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JP2025516536A - 保存剤を用いたワクチン製剤を作製するためのプロセス - Google Patents

保存剤を用いたワクチン製剤を作製するためのプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスに関する。本発明は、特に、保存剤が疎水性であり粘性（例えば２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ））であるコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスに関する。

Description

本発明は、保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスに関する。本発明は、特に、保存剤が疎水性であり粘性（例えば２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ））であるコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスに関する。
細菌細胞表面多糖体、特に莢膜多糖体が治療剤としてますます重要になっている。一般には、細胞表面多糖体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける免疫応答の誘導に関連付けられる。
多糖体はそれ自体が免疫原性であるが、特に小児および高齢者に対する免疫原性を改善するために、多糖体とタンパク質担体のコンジュゲーション（糖コンジュゲート（ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ））が使用されている。糖コンジュゲートワクチンは、一般には、免疫原性が低い糖抗原をタンパク質担体と共有結合により連結することによって得られ、多くの致命的な感染性疾患の予防において重要な役割を果たす。コンジュゲートワクチンの調製では、選択された細菌株をワクチンの作製に必要な多糖体が供給されるようになるまで成長させる。細胞の成長は多くの場合に発酵槽で行われ、発酵の最後に溶解を誘導する。溶解液を下流の精製および細菌細胞を囲む莢膜多糖体の回収のために収集する。多糖体は、担体タンパク質とのコンジュゲート後、最終的なワクチン製剤に含められ、ワクチンの標的集団に細菌に対する免疫を付与する。
肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）によって引き起こされる肺炎球菌による疾患は、細菌病原体による世界中でより重要なものの１つである。肺炎球菌による疾患は、疾病の複合群であり、小児および成人のどちらにも影響を及ぼす菌血症／敗血症、髄膜炎、肺炎および中耳炎などの侵襲性感染症が含まれる。プレベナー１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）（「Ｐｒｅｖｅｎａｒ１３」としても公知であり、本明細書では「プレベナー１３（Ｐｒｅｖ（ｅ）ｎａｒ１３）」と称される）は、１３種の肺炎球菌血清型（１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆ））由来の多糖体がＣＲＭ１９７（ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）の変異株由来の交差反応性物質（Ｃｒｏｓｓ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ））と個々にコンジュゲートされた製剤である。例えば、ＷＯ２００６／１１０３８１；ＷＯ２００８／０７９６５３；ＷＯ２００８／０７９７３２；ＷＯ２００８／１４３７０９およびＷＯ２０１１／１５１７６０を参照されたい。
ワクチンに保存剤を添加する必要性は、単回用量のワクチン製剤のみを製造および使用することによって低減させるまたは取り除くことができる。しかし、単回用量の保存剤を含まない製剤を使用すると、ワクチン接種の全体的な費用が増加し、特に発展途上国において、免疫化プログラムの効果が危うくなる。さらに、複数回用量バイアルから保存剤を除去することは、総じて、特に低温保管が限定され健康管理の基準が最適でない国においては好ましい選択肢とはみなされない（Ｄｒａｉｎら、Ｂｕｌｌ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ ８１（１０）：７２６～７３１（２００３）。したがって、低費用のワクチン作製のためには複数回用量バイアルが最も適切であると考えられるが、複数回の使用の間にまたは１つもしくは複数の非滅菌事象後にワクチンに誤って導入された微生物から対象を保護するために、少なくとも１種の保存剤を用いて複数回用量ワクチンを製剤化することが望ましい。
ＷＯ２０１１／１５１７６０には、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型由来の複数の莢膜多糖体と２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）とを含む多価免疫原性組成物が開示されている。
本発明者らは、特に大規模では、２－ＰＥなどの保存剤を用いてコンジュゲートワクチンを製剤化することにより、大きな問題が提起されることを見いだした。先行技術では、２－ＰＥがワクチン製剤化の最終段階で添加されている（薬剤製品については、例えば、ＷＯ００／６２８０１、ＷＯ００／５６３６０またはＫｈａｎｄｋｅ Ｌ．ら、Ｖａｃｃｉｎｅ ２９（２０１１）７１４４～７１５３を参照されたい）。しかし、２－ＰＥを最終段階で添加する場合、比較的高い濃度の２－ＰＥを濾過滅菌する必要がある。２－ＰＥをそのような高濃度で濾過滅菌すると、フィルターの湿潤化および使用前のフィルター完全性に関する問題が提起されることが見いだされている。
したがって、２－ＰＥなどの保存剤を含む多価コンジュゲートワクチンを製剤化するための改善されたプロセスが必要である。特に、かかる時間がより短く、ステップの数が減少したプロセスが望ましい。
ある態様では、本発明は、保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスであって、
（ａ）保存剤をバルク溶液から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液に添加するステップであって、上記保存剤を濾過滅菌せずに添加する、ステップと、
（ｂ）その後、上記保存剤および上記コンジュゲートを含む混合物を滅菌濾過するステップと
を含む、プロセスを提供する。
ある態様では、プロセスは、（ｃ）その後、アジュバントを添加するステップをさらに含む。
ある態様では、保存剤は、バルク溶液の濃度で疎水性であり粘性である。
バルク溶液は、無希釈の（ｎｅａｔ）２－ＰＥであることが好ましい。
複合ワクチン製剤に保存剤を添加するために使用される手法は、製剤プロセスの最終段階で保存剤を添加することからなる。保存剤をプロセスの最終段階として添加することにより、保存剤とワクチンの他の成分（抗原など）の相互作用の潜在的影響のリスクが最小限になり、また、プロセスの柔軟性が可能になる。
保存剤は、微生物、特に細菌および真菌を死滅させるため、またはその成長を防止するためにワクチンに添加される化合物と定義される。保存剤は、複数回用量バイアルに繰り返し針を刺すことで生じる恐れがあるワクチンの偶発的汚染時に微生物の成長を防止するために、ワクチン製剤に添加される。
本発明者らは、保存剤、特に疎水性であり粘性の保存剤をプロセスの最終ステップの１つとして添加することが、特に大規模では困難であり得ることを見いだした。一部の保存剤（２－ＰＥなど）の疎水性および高粘度に起因して、保存剤を製剤プロセスの最後に添加する場合に必要なステップである、必要濃度の上記保存剤の滅菌濾過による濾過が困難であることが見いだされている。滅菌濾過フィルター（すなわち、公称孔径が約０．２μｍであるフィルター）を必要濃度の保存剤で完全にかつ一貫して湿潤化するためには超高圧が必要になり、それにより、膜の微生物保持特性が損なわれることが見いだされている。そのような高圧を使用しない場合、必要濃度の保存剤でのフィルターの湿潤化が不完全かつ一貫性のないものになり得、それは、湿潤化ステップが不首尾になる恐れがあり、適切な湿潤化を確実にするための特別な試験および潜在的な材料の浪費が必要になることを意味する。したがって、そのような試験は時間がかかり、浪費の原因になる恐れがある。
したがって、２－ＰＥなどの保存剤を含む多価コンジュゲートワクチンを製剤化するための改善されたプロセスが必要である。特に、プロセスは、より時間がかからないものであるべきである（ステップの数が減少した調製が望ましい）。
驚くべきことに、プロセスの早い段階で保存剤を添加することに利点があることが見いだされた。そのようなプロセスでは、保存剤を早い段階（最終希釈前）に添加するので、保存剤は最終薬剤製品中に存在する濃度よりも高い濃度で存在する。驚くべきことに、保存剤をプロセスの早い段階で、特に濾過滅菌の前に添加することは、必要であり、可能であり、また、下流では希釈された溶液だけを滅菌濾過することが必要になるので、高濃度の疎水性であり粘性の保存剤を濾過滅菌することに伴う問題の回避を可能にすることが見いだされた。そのようなプロセスにより、保存剤を濾過滅菌せずに添加することが可能になる。疎水性であり粘性の保存剤の濾過滅菌には問題があることが見いだされている（特に２－ＰＥに関して）。
したがって、本発明は、保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスであって、
（ａ）保存剤をバルク溶液から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液に添加するステップであって、上記保存剤を濾過滅菌せずに添加する、ステップと、
（ｂ）その後、上記保存剤および上記コンジュゲートを含む混合物を滅菌濾過するステップと
を含む、プロセスに関する。
ある実施形態では、濾過滅菌ステップ（ｂ）の後に、さらにアジュバントの添加を行う。したがって、ある実施形態では、本発明は、保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスであって、
（ａ）保存剤をバルク溶液から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液に添加するステップであって、上記保存剤を濾過滅菌せずに添加する、ステップと、
（ｂ）その後、上記保存剤および上記コンジュゲートを含む混合物を滅菌濾過するステップと、
（ｃ）その後、上記混合物にアジュバントを添加するステップと
を含む、プロセスに関する。
本発明に使用される保存剤は、バルク溶液の濃度で疎水性であり粘性であることが好ましい。ある実施形態では、バルク溶液の濃度での保存剤の粘度は、２５℃で少なくとも１０センチストークである。別の実施形態では、上記粘度は、２５℃で少なくとも１５センチストークである。好ましい実施形態では、上記粘度は、２５℃で少なくとも２０センチストークである。
ある実施形態では、本発明に使用される保存剤の粘度は、２５℃で約１０センチストークから約５０センチストークの間である。本発明に使用される保存剤の粘度は、２５℃で約１５センチストークから約２５センチストークの間であることが好ましい。
ある実施形態では、保存剤は、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）、フェノール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはチオメルサールである。好ましい実施形態では、保存剤は、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）またはチオメルサールである。
ある実施形態では、保存剤を希釈せずに添加する。したがって、ある実施形態では、保存剤を希釈せずに添加する（すなわち、バルク溶液は希釈されていない保存剤である）。ある実施形態では、したがってバルク溶液は希釈されていない純粋な保存剤である（「純粋」とは医薬品グレードであることを指す）。
最も好ましい実施形態では、本発明に使用される保存剤は、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）である。２－ＰＥは、無色の油性液体であり、純粋に（希釈せずに医薬品グレードで）添加することができる。したがって、ある実施形態では、２－ＰＥを希釈せずに添加する（すなわち、バルク溶液は無希釈の２－ＰＥである）。ある実施形態では、したがってバルク溶液は無希釈の２－ＰＥである。
ある実施形態では、バルク溶液は無希釈の２－Ｐであり、２－ＰＥは、ステップ（ａ）後の溶液中、約１０倍から約２００倍の間に希釈される。別の実施形態では、バルク溶液は無希釈の２－ＰＥであり、２－ＰＥは、ステップ（ａ）後の溶液中、約１０倍から約１００倍の間に希釈される。別の実施形態では、バルク溶液は無希釈の２－ＰＥであり、２－ＰＥは、ステップ（ａ）後の溶液中、約５０倍、約６０倍、約７０倍、または約８０倍に希釈される。好ましい実施形態では、バルク溶液は無希釈の２－ＰＥであり、２－ＰＥは、ステップ（ａ）後の溶液中、約７３倍から７４倍の間に希釈される。
ある実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌの間である。ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの間である。なおより好ましくは、ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度は、約１５ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌの間である。
特定の実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度は、約１５ｍｇ／ｍｌである。
特定の実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度は、約１７ｍｇ／ｍｌである。
ある実施形態では、２－ＰＥが、１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約０．５ｍｌ／分から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約５．０ｍｌ／分の間の添加速度で添加される。好ましい実施形態では、２－ＰＥを希釈せずに添加する。
ある実施形態では、２－ＰＥが、１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約１ｍｌ／分から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約４．０ｍｌ／分の間の添加速度で添加される。好ましい実施形態では、２－ＰＥを希釈せずに添加する（無希釈の２－ＰＥ）。
ある実施形態では、無希釈の２－ＰＥは、ポンプ、好ましくは蠕動ポンプを使用して添加される。ある実施形態では、無希釈の２－ＰＥは、熱可塑性エラストマーチューブを使用する蠕動ポンプを使用して添加される。無希釈の２－ＰＥは、熱可塑性エラストマーチューブを使用する蠕動ポンプを使用して添加されることが好ましい。
ある実施形態では、ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度は約５ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌの間である。ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度は約７ｍｇ／ｍｌから約１２ｍｇ／ｍｌの間であることが好ましい。
ある実施形態では、ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。
好ましい実施形態では、ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度は約９ｍｇ／ｍｌである。
ある実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液の体積は約１０Ｌから約２，０００Ｌの間である。別の実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液の体積は約１００Ｌから約１，０００Ｌの間である。別の実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液の体積は約１００Ｌから約５００Ｌの間である。別の実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液の体積は約１５０Ｌから約２００Ｌの間である。好ましい実施形態では、ステップ（ａ）後の溶液の体積は約１８０Ｌである。
保存剤は、連続的な混合下で添加されることが好ましい。好ましい実施形態では、保存剤の添加と混合開始の間に遅延がない。
ある実施形態では、保存剤は、連続的な混合下で添加され、角速度は約５０ｒｐｍから約５００ｒｐｍの間である。保存剤は、連続的な混合下で添加され、角速度は約１００ｒｐｍから約４００ｒｐｍの間であることが好ましい。保存剤は、連続的な混合下で添加され、角速度が約１５０ｒｐｍから約３００ｒｐｍの間であることがより好ましい。
保存剤は、連続的な混合下で添加され、角速度が約１５０ｒｐｍから約２００ｒｐｍの間であることが最も好ましい。
ある実施形態では、保存剤は、連続的な混合下で添加される、角速度は約１５０ｒｐｍである。
ある実施形態では、保存剤は、連続的な混合下で添加され、角速度は約２００ｒｐｍである。
ある実施形態では、保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約１５分間～約５時間混合する。保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約３０分間～約３時間混合することが好ましい。保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約１時間～約３時間混合することがなおより好ましい。
ある実施形態では、保存剤の添加後、溶液を約２時間混合する。
ある実施形態では、保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約５０ｒｐｍから約５００ｒｐｍの間の角速度で混合する。約１００ｒｐｍから約４００ｒｐｍの間が好ましい。約１５０ｒｐｍから約３００ｒｐｍの間がより好ましい。
ステップ（ａ）の１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液
保存剤が添加される溶液は、１種または複数種のコンジュゲートを含み、他の成分を含んでもよい。
本発明の目的に関して、「コンジュゲート」または「糖コンジュゲート」という用語は、担体タンパク質と連結した細菌莢膜多糖体を示す。一実施形態では、莢膜多糖体を担体タンパク質と直接連結する。第２の実施形態では、莢膜多糖体をタンパク質とスペーサー／リンカーを通じて連結する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１価組成物である。そのような実施形態では、溶液は、１種のコンジュゲートのみを含む。そのような実施形態では、上記コンジュゲートは、コンジュゲートしたインフルエンザ菌ｂ型（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ｔｙｐｅ ｂ）莢膜多糖体（Ｈｉｂ）であってよい。別の実施形態では、上記コンジュゲートは、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｃ莢膜多糖体（ＭｅｎＣ）である。さらに別の実施形態では、上記コンジュゲートは、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｙ莢膜多糖体（ＭｅｎＹ）である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２価、３価、４価、５価または６価組成物である。
ある実施形態では、上記３価組成物は、３種のコンジュゲートしたストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）莢膜多糖体を含む。ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）は、「Ｂ群連鎖球菌」または単に「ＧＢＳ」としても公知である。ある実施形態では、上記３種のコンジュゲートは、コンジュゲートしたＧＢＳ血清型Ｉａ、ＩｂおよびＩＩＩ莢膜多糖体からなる。好ましい実施形態では、上記莢膜多糖体は、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記６価組成物は、６種のコンジュゲートしたストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）莢膜多糖体を含む。ある実施形態では、上記６種のコンジュゲートは、コンジュゲートしたＧＢＳ血清型Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ莢膜多糖体からなる。好ましい実施形態では、上記莢膜多糖体は、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記４価組成物は、４種のコンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）莢膜多糖体を含む。ある実施形態では、上記４種のコンジュゲートは、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ａ莢膜多糖体（ＭｅｎＡ）、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｗ１３５種の莢膜多糖体（ＭｅｎＷ１３５）、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｙ莢膜多糖体（ＭｅｎＹ）、およびコンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｃ莢膜多糖体（ＭｅｎＣ）からなる。
