JP2025506869A

JP2025506869A - 特発性肺線維症の処置のための組成物及び方法

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Publication number: JP2025506869A
Application number: JP2024550747A
Authority: JP
Inventors: ホランド、ジョアン; ボースウィック、リー
Original assignee: ナフォーミックステクノロジーズリミテッド
Priority date: 2022-02-28
Filing date: 2022-02-28
Publication date: 2025-03-13
Also published as: EP4486326A1; CN119630395A; US20250161250A1; AU2022443590A1; WO2023161668A1

Abstract

治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを使用した、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置が記載される。トラニラストは、ピルフェニドンまたはニンテダニブのいずれかによるＩＰＦの処置に対する補助療法として投与され得る。トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、ならびにトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせはまた、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効であり得る。特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための方法及び医薬組成物も記載される。
【選択図】図３Ｃ

Description

米国特許規則１．７７（ｂ）（６）に基づく先行開示に関する陳述
実施例１における前臨床試験に概略的に言及するプレスリリースが２０２１年３月２日に作成された。７８Ｆｅｄ．Ｒｅｇ．１１０７６（２０１３年２月１４日）の米国特許商標庁ガイダンスに準じて、本出願人は、本開示を米国特許規則１．１３０（ａ）に基づく宣言書の提出に代わるものとみなす。本出願人は、かかる開示が、本発明の発明者主体の１以上の構成員から行われたまたは生じたものとして、米国特許法１０２（ｂ）（１）（Ａ）または米国特許法１０２（２）（ｂ）（Ａ）の例外に当たると考える。

本発明は、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを使用した、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に関する。本発明は、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを使用して、ＩＰＦを処置するための方法、使用、及び医薬組成物にも関する。

間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、酸素を吸収する肺の能力を損なうことによって罹患者の肺に損傷を与える。ＩＬＤは、様々な量の炎症、瘢痕化、またはその両方を特徴とする。２００種類を超えるＩＬＤの中で、原因不明の特発性肺線維症（ＩＰＦ）が最も一般的である。慢性で進行性の疾患であるＩＰＦは、経時的な線維化の蓄積を示し、息苦しさならびに患者の酸素需要及び酸素依存性を高める。ＩＰＦによく見られる徴候及び症状としては、息切れ及び持続的な乾性空咳が挙げられる。ＩＰＦの罹患者には、食欲喪失及び体重漸減が生じることがあり、場合によっては、酸素欠乏に起因する手指及び足指のばち状化（肥大し、丸くなること）が生じ得る。罹患者の年齢は通常５０～７０歳であり、ＩＰＦの進行は人によって異なる。一部の患者のＩＰＦは徐々に進行するが、他の患者ではＩＰＦが肺機能の突然の低下によって進行する。これらの理由により、ＩＰＦと診断された者の寿命を予測することは困難であるが、予後は診断後３～５年である。現在、ＩＰＦを処置するために使用されている治療薬は２つしかない。

ＩＰＦの処置に使用されている治療薬の１つは、ピルフェニドンである。ピルフェニドンは、成長因子ならびにＩ型及びＩＩ型プロコラーゲンの産生を下方制御して肺線維症を軽減することにより、ＩＰＦの進行を緩徐化する。抗線維化作用、抗炎症作用、及び抗酸化作用を有するピルフェニドンは、Ｅｓｂｒｉｅｔという商標名で販売されており、カプセルまたは錠剤として経口投与される。ピルフェニドンで確認された副作用には、皮膚の変色及び発赤、かゆみ、皮膚発疹、日焼け、ならびに胃の不調、疼痛、または不快感が含まれる。米国ＦＤＡのオレンジブックには、ピルフェニドンの８０１ｍｇ錠処方に関して次の米国特許が収載されている：ＵＳ７５６６７２９、ＵＳ７６３５７０７、ＵＳ７７６７７００、ＵＳ７８１６３８３、ＵＳ７９１０６１０、ＵＳ８０１３００２、ＵＳ８０８４４７５、ＵＳ８３１８７８０、ＵＳ８３８１５、ＵＳ８４２０６７４、ＵＳ８５９２４６２、ＵＳ８６０９７０１、ＵＳ８６４８０９８、ＵＳ８７５４１０９、ＵＳ８７７８９４７、ＵＳ９５６１２１７、及びＵＳ１０１８８６３７；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

もう１つのＩＰＦ治療薬はニンテダニブであり、これはＯＦＥＶという商標名でエシル酸ニンテダニブとして投与される。カプセルとして経口投与されるニンテダニブは、非受容体型チロシンキナーゼ（ｎＲＴＫ）と受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）との両方を阻害する。ＩＰＦにおけるニンテダニブの治療有効性は、線維芽細胞の増殖、移動、及び形質転換を増進するＮＲＴＫの血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α及びβ、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）１、２、及び３、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１、２、及び３を阻害するその能力に基づいている。嘔吐、腹痛、及び下痢がニンテダニブの副作用として確認されている。米国ＦＤＡのオレンジブックには、ニンテダニブに関して次の米国特許が収載されている：ＵＳ６７６２１８０、ＵＳ７１１９０９３、ＵＳ９９０７７５６、ＵＳ１０１０５３２３、及びＵＳ１０１５４９９０；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ピルフェニドン及びニンテダニブという治療薬が標準治療として認められてはいるが、ＩＰＦを処置するためのさらなる治療薬が必要である。ＩＰＦを処置するためにピルフェニドンまたはニンテダニブを使用する現行標準治療において生じる副作用を回避または低減する必要もある。本発明は、ＩＰＦを処置するためにピルフェニドンまたはニンテダニブをトラニラストと組み合わせること、そして、本発明のいくつかの実施形態によれば、臨床的有用性を達成するために現行標準治療において必要とされるピルフェニドン及びニンテダニブの用量を低減することによって、そのような必要性に対処する。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びピルフェニドンを、それを必要とする患者に投与することによって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法に関する。本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療上有効な処置のための合計量でのトラニラスト及びピルフェニドンの使用に関する。トラニラストは、標準治療下でピルフェニドンと共に投与される補助療法として投与してもよい。本発明の処置方法または使用において、トラニラスト及びピルフェニドンは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で投与してもよい。トラニラスト及びピルフェニドンは、同じまたは異なる医薬組成物または投与経路で投与してもよい。例えば、トラニラストを吸入医薬組成物として投与し、ピルフェニドンを経口投与してもよく、または、同じもしくは別々の丸剤もしくはカプセルで経口投与してもよい。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療上有効な処置のための、合計量のトラニラスト及びピルフェニドン、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物にも関する。本発明の医薬組成物では、トラニラスト及びピルフェニドンは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で存在し得る。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びニンテダニブを、それを必要とする患者に投与することによって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法にも関する。本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びニンテダニブの使用に関する。トラニラストは、標準治療下でニンテダニブと共に投与される補助療法として投与してもよい。本発明の処置方法または使用において、トラニラスト及びニンテダニブは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で投与してもよい。トラニラスト及びニンテダニブは、同じまたは異なる医薬組成物または投与経路で投与してもよい。例えば、トラニラストを吸入医薬組成物として投与し、ニンテダニブを経口投与してもよく、または、同じもしくは別々の丸剤もしくはカプセルで経口投与してもよい。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療上有効な処置のための、合計量のトラニラスト及びニンテダニブ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物では、トラニラスト及びニンテダニブは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で存在し得る。

