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JP2025508192A - Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 - Google Patents

Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 Download PDF

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JP2025508192A
JP2025508192A JP2024554912A JP2024554912A JP2025508192A JP 2025508192 A JP2025508192 A JP 2025508192A JP 2024554912 A JP2024554912 A JP 2024554912A JP 2024554912 A JP2024554912 A JP 2024554912A JP 2025508192 A JP2025508192 A JP 2025508192A
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ウー，インミン
チエン，リフゥイ
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Wigen Biomedicine Technology Shanghai Co Ltd
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Abstract

Figure 2025508192000001
本発明は、一群のＫＩＦ１８Ａ阻害剤を開示する。具体的には、本発明は、一般式（１）の化合物、その調製方法、および抗腫瘍剤の調製におけるＫＩＦ１８Ａ阻害剤としての一般式（１）の化合物またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物の使用に関する。
【化１】

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、２０２２年３月１７日に出願された中国特許出願第２０２２１０２６６７１９.４号の優先権を主張する。
本発明は、製薬化学の分野に関し、特に、ＫＩＦ１８Ａタンパク質に対する阻害作用を有する一群の化合物、その調製方法、および抗腫瘍剤の調製における、前記一群の化合物の使用に関する。
ゲノムの不安定性は、ほとんどの腫瘍細胞に共通する特徴である。ほとんどの腫瘍細胞は染色体の異常な増加や欠失を示す。腫瘍細胞の染色体不安定性は、異常染色体と有糸分裂紡錘体微小管との相互作用を引き起こし、それが染色体分離エラーを引き起こす。染色体が不安定な細胞は、正常な染色体を有する細胞と比較して、紡錘体微小管の重合が増加し、紡錘体微小管とセントロメアの接触ターンオーバーが減少する。従って、微小管骨格を標的とした抗有糸分裂療法は、染色体が不安定な細胞に特に有効である可能性がある。
キネシンは、細胞分裂、細胞内小胞および細胞小器官の輸送において重要な役割を果たす分子モーターの一種である。有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合、染色体分離、中心体分離、および動態などのいくつかの局面で重要な役割を果たしている。ヒトキネシンは、モータードメインのアミノ酸配列の違いに基づいて１４のサブファミリーに分類され、モータードメインに存在するＡＴＰａｓｅ活性により、タンパク質は微小管に沿って一方向に移動する。これらのタンパク質の非運動性ドメインは基質と相互作用する役割を担っており、様々な膜小器官、シグナル伝達のスキャフォールド系、染色体などが、非運動性ドメインが相互作用する基質として機能する。キネシンはＡＴＰ加水分解によってエネルギーを獲得し、分極した微小管に沿って基質を移動させる。したがって、キネシンは一般に「プラス端」または「マイナス端」指向性モーターと呼ばれている。
ＫＩＦ１８Ａタンパク質はキネシン－８サブファミリーに属する。ＫＩＦ１８Ａタンパク質は、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、および膀胱癌などの様々な種類の癌で過剰発現している。研究によると、ＫＩＦ１８Ａはセントロメア微小管のプラス端の動態に影響し、染色体の正しい位置と紡錘体の張力を制御している。染色体が不安定な腫瘍細胞では、微小管の動態に異常があるため、そのような細胞はＫＩＦ１８Ａタンパク質に特に依存して紡錘体の微小管とセントロメアの接触ターンオーバーを減らし、微小管の成長を制限している（Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０２１，１２，１２１３）。染色体が不安定な腫瘍細胞からＫＩＦ１８Ａタンパク質が欠失すると、細胞の中心体が断片化し、有糸分裂の進行が遅くなるか停止する。しかし、これらの現象は正常な染色体を有する細胞では起こらない。したがって、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の活性は正常細胞の増殖には大きな影響を及ぼさないが、染色体的に不安定性な腫瘍の増殖には非常に重要である。
したがって、ＫＩＦ１８Ａ阻害剤の開発は、染色体が不安定な腫瘍に対する新しい有望なアプローチである。
（概要）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物を提供する。
Figure 2025508192000002
 （一般式（１）中、
Ｘ１は、－ＣＲ５＝またはＮであり、
Ｘ２は、－ＣＲ６＝またはＮであり、
Ｘ３は、－ＣＲ７＝またはＮであり、
環Ａは、７～１０員シクロアルキレン、７～１０員ヘテロシクロアルキレン、７～１０員ヘテロアリーレン、または１０員アリーレンであり、ここで、前記７～１０員シクロアルキレン、前記７～１０員ヘテロシクロアルキレン、前記７～１０員ヘテロアリーレン、または前記１０員アリーレンは、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～４ヒドロカルビル、－Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、または-Ｏ－Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ３－＊＊＊＊または－ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－＊＊＊＊であり、＊＊＊＊は、
Figure 2025508192000003
 の末端への結合を表し、
Ｒ１は、－ＣＮまたは－Ｚ－Ｒ１０であり、ここで、Ｚは、化学結合、－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－、－ＮＲ１１－、－ＮＲ１１ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１１－、－ＮＲ１１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－＊＊、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－Ｏ－＊＊、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－、または－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）－＊＊であるか、あるいは基－Ｚ－Ｒ１０は、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１０）２であり、ここで、２つの前記Ｒ１０は、それらにそれぞれ結合している硫黄原子と組み合わされて、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１または２個の原子とを含む飽和または部分飽和の３員、４員、５員、または６員単環式環を形成してもよく、＊＊は、Ｒ１０末端への結合を表し、
Ｒ２はハロゲンまたは基－Ｙ－Ｒ１２であり、ここでＹは、化学結合、－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－、－Ｎ（Ｃ０～１ヒドロカルビル）－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－＊＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１～４ヒドロカルビル）－＊＊＊、－Ｏ－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－＊＊＊、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１２－＊＊＊、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－＊＊＊であり、＊＊＊は、Ｒ１２末端への結合を表し、
Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１～６ヒドロカルビルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ６ａ、または－Ｏ－Ｒ６ｂであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８ヒドロカルビル、またはＣ１～４ハロヒドロカルビルであり、
Ｒ８は、
Figure 2025508192000004
 からなる群から選択され、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋ、およびＲ１３ｌは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１３ｍ、またはＲ１３ｎであるか、あるいは、Ｒ１３ａ／Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ／Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ／Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ／Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ／Ｒ１３ｊ、およびＲ１３ｋ／Ｒ１３ｌの対のそれぞれが、独立して、それらにそれぞれ結合している炭素原子と共に、Ｒ８環にスピロ結合した飽和または部分飽和の３員、４員、５員、または６員の単環式環を形成してもよく、ここで、前記３員、４員、５員または６員の単環式環は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１または２個の原子とを含み、さらに、前記３員、４員、５員または６員の単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、－ＮＲａＲａ、およびオキソから選択されるうちの０、１、２または３個の基で置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１１ａ、またはＲ１１ｂであり、
Ｒ１２は、Ｒ１２aまたはＲ１２bであり、
Ｒ６ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、またはＲ１３ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、もしくは３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１、もしくは２個の原子とを含む、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３員、４員、５員、６員、もしくは７員の単環式環、または４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、もしくは１２員の二環式環から選択され、ここで、前記単環式環および前記二環式環は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ４、およびオキソから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ６ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１３ｎは、それぞれの場合において、Ｃ１～６ヒドロカルビルから独立して選択され、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、およびＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１～６ヒドロカルビルから独立して選択され、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｒａ、－Ｒｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、およびＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４または５個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれの場合において、独立して、０、１、２もしくは３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０もしくは１個の原子とを含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員の単環式環、または４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式環、からなる基から選択され、ここで、前記単環式環および前記二環式環は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択されるうちの０、１、２もしくは３個の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１～６ヒドロカルビル、フェニル、またはベンジルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ヒドロカルビル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ヒドロカルビル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ヒドロカルビル、または－Ｎ（Ｃ１～４ヒドロカルビル）Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、前記フェニルおよび前記ベンジルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～４ヒドロカルビル、Ｃ１～３ハロヒドロカルビル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ヒドロカルビル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ヒドロカルビル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ヒドロカルビル、または－Ｎ（Ｃ１～４ヒドロカルビル）Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく：
Ｒｃは、それぞれの場合において、独立して、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～５ヒドロカルビルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、－ＯＨまたは－ＮＨ２のうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい。）
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）は、以下の構造：
Figure 2025508192000005
 を有する。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、環Ａは、９～１０員環シクロアルキレン、９～１０員環ヘテロシクロアルキレン、９～１０員環ヘテロアリーレン、または１０員環アリーレンであり、ここで、前記９～１０員環シクロアルキレン、前記９～１０員環ヘテロシクロアルキレン、前記９～１０員環ヘテロアリーレン、または前記１０員環アリーレンは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１～４ヒドロカルビル、－Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、または－Ｏ－Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、環Ａは、
Figure 2025508192000006
 であり、ここで、*はＬ末端への結合を表し、上記の基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、環Ａは、
Figure 2025508192000007
 であり、ここで、＊はＬ末端への結合を表し、上記の基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨである。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋ、およびＲ１３ｌは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６ヒドロカルビル、またはＣ１～４ハロヒドロカルビルであり、Ｒ１３ａ／Ｒ１３ｂの対におけるＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、それらにそれぞれ結合している炭素原子と組み合わされて、Ｒ８環にスピロ結合した飽和の３員、４員、または５員単環式環を形成してもよく、ここで、前記単環式環は、０、１、２、または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１、または２個の原子とを含み、好ましくは、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋ、およびＲ１３ｌは、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ１３ａ／Ｒ１３ｂの対におけるＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、それらにそれぞれ結合している炭素原子と組み合わされて、Ｒ８環にスピロ結合したシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成してもよい。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、構造単位：
Figure 2025508192000008
 は、
Figure 2025508192000009
 であり、好ましくは、
Figure 2025508192000010
 である。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｚは、化学結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－である。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）Ｃ１～６ヒドロカルビルであって、ここで、前記ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３のうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１～６ヒドロカルビル；
（ｃ）基であって、前記基－Ｚ－Ｒ１０が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１０）２である場合、２個の前記Ｒ１０が、それらにそれぞれ結合している硫黄原子と組み合わされて、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０または１個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和の３員、４員、５員、６員または７員の単環式環を形成し得、ここで、前記単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－Ｃ１～６ヒドロカルビレンＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、またはオキソから選択されるうちの０、１、２または３個の基で置換されている、基；または
（ｄ）Ｃ１～６ヒドロカルビルであって、ここで、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～５ヒドロカルビルから選択される１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１～５ヒドロカルビルが、－ＯＨまたは－ＮＨ２のうちの１または２個の基で任意に置換されていてもよく、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３のうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１～６ヒドロカルビル、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ１は、－ＣＮまたは基－Ｚ－Ｒ１０であり、ここで、Ｚは、化学結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