保存剤が添加される溶液は、７種以上のコンジュゲートを含む多価組成物であることが好ましい。溶液は、７～２５価組成物である（すなわち、７～２５種のコンジュゲートを含有する）ことが好ましい。多価溶液は、１３～２５価組成物であることがなおより好ましい。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は１５価組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は１６価組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は２０価組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は２１価組成物である。
保存剤が添加される溶液は、多価肺炎球菌コンジュゲート組成物であることが好ましい。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来する７種から２５種の糖コンジュゲート（７～２５種の肺炎球菌コンジュゲート）を含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種または２５種の異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来するコンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０種の異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来するコンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、７価、８価、９価、１０価、１１価、１２価、１３価、１４価、１５価、１６価、１７価、１８価、１９価または２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２２価肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価、２２価、２３価、２４価または２５価肺炎球菌コンジュゲート組成物である。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１３価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１３種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１５種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２２価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２２種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、３３Ｆおよび３５Ｂに由来する。
好ましい実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
糖コンジュゲートの１つの構成成分は、糖とコンジュゲートされる担体タンパク質である。「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順が適用可能なものであるべきである。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＤＴ（ジフテリアトキソイド）、ＴＴ（破傷風トキソイド）、ＴＴのフラグメントＣ、ＣＲＭ１９７無毒化ニューモリシン、ＰｈｔＡ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＤ、ＰｈｔＥ、ＰｈｔＤＥ融合物、ＰｈｔＢＥ融合物、ＯＭＰＣ、Ｐｏｒ）、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）プロテインＤ）または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＤＴ（ジフテリアトキソイド）である。別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＴＴ（破傷風トキソイド）である。別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）プロテインＤである；例えば、ＥＰ０５９４６１０Ｂを参照されたい）。
好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＴＴ、ＣＲＭ１９７または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。さらに好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。
非常に好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。上記の組成物のいずれかの実施形態では、莢膜多糖体の全てが個々にＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記の組成物のいずれかの肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４および／または２３Ｆに由来する莢膜多糖体はＰＤと個々にコンジュゲートしており、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃに由来する莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆに由来する莢膜多糖体はＤＴとコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、少なくとも１種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、１種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、少なくとも２種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、２種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、少なくとも３種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、３種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記の組成物のいずれかの実施形態では、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型１５Ｂ、２２Ｆならびに血清型１、３および５からなる群から選択される他の２種の血清型であり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型１、５、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型１、３、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型３、５、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１、３および５から選択される２種の糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および３に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型３および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１５種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートの全てがＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
最も好ましい実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートの全てがＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、本明細書に開示される糖コンジュゲートの組合せのいずれか、および薬学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤を含む。
保存剤が添加される溶液は、コンジュゲート（１種または複数種）に加えて、緩衝液、塩、２価カチオン、非イオン性界面活性剤、糖などの凍結保護物質、およびフリーラジカルスカベンジャーもしくはキレート剤などの抗酸化剤、またはこれらの任意の複数の組合せの１つまたは複数を含んでよい。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、緩衝液を含む。ある実施形態では、上記緩衝液のｐＫａは、約３．５～約７．５である。一部の実施形態では、緩衝液はリン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液またはクエン酸緩衝液である。一部の実施形態では、緩衝液はコハク酸緩衝液である。好ましい実施形態では、緩衝液はヒスチジン緩衝液である。
ある特定の実施形態では、緩衝液は１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液である。ある特定の実施形態では、緩衝液は１５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液である。特定の一実施形態では、ヒスチジン緩衝液の濃度は、約２２ｍＭである。
ある特定の実施形態では、緩衝液は１ｍＭ～１０ｍＭの濃度のコハク酸緩衝液である。特定の一実施形態では、コハク酸緩衝液の濃度は、約５．５ｍＭである。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、塩を含む。一部の実施形態では、塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはこれらの組合せである。特定の一実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。特定の一実施形態では、保存剤が添加される溶液は、約１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、界面活性物質を含む。ある実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（商標）２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（商標）４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（商標）６０）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（商標）６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（商標）８０）、ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（商標）８５）、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアリン酸（ＰＥＧ－１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５）、ポリオキシエチレン－３５－リシノール酸（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）、ダイズレシチンまたはポロキサマーである。
好ましい実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート８０またはポリソルベート２０である。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート２０である。溶液中のポリソルベート２０の濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．０１％から１％の間のポリソルベート２０であることが好ましい。溶液中のポリソルベート２０の濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．１％から０．５％の間のポリソルベート２０であることがより好ましい。
他の実施形態では、溶液中のポリソルベート２０の濃度は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、または約０．６％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。最も好ましい実施形態では、溶液中のポリソルベート２０の濃度は、約０．３３％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。
好ましい実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート８０である。溶液中のポリソルベート８０の濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．００１％から１％の間のポリソルベート８０であることが好ましい。溶液中のポリソルベート８０の濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．０１％から０．５％の間のポリソルベート８０であることがより好ましい。
他の実施形態では、溶液中のポリソルベート８０の濃度は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、または約０．０６％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。最も好ましい実施形態では、溶液中のポリソルベート８０の濃度は、約０．０３３％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態では、保存剤が添加される溶液のｐＨは、５．５から７．５の間、より好ましくはｐＨ５．６～７．０、なおより好ましくはｐＨ５．８～６．０である。好ましい実施形態では、保存剤が添加される溶液のｐＨは約５．８である。
特定の糖コンジュゲートの濃度は、そのコンジュゲートについての多糖体の量に基づいて計算することができる。糖濃度は、ウロン酸アッセイによって決定することができる。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆおよび／または３５Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約２μｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌの間の多糖体を含む。約５μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの間が好ましい。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｆ、２４Ｆ、３３Ｆおよび／または３５Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約７．５μｇ／ｍｌの多糖体を含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４μｇ／ｍｌから約４０μｇ／ｍｌの間の多糖体を含む。約１０μｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌの間が好ましい。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約１５μｇ／ｍｌの多糖体を含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、上記保存剤が添加される溶液は、それぞれ約５μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの間の血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの莢膜多糖体および約１０μｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌの間の血清型６Ｂの莢膜多糖体、約０．０１％から約０．０５％（ｗ／ｗ）の間のポリソルベート８０、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ならびに約１ｍＭから約１０ｍＭの間のコハク酸緩衝液、ｐＨ５．８を含む。
ある実施形態では、保存剤が添加される溶液は、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１５種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、上記保存剤が添加される溶液は、それぞれ約５μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの間の莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約１０μｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌの間の血清型６Ｂの莢膜多糖体、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約０．１％から約０．５％（ｗ／ｗ）の間のポリソルベート２０、ならびに約１５ｍＭから約２５ｍＭの間のＬ－ヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．８を含む。
好ましい実施形態では、保存剤が添加される溶液は、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、上記保存剤が添加される溶液は、それぞれ約７．５μｇ／ｍｌの血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの莢膜多糖体および約７．５μｇ／ｍｌの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約０．０３３％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ならびに約５．５ｍＭのコハク酸緩衝液、ｐＨ５．８を含む。
濾過滅菌
ステップ（ａ）後に、保存剤およびコンジュゲートを含む混合物を滅菌濾過する。
ある実施形態では、フィルターの公称保持範囲は、約０．０５～０．２μｍまたは約０．１～０．２μｍである。約０．１５～０．２μｍが好ましい。
ある実施形態では、フィルターの公称保持範囲は、約０．１μｍ、約０．１５μｍまたは約０．２μｍである。
好ましい実施形態では、フィルターの公称保持範囲は、約０．２μｍである。
好ましい実施形態では、フィルターはプレフィルターを含む。一部の実施形態では、プレフィルターの公称保持範囲は約０．１μｍから約１μｍの間である。好ましい実施形態では、プレフィルターの公称保持範囲は約０．５μｍである。別の好ましい実施形態では、プレフィルターの公称保持範囲は約０．５μｍであり、フィルターの公称保持範囲は約０．２μｍである。
ある実施形態では、フィルターの濾過容量は、約２５～１０００Ｌ／ｍ２、５０～１０００Ｌ／ｍ２、７５～１０００Ｌ／ｍ２、１００～１０００Ｌ／ｍ２、１５０～１０００Ｌ／ｍ２、２００～１０００Ｌ／ｍ２、２５０～１０００Ｌ／ｍ２、３００～１０００Ｌ／ｍ２、３５０～１０００Ｌ／ｍ２、４００～１０００Ｌ／ｍ２、５００～１０００Ｌ／ｍ２または７５０～１０００Ｌ／ｍ２である。
ある実施形態では、フィルターの濾過容量は、２００～１０００Ｌ／ｍ２、２５０～１０００Ｌ／ｍ２または３００～１０００Ｌ／ｍ２である。
好ましい実施形態では、フィルターの濾過容量は、約３００～１０００Ｌ／ｍ２である。
ある実施形態では、フィルターはポリスルホンを含む。一実施形態では、フィルターはポリフェニレンスルホンを含む。好ましい実施形態では、フィルターはポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）を含む。ある実施形態では、フィルターはディスクフィルターである。好ましい実施形態では、フィルターはカプセルフィルターである。さらに好ましい実施形態では、フィルターはＰＥＳを含むカプセルフィルターである。