ＰＣＬｕＳ培養上清中の分泌された線維化マーカーのレベルを示すグラフ（１４４時間のみ－ベースラインからの変化％、ピルフェニドン）を表す。

ＰＣＬｕＳ培養上清中の分泌された炎症マーカーのレベルを示すグラフ（１４４時間のみ－ベースラインからの変化％、ピルフェニドン）を表す。

ＰＣＬｕＳ培養上清中の分泌された線維化マーカーのレベルを示すグラフ（１４４時間のみ－ベースラインからの変化％、ニンテダニブ）を表す。

ＰＣＬｕＳ培養上清中の分泌された炎症マーカーのレベルを示すグラフ（１４４時間のみ－ベースラインからの変化％、ニンテダニブ）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（単剤処置－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（単剤処置－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

トラニラスト（ＴＬ）及びピルフェニドン（Ｐｉｒ）を単独及び組み合わせで４日間投薬した後のＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルの比較を示す。

トラニラスト（ＴＬ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ）を単独及び組み合わせで４日間投薬した後のＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＭＣＰ－１のレベルの比較を示す。

切片６枚の平均としてのＴ＝１４４時間（６日）におけるベースラインに対するパーセントとしてのＭＣＰ－１の分泌を示す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（単剤処置－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（単剤処置－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とピルフェニドンによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－生の値）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（３１．２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とニンテダニブによる処置のみ－ベースラインからの変化％）を表す。

トラニラスト（ＴＬ）及びピルフェニドン（Ｐｉｒ）を単独及び組み合わせで４日間投薬した後のＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１のレベルの比較を示す。

トラニラスト（ＴＬ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ）を単独及び組み合わせで４日間投薬した後のＰＣＬＳ培養上清中の分泌されたＣｏｌ１ａ１のレベルの比較を示す。

切片６枚の平均としてのＴ＝１４４時間（６日）におけるベースラインに対するパーセントとしてのＣｏｌ１Ａ１の分泌を示す。

本発明は、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを使用した、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に関する。本発明の組み合わせにおいて使用される医薬品有効成分（ＡＰＩ）の各々、すなわちピルフェニドン、ニンテダニブ、またはトラニラストは、化合物そのもの（例えば、遊離塩基または遊離酸）として、塩形態として、または任意の他の既知の形態で使用され得る。例えば、ニンテダニブはエシル酸ニンテダニブとして使用され得る。トラニラストそのものを使用してもよいし、または後述するものなどのトラニラスト塩もしくはトラニラスト共結晶の形態でもよい。後述する用量またはモル比に関して、その量またはモル比は、ＡＰＩがそのものとして、塩として、または共結晶として存在するかどうかにかかわらず、ＡＰＩであるピルフェニドン、ニンテダニブ、及びトラニラストの量を指す。

以下に示すトラニラスト、すなわち（２－［［３－（３，４－ジメトキシフェニル）－１－オキソ－２－プロペニル］アミノ］安息香酸）は、抗アレルギー作用を示す治療剤である。トラニラストは、日本及び韓国では数年間にわたり、アレルギー性結膜炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎などの病態のための抗アレルギー処置として使用されている。

さらに、トラニラストは、抗線維化性、抗炎症性、抗腫瘍性、神経新生増強性、及び血管新生阻害性の特性を有することが実証されており、したがって、そのような特性に関連する疾患の処置に有用であり得る。トラニラスト及びトラニラストの医薬的に許容可能な塩は、ＥＰ１９４６７５３Ａ１及びＵＳ２０１１／０１３６８３５Ａ１（これはトラニラスト共結晶にも言及している）に記載されており、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。

参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１４４９１６Ａ１は、いくつかのトラニラスト複合体及びいくつかのトラニラスト共結晶、ならびにそれらを含有する医薬組成物について報告している。特に、ＷＯ２０１３／１４４９１６Ａ１は、１：１トラニラスト・ニコチンアミド複合体、１：１トラニラスト・ニコチンアミド共結晶、１：１トラニラスト・サッカリン複合体、１：１トラニラスト・サッカリン共結晶、１：１トラニラスト・ゲンチシン酸複合体、１：１トラニラスト・ゲンチシン酸共結晶、１：１トラニラスト・サリチル酸複合体、１：１トラニラスト・サリチル酸共結晶、１：１トラニラスト・尿素複合体、１：１トラニラスト・尿素共結晶、１：１トラニラスト・４－アミノ安息香酸複合体、１：１トラニラスト・４－アミノ安息香酸共結晶、１：１トラニラスト・２，４－ジヒドロキシ安息香酸複合体、及び１：１トラニラスト・２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶を開示している。ＷＯ２０１３／１４４９１６Ａ１で開示されたこれらのトラニラスト複合体及び共結晶を含有する様々な医薬組成物には、とりわけ吸入用組成物が含まれる。

