JP2025521110A - 食物アレルギーを予防または治療するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

本明細書では、シャペロニン６０．１に関連するペプチドを投与することによって食物アレルギーまたは食物不耐性を予防または治療するための方法が記載されている。
【選択図】図１

Description

発明の分野
本発明の実施形態は、シャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）に関連するペプチドを用いた、食物アレルギーおよび食物不耐性の予防または治療のための組成物および方法に関する。

発明の背景
食物アレルギーは、損害の大きい、潜在的に生命を脅かす状態である。食物への曝露が有害な免疫応答を誘発する、医学的状態である。食物アレルギーは、公衆衛生上の負担の増加としてますます認識されており、喘息の次に続く、アレルギー流行の「第２波」と呼ばれる^１。現在の証拠は、食物アレルギーが一般的であり、一部の国では最大１０％の乳児に影響を及ぼし^２、過去数十年で有病率が増加していることを示唆している。これらの有病率の増加は、工業地域に優先的に影響を与えているが、経済成長の増加に見合った急速に発展している国々における有病率の増加の証拠も現在増加している^３。米国では、１８歳未満の５６０万人の子供を含む３，２００万人の米国人が食物アレルギーを有すると推定されている^４，５。米国と共に、ドイツ、イタリア、およびノルウェー、食物感受性の最も高い有病率を有すると報告されており、各国の約２２％の人が何らかの種類の食物に対する抗体を示している^６。

全世界での食物アレルギーの有病率の劇的な上昇を考慮すると、効果的な予防戦略は公衆衛生上の優先事項となっている。いくつかのモデルは、衛生仮説、二重アレルゲン曝露仮説、およびビタミンＤ仮説を含む、食物アレルギーの病因の周りに出現している。母乳で育てていない乳児における乳清ベースの部分的に加水分解された人工乳の使用を含む、他の栄養介入も重要な役割を果たす。近年、長期の食物アレルゲン回避から、生後４ヵ月からの先行的なアレルゲン導入へとシフトしている。しかしながら、集団レベルでのこの戦略の実施は、依然として、若年乳児に好適な食物形態の患者選択および開発を含む、重大なロジスティック問題を引き起こす。食物アレルギーの治療も大きな変化が見られている。一方で、経口免疫療法および表皮免疫療法による減感作および耐性誘導により重点が置かれている。加えて、牛乳アレルギーを有する乳児の治療のための特殊な低アレルギー性乳児用人工乳は、腸内マイクロバイオームおよび早期免疫応答を調節するためのラクトースおよびプロバイオティクスの添加を含む再調整を受けている。いくつかの理由から、これらの戦略は不十分であり、厳密なアレルゲン回避は依然として主要な予防および治療原理である。

したがって、食物アレルギーおよび食物不耐性の予防または治療のための効果的な組成物および方法に対するニーズがある。

発明の簡単な概要
本発明の実施形態は、対象に、シャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）に関連するペプチドを投与することによって、その必要がある対象において食物由来の食餌性抗原に対する食物アレルギーまたは食物不耐性の発症を治療または予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１）（ＰＩＮ２０１１０４）；ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）；ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）；ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）；ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）；ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）；ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）；またはそれらの機能的に同等の断片もしくはバリアントから選択される。一実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、配列番号１である。

いくつかの実施形態では、方法は、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの投与前に、食物アレルギーもしくは食物不耐性を有する、もしくは食物アレルギーもしくは食物不耐性を発症する可能性があると対象を診断すること、または食物アレルギーもしくは食物不耐性を有する、もしくは食物アレルギーもしくは食物不耐性を発症する可能性があると対象を診断するアッセイの結果を受け取ることをさらに含む。

いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、潜在的な原因食物アレルゲンへの最初の曝露前に投与される。代替的な実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、アトピー性の症状の臨床徴候時に投与される。

いくつかの実施形態では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、食餌性抗原に対する少なくとも１つの食物アレルギーまたは食物不耐性と診断された対象に投与される。一部の実施形態では、食餌性抗原は、ミルクおよびその製品；卵およびその製品；肉およびその製品；魚、軟体動物、および甲殻類、ならびにそれらの製品；油、脂肪、およびそれらの製品；穀物およびその製品；豆類、種子、穀粒、ナッツ、およびそれらの製品；野菜およびその製品；果物およびその製品；キノコおよびその製品；糖、糖製品、チョコレート製品、および菓子類；ならびに香辛料およびハーブに由来する。

他の実施もまた、本明細書に記述および列挙される。

例示の目的で、本発明の特定の実施形態を、以下に記載される図面に示す。しかしながら、本発明は、示される正確な配置、寸法、および機器に限定されないことが理解されるべきである。

アレルギー性炎症反応に関連する二つの相の図を示す：即時および遅発相反応。Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、遅発性反応に関連する炎症の遮断に非常に効果的であることが以前に示されている。炎症細胞に対する効果は、１４日を超えて持続する（好酸球、好中球、リンパ球およびサイトカイン）。略語：アレルゲン誘発性即時性喘息反応（ＥＡＲ）、アレルゲン誘発性遅発性喘息反応（ＬＡＲ）、１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）、吸入ステロイド（ＩＣＳ）、短時間作用吸入β２刺激薬（ＳＡＢＡ）。 食物アレルギーのオボアルブミン誘発性マウスモデルにおける、最終投与の３日後の１１４０（８０または１６０μｇ／ｋｇ、３または６用量）の効果を評価する研究の設計プロトコルおよびエンドポイントを示す。 臨床スコアリング尺度で測定された、オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおける食物アレルギーの重症度に対する、‘１１０４（８０または１６０μｇ／ｋｇ、３または６用量）を用いた予防的および治療的投与の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８～１６として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおける‘１１０４の最終投与の３日後の２８日目に、‘１１０４（８０または１６０μｇ／ｋｇ、３または６用量）を用いた予防的および治療的投与が、食物アレルギーの４つの尺度を有意に減少させたことを示す。ＯＶＡ特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）（左上パネル）、マウス肥満細胞プロテアーゼ（ｍＭＣＰ－１）（右上パネル）、体温（左下パネル）、および臨床スコアリング（右下パネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８～１６として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ‘１１０４（８０または１６０μｇ／ｋｇ、３または６用量）を用いた予防的および治療的投与が、オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおける血清中の主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインレベルを有意に低減させたことを示す。ＩＬ－４（左上パネル）、ＩＬ－５（右上パネル）、ＩＬ－１３（左下パネル）、およびエオタキシン（右下パネル）。各列は平均を表し、各バーはｎ＝８～１６の平均の標準誤差を表す。ＯＶＡ＋ビヒクルを、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して、他の治療群の各々と比較した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 食物アレルギーのオボアルブミン誘発性マウスモデルにおいて使用する、最終投与の３日後および１３日後の‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）の効果を評価する研究の設計プロトコルおよびエンドポイントを示す。 ‘１１０４の最終投与の３日後および１３日後の臨床スコアリング尺度で測定された、オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおける食物アレルギーの重症度に対する‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）の効果を示す。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４の最終投与の３日後（左パネル）の２８日目、および‘１１０４の最終投与の１３日後（右パネル）に食物アレルギーの２つの尺度を有意に減少させたことを示す：臨床症状スコア（上パネル）および体温（下パネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４の最終投与の３日後（左パネル）の２８日目、および‘１１０４の最終投与の１３日後（右パネル）に食物アレルギーの２つの測定を有意に減少させたことを示す。ＯＶＡ特異的ＩｇＥ（上のパネル）およびｍＭＣＰ‐１（下のパネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４（左パネル）の最終投与の３日後の２８日目、および‘１１０４（右パネル）の最終投与の１３日後に、血清中の主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインレベルを有意に減少させたことを示す。ＩＬ－４（上のパネル）およびＩＬ－５（下のパネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡを、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４の最終投与の３日後（左パネル）の２８日目、および‘１１０４の最終投与の１３日後（右パネル）に、血清中の主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインレベルを有意に減少させたことを示す。ＩＬ－１３（上のパネル）およびエオタキシン（下のパネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４の最終投与の３日後（左パネル）の２８日目、および‘１１０４の最終投与の１３日後（右パネル）に、血清中の主要なサイトカイン／ケモカインレベルを有意に減少させたことを示す。ＩＬ－９（上のパネル）およびＩＬ－１０（下のパネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊＊Ｐ＜０．０１および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４の最終投与３日後（左パネル）の２８日目、および‘１１０４の最終投与１３日後（右パネル）に、血清中の主要なサイトカイン／ケモカインレベルを有意に減少させたことを示す。ＩＬ－１７（上のパネル）およびＣＣＬ‐１７（下のパネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊Ｐ＜０．００１。 オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおいて、‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、６用量）が、‘１１０４の最終投与の３日後（左パネル）の２８日目、および‘１１０４の最終投与の１３日後（右パネル）に、血清中の主要なサイトカイン／ケモカインレベルを有意に減少させたことを示す。ＣＣＬ‐２２（上のパネル）およびＩＦＮ（下のパネル）。データは、平均±ＳＥＭ、ｎ＝８として表される。ＯＶＡビヒクル群との比較を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定を使用して行った。＊Ｐ＜０．０５および＊＊＊Ｐ＜０．００１。

