットの使用のための説明書とを含む、それを必要とする対象における疾患または状態の処置において有用なキットであって、
疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、キットを提供する。
別の態様では、本開示はまた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するためにＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストをＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットであって、
疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、キットを提供する。
別の態様では、本開示はまた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するためにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤をＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットであって、
疾患または状態が、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、キットを提供する。
別の態様では、本開示はまた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせたＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置に対する対象の応答性を予測するためのキットであって、対象から得られた生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２および／もしくはＰＤ－Ｌ１の存在を検出するための１つもしくは複数の試薬、または対象から得られた生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２および／もしくはＰＤ－Ｌ１の発現レベルを測定するための１つもしくは複数の試薬を含み、必要に応じて生体試料が腫瘍組織である、キットも提供する。
別の態様では、本開示はまた、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するための医薬の製造における、ａ）ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニスト、ｂ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤またはｃ）両方の治療有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用であって、疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、使用も提供する。
図１Ａは、異なる上清と共培養された場合のＮＵＧＣ－４のＰＤ－Ｌ１レベルを示す棒グラフである。 図１Ｂは、異なる上清と共培養された場合のＫＡＴＯＩＩＩのＰＤ－Ｌ１レベルを示す棒グラフである。 図１Ｃは、異なる上清と共培養された場合のＳＮＵ６２０のＰＤ－Ｌ１レベルを示す棒グラフである。 図２は、異なる処置を用いたＮＣＩ－Ｈ４６０－ＣＬＤＮ１８．２異種移殖モデルの腫瘍体積を示す図である。 図３は、異なる処置を用いたＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルの腫瘍体積を示す図である。 図４は、異なる処置を用いたＭＣ３８－ＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルの腫瘍体積を示す図である。 図５Ａおよび５Ｂは、異なる処置を用いたＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルの腫瘍体積を示す図である。 図６Ａは、ＣＬＤＮ１８．２の代表的なＩＨＣ画像および異なる染色強度を用いた臨床試料における種々のがん組織での対応するＰＤ－Ｌ１染色を示す図である。 図６Ｂは、ＣＬＤＮ１８．２の代表的なＩＨＣ画像および異なる染色強度を用いた患者由来異種移殖（ＰＤＸ）試料における種々のがん組織での対応するＰＤ－Ｌ１染色を示す図である。 図７は、異なる処置を用いたＮＵＧＣ４－ｈＣＬＤＮ１８．２およびヒトＰＢＭＣ同時接種腫瘍モデルの腫瘍体積を示す図である。 図８は、異なる処置を用いたＭＦＣ－ｈＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルの腫瘍体積を示す図である。
以下の本開示の説明は、本開示の様々な実施形態を例示することを意図しているに過ぎない。したがって、論じられる具体的な修正形態は、本開示の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。様々な均等物、変更形態、および修正形態が本開示の範囲から逸脱することなく実施可能であるということは当業者には明らかであると考えられ、そのような均等な実施形態は本明細書に含まれるべきであるということが理解される。刊行物、特許、および特許出願を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
定義
本明細書で使用される場合、本発明の文脈（とりわけ特許請求の範囲の文脈）で使用される「１つの〔a〕」、「１つの〔an〕」、「その〔the〕」という用語、および類似の用語は、本明細書で別段の指示がない、または文脈と明確に矛盾することがない限り、単数形と複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
「ＣＬＤＮ１８．２」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル）およびげっ歯類（例えばマウス）等の哺乳動物に由来するＣｌａｕｄｉｎ－１８スプライスバリアント２を指す。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２はヒトＣＬＤＮ１８．２である。ヒトＣＬＤＮ１８．２の例示的な配列としては、ヒトＣＬＤＮ１８．２タンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００１００２０２６．１、または配列番号３８）が挙げられる。ＣＬＤＮ１８．２の例示的な配列としては、Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ（マウス）ＣＬＤＮ１８．２タンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００１１８１８５２．１）、Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル）ＣＬＤＮ１８．２タンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＸＰ＿０１５３００６１５．１）が挙げられる。ＣＬＤＮ１８．２はがん細胞に発現する。一実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２はがん細胞の表面に発現する。
本明細書で使用される場合、ＣＬＤＮ１８．２に関して「アンタゴニスト」という用語は、ＣＬＤＮ１８．２の生物活性を部分的または完全に阻害する、遮断する、または中和する任意の分子を指す。好適なＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストとして、制限するものではないが、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチドおよび小さい有機分子を挙げることができる。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストは、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体である。
「抗ＣＬＤＮ１８．２抗体」とは、本明細書で使用される場合、例えば、診断的および／または治療的使用を提供するのに十分な親和性でＣＬＤＮ１８．２（例えば、ヒトまたは非ヒトＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合できる抗体を指す。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、特異的抗原に結合する、任意の免疫グロブリン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体、二価抗体、一価抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体または抗体バリアント（例えば、親和性バリアント、グリコシル化バリアント、システイン操作バリアント、Ｆｃバリアント、抗原結合性断片、抗体薬物コンジュゲート）を含む。
本明細書で使用される場合、「二重特異性」抗体とは、２つの異なるモノクローナル抗体に由来する断片を有し、２つの異なるエピトープに結合できる人工抗体を指す。２つのエピトープが同一抗原上に存在する場合も、２つの異なる抗原上に存在する場合もある。
「抗体薬物コンジュゲート」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片と、別の薬剤、例えば、化学療法薬、毒素、免疫治療薬、イメージングプローブ等との連結を指す。連結は共有結合であっても、静電力等による非共有結合性相互作用であってもよい。当技術分野で公知の様々なリンカーは、抗体薬物コンジュゲートを形成するために用いることができる。加えて、抗体薬物コンジュゲートは、コンジュゲートをコードするポリヌクレオチドから発現し得る融合タンパク質の形態で提供することができる。
本明細書で使用される場合、「融合タンパク質」とは、別個のタンパク質（ペプチドおよびポリペプチドを含む）を本来コードしていた２つ以上の遺伝子または遺伝子断片の接合により創出されるタンパク質を指す。融合遺伝子の翻訳は、本来のタンパク質のそれぞれに由来する機能特性を有する単一のタンパク質を生じる。
本明細書で使用される場合、「抗原結合性断片」という用語は、１つもしくは複数のＣＤＲを含む抗体の断片、または抗原に結合するが無傷天然抗体構造を含まない任意の他の抗体部分から形成される抗体断片を指す。抗原結合性断片の例としては、限定されないが、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、一本鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体（二価のダイアボディ）、多重特異性抗体、ラクダ化シングルドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体、および二価のドメイン抗体が挙げられる。抗原結合性断片は、親抗体が結合するのと同じ抗原に結合することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合性断片は特定のヒト抗体由来の１つまたは複数のＣＤＲを含み得る。
抗体に関する「Ｆａｂ」とは、単一の重鎖の可変領域および第１の定常領域にジスルフィド結合によって結合した単一の軽鎖（可変領域と定常領域の両方）からなる抗体の一価の抗原結合性断片を指す。Ｆａｂは、ヒンジ領域の重鎖間のジスルフィド結合のＮ末端近位の残基における抗体のパパイン消化によって取得することができる。
「Ｆａｂ’」とは、ヒンジ領域の一部を含むＦａｂ断片を指し、これは、ヒンジ領域の重鎖間のジスルフィド結合のＣ末端近位の残基における抗体のペプシン消化によって取得することができるため、ヒンジ領域における少数の残基（１つまたは複数のシステインを含む）の点でＦａｂと異なる。
「Ｆ（ａｂ’）２」とは、２つの軽鎖と２つの重鎖の部分とを含むＦａｂ’の二量体を指す。
抗体に関する「Ｆｃ」とは、第２の重鎖の第２および第３の定常領域にジスルフィド結合を介して結合した第１の重鎖の第２および第３の定常領域からなる抗体の部分を指す。ＩｇＧおよびＩｇＭ Ｆｃ領域は３つの重鎖定常領域（各鎖における第２、第３、および第４の重鎖定常領域）を含有する。Ｆｃ領域は抗体のパパイン消化によって取得することができる。抗体のＦｃ部分は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、およびＣＤＣ等の様々なエフェクター機能を担うが、抗原結合に関しては機能しない。
抗体に関する「Ｆｖ」とは、完全な抗原結合性部位を保有する抗体の最小の断片を指す。Ｆｖ断片は、単一の重鎖の可変領域に結合した単一の軽鎖の可変領域からなる。「ｄｓＦｖ」とは、単一の軽鎖の可変領域と単一の重鎖の可変領域との間の連結がジスルフィド結合であるジスルフィド安定化Ｆｖ断片を指す。
「一本鎖Ｆｖ抗体」または「ｓｃＦｖ」とは、互いに直接またはペプチドリンカー配列を介して接続した軽鎖可変領域および重鎖可変領域からなる操作された抗体を指す（Ｈｕｓｔｏｎ ＪＳ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８５：５８７９（１９８８））。「ｓｃＦｖ二量体」とは、リンカーと共に２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む一本鎖を指す。ある特定の実施形態では、「ｓｃＦｖ二量体」は、一方の部分のＶＨの部分が他方の部分のＶＬの部分と協調して、同じ抗原（またはエピトープ）または異なる抗原（またはエピトープ）を標的とすることができる２つの結合性部位を形成するように、別のＶＨ－ＶＬ部分と二量体化したＶＨ－ＶＬ（ペプチドリンカーによって連結した）を含む二価のダイアボディまたは二価のＳｃＦｖ（ＢｓＦｖ）である。他の実施形態では、「ｓｃＦｖ二量体」は、ＶＨ１とＶＬ１とが協調し、ＶＨ２とＶＬ２とが協調し、各協調対が異なる抗原特異性を有するような、ＶＬ１－ＶＨ２（ペプチドリンカーによって連結した）と結合したＶＨ１－ＶＬ２（同様にペプチドリンカーによって連結した）を含む二重特異性ダイアボディである。
「一本鎖Ｆｖ－Ｆｃ抗体」または「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」とは、抗体のＦｃ領域と接続したｓｃＦｖからなる操作された抗体を指す。
「ラクダ化シングルドメイン抗体」、「重鎖抗体」、「ナノボディ」、または「ＨＣＡｂ」とは、２つのＶＨドメインを含有し、軽鎖を含有しない抗体を指す（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ．ａｎｄ Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｄｅｃ １０；２３１（１－２）：２５－３８（１９９９）、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ Ｓ．，Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊｕｎ；７４（４）：２７７－３０２（２００１）、国際公開第９４／０４６７８号、国際公開第９４／２５５９１号、米国特許第６，００５，０７９号明細書）。重鎖抗体は、初めはラクダ科（ラクダ、ヒトコブラクダ、およびラマ）から取得された。ラクダ化抗体は、軽鎖を欠いているが、確実な抗原結合性レパートリーを有する（Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．Ｊｕｎ ３；３６３（６４２８）：４４６－８（１９９３）、Ｎｇｕｙｅｎ ＶＫ．ｅｔ ａｌ．“Ｈｅａｖｙ－ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｃａｍｅｌｉｄａｅ；ａ ｃａｓｅ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，”Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ａｐｒ；５４（１）：３９－４７（２００２）、Ｎｇｕｙｅｎ ＶＫ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｍａｙ；１０９（１）：９３－１０１（２００３））。重鎖抗体の可変ドメイン（ＶＨＨドメイン）は、獲得免疫応答によって生成される公知の最小抗原結合性単位を表す（Ｋｏｃｈ－Ｎｏｌｔｅ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．Ｎｏｖ；２１（１３）：３４９０－８．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｊｕｎ １５（２００７））。「ダイアボディ」には、２つの抗原結合性部位を有する小さな抗体断片が含まれ、その断片は、単一のポリペプチド鎖においてＶＬドメインと接続したＶＨドメイン（ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＨ）を含む（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．Ｊｕｌ １５；９０（１４）：６４４４－８（１９９３）、欧州特許第４０４０９７号明細書、国際公開第９３／１１１６１号を参照のこと）。同じ鎖上の２つのドメインは、リンカーがあまりにも短いために対合することができず、したがって、別の鎖の相補的ドメインと対合し、それにより２つの抗原結合性部位を創出することを余儀なくされる。抗原結合性部位は、同じまたは異なる抗原（またはエピトープ）を標的とすることができる。
「ドメイン抗体」とは、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含有する抗体断片を指す。ある特定の実施形態では、２つ以上のＶＨドメインはペプチドリンカーと共有結合して二価または多価のドメイン抗体を形成する。二価のドメイン抗体の２つのＶＨドメインは同じまたは異なる抗原を標的とすることができる。
ある特定の実施形態では、「（ｄｓＦｖ）２」は、３つのペプチド鎖、ペプチドリンカーによって連結し、ジスルフィド架橋によって２つのＶＬ部分に結合した２つのＶＨ部分を含む。
ある特定の実施形態では、「二重特異性ｄｓダイアボディ」は、ＶＨ１とＶＬ１との間のジスルフィド架橋を介してＶＬ１－ＶＨ２（ペプチドリンカーによって連結した）に結合したＶＨ１－ＶＬ２（同様にペプチドリンカーによって連結した）を含む。
ある特定の実施形態では、「二重特異性ｄｓＦｖ」または「ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’」は、３つのペプチド鎖、その重鎖がペプチドリンカー（例えば、長い可動性リンカー）によって結合し、ジスルフィド架橋を介してそれぞれＶＬ１およびＶＬ２部分と対合したＶＨ１－ＶＨ２部分を含む。各ジスルフィド対合重および軽鎖は異なる抗原特異性を有する。
「ヒト化」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体または抗原結合性断片が、非ヒト動物に由来するＣＤＲ、ヒトに由来するＦＲ領域、および該当する場合、ヒトに由来する定常領域を含むことを意味する。ある特定の実施形態では、ヒト化ＣＬＤＮ１８．２抗体の可変領域フレームワークのアミノ酸残基は、配列最適化のために置換される。ある特定の実施形態では、ヒト化ＣＬＤＮ１８．２抗体鎖の可変領域フレームワーク配列は、対応するヒト可変領域フレームワーク配列に対して少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％同一である。
「キメラ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの種に由来する重および／もしくは軽鎖の部分と、異なる種に由来する重および／もしくは軽鎖の残りの部分とを有する抗体または抗原結合性断片を指す。例示的な例では、キメラ抗体は、ヒトに由来する定常領域と、マウス等の非ヒト種に由来する可変領域とを含み得る。
アミノ酸配列（または核酸配列）に関する「配列同一性パーセント（％）」は、配列をアラインメントし、必要な場合にはギャップを導入して最大の対応関係を達成した後の、参照配列のアミノ酸（または核酸）残基に対して同一である候補配列のアミノ酸（または核酸）残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸（または核酸）配列同一性パーセントを決定することを目的としたアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴｐ（米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）のウェブサイトで利用可能、Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３－４１０（１９９０）、Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２５：３３８９－３４０２（１９９７）も参照のこと）、ＣｌｕｓｔａｌＷ２（欧州バイオインフォマティクス研究所のウェブサイトで利用可能、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｄ．Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：３８３－４０２（１９９６）、Ｌａｒｋｉｎ Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ），２３（２１）：２９４７－８（２００７）も参照のこと）、およびＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公開されている利用可能なツールを使用して達成することができる。当業者は、ツールによって提供される初期パラメーターを使用しても、例えば好適なアルゴリズムを選択すること等によってアラインメントに適切なパラメーターとしてカスタマイズしてもよい。ある特定の実施形態では、同一でない残基位置は保存的アミノ酸置換ごとに異なり得る。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似した化学特性（例えば電荷または疎水性）を備える側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換される置換である。一般に、保存的アミノ酸置換はタンパク質の機能特性を実質的に変化しない。２つ以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、類似性のパーセントまたは程度は、置換の保存的性質を補正するように上方調整してもよい。この調整を行うための手段は当業者に周知である。例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＰｅａｒｓｏｎ（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７－３３１を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「相同性配列」および「相同配列」は、交換可能に使用され、必要に応じてアラインメントされた場合、別の配列に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列（またはその相補鎖）またはアミノ酸配列を指す。
「単離」物質は、人の手によって天然状態から変更されている。「単離」組成物または物質が天然に生じる場合、それは本来の環境から変化しているかもしくは除去されているか、またはその両方である。例えば、生きている動物に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離」されていないが、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、実質的に純粋な状態で存在するようにその天然状態の共存物質から十分に分離された場合、「単離」されている。単離「核酸」または「ポリヌクレオチド」は、交換可能に使用され、単離核酸分子の配列を指す。ある特定の実施形態では、「単離された抗体またはその抗原結合性断片」とは、電気泳動法（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法、キャピラリー電気泳動法）、またはクロマトグラフィー法（例えばイオン交換クロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の純度を有する抗体または抗原結合性断片を指す。
「対象」という用語には、ヒトおよび非ヒト動物が含まれる。非ヒト動物としては、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類が挙げられる。明記される場合を除き、「患者」または「対象」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。
「罹患組織」という用語は、本明細書で使用される場合、罹患細胞（例えば、がん細胞）および組織（例えば、組織切片）を広く包含する。