参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／０３５５４６Ａ１は、いくつかのトラニラスト塩、ならびにそれらの塩の結晶形態、及びそれらを含有する医薬組成物について報告している。特に、ＷＯ２０２０／０３５５４６Ａ１は、結晶性１：１トラニラスト・ｎ－メチルグルカミンＩ型塩、結晶性１：１トラニラスト・ｎ－メチルグルカミンＩＩ型塩、結晶性１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩、結晶性１：１トラニラスト・ジエチルアミン塩、結晶性１：１トラニラスト・ｎ－エチルグルカミン塩、結晶性１：１トラニラスト・カリウム一水和物塩、結晶性１：１トラニラスト・ジエタノールアミン塩、及び結晶性１：１トラニラスト・エタノールアミン塩を開示している。ＷＯ２０２０／０３５５４６Ａ１で開示されたこれらのトラニラスト複合体及び共結晶を含有する様々な医薬組成物には、とりわけ吸入用組成物が含まれる。１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩、特に結晶性１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩の使用は、本発明の様々な実施形態における使用のために好ましいトラニラストの形態である。

特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びピルフェニドンを、それを必要とする患者に投与することによって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法に関する。本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びピルフェニドンの治療上の使用に関する。本発明の方法または使用において、トラニラストは、ＩＰＦのピルフェニドンによる処置のための標準治療に対する補助療法として投与され得る。本発明の処置方法または使用は、ピルフェニドンまたはトラニラストを、ＩＰＦを処置するために患者に個別に投与される場合のいずれかのＡＰＩと比較して非治療的な量で含み得る。他の実施形態では、使用されるトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせはまた、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効であり得る。本発明のそのような処置方法または使用において、トラニラスト及びピルフェニドンは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で投与される。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びニンテダニブを、それを必要とする患者に投与することによって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法に関する。本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量のトラニラスト及びニンテダニブの治療上の使用に関する。本発明の方法または使用において、トラニラストは、ＩＰＦのニンテダニブによる処置のための標準治療に対する補助療法として投与され得る。本発明の処置方法または使用は、ニンテダニブまたはトラニラストを、ＩＰＦを処置するために患者に個別に投与される場合のいずれかのＡＰＩと比較して非治療的な量で含み得る。他の実施形態では、使用されるトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせはまた、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効であり得る。本発明のそのような処置方法または使用において、トラニラスト及びニンテダニブは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で投与される。

本発明は、投与されるとＩＰＦを処置するために治療上有効である、トラニラスト及びピルフェニドンまたはトラニラスト及びニンテダニブのそのような異なる医薬組成物を含有する医薬パッケージ（例えば、トラニラストの吸入用製剤及びピルフェニドンまたはニンテダニブの丸剤またはカプセル）にも関する。

「処置」または「処置すること」という用語には、哺乳動物における疾患、障害または病態のあらゆる処置を意味し、これには、疾患、障害もしくは病態を防止もしくは予防すること、すなわち、臨床症状を発症させないこと；疾患、障害もしくは病態を阻止すること、すなわち、臨床症状の発症を抑止もしくは抑制すること；及び／または疾患、障害もしくは病態を緩和すること（病態もしくは障害に関連する不快感の緩和を含む）、すなわち、臨床症状を軽減させることが含まれる。当業者には理解されるであろうが、ヒトの医学において、「防止」及び「抑制」を区別することが常に可能とは限らない。というのは、最終的な誘導事象（複数可）は未知か不顕性の場合があるため、または当該事象（複数可）の発生からしばらく後になるまで患者が確認されないためである。そのため、本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、疾患、障害、または病態の「防止」及び「抑制」の両方を包含する「処置」の要素として意図されている。「保護」という用語は「予防」を含むことが意図されている。

特定の患者に関する特定の疾患、障害または病態の処置に必要とされる、治療薬、または本発明の場合のように治療薬の組み合わせの実際の量は、例えば、処置される特定の疾患、障害または病態；処置される病状及びその重篤度；用いられる特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事；ＡＰＩの投与様式、投与時間、投与経路、及び排泄速度；処置の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される任意の薬物；ならびに医学分野でよく知られている他のこのような因子を含め、種々の因子に依存し得る。これらの因子については、参照により本明細書に組み込まれるＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎの“ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ，ａｎｄＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＰｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１に記述されている。

上述のように、トラニラストは、そのものとして、トラニラスト塩として、またはトラニラスト共結晶として投与され得る。トラニラストは、日本及び韓国ではＫｉｓｓｅｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．ＬｔｄによりＲｉｚａｂｅｎ（登録商標）の商品名で市販されている。トラニラストは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ケロイド、または肥厚性瘢痕を処置するために経口処方される。これらの病態のための典型的な成人投与量は、現在、１００ｍｇ錠１錠１日３回である。しかし、再狭窄などの増殖性疾患の処置には１日あたり少なくとも６００ｍｇの用量が必要であることが示され（Ｈ．Ｔａｍａｉ，ＡｍＨｅａｒｔＪ．１９９９；１３８（５）：９６８－７５）、再狭窄の防止に関するトラニラストの第ＩＩＩ相臨床試験には、１日あたり９００ｍｇという高い用量が含まれた（ＤＨｏｌｍｅｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００２；１０６（１０）：１２４３－１２５０）。

ＩＰＦを処置するためのＥＳＢＲＩＥＴという治療薬としてのピルフェニドンは、１日に８０１ｍｇ用量３回で施与される２４０３ｍｇ／日を推奨経口一日投与量とする。ＩＰＦの処置に使用されるＯＦＥＶという治療薬としてのニンテダニブは、１５０ｍｇ用量で１日２回服用される３００ｍｇ／日を推奨成人経口一日投与量とする。トラニラストは、ＩＰＦの処置には使用されないが、アレルギー障害を処置するための推奨経口一日投与量を３００ｍｇ／日とし、１００ｍｇ用量で１日３回投与される。処置方法または治療上の使用において、連日投与される本発明の組み合わせにおけるピルフェニドン及びニンテダニブの量は、ＩＰＦを処置するために個別に投与される場合の当該ＡＰＩの量以下である。トラニラストは、組み合わせの有益な効果を達成する量で、概して約５ｍｇ～６００ｍｇの範囲の量で投与される。投与されるトラニラストの量は、ピルフェニドンまたはニンテダニブの用量が処置の過程で調整されるように調整され得る。