Figure 2025508192000011
 （ここで、それぞれの環は、独立して、ＯＨ、Ｆ、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ２、ＣＮ、およびオキソ、のうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい）、好ましくは、オキセタニルまたはシクロプロピル；
（ｃ）０、１、２または３個のＯＨ、Ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）または－Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１～６ヒドロカルビル、好ましくは０、１、２または３個のＯＨ基で置換されたＣ１～６ヒドロカルビル、より好ましくは１個のＯＨ基で置換されたＣ１～６ヒドロカルビル；または
（ｄ）Ｃ１～６ヒドロカルビルであって、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、
Figure 2025508192000012
 から選択されるうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３のうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１～６ヒドロカルビル、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、前記基－Ｚ－Ｒ１０は、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１０）２であり、ここで、２つの前記Ｒ１０は、それらにそれぞれ結合している硫黄原子と組み合わされて、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む飽和または部分飽和の３員、４員、５員または６員の単環式環を形成してもよく、好ましくは、前記基－Ｚ－Ｒ１０は、
Figure 2025508192000013
 から選択される。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ１は、基－Ｚ－Ｒ１０であり、ここで、Ｚは、－ＮＨＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＨ－であり；Ｒ１０は、オキセタニルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲ１０は、０、１、２または３個のＯＨ基で置換されたＣ１～６ヒドロカルビルであるか、あるいはＲ１０は、Ｃ１～６ヒドロカルビルであり、ここで、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルは、
Figure 2025508192000014
 から選択されるうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ１０は、Ｃ１～６ヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヒドロカルビルは、
Figure 2025508192000015
 、好ましくは、
Figure 2025508192000016
 から選択されるうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく；Ｚは、－ＮＨＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＨ－であり、Ｚは、好ましくは、－ＮＨＳＯ２－である。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ１０は、Ｃ１～６ヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヒドロカルビルは、
Figure 2025508192000017
 のうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく、Ｚは、－ＮＨＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＨ－である。
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ２は、ハロゲンまたは基－Ｙ－Ｒ１２であり、ここでＹは、化学結合、－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）０～４－、または－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－であり、Ｒ１２は、０、１、２もしくは３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０もしくは１個の原子とを含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員の単環式環、または４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式環であり、ここで、前記単環式環および前記二環式環は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、Ｒ１４、およびオキソから選択されるうちの０、１、２もしくは３個の基で任意に置換されていてもよく、あるいはＲ１２は、Ｃ１～６ヒドロカルビルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、またはＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、飽和５員または６員単環式環であり、前記環のそれぞれは、０、１または２個のＮ原子と、０または１個のＯ原子とを含み、前記環のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、Ｒ１４、およびオキソから選択されるうちの０、１、２または３個の基で置換されている。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）基－Ｙ－Ｒ１２（式中、Ｙは、化学結合であり、Ｒ１２は、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、
Figure 2025508192000018
 であり、ここで、それぞれの環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、ＣＮ、およびオキソから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で置換されている）；または
（ｃ）基－Ｙ－Ｒ１２（式中、Ｙは、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）－、－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－、または－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）であり、Ｒ１２は、
Figure 2025508192000019
 であるか、あるいはＲ１２は、Ｃ１～６ヒドロカルビルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、またはＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されていてもよい）、
である。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、モルホリニルまたはピペリジニルであり、ここで、前記モルホリニルおよび前記ピペリジニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、およびＣＮ、から選択されるうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、１、２または３個のフッ素基で置換されたピペリジニルである。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、
Figure 2025508192000020
 である。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、１、２、または３個のメチル基で置換されたモルホリニルである。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ２は、
Figure 2025508192000021
 である。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ１０は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、および１，３，４－オキサチアジナニルから選択される。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ５は、ＨまたはＦであり、好ましくは、Ｈである。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ６は、ＨまたはＦであり、好ましくはＨである。
別の好ましい実施形態では、前記一般式（１）において、Ｒ７は、Ｈである。
本発明の様々な異なる実施形態において、前記一般式（１）の化合物は、以下の構造：
Figure 2025508192000022
Figure 2025508192000023
Figure 2025508192000024
Figure 2025508192000025
Figure 2025508192000026
Figure 2025508192000027
Figure 2025508192000028
Figure 2025508192000029
Figure 2025508192000030
Figure 2025508192000031
Figure 2025508192000032
Figure 2025508192000033
Figure 2025508192000034
Figure 2025508192000035
Figure 2025508192000036
Figure 2025508192000037
Figure 2025508192000038
Figure 2025508192000039
Figure 2025508192000040
 のうちの１つを有する。
本発明の様々な異なる実施形態において、前記一般式（１）の化合物はまた、以下の構造：
Figure 2025508192000041
Figure 2025508192000042
Figure 2025508192000043
Figure 2025508192000044
Figure 2025508192000045
Figure 2025508192000046
Figure 2025508192000047
 のうちの１つを有する。
本発明はさらに、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と、有効成分として、本発明の一般式（１）の化合物またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物と、を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明はさらに、ＫＩＦ１８Ａタンパク質に関連する疾患を処置、調節または予防するための医薬の調製における、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、または上記医薬組成物、の使用を提供することを目的とする。
本発明はさらに、ＫＩＦ１８Ａタンパク質により介在される関連疾患を処置、調節または予防するための方法であって、治療有効量の、本発明の一般式（１）の化合物、または、その異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、または上記医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法、を提供することを意図している。
本発明者らは、ＫＩＦ１８Ａタンパク質阻害作用を有する様々なクラスの新規化合物の合成および注意深い研究を通じて、一般式（１）の化合物が驚くほど強力なＫＩＦ１８Ａタンパク質阻害活性を有することを見出した。
本発明の前述の一般的説明および以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。
（化合物の合成）
本発明の一般式（１）の化合物を調製するための方法を以下に具体的に記載するが、これらの特定の方法は、本発明を何ら限定しない。
上記の一般式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせた標準的な合成技術、周知の技術を使用して、合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成により得てもよいし、市販のものから得てもよい。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見出される方法を含む、周知の技術および出発物質を用いて合成され得る。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書に記載される分子式に異なる基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって、変更され得る。
１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の記載に限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製され得、このような組み合わせは、本発明が関連する当業者によって容易に決められ得る。１つの態様において、本発明は、一般式（１）の化合物の調製方法をさらに提供し、ここで、前記一般式（１）の化合物は、下記一般反応スキーム１、２、３、または４によって調製され得る。
一般反応スキーム１
Figure 2025508192000048
一般式（１）の化合物の実施形態は、一般的な反応スキーム１に従って調製され得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、上記で定義した通りであり、Ｗ１はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｒ１試薬は、例えば、（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）２－スルファモイルプロピオン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、または（１１）シクロプロパンチオール、である。一般的な反応スキーム１に示すように、化合物１－１と化合物１－２とをアミド化反応させて化合物１－３を生成し、化合物１－３とＲ１試薬１－４とを反応させて、化合物１－５を生成する。
一般反応スキーム２
Figure 2025508192000049
一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム２に従って調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記で定義した通りであり、Ｗ１はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｒ１試薬は、例えば、（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）２－スルファモイルプロピオン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、または（１１）シクロプロパンチオール、である。一般的な反応スキーム２に示すように、化合物２－１と化合物２－２とをアミド化反応させて化合物２－３を生成し、化合物２－３とＲ１試薬２－４とを反応させて化合物２－５を生成する。
一般反応スキーム３
Figure 2025508192000050
一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム３に従って調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は上記で定義した通りであり、Ｗ１はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｐ１はエステル基保護基であり、Ｒ１試薬は、例えば、（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）２－スルファモイルプロピオン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、または（１１）シクロプロパンチオール、である。一般的な反応スキーム３に示すように、化合物３－１とＲ１試薬３－２とを反応させて化合物３－３を生成し、化合物３－３からエステル基保護基Ｐ１を除去して化合物３－４を生成し、化合物３－４と化合物３－５とをアミド化反応させて化合物３－６を生成する。
一般反応スキーム４
Figure 2025508192000051
一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム４に従って調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は上記で定義した通りであり、Ｗ１はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｈは水素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｐ２はアミノ保護基であり、Ｒ１試薬は、例えば、（１）１－メチルシクロプロパン－１－スルホンアミド、（２）３－メチルオキセタン－３－アミン、（３）ｔｅｒｔ－ブチル３－メルカプトアゼチジン－１－カルボキシレート、（４）２－スルファモイルプロピオン酸エチル、（５）２－ヒドロキシプロパン－１－スルホンアミド、（６）２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド、（７）ヨード酢酸エチル、（８）２－メルカプトプロパン－１－オール、（９）２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール、（１０）２－アミノエタン－１－オール、または（１１）シクロプロパンチオール、である。一般的な反応スキーム４に示すように、化合物４－１とＲ１試薬４－２とを反応させて化合物４－３を生成し、化合物４－３からアミノ保護基Ｐ２を除去して化合物４－４を生成し、化合物４－４と化合物４－５とをアミド化反応させて化合物４－６を生成する。
化合物のさらなる形態
本明細書において「薬学的に許容される」とは、担体や希釈剤など、化合物における生物学的活性または特性の消失を引き起こさず、比較的無毒の物質を指す。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、その物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかと有害な相互作用を、引き起こさない。
用語「薬学的に許容される塩」は、投与を受ける生物体に著しい刺激を与えず、または化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の形態を指す。ある特定の態様において、薬学的に許容される塩は、一般式の化合物を酸または塩基との反応に供することによって得られ、ここで前記酸または前記塩基としては、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，第１版（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒における結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。一般式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って好都合に調製または形成される。例えば、一般式（１）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒における再結晶によって好都合に調製され、使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態のいずれかで存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
他の特定の例では、一般式（１）の化合物は、非晶質形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で調製される。さらに、式（１）の化合物は、結晶形態を含むが、多形体であってもよい。多形体は、化合物の同じ元素の異なる格子配列を含む。多形体は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的特性、電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単一の優勢な結晶体がもたらされる場合がある。