発明の詳細な説明
ここで、図面を関連して主題の革新性を説明し、全体を通して同様の要素を指すために同様の参照番号が使用される。以下の説明では、説明の目的で、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、本発明は、これらの具体的な詳細なしに実施され得ることは明らかであり得る。他の例では、本発明の説明を容易にするために、周知の構造および装置がブロック図形式で示されている。当然のことながら、本発明の特定の態様、様式、実施形態、変形および特徴は、本発明の実質的な理解を提供するために、様々な詳細レベルで以下に記述される。

定義
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されるいくつかの用語および語句の意味を以下に提供する。別段の記載がない限り、または文脈から暗黙的に示唆されない限り、以下の用語および語句は、以下に提供される意味を含む。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるため、定義は特定の実施形態の説明を助けるために提供され、特許請求の範囲の本発明を限定することを意図するものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。当技術分野における用語の使用と本明細書に提供されるその定義との間に明らかな不一致がある場合、本明細書において提供される定義が優先するものとする。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が別途明確に指示されない限り、複数の参照を含む。例えば、「細胞」への参照は、二つ以上の細胞の組み合わせなどを含む。

本明細書で使用される場合、値またはパラメータに関して「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」または「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り、いずれかの方向（より大きいか、またはそれ未満）に５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内にある数を含むように一般的に取られる（こうした数が、可能な値の０％未満であるか、または１００％を超える場合を除く）。本明細書で使用される場合、値またはパラメータの「およそ」または「約」への言及は、その値またはパラメータを対象とする実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」について言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。

本明細書で使用される場合、「または」という用語は「および／または」を意味する。本明細書の「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、ＡおよびＢの両方、ＡまたはＢ、Ａ（単独）、ならびにＢ（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の実施形態の各々を包含することが意図される。Ａ、Ｂ、およびＣと、Ａ、Ｂ、またはＣと、ＡまたはＣと、ＡまたはＢと、ＢまたはＣと、ＡおよびＣと、ＡおよびＢと、ＢおよびＣと、Ａ（単独）と、Ｂ（単独）と、Ｃ（単独）。

本明細書で使用される場合、「を含む」という用語は、提示される定義された要素に加えて、他の要素も存在し得ることを意味する。「含む」の使用は、制限ではなく包含を示す。

「からなる」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成要素を指し、実施形態のその説明に列挙されていないいずれの要素も含まない。

本明細書で使用される場合、「本質的に～からなる」という用語は、所与の実施形態に必要なそれらの要素を指す。この用語は、本発明のその実施形態の基本的および新規または機能的特徴に実質的に影響を与えない追加的な要素の存在を可能にする。

「統計的に有意」または「有意」という用語は、統計的有意性を指し、概して、標準偏差の２倍（２ＳＤ）以上の差を意味する。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、齧歯類、または霊長類を含むがこれらに限定されない哺乳類を指す。対象は、ペット（例えば、イヌ、ネコ）、農業家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなど）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）であり得るが、そのように限定されない。対象は、ヒト対象を含む。ヒト対象は、小児、成人、または老年対象であってもよい。ヒト対象は、いずれかの性別であってもよい。

本明細書で使用される場合、「有効量」および「治療有効量」という用語は、例えば、好酸球性食道炎、溶血性貧血、血小板減少症、甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、自己免疫性糖尿病、重症筋無力症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、および自己免疫性脳炎を含む免疫障害と、湿疹、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性気道疾患、好酸球増加症候群、接触性皮膚炎、食物アレルギーなどのアレルギー状態と、アレルギー性喘息、内因性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、好酸球性肺炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、職業性喘息、反応性気道機能不全症候群、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、もしくは肺寄生虫症などの、好酸球性気道炎症および気道過敏性を特徴とする呼吸器疾患などの、疾患の徴候または医学的状態を防止または改善するのに十分な量を含む。当然のことながら、所与の用途の有効量を決定することは、当技術分野で公知の多くの方法がある。例えば、用量決定のための薬理学的方法は、治療の状況で使用され得る。治療用途または予防的用途の文脈において、対象に投与される組成物の量は、疾患の種類および重症度、ならびに健康全般、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性などの個体の特徴に依存する。また、疾患の程度、重症度、および種類にも依存する。当業者であれば、これらおよび他の因子に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。組成物はまた、一つ以上の追加の治療化合物と組み合わせて投与することができる。

本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「治療する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」、または「緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」または「緩和する（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」という用語は、（１）診断された疾患もしくは感染症の症状を治癒、減速、軽減、および／もしくは診断された疾患もしくは感染症の進行を停止する治療手段、ならびに（２）疾患もしくは感染症の発症を予防または遅延させる予防的なまたは予防に寄与する手段の両方を指す。

本明細書で使用される場合、疾患、障害、または医学的状態に関連して使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」という用語は、状態に対する治療的処置を指し、目的は、症状または状態の進行または重症度を逆転、緩和、改善、阻害、減速、または停止することである。「治療」という用語は、少なくとも一つの有害作用または症状の状態を低減または緩和することを含む。治療は、一つ以上の症状または臨床マーカーが低減される場合、概して「有効」である。あるいは、状態の進行が低減または停止する場合、治療は「有効」である。すなわち、「治療」は、症状またはマーカーの改善だけでなく、治療しない場合に予想される症状の進行または悪化の停止、または少なくとも減速も含む。有益または所望の臨床結果には、治療しない場合に予想されるものと比較して、一つ以上の症状の緩和、欠損の程度の減少、免疫障害の安定化（すなわち、悪化しない）状態、免疫障害の遅延または減速、および寿命の延長が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「短期投与」または「急性投与」という用語は、治療剤または薬物が、２、３、４、５、６、７日以上の期間にわたって１回または１日用量として投与されることを意味する。「短期投与」は、１つ以上の原因食物アレルゲンへの潜在的な曝露の前もしくは１つ以上の原因食物アレルゲンへの起こりうる曝露の後に予防的手段として、または１つ以上の原因食物アレルゲンへの曝露後の症状の発症後に治療的に投与することができる。

本明細書で使用される場合、「長期投与」という用語は、治療剤または薬物が少なくとも１２週間の期間にわたって投与されることを意味する。これには、治療剤または薬物が、少なくとも１２週間の期間以上または少なくとも１２週間の期間にわたって有効であるように投与されることを含み、例えば、徐放性組成物または長時間作用性治療剤または薬物が使用される場合に、投与自体が１２週間行われることを必ずしも意味しないことが含まれる。したがって、対象は、少なくとも１２週間の期間にわたって治療される。多くの場合、長期投与は、少なくとも４、５、６、７、８、９か月以上、または少なくとも１、２、３、５、７、もしくは１０年以上である。

本明細書で企図される組成物の投与は、エアロゾル吸入、注射、摂取、輸血、埋め込み、または移植を含む、任意の簡便な様式で実施され得る。好ましい実施形態では、組成物は非経口投与される。本明細書で使用される場合、「非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「非経口投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）」という語句は、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、血管内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、腫瘍内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管的、皮下、表皮下、関節腔内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内（intrasternal）注射ならびに注入を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で企図される組成物は、腫瘍、リンパ節、または感染部位への直接注射によって対象に投与される。

「減少させる（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」、「低減させる（ｒｅｄｕｃｅｄｅｄ）」、「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」、または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語はすべて、統計的に有意な量の減少を意味するために本明細書で使用される。一部の実施形態では、「低減させる（ｒｅｄｕｃｅ）」、「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」または「減少させる（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」または「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」とは、通常、基準レベル（例えば、所与の治療も薬剤投与もしない場合）と比較して少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはそれ以上の減少を含み得る。本明細書で使用される場合、「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」または「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」は、基準レベルと比較して完全な阻害も低減も包含しない。「完全阻害」は、基準レベルと比較して１００％の阻害である。減少は、好ましくは、所与の障害を有しない個体に対して正常範囲内として受け入れられるレベルまで低下し得る。