「抗腫瘍活性」という用語は、腫瘍細胞の増殖、生存率、または転移活性の低下を意味する。例えば、抗腫瘍活性は、療法中に生じる異常細胞の成長率の低下もしくは腫瘍サイズの安定あるいは縮小、または療法に起因する、療法を行わない対照と比較して長い生存期間によって示すことができる。そのような活性は、異種移殖モデル、同種移殖モデル、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）モデル、および抗腫瘍活性を検討するための当技術分野で公知の他の公知のモデルを含むがこれらに限定されない、許容されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍モデルを使用して評価することができる。
「エフェクター機能」または「抗体エフェクター機能」とは、本明細書で使用される場合、抗体のＦｃ領域とそのエフェクター、例えばＣ１複合体およびＦｃ受容体との結合に起因すると考えられる生物活性を指す。例示的なエフェクター機能としては、抗体とＣ１複合体上のＣ１ｑとの相互作用によって誘導される補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；抗体のＦｃ領域とエフェクター細胞上のＦｃ受容体との結合によって誘導される抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；およびＦｃγＲを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合した抗体を認識し、その後標的細胞の貪食を引き起こす抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）が挙げられる。エフェクター機能には、抗原の結合後に作用するものと、抗原結合に依存せずに作用するものの両方が含まれる。
状態を「処置すること」または状態の「処置」には、本明細書で使用される場合、状態を予防もしくは軽減すること、状態の発生の開始を遅らせるかもしくは速度を緩慢にすること、状態を発生するリスクを低下させること、状態と関連する症状の発生を予防もしくは遅延させること、状態と関連する症状を軽減もしくは消滅させること、状態の完全もしくは部分的な後退をもたらすこと、状態を治癒すること、またはこれらの一部の組合せが含まれる。
「ＣＬＤＮ１８．２関連」疾患または状態とは、本明細書で使用される場合、ＣＬＤＮ１８．２の発現あるいは活性の増加もしくは減少によって引き起こされるか、それにより悪化するか、またはそうでなければそれに関連付けられる任意の疾患または状態を指す。一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態は例えばがんである。
「がん」とは、本明細書で使用される場合、悪性細胞成長もしくは新生物、異常増殖、浸潤または転移によって特徴付けられる任意の医学的状態を指し、固形腫瘍と非固形がん（例えば血液学的悪性腫瘍）、例えば白血病の両方が含まれる。本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」とは、新生物および／または悪性細胞の固体塊を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、指定される担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、および／または塩が概ね、製剤を構成する他の成分と化学的および／または物理的に適合性であり、かつそのレシピエントと生理学的に適合性であることを示す。
「標的療法」は、がん細胞に存在するが正常細胞には存在しないか、またはがん細胞においてより豊富であるような、がんに関連する特定の分子、例えば、特定のタンパク質、あるいはがんの成長および生存に貢献するがん微小環境における標的分子、に作用するタイプの療法である。標的療法は、治療薬を腫瘍に向かわせ、それにより、治療薬の効果から正常組織を回避させる。
本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は「Ｘ」の記載を含む。数値範囲はその範囲を定義する数を含む。一般的に述べると、「約」という用語は、変数の示された値と、その示された値の実験誤差以内（例えば平均の９５％信頼区間の範囲内）または示された値の１０パーセント以内のうちのいずれか大きい方の変数の全ての値とを指す。「約」という用語が、時間（年、月、週、日等）の文脈で使用される場合、「約」という用語は、その期間に、１つ下位の時間の量を１つ加えるかもしくは減じた期間（例えば、約１年は１１～１３か月を意味し；約６か月は６か月プラスまたはマイナス１週間を意味し；約１週間は６～８日を意味する等）または示された値の１０パーセント以内の期間のうちのいずれか大きい方を意味する。
Ｉ．使用方法
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を処置する方法を提供する。方法は、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与することを含み得る。
ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現を有するとさらに決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現およびＰＤ－Ｌ１発現の両方を有すると決定されている。
ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現が低いか、またはそれを有さないとさらに決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織において、ＣＬＤＮ１８．２発現を有し、ＰＤ－Ｌ１発現が低いか、またはそれを有さないと決定されている。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤（例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤）は、Ｔ細胞のシグナル伝達の活性化、増殖および／または増大につながり、顕著な治癒効果を有する複数の種類のがんの最先端の処置として使用される免疫チェックポイント阻害剤の群である。しかし、免疫チェックポイント阻害剤は、患者のほんの一部においてのみ有益であり、いくつかのがんでは、とりわけＰＤ－Ｌ１発現が低いがんについては活性が低いことがわかっている（Ｄａｒｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ５０（１２）：１６５を参照のこと）。例えば、適格な患者のおよそ２０％しか、何らかの永続的な利益を得ることができず、これらの患者の多くは、最終的に薬物耐性疾患を再発することになり、その後疾患進行を経験する（Ｄ．Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ａｘｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ａｕｇ；２５（４）：ｅ３２４－ｅ３３４参照のこと）。研究によって、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現と治療効力の間の相関が調べられ、ＰＤ－Ｌ１過剰発現が、有意に高い客観的奏効率（ＯＲＲ）と関連していることが示された（Ｇｅｔｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ－ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ＢＭＳ－９３６５５８，ＯＮＯ－４５３８）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３：２００４－１２．；Ｇａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１５；３７２：２０１８－２８．ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１５０１８２４）。２０２１年の米国臨床腫瘍学会〔American Society of Clinical Oncology〕（ＡＳＣＯ）の年次総会での刊行物および報告書でも、ＰＤ－Ｌ１発現の低い腫瘍を有する患者は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置からあまり恩恵を受けることができないことが示された。
本開示は、ＣＬＤＮ１８．２を発現し、必要に応じて、ＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、または発現がない腫瘍組織では、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニスト（例えば、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体）の腫瘍組織の細胞の表面で発現されたＣＬＤＮ１８．２への結合は、腫瘍細胞でＰＤ－Ｌ１発現を有意に上方制御できることを驚くべきことに発見した。
上記のような発見に少なくとも幾分かは基づいて、本開示は、それを必要とする対象においてＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を処置する方法であって、対象は、ａ）罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織の細胞）においてＣＬＤＮ１８．２発現を有する、およびｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないと決定されるか、または決定されている、方法を提供する。
本開示は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、または発現がないと決定される対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を感作させる方法であって、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量を、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法をさらに提供する。
本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して耐性または不応性の腫瘍を有する対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させる方法であって、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量を、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与することによる方法をさらに提供する。
Ａ）併用療法の方法
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与することを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現およびＰＤ－１発現の両方を有すると決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現を有さないか、またはそれが低いと決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、疾患組織においてＣＬＤＮ１８．２の発現を有するが、ＰＤ－Ｌ１発現が低いか、または存在しない患者のサブグループを選択する工程をさらに含む。ある特定の実施形態では、患者の選択されたサブグループは、疾患または状態を処置するためのＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の併用療法が適格となる。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、がんであり、患者は、がん患者であり、疾患組織は、がん性組織である。
Ｂ）疾患をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤に対して感作させる方法
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患または状態（例えば、がん）をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作させる方法であって、疾患または状態が、対象から得られた罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＰＤ－Ｌ１の発現が低いことまたは発現がないことを特徴とする方法をさらに提供する。
ある特定の実施形態では、方法は、対象から得られた罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定される。
ある特定の実施形態では、前の判定工程においてＣＬＤＮ１８．２の存在が決定される場合またはＣＬＤＮ１８．２の発現レベルが閾値レベルに達する場合に、このような対象に、次いでＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量が投与され、それによって、このような対象において疾患または状態をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作させる。ある特定の実施形態では、方法は、大幅に改善された治療効力を達成するために、対象がＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作された後にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量を投与することをさらに含む。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤はまた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニスト（例えば、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体）と同時に、その前に、またはその後に投与することもできる。
本明細書で使用される場合、ＣＬＤＮ１８．２発現に関連して「閾値レベル」という用語は、従来技術、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）および他の好適な方法を使用して検出可能であるＣＬＤＮ１８．２の最小の発現レベルを指す。
Ｃ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤に対する疾患の耐性を低減するか、またはそれを克服する方法
別の態様では、本開示はまた、対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させる方法であって、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して耐性または不応性の腫瘍を有すると決定されるか、または決定されている、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、方法は、対象から得られた腫瘍試料におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定することを含む。
ある特定の実施形態では、対象について前の判定工程においてＣＬＤＮ１８．２の存在が決定される場合またはＣＬＤＮ１８．２の発現レベルが閾値レベルに達する場合に、このような対象に、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量が、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与され、それによって、対象においてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させる。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤に対する耐性は、デノボ耐性であってもよく、または獲得耐性であってもよい。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する耐性に関して「デノボ」という用語は、最初のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置で生じた耐性を指す、すなわち、デノボ耐性を有する対象はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤処置を受けている第１回で応答性ではない。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する耐性に関して使用される「獲得」という用語は、最初のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置では存在しない、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置の間に生じる耐性を指す、すなわち、獲得耐性を有する対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して応答でき、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して後に耐性になるか、または非応答性になる。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する耐性は、当技術分野で公知の種々の方法によって、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置後に腫瘍体積の低減を測定することによって検出できる。
標的治療における適切な患者サブグループの選択によって、有効性を大幅に最大化し、コストを削減し、処置機会の見逃しを避けることができる。例えば、上記のように、ＰＤ－Ｌ１発現が低いか、または発現しないがん患者は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置が適格ではないことが多い。しかし、このような患者においてＣＬＤＮ１８．２発現を検出し、ＣＬＤＮ１８．２発現を有する患者を選択する工程を用いると、そうでなければＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して応答性ではない選択された患者が、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと組み合わせた場合にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置が適格になり、それに対して応答性になる。他方、上記のようなＣＬＤＮ１８．２検出および選択工程を用いると、併用療法は、ＣＬＤＮ１８．２発現がないか、または検出可能ではない患者では無駄にならず、その結果、これらの患者は、より好適な療法を探すための十分な時間を有し、最適な処置の機会を逃すことが避けられるであろう。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、化学療法、放射線療法、免疫療法およびそれらの組合せからなる群から選択される第２の療法に対してさらに耐性または不応性である。
ある特定の実施形態では、疾患または状態は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤（例えば、標準治療である抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体）および化学療法（例えば、標準治療化学療法剤、例えば、オキサリプラチンおよびフルオロウラシル（５ＦＵ））による併用療法に対して耐性または不応性である。
「化学療法」という用語は、本明細書で使用される場合、標準化レジメンの一部として「化学療法剤」または「化学療法薬」と呼ばれることがある１つまたは複数の細胞傷害性抗腫瘍、抗新生物薬を用いるがん（がん性または腫瘍細胞）の処置を指す。例示的化学療法剤として、制限するものではないが、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、オキサリプラチン、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン）、アジリジン（例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ）、エミレルミンおよびメミラメラミン（例えば、アルトレタミン、トリエミレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミロロメラミン）、アセトゲニン、カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシンおよびクリプトフィシン）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ－２ １８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、シスプラチン、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、葉酸類似体（例えば、デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、プリン類似体（例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）、アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）、抗副腎剤（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）、葉酸補充剤（例えば、フロリン酸〔frolinic acid〕）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ヘストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルムチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、マイタンシノイド（例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、Ｐ ＳＫＴＭ、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２，２”－トリクロロトリエミルアミン〔tricUorotriemylamine〕、トリコテセン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトールが挙げられる。ある特定の実施形態では、化学療法または化学療法薬は、オキサリプラチンおよび／または５ＦＵである。
ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置の適格性またはそれに対する応答性の可能性を決定する方法
上記のような本開示の発見に少なくとも幾分かは基づいて、ＣＬＤＮ１８．２は、その存在がＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置の併用療法に対する対象の応答性を予測するバイオマーカーとして考えることができる。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による、および必要に応じて、標準治療化学療法による処置に対する耐性または不応性の腫瘍を有する。耐性は、デノボ耐性であってもよく、または獲得耐性であってもよい。
別の態様では、本開示はまた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による併用療法についてＰＤ－Ｌ１の発現レベルが低いか、もしくはそれを有さない対象の適格性を、またはＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による併用療法に対する対象の応答性の可能性を決定する方法を提供する。
ある特定の実施形態では、方法は、ＣＬＤＮ１８．２の発現の検出を可能にする条件下で、対象から得られた試料をＣＬＤＮ１８．２診断薬（例えば、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体）と接触させることを含む。試料が、試料の細胞においてＣＬＤＮ１８．２の陽性発現を有する場合に、対象は、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による併用療法が適格であるか、またはそれに対して応答する可能性が高いと決定され、試料でＣＬＤＮ１８．２の発現が検出されない場合に、対象は、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置が適格ではないか、またはそれに対して応答する可能性が高くないと決定される。
ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２の発現を有すること、必要に応じて、さらに罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現が低いこともしくは発現がないことに基づいて、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の併用療法に対して応答する可能性が高いと同定される。