別の態様では、一般式（１）の化合物は、キラル中心および／または軸不斉を有し得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、単一ジアステレオマーおよびシス－トランス異性体の形態で存在し得る。各キラル中心または軸不斉は、独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）およびＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識され得る。他の例として、重水素を用いて水素原子を置換して重水素化化合物を形成することができる。重水素と炭素とによって形成される結合は、一般的な水素と炭素とによって形成される結合よりも強く、重水素化されていない医薬と比較して、一般に、重水素化医薬は、副作用の低減、医薬の安定性の向上、効力の増強、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長などの利点を有している。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に包含されることが意図される。
用語の説明
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載されたものを含め、本明細書で使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。本明細書において、「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。
特に明記しない限り、「Ｃα～βヒドロカルビル」は、分枝状または直鎖状の関係で最小α個、最大β個の炭素原子を含むヒドロカルビル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本項に記載のヒドロカルビルはまた、１つまたは２つの二重結合または三重結合を含んでいてもよい。Ｃ０ヒドロカルビルの表記は直接結合を表す。Ｃ１～６ヒドロカルビルの例としては、以下：
Figure 2025508192000052
 が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃα～βハロヒドロカルビル」は、上記のように、ヒドロカルビル鎖に結合している任意の数（少なくとも１つ）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換されている、上記のヒドロカルビル基を意味する。
特に明記しない限り、「オキソ」および「チオ」は、それぞれ＝Ｏ（例えば、カルボニル）および＝Ｓ（例えば、チオカルボニル）を表す。
特に明記しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
特に明記しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を有するものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉ－ＰｒＯ、ｎ－ＰｒＯ、ｉ－ＢｕＯ、ｎ－ＢｕＯおよびｔ－ＢｕＯから選択される。
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、単環式非芳香族炭化水素環系を指す。前記シクロアルキルの環炭素原子は、任意に、酸化されてオキソ基またはスルフィド基を形成し得る。前記シクロアルキルは、シクロアルキレンをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、０、１、または２個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、前記シクロアルキルは、１または２個の二重結合を含む（部分不飽和シクロアルキル）。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、
Figure 2025508192000053
 などが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アリール」は、単環式または多環式である芳香族炭化水素基を指す。例えば、単環式のアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基と縮合し得る。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびフェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アリーレン」は、上記で定義された２価のアリールを指す。アリーレンの例としては、フェニレン、ナフチレン、およびフェナントリレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し、前記ヘテロアリールは単環式または多環式である。例えば、単環式ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジニル、ピロロピリミジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、
Figure 2025508192000054
 が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリーレン」は、上記で定義した２価のヘテロアリールを指す。
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、ホウ素、リン、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、環構造の部分として任意に１つ以上のアルケニレンを含み得る非芳香族環または環系を指す。部分不飽和ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの二重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルケニル」と呼ばれることがあり、前記ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの三重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ばれることがある。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式系（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキルの環炭素原子およびヘテロ原子は、任意に、酸化されて、オキソ基もしくはチオ基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）もしくはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成していてもよく、または窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～２個の二重結合を含む。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分（部分不飽和複素環とも呼ばれる）、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、チエニルなどのベンゾ誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、Ｎ－モルホリニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キニニル（ｑｕｉｎｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、Ｎ－メチルピペリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ヒダントイニル、ジオキソラニル、フタルイミジル、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリドニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロニル、テトラヒドロチエニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、インドリニル、
Figure 2025508192000055
 が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキリデン」とは、上記で定義した２価のヘテロシクロアルキル基を意味する。
特に明記しない限り、「二環式環」は、２つの連結環を特徴とする基を意味する。前記二環式環は、炭素環（すべての環原子が炭素原子である）または複素環（環原子は、炭素原子に加えて、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの１、２、または３個のヘテロ原子を含む）であってもよい。これらの２つの環は、脂肪族（例えば、デカリンおよびノルボルナン）であってもよいし、芳香族（例えば、ナフタレン）であってもよいし、脂肪族と芳香族との組み合わせ（例えば、テトラリン）であってもよい。二環式環には以下のものが含まれる：
（ａ）スピロ環式化合物であって、ここで２つの環は１つの単一原子（通常は４級炭素である、スピロ原子）のみを共有し、スピロ環式化合物の例としては、
Figure 2025508192000056
 が挙げられるが、これらに限定されない、スピロ環式化合物；
（ｂ）縮合二環式化合物であって、２つの環が隣接する２つの原子を共有し、すなわち前記環が共有結合を共有し、すなわち橋頭原子が直接結合しており（例えば、α－ツジェンおよびデカリン）、縮合二環式環の例としては、以下：
Figure 2025508192000057
 が挙げられるがこれらに限定されない、縮合二環式化合物；ならびに
（ｃ）架橋二環式化合物であって、２つの環は３つ以上の原子を共有し、２つの橋頭原子は少なくとも１つの原子を含む架橋によって隔てられおり、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとしても知られるノルボルナンは、それぞれが５つの炭素原子のうち３つを共有する一対のシクロペンタン環と考えられ得、架橋二環式環の例としては、以下：
Figure 2025508192000058
 が挙げられるがこれらに限定されない、架橋二環式化合物。
特に明記しない限り、「炭素環」または「炭素環式」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、「Ｃα～βヒドロカルビル」の環状形態を表す。炭素環式環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルカンファニル、ノルピナニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル等が挙げられる。
特に明記しない限り、「複素環」または「複素環式」とは、少なくとも１つの炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの他の原子とを含む環を意味する。特許請求の範囲において見いだされ得る複素環の例としては、以下：
Figure 2025508192000059
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「任意の」または「任意に」には、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるが、必ずしも生じないことを意味し、その記載には、その事象または状況が生じる例および生じない例が含まれる。
「飽和、部分飽和、または不飽和」には、水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和された置換基が、含まれる。
変数の１つが化学結合から選択される場合、この変数によってリンクされる２つの基が直接リンクされることを意味する。例えば、Ｘ－Ｌ－ＹのＬが化学結合を表す場合、実際にはＸ－Ｙの構造であることを意味する。
Ｎ（Ｃ０ヒドロカルビル）－Ｃ０～４ヒドロカルビル－のように、基の数が０の場合、リンカー基が－ＮＨ－Ｃ０～４ヒドロカルビル－であることを意味する。
－（ＣＨ２）０－のように、リンカー基の数が０である場合は、リンカー基が化学結合であることを意味する。
特に記載のない限り、立体中心の絶対配置は、くさび形実線結合
Figure 2025508192000060
 およびくさび形破線結合
Figure 2025508192000061
 により表され、立体中心の相対配置は、直線実線結合
Figure 2025508192000062
 および直線破線結合
Figure 2025508192000063
 により表される。波線
Figure 2025508192000064
 は、くさび形実線結合
Figure 2025508192000065
 またはくさび形破線結合
Figure 2025508192000066
 を表し、あるいは波線
Figure 2025508192000067
 は直線実線結合
Figure 2025508192000068
 または直線破線結合
Figure 2025508192000069
 を表す。
特に記載のない限り、単結合または二重結合は、
Figure 2025508192000070
 により表される。
具体的な医薬品・医療用語
本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、製剤成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される用語「処置」、「処置経過」、および「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害、または改善すること、合併症の発生を阻害すること、基礎となるメタボリック症候群を改善または予防すること、疾患または状態の発生を阻害すること（例えば、疾患または状態の進行を制御すること）、疾患または症状を緩和すること、疾患または症状を退行させること、および疾患または症状によって引き起こされる合併症を緩和すること、または疾患もしくは症状によって引き起こされる兆候を予防もしくは処置することを含む。本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を改善することができ、特に、疾患の重症度を改善させる、発症を遅らせる、進行を遅らせる、または持続期間を短縮することができる。固定投与もしくは一時投与、または継続投与もしくは間欠投与は、投与に起因するか、または投与に関連し得る。
「有効成分」は、一般式（１）の化合物、および一般式（１）の化合物の薬学的に許容可能な無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心または軸不斉）を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、および単一ジアステレオマーの形態で存在し得る。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の特性に依存して存在し得る。このような不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物、および純粋なまたは部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。
本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬品」などの用語は、互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。
「投与される、投与する、または投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を意味する。
本発明の広い範囲を定義する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態に示される関連する値は、可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が考えるように、実際の数値が平均値の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。実験例を除きまたは特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値および百分率（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合などを記載するために）は、用語「約」によって修正されることが理解される。したがって、特に明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて所望により変化し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。
本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈と矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞は、それらの単数形も包含する。
治療用途
本発明は、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の阻害における、ひいては、ＫＩＦ１８Ａタンパク質の活性に関連する１つ以上の障害の処置における、本発明の一般式（１）の化合物または医薬組成物の使用を、提供する。したがって、特定の実施形態において、本発明は、ＫＩＦ１８Ａタンパク質が介在する障害を処置するための方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、構造一般式（１）の化合物を含む有効量の任意の前述の医薬組成物を、必要とする個体に投与することを含む、癌を処置するための方法が、提供される。いくつかの実施形態において、癌は、ＫＩＦ１８Ａタンパク質によって介在される。他の実施形態において、癌は、前記血液癌および固形癌、好ましくは、染色体が不安定な腫瘍、であり、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性家族性症候群を含む骨髄腫）、固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌、および軟部組織癌、骨肉腫、および間質性腫瘍などの癌腫）などが挙げられるが、これらに限定されない。白血病、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、脳腫瘍、尿路上皮癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、中皮腫、または全ての癌転移が好ましい。他の実施形態において、前記癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵管癌、腹膜癌、肺癌、肝臓癌、頭頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、口腔癌、食道癌、およびこれらの癌の癌転移である。他の実施形態において、乳癌は好ましくはトリプルネガティブ乳癌である。他の実施形態において、前記卵巣癌は、好ましくは高悪性度卵巣癌、より好ましくはプラチナ製剤抵抗性高悪性度卵巣癌、より好ましくはプラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣癌である。他の実施形態において、前記腹膜癌は、好ましくは原発性腹膜癌である。他の実施形態において、前記子宮癌は、好ましくは漿液性子宮内膜癌である。
投与経路
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤に調製することができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な有害作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに充分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。
「薬学的に許容可能な賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ、充分な純度および低毒性を有していなければならない、１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の成分が、化合物の医薬的効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、またはオリーブ油）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、またはソルビトール）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリー水、などが挙げられる。
本発明の化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）または局所的に投与することができる。
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）および顆粒が含まれる。これらの固形剤形において、前記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはこれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、前記剤形は、緩衝剤をさらに含んでもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出され得る。使用され得る埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、前記活性化合物は、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。