「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」、または「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」という用語はすべて、統計的に有意な量の増加を意味するために本明細書で使用される。一部の実施形態では、「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」、「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」、または「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」という用語は、基準レベルと比較して少なくとも１０％の増加、例えば、少なくとも約２０％の増加、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の増加、または最大１００％の増加、または基準レベルと比較して１０～１００％の任意の増加、または少なくとも約２倍、または少なくとも約３倍、または少なくとも約４倍、または少なくとも約５倍もしくは少なくとも約１０倍の増加、または基準レベルと比較して２倍～１０倍以上の任意の増加を意味し得る。マーカーまたは症状の文脈で、「増加」は、そのようなレベルの統計的に有意な増加である。

本明細書で使用される場合、「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は、隣接する残基のアルファ－アミノ基とカルボキシ基との間のペプチド結合によって互いに結合された一連のアミノ酸残基を指定するために、本明細書で互換的に使用される。「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は、そのサイズまたは機能に関わらず、修飾アミノ酸（例えば、リン酸化、糖化、グリコシル化など）およびアミノ酸類似体を含むアミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」および「ポリペプチド」は、比較的大きなポリペプチドに関してしばしば使用されるが、「ペプチド」という用語は、小さなポリペプチドに関してしばしば使用されるが、当技術分野でのこれらの用語の使用は重複する。「タンパク質」および「ポリペプチド」という用語は、遺伝子産物およびその断片に言及する場合、本明細書では互換的に使用される。したがって、例示的なポリペプチドまたはタンパク質としては、遺伝子産物、天然タンパク質、相同体、オルソログ、パラログ、断片、および前述の他の等価物、バリアント、断片、および類似体が挙げられる。

本明細書に記載される様々な実施形態では、記載される特定のポリペプチドのうちのいずれかのバリアント（天然型またはその他）、対立遺伝子、相同体、保存的修飾バリアント、および／または保存的置換バリアントが包含されることがさらに企図される。アミノ酸配列に関して、当業者であれば、コードされた配列中の単一アミノ酸またはアミノ酸のわずかな割合を変化させる核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、「保存的修飾バリアント」であり、改変は、化学的に類似したアミノ酸でのアミノ酸の置換をもたらし、ポリペプチドの所望の活性を保持することを認識するであろう。かかる保存的修飾バリアントは、本開示と一致する多型バリアント、種間相同体、および対立遺伝子に加えてのものであり、それらを除外しない。

一部の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチド（またはかかるポリペプチドをコードする核酸）は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のうちの一つの機能的断片であってもよい。本明細書で使用される場合、「機能的断片」は、以下に記載されるアッセイに従って、野生型参照ポリペプチドの活性の少なくとも５０％を保持するペプチドの断片またはセグメントである。機能的断片は、本明細書に開示される配列の保存的置換を含み得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、本明細書に記載の配列のバリアントであってもよい。一部の実施形態では、バリアントは、保存的修飾バリアントである。保存的置換バリアントは、例えば、天然ヌクレオチド配列の変異によって得ることができる。本明細書で言及される場合、「バリアント」は、天然または参照ポリペプチドと実質的に相同なポリペプチドであるが、一つ以上の欠失、挿入、または置換のために天然または参照ポリペプチドのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。バリアントポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、天然ＤＮＡ配列または参照ＤＮＡ配列と比較してヌクレオチドの一つ以上の付加、欠失、または置換を含むが、活性を保持するバリアントタンパク質またはその断片をコードする配列を包含する。多種多様なＰＣＲベースの部位特異的突然変異誘発アプローチが当該技術分野で公知であり、当業者によって適用され得る。

本明細書で使用される場合、「核酸」または「核酸配列」という用語は、リボ核酸、デオキシリボ核酸、またはそれらの類似体の単位を組み込んだ任意の分子、好ましくは高分子分子を指す。核酸は、一本鎖または二本鎖のいずれかであってもよい。一本鎖核酸は、変性二本鎖ＤＮＡの一つの核酸鎖であり得る。あるいは、任意の二本鎖ＤＮＡに由来しない一本鎖核酸であってもよい。一態様では、核酸はＤＮＡであってもよい。別の態様では、核酸はＲＮＡであってもよい。好適なＤＮＡとしては、例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡを挙げることができる。好適なＲＮＡとしては、例えば、ｍＲＮＡを挙げることができる。

態様のうちのいずれかの一部の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド、核酸、または細胞は、操作され得る。本明細書で使用される場合、「操作された」とは、人の手によって操作された態様を指す。例えば、ポリペプチドの少なくとも一つの態様、例えば、その配列が、自然界に存在する態様とは異なるように人の手によって操作されたとき、ポリペプチドは、「操作される」とみなされる。一般的な慣行であり、当業者によって理解されるように、操作された細胞の子孫は、実際の操作が以前の実体で実施されたにもかかわらず、典型的には、依然として「操作された」と称される。

一部の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチド（例えば、抗体または抗体試薬）をコードする核酸は、ベクターからなる。本明細書に記載される態様の一部では、本明細書に記載される所与のポリペプチド、またはその任意のモジュールをコードする核酸配列は、ベクターに動作可能に連結される。ベクターには、クローニングベクター、発現ベクター、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、ビリオンなどが含まれ得るが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「発現ベクター」という用語は、ベクター上の転写調節配列に連結された配列からＲＮＡまたはポリペプチドの発現を方向付けるベクターを指す。発現される配列は、多くの場合、細胞に対して異種であるが、必ずしもそうではない。発現ベクターは、追加の要素を含んでもよく、例えば、発現ベクターは、２つの複製系を有してもよく、したがって、２つの生物体、例えば、発現のためのヒト細胞、およびクローニングおよび増幅のための原核宿主において維持されることを可能にする。「発現」という用語は、ＲＮＡおよびタンパク質、ならびに必要に応じて分泌タンパク質の産生に関与する細胞プロセスを意味し、該当する場合、例えば、転写、転写処理、翻訳およびタンパク質フォールディング、修飾および処理を含むが、これらに限定されない。「発現産物」は、遺伝子から転写されたＲＮＡ、および遺伝子から転写されたｍＲＮＡの翻訳によって得られたポリペプチドを含む。「遺伝子」という用語は、適切な調節配列に作動可能に連結されたときに、インビトロまたはインビボでＲＮＡに転写（ＤＮＡ）される核酸配列を意味する。遺伝子は、コード領域の前後の領域、例えば、５’非翻訳（５’ＵＴＲ）配列または「リーダー」配列および３’ＵＴＲ配列または「トレーラー」配列、ならびに個々のコードセグメント（エクソン）間の介在配列（イントロン）を含んでもよく、含まなくてもよい。

本明細書で使用される場合、「単離された」または「部分精製された」という用語は、核酸またはポリペプチドの場合、その天然源に存在する核酸またはポリペプチドに存在する、および／または細胞によって発現されるとき、核酸またはポリペプチドに存在するか、または分泌ポリペプチドの場合に分泌される、少なくとも一つの他の成分（例えば、核酸またはポリペプチド）から分離された核酸またはポリペプチドを指す。化学的に合成された核酸もしくはポリペプチド、またはインビトロ転写／翻訳を使用して合成された核酸もしくはポリペプチドは、「単離された」とみなされる。「精製された」または「実質的に精製された」という用語は、例えば、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、またはそれ以上を含む、対象核酸またはポリペプチドの少なくとも９５重量％である単離核酸またはポリペプチドを指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体、その抗原結合部分、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、単離される。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体、抗体試薬、それらの抗原結合部分、またはＣＡＲは、精製される。

本明細書で使用される場合、「操作された」とは、人の手によって操作された態様を指す。例えば、抗体、抗体試薬、それらの抗原結合部分、ＣＡＲまたは二重特異性抗体は、抗体、抗体試薬、それらの抗原結合部分、ＣＡＲまたは二重特異性抗体の配列が、自然界に存在する場合、抗体の配列とは異なるようにヒトの手によって操作されるとき、「操作された」とみなされる。一般的な慣行であり、当業者によって理解されるように、操作されたポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドの子孫およびコピーは、実際の操作が以前の実体に対して実施されたにもかかわらず、典型的には、依然として「操作された」と称される。