ＰＤ－Ｌ１発現および／またはＣＬＤＮ１８．２発現決定
本明細書で提供される使用の方法は、ＣＬＤＮ１８．２および／またはＰＤ－Ｌ１の発現の決定を含む。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現およびＰＤ－１発現の両方を有すると決定される。ある特定の実施形態では、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現がないか、または発現が低いと決定される。
当技術分野で公知の好適な方法は、使用することができ以下に詳細に記載されている。
ｉ．試料調製
ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象から得た生体試料を提供することをさらに含み、生体試料は、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）を含む。
本明細書で提供される方法を実施するのに好適な生体試料はいずれも、対象から得ることができる。本明細書で使用される場合、「生体試料」とは、対象からのサンプリングによって、必要に応じて、追加の処理を用いて採取された生物検体を指す。対象からの試料の採取は、生検の際など、病院または診療所によって一般に採られる標準プロトコールに従って実施される。
ある特定の実施形態では、試料は、がん細胞または非がん細胞を含む生体試料であり得る。例えば、非がん細胞は、がん細胞も見出されるものと同一の組織または臓器に由来する場合がある。ある特定の実施形態では、がん細胞を含有するか、または含有すると疑われる生体試料は、対象から得ることができる。一部の実施形態では、生体試料は、がん細胞またはがん組織または腫瘍浸潤性免疫細胞に由来する場合がある。ある特定の実施形態では、生体試料は腫瘍組織である。
一部の実施形態では、生体試料は、例えば、腫瘍生検または細針吸引によって腫瘍組織から得られた新鮮な試料または保存された試料である。一部の実施形態では、試料は、がん細胞または非がん細胞（例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ））を含有する 任意の生体流体であり得る。
生体試料の例として、制限するものではないが、血液、血漿、血清、尿、膣液、子宮または膣洗浄液、胸腔液、腹水、脳脊髄液、唾液、汗、涙、痰、気管支肺胞上皮洗浄液などといった体液、および生検組織（例えば、生検骨組織、骨髄、乳房組織、消化管組織、肺組織、結腸組織、肝臓組織、前立腺組織、脳組織、神経組織、髄膜組織、結腸組織、腎組織、子宮内膜組織、子宮頸部組織、リンパ節組織、筋肉組織または皮膚組織）などの組織、パラフィン包埋組織が挙げられる。さらなる実施形態では、生体試料は、細胞、組織、血液、血漿、血清、尿、口腔洗浄薬、便、唾液およびそれらの任意の組合せを含む。
ある特定の実施形態では、試料を、ＣＬＤＮ１８．２および／またはＰＤ－Ｌ１などの少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを決定するための望ましい方法によってさらに処理してもよい。
ｉｉ．ＣＬＤＮ１８．２発現の決定
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２発現は、罹患組織から（例えば、生体試料から）決定される。
一部の実施形態では、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＣＬＤＮ１８．２発現は、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現より高いか、またはそれと同等である。
一部の実施形態では、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＣＬＤＮ１８．２発現は、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも低いが、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現よりも高い。
一部の実施形態では、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＣＬＤＮ１８．２発現は、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現と同等であり、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体によって検出可能である。
一部の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２の発現は、細胞表面上であるか、または膜結合性である。
罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＣＬＤＮ１８．２の存在および／または発現レベルは、当技術分野で公知の種々の方法によって決定できる。ある特定の実施形態では、生体試料を、例えば、核酸またはタンパク質などの分析物を単離するためにさらに処理してもよい。ＣＬＤＮ１８．２の存在および／または発現レベルは、例えば、定量的蛍光サイトメトリー、免疫組織化学（ＩＨＣ）または核酸ベースの方法によって決定できる。例えば、対象からの生体試料を、発現されたＣＬＤＮ１８．２タンパク質に結合し、検出する抗ＣＬＤＮ１８．２抗体または抗原結合性断片に対して曝露することができる。
ある特定の実施形態では、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＣＬＤＮ１８．２の発現は、ＩＨＣによって決定され、測定される。ある特定の実施形態では、対象からのがん性組織または腫瘍組織でのヒトＣＬＤＮ１８．２タンパク質の発現レベルは、本明細書で提供される実施例６において記載される方法に従って決定できる。
ある特定の実施形態では、対象は、対象に由来する罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）において高いＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定されるか、または決定されている。ある特定の実施形態では、罹患組織は、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも高いか、またはそれと同等であるＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定されるか、または決定されている。生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）における高いＣＬＤＮ１８．２発現とは、ＩＨＣによって測定されるような少なくとも２＋の強度での、およびＩＨＣにおいて生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）中の細胞の少なくとも４０％（例えば、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、９０～１００％、４０～９０％、５０～９０％、６０～９０％、７０～９０％、８０～９０％、４０～８０％、４０～７０％、４０～６０％、４０～５０％、５０～８０％、５０～７０％、５０～６０％、６０～８０％、６０～７０％または７０～８０％）が、陽性に染色されるレベルでのＣＬＤＮ１８．２の発現を指す。
ある特定の実施形態では、対象は、対象由来の罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）における中程度のＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定されるか、または決定されている。ある特定の実施形態では、罹患組織は、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも低いが、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現よりも高いＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定されるか、または決定されている。生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）における中程度のＣＬＤＮ１８．２発現とは、ＩＨＣによって測定されるような少なくとも１＋および２＋未満の強度での、およびＩＨＣにおいて細胞の少なくとも３０％（または少なくとも３５％）であるが、４０％未満が陽性に染色されるレベルでのＣＬＤＮ１８．２の発現を指す。
ある特定の実施形態では、対象は、対象に由来する罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）における低いＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定されるか、または決定されている。ある特定の実施形態では、罹患組織は、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現と同等であるＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定されるか、または決定されており、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体によって検出可能である。生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）における低いＣＬＤＮ１８．２発現とは、ＩＨＣによって測定されるような０より上であるが、１＋未満である強度での、およびＩＨＣにおいて細胞の０より上であるが、３０％未満（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、５～２５％、１０～２５％、１５～２５％、２０～２５％、５～２０％、５～１５％、５～１０％、１０～２０％または１０～１５％）が陽性に染色されるレベルでのＣＬＤＮ１８．２の発現を指す。
抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体は、疾患細胞または疾患組織でのＣＬＤＮ１８．２の発現を感度良く検出できる任意の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体であり得る。例えば、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体は、ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９５４１１に記載されるものであり得る。ある特定の実施形態では、配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体は１４Ｇ１１である。
ｉｉｉ．ＰＤ－Ｌ１発現の決定
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現が、罹患組織から（例えば、生体試料から）決定される。
ＣＬＤＮ１８．２の発現を決定するための同一生体試料（例えば、罹患組織、例えば、がん性組織または腫瘍組織）を、さらにまたは同時に測定して、同一試料でＰＤ－Ｌ１の発現があるか否かを決定できる。
ＣＬＤＮ１８．２発現を決定することと同様に、生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で公知の種々の方法によって決定できる。がん細胞を含有するか、または含有すると疑われる生体試料は、対象から得ることができる。生体試料は、がん細胞、がん組織および免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞、例えば、腫瘍浸潤性免疫細胞）を含有し得る。生体試料を、例えば、核酸（例えば、ｍＲＮＡ）またはタンパク質などの分析物を単離するためにさらに処理してもよい。ＰＤ－Ｌ１の存在および／または発現レベルは、例えば、定量的蛍光サイトメトリー、免疫組織化学（ＩＨＣ）または核酸ベースの方法（例えば、ＲＮＡシーケンシング）によって決定できる。例えば、対象からの生体試料を、発現されたＰＤ－Ｌ１タンパク質に結合し、検出する抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗原結合性断片に対して曝露することができる。あるいは、ｑＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ、マイクロアレイ、ＳＡＧＥ、ＦＩＳＨなどといった方法を使用してＰＤ－Ｌ１を核酸発現レベルで検出することもできる。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現は、ＩＨＣによって決定される。ＩＨＣによる特異的ＰＤ－Ｌ１染色には、適切な患者の材料、感受性一次抗ＰＤ－Ｌ１抗体および好適な染色プロトコールが必要である。腫瘍の種類および臨床判断に対して特異的である、ＰＤ－Ｌ１染色の主に３つのスコア化アルゴリズムがある：腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）、免疫割合スコア（ＩＰＳ）および複合陽性スコア（ＣＰＳ）（Ｓｃｈｉｌｄｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ＰＤ－Ｌ１ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｅ．２０１８ Ｎｏｖ；３９（６）：４９８－５１９． ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２９２－０１８－０５０７－ｘを参照のこと）。
ＴＰＳは、生体試料中の総腫瘍細胞との関連でのＰＤ－Ｌ１染色について陽性の腫瘍細胞のパーセンテージによって定義でき、その詳細な説明は、例えば、Ｐｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ ＰＤ－Ｌ１ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ ｂｅ ｕｓｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｋｅｙ ｔｏ ｕｎｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ＫＥＹＮＯＴＥ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ？ Ｔｒａｎｓｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１９；８（５）：７１５－７２２に見ることができる。
ＩＰＳは、総腫瘍関連免疫細胞との関連でのＰＤ－Ｌ１発現について陽性の腫瘍関連免疫細胞のパーセンテージによって定義でき、その詳細な説明は、例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＤ－Ｌ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３８，Ｉｓｓｕｅ １５＿ｓｕｐｐｌに見ることができる。
ＣＰＳは、生存腫瘍細胞の総数によって除され、１００が乗じられた、ＰＤ－Ｌ１染色細胞数（制限するものではないが、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージを含む）によって定義でき、詳細な説明は、例えば、Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｌｉｇａｎｄ－１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ．２０２０ Ｊａｎ；２３（１）：９５－１０４；およびＤａｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃｏｒｅ（ＣＰＳ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－Ｌ１ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｓｓａｙ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３５，Ｉｓｓｕｅ １５＿ｓｕｐｐｌ，２０１７に見ることができる。ＣＰＳはまた、本開示の実施例６に記載されるように、生存腫瘍細胞の総数との関連でのＰＤ－Ｌ１染色細胞（制限するものではないが、腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージを含む）のパーセンテージによって定義できる。
試料でのＰＤ－Ｌ１発現についてのＣＰＳは、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘまたはＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘを使用して得ることができる。ＰＤ－Ｌ１発現を検出するためのキットであるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国、カリフォルニア州、サンタクララ）は、非扁平非小細胞肺がん（ＮＳＱＮＳＣＬ）および頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）などのがんにおいてニボルマブを用いる使用の補完的診断法として承認されている。ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘは、Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎｋ ４８およびＤａｋｏ ＰＴ Ｌｉｎｋ前処置モジュールを使用してホルマリン固定されたパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料のＩＨＣ染色を完了するのに必要である、最適化された試薬およびプロトコールを含有する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｔ，Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｐ，Ｉｎｚｕｎｚａ ＨＤ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ＰＤ－Ｌ１ ｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＨＣ）ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏ Ｍｏｌｅｃ Ｍｏｒｐｈ ２０１５；２３（８）：５４１－９）。手短には、ＦＦＰＥ試料をまず、ＰＤ－Ｌ１に対する一次モノクローナル抗体または陰性対照試薬（ＮＣＲ）と共にインキュベートし、続いて、一次抗体の宿主種に対して特異的なリンカー抗体と共に、次いで、デキストランポリマー主鎖にカップリングされた二次抗体分子および西洋ワサビペルオキシダーゼ分子を含む使用準備済の可視化試薬と共にインキュベートし、その後、ＰＤ－Ｌ１染色の可視化のために光学顕微鏡検査に付す。
ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘは、これまでに未処置の進行性胃がんまたは転位性胃がん、食道胃接合部がんおよび食道腺癌を有する患者（ｎ＝１５８１）におけるランダム化多施設オープンラベル試験であるＣｈｅｃｋＭａｔｅ－６４９において使用された。この試験は、ＰＤ－Ｌ１発現レベルに関わらず患者を登録し、患者からの腫瘍試料を中央検査室でＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイを使用して評価した。この臨床試験によって、ＣＰＳ≧５のＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍を有する患者についての全生存（ＯＳ）および無増悪生存（ＰＦＳ）に関して統計的に有意な改善が実証され、ＣＰＳが５未満のＰＤ－Ｌ１発現を有する腫瘍を有する患者についてはこれは観察されなかった（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／１２４７８４／ｄｏｗｎｌｏａｄから得られた情報）。
異なる腫瘍の種類のために異なるアルゴリズムを使用してもよい。例えば、肺がん、頭頸部がんおよび黒色腫においてＰＤ－Ｌ１発現を決定するためにＴＰＳを適用できる。ＣＰＳおよびＩＰＳは、尿路上皮がんにおけるＰＤ－Ｌ１発現の標準測定値である。ＴＰＳについては、腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１染色のみがＰＤ－Ｌ１陽性と見なされ、腫瘍細胞以外の細胞の染色は、ＰＤ－Ｌ１陽性と考えられないが、ＣＰＳは、腫瘍関連免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現を含み、ＩＰＳは、ある特定の免疫細胞（例えば、腫瘍関連免疫細胞）におけるＰＤ－Ｌ１発現に制限される（Ｓｃｈｉｌｄｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ＰＤ－Ｌ１ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｅ．２０１８ Ｎｏｖ；３９（６）：４９８－５１９を参照のこと）。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現は、ＩＨＣを用いるＣＰＳによって決定される。上記のように、ＣＰＳは、生体試料中の総腫瘍細胞との関連でのＰＤ－Ｌ１陽性細胞（制限するものではないが、腫瘍、リンパ球およびマクロファージを含む）の数に基づいて決定でき、したがって、単回読み取りでの腫瘍および免疫細胞でのＰＤ－Ｌ１発現の捕捉が可能になる。例えば、生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）における５％のＰＤ－Ｌ１発現レベル（または５のＣＰＳ）は、生体試料中の総腫瘍細胞との関連で細胞（制限するものではないが、腫瘍、リンパ球およびマクロファージを含む）の５％が、ＰＤ－Ｌ１染色について陽性であることを意味する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法では、対象は、細胞において、または罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現が低いか、または発現がないと決定される。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１の低い発現」という用語は、参照レベルより低いか、またはそれ以下であるＰＤ－Ｌ１発現レベルを指す場合がある。
ある特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１発現に関して「参照レベル」という用語は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の処置に対して応答性である対象から誘導された生体試料、例えば、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＰＤ－Ｌ１の閾値（例えば、最小）発現レベルを指す。ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書で提供される方法によって測定できる。異なる腫瘍の種類について、および／または異なるＰＤ－Ｌ１検出アッセイを使用すると、ＰＤ－Ｌ１発現の閾値発現レベルは異なっている可能性がある。例えば、胃がんの閾値発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定されるように５％（または５のＣＰＳ）であり得る、すなわち、本明細書で提供される方法は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定されるように５％（または５のＣＰＳ）より低い胃腫瘍組織においてＰＤ－Ｌ１発現を有し、胃腫瘍組織においてＣＬＤＮ１８．２の発現を有する胃がんを処置するためである。胃がんの閾値発現レベルは、一部の実施形態ではＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定されるように、４％（または４のＣＰＳ）、３％（または３のＣＰＳ）、２％（または２のＣＰＳ）または１％（または１のＣＰＳ）である場合がある。他の実施形態では、胃がんの閾値レベルは、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘアッセイによって測定されるように１０％（または１０のＣＰＳ）、９％（または９のＣＰＳ）、８％（または８のＣＰＳ）、７％（または７のＣＰＳ）、６％（または６のＣＰＳ）、５％（または５のＣＰＳ）、４％（または４のＣＰＳ）、３％（または３のＣＰＳ）、２％（または２のＣＰＳ）または１％（または１のＣＰＳ）である場合があり、その詳細な説明は、例えば、Ｄａｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｃｏｒｅ（ＣＰＳ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤ－Ｌ１ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｓｓａｙ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３５，Ｉｓｓｕｅ １５＿ｓｕｐｐｌ，２０１７に見ることができる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、対象は、２０％（または２０のＣＰＳ）、１５％（または１５のＣＰＳ）、１０％（または１０のＣＰＳ）、９％（または９のＣＰＳ）、８％（または８のＣＰＳ）、７％（または７のＣＰＳ）、６％（または６のＣＰＳ）、５％（または５のＣＰＳ）、４％（または４のＣＰＳ）、３％（または３のＣＰＳ３）、２％（または２のＣＰＳ）または１％（または１のＣＰＳ）以下である罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）においてＰＤ－Ｌ１発現を有すると決定される。