本発明のコンジュゲートワクチン
本発明のプロセスによって得られるコンジュゲートワクチンは、１種または複数種のコンジュゲートと保存剤とを含む。上記保存剤は２－ＰＥであることが好ましい。
本発明の目的に関して、「コンジュゲート」という用語は、担体タンパク質と連結した莢膜多糖体を示す。一実施形態では、莢膜多糖体は担体タンパク質と直接連結している。第２の実施形態では、莢膜多糖体はタンパク質とスペーサー／リンカーを通じて連結している。
ある実施形態では、本発明のコンジュゲートワクチンは、１価コンジュゲートワクチンである。そのような実施形態では、コンジュゲートワクチンは、１種のコンジュゲートのみを含む。そのような実施形態では、上記コンジュゲートは、コンジュゲートしたインフルエンザ菌ｂ型（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ 型 ｂ）莢膜多糖体（Ｈｉｂ）であってよい。別の実施形態では、上記コンジュゲートは、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｙ莢膜多糖体（ＭｅｎＣ）である。さらに別の実施形態では、上記コンジュゲートは、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｙ莢膜多糖体（ＭｅｎＹ）である。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートワクチンは、２価、３価、４価、５価または６価コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、上記３価コンジュゲートワクチンは、３種のコンジュゲートしたストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）莢膜多糖体を含む。ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）は、「Ｂ群連鎖球菌」または単に「ＧＢＳ」としても公知である。ある実施形態では、上記３種のコンジュゲートは、コンジュゲートしたＧＢＳ血清型Ｉａ、ＩｂおよびＩＩＩ莢膜多糖体からなる。好ましい実施形態では、上記莢膜多糖体は、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。ある実施形態では、上記６価コンジュゲートワクチンは、６種のコンジュゲートしたストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）莢膜多糖体を含む。ある実施形態では、上記６種のコンジュゲートは、コンジュゲートしたＧＢＳ血清型Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ莢膜多糖体からなる。好ましい実施形態では、上記莢膜多糖体は、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記４価コンジュゲートワクチンは、４種のコンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）莢膜多糖体を含む。ある実施形態では、上記４種のコンジュゲートは、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ａ莢膜多糖体（ＭｅｎＡ）、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｗ１３５種の莢膜多糖体（ＭｅｎＷ１３５）、コンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｙ莢膜多糖体（ＭｅｎＹ）、およびコンジュゲートした髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｃ莢膜多糖体（ＭｅｎＣ）からなる。
好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートワクチンは、７種以上のコンジュゲートを含む多価コンジュゲートワクチンである。本発明の多価コンジュゲートワクチンは、７～２５価コンジュゲートワクチンである（すなわち、７～２５種のコンジュゲートを含有する）ことが好ましい。本発明の多価コンジュゲートワクチンは、１３～２５価コンジュゲートワクチンであることがなおより好ましい。
ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、１５価コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、１６価コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、２０価コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、２１価コンジュゲートワクチンである。
本発明の多価コンジュゲートワクチンは、肺炎球菌コンジュゲートワクチンであることが好ましい。
ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来する７種から２５種の糖コンジュゲート（７～２５種の肺炎球菌コンジュゲート）を含む肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種または２５種の異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来する糖コンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。ある実施形態では、本発明の多価コンジュゲートワクチンは、２０種の異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来する糖コンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、７価、８価、９価、１０価、１１価、１２価、１３価、１４価、１５価、１６価、１７価、１８価、１９価または２０価肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１５価肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２０価肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価、２２価、２３価、２４価または２５価肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２２価肺炎球菌コンジュゲートワクチンである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１０価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記１０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１３価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記１３種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１５価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記１５種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２０価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２２価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２２種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆおよび３３Ｆに由来する。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、３３Ｆおよび３５Ｂに由来する。
糖コンジュゲートの１つの構成成分は、糖とコンジュゲートされる担体タンパク質である。「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順が適用可能なものであるべきである。
ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、：ＤＴ（ジフテリアトキソイド）、ＴＴ（破傷風トキソイド）、ＴＴのフラグメントＣ、ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の、無毒性であるが、抗原的に同一のバリアント）、他のＤＴ変異体（例えば、ＣＲＭ１７６、ＣＲＭ２２８、ＣＲＭ４５（Ｕｃｈｉｄａら（１９７３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２１８：３８３８～３８４４）、ＣＲＭ９、ＣＲＭ１０２、ＣＲＭ１０３またはＣＲＭ１０７、何らかの方法で無毒化されたｐｌｙ、例えばｄＰＬＹ－ＧＭＢＳ（ＷＯ２００４／０８１５１５、ＷＯ２００６／０３２４９９）またはｄＰＬＹ－ｆｏｒｍｏｌを含めた肺炎球菌ニューモリシン（ｐｌｙ）（Ｋｕｏら（１９９５）Ｉｎｆｅｃｔ ｌｍｍｕｎ ６３：２７０６～２７１３）、ＰｈｔＡ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＤ、ＰｈｔＥ（ＰｈｔＡ、ＰｈｔＢ、ＰｈｔＤまたはＰｈｔＥの配列はＷＯ００／３７１０５およびＷＯ００／３９２９９に開示されている）およびＰｈｔタンパク質の融合物、例えば、ＰｈｔＤＥ融合物、ＰｈｔＢＥ融合物、Ｐｈｔ Ａ－Ｅ（ＷＯ０１／９８３３４、ＷＯ０３／０５４００７、ＷＯ２００９／０００８２６）を含めたＰｈｔＸ、通常髄膜炎金（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）血清群Ｂから抽出されるＯＭＰＣ（髄膜炎菌外膜タンパク質）（ＥＰ０３７２５０１）、ＰｏｒＢ（髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）由来）、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）プロテインＤ；例えば、ＥＰ０５９４６１０Ｂを参照されたい）、またはそれらの免疫学的機能的等価物、合成ペプチド（ＥＰ０３７８８８１、ＥＰ０４２７３４７）、熱ショックタンパク質（ＷＯ９３／１７７１２、ＷＯ９４／０３２０８）、百日咳タンパク質（ＷＯ９８／５８６６８、ＥＰ０４７１１７７）、サイトカイン、リンフォカイン、増殖因子またはホルモン（ＷＯ９１／０１１４６）、種々の病原体由来抗原に由来する複数のヒトＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープを含む人工タンパク質（Ｆａｌｕｇｉら（２００１）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１：３８１６～３８２４）、例えば、Ｎ１９タンパク質（Ｂａｒａｌｄｏｉら（２００４） Ｉｎｆｅｃｔ ｌｍｍｕｎ ７２：４８８４～４８８７）肺炎球菌表面タンパク質ＰｓｐＡ（ＷＯ０２／０９１９９８）、鉄取り込みタンパク質（ＷＯ０１／７２３３７）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の毒素ＡまたはＢ（ＷＯ００／６１７６１）、トランスフェリン結合性タンパク質、肺炎球菌接着タンパク質（ＰｓａＡ）、組換え緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）外毒素Ａ（特にその無毒性変異体（例えば、グルタミン酸５５３の置換を有する外毒素Ａ（Ｄｏｕｇｌａｓら（１９８７）Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１６９（１１）：４９６７～４９７１））からなる群の中で選択される。他のタンパク質、例えば、オボアルブミン、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）または精製ツベルクリンタンパク質（ＰＰＤ）も担体タンパク質として使用することができる。他の適切な担体タンパク質としては、不活化細菌毒素、例えば、コレラトキソイド（例えば、ＷＯ２００４／０８３２５１に記載されている通り）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＬＴ、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＳＴ、および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来の外毒素Ａが挙げられる。別の適切な担体タンパク質は、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。
ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＤＴ（ジフテリアトキソイド）である。別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＴＴ（破傷風トキソイド）である。
別の実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＰＤ（インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）プロテインＤである；例えば、ＥＰ０５９４６１０Ｂを参照されたい）。
好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＴＴ、ＣＲＭ１９７または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。
好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である。
非常に好ましい実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７である。ＣＲＭ１９７タンパク質は、ジフテリア毒素の無毒性形態であるが、免疫学的にはジフテリア毒素と区別がつかない。ＣＲＭ１９７は、毒素産生性コリネファージベータのニトロソグアニジン変異誘発によって創出された無毒ファージβ１９７ｔｏｘを感染させたジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）によって産生される（Ｕｃｈｉｄａら（１９７１）Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２３３：８～１１）。ＣＲＭ１９７タンパク質は、ジフテリア毒素と分子量が同じであるが、構造遺伝子の一塩基変化（グアニンからアデニンへの変化）によって異なる。この一塩基変化により、成熟タンパク質のアミノ酸置換（グリシンからグルタミン酸への置換）が引き起こされ、ジフテリア毒素の毒性が除かれる。ＣＲＭ１９７タンパク質は、糖に対する安全かつ有効なＴ細胞依存性担体である。ＣＲＭ１９７およびその作製に関するさらなる詳細は、例えば、米国特許第５，６１４，３８２号に見いだすことができる。
ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、ＣＲＭ１９７のＡ鎖である（ＣＮ１０３４９５１６１を参照されたい）。ある実施形態では、本発明の糖コンジュゲートの担体タンパク質は、遺伝子組換えＥ．ｃｏｌｉに発現させることによって得られたＣＲＭ１９７のＡ鎖である（ＣＮ１０３４９５１６１を参照されたい）。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、莢膜多糖体の全てが個々にＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記のワクチンのいずれかの肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４および／または２３Ｆに由来する莢膜多糖体は、個々にＰＤとコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記のワクチンのいずれかの肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃに由来する莢膜多糖体は、ＴＴとコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記のワクチンのいずれかの肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆに由来する莢膜多糖体は、ＤＴとコンジュゲートしている。
ある実施形態では、上記のワクチンのいずれかの肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４および／または２３Ｆに由来する莢膜多糖体は、個々にＰＤとコンジュゲートしており、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１８Ｃに由来する莢膜多糖体は、ＴＴとコンジュゲートしており、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１９Ｆに由来する莢膜多糖体は、ＤＴとコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、少なくとも１種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、１種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、少なくとも２種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、２種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、少なくとも３種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、３種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
上記のワクチンのいずれかの実施形態では、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体は全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型１５Ｂ、２２Ｆならびに血清型１、３および５からなる群から選択される他の２種の血清型であり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型１、５、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型１、３、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体はＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体は血清型３、５、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１、３および５から選択される２種の糖コンジュゲートがＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および３に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型３および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１５価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記１５種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートの全てがＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２０価肺炎球菌コンジュゲートであり、上記２０種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートの全てがＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである。
本発明のワクチンは、遊離の担体を少量含んでもよい。所与の担体タンパク質が本発明のワクチン中に遊離形態およびコンジュゲート形態の両方で存在する場合、コンジュゲートしていない形態は、組成物全体中の担体タンパク質の総量の５％以下であることが好ましく、２重量％未満で存在することがより好ましい。
一部の実施形態では、本発明のワクチンは、少なくとも１種のアジュバントを含み得る。一部の実施形態では、本発明のワクチンは、１種のアジュバントを含み得る。「アジュバント」という用語は、抗原に対する免疫応答を増強する化合物または混合物を指す。アジュバントは、主に送達系として、主に免疫モジュレーターとして作用し得る、または両方の強力な特色を有し得る。