医薬組成物
本発明の組成物および方法は、その必要があるとする個体を治療するために利用され得る。特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳類、または非ヒト哺乳類である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、水もしくは生理学的に緩衝された生理食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、もしくは注射可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルを含む。好ましい実施形態では、かかる医薬組成物が、特に侵襲的な投与経路（すなわち、上皮バリアを通した輸送または拡散を回避する、注射または埋め込みなどの経路）のためのヒト投与用である場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の放出の遅延をもたらすように、または一つ以上の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的とするように選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用凍結乾燥剤、粉末、溶液、シロップ、坐剤、注射剤などの単位剤形であり得る。組成物はまた、経皮送達系、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、ローション、クリーム、または軟膏などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。

薬学的に許容可能な担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物の安定化、溶解性の増加、または吸収の増加に作用する生理学的に許容可能な薬剤を含有し得る。かかる生理学的に許容可能な薬剤としては、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容可能な薬剤を含む薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。調製物または医薬組成物は、自己乳化薬物送達系または自己マイクロ乳化薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであってもよく、これは、例えば、本発明の化合物など、その中に組み込まれていてもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、製造および投与が比較的単純である、非毒性で、生理学的に許容可能で、かつ代謝可能な担体である。

「薬学的に許容可能な」という語句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応する、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、ならびに他の問題および合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり患者に損傷を与えないという意味で、「許容可能である」必要がある。薬学的に許容可能な担体として機能することができる材料のいくつかの例には、以下が含まれる：（１）糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、（２）デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）、（３）セルロースとその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなど）、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（ココアバターおよび座薬ワックスなど）、（９）油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など）、（１０）グリコール、（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、および（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質。

医薬組成物（調製物）は、例えば、経口投与（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液中にあるような水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト）；口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）；皮下投与；経皮投与（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；および局所投与（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして）を含む多数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。化合物はまた、吸入のために製剤化されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁されてもよい。適切な投与経路およびそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、および同第４，１７２，８９６号、ならびにその中に引用される特許に見出すことができる。

製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化する。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、概して、治療効果をもたらす化合物の量である。概して、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセントの範囲の活性成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲の活性成分である。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を担体、および任意選択的に一つ以上の副成分と会合させる工程を含む。概して、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微細に分割された固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ、丸剤、錠剤、トローチ（風味付き基剤を使用、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント）、凍結乾燥剤、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシルまたはシロップとして、または薬用ドロップ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用して）として、および／または口腔洗浄液などとしての形態であってもよく、それぞれが、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。

経口投与用の固形剤形（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、活性成分が、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）、（２）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）、（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウムと、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、（７）湿潤剤（例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど）、（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイト粘土など）、（９）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など）、（１０）錯化剤（修飾シクロデキストリンおよび非修飾シクロデキストリンなど）、および（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用している、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。

錠剤は、圧縮または成形によって、任意選択的に一つ以上の副成分を用いて作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製されてもよい。

錠剤、および例えば、糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸剤、および顆粒などの医薬組成物の他の固形剤形は、任意で、スコア付けされ得、または腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の徐放性または制御放出、を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意選択的に、不透明化剤を含有してもよく、胃腸管の特定の部分において、活性成分のみを放出するか、または活性成分を優先的に、任意選択的には遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの一つ以上と共にマイクロカプセル形態であってもよい。

経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルション、再構成用の凍結乾燥剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）を含有してもよい。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤および防腐剤などのアジュバントも含み得る。

活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。

局所投与または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。

粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を追加的に含有することができる。

経皮パッチは、本発明の化合物の体内への制御送達を提供するという追加的な利点を有する。こうした剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤は、皮膚にわたる化合物の流動を増加させるために使用することもできる。こうした流動の速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリクスまたはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。

本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口投与される」という語句は、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を指し、静脈内、眼球内（硝子体内など）、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管的、皮下、表皮下、関節腔内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射ならびに注入を含むが、これらに限定されない。非経口投与に適した医薬組成物は、一つ以上の活性化合物と、一つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成することができる滅菌粉末との組み合わせからなり、これらの組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含むことができる。

本発明の医薬組成物に用いられ得る好適な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。本発明の医薬組成物に用いられ得る好適な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確保され得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含むことが望ましい場合がある。さらに、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非結晶性材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与での薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。

注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を閉じ込めることによっても調製される。

本発明の方法で使用するために、活性化合物は、それ自体であるか、または例えば、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えられ得る。

導入方法はまた、再充電可能または生分解性の装置によって提供されてもよい。タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年インビボで様々な徐放性ポリマーデバイスが開発および試験されてきた。特定の標的部位における化合物の徐放のための植込錠を形成するために、生分解性および非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用することができる。

医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るように変更され得る。

選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性と、投与経路と、投与時間と、用いられる特定の化合物の排泄速度と、治療期間と、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質と、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、健康全般、および以前の病歴とを含む様々な要因、ならびに医療技術分野で周知の同様の要因に依存するであろう。

当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医であれば、必要な治療有効量の医薬組成物を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、および病歴に応じて変化することが一般的に理解される。有効量に影響を与える他の要因としては、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および望ましい場合、本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によって、より大きな総用量を送達することができる。有効性および投与量を決定する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９６）を参照^７。

概して、本発明の組成物および方法で使用される活性化合物の適切な一日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、概して上述の要因に依存する。

必要に応じて、活性化合物の有効一日用量は、一日を通して適切な間隔で別々に、任意選択的に単位剤形で投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の部分用量として投与されてもよい。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与されてもよい。他の実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。

この治療を受けている患者は、必要がある任意の動物であり、概して、霊長類（特にヒト）、ならびにウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの他の哺乳類、家禽、およびペットを含む。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用されてもよく、または別のタイプの治療剤と組み合わせて投与されてもよい。

本開示は、本発明の組成物および方法における本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の意図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラアルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の意図される塩には、Ｌ－アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の意図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、または他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の意図される塩には、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、ｌ－アスコルビン酸、ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）－カンフル酸、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、ｄ－グルコヘプトン酸、ｄ－グルコン酸、ｄ－グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、ｌ－リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロプリオン酸、ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容可能な酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在し得る。こうした溶媒和物の混合物も調製することができる。こうした溶媒和物の供給源は、調製もしくは結晶化の溶媒に固有の、結晶化の溶媒由来であってもよく、またはこうした溶媒に外来性であってもよい。

ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および着香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。

薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および同様のものなど）、（２）油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロール、および同様のものなど）、ならびに（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、および同様のものなど）。

本明細書に別段の定義がない限り、本出願に関連して使用される科学用語および技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、および試薬などに限定されず、そのため変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。免疫学および分子生物学における共通用語の定義は、Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ^８、Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ^９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ^１０、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ^１１、Ｊａｎｅｗａｙ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ^１２、Ｌｅｗｉｎ’ｓ Ｇｅｎｅｓ ＸＩ^１３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ^１４、Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ^１５、Ｌａｂｏｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ^１６、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＣＰＭＢ）^１７、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＣＰＰＳ）^１８、およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（ＣＰＩ）において見出すことができる^１９。

態様のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書に記載される本開示は、ヒトをクローニングするプロセス、ヒトの生殖細胞系列の遺伝子同一性を改変するプロセス、産業目的もしくは商業目的のためのヒト胚の使用、またはヒトもしくは動物に対する何らかの実質的な医学的利益なしに動物に苦痛を引き起こす可能性のある、動物の遺伝子同一性を改変するプロセス、およびそのようなプロセスから生じる動物に関するものではない。

他の用語は、本発明の様々な態様の説明内で本明細書において定義される。

食物アレルギー
アレルギーは、アレルゲンと呼ばれる典型的にそれ自体は無害である物質に免疫反応するように個体が過剰感作される免疫機能不全である。アレルギー反応に関与する主な抗体は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）である。ＩｇＥは、アレルギー性喘息、ほとんどのタイプの副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、並びに特定のタイプの慢性蕁麻疹およびアトピー性皮膚炎などの様々なアレルギー性疾患に現れる、Ｉ型過敏症において重要な役割を有している^２０。ＩｇＥはまた、薬物、ハチ刺傷、および減感作免疫療法で使用される抗原調製物に対するアナフィラキシー反応などのアレルゲンに対する反応において重要な役割を果たしている。