本発明によれば、トラニラストは、ＩＰＦのピルフェニドンによる処置に対する補助療法として、またはＩＰＦのニンテダニブによる処置に対する補助療法として投与され得る。トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせまたはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせは、同じもしくは異なる医薬組成物で、及び／または同じもしくは異なる投与経路によって投与してもよい。例えば、トラニラストを吸入医薬組成物として投与し、ピルフェニドンもしくはニンテダニブを経口投与してもよく、または、同じもしくは別々の丸剤もしくはカプセルで経口投与してもよい。

特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための本発明の補助治療方法では、それを必要とする患者に、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に有効な経口投与量のピルフェニドンと、投与されるピルフェニドンと組み合わせて特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な吸入投与量のトラニラストとを投与する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための本発明の別の補助治療方法では、それを必要とする患者に、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に有効な経口投与量のニンテダニブと、投与されるニンテダニブと組み合わせて特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な吸入投与量のトラニラストとを投与する。本発明の補助治療方法において、投与されるトラニラストは、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩、好ましくは、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩または結晶性１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩であり、液体吸入製剤として投与される。投与されるニンテダニブは、エシル酸ニンテダニブである。補助療法で使用されるトラニラスト、ピルフェニドン、及びニンテダニブの例示的な用量を、表１に一日用量として収載する。例えば、ピルフェニドンが２４０３ｍｇの一日量で投与される場合、トラニラストの量は、５０ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～５００ｍｇ、３００ｍｇ、または１００ｍｇであり得る。一日用量は、単一用量であってもよく、または１日を通して例えば２つの分割用量、３つの分割用量、４つの分割用量などの複数の分割用量に分けられてもよい。

トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせまたはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせのいずれかの処置方法または治療上の使用において、投与されるトラニラスト、ピルフェニドン、及びニンテダニブの各ＡＰＩの量は、ＩＰＦを処置するために個別に投与される場合の当該ＡＰＩの量未満である。換言すれば、本発明の組み合わせにおける各ＡＰＩの量は、そのＡＰＩ単独によるＩＰＦの治療的処置のための準最適量であり得る。ＩＰＦを処置するために治療上有効であるのは、トラニラスト及びピルフェニドンまたはニンテダニブ及びトラニラストの合計量である。組み合わせたＡＰＩ、すなわちピルフェニドン及びトラニラストまたはニンテダニブ及びトラニラストの有効性は、組み合わせにおける各ＡＰＩの量が個別に投与される場合の有効性よりも高い。以下の実施例に示すとおり、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、ならびにトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせは、個々のＡＰＩと比べて増加した治療有効性を達成する。本発明の組み合わせは、さらには、ＩＰＦの処置において相乗的な治療有効性を達成する。

準最適治療量または相乗的量の組み合わせを投与する場合、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせまたはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせは、同じもしくは異なる医薬組成物で、及び／または同じもしくは異なる投与経路によって投与してもよい。例えば、トラニラストを吸入医薬組成物として投与し、ピルフェニドンもしくはニンテダニブを経口投与してもよく、または、同じもしくは別々の丸剤もしくはカプセルで経口投与してもよい。特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための本発明の治療方法では、それを必要とする患者に、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に有効な経口投与量のピルフェニドンと、投与されるピルフェニドンと組み合わせて特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な吸入投与量のトラニラストとを投与する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための本発明の別の治療方法では、それを必要とする患者に、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に有効な経口投与量のニンテダニブと、投与されるニンテダニブと組み合わせて特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な吸入投与量のトラニラストとを投与する。本発明の治療方法において、投与されるトラニラストは、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩、好ましくは、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩または結晶性１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩であり、液体吸入製剤として投与される。投与されるニンテダニブは、エシル酸ニンテダニブである。

表２は、本発明の組み合わせにおけるトラニラスト対ピルフェニドン及びトラニラスト対ニンテダニブの例示的なモル比を示す。各モル比は、本発明の別個の実施形態を表し、相乗的組み合わせを包含する。例えば、トラニラスト対ピルフェニドンのモル比は、１：５００～５００：１、１：２００～２００：１、１：１００～１００：１、１：５０～５０：１、１：２５～２５：１、１：１０～１０：１、５：１～１：５、２：１～１：２、または１：１の範囲をとり得る。表３は、ピルフェニドン及びトラニラストの組み合わせならびにトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの例示的な一日用量を示す。表中の各組み合わせは、本発明の別個の実施形態を表し、相乗的組み合わせを包含する。例えば、ニンテダニブが１０ｍｇ～２００ｍｇの一日量で投与される場合、トラニラストの量は、５ｍｇ～５００ｍｇ、５ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、または１００ｍｇ～２５０ｍｇであり得る。一日用量は、単一用量であってもよく、または１日を通して例えば２つの分割用量、３つの分割用量、４つの分割用量などの複数の分割用量に分けられてもよい。

本発明に係る処置方法または治療上の使用において、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、またはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせは、錠剤、カプセル、経口溶液、吸入用製剤（例えば、吸入用粉末または吸入用溶液）、または注射用組成物を含むがこれらに限定されない医薬組成物として投与され得る。トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、またはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせは、単一の医薬組成物または別々の医薬組成物で投与され得る。医薬組成物は、経口組成物でもよく、または、別個に投与される場合には、特定のＡＰＩに対して公知の医薬組成物を使用してもよい。例えば、ピルフェニドンまたはニンテダニブを錠剤またはカプセルとして経口投与し、トラニラストを吸入用粉末または吸入用溶液として投与してもよい。あるいは、トラニラスト及びピルフェニドンまたはトラニラスト及びニンテダニブを、各々、個別の錠剤もしくはカプセルで、または個別の吸入用製剤として投与してもよい。