ある特定の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性である罹患組織の細胞の２０％以下、１５％以下、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下を有するが、抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能なＰＤ－Ｌ１発現を依然として有すると決定される。
一部の実施形態では、対象は、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＰＤ－Ｌ１発現を有すると決定される。
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１の発現を有さない」という用語は、生体試料においてＩＨＣなどの種々の技術を使用して抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体による何らかの検出可能なＰＤ－Ｌ１シグナルが存在しないことを意味する。一部の実施形態では、罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現は、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない。
本明細書を通じてＰＤ－Ｌ１発現を検出するために使用される試薬は、抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体、例えば、その開示内容が全体で参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１７０２８５０３７Ａ１に記載されるような２２Ｃ３およびモノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１である市販されているクローン２８－８であり得る。
本明細書で提供される方法の一部の他の実施形態では、罹患組織（例えば、がん性組織または腫瘍組織）におけるＰＤ－Ｌ１発現は、参照レベルに達するか、またはそれと同等であるか、またはそれよりもさらに高い。
処置方法
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストをＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせて投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、それぞれ治療有効量で対象に投与される。本明細書で使用される場合、本明細書で提供される方法において使用されるＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストまたはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の「治療有効量」という用語は、当技術分野で公知の種々の因子、例えば、体重、年齢、過去の病歴、現在の薬物療法、対象の健康状態および交差反応、アレルギー、感受性および有害な副作用の可能性ならびに投与経路および疾患発症の程度などに応じて変わる。投与量は、これらおよび他の状況または必要条件によって示されるように当業者（例えば、医師または獣医師）によって比例して低減または増大できる。
ある特定の実施形態では、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよび／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの治療有効投与量で投与できる。ある特定の実施形態において、投薬量は、処置の過程において変わり得る。ある特定の実施形態において、投薬量は、対象の応答に応じて処置の過程において変えられ得る。投与レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調節され得る。例えば、一回用量を投与してもよく、または複数に分割された用量を、時間経過において投与してもよい。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＣＬＤＩＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の併用療法処置に対して応答する可能性が高いと同定されている対象において、ＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、処置する工程は、ＣＬＤＩＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量を、ＣＬＤＩＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の併用療法処置に対して応答する可能性が高いと同定されている対象に投与することを含む。
本明細書で提供される方法において使用されるＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストは、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体または抗原結合性断片を含み得る。抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、標識抗体、二価抗体または抗イディオタイプ抗体であり得る。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．２の高発現を有する生体試料に対して高い結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．２の中程度の発現を有する生体試料に対して高い結合親和性を有する。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．２の低い発現を有する生体試料に対して高い結合親和性を有する。
生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２の高い、中程度のまたは低い発現は、健康なまたは非がん性の胃がん以外の組織と、健康なまたは非がん性の胃がんを比較することによって、またはＩＨＣから得られた結果を使用してスコア化することによって上記と同一の方法で定義することができる。
ある特定の実施形態において、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３、ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＧＹＮＭＮ（配列番号１）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＭＹＨＧＮＡＦＤＹ（配列番号３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＬＫＮＹＬＴ（配列番号４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＷＡＳＴＲＫＳ（配列番号５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＮＤＹＳＹＰＬＴ（配列番号６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ＣＤＲは、抗原結合を担うことが公知であるが、必ずしも６つ全てのＣＤＲが不可欠であるわけでも不変であるわけでもないことが見出されている。換言すれば、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体における１つ、２つ、または３つのＣＤＲを置き換えるか、または変化させるか、または改変するが、ＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を実質的に維持することは可能である。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＭＹＨＧＮＡＦＤＹ（配列番号２１）の重鎖ＣＤＲ３配列を含む。重鎖ＣＤＲ３領域は、抗原結合性部位の中心に位置し、したがって、抗原と最も接触し、最も多くの自由エネルギーを抗体の抗原に対する親和性に提供すると考えられる。また、重鎖ＣＤＲ３は、複数の多様化機構により、長さ、アミノ酸組成、および立体構造の点で最も多様な抗原結合性部位のＣＤＲであるとも考えられる（Ｔｏｎｅｇａｗａ Ｓ．Ｎａｔｕｒｅ．３０２：５７５－８１）。重鎖ＣＤＲ３の多様性は、大半の抗体特異性（Ｘｕ ＪＬ，Ｄａｖｉｓ ＭＭ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１３：３７－４５）および望ましい抗原結合親和性（Ｓｃｈｉｅｒ Ｒ，ｅｔｃ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２６３：５５１－６７）を生じるのに十分である。
一部の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖可変ドメインの全てもしくは一部および／または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む。一実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、本明細書において提供される重鎖可変ドメインの全てまたは一部からなるシングルドメイン抗体である。そのようなシングルドメイン抗体に関するさらなる情報は当技術分野において入手可能である（例えば米国特許第６，２４８，５１６号明細書を参照のこと）。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、免疫グロブリン定常領域を、必要に応じて、ヒトＩｇの定常領域を、または必要に応じて、ヒトＩｇＧの定常領域をさらに含む。ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の定常領域をさらに含む。
一部の実施形態では、免疫グロブリン定常領域は、重鎖および／または軽鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ヒンジ、および／またはＣＨ２－ＣＨ３領域を含む。ある特定の実施形態では、重鎖定常領域はＦｃ領域を含む。ある特定の実施形態では、軽鎖定常領域はＣκまたはＣλを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体およびその抗原結合性断片は、ＩｇＧ１アイソタイプの定常領域を含む。ある特定の実施形態では、ヒトＩｇＧ１の定常領域は、配列番号９または少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％）の配列同一性を有するその相同配列を含む。
ＩｇＧ１アイソタイプの定常領域は、ＡＤＣＣまたはＣＤＣ等のエフェクター機能を誘導することができる。抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のエフェクター機能は、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞に対する細胞傷害を引き起こすことができる。エフェクター機能は、様々なアッセイ、例えば、Ｆｃ受容体結合アッセイ、Ｃ１ｑ結合アッセイ、および細胞溶解アッセイ、ならびにＡＤＣＣまたはＣＤＣを決定するための上に記載したアッセイのいずれかを使用して評価することができる。
ある特定の実施形態では、定常領域は、野生型定常領域と比較して増大したＣＤＣまたはＡＤＣＣを与える、１つまたは複数のアミノ酸残基置換または改変を含む。
本明細書で使用される場合、「ＡＤＣＣ」または「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性」とは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球およびマクロファージ）が、標的細胞上の結合された抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応を指す。標的細胞の溶解は細胞外であり、細胞間の直接接触を必要とし、補体を伴わない。ＡＤＣＣは、抗原提示と腫瘍特異的Ｔ細胞応答の誘導とを引き起こす、様々な程度の即時腫瘍破壊を直接誘導する機構と見なすことができる。ＡＤＣＣのｉｎ ｖｉｖｏ誘導は、腫瘍特異的Ｔ細胞応答および宿主由来抗体応答を引き起こすと考えられる。ある特定の実施形態では、定常領域は、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、配列番号９に対する１つまたは複数のアミノ酸残基置換を含む。ある特定の実施形態では、定常領域は、配列番号１１の配列を含み、必要に応じて、配列番号１０の配列をさらに含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はヒト化されている。ヒト化抗体または抗原結合性断片は、ヒトにおける免疫原性が低下している点で望ましい。ヒト化抗体は、非ヒトＣＤＲ配列がヒトまたは実質的にヒトのＦＲ配列に移殖される場合、可変領域がキメラとなる。抗体または抗原結合性断片のヒト化は本質的に、非ヒト（例えばマウス）ＣＤＲ遺伝子を用いてヒト免疫グロブリン遺伝子の対応するヒトＣＤＲ遺伝子を置換することによって実施することができる（例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６を参照のこと）。ある特定の実施形態では、本開示のヒト化軽および重鎖は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、ＣＬＤＮ１８．２に対して、親抗体と実質的に同じ親和性またはそれよりもはるかに高い親和性を維持する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体または抗原結合性断片は、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４および少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の配列同一性を有するが、ＣＬＤＮ１８．２、特に、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する特異的な結合親和性を保持するそれらの相同配列からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体または抗原結合性断片は、配列番号１５、配列番号１６少なくとも８０％（例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％）の配列同一性を有するが、ＣＬＤＮ１８．２、特に、ヒトＣＬＤＮ１８．２に対する特異的な結合親和性を保持するそれらの相同配列からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域は、配列番号１２、配列番号１３および配列番号１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号１５および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、ヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの定常領域に融合された重鎖可変領域およびヒトカッパ鎖の定常領域に融合された軽鎖可変領域を含む場合がある。
本明細書で提供されるヒト化抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、ＣＬＤＮ１８．２を発現する生体試料に対する特異的結合親和性を保持しており、その態様において親抗体と少なくとも同等であるか、またはそれよりもさらに良好である。本明細書で提供されるヒト化抗体はまた、全ての抗体が、ＡＤＣＣ、ＣＤＣおよび腫瘍細胞表面での標的の架橋によって誘導されるアポトーシスの誘導および増殖の直接阻害によって細胞死滅を媒介できる点でその機能性を保持できる。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、重鎖および軽鎖を含み、
重鎖は、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、対象の罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現を誘導することができる。
本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はまた、本明細書で提供される抗体配列の種々の種類のバリアントを包含し得る。
ある特定の実施形態では、バリアントは、上で言及された１つ、２つ、もしくは３つのＣＤＲ配列、１つもしくは複数のＦＲ配列、本明細書において提供される重もしくは軽鎖可変領域配列、および／または定常領域（例えばＦｃ領域）に１つまたは複数の改変または置換を含む。そのような抗体バリアントは、その親抗体のＣＬＤＮ１８．２に対する特異的結合親和性を維持するが、改変または置換によって与えられた１つまたは複数の望ましい特性を有する。例えば、抗体バリアントは、数種類を命名するのに適した、改善した抗原結合親和性、改善したグリコシル化パターン、低下したグリコシル化のリスク、減少した脱アミノ化、低下または向上したエフェクター機能、改善したＦｃＲｎ受容体結合、増加した薬物動態半減期、ｐＨ感度、および／またはコンジュゲーションに対する適合性（例えば、１つもしくは複数の導入されたシステイン残基）を有し得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はまた、ＡＤＣＣまたはＣＤＣなどのエフェクター機能が改善されたグリコシル化バリアントを包含する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、非フコシル化されている。「アフコシル化」または「アフコシル化される」という用語は、抗体に結合したＮ－グリカンのコアフコースの減少または除去を指す。ヒトＩｇＧ抗体の大多数のグリカンは、コアフコース残基が０、１つ、または２つの末端ガラクトースを保有する複合二分岐分子であるＧ０、Ｇ１、およびＧ２として公知である。
アフコシル化抗体バリアントは、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号明細書、国際公開第２０００／６１７３９号、国際公開第２００１／２９２４６号、米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号明細書、米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８号明細書、米国特許出願公開第２００４／００９３６２１号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５号明細書、国際公開第２００３／０８５１１９号、国際公開第２００３／０８４５７０号、国際公開第２００５／０３５５８６号、国際公開第２００５／０３５７７８号、国際公開第２００５／０５３７４２号、国際公開第２００２／０３１１４０号、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）に記載されている、当技術分野で公知の方法を使用して作製することができる。
ある特定の実施形態では、抗体グリコシル化バリアントは、抗体のＦｃにおけるＣＨ２領域のＡｓｎ２９７部位においてアフコシル化される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域における位置約２９７に位置するアスパラギン残基（Ｆｃ領域残基のＥＵ付番）を指すが、抗体におけるわずかな配列変化のために、位置２９７から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち位置２９４から３００の間に位置してもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はまた、１つまたは複数の導入された遊離システインアミノ酸残基を含むシステイン操作バリアントを包含する。遊離システイン残基とは、ジスルフィド架橋の一部ではないシステイン残基である。システイン操作バリアントは、操作されたシステインの部位における、例えばマレイミドまたはハロアセチルを介した、例えば、とりわけ、細胞傷害性および／もしくはイメージング化合物、標識、または放射性同位体〔radioisoptype〕とのコンジュゲーションに有用である。抗体または抗原結合性断片を操作して遊離システイン残基を導入する方法は当技術分野で公知であり、例えば国際公開第２００６／０３４４８８号を参照のこと。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体またはその抗原結合性断片の定常領域は、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、配列番号９（すなわち、野生型配列）と比較して１つまたは複数のアミノ酸残基置換を含む。ある特定の実施形態では、定常領域は、配列番号１１の配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はまた、抗ＣＬＤＮ１８．２抗原結合性断片、例えば、ダイアボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ断片、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）、（ｄｓＦｖ）２、二重特異性ｄｓＦｖ（ｄｓＦｖ－ｄｓＦｖ’）、ジスルフィド安定化ダイアボディ（ｄｓダイアボディ）、一本鎖抗体分子（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ二量体（二価ダイアボディ）、多重特異性抗体、ラクダ化シングルドメイン抗体、ナノボディ、ドメイン抗体または二価ドメイン抗体を包含する。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体は、二価、四価、六価または多価である。「価」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の分子における明記された数の抗原結合性部位の存在を指す。したがって、「二価」、「四価」、および「六価」という用語は、それぞれ、抗原結合性分子における２つの結合性部位、４つの結合性部位、および６つの結合性部位の存在を表す。二価よりも多いあらゆる分子は多価と見なされ、例えば、三価、四価、六価等を包含する。
二価の分子は、２つの結合性部位がどちらも同じ抗原または同じエピトープとの結合に対して特異的である場合、単一特異性であり得る。これは、ある特定の実施形態では、一価の対応物よりも強力な抗原またはエピトープとの結合を実現する。同様に、多価の分子もまた単一特異性であり得る。ある特定の実施形態では、二価または多価の抗原結合性部分において、結合性部位の第１の価と結合性部位の第２の価とは、構造的に同一である（すなわち、同じ配列を有する）か、または構造的に異なる（すなわち、同じ特異性を有するにもかかわらず、異なる配列を有する）。