適切なアジュバントとしては、ヒトを含めた哺乳動物における使用に適したアジュバントが挙げられる。ヒトに使用することができる公知の適切な送達系型アジュバントの例としては、これらに限定されないが、アラム（例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウム）、リン酸カルシウム、リポソーム、水中油型エマルション、例えばＭＦ５９（４．３ｗ／ｖ％スクアレン、０．５ｗ／ｖ％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）、０．５ｗ／ｖ％ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ ８５））、油中水型エマルション、例えばモンタニド、およびポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧ）微小粒子またはナノ粒子が挙げられる。
ある実施形態では、本発明のワクチンは、アジュバントとしてアルミニウム塩（アラム）（例えば、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウム）を含む。好ましい実施形態では、本発明のワクチンは、アジュバントとしてリン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明のワクチンは、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを含む。
一部の実施形態では、本開示のワクチンは、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを含み、リン酸アルミニウムの最終濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約１ｍｇ／ｍｌの間である。一部の実施形態では、本開示のワクチンは、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを含み、リン酸アルミニウムの最終濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍｌの間である。好ましい実施形態では、本開示のワクチンは、アジュバントとしてリン酸アルミニウムを含み、リン酸アルミニウムの最終濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌである。
ある実施形態では、アジュバントのワクチンへの添加を保存剤の添加後に行う。好ましい実施形態では、アジュバントのワクチンへの添加を２－ＰＥ保存剤の添加後に行う。別の好ましい実施形態では、リン酸アルミニウムアジュバントのワクチンへの添加を２－ＰＥ保存剤の添加後に行う。
本発明のワクチンの効果を増強するためのさらなる例示的なアジュバントとしては、これらに限定されないが、（１）水中油型エマルション製剤（ムラミルペプチド（以下を参照されたい）または細菌の細胞壁成分などの他の特定の免疫賦活性剤を伴うまたは伴わない）、例えば、（ａ）サブミクロンエマルションにマイクロフルイダイズされたかまたはボルテックスしてより大きな粒子サイズのエマルションを生成した、１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、５％プルロニック（登録商標）ブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ、ならびに（ｂ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、および１つまたは複数の細菌の細胞壁成分を含有するＲＩＢＩ（商標）アジュバント系（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、ＭＴ）、例えば、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤＥＴＯＸ（商標））；（２）サポニンアジュバント、例えば、ＱＳ２１、ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）、ＡＢＩＳＣＯ（登録商標）（Ｉｓｃｏｎｏｖａ、Ｓｗｅｄｅｎ）、またはＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ（登録商標）（Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｅｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を使用することができる、またはそれから生成された粒子、例えば、ＩＳＣＯＭ（免疫賦活性複合体）、ＩＳＣＯＭＳは追加的な界面活性剤を欠いてもよい（例えば、ＷＯ００／０７６２１）；（３）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（４）サイトカイン、例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２（例えば、ＷＯ９９／４４６３６））、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など；（５）モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ）または３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）（例えば、ＧＢ－２２２０２２１、ＥＰ０６８９４５４を参照されたい）、肺炎球菌糖と共に用いる場合、アラムは実質的に存在しなくてもよい（例えば、ＷＯ００／５６３５８を参照されたい）；（６）３ｄＭＰＬと、例えばＱＳ２１および／または水中油型エマルションの組合せ（例えば、ＥＰ０８３５３１８、ＥＰ０７３５８９８、ＥＰ０７６１２３１を参照されたい）；（７）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（例えば、ＷＯ９９／５２５４９を参照されたい）；（８）ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性物質とオクトキシノールの組合せ（例えば、ＷＯ０１／２１２０７）またはポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性物質と少なくとも１種の追加的な非イオン界面活性物質、例えばオクトキシノールの組合せ（例えば、ＷＯ０１／２１１５２）；（９）サポニンおよび免疫賦活性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（例えば、ＷＯ００／６２８００）；（１０）免疫賦活薬および金属塩の粒子（例えば、ＷＯ００／２３１０５を参照されたい）；（１１）サポニンおよび水中油型エマルション（例えば、ＷＯ９９／１１２４１）；（１２）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＭ２（ステロールを加えてもよい）（例えば、ＷＯ９８／５７６５９）；（１３）免疫賦活性剤として働いて、組成物の有効性を増強する他の物質が挙げられる。ムラミルペプチドとしては、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－トレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－２５アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ｎｏｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１’－２’－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミンＭＴＰ－ＰＥ）などが挙げられる。
本発明のある実施形態では、本発明のワクチンは、アジュバントとしてＣｐＧオリゴヌクレオチドを含む。ＣｐＧオリゴヌクレオチドとは、本明細書で使用される場合、免疫賦活性ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ ＯＤＮ）を指し、したがって、これらの用語は、別段の指定のない限り互換的に使用される。免疫賦活性ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチドは、場合によりある特定の好ましい塩基の状況の範囲内で、非メチル化シトシン－グアニンジヌクレオチドである１つまたは複数の免疫賦活性ＣｐＧモチーフを含有する。ＣｐＧ免疫賦活性モチーフのメチル化の状態は、一般に、ジヌクレオチドのシトシン残基に言及するものである。少なくとも１つの非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含有する免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、３’グアニンとリン酸結合によって連結した５’非メチル化シトシンを含有するオリゴヌクレオチドであり、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ－９）に結合することによって免疫系を活性化する。別の実施形態では、免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のメチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含有してもよく、ＴＬＲ９を通じて免疫系を活性化するが、ＣｐＧモチーフ（１つまたは複数）がメチル化されていない場合ほど強力ではない。ＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のパリンドロームを含み得、したがってＣｐＧジヌクレオチドを包含し得る。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、米国特許第６，１９４，３８８号；同第６，２０７，６４６号；同第６，２１４，８０６号；同第６，２１８，３７１号；同第６，２３９，１１６号；および同第６，３３９，０６８号を含めた多数の登録特許、公開特許出願、および他の刊行物に記載されている。
本発明のある実施形態では、本発明のワクチンは、ＷＯ２０１０／１２５４８０の３頁２２行目～１２頁３６行目に記載されているＣｐＧオリゴヌクレオチドのいずれかを含む。
異なるクラスのＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドが同定されている。それらはＡ、Ｂ、ＣおよびＰクラスと称され、ＷＯ２０１０／１２５４８０の３頁２２行目～１２頁３６行目により詳細に記載されている。本発明のプロセスは、これらの異なるクラスのＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドの使用を包含する。
ある実施形態では、本発明のワクチンは、本明細書に開示される糖コンジュゲートの組合せのいずれかおよび薬学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤を含む。
本開示のワクチンは、コンジュゲート（１種または複数種）および保存剤に加えて、緩衝液、塩、２価カチオン、非イオン性界面活性剤、糖などの凍結保護物質、およびフリーラジカルスカベンジャーもしくはキレート剤などの抗酸化剤、またはこれらの任意の複数の組合せの１つまたは複数を含んでよい。
ある実施形態では、本開示のワクチンは、緩衝液を含む。ある実施形態では、上記緩衝液のｐＫａは、約３．５～約７．５である。一部の実施形態では、緩衝液はリン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液またはクエン酸緩衝液である。一部の実施形態では、緩衝液はコハク酸緩衝液である。一部の実施形態では、緩衝液はヒスチジン緩衝液である。ある特定の実施形態では、緩衝液は最終濃度１ｍＭ～１０ｍＭのコハク酸緩衝液である。特定の一実施形態では、コハク酸緩衝液の最終濃度は、約５ｍＭである。
ある実施形態では、本開示のワクチンは、塩を含む。一部の実施形態では、塩は、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択される。特定の一実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。特定の一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。
ある実施形態では、本開示のワクチンは、界面活性物質を含む。ある実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（商標）２０）、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ（商標）４０）、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（商標）６０）、ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（商標）６５）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（商標）８０）、ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（商標）８５）、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアリン酸（ＰＥＧ－１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５）、ポリオキシエチレン－３５－リシノール酸（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）、ダイズレシチンおよびポロキサマーからなる群から選択される。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート８０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート８０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート８０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート８０である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。好ましい実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０１％から０．０３％の間である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０２％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０１％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０３％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０４％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、０．０５％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８０の最終濃度は、１％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート２０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０１％～１０％のポリソルベート２０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．１％～１％のポリソルベート２０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．１％～０．５％のポリソルベート２０である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％または１％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．２％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．１％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．３％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．４％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．５％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。好ましい実施形態では、製剤中のポリソルベート２０の最終濃度は、０．２％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート４０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート４０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート４０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート４０である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％のポリソルベート４０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート４０の最終濃度は、１％のポリソルベート４０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート６０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート６０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート６０である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート６０である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％のポリソルベート６０（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート６０の最終濃度は、１％のポリソルベート６０（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート６５である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート６５である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート６５である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート６５である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％のポリソルベート６５（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート６５の最終濃度は、１％のポリソルベート６５（ｗ／ｗ）である。
特定の一実施形態では、界面活性物質は、ポリソルベート８５である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０００１％～１０％のポリソルベート８５である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．００１％～１％のポリソルベート８５である。一部の上記実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、重量対重量（ｗ／ｗ）で少なくとも０．０１％～１％のポリソルベート８５である。他の実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％のポリソルベート８５（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、製剤中のポリソルベート８５の最終濃度は、１％のポリソルベート８５（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態では、本開示のワクチンの最終ｐＨは５．５～７．５であり、最終ｐＨは５．６～７．０であることがより好ましく、最終ｐＨは５．３～６．３であることがなおより好ましい。好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終ｐＨは５．８～６．０である。別の好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終ｐＨは５．８である。
一部の実施形態では、本開示のワクチンの最終タンパク質濃度は、約５０μｇ／ｍｌから約１５０μｇ／ｍｌの間である。好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終タンパク質濃度は、約６０μｇ／ｍｌから約１３０μｇ／ｍｌの間である。別の好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終タンパク質濃度は、約９０μｇ／ｍｌから約９９μｇ／ｍｌの間である。さらに別の好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終タンパク質濃度は、約９９μｇ／ｍｌである。