本発明に係るトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせまたはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを肺に局所的に投与する様々な方法がある。そのような手段の１つは、処置される患者が経鼻処置のために吸入する、本発明に係るトラニラスト、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、またはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせなどのＡＰＩを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、呼吸性粒子の乾燥粉末の吸入用製剤を要し得る。乾燥粉末製剤は、ＡＰＩが付着し得る担体粒子を含むのが一般的である。担体粒子は、任意の許容可能な薬理学的に不活性な材料または材料の組み合わせとすることができる。例えば、担体粒子は、糖アルコール、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトールまたはキシリトール）、ならびに結晶糖（単糖及び二糖を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム及び炭酸カルシウム）、有機塩（例えば、乳酸ナトリウム）、ならびに他の有機化合物（例えば、尿素、多糖（例えば、シクロデキストリン及びデキストリン））から選択される１つ以上の材料から構成され得る。担体粒子は、結晶糖（例えば、グルコースもしくはアラビノースなどの単糖、またはマルトース、サッカロース、デキストロース、もしくはラクトースなどの二糖）であってもよい。結晶性トラニラスト塩は、気道に分散され、その後、医薬的に有効な量で肺下部に接触することになる。別のそのような手段は、処置される患者が経鼻処置のために吸入することにより、ＡＰＩを気道に送達し、その後に肺下部に送達する、本発明に係るトラニラスト、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、またはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせなどのＡＰＩを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、溶液の吸入用製剤を要し得る。

医薬組成物

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量における治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物では、トラニラスト及びピルフェニドンは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で存在し得る。本発明の医薬組成物は、ピルフェニドンまたはトラニラストを、ＩＰＦを処置するために患者に個別に投与される場合のいずれかのＡＰＩと比較して非治療的な量で含み得る。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために治療上有効な合計量における治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物では、トラニラスト及びニンテダニブは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で存在し得る。本発明の医薬組成物は、ニンテダニブまたはトラニラストを、ＩＰＦを処置するために患者に個別に投与される場合のいずれかのＡＰＩと比較して非治療的な量で含み得る。

本発明は、ＡＰＩとしての、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な担体（医薬的に許容可能な賦形剤としても知られる）を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物にも関する。医薬組成物がトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせまたはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを含有する場合、その組み合わせは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために相乗的に治療上有効であり得る。

本発明の医薬組成物は、本発明に係る、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、特に相乗的組み合わせを含有する、任意の医薬形態であり得る。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、経口溶液、吸入用製剤（吸入用粉末または吸入用溶液）、または注射用組成物であり得るが、これらに限定されない。医薬組成物は、概して、例えば約０．１重量％～約９９．９重量％の、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、またはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、例えば約０．５重量％～約９９重量％の、トラニラスト及びピルフェニドンまたはトラニラスト及びニンテダニブのそのような組み合わせ、ならびに、例えば９９．５重量％～０．５重量％の少なくとも１つの好適な医薬賦形剤または溶媒を含有する。一実施形態では、組成物は、約５重量％～約７５重量％が本発明のトラニラスト及びピルフェニドンまたはトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせで、残りが、後述するような少なくとも１つの好適な医薬賦形剤、溶媒、または少なくとも１つの他のアジュバントであり得る。

本発明の医薬組成物は、医薬製剤分野で知られている方法によって調製され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈＥｄ．，（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。固体剤形において、本発明の、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、特に相乗的組み合わせは、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、（ｂ）結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアゴムなど、（ｃ）保水剤、例えば、グリセロールなど、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなど、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイトなど、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物などと混合され得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。

医薬製剤分野で知られている医薬的に許容可能なアジュバントを本発明の医薬組成物に使用してもよい。これらは、限定されるものではないが、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分注剤を含む。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。また、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含めることが望ましい場合もある。所望であれば、本発明の医薬組成物に、少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含めることもできる。

固体剤形は、本発明の医薬組成物の一実施形態である。カプセル、錠剤、丸剤、粉末、顆粒、及び懸濁液を含む、経口投与用の剤形を使用してもよい。定用量吸入器、乾燥粉末吸入器、またはエアロゾル製剤を含む、肺投与用の剤形を使用してもよい。このような固体剤形の場合、医薬品有効成分（トラニラスト、ピルフェニドン、及び／またはニンテダニブ）を、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容可能な賦形剤（医薬的に許容可能な担体としても知られる）と混合してもよい。固体剤形は、医薬分野で知られているように、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティングなど）を用いて調製することができる。これらは鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔ）を含有してもよく、また活性化合物（複数可）を腸管のうち特定の部位で遅延して放出するような組成であってもよい。使用され得る埋込み組成物の非限定的な例としては、ポリマー物質及びワックスがある。活性化合物は、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。

懸濁液は、医薬品有効成分（トラニラスト、ピルフェニドン、及び／またはニンテダニブ）に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウム金属水酸化物、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。液体剤形は水性であってもよく、医薬的に許容可能な溶媒、ならびに当技術分野で知られている従来の液体剤形の賦形剤（限定されるものではないが、緩衝剤、香味剤、甘味剤、保存料、及び安定剤を含む）を含有してもよい。

医薬品有効成分（トラニラスト、ピルフェニドン、及び／またはニンテダニブ）は、液体または注射用医薬組成物として製剤することもできる。純粋形態での、塩としての、共結晶としての、または適切な医薬組成物での投与は、許容される投与様式または類似の有用性を果たすための薬剤のいずれを介して行ってもよい。したがって、投与は、例えば、経口、頬側、経鼻、肺、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身内（ｉｎｔｒａｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）、眼部、または直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性及び硬質のゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどの形態で、例えば、正確な投与量の簡便な投与に好適なユニット剤形で行うことができる。１つの投与経路は、処置すべき病態の重篤度に応じて調整することができる好都合な一日投与レジメンを使用した経口投与であり得る。

患者が固体の経口剤形を嚥下できない場合がある線維症などの病態の場合、医薬品有効成分（トラニラスト、ピルフェニドン、及び／またはニンテダニブ）の医薬組成物は、例えば医療専門家によって投与され得る注射用または液体の経口製剤などの液体形態でもよい。