このような不活性希釈剤に加えて、前記組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラート、ならびに寒天、またはこれらの物質の混合物などの、懸濁剤を含み得る。
非経口注射用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。
本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、および吸入剤などが挙げられる。前記有効成分は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じて要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。本発明の医薬組成物が使用される場合、処置対象となる哺乳動物（ヒトなど）に対して、安全かつ有効な量の本発明の化合物が投与され、ここで、投与量は、薬学的に有効な用量である。６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量において、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮されるが、これらは当業者には周知である。
本発明で述べた特徴、または実施形態において上記の特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示される様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えることができる。従って、特に指定しない限り、本明細書で開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。
（詳細な説明）
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のみのために特定の実施例を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本出願の範囲内に入る。
すべての実施例において、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表した。分離用シリカゲルは、特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを用い、溶離液の比率は体積比とした。本発明では以下の略語を使用する。（Ｂｏｃ）２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＢＩＮＡＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１,１’－ビナフタレン；ＢＯＰＣｌは、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド；ｔ－ＢｕＯＮａはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルム；Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウム；ＣｕＩは、ヨウ化第一銅；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；Ｈｅｘａｎｅは、ｎ－ヘキサン；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＭｅＣＮは、アセトニトリル；ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；１，４－Ｄｉｏｘａｎｅは１，４－ジオキサン；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ｈは時間；ＨＡＴＵはＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－メチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート－Ｎ－オキシド；ＩＰＡはイソプロパノール；ｍｉｎは分；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム；ＫＯＡｃは酢酸カリウム；Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウム；ＬｉＢＨ４は水素化ホウ素リチウム；ｍｉｎは分；ＭｅＯＨはメタノール；ＭＳは質量分析；ＮＭＲは核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム；ＰＥは石油エーテル；ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１１’－ビフェニリル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；Ｓａｒｃｏｓｉｎｅはサルコシン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；Ｔ３Ｐは１－プロパンホスホン酸無水物；ＸａｎｔＰｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；およびＸＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、を表す。
実施例１：化合物１の合成
Figure 2025508192000071
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１－２の合成
Figure 2025508192000072
ｉｎｔ＿１－１（１５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して白色固体（１４ｇ、収率：８９％）を得た。この固体をそのまま次のステップで使用した。
ESI-MS m/z: 281 [M+H]+
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１－４の合成
Figure 2025508192000073
ｉｎｔ＿１－２（１４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２３．４ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－３（６．９８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（５００ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的生成物（１６．３ｇ、収率：８８％）を得た。
ESI-MS m/z: 372 [M+H]+。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１－５の合成
Figure 2025508192000074
ｉｎｔ＿１－４（１６．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で水酸化リチウム（２．１ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物（１７ｇ）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
ESI-MS m/z: 358 [M+H]+.
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１－７の合成
Figure 2025508192000075
ｉｎｔ＿１－５（１．１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（８８８．４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して溶媒を除去し、固体を得た。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１－６（７８３．２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７３０ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製し、固体（１．３ｇ、収率: ７１．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 594 [M+H]+。
ステップ５：化合物１の合成
Figure 2025508192000076
ｉｎｔ＿１－８（２９１ｍｇ、２．３７４ｍｍｏｌ）、サルコシン（２０９．１ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２２７ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．５ｇ、７．０４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿１－７（１．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下で、反応液を９０℃に加熱し、３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して固体（１ｇ、収率：７７．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 6H), 2.94 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.53 (s, 4H), 0.33 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 591 [M+H]+。
実施例２：化合物６５の合成
Figure 2025508192000077
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６５－２の合成
Figure 2025508192000078
ｉｎｔ＿６５－１（１７．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６０．８ｍＬ）をゆっくりと滴下添加した。反応液を－７８℃で０．５時間反応させた後、エチレンオキシド（２２．３ｇ、５０６ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）を－７８℃で反応液に滴下添加し、反応液を－７８℃で１時間反応させた後、ゆっくりと室温まで加熱し、さらに１．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応の完了が示された。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を反応液に加えて反応を停止させた。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物（１６ｇ、収率：７２．５％）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.79 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 2.86 (t, J=6.7 Hz, 2H)。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿６５－３の合成
Figure 2025508192000079
ｉｎｔ＿６５－２（１６．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、０℃で塩酸溶液（１２Ｍ、３０．６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃に加熱し、３時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。０℃で、１Ｎ ＮａＯＨを反応液に加えてｐＨを７に調整した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物（１０ｇ、収率：７８．３％）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿６５－４の合成
Figure 2025508192000080
ｉｎｔ＿１－４（９．５０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、Ｉ２（１３．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１５．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。１００ｍＬの水を反応液に加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、固体（１３ｇ、収率：７９．３％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿６５－５の合成
Figure 2025508192000081
ｉｎｔ＿６５－４（７．１０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（９．３３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃でＤＩＡＤ（７．１９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、６．９１ｍＬ）をゆっくりと滴下添加した。反応液を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応の完了が示された。１００ｍＬの水を反応液に加えた。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：酢酸エチル＝３：１）で精製し、固体（１１ｇ、収率：６５．９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.42 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H)。
ステップ５：化合物ｉｎｔ＿６５－７の合成
Figure 2025508192000082
ｉｎｔ＿６５－５（１．１９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿６５－６（５．１６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を混合し、反応液を１４０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１）で精製し、目的生成物（０．３５ｇ、収率: ２２．４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.08 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 4H)。
ステップ６：化合物ｉｎｔ＿６５－８の合成
Figure 2025508192000083
ｉｎｔ＿６５－７（０．３５ｇ、９５５μｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（２２３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７９．９ｍｇ、９５．５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物（０．２ｇ、収率：５８．８％）を得た。この粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.08 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 4H)。
ステップ７：化合物ｉｎｔ＿６５－９の合成
Figure 2025508192000084
ｉｎｔ＿６５－８（０．２０g、５６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃に加熱し、２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液にアンモニア水を加え、０℃でｐＨを９に調整した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、固体（１０８ｍｇ、収率：７５．１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.89 (s, 1H), 4.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 4H)。
ステップ８：化合物ｉｎｔ＿６５－１０の合成
Figure 2025508192000085
ｉｎｔ＿１－５（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿６５－９（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、純度６０％）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応液を室温まで加熱し、１時間反応させた後、反応液を０℃まで冷却した。上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくり加え、反応液を４５℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（９２ｍｇ、収率：７９％）を得た。
ESI-MS m/z: 595 [M+H]+。
ステップ９：化合物６５の合成
Figure 2025508192000086
ｉｎｔ＿１－８（３９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（９８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿６５－１０（９２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（５０ｍｇ、収率：５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.69 (s, 4H), 0.36 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 592 [M+H]+。
実施例３：化合物１２９の合成
Figure 2025508192000087
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１２９－２の合成
Figure 2025508192000088
ｉｎｔ＿１２９－１（２８．７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２９．１ｇ、２９６ｍｍｏｌ）、ＩＣｌ（２１．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ、６．７１ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、４２時間反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応の完了が示された。反応液に水５００ｍＬを加えた。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して白色固体（４２ｇ、収率：９２．８％）を得た。この固体をそのまま次のステップで使用した。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１２９－４の合成
Figure 2025508192000089
ｉｎｔ＿１２９－２（３７．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１２９－３（１１．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌｑ）、ＴＥＡ（２１．８ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７５５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、２０℃で３時間反応させた後、８０℃に加熱し、８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（５００ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０→３：１）で精製し、目的生成物（１２ｇ、収率：３５．５％）を得た。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.19 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 0.19 (s, 9H)。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１２９－６の合成
Figure 2025508192000090