ＩｇＥの定常領域（Ｆｃ領域）は、ヒスタミンまたは他の炎症性メディエーター、サイトカイン、および／またはプロテアーゼを周囲の組織に放出することができる細胞の特定の受容体に結合することができる。ヒスタミン放出細胞は主に肥満細胞および好塩基性細胞である。ヒスタミンの放出は、細胞結合ＩｇＥが接触およびアレルゲンによって架橋されたときに開始される。主に肥満細胞および好塩基球に貯蔵されるヒスタミンは、アレルギー性疾患の顕著な寄与因子である。血漿または組織ヒスタミンレベルの上昇は、アナフィラキシーおよび皮膚、鼻、および気道の実験的アレルギー反応の間に観察されている。鼻、目、および副鼻腔に放出されるヒスタミンは、例えば、くしゃみ、鼻水、および目の痒みを刺激し；肺に放出されると、それは気道の内層および濃厚な粘液の分泌の狭窄および腫脹を引き起こし；皮膚においては、発疹および蕁麻疹；ならびに消化系では、胃けいれんおよび下痢、を引き起こす。典型的なアレルゲンは、植物花粉（例えば、ドクムギ、ブタクサ、オオアワガエリ、カバノキの花粉）、カビの胞子、薬物（例えば、ペニシリン、スルホンアミド、サリチル酸塩、および局所麻酔薬）、食物（例えば、ナッツ、海産物、卵、エンドウマメ、豆、ピーナッツ、および他のマメ科植物、ミルク）、昆虫産生物（例えば、ミツバチの針の毒、スズメバチの針の毒、ゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）、塵ダニ）、ならびに動物の毛および鱗屑に由来する。

食物アレルギーは、食物に対する異常な免疫応答である。徴候および症状は、軽度から重度までの範囲であり得、痒み、舌の腫脹、嘔吐、下痢、蕁麻疹、呼吸困難、または低血圧、および重度の場合にはアナフィラキシーを含み得る。これは、典型的には、曝露から数分～数時間以内に起こる。感受性レベルは国によって異なるが、最も一般的な食物アレルギーは、ミルク、卵、ピーナッツ、木の実、海産物、貝、大豆、および小麦に対するアレルギーである。最も一般的な食物アレルギーの１つは、マメ科のメンバーであるピーナッツに対する感受性である。ピーナッツアレルギーは重度であり得るが、ピーナッツアレルギーを有する小児は、成長してそれを脱することがある。カシュー、ブラジルナッツ、ヘーゼルナッツ、マカダミアナッツ、ペカン、ピスタシオ、松の実、ココナツ、およびクルミを含む木の実も一般的なアレルゲンである。患者は、１つの特定の木の実または多くの異なる木の実に敏感であり得る。さらに、ゴマの種子およびケシの種子を含む種子は、タンパク質が存在する油を含有し、これはアレルギー反応を誘発する場合がある。

診断は通常、病歴、除外食、皮膚プリックテスト、食物特異的ＩｇＥ抗体の血液検査、または経口食物負荷試験に基づく。皮膚プリックテストでは、突出針を有する小さなボードが使用される。アレルゲンは、ボード上または直接皮膚上に配置される。次いで、ボードを皮膚の上に配置し、皮膚を穿刺し、アレルゲンが体内に入るようにする。蕁麻疹が現れる場合、その人はアレルギーに対して陽性であるとみなされる。この試験はＩｇＥ抗体に対してのみ機能する。他の抗体によって引き起こされるアレルギー反応は、皮膚プリックテストでは検出できない。パッチテストは、特定の物質が皮膚のアレルギー性炎症を引き起こすかどうかを判定するために使用される。これは、食物反応の遅延について試験する。血液検査はアレルギーを検査する別の方法であるが、同じ欠点を提起し、ＩｇＥアレルゲンのみを検出し、全ての可能性のあるアレルゲンに対して機能するわけではない。食物負荷は、ＩｇＥアレルゲンによって引き起こされるもの以外のアレルゲンについて試験する。アレルゲンは、丸剤の形態で人に与えられ、それによりその人はアレルゲンを直接摂取することができる。その人は徴候や症状について観察される。食物負荷の問題は、アナフィラキシーの可能性のために、病院内での注意深い監視下で実施しなければならないことである。対象自体の反応を伴う検査については、対象に、短期間に多くの異なる検査を行うことができない。さらに、これらのタイプの試験は高価で侵襲的である。好酸球性反応または非ＩｇＥ抗体介在性反応の評価のための追加の診断ツールとしては、内視鏡、結腸鏡検査、および生検が挙げられる。

シャペロニン６０．１関連ペプチド
本組成物および方法が記載される前に、本発明は、記載される特定の組成物、方法、および実験条件に限定されず、そのような組成物、方法、および条件は変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲は、添付される特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではないことも理解されよう。

本発明の方法に有用な組成物には、
ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１）（ＰＩＮ２０１１０４）、
ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）、
ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）、
ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）、
ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）、
ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）、
ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）、
またはそれらの機能的に等価な断片もしくはバリアント
が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の方法に有用な他の組成物としては、米国公開特許出願第２００４０１３２１６３号^２１および米国特許第１１，０９８，０９０号^２２、第９，３２０，７９１号^２３、第９，０８５，６３２号^２４に開示されているＣｐｎ６０．１関連ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。

特定の態様では、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、アミノ酸残基から構成される。本明細書で使用される場合、「アミノ酸残基」という用語は、ペプチドまたはタンパク質の一部であるアミノ酸を指すために、「アミノ酸」または「ａａ」という用語と互換的に使用される。一部のこうした態様では、本発明のアゴニストまたはリガンドは、標準構造ＮＨ２－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有するアミノ酸から構成され、式中、Ｒは、個々のアミノ酸側鎖を表す。特定の態様では、アゴニストまたはリガンドは、天然アミノ酸であるアミノ酸残基から構成される。特定の態様では、天然アミノ酸は、天然ペプチドおよびタンパク質に見られる２０個の標準アミノ酸のうちの１つを含む。一部のこうした態様では、アゴニストまたはリガンドは、アラニン（「Ａ」）、アルギニン（「Ｒ」）、アスパラギン（「Ｎ」）、アスパラギン酸（「Ｄ」）、システイン（「Ｃ」）、グルタミン（「Ｑ」）、グルタミン酸（「Ｅ」）、グリシン（「Ｇ」）、ヒスチジン（「Ｈ」）、イソロイシン（「Ｉ」）、ロイシン（「Ｌ」）、リジン（「Ｋ」）、メチオニン（「Ｍ」）、フェニルアラニン（「Ｆ」）、プロリン（「Ｐ」）、セリン（「Ｓ」）、スレオニン（「Ｔ」）、トリプトファン（「Ｗ」）、チロシン（「Ｙ」）、またはバリン（「Ｖ」）である少なくとも一つの天然アミノ酸残基から構成される。

他の態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、非天然アミノ酸または合成アミノ酸である少なくとも一つのアミノ酸残基から構成される。一部のこうした態様では、非天然アミノまたは合成アミノは、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、および／またはペプチドの生理化学的特性を変化させることができる他の化学基との置換によって修飾されたアミノ酸を含むが、これらに限定されない、化学修飾アミノ酸である。さらなる態様では、非天然アミノまたは合成アミノは、１つ以上の化学的実体（例えば、メチル基、酢酸基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、糖鎖、ビオチン部分など）で修飾された化学修飾アミノ酸である。

さらなる態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、Ｌ配置（Ｌ－アミノ酸のキラリティ）を有する少なくとも１つのアミノ酸から構成される。追加の態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、Ｄ配置（Ｄ－アミノ酸のキラリティ）を有する少なくとも１つのアミノ酸から構成される。

特定の態様では、本発明のアゴニストまたはリガンドは、約５０ａａの長さ、４９ａａの長さ、４８ａａの長さ、４７ａａの長さ、４６ａａの長さ、４５ａａの長さ、４４ａａの長さ、４３ａａの長さ、４２ａａの長さ、４１ａａの長さ、４０ａａの長さ、３９ａａの長さ、３９ａａの長さ、３８ａａの長さ、３７ａａの長さ、３６ａａの長さ、３５ａａの長さ、３４ａａの長さ、３３ａａの長さ、３２ａａの長さ、３１ａａの長さ、３０ａａの長さ、２９ａａの長さ、２８ａａの長さ、２７ａａの長さ、２６ａａの長さ、２５ａａの長さ、２４ａａの長さ、２３ａａの長さ、２２ａａの長さ、２１ａａの長さ、または２０ａａの長さ、１９ａａの長さ、１８ａａの長さ、１７ａａの長さ、１６ａａの長さ、１５ａａの長さ、１４ａａの長さ、１３ａａの長さ、１２ａａの長さ、１１ａａの長さ、１０ａａの長さ、９ａａの長さ、８ａａの長さ、７ａａの長さ、６ａａの長さ、または５ａａの長さである。