本発明は、本発明に係る医薬品有効成分または組み合わせを医薬的に許容可能な溶媒に溶解するステップを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、液体医薬組成物を調製する方法、及びその方法に従って調製された液体医薬組成物にも関する。本発明の液体製剤を調製するためには、生理学的に許容可能な水性ビヒクルが溶媒として使用され得る。水、または医薬的に許容可能な等張水溶液が好ましい。上述のように、本発明の液体医薬組成物は、経口投与、非経口投与（吸入による投与を含む）、及び静脈内投与が可能である。

実施例１：炎症及び線維症のヒトＩＰＦ－ＰＣＬＳモデル

治療剤であるピルフェニドンまたはニンテダニブの組み合わせを、ヒトＩＰＦ－ＰＣＬＳモデルにおける炎症及び線維症を減弱する能力について、トラニラストの存在下または非存在下で試験した。

ヒト肺組織由来の精密切断肺切片（ＰＣＬＳ：ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＣｕｔｌｕｎｇＳｌｉｃｅ）は、生理学的及び構造的に組織構造を表すものである。ヒトＰＣＬＳにおいて、潜在的な治療標的を試験し、疾患病態生理の基盤であるメカニズムを精査することにより、組み合わせられた治療剤の有効性及び臨床の場への関連性を評価し、現在広く用いられているｉｎｖｉｖｏげっ歯類モデル及びｉｎｖｉｔｒｏ２Ｄ細胞培養の方法論に関する限界の多くを克服することが可能になる。

１．１材料及び方法

ＰＣＬＳの調製及び培養：外植された１つのヒトＩＰＦ肺からＰＣＬＳを調製し、４８時間休息させ、実験開始前に薄切後ストレス期間を経過させた。その後、ＰＣＬＳを、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）、２つの漸増濃度（３１．２５uＭ、１２５uＭ）における１：１のＬ－リジン・トラニラスト塩としてのトラニラスト、３つの漸増濃度（０．２５ｍＭ、１ｍＭ、２．５ｍＭ）におけるピルフェニドン、または３つの漸増濃度（０．２５uＭ、１uＭ、２．５uＭ）におけるニンテダニブと共に、２つの漸増濃度（３１．２５uＭ、１２５uＭ）におけるトラニラストの存在下または非存在下で、さらに９６時間インキュベートした。ＰＣＬＳ培養培地及びすべての化合物を２４時間の間隔で交換した。すべてのＰＣＬＳを１４４時間の時点で回収した。

実験群：下表４に示すように、ｎ＝６のヒトＰＣＬＳを含む２１の異なる群（肺あたり合計ｎ＝１２６）を調査した。ＰＣＬＳはｎ＝１の個々のヒトＩＰＦ肺から調製した。

ＰＣＬＳの処置及び培地の収集：ＰＣＬＳを４８時間の休息期間にわたってインキュベートした。休息後、上記に概説した阻害剤の存在下または非存在下でＰＣＬＳをさらに９６時間インキュベートした。４８時間から２４時間の間隔で、すべての化合物を含むＰＣＬＳ培養培地を交換し、回収した。すべてのＰＣＬＳを１４４時間の時点で回収した。

１．２結果

ＰＣＬＳの回収：細胞培養上清（１群あたりｎ＝６）を２４時間ごとに収集し、炎症性サイトカイン及び可溶性ＥＣＭタンパク質の定量のために急速凍結した。回収時に、ＰＣＬＳ（１群あたりｎ＝６）及び細胞培養培地（１群あたりｎ＝６）を急速凍結して、炎症性サイトカイン及び可溶性ＥＣＭタンパク質を定量した。

溶出力分析：ＭＳＤマルチプレックスＥＬＩＳＡ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して定量した、組織培養上清実験（ｎ＝２１３サンプル（ｎ＝６３０サンプル；４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間及び１４４時間でｎ＝１２６）における炎症マーカーであるＭＣＰ－１、ＩＬ－６、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ－８、及びＩＬ－１βのレベルを判定することにより、抗炎症能力を評価した。シングルプレックスＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ）を使用して定量した、組織培養上清（上記のようにｎ＝６３０サンプル）における、線維化マーカーである１ａ１型コラーゲン、ＴＩＭＰ１、及びフィブロネクチンのレベルを判定することにより、抗線維化能力を評価した。トラニラストの存在下または非存在下でピルフェニドン（図１Ａ及び図１Ｂ）またはニンテダニブ（図２Ａ及び図２Ｂ）によって処置したＰＣＬＳにおけるすべての炎症マーカー及び線維化マーカーの要約データは、１４４時間の時点のみである。グラフは、条件別、時点別にｎ＝６の組織培養培地によって表されている。データは、組織培養培地ごとの個別値と平均±ＳＥＭとして示されている。

炎症マーカーのＭＣＰ－１についての結果を図３Ａ～図３Ｊ、図４Ａ及び図４Ｂ、ならびに図５に示す。グラフは、条件別、時点別にｎ＝６の組織培養培地によって表されている。データは、組織培養培地ごとの個別値と平均±ＳＥＭとして示されている。ＭＣＰ－１の分泌は、ピルフェニドン単独によって濃度依存的に減弱されたが、ニンテダニブでは、いずれの試験濃度でもほとんどまたはまったく効果が見られなかった（図３Ａ）。高濃度のトラニラストはＭＣＰ－１レベルをわずかに低下させたが、その効果は、高濃度のピルフェニドンで得られたものよりも低い程度であった（図３Ｂ）。両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ、図３Ｃ及び図３Ｄ）のトラニラスト及びピルフェニドンによる共処置が、個々の処置単独と比較してさらにＭＣＰ－１分泌を減弱させ、最も強力な効果は高濃度のトラニラストで見られた（図３Ｅ、図３Ｆ、図３Ｇ、及び図３Ｈ）。両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）のトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、ＭＣＰ－１の分泌に対してほとんどまたはまったく影響を及ぼさなかった（図３Ｉ及び図３Ｊ）。図４Ａは、４日間の投薬後に高濃度のピルフェニドン（Ｐｉｒ）によってＭＣＰ－１が強力に阻害されたのに対し、準最適濃度のトラニラスト（ＴＬ）またはピルフェニドン単独では効果がごくわずかであったことを示す。組み合わせた準最適濃度のトラニラスト及びピルフェニドンはＭＣＰ－１分泌を完全に消失させ、高濃度のピルフェニドンよりも優れていた。図４Ｂは、４日間の投薬後にニンテダニブ（Ｎｉｎ）単独がＭＣＰ－１に影響を及ぼさなかったのに対し、非有効濃度のニンテダニブと組み合わせた準最適濃度のトラニラスト（ＴＬ）がＭＣＰ－１に強い影響を及ぼしたことを示す。図５は、対照に対する、トラニラスト（Ｔｒａｎ）単独、ピルフェニドン（Ｐｉｒ）単独、ニンテダニブ（Ｎｉｎ）単独、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、ならびにトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの投薬６日目における、ベースラインに対するパーセンテージ（切片６枚の平均）として、ＭＣＰ－１分泌の効果を示す。