二価はまた、２つの結合性部位が異なる抗原またはエピトープに対して特異的である場合、二重特異性でもあり得る。これもまた多価の分子に当てはまる。例えば、三価の分子は、２つの結合性部位が第１の抗原（またはエピトープ）に対して単一特異的であり、第３の結合性部位が第２の抗原（またはエピトープ）に対して特異的である場合、二重特異性であり得る。本明細書で提供される方法において使用できる二重特異性抗体は、ＣＬＤＮ１８．２およびチェックポイント分子、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＬＴＡ－４、ＳＩＲＰα、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ａ２ＡＲ、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＩＣＡＭ－１、ＩＤＯ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＩＧＬＥＣ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、ＬＦＡ－１、１ＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＣＤ３、ＣＤ１６またはＣＤ８３の両方を標的にできる。本明細書で提供される方法において使用できる例示的な二重特異性抗体として、制限するものではないが、ＣＬＤＮ１８．２およびＣＤ３を標的とする二重特異性抗体、ＣＬＤＮ１８．２および４－１ＢＢを標的とする二重特異性抗体、ＣＬＤＮおよびＴＧＦβを標的とする二重特異性抗体、ＣＬＤＮ１８．２およびＳＩＲＰαを標的とする二重特異性抗体ならびにＣＬＤＮ１８．２およびＩＬ－１５を標的とする二重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＡＮ１８．２抗体はまた、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされた上記の抗ＣＬＤＮ１８．２抗体のいずれかを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であり得る。
ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、細胞に有害であるかまたは細胞を損傷もしくは死滅させることができる任意の薬剤であり得る。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、必要に応じて、毒素、化学療法薬（例えば、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン結合剤、成長阻害剤、または他の抗がん剤）、または放射性同位元素である。
毒素の例としては、細菌毒素および植物毒素、例えば、ジフテリア毒素、外毒素Ａ鎖（緑膿菌〔Pseudomonas aeruginosa〕由来）、リシン、アルビン、モデシン、アルファ－サルシン、シナアブラギリ〔Aleurites fordii〕タンパク質、ジアンチンタンパク質、ヨウシュヤマゴボウ〔Phytolaca americana〕タンパク質（ＰＡＲＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ－Ｓ）、ツルレイシ〔momordica charantia〕阻害薬、クルシン、クロチン、サボンソウ〔sapaonaria officinalis〕阻害薬、ゲロニン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、ならびにトリコテセン〔tricothecene〕等が挙げられる（例えば、国際公開第９３／２１２３２号を参照のこと）。そのような大分子毒素は、例えばＶｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３８：１０９８に記載されている当技術分野で公知の方法を使用して、本明細書において提供される抗体または抗原結合性断片とコンジュゲートすることができる。
細胞傷害剤はまた、低分子毒素および化学療法薬、例えば、ゲルダナマイシン（Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２（１９）：１５７３－１５８１、Ｍａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１３：７８６－７９１）、メイタンシンおよびメイタンシノイド（欧州特許出願公開第１３９１２１３号明細書、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：８６１８－８６２３、米国特許第５，２０８，０２０号明細書）、カリケアマイシン（Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２８、Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２）、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド〔tenoposide〕、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、コルヒチン〔colchicin〕、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシンおよびそのアナログ、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシル ダカルバジン〔decarbazine〕）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ〔thioepa〕 クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド〔cyclothosphamide〕、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ならびにｃｉｓ－ジクロロジアミンプラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン（旧称ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧称アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン）、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ等のウリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号明細書、同第５，７８０，５８８号明細書）、ドロスタチン、トリコテセン、およびＣＣ１０６５、ならびに細胞傷害活性を有するそれらの誘導体でもあり得る。
細胞傷害剤はまた、高放射性同位元素でもあり得る。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位元素が挙げられる。例えば好適なリガンド試薬を介した放射性同位体と抗体とのコンジュゲーションの方法は当技術分野で公知である（例えば、国際公開第９４／１１０２６号、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｃｏｌｉｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）を参照のこと）。リガンド試薬は、放射性同位体金属に結合するか、キレートするか、またはそうでなければそれと複合体を形成することができるキレート配位子を有し、抗体または抗原結合性断片のシステインのチオールと反応性である官能基も有する。例示的なキレート配位子としては、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、およびＴＥＴＡ（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、Ｔｅｘ．）が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法において使用されるＡＤＣにおいて、抗体（またはその抗原結合性断片）は、約１～約２０、約１～約６、約２～約６、約３～約６、約２～約５、約２～約４、または約３～約４の抗体：薬剤比において、１種または複数種の細胞傷害剤にコンジュゲートする。
本明細書で提供される方法において使用される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体はまた、上記のような抗ＣＬＤＮ１８．２抗原結合性ドメインおよびＴ細胞活性化ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）または遺伝子改変されたＴＣＲを発現する免疫細胞によって置き換えられてもよい。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、抗体の抗原結合性ドメインをＴ細胞活性化のための１つまたは複数のシグナル伝達ドメインと組み合わせた、操作されたキメラ受容体である。Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの免疫細胞は、ＣＡＲを発現するように遺伝子操作することができる。ＣＡＲを発現するＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。遺伝子改変されたＴＣＲを発現するＴ細胞は、ＴＣＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。ＣＡＲおよび遺伝子改変されたＴＣＲは、Ｔ細胞において抗原特異的細胞免疫活性を媒介でき、ＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞が標的化される抗原を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）を排除することを可能にする。一実施形態において、がん細胞などの細胞上において発現されるＣＬＤＮ１８．２への本明細書において提供されるＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞の結合は、結果として、ＣＡＲ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞の増殖および／または活性化を生じ、活性化されたＣＡＴ－Ｔ／ＴＣＲ－Ｔ細胞は、細胞傷害性因子、例えば、パーフォリン、グランザイム、およびグラニュライシンを放出することができ、がん細胞の細胞溶解および／またはアポトーシスを開始させることができる。
一部の実施形態において、ＣＡＲのＴ細胞活性化ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインおよびＴＣＲシグナル伝達ドメインを含み、それらは、必要に応じて、例えば、２から１０の間のアミノ酸長さを有する短いペプチドリンカー（例えば、グリシン－セリンダブレットリンカー）によって、ランダムまたは指定された順序においてお互いに結合することができる。
一部の実施形態において、ＣＡＲはさらに、膜貫通ドメインを含む。細胞において発現される場合、抗ＣＬＤＮ１８．２抗原結合性ドメインは、細胞外性であり、Ｔ細胞活性化ドメインは、細胞内性である。
ある特定の実施形態において、ＣＡＲは、抗ＣＬＤＮ１８．２抗原結合性ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激シグナル伝達領域、およびＴＣＲシグナル伝達ドメインを含み、抗原結合性ドメインは、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合し、本明細書において提供される抗体の抗原結合性断片を含む。
ある特定の実施形態では、ＣＡＲまたは遺伝子改変されたＴＣＲは、二重特異性である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用される二重特異性ＣＡＲまたはＴＣＲは、ＣＬＤＮ１８．２の第１および第２のエピトープに特異的に結合するか、またはＣＬＤＮ１８．２と、第２の抗原、例えば、ＣＤ３、４－１ＢＢ、ＴＧＦβ、ＳＩＲＰａおよびＩＬ－１５に特異的に結合できる。
「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤」という用語は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系結合パートナー、例えば、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を阻害し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達系でのシグナル伝達に起因するＴ細胞機能の阻害効果（例えば、増殖、サイトカイン産生および標的細胞殺滅）を除去する分子（例えば、小分子、抗体など）である。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む場合がある。
「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ＰＤ－１の、その結合パートナー、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２のうち１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、抑止する、阻害する、遮断する、または干渉する分子を指す。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１の、その結合パートナー、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２への結合を遮断する分子である。例えば、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合性断片、融合タンパク質、オリゴペプチド、イムノアドヘシンおよびＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、抑止する、阻害する、遮断する、または干渉する他の分子であり得る。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ；ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＩ ７５４０９１、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ、ＲＥＧＮ２８１０）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ ６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＡＢＢＶ－１８１、ランブロリズマブまたはカムレリズマ〔Camrelizuma〕（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ、ＩＢＩ３０８）、ペンプリマブ（ＡＫ１０５）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ；ＢＭＳ－９３６５５８）である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３および／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－１抗体を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＮＳＧＭＨ（配列番号５５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号５６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＮＤＤＹ（配列番号５７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号５８）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５９）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列はＱＱＳＳＮＷＰＲＴ（配列番号６０）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－１抗体を含み、
重鎖可変領域は、配列番号６１のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－１阻害剤は、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体を含み、
重鎖は、配列番号６３のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。
「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」という用語は、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナー、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１のうち１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、抑止する、阻害する、遮断する、または干渉する分子である。例えば、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、融合タンパク質、イムノアドヘシン、オリゴペプチドおよびＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナー、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１のうち１つまたは複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、抑止する、阻害する、遮断する、または干渉する他の分子であり得る。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ；Ｒ０５５４１２６７；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＧ７４４６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ｂａｖｅｎｃｉｏ）、ロダポリマブ（ＬＹ３３０００５４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＭＤＸ－１１０５、ＳＴＩ－１０４０、ＣＳ１００１、アデブレリマブ（ＳＨＲ－１３１６）およびＳＨＲ－１７０１からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１と、別のチェックポイント分子、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＬＴＡ－４、ＳＩＲＰα、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ａ２ＡＲ、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＩＣＡＭ－１、ＩＤＯ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＩＧＬＥＣ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、ＬＦＡ－１、１ＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＣＤ３、ＣＤ１６またはＣＤ８３の両方を標的とする二重特異性抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１と、別のチェックポイント分子、例えば、ＴＧＦβ、４－１ＢＢ、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３またはＴＩＧＩＴの両方を標的とする二重特異性抗体である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＤＹＹＭＮ（配列番号２２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＤＩＮＰＮＮＡＥＴＬＹＮＨＫＦＫＧ（配列番号２３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＷＧＤＧＰＦＡＹ（配列番号２４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＫＡＳＱＮＶＧＡＡＶＡ（配列番号２５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＳＶＳＤＲＹＴ（配列番号２６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＱＹＳＮＹＰＴ（配列番号２７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖は、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＴＹＷＭＨ（配列番号３２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＭＩＱＰＮＳＧＧＴＫＹＮＥＫＦＫＫ（配列番号３３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＧＡＧＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号３４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＲＡＳＥＳＶＤＩＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号３５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号３６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＱＳＴＥＤＰＹＴ（配列番号３７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖可変領域は、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖は、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
ＨＣＤＲ１配列は、ＤＳＷＩＨ（配列番号４５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ２配列は、ＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＨＣＤＲ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号４７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ１配列は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４８）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ２配列は、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号４９）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
ＬＣＤＲ３配列は、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号５０）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖可変領域は、配列番号５１のアミノ酸配列を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法において使用されるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
重鎖は、配列番号５３のアミノ酸配列を含み、
軽鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。
本明細書で提供される方法において使用されるＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、当技術分野において既知の任意の経路、例えば、非経口（例えば、皮下、腹腔内、静脈内、例えば、静脈内注入、筋肉内、または皮内注射）、または非経静脈（例えば、経口、鼻腔内、眼内、舌下、経直腸、または局所）経路などによって、投与され得る。ある特定の実施形態では、投与は、経口、経鼻、静脈内、皮下、舌下または筋肉内投与を介してである。
ある特定の実施形態では、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を含む組成物の投与は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む組成物の投与の前、それと同時またはその後である。