特定の態様では、本発明の組成物は、当業者に公知および／または採用される任意の適切な経路によって患者に投与される。一部の態様では、本発明の組成物は、経口（ＰＯ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）、動脈内、髄内、髄腔内、皮下（ＳＱ）、脳室内、経皮、皮内、直腸（ＰＲ）、膣、腹腔内（ＩＰ）、胃内（ＩＧ）、局所的（例えば、粉末、軟膏、クリーム、ゲル、ローションおよび／または滴剤）、粘膜、鼻内、頬側、経腸、硝子体内、舌下投与、気管内注入、気管支注入および／または吸入による投与、口腔スプレー、鼻腔スプレー、エアロゾルとして、および／または門脈カテーテルを介して、投与される。

特定の態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、例えば、静脈内注入によって、静脈内投与されてもよい。さらなる態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、筋肉内注射によって投与されてもよい。さらに追加的な態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、腫瘍内注射によって投与されてもよい。特定の態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、皮下注射によって投与されてもよい。さらなる態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、門脈カテーテルを介して投与されてもよい。さらに追加的な態様では、本発明は、薬物送達の技術分野における進歩の可能性を考慮して、任意の適切な経路による、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドの送達を包含する。

一部の態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、望ましい治療効果を得るために、患者体重当たり１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。特定の態様では、所望の投与量は、１日３回より多く、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２か月に１回、６か月に１回、または１２か月に１回、送達され得る。特定の態様では、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して送達されてもよい。特定の態様では、所望の投与量は、初期期間中に１回以上の投与を使用して送達されてもよく、その後、投与量が投与されない期間が続いてもよい。

さらなる態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、予防用途に利用され得る。さらに追加的な態様では、予防的用途は、食物アレルギーに感受性であるおよび／またはその症状を示す個体において、食物アレルギーを予防する、進行を阻害する、および／または発症を遅延させるためのシステムおよび方法を含む。

特定の態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、インビボで標的細胞に投与される。他の態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、エクスビボで標的細胞に投与される。追加の態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、エクスビボで標的細胞に投与され、次いでその標的細胞は、生物に再導入される。一部のこうした態様では、標的細胞は、生物に再導入される前に、エクスビボで複数の子孫細胞に培養される。さらに追加的な態様では、生物はヒトである。さらなる態様では、生物はヒト患者である。特定の態様では、標的細胞は元々、それが再導入される生物に由来する。他の態様では、標的細胞は元々、それが再導入される異なる生物に由来する。

特定の態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、食物アレルギーを治療するまたはそのリスクを低減するための併用療法に使用される。こうした態様では、投与は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わされ得る。本明細書で使用される場合、「併用療法」、「と組み合わせる」、「組み合わせて」などの語句は、応答を増加させるために複数の薬剤または治療を同時に使用することを指す。特定の態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、一つ以上の他の所望の治療または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与される。特定の態様では、本発明の方法および／またはその医薬組成物で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、単一の組成物で一緒に投与されるか、または異なる組成物で別々に投与される。

特定の態様では、併用レジメンで採用される、療法の特定の組み合わせは、概して、所望の治療薬および／または処置の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮に入れる。さらなる態様では、採用される療法は、同じ目的のために所望の効果を達成し得るか（例えば、食物アレルギーの治療、予防、および／または発症の遅延に有用な本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、食物アレルギーの治療、予防、および／または発症の遅延に同様に有用である別の治療剤と同時に投与され得る）、または異なる効果を達成し得る。さらなる態様では、採用される療法の組み合わせは、同じ疾患、状態、または障害に対して同じまたは実質的に類似した所望の効果を達成し得るか、一つまたは複数の異なる疾患、状態、または障害に対して同じまたは実質的に類似した所望の効果を達成し得るか、同じ疾患、状態、または障害に対して異なる所望の効果を達成し得るか、または一つまたは複数の異なる疾患、状態、または障害に対して異なる所望の効果を達成し得る。

追加の態様では、医薬組成物として本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドの送達は、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドのバイオアベイラビリティを改善し、その代謝を低減および／もしくは改変し、その排泄を阻害し、ならびに／または体内でのその分布を改変し得る１つ以上の追加の成分と組み合わされる。

特定の態様では、併用療法は、本発明による複数のＣｐｎ６０．１関連ペプチドの投与を伴い得る。さらなる態様では、併用療法は、食物アレルギーを治療する、予防する、改善する、寛解を達成する、および／またはそのリスクを低減する複数のＣｐｎ６０．１関連ペプチドの投与を伴い得る。さらに追加的な態様では、併用療法は、複数の食物アレルギーを治療する、予防する、改善する、寛解を達成する、および／またはそれらのリスクを低減する複数のＣｐｎ６０．１関連ペプチドであり得る。

特定の態様では、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドは、医薬組成物の形態で、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、活性成分、および任意選択で薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含有する製剤を指す。「活性成分」という用語は、「有効成分」を互換的に指すことがあり、求められている効果を投与時に誘導することができる任意の薬剤を指すことを意味する。活性成分の例としては、化合物、薬物、治療剤、小分子などが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の特定の態様では、活性成分は、本明細書に開示されるＣｐｎ６０．１関連ペプチドである。特定の態様では、活性成分は、ＰＩＮ２０１１０４またはその誘導体である。特定の態様では、活性成分は、ＰＩＮ２０１３６０、ＰＩＮ２０１３６１、ＰＩＮ２０１３６２、ＰＩＮ２０１１１６、ＰＩＮ２０１１０５、またはその誘導体である。さらなる態様では、活性成分は、ＷＯ２００９／１０６８１９に記載されるペプチド、またはその誘導体である。

特定の態様では、医薬組成物は、医薬または医薬品の製造に有用である。さらなる態様では、医薬組成物は、本明細書に開示される治療用途のうちの１つ以上、例えば、自己免疫障害に罹患している個体において有用である。追加の態様では、医薬組成物は、ヒト患者への投与のために製剤化される。

特定の態様では、医薬組成物は、無菌の注射可能な形態（例えば、皮下注射または静脈内注入に適した形態）である。さらに追加的な態様では、医薬組成物は、注射に適した液体剤形である。さらなる態様では、医薬組成物は、粉末（例えば、凍結乾燥および／または滅菌されている）状態にあり、任意選択的に真空下にあり、これは注射前に水性希釈剤（例えば、水、緩衝液、塩溶液など）で再構成される。追加の態様では、医薬組成物は、水性希釈剤（例えば、水、塩化ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム溶液、ベンジルアルコール溶液、リン酸緩衝生理食塩水など）中で希釈および／または再構成される。特定の態様では、医薬組成物は、冷却および／または凍結され得る形態である。さらなる態様では、医薬組成物は、冷却および／または凍結することができない形態である。特定の態様では、医薬組成物は、再構成後に特定の期間（例えば、２時間、１２時間、２４時間、２日、５日、７日、１０日、２週間、１ヶ月、２ヶ月、またはそれ以上）保存され得る再構成溶液および／または液体剤形である。

特定の態様では、医薬組成物の調製方法は、活性成分（例えば、本発明の方法で使用されるＣｐｎ６０．１関連ペプチド）を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と合わせ、次いで、生成物を所望の単回用量単位または複数回用量単位に成形および／または包装する工程を含む。本発明による医薬組成物は、調製、バルク包装、単一単位用量として包装、および／または複数の単一単位用量として包装されてもよい。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む、医薬組成物の個別の量を指す。活性成分の量は、概して、対象に投与される用量、および／または例えば、かかる用量の半分または３分の１などの、かかる用量の簡便な小部分と等しい。本発明による医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、および／もしくは状態に応じて、ならびに／または組成物が投与される経路に応じて変化し得る。特定の態様では、例えば、組成物は、約０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。