一部の実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ１０粒度分布は、約３，０００から約６，０００の間である。別の実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ１０粒度分布は、約４，０００から約５，０００の間である。好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ１０粒度分布は、約４，３００から約４，７００の間である。一部の実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ５０粒度分布は、約６，０００から約８，０００の間である。別の実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ５０粒度分布は、約７，０００から約８，０００の間である。好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ５０粒度分布は、約７，５００から約７，９００の間である。一部の実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ９０粒度分布は、約１０，０００から約１６，０００の間である。別の実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ９０粒度分布は、約１２，０００から約１５，０００の間である。好ましい実施形態では、本開示のワクチンの最終Ｄ９０粒度分布は、約１２，３００から約１４，９００の間である。
注射用の本発明のワクチンの典型的な用量の体積は０．１ｍＬ～２ｍＬである。ある実施形態では、注射用の本発明のワクチンの体積は０．２ｍＬ～１ｍＬであり、体積は約０．５ｍＬであることがなおより好ましい。注射用の本発明のワクチンの体積は０．５ｍＬであることが最も好ましい。
各用量中の糖コンジュゲート（１種または複数種）の量は、典型的なワクチン接種者における著しい有害な副作用を伴わずに免疫保護応答を誘導する量として選択される。そのような量は、特定の免疫原のいずれが使用されるか、およびその免疫原の提供の仕方に応じて変動する。
ワクチン中の特定の糖コンジュゲートの量は、そのコンジュゲートに対する多糖体の総計（コンジュゲートしたものおよびコンジュゲートしていないもの）に基づいて計算することができる。例えば、２０％の遊離の多糖体を有する糖コンジュゲートは、１００μｇの多糖体用量中、コンジュゲートした多糖体約８０μｇとコンジュゲートしていない多糖体約２０μｇとを有することになる。糖コンジュゲートの量は、肺炎球菌血清型に応じて変動し得る。糖濃度は、ウロン酸アッセイによって決定することができる。
ワクチン中の異なる多糖体成分の「免疫原性量」は異なり得る。一般に、各用量には、所与の血清型について０．１μｇ～１００μｇの多糖体が含められる。ある実施形態では、各用量には、所与の血清型について０．１μｇ～１００μｇの多糖体が含められる。好ましい実施形態では、各用量には、０．５μｇ～２０μｇの多糖体が含められる。好ましい実施形態では、各用量には、１．０μｇ～１０μｇの多糖体が含められる。さらに好ましい実施形態では、各用量には、所与の血清型について２．０μｇ～５．０μｇの多糖体が含められる。上記の範囲のいずれかに入るあらゆる整数が本開示の実施形態として意図されている。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆに由来する糖コンジュゲートについて約１．１μｇ、約１．２μｇ、約１．３μｇ、約１．４μｇ、約１．５μｇ、約１．６μｇ、約１．７μｇ、約１．８μｇ、約１．９μｇ、約２．０μｇ、約２．１μｇ、約２．２μｇ、約２．３μｇ、約２．４μｇ、約２．５μｇ、約２．６μｇ、約２．７μｇ、約２．８μｇ、約２．９μｇ、または約３．０μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆに由来する糖コンジュゲートについて約２．０μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆに由来する糖コンジュゲートについて約２．２μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．０μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．４μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約１．５μｇ～約３．０μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約３．０μｇ～約６．０μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約２．０μｇ～約２．５μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．０μｇ～約４．８μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約２．２μｇの多糖体、ならびに肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．４μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約１．５μｇ～約３．０μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約３μｇ～約６μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約２．０μｇ～約２．５μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．０μｇ～約４．８μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約２．０μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．０μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約１．５μｇ～約３．０μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約３μｇ～約６μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約２．０μｇ～約２．５μｇの多糖体、ならびに、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．０μｇ～約４．８μｇの多糖体が含められる。
ある実施形態では、各用量には、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｎ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する各糖コンジュゲートについて約２．０μｇの多糖体、ならびに肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型６Ｂに由来する糖コンジュゲートについて約４．０μｇの多糖体が含められる。
一般に、各用量には、総量１０μｇ～１５０μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、総量１０μｇ～１５０μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、総量２５μｇ～７５μｇの担体タンパク質が含められる。好ましい実施形態では、各用量には、総量４０μｇ～６０μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、上記担体タンパク質はＣＲＭ１９７である。
ある実施形態では、各用量には、約３０μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約３１μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約３２μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約３３μｇの担体タンパク質が含められる。好ましい実施形態では、各用量には、約３４μｇの担体タンパク質が含められる。
好ましい実施形態では、ワクチンは、１３価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、約３４μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、上記担体タンパク質はＣＲＭ１９７である。
別の好ましい実施形態では、ワクチンは、１５価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、約３０μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、上記担体タンパク質はＣＲＭ１９７である。
ある実施形態では、各用量には、約４０μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約４１μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約４２μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約４３μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約４４μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約４５μｇの担体タンパク質が含められる。
好ましい実施形態では、ワクチンは、１６価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、約４２μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、上記担体タンパク質はＣＲＭ１９７である。
ある実施形態では、各用量には、約４８μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約４９μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約５０μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約５１μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約５２μｇの担体タンパク質が含められる。ある実施形態では、各用量には、約５３μｇの担体タンパク質が含められる。
好ましい実施形態では、ワクチンは、２０価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、約５０μｇの担体タンパク質を含む。ある実施形態では、上記担体タンパク質はＣＲＭ１９７である。
好ましい実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２０価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２０種の糖コンジュゲートは肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．２μｇの血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの莢膜多糖体および約４．４μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約５０μｇのＣＲＭ１９７、２－ＰＥ、０．１２５ｍｇの元素アルミニウムをリン酸アルミニウムアジュバントとして、１００μｇのポリソルベート８０、塩化ナトリウム、およびコハク酸緩衝液を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１５価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記１５種の糖コンジュゲートは肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．０μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４．０μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約３０μｇのＣＲＭ１９７、２－ＰＥ、０．１２５ｍｇの元素アルミニウムをリン酸アルミニウムアジュバントとして、塩化ナトリウム、およびＬ－ヒスチジン緩衝液を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、１５価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記１５種の糖コンジュゲートは肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．０μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４．０μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約３０μｇのＣＲＭ１９７、２－ＰＥ、０．１２５ｍｇの元素アルミニウムをリン酸アルミニウムアジュバントとして、ポリソルベート２０、塩化ナトリウム、およびＬ－ヒスチジン緩衝液を含む。
一部の実施形態では、ワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、約１μｇ～約３０μｇのＴＴおよび約２０μｇ～約８５μｇのＣＲＭ１９７を含む。
一部の実施形態では、ワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、約２μｇ～約２５μｇのＴＴおよび約４０μｇ～約７５μｇのＣＲＭ１９７を含む。
一部の実施形態では、ワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、それぞれ約２μｇ～約２．５μｇの莢膜多糖体血清型１、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４μｇ～約５μｇの血清型３、４、６Ｂ、９Ｖ、１９Ａ、および１９Ｆの莢膜多糖体を含む。
一部の実施形態では、ワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、各用量は、それぞれ約２μｇ～約２．５μｇの莢膜多糖体血清型１、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４～約５μｇの血清型３および６Ｂの莢膜多糖体を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２μｇ～約２．５μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４～約５μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．２μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４．４μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２μｇ～約２．５μｇの莢膜多糖体血清型１、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、およびそれぞれ約４～約５μｇの莢膜多糖体血清型３、４、６Ｂ、９Ｖ、１９Ａおよび１９Ｆを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．２μｇの莢膜多糖体血清型１、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、およびそれぞれ約４．４μｇの莢膜多糖体血清型３、４、６Ｂ、９Ｖ、１９Ａおよび１９Ｆを含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２μｇ～約２．５μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４～約５μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約２μｇ～約２５μｇのＴＴおよび約４０μｇ～約７５μｇのＣＲＭ１９７を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２μｇ～約２．５μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４～約５μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約２μｇ～約２５μｇのＴＴ、約４０μｇ～約７５μｇのＣＲＭ１９７、２－ＰＥ、０．１２５～０．２５０ｍｇの元素アルミニウムアジュバント、塩化ナトリウム、およびコハク酸緩衝液を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．２μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４．４μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約２μｇ～約２５μｇのＴＴ、約４０μｇ～約７５μｇのＣＲＭ１９７、２－ＰＥ、０．１２５～０．２５０ｍｇの元素アルミニウムアジュバント、塩化ナトリウム、およびコハク酸緩衝液を含む。
ある実施形態では、本発明の肺炎球菌コンジュゲートワクチンは、２１価肺炎球菌コンジュゲートワクチンであり、上記２１種の糖コンジュゲートは、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートはＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートは全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、各用量は、それぞれ約２．２μｇの莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、９Ｎ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約４．４μｇの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約２μｇ～約２５μｇのＴＴ、約４０μｇ～約７５μｇのＣＲＭ１９７、２－ＰＥ、０．１２５～０．２５０ｍｇの元素アルミニウムアジュバント、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、およびコハク酸緩衝液を含む。
好ましい実施形態では、本発明のワクチンの用量は、０．５ｍＬの用量である。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値、例えば、明示された２－ＰＥ、多糖体、担体タンパク質の量、緩衝液の濃度、体積またはｐＨの統計学的に意味のある範囲内であることを意味する。そのような範囲は、所与の値または範囲の１桁以内、一般には２０％以内、より一般には１０％以内、さらにより一般には５％以内または１％以内であってよい。時には、そのような範囲は、所与の値または範囲の測定および／または決定に使用される標準的な方法に典型的な実験誤差の範囲内であってよい。「約」という用語に包含される許容できる変動は、試験下にある特定の体系に依存し、当業者は容易に理解することができる。本出願内で範囲が記載されている場合は常に、その範囲内のあらゆる数も本開示の実施形態として意図されている。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本明細書では、いかなる場合も、それぞれ「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という用語と場合によって代用可能であることが本発明者らによって意図されている。
「免疫原性量」、「免疫学的有効量」、「治療有効量」、「予防有効量」、または「用量」は、そのそれぞれが本明細書において互換的に使用され、一般に、当業者に公知の標準的なアッセイによって測定される、細胞性（Ｔ細胞）または体液性（Ｂ細胞もしくは抗体）応答のいずれか、またはその両方の免疫応答を引き出すために十分な抗原または免疫原性組成物の量を指す。
本明細書における範囲のいずれかに入る整数はいずれも本開示の実施形態として意図されている。
本特許明細書内で引用された全ての参考文献または特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を付随する実施例によって例示する。下記の実施例は、他に詳細に記載されている場合を除き、当業者に周知および常套的である標準的な技法を使用して実施される。実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものではない。