ピルフェニドン、ニンテダニブまたはトラニラストでは、いずれの試験濃度でもＩＬ－６分泌に対する効果はほとんどまたはまったく見られなかった。両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）でのトラニラスト及びピルフェニドンによる共処置は、組み合わせでのみＩＬ－６分泌を減弱させ、最も強力な効果は高濃度のトラニラストで見られた。両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）のトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、ＭＣＰ－１の分泌に対してほとんどまたはまったく影響を及ぼさなかった。

ＰＣＬＳ培養培地中のＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－１βのレベルは極めて低く、発現を定量するのに使用したＭＳＤアッセイの検出レベルに近かったため、これらのデータから有意義な結論を導き出すことは困難である。

ＩＬ－８の分泌は、ピルフェニドン単独によって濃度依存的に減弱されたが、ニンテダニブまたはトラニラストでは、いずれの試験濃度でもほとんどまたはまったく効果が見られなかった。３１．２５uＭのトラニラスト及びピルフェニドンによる共処置では、個々の処置単独と比較して、ＩＬ－８分泌の減弱効果がさらに小さかったが、１２５uＭのトラニラスト及びピルフェニドンによるＰＣＬＳ共処置では、ＩＬ－８分泌に対するより顕著な効果が見られた。３１．２５uＭのトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、ＩＬ－８の分泌に対してほとんどまたはまったく影響を及ぼさなかったが、１２５uＭのトラニラスト及びニンテダニブで共処置されたＰＣＬＳでは、ＩＬ－８分泌のわずかな減弱が観察された。

ＴＩＭＰ－１の分泌は、ＰＣＬＳ間のばらつきが非常に大きく、個々の処置による減弱をほとんどまたはまったく示さなかった。しかし、両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）でのトラニラスト及びピルフェニドンによる共処置は、組み合わせでのみＴＩＭＰ－１分泌を減弱させ、最も強力な効果は高濃度のトラニラストで見られた。同様に、両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）でのトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、組み合わせでのみＴＩＭＰ－１分泌を減弱させ、最も強力な効果は高濃度のトラニラストで見られた。

線維化マーカーの１ａ１型コラーゲン（Ｃｏｌ１Ａ１）についての結果を図６Ａ～図６Ｊ、図７Ａ及び図７Ｂ、ならびに図５に示す。グラフは、条件別、時点別にｎ＝６の組織培養培地によって表されている。データは、組織培養培地ごとの個別値と平均±ＳＥＭとして示されている。１ａ１型コラーゲンの分泌は、ピルフェニドン単独によって濃度依存的に減弱されたが、ニンテダニブでは、いずれの試験濃度でもほとんどまたはまったく効果が見られなかった（図６Ａ）。高濃度のトラニラストは１ａ１型コラーゲンの分泌をわずかに低下させたが、その効果は、高濃度のピルフェニドンで得られたものよりも低い程度であった（図６Ｂ）。３１．２５uＭのトラニラスト及びピルフェニドンによる共処置では、個々の処置単独と比較して、１ａ１型コラーゲン分泌の減弱効果がさらに小さかった（図６Ｃ）。これに対し、１２５uＭのトラニラスト及びピルフェニドンによるＰＣＬＳ共処置（図６Ｄ）は、個々の処置単独と比較してさらに１ａ１型コラーゲンの分泌を減弱させた（図６Ｅ及び図６Ｆ）。３１．２５uＭのトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、１ａ１型コラーゲンの分泌に対してほとんどまたはまったく影響を及ぼさなかった（図６Ｇ）。図６Ｈは、ＰＣＬＳ培養上清中の分泌された１ａ１型コラーゲンのレベルを示すグラフ（トラニラスト（１２５uＭ）とニンテダニブ）を表す。しかし、ニンテダニブについては、単独で試験したいずれの濃度でもほとんどまたはまったく効果が見られなかったのに対し、１２５uＭのトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、１ａ１型コラーゲンの分泌を濃度依存的に減弱させた（図６Ｉ及び図６Ｊ）。図７Ａは、４日間の投薬後に高濃度のピルフェニドン（Ｐｉｒ）によってＣｏｌ１Ａ１が強力に阻害されたのに対し、準最適濃度のトラニラスト（ＴＬ）またはピルフェニドン単独では効果がごくわずかであったことを示す。組み合わせた準最適濃度のトラニラスト及びピルフェニドンはＭＣＰ－１分泌を完全に消失させ、高濃度のピルフェニドンよりも優れていた。図７Ｂは、４日間の投薬後にニンテダニブ（Ｎｉｎ）もトラニラスト（ＴＬ）も単独ではＭＣＰ－１を生じさせなかったのに対し、非有効濃度のニンテダニブと組み合わせた準最適濃度のトラニラスト（ＴＬ）がＣｏｌ１Ａ１に強い影響を及ぼしたことを示す。図８は、対照に対する、トラニラスト（Ｔｒａｎ）単独、ピルフェニドン（Ｐｉｒ）単独、ニンテダニブ（Ｎｉｎ）単独、トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、ならびにトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの投薬６日目における、ベースラインに対するパーセンテージ（切片６枚の平均）として、Ｃｏｌ１Ａ１分泌の効果を示す。