別の態様では、本発明は、本発明の方法を実施するのに有用であるキットを含む。キットに含まれる構成要素は、特定の用途（例えば、採用される特定の投与経路、または治療される特定の疾患、状態、もしくは障害）を含む、多くの因子に依存する。特定の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患、状態、または障害を治療するために、本発明によるＣｐｎ６０．１関連ペプチドを投与するためのキットを提供する。一部のこうした態様では、キットは、投与のための説明書をさらに含む。特定の態様では、キットは、食物アレルギーを有する患者を治療するためにＣｐｎ６０．１関連ペプチドを投与するためのものである。特定の態様では、キットは、１つ以上のＣｐｎ６０．１関連ペプチドを含有する。特定の態様では、キットは、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドを含有する医薬組成物の複数の単位用量を含む。追加の態様では、本発明に従って使用するためのキットは、説明書（例えば、投与、保管などのためのもの）、緩衝液および／または他の試薬を含む。一部のこうした態様では、キットは、（ｉ）少なくとも１つのＣｐｎ６０．１関連ペプチド、（ｉｉ）少なくとも１つのＣｐｎ６０．１関連ペプチドを患者に投与するためのシリンジ、針、アプリケータなど、および（ｉｉｉ）使用説明書を含む。さらなる態様では、キットは、いつ単位投与量が投与されるかを示す治療スケジュールを含む。さらに追加的な態様では、医薬組成物の投与量と類似した、または別個の形態のいずれかのプラセボ投与量が含まれる。特定の態様では、キットは、個々の構成要素または試薬のうちの特定のものが別々に収容され得るように、一つ以上の容器を含む。特定の態様では、キットは、例えば、プラスチックボックスなどの、商業販売のために比較的密接な閉じ込めで個々の容器を封入するための手段を含んでもよく、その中には、説明書、スタイロフォームなどの包装材料が封入されてもよい。

本開示の実施形態の説明は、網羅的であること、または開示される正確な形態に開示を限定することを意図するものではない。本開示の特定の実施形態および実施例は、例示の目的で本明細書に記述されるが、関連技術分野の当業者が認識するように、本開示の範囲内で様々な同等の改変が可能である。例えば、方法のステップまたは機能が所与の順序で提示される一方で、代替的な実施形態は、異なる順序で機能を実行し得るか、または実質的に同時に機能を実行し得る。本明細書に提供される本開示の教示は、必要に応じて他の手順または方法に適用することができる。本明細書に記載される様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本開示の態様は、必要に応じて、本開示のなおさらなる実施形態を提供するために、上記の参考文献および出願の組成物、機能および概念を採用するように改変することができる。さらに、生物学的機能的等価性を考慮して、種類または量において生物学的作用にも化学的作用にも影響を与えることなく、タンパク質構造にいくつかの変更を加えることができる。これらおよび他の変更は、詳細な説明を考慮して本開示に対して行うことができる。かかるすべての改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

前述の実施形態のいずれかの特定の要素は、他の実施形態の要素と組み合わせられても、または置換されてもよい。さらに、本開示の特定の実施形態に関連する利点が、これらの実施形態の文脈で説明されてきたが、他の実施形態もまた、こうした利点を示してもよく、すべての実施形態が、本開示の範囲内に入るために必ずしもこうした利点を示す必要はない。

本明細書に記載される技術は、以下の実施例によってさらに説明されており、これはいかなる点においても、さらなる限定であると解釈されるべきではない。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。

ここで本発明を一般的に説明するが、本発明の特定の態様および実施形態の例示のみを目的として含まれ、本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。

実施例１ オボアルブミン誘発性食物アレルギーの動物モデルにおけるＣＰＮ６０．１関連ペプチドの効果
ＰＩＮ２０１１０４（「１１０４」）などのシャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）関連ペプチドは、遅発相反応に関連する炎症の阻止に非常に効果的であることが示されている。図１を参照。しかしながら、以前の研究は、肥満細胞および好塩基球が重要な役割を果たす急性アナフィラキシーを特徴とする即時相反応に対するＣｐｎ６０．１関連ペプチドの効果を考察しなかった。食物アレルギーなどのいくつかの適応症については、即時相での治療有効性が重要である。本研究は、１１０４が、後期反応に対するその既知の効果に加えて、即時反応に対して効果を有するかどうかを評価した。オボアルブミン（ＯＶＡ）により誘発される、アナフィラキシーの漸進的重症度を示した、食物アレルギーのマウスモデルが開発された。

アレルゲンは、食物、大気汚染、塵ダニ、ペットの鱗屑、またはカビ由来であるかどうかにかかわらず、ＩｇＥ抗体によって媒介される過敏症反応を誘導し得る。アレルギー反応の結果は、気流閉塞および気管支痙攣によって特徴付けられる喘息反応である。アレルギー反応では、Ｔ－ヘルパー細胞は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０およびＩＬ－１３を含む多くのサイトカインの発現を誘発する（１－４）。これらのサイトカインのうち、ＩＬ－４およびＩＬ－１３は、アレルギー反応において重要な役割を果たしている。ＩＬ－１３は粘液産生において特有の役割を有するが、ＩＬ－４はＢ細胞によるＩｇＥおよびＩｇＧ１合成の主要な駆動因子であることが見出されている。さらに、ＩＬ－５は、アレルギー反応の特徴的な特徴である血液および組織の好酸球増多を駆動する^{２５，２６}。

オボアルブミン（ＯＶＡ）およびイエダニ（ＨＤＭ）は、アレルギー反応を誘発するために広く使用されている抗原である^{２７，２８，２９，３０}。例えば、ＯＶＡ誘導性喘息モデルおよびＨＤＭ誘導性喘息モデルの両方が気道炎症を誘発する可能性があり、これは気流閉塞および気道リモデリング（ＡＲ）につながる可能性がある。

ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１７、およびＣＣＬ２２を含む、アレルギー反応に関連する多くのケモカインがあり、これらは全て、喘息患者の気管支肺胞洗浄検査において上方制御されていることが見出されている。マウスモデルでは、ＣＣＬ１１の抑制が好酸球動員を減少させ、気道過敏性を減少させることが示されている。実際に、喘息患者試料は、健康なボランティアよりも高いレベルのＣＣＬ１１を血漿中で示した。ケモカインＣＣＬ１７およびＣＣＬ２２は、主にＴｈ２細胞によって発現されるＣＣＲ４に結合し、マウスおよびヒトの両方でＴ細胞の動員において主要な役割を果たす。ＣＣＬ１７およびＣＣＬ２２は、皮膚アレルギーおよび食物アレルギーを含む多くのアレルギー反応において十分に報告されている。さらに、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインであるＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、およびＩＮＦ－γは、上方制御されることが報告されている^３１。

食物アレルギーのマウスモデル
本研究では、オボアルブミン（ＯＶＡ）によって誘発される、アナフィラキシーの漸進的重症度を示した、食物アレルギーのマウスモデルが開発された。設計プロトコルおよび評価項目を図２に示し、表１に要約する。

（表１）食物アレルギーモデル

アナフィラキシーのスコアリングに使用される臨床スケールを表２に示す。

（表２）臨床スコアリング尺度＊

動物：オスのＢａｌｂＣマウス（到着時に２０～３０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ、英国）を本研究に使用した。

動物福祉：供給元から到着すると、実験手順の開始前の７日間、動物を順化させた。マウスを、到着時に体重に基づいて４匹ずつのケージに収容（動物技術者による、各ケージ間の動物重量の等しい分配）し、１２時間の明暗サイクルにおいた。室温および湿度は、それぞれ１７～２４℃、４０～７０％に維持された。環境エンリッチメントが、すべてのケージで提供された。マウスは標準的な固形飼料に自由にアクセスし、水はボトルから自由に入手可能であった。

以下に概説するように、動物を４匹ずつのケージに入れ、すべての動物の福祉を毎日チェックした。試験全体を通して、以下のガイドラインを使用して、処置または試験化合物の投与のいずれかに関する、規程を受けた動物における非特異的または予想外の有害作用を評価した。
・ 最も高い測定された個体体重の２０％を超える体重減少。
・ スキンテンティングなどの脱水の他の徴候を伴う顕著な立毛。
・ 活動や誘発に反応しない。
・ 持続的に体を丸める（動かない）。
・ 苦痛－持続的な発声。
・ 眼鼻分泌が持続し、かつ多量である。
・ 努力呼吸。
・ 持続性振戦。
・ 持続的な痙攣。

プロトコールの重症度限界に相当するカテゴリーにおける任意の限定的な臨床徴候のうちの２つ以上を示す動物を研究から除去し、スケジュール１の方法（頸部脱臼）によって屠殺した。動物が、他の徴候の有無に関わらず、最初の二つの徴候のいずれかまたは両方の限界に達した場合、確定の時点でその動物は試験から取り除かれ、スケジュール１の方法によって屠殺された。しかしながら、本試験中に動物は取り除かれなかった。