これらの実施形態のうちある特定のものでは、本明細書で提供される方法において１つまたは複数のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせて投与されるＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストは、１つまたは複数のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と同時に投与される場合があり、これらの実施形態のうちある特定のものでは、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよび１つまたは複数のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、同一医薬組成物の一部として投与される場合がある。しかし、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と「組み合わせて」投与されるＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストは、薬剤と同時に、または同一組成物中で投与されなくてもよい。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の前に、またはその後に投与されるＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストは、この語句が本明細書において使用される場合に、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤が異なる経路によって投与される場合であっても、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と「組み合わせて」投与されると考えられる。可能であれば、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと組み合わせて投与されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の製品情報シートに記載されたスケジュールに従って、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月））もしくは当技術分野で周知のプロトコールに従って投与される。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するための医薬の製造における、ａ）ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニスト、ｂ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤またはｃ）両方の治療有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、およびｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないことを特徴とする。
ＩＩ．キット
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するのに有用なキットであって、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストを含む第１の容器と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む第２の容器と、必要に応じてキットの使用のための使用説明書とを含むキットを提供する。一部の実施形態では、疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、およびｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないことを特徴とする。好適な容器には、例えば、バイアル（例えば、デュアルチャンバーバイアル）、ボトル、シリンジ（例えば、シングルまたはデュアルチャンバーシリンジ）および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。
別の態様では、本開示は、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するためにＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストをＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットを提供する。一部の実施形態では、疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、およびｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないことを特徴とする。
別の態様では、本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するためにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤をＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットを提供する。一部の実施形態では、疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、およびｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないことを特徴とする。
別の態様では、本開示は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体または抗原結合性断片と、ＣＬＤＮ１８．２および／またはＰＤ－Ｌ１の発現が低い対象において疾患または状態を処置するために抗ＣＬＤＮ１８．２抗体または抗原結合性断片をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせて使用するための使用説明書を含む添付文書とを含むキットを提供する。本明細書で記載されるか、またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系シグナル伝達を阻害するのに有効であると示されるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤のいずれも、キット中に含めることができる。
本明細書で使用される場合、「添付文書」という用語は、例えば、適応症、投与量、用法、投与、禁忌症、包装された製品と組み合わされるべき他の医薬および／またはこのような医薬の使用に関する警告に関する情報を含有する医薬の商用パッケージ中に含まれる使用説明書を指す。
別の態様では、本開示はまた、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせたＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置に対する対象の応答性を予測するためのキットであって、対象から得られた生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２および／またはＰＤ－Ｌ１の存在を検出するための１つもしくは複数の試薬、または対象から得られた生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２および／もしくはＰＤ－Ｌ１の発現レベルを測定するための１つもしくは複数の試薬を含むキットを提供する。ある特定の実施形態では、生体試料は腫瘍組織である。ある特定の実施形態では、キットは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせたＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置に対する対象の応答性の予測に関する使用説明書をさらに含む。使用説明書は、上記のような内容物を含み得る。
キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、ニードルおよびシリンジを含む、商業的およびユーザー観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
ＩＩＩ．疾患または状態
本明細書で提供される方法またはキットによって診断される、感作される、または処置されるべき疾患または状態は、がんであり得る。ある特定の実施形態において、がんは、胃がん、肺がん、気管支がん、骨がん、肝臓および胆管がん、膵がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、睾丸がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、脊椎がん、脳がん、子宮頚がん、子宮がん、子宮内膜がん、大腸がん、結直腸がん、直腸がん、肛門がん、食道がん、消化器がん、皮膚がん、前立腺がん、下垂体がん、胃がん、膣がん、甲状腺がん、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、骨髄形成異常症候群、肉腫、奇形腫、および腺癌からなる群から選択される。
がんの例としては、これらに限定されるわけではないが、非小細胞肺がん（扁平上皮／非扁平上皮）、小細胞肺がん、腎細胞がん、結直腸がん、大腸がん、卵巣がん、乳がん（例えば、基底様乳癌〔basal breast carcinoma〕、乳管癌〔ductal carcinoma〕、および小葉性乳癌〔lobular breast carcinoma〕）、膵がん、胃癌、膀胱がん、食道がん、中皮腫、黒色腫、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、グリア芽腫、子宮頸がん、胸腺癌、黒色腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成性肉腫、および他の肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、リンパ性悪性疾患、基底細胞癌種、腺癌、汗腺癌種、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、クロム親和細胞腫皮脂腺癌腫〔pheochromocytomas sebaceous gland carcinoma〕、乳頭癌、乳頭状腺癌、髄様癌、気管支原生癌、肝細胞癌、胆汁腺管癌、絨毛癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、精上皮腫、古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球リッチなＢ細胞性リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球）白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、真正赤血球増加症、肥満細胞由来腫瘍、ＥＢＶ陽性および陰性ＰＴＬＤ、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、形質芽球性リンパ腫、結節外ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫、上咽頭癌、ＨＨＶ８関連原発性滲出液リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、骨髄形成異常症候群、ヘアリー細胞白血病および骨髄形成異常、原発性中枢神経リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、メナンジオマ、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜胚種細胞腫が挙げられる。
ある特定の実施形態では、がんは、胃がん、肺がん、大腸がんまたはそれらの組合せである。
ある特定の実施形態において、がんは、ＣＬＤＮ１８．２を発現するがんである。「ＣＬＤＮ１８．２を発現するがん」は、本明細書に使用される場合、ＣＬＤＮ１８．２を発現するがん細胞に関わる任意のがんまたは腫瘍を意味する。
ＣＬＤＮ１８．２を発現するがんの例としては、これらに限定されるわけではないが、胃がん、食道がん、膵がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および肺小細胞がん（ＳＣＬＣ）、卵巣がん、大腸がん、結直腸がん、消化管間葉系腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管カルチノイド腫瘍、直腸がん、肛門がん、胆管がん、小腸がん、虫垂がん；前立腺がん、腎がん（例えば、腎細胞癌、）、肝がん、頭頸部がん、ならびに胆嚢がんおよびその転移、例えば、胃がん転移、例えば、クルッケンベルク腫、腹膜播種性転移、およびリンパ節転移が挙げられる。
ある特定の実施形態において、ＣＬＤＮ１８．２を発現するがんは、腺癌、例えば、進行した腺癌であり得る。ある特定の実施形態において、がんは、胃内、食道、膵管、胆道、肺、および卵巣の腺癌から選択される。ある特定の実施形態において、ＣＬＤＮ１８．２を発現するがんは、胃がん、食道、特に下部食道のがん、食道－胃接合部のがん、および胃食道がんを含む。
本開示を特に示し、具体的な実施形態（そのうちいくつかは好ましい実施形態である）を参照して記載してきたが、当業者には、本明細書において開示されるような本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく形態および詳細において種々の変法を行うことができるということは理解されるべきである。
［実施例１］
ＰＢＭＣの存在下での抗クローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）抗体による腫瘍細胞でのＰＤ－Ｌ１発現のアップレギュレーション
このアッセイでは、３つの異なるＣＬＤＮ１８．２発現性胃腫瘍細胞株、ＮＵＧＣ－４（ＪＣＲＢ、カタログ番号ＪＣＲＢＢ０８３４）、ＫＡＴＯＩＩＩ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ－１０３）およびＳＮＵ－６２０（Ｃｏｂｉｏｅｒ、カタログ番号ＣＢＰ６０５０８）を標的細胞として使用し、細胞培養プレートに添加した。抗体なし、３０μｇ／ｍｌの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０、３０μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照ｈＩｇＧ１または５ｎｇ／ｍｌのＩＦＮ－γを、標的細胞を有する対応するウェル中に添加した。プレートを３７℃で３０分間共培養した後、エフェクター細胞としてヒトＰＢＭＣを、４０：１のＥ／Ｔ比で添加した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、各ウェルの１００μｌの細胞培養上清を、同じ標的細胞を植えた別の細胞培養プレートに移した。第２のプレートを３７℃で７２時間インキュベートした後、標的細胞を収集し、マウス抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カタログ番号５５７９２４）を使用するフローサイトメトリーによってＰＤ－Ｌ１発現について分析した。Ｓ１は、標的細胞単独の上清を表し、Ｓ２は、アイソタイプ対照ｈＩｇＧ１を用いた場合の標的細胞およびヒトＰＢＭＣの上清を表し、Ｓ３は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０を用いた場合の標的細胞およびヒトＰＢＭＣの上清を表し、Ｓ４は、ＩＦＮ－γを用いた場合の標的細胞の上清を表す。
図１Ａ～１Ｃに示されるように、標的細胞において基本レベルのＰＤ－Ｌ１を発現したＳ１群と比較した場合に、Ｓ３およびＳ４群は、ＰＤ－Ｌ１発現の増大を示したが、Ｓ２群は、わずかな変化しか起こさなかった。この結果は、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が標的腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１発現をアップレギュレートできたことを示した。これは、がん処置のために抗ＣＬＤＮ１８．２抗体とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の両方が組み合わされた場合の潜在的な相乗作用の可能性を高める。
［実施例２］
腫瘍モデルにおける抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＡＭ４Ｂ６の組合せ
クローディン１８．２抗体とチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤＬ１抗体を組み合わせることの潜在的な相乗作用を評価するために、以下の実験をＮＣＩ－Ｈ４６０－ＣＬＤＮ１８．２異種移殖モデル（肺がんモデルとして）、ＣＴ－２６－ＣＬＤＮ１８．２同系モデル（結直腸がんモデルとして）およびＭＣ３８－ＣＬＤＮ１８．２同系モデル（結腸腺がんモデルとして）の両方を使用して実施した。
１．ＮＣＩ－Ｈ４６０－ＣＬＤＮ１８．２異種移殖腫瘍モデルにおける抗ＣＬＤＮ１８．２抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の抗腫瘍有効性
ＮＣＩ－Ｈ４６０－ＣＬＤＮ１８．２は、Ｋｙｉｎｎｏ（カタログ番号、ＫＣ－１４５０）から購入し、これは、ヒトＣＬＤＮ１８．２発現が安定にトランスフェクトされていた。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレードＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスに、３×１０６個のＮＣＩ－Ｈ４６０－ＣＬＤＮ１８．２細胞および１．５×１０６個のヒトＰＢＭＣを５０％マトリゲルとともに接種した。接種のおよそ４時間後に、動物を選択し、無作為化して４群（ｎ＝１０）にした。次いで、動物を１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＡＭ４Ｂ６、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０および１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＡＭ４Ｂ６を用い、ｉ．ｐ．注射によって週に２回、５週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回または３回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。
図２に示されるように、アイソタイプ対照と比較して、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０は、腫瘍成長をわずかに（ただし統計的に有意に）阻害できたが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＡＭ４Ｂ６単独は、腫瘍成長に対して有意な影響がなかった。具体的には、ＡＭ４Ｂ６群は、極めてわずかな阻害のみがあり、１７．６％のＴＧＩであった（表１）。対照的に、２種の抗体の組合せは、腫瘍成長に対して有意に改善された効果を有し、ＴＧＩは、５３．６％に増大した（表１）。
２．ＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルにおける抗ＣＬＤＮ１８．２抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の抗腫瘍有効性
ＣＴ２６は、同系マウス腫瘍モデルである。ＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２は、Ｋｙｉｎｎｏ（カタログ番号、ＫＣ－１１９５）から購入し、これは、ヒトＣＬＤＮ１８．２発現が安定にトランスフェクトされていた。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレードＢＡＬＢ／ｃマウスに、２×１０６個のＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２細胞を接種した。腫瘍が８０～１２０ｍｍ３に成長した時点で、動物を選択し、無作為化して４群（ｎ＝８）にした。次いで、動物を１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブ、または１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブのいずれかを用い、ｉ．ｐ．注射によって週に２回、３週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。
図３に示されるように、投与後、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照群におけるマウスの腫瘍体積は、増大し続けた。１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０、３ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブおよび１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０と３ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの組合せによる処置は全て、図３に示されるように、アイソタイプ対照による処置と比較してより良好な抗腫瘍活性を示した。さらに、組合せ群の腫瘍阻害活性は、最後の投薬日（１９日目）後約２週間持続し、これは、併用処置の幾分かの免疫記憶効果がある可能性があることを示す。また２種の抗体の組合せのＴＧＩは、８８．４４％に増大した（表２）。
３．ＭＣ３８－ＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルにおける抗ＣＬＤＮ１８．２抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の抗腫瘍有効性
ＭＣ３８－ＣＬＤＮ１８．２は、Ｋｙｉｎｎｏ（カタログ番号、ＫＣ－１４４９）から購入し、これは、ヒトＣＬＤＮ１８．２発現が安定にトランスフェクトされていた。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレードＣ５７ＢＬ／６マウスに、２×１０６個のＭＣ３８－ＣＬＤＮ１８．２細胞を播種した。腫瘍が７０～１００ｍｍ３に成長した時点で、動物を選択し、無作為化して４群（ｎ＝６）にした。次いで、動物を１３ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブ、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブを用い、ｉ．ｐ．注射によって週に２回、４週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。
図４に示されるように、投与後、１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０、３ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブまたは１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０と３ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの組合せのいずれかによる処置は全て、図４に示されるように、アイソタイプ対照による処置と比較してより良好な抗腫瘍活性を示した。さらに、組合せ群の腫瘍阻害活性は、最後の投薬日（２８日目）後約３週間持続し、これは、ＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２モデルの有効性データと類似している。１８Ｂ１０とＰＤ－Ｌ１ Ａｂの組合せは、抗腫瘍活性を長期間維持するための幾分かの免疫記憶効果を追加した可能性がある。また２種の抗体の組合せのＴＧＩは、９４．３４％に増大した（表３）。
［実施例３］
腫瘍モデルにおける抗ＣＬＤＮ１８．２抗体と抗ＰＤ－１抗体ＲＭＰ１－１４の組合せ
抗ＣＬＤＮ１８．２抗体および抗ＰＤ－１抗体の抗腫瘍有効性をまた、ＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２同系腫瘍モデルにおいて評価した。
ＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレードＢＡＬＢ／ｃマウスに、２×１０６個のＣＴ２６－ＣＬＤＮ１８．２細胞を接種した。腫瘍がおよそ８０ｍｍ３に成長した時点で、動物を選択し、無作為化して４群（ｎ＝１０）にした。次いで、動物を、１０ｍｇ／ｋｇのｈＩｇＧ１対照および５ｍｇ／ｋｇの２Ａ３（ラットＩｇＧ２ａ対照）、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０および５ｍｇ／ｋｇの２Ａ３、５ｍｇ／ｋｇラット抗マウスＰＤ－１抗体ＲＭＰ１－１４（ＢｉｏＸｃｅｌｌ、米国から購入）および１０ｍｇ／ｋｇのｈＩｇＧ１対照および５ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４と組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＬＤＮ１８．２抗体１８Ｂ１０で、ｉ．ｐ．注射によって週に２回、４週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。