ｉｎｔ＿１２９－４（１１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン（３００ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１２９－５（４．４０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．３６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（６．７３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１１０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。メチルベンゼンを減圧下で除去し、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０→３：１）で精製し、目的生成物（６．４ｇ、収率：６４．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.44 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 4H)。
ESI-MS m/z: 283 [M+H]+。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１２９－７の合成
Figure 2025508192000091
ｉｎｔ＿１２９－６（４．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（８．９０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム溶液（８．５３ｇ、１５９ｍｍｏｌ、３．５Ｍ）を室温で加えた。反応液を７０℃に加熱し、窒素雰囲気下で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応の完了が示された。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧下濃縮して粗生成物（３ｇ、収率：７４．６％）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
ESI-MS m/z: 253 [M+H]+。
ステップ５：化合物ｉｎｔ＿１２９－８の合成
Figure 2025508192000092
ｉｎｔ＿１－５（３．５０g、９．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６．７１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間撹拌し、ｉｎｔ＿１２９－７（４．２０ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝１０：１→３：１）で精製し、固体（５ｇ、収率：７１．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.32 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 1H), 7.72 - 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.47 (br t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.02 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31 - 2.02 (m, 4H), 1.75 - 1.45 (m, 5H)。
ESI-MS m/z: 592 [M+H]+。
ステップ６：化合物１２９の合成
Figure 2025508192000093
ｉｎｔ＿１－８（１．０３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７８１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．０５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．５８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿１２９－８（３．２５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１→１：１）で精製して固体（１．５ｇ、収率：４６．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 2H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.24 - 2.07 (m, 4H), 1.55 (s, 4H), 0.33 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 589 [M+H]+。
実施例４：化合物３８５の合成
Figure 2025508192000094
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿３８５－２の合成
Figure 2025508192000095
ｉｎｔ＿３８５－１（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ｔ－ＢｕＯＫ（２．４４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。０．５時間の反応後、ＣＨ３Ｉ（５．４１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、純度９８％）を０℃で加えた。反応液を２５℃に加熱し、１時間反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応の完了が示された。反応液に水５０ｍＬを加え、沈殿物を析出させた。混合物を濾過して濾過ケークを得、濾過ケークを水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して黄色固体（５ｇ、粗生成物）を得た。この固体をそのまま次のステップで使用した。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 4.14 (s, 3 H) 6.59 (d, J = 3.25 Hz, 1 H) 7.08 (d, J = 3.25 Hz, 1 H) 8.19 (d, J = 2.13 Hz, 1 H) 8.40 (d, J = 2.13 Hz, 1 H)。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿３８５－４の合成
Figure 2025508192000096
ｉｎｔ＿３８５－２（４．８０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン（５０ｍＬ）に溶解し、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．５７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿３８５－３（４．５６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３０→１：３）で精製し、目的生成物（３．４ｇ、収率：６１．２％）を得た。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿３８５－５の合成
Figure 2025508192000097
ｉｎｔ＿３８５－４（３．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（６．４３ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１０．０当量）および塩化アンモニウム溶液（６．１６ｇ、１１５ｍｍｏｌ、３．４Ｍ）を室温で加えた。反応液を７０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物（３．７ｇ）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.18 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 6H)。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿３８５－６の合成
Figure 2025508192000098
ｉｎｔ＿１－５（３．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５．５９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間撹拌し、ｉｎｔ＿３８５－５（２．６０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０→３：１）で精製し、固体（１．２５ｇ、収率：２１．１％）を得た。
ESI-MS m/z: 605 [M+H]+。
ステップ５：化合物３８５の合成
Figure 2025508192000099
ｉｎｔ＿３８５－６（１．２５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（２９．４ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３９３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿１－８（３８８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２０→１：１）で精製し、固体（０．５３ｇ、収率：４２．８％）を得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.03 - 2.85 (m, 6H), 2.35 - 2.13 (m, 4H), 1.61 (br s, 4H), 0.37 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 602 [M+H]+。
実施例５：化合物５１３の合成
Figure 2025508192000100
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５１３－２の合成
Figure 2025508192000101
ｉｎｔ＿５１３－１（２５．０ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｇ、２５２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１１９ｇ、８４２ｍｍｏｌ、５２．４ｍＬ）をアセトン（２５０ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間反応させた。ＴＬＣモニタリングにより反応の完了が示された。反応液に水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０～７％酢酸エチル／石油エーテル勾配、８０ｍＬ／分で）で精製し、固体（２３ｇ、収率：８７．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ= 8.49 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H)。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿５１３－３の合成
Figure 2025508192000102
ｉｎｔ＿５１３－２（１２．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（４．５２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．１ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３ （１．８３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン（１２０ｍＬ）に溶解した。反応液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液に水（５００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２００ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、８０ｍＬ／分で）で精製し、固体（９ｇ、収率：６７．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ= 9.16 (s, 1 H) 8.77 (d,J= 2.81 Hz, 1 H) 8.12 (d,J= 2.81 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H)。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿５１３－５の合成
Figure 2025508192000103
ｉｎｔ＿５１３－３（４ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿５１３－４（２．７９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ，０．２０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、２．００当量）をメチルベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液に水５０ｍＬを加えた。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、５０ｍＬ／分で）で精製し、固体（１．７８ｇ、収率３９．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ= 8.71 (s, 1 H) 8.46 (d, J = 2.50 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 3.87 (m, 3 H) 3.19 (br t, J = 5.19 Hz, 4 H) 2.16 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H)。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿５１３－６の合成
Figure 2025508192000104
ｉｎｔ＿５１３－５（１．７８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２．５０Ｍ、２．００ｍＬ）を窒素雰囲気下で反応液にゆっくりと滴下した。反応液を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で蒸留し、粗生成物（１．６５ｇ、収率：９９．８％）を得た。粗生成物を、そのまま次のステップで使用した。
ESI-MS m/z: 288 [M+H]+
ステップ５：化合物ｉｎｔ＿５１３－７の合成
Figure 2025508192000105
ｉｎｔ＿５１３－６（７９８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃でＢＢｒ３（２．７９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）を反応液に加えた。反応液を室温までゆっくり加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、５０ｍＬ／分で）で精製し、目的生成物（０．５２ｇ、収率：６８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ= 7.35 (d,J= 2.69 Hz, 1 H) 7.25 (d,J= 2.69 Hz, 1 H) 4.09 (br s, 1 H) 3.17 (s, 2 H) 2.94 (br t,J= 5.20 Hz, 4 H) 2.18 (m, 4 H)。
ステップ６：化合物ｉｎｔ＿５１３－８の合成
Figure 2025508192000106
ｉｎｔ＿５１３－７（０．５２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（５０．３ｇ、４７４ｍｍｏｌ、５２．０ｍＬ）に溶解し、反応液を１０５℃に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応の完了が示された。反応液を減圧下で蒸留し、粗生成物（０．５ｇ）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
ESI-MS m/z: 284 [M+H]+。
ステップ７：化合物ｉｎｔ＿５１３－９の合成
Figure 2025508192000107
ｉｎｔ＿５１３－８（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、純度１０％）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。反応液を水素雰囲気下、２５℃で１８時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液：３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、８０ｍＬ／分で）で精製し、固体（０．３ｇ、収率：６８．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ=7.35 (d、J = 2.69 Hz、1 H) 7.25 (d、J = 2.69 Hz、1 H) 4.09 (br s、1 H) 3.17 (s、2 H) 2.94 (br t、J = 5.20 Hz、4 H) 2.18 (m、4 H)。
ステップ８：化合物ｉｎｔ＿５１３－１０の合成
Figure 2025508192000108
ｉｎｔ＿１－５（１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５１３－９（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を窒素雰囲気下０℃で加えた。反応液を室温まで加熱し、１時間反応させた後、反応液を０℃まで冷却した。上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくり加え、反応液を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応の完了が示された。反応液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して固体（１００ｍｇ、収率：５６．２％）を得た。
ESI-MS m/z: 593 [M+H]+。
ステップ９：化合物５１３の合成
Figure 2025508192000109
ｉｎｔ＿１－８（６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５１３－１０（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（３３ｍｇ、収率：３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.87 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7. 01 (dd,J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.74 (t,J= 6.6 Hz, 2H), 3.50 (t,J= 5.8 Hz, 4H), 2.96 (t,J= 5.3 Hz, 4H), 2.15 (tt,J= 13.4, 5.6 Hz, 4H), 1.53 (s, 4H), 0.32 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 590 [M+H]+。
実施例６：化合物５２２の合成
Figure 2025508192000110
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５２２－２の合成
Figure 2025508192000111
ｉｎｔ＿５２２－１（６２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿５２２－２（２２６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９１３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈＯＳ（１０８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２５）で精製して目的生成物（４８６ｍｇ、収率：７０％）を得た。
ESI-MS m/z: 372 [M+H]+。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿５２２－４の合成
Figure 2025508192000112
ｉｎｔ＿５２２－３（４８６ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（４６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｘ－ＰｈＯＳ（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６３３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０）で精製して目的生成物（４０６ｍｇ、収率：６８．３％）を得た。