（実施例１）
２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）の溶解性
本試験の目的は、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）の溶解時間および溶解性を評価することであった。２－ＰＥ溶解および濃度をコハク酸緩衝溶液（ＳＢＳ）（５ｍＭのコハク酸緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ５．８）中、以下の濃度；１１ｇ／Ｌ、１６．５ｇ／Ｌ、および２０ｇ／Ｌで評価した。
適量の２－ＰＥを秤量して４００ｍＬのビーカーに入れ、適量のコハク酸緩衝溶液を添加した。攪拌スピードを３００ｒｐｍとし、溶液温度を約２０℃とした。完全な溶解に要する時間を視覚的観察に基づいて記録した。２－ＰＥ濃度をＲＰ－ＨＰＬＣによって測定した。
溶解時間の結果を表１に示し、２－ＰＥ濃度の結果を表２に示す。コハク酸緩衝溶液中２０ｍｇ／ｍＬの２－ＰＥの大部分の溶解時間（１５分間）は、１１ｍｇ／ｍＬの試料（７分間）および１６．５ｍｇ／ｍＬの試料（９分間）よりも長かった。最初の２つの溶解試験（１１ｍｇ／ｍＬおよび１６．５ｍｇ／ｍＬ）の完了後には少量の小粒子が認められたが、最初の混合スピード（３００ｒｐｍ）における完全な溶解は追跡しなかった。これらの知見に基づいて、２０ｍｇ／ｍＬの試料について完全な溶解時間をモニタリングした。２０ｍｇ／ｍＬの試料についての完全な溶解（全ての小粒子の溶解）時間は３５分間であった。
Figure 2025516536000001
Figure 2025516536000002
２－ＰＥ濃度データから、２－ＰＥが２０℃においてコハク酸緩衝溶液（ｐＨ５．８）に１９．１ｍｇ／ｍＬ以上で可溶性であることが実証される。
測定された２－ＰＥ濃度の結果は全て、標的濃度をおよそ５％下回った。パーセント差異は全ての濃度で一貫していたので、２０ｍｇ／ｍＬの試料について標的を５％下回るという測定結果からは、コハク酸緩衝溶液中の２－ＰＥの溶解限度（２０℃で）に達したことが示されたとは予想されない。
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜（０．５μｍ／０．２μｍ）フィルターを２－フェノキシエタノールを含む多価コンジュゲートプールに曝露した場合のフィルター完全性に対する影響
本試験の目的は、ＰＥＳ膜（０．５μｍ／０．２μｍ）フィルターを２０価コンジュゲートプール製剤に少なくとも４８時間曝露した場合のフィルター完全性に対する影響を評定することであった。濾過膜および濾過デバイスの両方に対して試験を実施した。本適合性試験は同じフィルターファミリーの他のフィルターサイズにも適用可能である。
２０価コンジュゲートプール（それぞれ約７．５μｇ／ｍｌ濃度であるが６Ｂについては約１５μｇ／ｍｌの、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートした肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆのコンジュゲート、５．５ｍＭのコハク酸緩衝液ｐＨ５．８、０．０３３％（ｗ／ｗ）ＰＳ８０、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＷＯ２０１５１１０９４１参照）を１７ｍｇ／ｍＬの２－フェノキシエタノール（最終濃度）と共に製剤化した。コンジュゲートの濃度は糖含有量（アントロンによる糖濃度）に基づく。
コンジュゲートプール中１７ｍｇ／ｍＬの２－ＰＥは、緩衝液およびリン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）添加による最終希釈後の最終薬剤製品中１０ｍｇ／ｍＬの２－ＰＥと等しい。
２つのカプセルフィルターを各フィルターに脱イオン（ＤＩ）水１Ｌを通すことによって十分に湿潤化させた。次いで、両方のフィルターを外界温度（２２±４℃）で使用前フィルター完全性試験（Ｆｉｌｔｅｒ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ）（ＦＩＴ）に供した。両方のフィルターが使用前ＦＩＴに合格したら、１７ｍｇ／ｍＬの２－ＰＥを含有するコンジュゲートプール材料を各濾過デバイスに充填した。コンジュゲートプール材料を各濾過デバイス中、２２±４℃で最短４８時間にわたって静置した。４８時間後、濾過デバイスからコンジュゲートプール材料を流し出し、次いで、ＤＩ水２Ｌで洗い流した。次いで、両方の濾過デバイスを２２±４℃で使用後ＦＩＴに供した。
ＦＩＴ合格の判定基準は、当該カプセルフィルターについて製造者によって提供される定格バブルポイントである［≧４０００ｍｂａｒ（≧５８ｐｓｉ）の水を含む空気］。
結果を表３に提示する。
Figure 2025516536000003
本試験の結果から、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜（０．５μｍ／０．２μｍ）フィルターをコンジュゲートプール製剤に少なくとも４８時間に曝露した場合、フィルター完全性に対する影響はないことが実証される。どちらのフィルターも使用前完全性試験および使用後完全性試験に合格した。
本適合性試験は同じフィルターファミリーの他のフィルターサイズにも適用可能である。
（実施例３）
２－フェノキシエタノールの多価コンジュゲートプールへの添加および混合の速度
本試験の目的は、２－ＰＥをコンジュゲートプールに、中間溶液の濁度を著しく増大させることなく溶解させるために必要な添加速度および混合スピードを決定することであった。
１７ｍｇ／ｍＬおよび２０ｍｇ／ｍＬの２－ＰＥを伴う２０価コンジュゲートプール（実施例２参照）の製剤は、濁度が著しく上昇することが示された。どちらの製剤についても、２－ＰＥのコンジュゲートプールへの添加を２－ＰＥ添加または添加中および添加後のコンジュゲートプールの混合の速度を制御せずに行った。これらの２つの因子が、観察された濁度の上昇において役割を果たすものと仮定された。
コンジュゲートプールへの２－ＰＥ添加を制御する必要があるかどうかを理解するために、試験を実施した。
本試験では、２－ＰＥのコンジュゲートプールへの溶解における２－ＰＥ添加速度および混合スピードの潜在的な役割を評価した。
２０価コンジュゲートプール（実施例２参照）１．９７Ｌを２－ＰＥを添加せずに製剤化し、最終的な体積２Ｌを標的とし、最終的な２－ＰＥ濃度１５ｍｇ／ｍＬを標的とした。バルクコンジュゲートプールを１９７ｍＬのアリコートに分離して、２－ＰＥを個々のアリコートに種々の添加および混合速度で添加した。
評価したアリコートを表４に列挙する。
Figure 2025516536000004
各アリコートについて、コンジュゲートプール１９７ｍＬを２５０ｍＬのガラスビーカーに添加した。各ビーカーを混合プレートに置き、磁気攪拌子を添加した。即時添加アリコートとして、２．７１ｍＬの２－ＰＥ（２－ＰＥの添加量３ｇ、２－ＰＥ密度１．１０７ｇ／ｍｌ）をコンジュゲートプールに２１ Ｇ １”ステンレススチール針付きの５ｍＬの使い捨てシリンジを使用して手動で即時（すなわち、全て一度に）添加した。添加速度制御アリコートについては、２－ＰＥ（同じ量）を混合されているコンジュゲートプールに、同じシリンジおよび針を使用するが、自動シリンジポンプを使用して２－ＰＥの分散速度を制御して添加した。２－ＰＥがシリンジから上記の指定速度で添加されるようにシリンジポンプをプログラムした。全てのアリコートについて、混合プレートを２００ＲＰＭ、２時間に設定した。即時添加と遅延混合では、混合を２－ＰＥ添加完了の３０分後に遅延させた。
アリコートに分けたコンジュゲートプールの２－ＰＥ溶解後の外観を評価することによる定性的手法を利用した。ビデオを撮影して、２－ＰＥのアリコートに分けたコンジュゲートしたプールへの添加を捕捉した。全てのアリコートについて、２－ＰＥの添加後に２時間混合した後、画像を取得し、外観ボックス内で外観を互いに比較した。
１ｍＬ／分での添加と即時混合および０．１ｍＬ／分での添加と即時混合アリコートでは、観察される濁度が取り除かれたように見えたが、これらのアリコートを光源付近で保持したところ、対照コンジュゲートプール（２－ＰＥなし）と比較してわずかな濁度の増大が観察された。
本試験の結果から、２－ＰＥの添加後のコンジュゲートプールの濁度の程度が添加速度および混合時間に依存することが実証される。即時添加と遅延混合アリコートの外観は、即時添加と即時混合アリコートよりも著しく混濁しており、２－ＰＥのコンジュゲートプールへの添加中の混合が濁度形成に直接影響を及ぼすことが示唆される。添加速度制御アリコートは、即時添加アリコートよりも著しく混濁が少なかった。さらに、２－ＰＥのより緩徐な添加速度が、２－ＰＥ溶解の完了後のコンジュゲートプールの濁度の減少と相関した。
（実施例４）
多価コンジュゲートワクチンを製剤化するための２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）添加の評価
本試験の目的は、アラムをアジュバントとする２０価コンジュゲートワクチンを製剤化するプロセスにおける２－ＰＥの添加を評価することであった。
２－ＰＥを１－最終的な製剤化バルクワクチンに対してか、または２－および３－最終的な製剤化前のコンジュゲートプールに対して２つの異なる速度で添加した。
主に評価したプロセスのステップは、２－ＰＥ添加、濾過、およびアジュバント（ＡｌＰＯ４）の添加であった。
１：最終的な製剤化バルクワクチンへの２－ＰＥ添加
２０価コンジュゲートプール（実施例２参照）を２００ｒｐｍで混合し、少なくとも５分間維持した。
予備濾過試料を取得した（１３５ｍｌ）。コンジュゲートプール試料を産物体積：フィルター表面積比（Ｌ／ｍ２）約７６．３を使用して濾過した（０．５／０．２μｍのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルター）。蠕動ポンプを使用して濾過を開始した。総体積のおよそ半分を濾過した後、蠕動ポンプを停止することによって濾過操作を休止した。産物をフィルター中で少なくとも３０分間保持した後、濾過操作を再度開始して、製造中の濾過の休止を評価した。
濾過後試料を取得した。
コハク酸緩衝溶液およびＡｌＰＯ４を添加し（最終濃度５ｍＭのコハク酸緩衝液（ｐＨ５．８）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、およびリン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）として０．２５ｍｇ／ｍＬのアルミニウム）、最終薬剤製品を少なくとも１２０分間混合した。
シリンジポンプを使用して２－ＰＥを添加し、２－ＰＥ添加の総時間を記録した。２－ＰＥ添加パラメーターについては表５を参照されたい。
２－ＰＥ添加後に１２０分間混合した後、混合を停止した。
２：最終的な製剤化前に２－ＰＥをコンジュゲートプールに５．０ｍＬ／分／Ｌの速度で添加した（５．５ｇ／分／Ｌの２－ＰＥを添加）
２０価コンジュゲートプール（実施例２参照）４Ｌを５Ｌのガラス容器に添加した。２００ｒｐｍでの混合を開始し、少なくとも５分間維持した。シリンジポンプを２０ｍＬ／分で使用して２－ＰＥを添加した。２－ＰＥ添加パラメーターについては表５を参照されたい。
２－ＰＥ添加の完了後、容器の上部／底部から試料を取得した。
視覚的観察によって決定した２－ＰＥ溶解時間を記録した。表７を参照されたい。
１２０分混合した後、混合を停止した。
予備濾過試料を取得し（１３５ｍｌ）、写真を撮影した。
コンジュゲートプール試料を産物体積：フィルター表面積比（Ｌ／ｍ２）約７６．３を使用して濾過した（０．５／０．２μｍのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルター）。蠕動ポンプを使用して濾過を開始した。総体積のおよそ半分を濾過した後、蠕動ポンプを停止することによって濾過操作を休止した。産物をフィルター中で少なくとも３０分間保持した後、濾過操作を再度開始し、フィルター保持時間を決定した。
濾過後試料を取得した。
コハク酸緩衝溶液およびＡｌＰＯ４を添加し（最終濃度５ｍＭのコハク酸緩衝液（ｐＨ５．８）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、およびリン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）として０．２５ｍｇ／ｍＬのアルミニウム）、最終薬剤製品を少なくとも１２０分間混合した。
３：最終的な製剤化前のコンジュゲートプールへの高速２－ＰＥ添加
２０価コンジュゲートプール（実施例２参照）４００ｍＬを５００ｍＬのガラス容器に添加した。２００ｒｐｍでの混合を開始し、少なくとも５分間維持した。
２－ＰＥをシリンジを使用して添加し（できるだけ速やかに添加した）、２－ＰＥ添加の総時間および量を記録した。２－ＰＥ添加パラメーターについては表５を参照されたい。
１２０分混合した後、混合を停止した。
予備濾過試料を取得し（１３５ｍｌ）、写真を撮影した。
コンジュゲートプール試料を産物体積：フィルター表面積比（Ｌ／ｍ２）約７６．３を使用して濾過した（０．５／０．２μｍのポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）フィルター）。蠕動ポンプを使用して濾過を開始した。総体積のおよそ半分を濾過した後、蠕動ポンプを停止することによって濾過操作を休止した。産物をフィルター中で少なくとも３０分間保持した後、濾過操作を再度開始し、フィルター保持時間を決定した。
濾過後試料を取得した。
コハク酸緩衝溶液およびＡｌＰＯ４を添加し（最終濃度５ｍＭのコハク酸緩衝液（ｐＨ５．８）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、およびリン酸アルミニウム（ＡｌＰＯ４）として０．２５ｍｇ／ｍＬのアルミニウム）、最終薬剤製品（ＤＰ）を少なくとも１２０分間混合した。
Figure 2025516536000005
結果：
本試験では、コンジュゲートプールへの２－ＰＥ添加、コンジュゲートプールへの高速２－ＰＥ添加、および最終薬剤製品への２－ＰＥ添加を含む、バッチの製剤化による２－ＰＥ添加の選択肢を評価した。コンジュゲートプールへの２－ＰＥの添加に関しては、データから、２－ＰＥがバルク材料中に均一に拡散したことが実証された。３種の予備濾過試料のいずれにおいても著しい濁度は観察されなかった。薬剤製品の種々の品質特質を評定し、薬剤製品は全ての判定基準を満たした。これらの結果から、コンジュゲートプールへの２－ＰＥ添加（ＡｌＰＯ４添加前および濾過滅菌前）の実現性が実証される。
本発明の態様
以下の条項は、本発明の追加的な実施形態を記載するものである。
Ｃ１．保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスであって、
（ａ）保存剤をバルク溶液から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液に添加するステップであって、上記保存剤を濾過滅菌せずに添加する、ステップと、
（ｂ）その後、上記保存剤および上記コンジュゲートを含む混合物を滅菌濾過するステップと
を含む、プロセス。
Ｃ２．（ｃ）その後、アジュバントを添加するステップをさらに含む、Ｃ１に記載のプロセス。
Ｃ３．アジュバントが、リン酸アルミニウムである、Ｃ２に記載のプロセス。
Ｃ４．ワクチン中のリン酸アルミニウムの最終濃度が、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍｌの間である、Ｃ３に記載のプロセス。
Ｃ５．ワクチン中のリン酸アルミニウムの最終濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍｌである、Ｃ４に記載のプロセス。
Ｃ６．上記保存剤が、バルク溶液の濃度で疎水性であり粘性である、Ｃ１からＣ５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７．バルク溶液の濃度での保存剤の粘度が、２５℃で少なくとも１０センチストークである、Ｃ１からＣ６のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８．バルク溶液の濃度での保存剤の粘度が、２５℃で少なくとも１５センチストークである、Ｃ１からＣ６のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９．バルク溶液の濃度での保存剤の粘度が、２５℃で少なくとも２０センチストークである、Ｃ１からＣ６のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０．バルク溶液の濃度での保存剤の粘度が、２５℃で約１０センチストークから約５０センチストークの間である、Ｃ１からＣ６のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１．バルク溶液の濃度での保存剤の粘度が、２５℃で約１５センチストークから約２５センチストークの間である、Ｃ１からＣ６のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１２．保存剤が、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）、フェノール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはチオメルサールである、Ｃ１からＣ１１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１３．保存剤が、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）またはチオメルサールである、Ｃ１からＣ１１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４．保存剤を希釈せずに添加する、Ｃ１からＣ１３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５．保存剤のバルク溶液が、希釈されていない純粋な保存剤である、Ｃ１からＣ１４のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１６．保存剤が、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）である、Ｃ１からＣ１５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７．バルク溶液が、無希釈の２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）である、Ｃ１からＣ１６のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１８．２－ＰＥが、ステップ（ａ）後の溶液中、約１０倍から２００倍の間に希釈される、Ｃ１７に記載のプロセス。
Ｃ１９．２－ＰＥが、ステップ（ａ）後の溶液中、約５０倍、約６０倍、約７０倍、または約８０倍に希釈される、Ｃ１７に記載のプロセス。
Ｃ２０．２－ＰＥが、ステップ（ａ）後の溶液中、約７３倍から７４倍の間に希釈される、Ｃ１７に記載のプロセス。
Ｃ２１．ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度が、約１ｍｇ／ｍｌから約２５ｍｇ／ｍｌの間である、Ｃ１６からＣ２０のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２２．ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度が、約１０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの間である、Ｃ１６からＣ２０のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２３．ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度が、約１５ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌの間である、Ｃ１６からＣ２０のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２４．ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度が、約１５ｍｇ／ｍｌである、Ｃ１６からＣ２０のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２５．ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度が、約１７ｍｇ／ｍｌである、Ｃ１６からＣ２０のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２６．２－ＰＥが、１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約０．５ｍｌ／分から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約５．０ｍｌ／分の間の添加速度で添加される、Ｃ１６からＣ２５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２７．２－ＰＥが、１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約１ｍｌ／分から１種または複数種のコンジュゲートを含む溶液１Ｌ当たり約４．０ｍｌ／分の間の添加速度で添加される、Ｃ１６からＣ２５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２８．無希釈の２－ＰＥが、ポンプを使用して添加される、Ｃ１７からＣ２７のいずれか１つのプロセス。