図５Ａに示されるように、投与後、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照群におけるマウスの腫瘍体積は、増大し続けた。１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０＋５ｍｇ／ｋｇの２Ａ３、１０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照ｈＩｇＧ１＋５ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４または１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０と５ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４の組合せのいずれかによる処置群は全て、図５Ａに示されるように、アイソタイプ対照による処置と比較してより良好な抗腫瘍活性を示した。さらに、組合せ群（１８Ｂ１０＋ＲＭＰ１－１４）の腫瘍は全て、２９日目に退縮した（ＴＧＩ＝１００％）が、１８Ｂ１０＋２Ａ３群では腫瘍退縮はなく、アイソタイプ対照＋ＲＭＰ１－１４群では腫瘍の半分のみが退縮した（表４）。
［実施例４］
ＣＴ２６－ｈＣＬＤＮ１８．２腫瘍モデルに対する抗ＰＤ－１および化学療法薬との１８Ｂ１０組合せの有効性
マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６にＣＬＤＮ１８．２遺伝子をトランスフェクトし、ＣＬＤＮ１８．２を安定に発現するものをスクリーニングし、ＣＴ２６－ｈＣＬＤＮ１８．２と名付けた。ＣＴ２６－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＥｘＣｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中の単層培養物として、大気中に５％ ＣＯ２を含む雰囲気下３７℃でｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレードＢＡＢＬ／ｃマウスに、２×１０６個のＣＴ２６－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞を５０％マトリゲルとともに接種した。腫瘍サイズがおよそ８０ｍｍ３の時点で、腫瘍を有するマウスを選択し、無作為化して４群（ｎ＝１０）にした。動物を、１０ｍｇ／ｋｇのｈＩｇＧ１対照および１ｍｇ／ｋｇの２Ａ３（抗ラットＩｇＧ２ａ対照）、１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０、１ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４（抗マウスＰＤ１）および１ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンおよび５ｍｇ／ｋｇの５ＦＵ、ならびに１ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４（抗マウスＰＤ１）および１ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンおよび５ｍｇ／ｋｇの５ＦＵと組み合わせた１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０で、抗体についてはｉ．ｐ．注射によって週に２回、３週間の間処置し、化学療法薬については、ｉ．ｖ．注射によって週に１回、３週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回または３回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。３剤併用療法は、表５および図５Ｂに示されるように、１８Ｂ１０単独、および抗ＰＤ－１と化学療法薬の組合せよりも増強した抗腫瘍活性を有していた。
［実施例５］
種々の腫瘍の種類にわたる臨床および患者由来異種移殖（ＰＤＸ）試料におけるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１発現のＩＨＣベースの評価
臨床がん試料におけるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１共発現状態
胃がんおよび胆管細胞癌におけるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１の発現レベルおよび重複状態を検討するために、社内で開発し、検証した組換え抗ＣＬＤＮ１８．２（１４Ｇ１１）および市販の抗ＰＤ－Ｌ１（２２Ｃ３）モノクローナル抗体を使用して、これらの４％中性緩衝ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍切片で免疫組織化学（ＩＨＣ）を実施した。脱パラフィンおよび再水和後、全ての切片を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸ標的賦活化溶液（Ｄａｋｏ、Ｋ８００２）中、９７～９９℃で２５分間煮沸することによって抗原賦活化に進め、その後、クエンチし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸペルオキシダーゼブロッキング試薬（Ｄａｋｏ、Ｋ８００２）を用いてブロッキングし、それぞれ、適切に希釈した１４Ｇ１１（０．６μｇ／ｍＬ）および２２Ｃ３（１μｇ／ｍＬ）抗体と共にインキュベートした。抗体結合を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸ＋、Ｍｏｕｓｅ（ＬＩＮＫＥＲ）、続いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸ／ＨＲＰおよびＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸ基質作業溶液（Ｄａｋｏ、Ｋ８００２）を用いて可視化した。最後に切片をヘマトキシリンを用いて対比染色し、永久封入剤を用いて封入した。
全ての試料を、表６に表されるように異なる強度（陰性（０）、弱い（１＋）、中程度（２＋）、強い（３＋））の膜染色を用いて、ＣＬＤＮ１８．２について全ての生存腫瘍細胞に対する陽性染色された腫瘍細胞の相対割合によって、またはＰＤ－Ｌ１について全ての生存腫瘍細胞に対する合計の染色された免疫および腫瘍細胞の複合陽性スコア（ＣＰＳ）によってスコア化した。≧２＋の強度を用いた膜染色のみが、陽性と考えられた。それぞれ胃がんおよび胆管細胞癌のがん組織において１４Ｇ１１および２２Ｃ３によってＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１の弱い～強い膜シグナルが生じた（図６Ａを参照のこと）。胃がんおよび胆管細胞癌のがん組織にわたるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１発現レベルおよび重複を、表７にまとめた。結果は、ほとんどの試料が、胃がんおよび胆管細胞癌のがんにおいてＣＬＤＮ１８．２発現を有することを示す。さらに、胃がんにおけるＣＬＤＮ１８．２発現（ＩＨＣスコア化≧１＋）腫瘍試料の中でＰＤ－Ｌ１無発現または低発現率は９３．７５％であり、胆管細胞癌のがんにおけるＣＬＤＮ１８．２発現性（ＩＨＣスコア化≧１＋）腫瘍試料の中でＰＤ－Ｌ１無発現または低発現率は１００％であった。
ＰＤＸ試料におけるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１共発現状態
ビオチン化１４Ｇ１１（１４Ｇ１１ビオチン）および２２Ｃ３（２２Ｃ３ビオチン）を調製した。簡潔に述べると、ビオチンアミドカプロエートＮＨＳエステル（Ｓｉｇｍａ、Ｂ２６４３－１０ＭＧ）を、保存溶液として２０ｍｇ／ｍＬで無水ＤＭＦ中で調製した。各１ｍｇの標識されるべき１４Ｇ１１抗体に、１０μｌの保存溶液を添加し、室温で１時間穏やかに混合した。Ｚｅｂａ（商標）Ｓｐｉｎ脱塩カラム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、８９８９０）で、製造業者の使用説明書に従って脱塩することによって、低分子量の反応生成物を除去した。
免疫組織化学（ＩＨＣ）を、胃がんおよび膵臓がんを含む、４％中性緩衝ホルマリン固定パラフィン包埋ＰＤＸ試料のスライドで実施した。脱パラフィンおよび再水和後、全てのスライドを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸ標的賦活化溶液（Ｄａｋｏ、Ｋ８００２）中、９７～９９℃で２５分間煮沸することによって抗原賦活化に進め、その後、クエンチし、ＩＨＣビオチンブロックキット（ＭａｉＸｉｎ、ＢＬＫ－０００１）を用い、使用説明書に従ってブロッキングし、それぞれ、１０μｇ／ｍＬの社内ビオチン化モノクローナルマウス抗クローディン１８．２（１４Ｇ１１ビオチン）および抗ＰＤ－Ｌ１（２２Ｃ３ビオチン）抗体と共に３７℃で３０分間インキュベートした。抗体結合を、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン（ＭａｉＸｉｎ、ＳＰ ＫＩＴ－Ｄ１）およびＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）ＦＬＥＸ基質作業溶液（Ｄａｋｏ、Ｋ８００２）を用いて可視化した。最後に切片をヘマトキシリンを用いて対比染色し、永久封入剤を用いて封入した。ＩＨＣ結果を染色強度、パターンおよび陽性割合についてスコア化した（表６を参照のこと）。
胃および膵臓ＰＤＸがん組織にわたるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１発現レベルおよび重複を、表８にまとめた。結果は、ほとんどの試料が胃および膵臓がんにおいてＣＬＤＮ１８．２発現を有することを示す。さらに、胃および膵臓がん両方におけるＣＬＤＮ１８．２発現（ＩＨＣスコア化≧１＋、図６Ｂ）参照のこと）腫瘍試料の中でＰＤ－Ｌ１無発現または低発現は１００％である。
［実施例６］
ＨＳＣ－ＮＳＧ－ｈＩＬ－１５マウスでのＧＣ－０２－０００７ ＰＤＸ腫瘍モデルに対するＰＤ－１抗体との１８Ｂ１０組合せの有効性
ＧＣ－０２－０００７胃腫瘍組織は、北京がん病院から入手し、ヌードマウスで継代し、ＰＤＸバンクを確立した。ＧＣ－０２－０００７ ＰＤＸ腫瘍モデルでのＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１の発現レベルを、実施例５の節「ＰＤＸ試料におけるＣＬＤＮ１８．２およびＰＤ－Ｌ１共発現状態」に記載される通りに測定し、結果を、表８「胃がん」に示した。ＨＳＣ－ＮＳＧ－ｈＩＬ－１５マウスは、ＪＡＸ ｌａｂから購入されたある特定のヒトＮＫ細胞比率を維持できる、ヒトＨＳＣが再構築されたヒトＩＬ－１５マウスであった。腫瘍保有マウスから統合腫瘍剥離術により切り取られた直径約３ｍｍの小さい腫瘍組織ブロックを各マウスに皮下接種した。接種の数日後、約５０ｍｍ３の腫瘍サイズを有する動物を選択し、無作為にわけて４群にし、各群は、５匹からなるものとした。次いで、マウスを３０ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照、２０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０、１０ｍｇ／ｋｇのニボルマブ、ならびに１８Ｂ１０とニボルマブの組合せで、ｉ．ｐ．注射によって週に２回、４週間の間処置した。動物を研究の最後にＣＯ２吸入によって屠殺した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回または３回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。
１８Ｂ１０およびニボルマブの組合せによる処置は、ニボルマブ単独による処置よりも腫瘍体積をより効果的に低減する。
［実施例７］
ＮＵＧＣ４－ｈＣＬＤＮ１８．２およびヒトＰＢＭＣ同時接種腫瘍モデルに対する抗ＰＤ－１および化学療法薬と組み合わせた１８Ｂ１０－ＨａＬａの有効性
ヒト胃がん細胞株ＮＵＧＣ４にＣＬＤＮ１８．２遺伝子をトランスフェクトし、ＣＬＤＮ１８．２を安定に発現するものをスクリーニングし、ＮＵＧＣ４－ｈＣＬＤＮ１８．２と名付けた。ＮＵＧＣ４－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＥｘＣｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中の単層培養物として、大気中に５％ＣＯ２を含む雰囲気下３７℃でｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞をトリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレードのＮＯＤ－ＳＣＩＤマウスに、混合された５×１０６個のＮＵＧＣ４－ｈＣＬＤＮ１８．２細胞および５×１０６個のヒトＰＢＭＣを５０％マトリゲルと共に接種した。接種のおよそ４時間後、マウスを選択し、無作為化して４群（ｎ＝１０）にした。動物を、アイソタイプ対照およびビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０－ＨａＬａ、５ｍｇ／ｋｇのニボルマブおよび３ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン／１０ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０－ＨａＬａと、５ｍｇ／ｋｇのニボルマブと、３ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン／１０ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵの組合せで、抗体についてはｉ．ｐ．注射によって週に２回、６週間の間処置し、化学療法薬については、ｉ．ｖ．注射によって週に１回、６週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回または３回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。３剤併用療法は、表９および図７に示されるように、１８Ｂ１０－ＨａＬａ単独（ｐ＜０．０１）、および抗ＰＤ－１と化学療法薬の組合せ（ｐ＜０．０１）よりも有意に増強した抗腫瘍活性を有していた。
［実施例８］
ＭＦＣ／ｈＣＬＤＮ１８．２腫瘍モデルに対する抗ＰＤ－１および化学療法薬と組み合わせた１８Ｂ１０の有効性
マウス胃がん細胞株ＭＦＣにＣＬＤＮ１８．２遺伝子をトランスフェクトし、ＣＬＤＮ１８．２を安定に発現するものをスクリーニングし、ＭＦＣ／ＣＬＤＮ１８．２と名付けた。ＭＦＣ／ＣＬＤＮ１８．２細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＥｘＣｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および１μｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補給したＤＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中の単層培養物として、大気中に５％ＣＯ２を含む雰囲気下３７℃でｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処置（Ｈｙｃｌｏｎｅ）によって週に２回、常法に従って継代培養した。対数増殖期の増殖中の細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。雌のＳＰＦグレード６１５マウスに、２×１０６個のＭＦＣ／ＣＬＤＮ１８．２細胞を接種した。接種のおよそ５日後、およそ９０ｍｍ３の腫瘍サイズで、腫瘍を有するマウスを選択し、無作為化して４群（ｎ＝９）にした。動物を、ＰＢＳ、１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０－ＨａＬａ、１ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４および１ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン／５ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵ、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの１８Ｂ１０－ＨａＬａと、１ｍｇ／ｋｇのＲＭＰ１－１４と、１ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチン／５ｍｇ／ｋｇの５－ＦＵの組合せで、抗体についてはｉ．ｐ．注射によって週に２回、３週間の間処置し、化学療法薬については、ｉ．ｖ．注射によって週に１回、３週間の間処置した。腫瘍サイズは、ノギス（ＩＮＳＩＺＥ）を使用して２つの寸法で週に２回または３回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａおよびｂは、それぞれ、腫瘍の長径および短径である）を使用してｍｍ３で表した。結果は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄを使用して解析し、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表した。２群の間の比較は、Ｔ検定によって行い、ｐが＊＜０．０５および＊＊＜０．０１である場合に差は有意と考えられる。３剤併用療法は、表１０および図８に示されるように、１８Ｂ１０－ＨａＬａ単独（ｐ＜０．０１）、および抗ＰＤ－１と化学療法薬の組合せよりも増強した抗腫瘍活性を有していた（１９日目のＴＧＩ：６２．０２％に対して７２．２２％）。

Claims (78)

  1. それを必要とする対象においてＣＬＤＮ１８．２関連疾患または状態を処置する方法であって、
    対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与することを含み、
    対象は、罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すると決定される、方法。
  2. 対象に化学療法薬の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２発現が、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも高いか、またはそれと同等である、請求項１に記載の方法。
  4. 罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２発現が、健康なまたは非がん性の胃細胞または胃組織における発現よりも低いが、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現よりも高い、請求項１に記載の方法。
  5. 罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２発現が、胃以外の健康なまたは非がん性の組織または臓器における発現と同等であり、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体によって検出可能である、請求項１に記載の方法。
  6. ＣＬＤＮ１８．２の発現が、細胞表面上であるか、または膜結合性である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  7. 対象が、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現を有すると決定される、請求項１に記載の方法。
  8. 対象が、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１発現が低いか、またはそれを有さないと決定される、請求項１に記載の方法。
  9. 罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、参照レベルよりも低い、請求項８に記載の方法。
  10. 罹患組織の細胞の２０％以下が、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性である、請求項８または９に記載の方法。
  11. 罹患組織の細胞が、罹患組織中の疾患細胞および免疫細胞を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である、請求項８に記載の方法。
  13. 罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない、請求項８に記載の方法。
  14. それを必要とする対象において疾患または状態をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作させる方法であって、対象は、罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、またはそれを有さないと決定され、
    ａ）対象から得られた罹患組織におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定すること、および
    ｂ）工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の存在が決定される場合または工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の発現レベルが閾値レベルに達する場合に、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量を、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与し、
    それによって、疾患または状態をＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して感作させること
    を含む方法。
  15. 工程ｂ）が、対象に化学療法薬を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. ＣＬＤＮ１８．２の発現が、細胞表面上であるか、または膜結合性である、請求項１４に記載の方法。
  17. 罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、参照レベルよりも低い、請求項１４に記載の方法。
  18. 罹患組織の細胞の２０％以下が、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性である、請求項１４または１７に記載の方法。
  19. 罹患組織の細胞が、罹患組織中の疾患細胞および免疫細胞を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である、請求項１４に記載の方法。
  21. 罹患組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない、請求項１４に記載の方法。
  22. 対象におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させる方法であって、対象はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して耐性または不応性の腫瘍を有すると決定され、
    ａ）対象から得られた腫瘍試料におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定すること、および
    ｂ）工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の存在が決定される場合または工程ａ）においてＣＬＤＮ１８．２の発現レベルが閾値レベルに達する場合に、対象にＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストの治療有効量を、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤の治療有効量と組み合わせて投与し、
    それによって、対象におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対する腫瘍の応答性を増大させること
    を含む方法。
  23. 工程ｂ）が、対象に化学療法薬を投与することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
  24. ＣＬＤＮ１８．２の発現が、細胞表面上であるか、または膜結合性である、請求項２２に記載の方法。
  25. 腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、参照レベルよりも低い、請求項２２に記載の方法。
  26. 腫瘍組織の細胞の２０％以下が、ＰＤ－Ｌ１発現について陽性である、請求項２２または２５に記載の方法。
  27. 腫瘍組織の細胞が、腫瘍組織中のがん細胞および免疫細胞を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、健康なまたは非がん性の組織におけるものと同等である、請求項２２に記載の方法。