ESI-MS m/z: 453 [M+H]+。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿５２２－５の合成
Figure 2025508192000113
ｉｎｔ＿５２２－４（４００ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃に加熱し、２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を０℃で反応液に加え、ｐＨを７に調整した。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（２２０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ESI-MS m/z: 253 [M+H]+。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿５２２－６の合成
Figure 2025508192000114
ｉｎｔ＿１－５（１４０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５２２－５（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を０℃に冷却し、上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくりと加えた。反応液を室温まで加熱し、１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（１０６ｍｇ、収率：４５．２％）を得た。
ESI-MS m/z: 592 [M+H]+。
ステップ５：化合物５２２の合成
Figure 2025508192000115
ｉｎｔ＿１－８（４５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（１３ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１７ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１１４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５２２－６（１０６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（１０ｍｇ、収率：９．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 2H), 7.44 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.96 (s, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 4H), 1.67 (s, 4H), 0.37 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 589 [M+H]+。
実施例７：化合物５３０の合成
Figure 2025508192000116
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５３０－２の合成
Figure 2025508192000117
ｉｎｔ＿５３０－１（７．４０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５０ｍＬ）に溶解し、反応液にＮＢＳ（８．３２ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に加熱し、窒素雰囲気下で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと加えた。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（９ｇ、収率：８３．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.26 (dd, J = 1.6, 4.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H)。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿５３０－４の合成
Figure 2025508192000118
ｉｎｔ＿５２２－２（９．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿５２２－３（６．４６ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２．９７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をメチルベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（４ｇ、収率：３８．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 294 [M+H]+。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿５３０－５の合成
Figure 2025508192000119
ｉｎｔ＿５３０－４（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、純度１０％）を加えた。反応液を水素雰囲気下、２５℃で１６時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（２．２ｇ、収率：６１．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.57 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.60 - 6.46 (m, 2H), 4.05 - 3.63 (m, 2H), 3.39 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 - 2.14 (m, 4H)。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿５３０－６の合成
Figure 2025508192000120
ｉｎｔ＿１－５（１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５３０－５（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＮａＨ（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。次に、反応液を０℃に冷却し、上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくりと加えた。反応液を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（５８ｍｇ、収率：３２．２％）を得た。
ESI-MS m/z: 603 [M+H]+。
ステップ５：化合物５３０の合成
Figure 2025508192000121
ｉｎｔ＿１－８（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５３０－６（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（１４ｍｇ、収率：９８．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.84 (s, 1H), 8.85 - 8.75 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (d, J = 32.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.32 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 1.71 (s, 4H), 0.45 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 600 [M+H]+。
実施例１０：化合物５３７の合成
Figure 2025508192000122
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５３７－２の合成
Figure 2025508192000123
ｉｎｔ＿１－５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５３７－１（７１．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＮＡＨ（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。次に、反応液を０℃に冷却し、上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくりと加えた。反応液を４５℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（１２７ｍｇ、収率：７６．１％）を得た。
ESI-MS m/z: 596 [M+H]+。
ステップ２：化合物５３７の合成
Figure 2025508192000124
ｉｎｔ＿１－８（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１６４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５３７－２（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（７６ｍｇ、収率：６４．１％）を得た。
ESI-MS m/z: 593 [M+H]+。
実施例９：化合物５３９の合成
Figure 2025508192000125
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５３９－２の合成
Figure 2025508192000126
ｉｎｔ＿５３９－１（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６ｍＬ）に溶解し、ＫＮＯ３（３５６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を室温に加温し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を氷水（５０ｍＬ）にゆっくりと加えた。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（３９５ｍｇ、収率：６５．２％）を得た。
ESI-MS m/z: 258 [M+H]+。
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿５３９－４の合成
Figure 2025508192000127
ｉｎｔ＿５３９－２（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ｉｎｔ＿５３９－３（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（２００ｍｇ、収率：４４．４％）を得た。
ESI-MS m/z: 299 [M+H]+。
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿５３９－５の合成
Figure 2025508192000128
ｉｎｔ＿５３０－４（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。反応液を水素雰囲気下、２５℃で１６時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を濾過し、濾液を減圧下で蒸留して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（１４０ｍｇ、収率：７８．２％）を得た。
ESI-MS m/z: 269 [M+H]+。
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿５３９－６の合成
Figure 2025508192000129
ｉｎｔ＿１－５（２００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５３９－５（１２０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を０℃に冷却し、上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくりと加えた。反応液を４０℃に加熱し、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（２３５ｍｇ、収率：７４．３％）を得た。
ESI-MS m/z: 608 [M+H]+。
ステップ５：化合物５３９の合成
Figure 2025508192000130
ｉｎｔ＿１－８（９７ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（２７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２４６ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５３９－６（２３５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（１６０ｍｇ、収率：６８．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.05 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 1.90 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 0.33 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 605 [M+H]+。
実施例１０：化合物５８３の合成
Figure 2025508192000131
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５８３－２の合成
Figure 2025508192000132
ｉｎｔ＿１－５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５３０－５（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。次に、反応液を０℃に冷却し、上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくりと加えた。反応液を４５℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（１５０ｍｇ、収率：８８．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 604 [M+H]+。
ステップ２：化合物５８３の合成
Figure 2025508192000133
ｉｎｔ＿１－８（３４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１６４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５８３－２（１５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（５７ｍｇ、収率：３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.15 (dq, J = 14.0, 7.2, 5.8 Hz, 4H), 1.73 (s, 4H), 0.39 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 601 [M+H]+。
実施例１１：化合物５８４の合成
Figure 2025508192000134
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５８４－３の合成
Figure 2025508192000135
ｉｎｔ＿５８４－１（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２５３．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮して溶媒を除去し、塩化アシル固体を得た。ｉｎｔ＿５８４－２（９０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ＮＡＨ（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた。次いで、反応液を０℃に冷却し、上記で調製した塩化アシルを反応液にゆっくりと加えた。反応液を４５℃に加熱し、１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体（１５０ｍｇ、収率：８３．８％）を得た。
ESI-MS m/z: 556 [M+H]+。
ステップ２：化合物５８４の合成
Figure 2025508192000136
ｉｎｔ＿１－８（８４ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（３２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２８６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで３回パージし、ｉｎｔ＿５８４－３（１５０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して固体（５０ｍｇ、収率：３０．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.97 (dt, J = 4.1, 2.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 1.51 (s, 4H), 0.32 (d, J = 2.3 Hz, 4H)。
実施例１２：化合物５９５の合成
Figure 2025508192000137
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５９５－２の合成
Figure 2025508192000138
１（０．５０ｇ、８４６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９５－１（９１９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（５３８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２４１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／０→１／１）で精製し、目的生成物（０．６ｇ、収率：８９．７％）を得た。
ESI-MS m/z: 790 [M+H]+。
ステップ２：化合物５９５の合成
Figure 2025508192000139
ｉｎｔ＿５９５－２（０．６０ g、７５９μｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、６ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下濃縮して粗生成物を得、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）を粗生成物に加え、ｐＨを７～８に調整した。水相をジクロロメタン（６ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して目的生成物（４９０ｍｇ、収率：９０．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 5H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.00 (br t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.15 - 1.92 (m, 5H), 1.58 (br s, 4H), 0.90 (dd, J = 6.9, 11.5 Hz, 6H), 0.35 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 690 [M+H]+。
実施例１３：化合物６１１の合成
Figure 2025508192000140
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６１１－１の合成
Figure 2025508192000141
３８５（０．５８ｇ、９８５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９５－１（１．０７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（６２７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２８１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１→３／１）で精製し、目的生成物（０．１７ｇ、収率：３８．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 788 [M+H]+。