Ｃ２９．無希釈の２－ＰＥが、蠕動ポンプを使用して添加される、Ｃ１７からＣ２７のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３０．無希釈の２－ＰＥが、シリコーンまたはポリウレタンチューブを使用する蠕動ポンプを使用して添加される、Ｃ１７からＣ２７のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３１．無希釈の２－ＰＥが、熱可塑性エラストマーチューブを使用する蠕動ポンプを使用して添加される、Ｃ１７からＣ２７のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３２．ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度が、約５ｍｇ／ｍｌから約１５ｍｇ／ｍｌの間である、Ｃ１６からＣ３１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３３．ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度が、約７ｍｇ／ｍｌから約１２ｍｇ／ｍｌの間である、Ｃ１６からＣ３１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３４．ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度が、約１０ｍｇ／ｍｌである、Ｃ１６からＣ３１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３５．ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度が、約９ｍｇ／ｍｌである、Ｃ１６からＣ３１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３６．ステップ（ａ）後の溶液の体積が、約１００Ｌから約５００Ｌの間である、Ｃ１からＣ３５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３７．ステップ（ａ）後の溶液の体積が、約１８０Ｌである、Ｃ１からＣ３５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３８．保存剤が、連続的な混合下で添加される、Ｃ１からＣ３７のいずれか１つのプロセス。
Ｃ３９．保存剤の添加と混合開始の間に遅延がない、Ｃ３８に記載のプロセス。
Ｃ４０．保存剤は、連続的な混合下で添加され、角速度が、約５０ｒｐｍから約５００ｒｐｍの間である、Ｃ１からＣ３９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４１．保存剤が、連続的な混合下で添加され、角速度が、約１００ｒｐｍから約４００ｒｐｍの間である、Ｃ１からＣ３９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４２．保存剤が、連続的な混合下で添加され、角速度が、約１５０ｒｐｍから約３００ｒｐｍの間である、Ｃ１からＣ３９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４３．保存剤が、連続的な混合下で添加され、角速度が、約１５０ｒｐｍから約２００ｒｐｍの間である、Ｃ１からＣ３９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４４．保存剤が、連続的な混合下で添加され、角速度が、約１５０ｒｐｍである、Ｃ１からＣ３９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４５．保存剤が、連続的な混合下で添加され、角速度が、約２００ｒｐｍである、Ｃ１からＣ３９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４６．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約１５分間～約５時間混合する、Ｃ１からＣ４５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４７．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約３０分間～約３時間混合する、Ｃ１からＣ４５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４８．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約１時間～約３時間混合する、Ｃ１からＣ４５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ４９．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約２時間混合する、Ｃ１からＣ４５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５０．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約５０ｒｐｍから約５００ｒｐｍの間の角速度で混合する、Ｃ１からＣ４９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５１．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約１００ｒｐｍから約４００ｒｐｍの間の角速度で混合する、Ｃ１からＣ４９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５２．保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約１５０ｒｐｍから約３００ｒｐｍの間の角速度で混合する、Ｃ１からＣ４９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５３．保存剤が添加される溶液が、１価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５４．保存剤が添加される溶液が、２価、３価、４価、５価または６価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５５．保存剤が添加される溶液が、７種以上のコンジュゲートを含む多価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５６．保存剤が添加される溶液が、７～２５価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５７．保存剤が添加される溶液が、１３～２５価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５８．保存剤が添加される溶液が、１５価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ５９．保存剤が添加される溶液が、１６価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６０．保存剤が添加される溶液が、２０価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６１．保存剤が添加される溶液が、２１価組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６２．保存剤が添加される溶液が、多価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６３．保存剤が添加される溶液が、異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来する７種から２５種の糖コンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６４．保存剤が添加される溶液が、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３種、２４種または２５種の異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来するコンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６５．保存剤が添加される溶液が、２０種の異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来するコンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６６．保存剤が添加される溶液が、７価、８価、９価、１０価、１１価、１２価、１３価、１４価、１５価、１６価、１７価、１８価、１９価または２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６７．保存剤が添加される溶液が、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６８．保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ６９．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７０．保存剤が添加される溶液が、２２価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７１．保存剤が添加される溶液が、２１価、２２価、２３価、２４価または２５価肺炎球菌コンジュゲート組成物である、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７２．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７３．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７４．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７５．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７６．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７７．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７８．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ７９．保存剤が添加される溶液が、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する糖コンジュゲートを含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８０．保存剤が添加される溶液が、１０価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記１０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８１．保存剤が添加される溶液が、１３価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記１３種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆおよび２３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８２．保存剤が添加される溶液が、１５価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記１５種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８３．保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８４．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８５．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８６．保存剤が添加される溶液が、２２価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２２種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８７．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ａ、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８８．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ａ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ８９．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｂ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９０．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、２４Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９１．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、３３Ｆおよび３５Ｂに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９２．保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９３．糖コンジュゲートの担体タンパク質が、ＴＴ、ＣＲＭ１９７または連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）由来のＣ５ａペプチダーゼ（ＳＣＰ）である、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９４．糖コンジュゲートの担体タンパク質が、ＣＲＭ１９７である、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９５．少なくとも１種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９６．１種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９７．少なくとも２種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９８．２種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ９９．少なくとも３種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１００．３種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０１．４種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、他の莢膜多糖体が全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしている、Ｃ６３からＣ９２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０２．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体が、血清型１５Ｂ、２２Ｆならびに血清型１、３および５からなる群から選択される他の２種の血清型であり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０３．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体が、血清型１、５、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０４．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体が、血清型１、３、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０５．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、４種の莢膜多糖体がＴＴとコンジュゲートしており、ＴＴとコンジュゲートしている４種の莢膜多糖体が、血清型３、５、１５Ｂおよび２２Ｆであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０６．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１、３および５から選択される２種の糖コンジュゲートがＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０７．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および３に由来する糖コンジュゲートがＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０８．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型１および５に由来する糖コンジュゲートがＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１０９．保存剤が添加される溶液が、２１価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２１種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、血清型３および５に由来する糖コンジュゲートがＴＴとコンジュゲートしたものであり、他の糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１０．保存剤が添加される溶液が、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１５種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートの全てがＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１１．保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートの全てがＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１２．保存剤が添加される溶液が、薬学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤を含む、Ｃ１からＣ１１１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１３．保存剤が添加される溶液が、緩衝液、塩、２価カチオン、非イオン性界面活性剤、糖などの凍結保護物質、およびフリーラジカルスカベンジャーもしくはキレート剤などの抗酸化剤、またはこれらの任意の複数の組合せの１つまたは複数を含む、Ｃ１からＣ１１１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１４．保存剤が添加される溶液が、緩衝液を含む、Ｃ１からＣ１１１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１１５．上記緩衝液のｐＫａが、約３．５～約７．５である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１１６．上記緩衝液が、リン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液またはクエン酸緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１１７．上記緩衝液が、コハク酸緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１１８．上記緩衝液が、ヒスチジン緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１１９．上記緩衝液が、１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１２０．上記緩衝液が、１５ｍＭ～２５ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１２１．上記緩衝液が、約２２ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１２２．上記緩衝液が、１ｍＭ～１０ｍＭの濃度のコハク酸緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１２３．上記緩衝液が、約５．５ｍＭの濃度のコハク酸緩衝液である、Ｃ１１４に記載のプロセス。