  29. 腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１発現が、低いか、または抗ＰＤ－Ｌ１診断用抗体によって検出可能ではない。請求項２２に記載の方法。
  30. ＰＤ－Ｌ１の発現レベルが低いか、またはそれを有さない対象の、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置の適格性またはそれに対する応答性の可能性を決定する方法であって、
    ａ）ＣＬＤＮ１８．２の発現の検出を可能にする条件下で、対象から得られた試料をＣＬＤＮ１８．２診断薬と接触させること、
    ｂ）試料におけるＣＬＤＮ１８．２の存在または発現レベルを決定し、
    試料が試料においてＣＬＤＮ１８．２の陽性発現を有する場合に、対象は、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置が適格であるか、もしくはそれに対して応答する可能性が高いと決定されるか、または
    試料でＣＬＤＮ１８．２の発現が検出されない場合に、対象は、必要に応じてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせた、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置が適格ではないか、もしくはそれに対して応答する可能性が高くないと決定されること
    を含む、方法。
  31. ＣＬＤＮ１８．２診断薬が、抗ＣＬＤＮ１８．２診断用抗体である、請求項３０に記載の方法。
  32. ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストが、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体、例えば、モノクローナル抗ＣＬＤＮ１８．２抗体、ＣＬＤＮ１８．２と第２の抗原（例えば、ＣＤ３、４－１ＢＢ、ＴＧＦβ、ＳＩＲＰαおよびＩＬ１５）を標的とする二重特異性抗体、または抗ＣＬＤＮ１８．２抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）もしくは遺伝子改変されたＴＣＲを発現する免疫細胞を含む、請求項１～３１のいずれかに記載の方法。
  33. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含み、
    ＨＣＤＲ１配列が、ＧＹＮＭＮ（配列番号１）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＨＣＤＲ２配列が、ＮＩＤＰＹＹＧＧＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＨＣＤＲ３配列が、ＭＹＨＧＮＡＦＤＹ（配列番号３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ１配列が、ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＬＫＮＹＬＴ（配列番号４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ２配列が、ＷＡＳＴＲＫＳ（配列番号５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ３配列が、ＱＮＤＹＳＹＰＬＴ（配列番号６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
    重鎖可変領域が、配列番号７のアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、免疫グロブリン定常領域、必要に応じてヒトＩｇの定常領域、もしくは必要に応じてヒトＩｇＧの定常領域をさらに含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の定常領域をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  37. ヒトＩｇＧ１の定常領域が、配列番号９または少なくとも８０％の配列同一性を有するその相同配列を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 定常領域が、野生型定常領域と比較して増大したＣＤＣまたはＡＤＣＣを与える、１つまたは複数のアミノ酸残基置換または改変を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 定常領域が、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００Ｌ、Ｐ３９６Ｌまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、配列番号９に対する１つまたは複数のアミノ酸残基置換を含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 定常領域が、配列番号１１の配列を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 定常領域が、配列番号１０の配列をさらに含む、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体がヒト化されている、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
    重鎖可変領域が、配列番号１２、配列番号１３および配列番号１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域が、配列番号１５および配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の方法。
  44. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、重鎖および軽鎖を含み、
    重鎖が、配列番号３９のアミノ酸配列を含み、
    軽鎖が、配列番号４０のアミノ酸配列を含む、請求項３２～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、対象の罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現を誘導することができる、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体が、１つまたは複数のコンジュゲート部分に連結している、請求項３２～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. コンジュゲート部分が、クリアランス変更剤、化学療法薬、毒素、放射性同位元素、ランタニド、発光標識、蛍光標識、酵素基質標識、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、チューブリン結合剤、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５、ＩＬ－２、ＩＬ－７）または他の抗がん剤を含む、請求項４６に記載の方法。
  48. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤が、抗体、小分子およびそれらの組合せからなる群から選択されるＰＤ－１阻害剤を含む、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  49. ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ；ＭＫ－３４７５）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＭＥＤＩ４７３６、ＢＩ ７５４０９１、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ、ＲＥＧＮ２８１０）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ ６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、ＰＦ－０６８０１５９１、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＡＢＢＶ－１８１、ランブロリズマブまたはカムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（Ｔｙｖｙｔ、ＩＢＩ３０８）、ペンプリマブ（ＡＫ１０５）、ジンベレリマブ、レチファンリマブ、セルプルリマブ、バルスチリマブ，ゲプタノリマブ、プロルゴリマブ、エザベンリマブ、ササンリマブ、ピミバリマブ、ブジガリマブ、ノファジンリマブ、シンデリズマブ、ＭＧＡ４０４、Ｓｙｍ０２１、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体を含む、請求項４８に記載の方法。
  50. ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ；ＢＭＳ－９３６５５８）である、請求項４９に記載の方法。
  51. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤が、抗体、小分子およびそれらの組合せからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  52. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ；Ｒ０５５４１２６７；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＧ７４４６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（ｂａｖｅｎｃｉｏ）、ロダポリマブ（ＬＹ３３０００５４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２）、ＦＡＺ０５３、エンバフォリマブ（ＫＮ０３５）、ＭＤＸ－１１０５、ＳＴＩ－１０４０、ＣＳ１００１、アデブレリマブ（ＳＨＲ－１３１６）、ＳＨＲ－１７０１、ＴＯＢ２４５０、ビントラフスプ、ＬＰ００２、ＳＴＩ－３０３１、コシベリマブ、パクミリマブ、ＮＭ０１、ＬＤＰ、ＡＭＰ－２２４、ガリブリマブ（ＢＧＢ－Ａ３３３）、Ａ１６７、ＳＣＤ－１３５、オプコリマブ、ＧＲ１４０５からなる群から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ；Ｒ０５５４１２６７；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＧ７４４６）である、請求項５２に記載の方法。
  54. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＬＴＡ－４、ＳＩＲＰ、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ３、Ａ２ＡＲ、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＴＧＦβ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＩＣＡＭ－１、ＩＤＯ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＩＧＬＥＣ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、ＬＦＡ－１、１ＣＯＳ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＣＤ３、ＣＤ１６またはＣＤ８３からなる群から選択される別のチェックポイント分子の両方を標的とする二重特異性抗体を含む、請求項５１に記載の方法。
  55. チェックポイント分子が、ＴＧＦβ、４－１ＢＢ、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３またはＴＩＧＩＴである、請求項５４に記載の方法。
  56. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
    ＨＣＤＲ１配列が、ＤＹＹＭＮ（配列番号２２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＨＣＤＲ２配列が、ＤＩＮＰＮＮＡＥＴＬＹＮＨＫＦＫＧ（配列番号２３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＨＣＤＲ３配列が、ＷＧＤＧＰＦＡＹ（配列番号２４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ１配列が、ＫＡＳＱＮＶＧＡＡＶＡ（配列番号２５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ２配列が、ＳＶＳＤＲＹＴ（配列番号２６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ３配列が、ＱＱＹＳＮＹＰＴ（配列番号２７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む、請求項５１に記載の方法。
  57. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
    重鎖可変領域が、配列番号１７のアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域が、配列番号１８のアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の方法。
  58. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
    重鎖が、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含み、
    軽鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含む、請求項５７に記載の方法。
  59. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに／または軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
    ＨＣＤＲ１配列が、ＴＹＷＭＨ（配列番号３２）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＨＣＤＲ２配列が、ＭＩＱＰＮＳＧＧＴＫＹＮＥＫＦＫＫ（配列番号３３）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＨＣＤＲ３配列が、ＧＡＧＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号３４）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ１配列が、ＲＡＳＥＳＶＤＩＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号３５）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ２配列が、ＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号３６）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含み、
    ＬＣＤＲ３配列が、ＱＱＳＴＥＤＰＹＴ（配列番号３７）または少なくとも８０％の配列同一性のその相同性配列を含む、請求項５１に記載の方法。
  60. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
    重鎖可変領域が、配列番号２８のアミノ酸配列を含み、
    軽鎖可変領域が、配列番号２９のアミノ酸配列を含む、請求項５９に記載の方法。
  61. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、
    重鎖が、配列番号３０のアミノ酸配列を含み、
    軽鎖が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 対象がヒトである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  63. 投与が、経口、経鼻、静脈内、皮下、舌下または筋肉内投与を介してである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  64. 抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を含む組成物の投与が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む組成物の投与の前、それと同時またはその後である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  65. 疾患または状態が、がんである、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  66. 罹患組織が、がん細胞を含む、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  67. がんが、胃がん、肺がん、気管支がん、骨がん、肝臓および胆管がん、膵がん、乳がん、肝臓がん、卵巣がん、睾丸がん、腎がん、膀胱がん、頭頸部がん、脊椎がん、脳腫瘍、子宮頚がん、子宮がん、子宮内膜がん、大腸がん、結直腸がん、直腸がん、肛門がん、食道がん、消化器がん、皮膚がん、前立腺がん、下垂体がん、胃がん、膣がん、甲状腺がん、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、骨髄形成異常症候群、肉腫、奇形腫、および腺癌からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
  68. がんが、胃がん、肺がん、大腸がん、胆管がんまたはそれらの組合せである、請求項６７に記載の方法。
  69. 疾患または状態が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤による処置に対して耐性または不応性である、前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  70. 耐性が、デノボ耐性であるか、または獲得耐性である、請求項６９に記載の方法。
  71. 疾患または状態が、化学療法、放射線療法、免疫療法およびそれらの組合せからなる群から選択される第２の療法に対してさらに耐性または不応性である、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 疾患または状態が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤および化学療法薬による併用療法に対して耐性または不応性である、請求項７１に記載の方法。
  73. 化学療法薬が、代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、オキサリプラチン、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン）、アジリジン（例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ）、エミレルミンおよびメミラメラミン（例えば、アルトレタミン、トリエミレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミロロメラミン）、アセトゲニン、カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（特にクリプトフィシンおよびクリプトフィシン）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体である、ＫＷ－２ １８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、シスプラチン、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、葉酸類似体（例えば、デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、プリン類似体（例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）、アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）、抗副腎剤（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）、葉酸補充剤（例えば、フロリン酸〔frolinic acid〕）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ヘストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジクオン、エルフォルムチン、酢酸エリプチニウム、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、マイタンシノイド（例えば、マイタンシンおよびアンサミトシン）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、Ｐ ＳＫＴＭ、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２，２”－トリクロロトリエミルアミン〔tricUorotriemylamine〕、トリコテセン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトールからなる群から選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. それを必要とする対象において疾患または状態を処置するのに有用なキットであって、ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストを含む第１の容器と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤を含む第２の容器と、必要に応じてキットの使用のための使用説明書とを含み、
    疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、キット。
  75. ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するためにＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストをＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットであって、
    疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、キット。
  76. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と、それを必要とする対象において疾患または状態を処置するためにＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤をＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書とを含むキットであって、
    疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、キット。
  77. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤と組み合わせたＣＬＤＮ１８．２アンタゴニストによる処置に対する対象の応答性を予測するためのキットであって、対象から得られた生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２および／またはＰＤ－Ｌ１の存在を検出するための１つもしくは複数の試薬、または対象から得られた生体試料におけるＣＬＤＮ１８．２および／もしくはＰＤ－Ｌ１の発現レベルを測定するための１つもしくは複数の試薬を含み、必要に応じて生体試料は腫瘍組織である、キット。
  78. それを必要とする対象において疾患または状態を処置するための医薬の製造における、ａ）ＣＬＤＮ１８．２アンタゴニスト、ｂ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系阻害剤またはｃ）両方の治療有効量と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用であって、
    疾患または状態は、ａ）罹患組織においてＣＬＤＮ１８．２発現を有すること、および／またはｂ）罹患組織においてＰＤ－Ｌ１の発現が低いか、もしくはそれを有さないことを特徴とする、使用。
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