ステップ２：化合物６１１の合成
Figure 2025508192000142
ｉｎｔ＿６１１－１（０．９３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、２．９５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で０．５時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えてｐＨを７～８に調整した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して目的生成物（１３０ｍｇ、収率：２８．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.12 (br s, 4H), 2.39 - 2.22 (m, 4H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 0.97 - 0.87 (m, 6H), 0.48 (s, 4H)。
ESI-MS m/z: 688 [M+H]+。
実施例１４：化合物６４３の合成
Figure 2025508192000143
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６４３－１の合成
Figure 2025508192000144
３８５（０．５０ｇ、８３１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９５－１（９０２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰＣｌ（５２８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２３７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を濾過して濾液を得、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／０→１／１）で精製し、目的生成物（０．５ｇ、収率：７５．１％）を得た。
ESI-MS m/z: 801 [M+H]+。
ステップ２：化合物６４３の合成
Figure 2025508192000145
ｉｎｔ＿６４３－１（０．５０ｇ、６２４．３μｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳモニタリングにより反応の完了が示された。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、粗生成物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えてｐＨを７～８に調整した。水相をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留して目的生成物（１３０ｍｇ、収率：２８．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.27 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.35 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.11 (br t, J = 5.2 Hz, 7H), 2.13 (br s, 5H), 1.65 (br s, 4H), 1.06 - 0.96 (m, 6H), 0.46 - 0.37 (m, 4H)。
ESI-MS m/z: 701 [M+H]+。
異なる出発物質を用い、上記の合成方法を使用することによって、表１の目的化合物２～６４、６６～１２８、１３０～３８４、３８６～５１２、５１４～５２１、５２３～５２９、５３１～５３６、５３８、５４０～５８２、５８５～５９４、５９６～６１０、６１２～６４２、および６４４～８１４を得た。
Figure 2025508192000146
Figure 2025508192000147
Figure 2025508192000148
Figure 2025508192000149
Figure 2025508192000150
Figure 2025508192000151
Figure 2025508192000152
Figure 2025508192000153
Figure 2025508192000154
Figure 2025508192000155
Figure 2025508192000156
Figure 2025508192000157
Figure 2025508192000158
Figure 2025508192000159
Figure 2025508192000160
Figure 2025508192000161
Figure 2025508192000162
Figure 2025508192000163
Figure 2025508192000164
Figure 2025508192000165
Figure 2025508192000166
Figure 2025508192000167
Figure 2025508192000168
Figure 2025508192000169
Figure 2025508192000170
Figure 2025508192000171
Figure 2025508192000172
Figure 2025508192000173
Figure 2025508192000174
Figure 2025508192000175
Figure 2025508192000176
生物学的実施例１：本発明の化合物によるＫＩＦ１８Ａの酵素活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害のアッセイ
ＫＩＦ１８Ａ酵素アッセイ：化合物で処理した後のＫＩＦ１８Ａの酵素活性を、微小管刺激ＡＴＰアーゼ活性のアッセイによって測定した。ＡＴＰアーゼ反応から生成されたＡＤＰをこのアッセイで測定した。化合物を、２２の濃度点の範囲にわたって、ＤＭＳＯで２倍に連続希釈した。組み換えトヒトＫＩＦ１８Ａ（１－４６７Ｈｉｓタグ）タンパク質を、バキュロウイルス系を用いて発現させた。反応におけるＫＩＦ１８Ａタンパク質、微小管、ＡＴＰの濃度は、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ／ＡＴＰａｓｅアッセイキットを用いて標準化された均一酵素アッセイ用に、最適化された。反応バッファー［（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、１ μＭ パクリタキセル、３０ μｇ／ｍＬ ブタ微小管（ｐｉｇ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ）］を調製した。調製した反応バッファーに化合物およびＫＩＦ１８Ａタンパク質（３０ｎＭ）を加え、反応混合物を室温で１５分間インキュベートした後、ＡＴＰ（Ｋｍ、７５μＭ）を加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１５分間インキュベートした。５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬と２．５μＬの反応混合物とを混合し、得られた混合物を室温で４０分間インキュベートした。１０μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ検出試薬を加え、混合物を室温で４０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて発光を測定し、ＤＭＳＯ群と比較し、化合物の阻害率とＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表２に示す
Figure 2025508192000177
Figure 2025508192000178
Figure 2025508192000179
Figure 2025508192000180
Figure 2025508192000181
Figure 2025508192000182
表２のデータからわかるように、本発明の化合物は、ＫＩＦ１８Ａの酵素活性に対して良好な阻害活性を有する。
生物学的実施例２：ＨＴ－２９細胞に対する本発明の化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＨＴ－２９細胞を３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または５μＭから１：５の比で連続希釈した化合物を、添加した。細胞内のＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存性を評価した。化合物による生存細胞の阻害率を、ＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値も算出した。結果を以下の表３に示す。
Figure 2025508192000183
参照化合物ＡＭＧ６５０は、国際公開第２０２０１３２６４８Ａ１号における化合物４である。
Figure 2025508192000184
表３のデータからわかるように、本発明の化合物のうちのいくつかは、ＡＭＧ６５０よりも、ＨＴ－２９細胞に対してより強い抗増殖活性を有する。
生物学的実施例３：ＨＣＴ１１６細胞に対する本発明の化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＨＣＴ１１６細胞を３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または５μＭから１：５の比で連続希釈した化合物を、添加した。細胞内のＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存性を評価した。当該化合物による生存細胞の阻害率を、ＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値も算出した。結果を以下の表４に示す。
Figure 2025508192000185
表４のデータからわかるように、本発明の化合物はいずれもＨＣＴ１１６細胞に対して抗増殖活性を有していない。
以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、これらの実施形態は単なる例示であり、本発明の原理および趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に多くの変更または修正を加えることができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。

Claims (32)

  1. 一般式（１）の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
    Figure 2025508192000186
     （一般式（１）中、
    Ｘ１は、－ＣＲ５＝またはＮであり、
    Ｘ２は、－ＣＲ６＝またはＮであり、
    Ｘ３は、－ＣＲ７＝またはＮであり、
    環Ａは、７～１０員シクロアルキレン、７～１０員ヘテロシクロアルキレン、７～１０員ヘテロアリーレン、または１０員アリーレンであり、ここで、前記７～１０員シクロアルキレン、前記７～１０員ヘテロシクロアルキレン、前記７～１０員ヘテロアリーレン、または前記１０員アリーレンは、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～４ヒドロカルビル、－Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、または-Ｏ－Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、
    Ｌは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ３－＊＊＊＊または－ＮＲ３－（Ｃ＝Ｏ）－＊＊＊＊であり、＊＊＊＊は、
    Figure 2025508192000187
     の末端への結合を表し、
    Ｒ１は、－ＣＮまたは－Ｚ－Ｒ１０であり、ここで、Ｚは、化学結合、－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－、－ＮＲ１１－、－ＮＲ１１ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１１－、－ＮＲ１１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－＊＊、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－Ｏ－＊＊、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－、または－ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）－＊＊であるか、あるいは基－Ｚ－Ｒ１０は、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１０）２であり、ここで、２つの前記Ｒ１０は、それらにそれぞれ結合している硫黄原子と組み合わされて、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１または２個の原子とを含む飽和または部分飽和の３員、４員、５員、または６員単環式環を形成してもよく、＊＊は、Ｒ１０末端への結合を表し、
    Ｒ２はハロゲンまたは基－Ｙ－Ｒ１２であり、ここでＹは、化学結合、－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－、－Ｎ（Ｃ０～１ヒドロカルビル）－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－＊＊＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１～４ヒドロカルビル）－＊＊＊、－Ｏ－Ｃ０～４ヒドロカルビレン－＊＊＊、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１２－＊＊＊、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－＊＊＊であり、＊＊＊は、Ｒ１２末端への結合を表し、
    Ｒ３は、Ｈ、またはＣ１～６ヒドロカルビルであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、またはＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒ６ａ、または－Ｏ－Ｒ６ｂであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～８ヒドロカルビル、またはＣ１～４ハロヒドロカルビルであり、
    Ｒ８は、
    Figure 2025508192000188
     からなる群から選択され、
    Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋ、およびＲ１３ｌは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１３ｍ、またはＲ１３ｎであるか、あるいは、Ｒ１３ａ／Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ／Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ／Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ／Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ／Ｒ１３ｊ、およびＲ１３ｋ／Ｒ１３ｌの対のそれぞれが、独立して、それらにそれぞれ結合している炭素原子と共に、Ｒ８環にスピロ結合した飽和または部分飽和の３員、４員、５員、または６員の単環式環を形成してもよく、ここで、前記３員、４員、５員または６員の単環式環は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１または２個の原子とを含み、さらに、前記３員、４員、５員または６員の単環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、－ＮＲａＲａ、およびオキソから選択されるうちの０、１、２または３個の基で置換されており、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｒ１１ａ、またはＲ１１ｂであり、
    Ｒ１２は、Ｒ１２aまたはＲ１２bであり、
    Ｒ６ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、またはＲ１３ｍは、それぞれの場合において、独立して、０、１、２、もしくは３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１、もしくは２個の原子とを含む、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３員、４員、５員、６員、もしくは７員の単環式環、または４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、もしくは１２員の二環式環から選択され、ここで、前記単環式環および前記二環式環は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ４、およびオキソから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ６ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、またはＲ１３ｎは、それぞれの場合において、Ｃ１～６ヒドロカルビルから独立して選択され、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｒａ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、およびＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１０ｃは、それぞれの場合において、Ｃ１～６ヒドロカルビルから独立して選択され、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｒａ、－Ｒｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、およびＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４または５個の基で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、それぞれの場合において、独立して、０、１、２もしくは３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０もしくは１個の原子とを含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員の単環式環、または４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式環、からなる基から選択され、ここで、前記単環式環および前記二環式環は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＲａ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＯＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ２～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－Ｃ１～６ヒドロカルビルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択されるうちの０、１、２もしくは３個の基で任意に置換されていてもよく、
    Ｒａは、それぞれの場合において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
    Ｒｂは、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１～６ヒドロカルビル、フェニル、またはベンジルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ヒドロカルビル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ヒドロカルビル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ヒドロカルビル、または－Ｎ（Ｃ１～４ヒドロカルビル）Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、前記フェニルおよび前記ベンジルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～４ヒドロカルビル、Ｃ１～３ハロヒドロカルビル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ヒドロカルビル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～４ヒドロカルビル、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～４ヒドロカルビル、または－Ｎ（Ｃ１～４ヒドロカルビル）Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく：