Ｃ１２４．保存剤が添加される溶液が、塩を含む、Ｃ１からＣ１２３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１２５．上記塩が、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはこれらの組合せである、Ｃ１２４に記載のプロセス。
Ｃ１２６．上記塩が、塩化ナトリウムである、Ｃ１２４に記載のプロセス。
Ｃ１２７．保存剤が添加される溶液が、約１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む、Ｃ１からＣ１２３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１２８．保存剤が添加される溶液が、界面活性物質を含む、Ｃ１からＣ１２７のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１２９．上記界面活性物質が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ－１００、オクトキシノール４０、ノノキシノール－９、トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド、ポリオキシエチレン－６６０ヒドロキシステアリン酸（ＰＥＧ－１５、Ｓｏｌｕｔｏｌ Ｈ１５）、ポリオキシエチレン－３５－リシノール酸（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ）、ダイズレシチンまたはポロキサマーである、Ｃ１２８に記載のプロセス。
Ｃ１３０．上記界面活性物質が、ポリソルベート８０またはポリソルベート２０である、Ｃ１２９に記載のプロセス。
Ｃ１３１．上記界面活性物質が、ポリソルベート２０である、Ｃ１２９に記載のプロセス。
Ｃ１３２．溶液中のポリソルベート２０の濃度が、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．０１％から１％の間のポリソルベート２０である、Ｃ１３１に記載のプロセス。
Ｃ１３３．溶液中のポリソルベート２０の濃度が、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．１％から０．５％の間のポリソルベート２０である、Ｃ１３１に記載のプロセス。
Ｃ１３４．溶液中のポリソルベート２０の濃度が、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、または約０．６％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である、Ｃ１３１に記載のプロセス。
Ｃ１３５．溶液中のポリソルベート２０の濃度が、約０．３３％のポリソルベート２０（ｗ／ｗ）である、Ｃ１３１に記載のプロセス。
Ｃ１３６．上記界面活性物質が、ポリソルベート８０である、Ｃ１２９に記載のプロセス。
Ｃ１３７．溶液中のポリソルベート８０の濃度が、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．００１％から１％の間のポリソルベート８０である、Ｃ１３６に記載のプロセス。
Ｃ１３８．溶液中のポリソルベート８０の濃度が、重量対重量（ｗ／ｗ）で０．０１％から０．５％の間のポリソルベート８０である、Ｃ１３６に記載のプロセス。
Ｃ１３９．溶液中のポリソルベート８０の濃度が、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、または約０．０６％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である、Ｃ１３６に記載のプロセス。
Ｃ１４０．溶液中のポリソルベート８０の濃度が、約０．０３３％のポリソルベート８０（ｗ／ｗ）である、Ｃ１３６に記載のプロセス。
Ｃ１４１．ワクチン中のポリソルベート８０の最終濃度が、約０．０１％から約０．０３％の間である、Ｃ１３６に記載のプロセス。
Ｃ１４２．ワクチン中のポリソルベート８０の最終濃度が、約０．０２％である、Ｃ１３６に記載のプロセス。
Ｃ１４３．保存剤が添加される溶液のｐＨが、５．５から７．５の間である、Ｃ１からＣ１４２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４４．保存剤が添加される溶液のｐＨが、５．６から７．０の間である、Ｃ１からＣ１４２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４５．保存剤が添加される溶液のｐＨが、５．８から６．０の間である、Ｃ１からＣ１４２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４６．保存剤が添加される溶液のｐＨが、約５．８である、Ｃ１からＣ１４２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４７．ワクチンの最終ｐＨが、約５．３から約６．３の間である、Ｃ１からＣ１４２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４８．ワクチンの最終ｐＨが、約５．８である、Ｃ１からＣ１４２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１４９．保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、上記保存剤が添加される溶液が、それぞれ約５μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの間の血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの莢膜多糖体および約１０μｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌの間の血清型６Ｂの莢膜多糖体、約０．０１％から約０．０５％（ｗ／ｗ）の間のポリソルベート８０、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ならびに約１ｍＭから約１０ｍＭの間のコハク酸緩衝液、ｐＨ５．８を含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５０．保存剤が添加される溶液が、１５価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記１５種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、上記保存剤が添加される溶液が、それぞれ約５μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの間の莢膜多糖体血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆ、および約１０μｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌの間の血清型６Ｂの莢膜多糖体、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、約０．１％から約０．５％（ｗ／ｗ）の間のポリソルベート２０、ならびに約１５ｍＭから約２５ｍＭの間のＬ－ヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．８を含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５１．保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、上記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、上記保存剤が添加される溶液が、それぞれ約７．５μｇ／ｍｌの血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの莢膜多糖体および約７．５μｇ／ｍｌの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約０．０３３％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ならびに約５．５ｍＭのコハク酸緩衝液、ｐＨ５．８を含む、Ｃ１からＣ５２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５２．ワクチン中の最終タンパク質濃度が、約６０μｇ／ｍｌから約１３０μｇ／ｍｌの間である、Ｃ１からＣ１５１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５３．ワクチン中の最終タンパク質濃度が、約９０μｇ／ｍｌから約９９μｇ／ｍｌの間である、Ｃ１からＣ１５１のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５４．ワクチンの最終Ｄ１０粒度分布が、約４，０００から約５，０００の間である、Ｃ１からＣ１５３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５５．ワクチンの最終Ｄ１０粒度分布が、約４，３００から約４，７００の間である、Ｃ１からＣ１５３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５６．ワクチンの最終Ｄ５０粒度分布が、約７，０００から約８，０００の間である、Ｃ１からＣ１５３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５７．ワクチンの最終Ｄ５０粒度分布が、約７，５００から約７，９００の間である、Ｃ１からＣ１５３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５８．ワクチンの最終Ｄ９０粒度分布が、約１２，０００から約１５，０００の間である、Ｃ１からＣ１５３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１５９．ワクチンの最終Ｄ９０粒度分布が、約１２，３００から約１４，９００の間である、Ｃ１からＣ１５３のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１６０．ステップ（ａ）後に、保存剤およびコンジュゲートを含む混合物を滅菌濾過する、Ｃ１からＣ１５９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１６１．フィルターの公称保持範囲が、約０．０５～０．２μｍである、Ｃ１６０に記載のプロセス。
Ｃ１６２．フィルターの公称保持範囲が、約０．１～０．２μｍである、Ｃ１６０に記載のプロセス。
Ｃ１６３．フィルターの公称保持範囲が、約０．１５～０．２μｍである、Ｃ１６０に記載のプロセス。
Ｃ１６４．フィルターの公称保持範囲が、約０．１μｍ、約０．１５μｍまたは約０．２μｍである、Ｃ１６０に記載のプロセス。
Ｃ１６５．フィルターの公称保持範囲が、約０．２μｍである、Ｃ１６０に記載のプロセス。
Ｃ１６６．フィルターが、プレフィルターを含む、Ｃ１６０からＣ１６５のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１６７．プレフィルターの公称保持範囲が、約０．１μｍから１μｍの間である、Ｃ１６６に記載のプロセス。
Ｃ１６８．プレフィルターの公称保持範囲が、約０．５μｍである、Ｃ１６６に記載のプロセス。
Ｃ１６９．プレフィルターの公称保持範囲が約０．５μｍであり、フィルターの公称保持範囲が約０．２μｍである、Ｃ１６６に記載のプロセス。
Ｃ１７０．フィルターの濾過容量が、約２５～１０００Ｌ／ｍ２、５０～１０００Ｌ／ｍ２、７５～１０００Ｌ／ｍ２、１００～１０００Ｌ／ｍ２、１５０～１０００Ｌ／ｍ２、２００～１０００Ｌ／ｍ２、２５０～１０００Ｌ／ｍ２、３００～１０００Ｌ／ｍ２、３５０～１０００Ｌ／ｍ２、４００～１０００Ｌ／ｍ２、５００～１０００Ｌ／ｍ２または７５０～１０００Ｌ／ｍ２である、Ｃ１６０からＣ１６９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７１．フィルターの濾過容量が、２００～１０００Ｌ／ｍ２、２５０～１０００Ｌ／ｍ２または３００～１０００Ｌ／ｍ２である、Ｃ１６０からＣ１６９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７２．フィルターの濾過容量が、約３００～１０００Ｌ／ｍ２である、Ｃ１６０からＣ１６９のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７３．フィルターが、ポリスルホンを含む、Ｃ１６０からＣ１７２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７４．フィルターが、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）を含む、Ｃ１６０からＣ１７２のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７５．フィルターが、カプセルフィルターである、Ｃ１６０からＣ１７４のいずれか１つのプロセス。
Ｃ１７６．上記プロセスによって得られたコンジュゲートワクチンが、１種または複数種のコンジュゲートと保存剤とを含む、Ｃ１からＣ１７５のいずれか１つのプロセス。

Claims (23)

  1. 保存剤を含むコンジュゲートワクチンを作製するためのプロセスであって、
    （ａ）保存剤をバルク溶液から、１種または複数種のコンジュゲート、緩衝液、塩、および界面活性物質を含む溶液に添加するステップと、
    （ｂ）その後、前記保存剤、コンジュゲート（１種または複数種）、緩衝液、塩、および界面活性物質を含む混合物を滅菌濾過するステップと
    を含み、
    前記保存剤が、前記溶液への添加前に滅菌濾過されず、
    前記保存剤が、バルク溶液の濃度で疎水性であり粘性である、プロセス。
  2. （ｃ）その後、アジュバントを添加するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. アジュバントが、リン酸アルミニウムである、請求項２に記載のプロセス。
  4. ワクチン中のリン酸アルミニウムの最終濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍｌである、請求項３に記載のプロセス。
  5. バルク溶液の濃度での保存剤の粘度が、２５℃で約１５センチストークから約２５センチストークの間である、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. 保存剤が、２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）、フェノール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはチオメルサールである、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. バルク溶液が、無希釈の２－フェノキシエタノール（２－ＰＥ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
  8. 保存剤が２－ＰＥであり、ステップ（ａ）後の溶液中の２－ＰＥの濃度が、約１５ｍｇ／ｍｌから約１７ｍｇ／ｍｌの間である、請求項１から７のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. ワクチン中の２－ＰＥの最終濃度が、約９ｍｇ／ｍｌまたは約１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 緩衝液がコハク酸緩衝液を含み、塩が塩化ナトリウムを含み、界面活性物質がポリソルベート８０を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
  11. （ａ）コハク酸緩衝液の濃度が、約１ｍＭから約１０ｍＭの間であり、
    （ｂ）塩化ナトリウムの濃度が、約１００ｍＭから約２００ｍＭの間であり、
    （ｃ）ポリソルベート８０の濃度が、約０．０１％から約０．０５％の間である、
    請求項１０に記載のプロセス。
  12. 保存剤が添加される溶液のｐＨが、約５．８から約６．０の間である、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  13. 保存剤が、１種または複数種のコンジュゲート、緩衝液、塩、および界面活性物質を含む溶液１Ｌ当たり約０．５ｍｌ／分から１Ｌ当たり約５．０ｍｌ／分の間の添加速度で添加される、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. 保存剤が、蠕動ポンプを使用して添加される、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
  15. 保存剤が、連続的な混合下で添加され、保存剤の添加と混合開始の間に遅延がなく、
    （ａ）混合の角速度が、約１５０ｒｐｍから約２００ｒｐｍの間である、または
    （ｂ）保存剤の添加後および濾過滅菌前に、溶液を約３０分間～約３時間混合する、
    請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
  16. ステップ（ｂ）の濾過が、公称保持範囲が約０．１μｍ、約０．１５μｍ、または約０．２μｍであるフィルターの使用を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
  17. フィルターが、公称保持範囲が約０．５μｍのプレフィルターを含む、請求項１６に記載のプロセス。
  18. ステップ（ｂ）の濾過が、濾過容量が２００～１０００Ｌ／ｍ２、２５０～１０００Ｌ／ｍ２、または３００～１０００Ｌ／ｍ２であるフィルターの使用を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のプロセス。
  19. ステップ（ｂ）の濾過が、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）を含むフィルターの使用を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載のプロセス。
  20. 保存剤が添加される溶液が、異なる血清型の肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に由来する７種から２５種の糖コンジュゲートを含む肺炎球菌コンジュゲート組成物である、請求項１から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
  21. 保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌糖コンジュゲート組成物であり、前記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来する、請求項１から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
  22. 糖コンジュゲートの全てが、ＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものである、請求項２０または２１に記載のプロセス。
  23. 保存剤が添加される溶液が、２０価肺炎球菌コンジュゲート組成物であり、前記２０種の糖コンジュゲートが、肺炎レンサ球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型１、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆおよび３３Ｆに由来し、糖コンジュゲートが全てＣＲＭ１９７とコンジュゲートしたものであり、前記保存剤が添加される溶液が、それぞれ約７．５μｇ／ｍｌの血清型１、３、４、５、６Ａ、７Ｆ、８、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆの莢膜多糖体、ならびに約７．５μｇ／ｍｌの血清型６Ｂの莢膜多糖体、約０．０３３％（ｗ／ｗ）のポリソルベート８０、約１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ならびに約５．５ｍＭのコハク酸緩衝液、ｐＨ５．８を含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
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