フィブロネクチン：フィブロネクチンの分泌は、１４４時間の時点で、高濃度のピルフェニドンでの減弱を除き、個々の処置での減弱をほとんどまたはまったく示さなかった。両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）のトラニラスト及びピルフェニドンによる共処置がフィブロネクチンの分泌を減弱させた。両濃度（３１．２５uＭ及び１２５uＭ）のトラニラスト及びニンテダニブによる共処置は、フィブロネクチンの分泌に対してほとんどまたはまったく影響を及ぼさなかった。

本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療上有効な処置のための、合計量のトラニラスト及びニンテダニブ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物では、トラニラスト及びニンテダニブは、ＩＰＦを処置するのに相乗的に有効な合計量で存在し得る。
本発明の一態様を以下に示すが、本発明はそれに限定されない。
［発明１］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、それを必要とする患者に、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、もしくは治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを投与するステップを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法。
［発明２］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの、治療上有効な量の使用。
［発明３］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、もしくは治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物。
［発明４］
前記トラニラストが、ピルフェニドンまたはニンテダニブを投与することによる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に対する補助治療薬として投与される、発明１に記載の方法または発明２に記載の使用。
［発明５］
（ｉ）前記トラニラスト及びピルフェニドンもしくは（ｉｉ）前記トラニラスト及びニンテダニブの前記組み合わせが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するのに相乗的に有効である、発明１に記載の方法、発明２に記載の使用、または発明３に記載の医薬組成物。
［発明６］
前記トラニラストが、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩である、発明１に記載の方法、発明２に記載の使用、または発明３に記載の医薬組成物。
［発明７］
前記トラニラストが、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩である、発明１に記載の方法、発明２に記載の使用、または発明３に記載の医薬組成物。
［発明８］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、それを必要とする患者に、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせを投与することを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法。
［発明９］
前記トラニラストが、ピルフェニドンを投与することによる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に対する補助治療薬として投与される、発明８に記載の方法。
［発明１０］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせの使用。
［発明１１］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれからなる、医薬組成物。
［発明１２］
前記トラニラスト及びピルフェニドンの前記組み合わせが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するのに相乗的に有効である、発明８もしくは９に記載の方法、発明１０に記載の使用、または発明１１に記載の医薬組成物。
［発明１３］
前記トラニラストが、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩である、発明８もしくは９に記載の方法、発明１０に記載の使用、または発明１１に記載の医薬組成物。
［発明１４］
前記トラニラストが、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩である、発明８もしくは９に記載の方法、発明１０に記載の使用、または発明１１に記載の医薬組成物。
［発明１５］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、それを必要とする患者に、治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを投与することを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法。
［発明１６］
前記トラニラストが、ニンテダニブを投与することによる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に対する補助治療薬として投与される、発明１５に記載の方法。
［発明１７］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの使用。
［発明１８］
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれからなる、医薬組成物。
［発明１９］
前記トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するのに相乗的に有効である、発明１５もしくは１６に記載の方法、発明１７に記載の使用、または発明１８に記載の医薬組成物。
［発明２０］
前記トラニラストが、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩である、発明１５もしくは１６に記載の方法、発明１７に記載の使用、または発明１８に記載の医薬組成物。
［発明２１］
前記トラニラストが、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩である、発明１５もしくは１６に記載の方法、発明１７に記載の使用、または発明１８に記載の医薬組成物。
［発明２２］
前記トラニラストが、吸入用製剤として投与される、発明１、４～９、１２～１６、及び１９～２１のいずれか１項に記載の方法。
［発明２３］
ピルフェニドンまたはニンテダニブが、経口医薬組成物として投与される、発明２２に記載の方法。

Claims

特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、それを必要とする患者に、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、もしくは治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを投与するステップを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、または治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの、治療上有効な量の使用。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、もしくは治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、医薬組成物。
前記トラニラストが、ピルフェニドンまたはニンテダニブを投与することによる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に対する補助治療薬として投与される、請求項１に記載の方法または請求項２に記載の使用。
（ｉ）前記トラニラスト及びピルフェニドンもしくは（ｉｉ）前記トラニラスト及びニンテダニブの前記組み合わせが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するのに相乗的に有効である、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩である、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩である、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の医薬組成物。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、それを必要とする患者に、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせを投与することを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法。
前記トラニラストが、ピルフェニドンを投与することによる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に対する補助治療薬として投与される、請求項８に記載の方法。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせの使用。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれからなる、医薬組成物。
前記トラニラスト及びピルフェニドンの前記組み合わせが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するのに相乗的に有効である、請求項８もしくは９に記載の方法、請求項１０に記載の使用、または請求項１１に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩である、請求項８もしくは９に記載の方法、請求項１０に記載の使用、または請求項１１に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩である、請求項８もしくは９に記載の方法、請求項１０に記載の使用、または請求項１１に記載の医薬組成物。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するために、それを必要とする患者に、治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせを投与することを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法。
前記トラニラストが、ニンテダニブを投与することによる特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に対する補助治療薬として投与される、請求項１５に記載の方法。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせの使用。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための、治療上有効な量のトラニラスト及びニンテダニブの組み合わせ、ならびに医薬的に許容可能な賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれからなる、医薬組成物。
前記トラニラスト及びピルフェニドンの組み合わせが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するのに相乗的に有効である、請求項１５もしくは１６に記載の方法、請求項１７に記載の使用、または請求項１８に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、トラニラスト共結晶またはトラニラスト塩である、請求項１５もしくは１６に記載の方法、請求項１７に記載の使用、または請求項１８に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、１：１トラニラスト・Ｌ－リジン塩である、請求項１５もしくは１６に記載の方法、請求項１７に記載の使用、または請求項１８に記載の医薬組成物。
前記トラニラストが、吸入用製剤として投与される、請求項１、４～９、１２～１６、及び１９～２１のいずれか１項に記載の方法。
ピルフェニドンまたはニンテダニブが、経口医薬組成物として投与される、請求項２２に記載の方法。