    Ｒｃは、それぞれの場合において、独立して、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～５ヒドロカルビルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、－ＯＨまたは－ＮＨ２のうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい。）
  2. 前記一般式（１）が、以下の構造：
    Figure 2025508192000189
     を有する、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  3. 前記一般式（１）において、環Ａが、９～１０員環シクロアルキレン、９～１０員環ヘテロシクロアルキレン、９～１０員環ヘテロアリーレン、または１０員環アリーレンであり、ここで、前記９～１０員環シクロアルキレン、前記９～１０員環ヘテロシクロアルキレン、前記９～１０員環ヘテロアリーレン、または前記１０員環アリーレンは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－Ｃ１～４ヒドロカルビル、－Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、または－Ｏ－Ｃ１～４ヒドロカルビルから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  4. 前記一般式（１）において、環Ａが、
    Figure 2025508192000190
     であり、ここで、*がＬ末端への結合を表し、上記の基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  5. 前記一般式（１）において、環Ａが、
    Figure 2025508192000191
     であり、ここで、＊がＬ末端への結合を表し、上記の基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択されるうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  6. 前記一般式（１）において、Ｒ３が、Ｈ、メチル、またはエチル、好ましくはＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  7. 前記一般式（１）において、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋ、およびＲ１３ｌが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６ヒドロカルビル、またはＣ１～４ハロヒドロカルビルであり、Ｒ１３ａ／Ｒ１３ｂの対におけるＲ１３ａおよびＲ１３ｂが、それらにそれぞれ結合している炭素原子と組み合わされて、Ｒ８環にスピロ結合した飽和の３員、４員、または５員単環式環を形成してもよく、ここで、前記単環式環が、０、１、２、または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０、１、または２個の原子とを含み、好ましくは、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋ、およびＲ１３ｌが、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり、Ｒ１３ａ／Ｒ１３ｂの対におけるＲ１３ａおよびＲ１３ｂが、それらにそれぞれ結合している炭素原子と組み合わされて、Ｒ８環にスピロ結合したシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成してもよい、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  8. 前記一般式（１）において、構造単位：
    Figure 2025508192000192
     が、
    Figure 2025508192000193
     であり、好ましくは、
    Figure 2025508192000194
     である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  9. 前記一般式（１）において、Ｚが、化学結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  10. 前記一般式（１）において、Ｒ１０が、
    （ａ）Ｈ；または
    （ｂ）Ｃ１～６ヒドロカルビルであって、ここで、前記ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３のうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１～６ヒドロカルビル；または
    （ｃ）基であって、前記基－Ｚ－Ｒ１０が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１０）２である場合、２個の前記Ｒ１０が、それらにそれぞれ結合している硫黄原子と組み合わされて、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０または１個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和の３員、４員、５員、６員または７員の単環式環を形成し得、ここで、前記単環式環が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－Ｃ１～６ヒドロカルビレンＯＨ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、またはオキソから選択されるうちの０、１、２または３個の基で置換されている、基；または
    （ｄ）Ｃ１～６ヒドロカルビルであって、ここで、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１～５ヒドロカルビルから選択される１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１～５ヒドロカルビルが、－ＯＨまたは－ＮＨ２のうちの１または２個の基で任意に置換されていてもよく、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３のうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１～６ヒドロカルビル、
    から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  11. 前記一般式（１）において、Ｒ１が、－ＣＮまたは基－Ｚ－Ｒ１０であり、ここで、Ｚが、化学結合、－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＨ－、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－ＳＯ２－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、または－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｒ１０が、
    （ａ）Ｈ；
    （ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
    Figure 2025508192000195
     （ここで、それぞれの環は、独立して、ＯＨ、Ｆ、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＮＨ２、ＣＮ、およびオキソ、のうちの０、１、２、または３個の基で任意に置換されていてもよい）、好ましくは、オキセタニルまたはシクロプロピル；
    （ｃ）０、１、２または３個のＯＨ、Ｆ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）または－Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１～６ヒドロカルビル、好ましくは０、１、２または３個のＯＨ基で置換されたＣ１～６ヒドロカルビル、より好ましくは１個のＯＨ基で置換されたＣ１～６ヒドロカルビル；または
    （ｄ）Ｃ１～６ヒドロカルビルであって、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、
    Figure 2025508192000196
     から選択されるうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３のうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい、Ｃ１～６ヒドロカルビル、
    から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  12. 前記一般式（１）において、前記基－Ｚ－Ｒ１０が、－Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）－（Ｒ１０）２であり、ここで、２つの前記Ｒ１０が、それらにそれぞれ結合している硫黄原子と組み合わされて、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む飽和または部分飽和の３員、４員、５員または６員の単環式環を形成してもよく、好ましくは、前記基－Ｚ－Ｒ１０が、
    Figure 2025508192000197
     から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  13. 前記一般式（１）において、Ｒ１が、基－Ｚ－Ｒ１０であり、ここで、Ｚが、－ＮＨＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＨ－であり；Ｒ１０が、オキセタニルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲ１０が、０、１、２または３個のＯＨ基で置換されたＣ１～６ヒドロカルビルであるか、あるいはＲ１０が、Ｃ１～６ヒドロカルビルであり、ここで、前記Ｃ１～６ヒドロカルビルが、
    Figure 2025508192000198
     から選択されるうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  14. 前記一般式（１）において、Ｒ１０が、Ｃ１～６ヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヒドロカルビルが、
    Figure 2025508192000199
     、好ましくは、
    Figure 2025508192000200
     から選択されるうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく；Ｚが、－ＮＨＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＨ－であり、Ｚが、好ましくは、－ＮＨＳＯ２－である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  15. 前記一般式（１）において、Ｒ１０が、Ｃ１～６ヒドロカルビルから選択され、ここで、前記ヒドロカルビルが、
    Figure 2025508192000201
     のうちの１、２または３個の基で任意に置換されていてもよく、Ｚが、－ＮＨＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＨ－である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  16. 一般式（１）において、Ｒ２が、ハロゲンまたは基－Ｙ－Ｒ１２であり、ここでＹが、化学結合、－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）０～４－、または－Ｏ－（ＣＨ２）０～４－であり、Ｒ１２が、０、１、２もしくは３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択されるうちの０もしくは１個の原子とを含む、飽和、部分飽和もしくは不飽和の３員、４員、５員、６員もしくは７員の単環式環、または４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式環であり、ここで、前記単環式環および前記二環式環が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、Ｒ１４、およびオキソから選択されるうちの０、１、２もしくは３個の基で任意に置換されていてもよく、あるいはＲ１２が、Ｃ１～６ヒドロカルビルであり、ここで、前記ヒドロカルビルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、またはＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されていてもよい、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  17. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、飽和５員または６員単環式環であり、前記環のそれぞれが、０、１または２個のＮ原子と、０または１個のＯ原子とを含み、前記環のそれぞれが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１～６ヒドロカルビル、Ｃ１～４ハロヒドロカルビル、－ＯＨ、－ＯＣ１～４ハロヒドロカルビル、ＣＮ、Ｒ１４、およびオキソから選択されるうちの０、１、２または３個の基で置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  18. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、
    （ａ）ハロゲン；
    （ｂ）基－Ｙ－Ｒ１２（式中、Ｙは、化学結合であり、Ｒ１２は、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、
    Figure 2025508192000202
     であり、ここで、それぞれの環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、ＣＮ、およびオキソから選択されるうちの０、１、２、または３個の基で置換されている）；または
    （ｃ）基－Ｙ－Ｒ１２（式中、Ｙは、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）－、－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－、または－Ｏ－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）－（ＣＨ２）であり、Ｒ１２は、
    Figure 2025508192000203
     であるか、あるいはＲ１２は、Ｃ１～６ヒドロカルビルであり、ここで、前記ヒドロカルビルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、またはＣＮから選択されるうちの０、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されていてもよい）、
    である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  19. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、モルホリニルまたはピペリジニルであり、ここで、前記モルホリニルおよび前記ピペリジニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、およびＣＮ、から選択されるうちの０、１、２または３個の基で任意に置換されていてもよい、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  20. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、１、２または３個のフッ素基で置換されたピペリジニルである、請求項１９に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  21. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、
    Figure 2025508192000204
     である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  22. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、１、２、または３個のメチル基で置換されたモルホリニルである、請求項１９に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  23. 前記一般式（１）において、Ｒ２が、
    Figure 2025508192000205
     である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  24. 前記一般式（１）において、Ｒ１０が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、または１，３，４－オキサチアジナニルから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  25. 前記一般式（１）において、Ｒ５が、ＨまたはＦであり、好ましくは、Ｈである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  26. 前記一般式（１）において、Ｒ６が、ＨまたはＦであり、好ましくはＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  27. 前記一般式（１）において、Ｒ７が、Ｈである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  28. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2025508192000206
    Figure 2025508192000207
    Figure 2025508192000208
    Figure 2025508192000209
    Figure 2025508192000210
    Figure 2025508192000211
    Figure 2025508192000212
    Figure 2025508192000213
    Figure 2025508192000214
    Figure 2025508192000215
    Figure 2025508192000216
    Figure 2025508192000217
    Figure 2025508192000218
    Figure 2025508192000219
    Figure 2025508192000220
    Figure 2025508192000221
    Figure 2025508192000222
    Figure 2025508192000223
    Figure 2025508192000224
     のうちの１つを有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  29. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2025508192000225
    Figure 2025508192000226
    Figure 2025508192000227
    Figure 2025508192000228
    Figure 2025508192000229
    Figure 2025508192000230
    Figure 2025508192000231
     のうちの１つを有する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物。
  30. 薬学的に許容される賦形剤または担体と、有効成分として、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物と、を含有する医薬組成物。
  31. ＫＩＦ１８Ａタンパク質により介在される関連疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその異性体、その結晶体、その薬学的に許容される塩、その水和物もしくはその溶媒和物、または請求項３０に記載の医薬組成物、の使用。
  32. 前記疾患が、癌であり、前記癌が、血液癌または固形癌である、請求項３１に記載の疾患。
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