ＯＶＡ感作および負荷：マウスを、０日目に２５μＬを用いて、１ｍｇのアラム（Ｉｍｊｅｃアラム－アルミニウム含有量４０ｍｇ／ｍＬ）に吸着された１００μｇのオボアルブミンを用いて、腹腔内感作させた。次いでマウスを、経口胃管栄養法を介して、２００μＬ中の５ｍｇのＯＶＡ、または２００μＬのＰＢＳを、１４、１６、１８、２１、２３、２５、および２８日目に負荷した（第１～５群）。

体温およびアナフィラキシーの評価：各負荷の後、動物を６０分間監視し、ＰＢＳまたはＯＶＡを用いた経口胃管栄養後、０、１５、３０、および６０分の時点で直腸温度を記録した。アナフィラキシー症状に基づいて、０～５のスコアを各マウスに割り当てた。アナフィラキシースコアリングに使用される臨床スケールを、上記の表２に提供する。

‘１１０４またはビヒクルを用いた動物の処置：１４、１６、１８、２１、２３、および２５日目のＯＶＡ負荷の１５分前に、マウスを秤量し、５分間ホットボックスに入れた後、‘１１０４（８０μｇ／ｋｇまたは８００μｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかの尾静脈を介した静脈内投与（５ｍＬ／ｋｇ）を受けるために全身拘束器に入れた。

血液試料採取：２８日目または３８日目の最終ＯＶＡ負荷の１時間後、心臓穿刺を介して最終血液試料を採取し、血清チューブに入れた。各血清試料を室温で４５分間保持して凝固させ、その後遠心分離し（２０００×ｇ、４℃で１５分）、そこから得られた上清を抽出し、分注し、分析のために－８０℃で保存した。

組織採取：最終血液試料を採取した直後に、動物をペントバルビタールの過剰投与によって屠殺した。腹部を開き、小腸を各動物から切り離し、ＰＢＳでフラッシュした。次いで、組織を十二指腸、空腸、および回腸に分割した。各セクションを長軸方向に開き、木棒にコイル状に巻き付けてロールを作成した。次いで、各組織ロールを切片化し、１つの切片を１０％ホルマリン中に４８時間置いた後、将来の病理組織学的検査のために７０％エタノールに移した。第二の切片を滅菌エッペンドルフに入れ、急速凍結し、その後、将来のバイオマーカー解析のために－８０℃で保存した。

小腸の採取後、腸間膜リンパ節を各動物から切り離した。切断後、リンパ節を滅菌エッペンドルフに入れ、急速凍結し、その後、将来の分析のために－８０℃で保存した。

ＯＶＡ特異的ＩｇＥおよびｍＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡアッセイ：血清上清を、製造業者の指示に従ってＥＬＩＳＡキット（それぞれＡｓｓａｙＧｅｎｉｅおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ＯＶＡ特異的ＩｇＥおよびｍＭＣＰ１濃度について評価した。光学密度を、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ）を使用して４５０ｎＭで測定した。ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｖ．６．４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してＩｇＥの濃度を決定した。データは、ＯＶＡ特異的ＩｇＥ（ｐｇ／ｍＬ）またはｍＭＣＰ１濃度（ｐｇ／ｍＬ）、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）として報告された。

サイトカイン／ケモカインアッセイ：血清試料（すべての群）のサイトカイン／ケモカイン濃度（評価されるバイオマーカーの詳細については以下を参照）を、製造業者の指示に従って磁気マルチプレックスアッセイを使用して測定した。Ｍａｇｐｉｘシステム（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐ．）を使用してレベルを測定した。

光学密度を、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ）を使用して４５０ｎＭで測定した。マウスサイトカイン／ケモカイン磁気マルチプレックスパネルＢｉｏｔｅｃｈｎｅ）： ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、およびエオタキシン。データはサイトカイン／ケモカイン（ｐｇ／ｍＬ）、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）として報告された。

データ分析：群間偏差を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計的に分析した。異なるレベルの処置間の平均値に有意差がある場合、ビヒクル群に対する比較を、ダネット検定を使用して実施した。ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。

結果
臨床スコアリング：本モデルは、食物アレルギーの漸進的モデルを提供する。図３に示すように、応答の増加は、すべてのＯＶＡ曝露マウスにおいて経時的に観察された。動物の臨床スコアリングを、２１、２３、２５、および２８日目に行った。予想通り、１４～２８日目から１日おきに５ｍｇのＯＶＡ（胃内）で負荷したマウス

は、ＰＢＳ処置した動物

よりも、統計的に有意な漸進的に増加したアナフィラキシー重症度を示した。２８日目までに、ＯＶＡ／ビヒクルアームの一部の動物は、アナフィラキシー症状尺度で４のスコアが付けられた。３用量

の‘１１０４（８０μｇ／ｋｇ）を用いた動物の処置は、２８日目に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群

と比較してアナフィラキシーの重症度を有意に低減したが、６用量

の‘１１０４（８０μｇ／ｋｇ）の処置は、２３日目、２５日目、および２８日目に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群

と比較してアナフィラキシーの重症度を有意に低減した。３回のより高い用量の‘１１０４（１６０μｇ／ｋｇ）を用いた処置

は、６回のより低い８０μｇ／ｋｇの用量を投与された群と同様に、２５日目および２８日目に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群

と比較してアナフィラキシーの重症度を有意に低減した。興味深いことに、最終日の結果から、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが短い薬物動態（ＰＫ）および長い薬力学（ＰＤ）を有する仮説が確認された。なぜなら、‘１１０４の血清ＰＫは約１５分であり、一方で最後のＯＶＡ負荷は、最後の‘１１０４投与の３日後であったからである。

生体測定：バイオマーカー解析を２８日目に実施し、この解析では、ビヒクル処置群と‘１１０４処置群との間の最も顕著な差が観察された。ＯＶＡ特異的ＩｇＥ、ｍＭＣＰ、体温、および臨床スコアを記録した。図４に示されるように、‘１１０４（８０または１６０μｇ／ｋｇ、３または６用量）を用いた予防的および治療的投与は、最後の‘１１０４投与の３日後の２８日目に、食物アレルギーの４つの生体測定値の全てを有意に減少させた：ＯＶＡ特異的免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）（左上パネル）、マウス肥満細胞プロテアーゼ（ｍＭＣＰ－１）（右上パネル）、体温（左下パネル）、および臨床スコアリング（右下パネル）。

主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカイン：主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインの血清レベルも２８日目に測定した：ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、およびエオタキシン。予想通り、１４～２８日目から１日おきに５ｍｇのＯＶＡ（胃内）で負荷したマウスは、ＰＢＳ処置動物と比較して、これらの主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインの統計的に増加したレベルを示した。図５を参照： ＩＬ－４（左上パネル）、ＩＬ－５（右上パネル）、ＩＬ－１３（左下パネル）、およびエオタキシン（右下パネル）。上述の生体測定結果を確認すると、６用量の８０μｇ／ｋｇの‘１１０４および３用量の１６０μｇ／ｋｇの‘１１０４は、オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおける主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインのレベルを有意に減少させ、これは、これらの動物におけるアナフィラキシーの重症度の‘１１０４による低減で予想された通りである。

結論
食物アレルギーのマウスモデルを使用した本研究の結果は、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが食物アレルギーの予防および治療に有効であり、食物アレルギーに対する新規の非アレルゲン特異的療法を表すことを示唆している。この研究は、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、即時反応に対するその以前に既知の効果に加えて、即時反応に対して効果を有するという最初の証拠を提供する。

実施例２ オボアルブミン誘発性食物アレルギーの動物モデルにおけるＣＰＮ６０．１関連ペプチドの長期にわたる有効性
実施例１に示されるように、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、食物アレルギーの予防および治療に有効であることが示された。本研究は、上述の食物アレルギーのオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発性の動物モデルにおける、より高い用量の‘１１０４（８００μｇ／ｋｇ）の有効性、および‘１１０４の投与からより長い期間が経過した後の食物アレルギーの予防における‘１１０４の長期にわたる有効性を評価した。

材料および方法
試験デザイン：設計プロトコルおよびエンドポイントを図６に示し、表３に要約する。

（表３）試験デザイン

動物：実施例１に記載されるとおり。

動物福祉：実施例１に記載されるとおり。

ＯＶＡ感作および負荷：群１～５からの動物については、実施例１に記載されるとおりである。群６～１０からの動物を１０日間休息させ、次いで３８日目に追加の負荷を受けた。

体温およびアナフィラキシーの評価：実施例１に記載されるとおり。

‘１１０４またはビヒクルを用いた動物の処置：１４、１６、１８、２１、２３、および２５日目のＯＶＡ負荷の１５分前に、マウスを秤量し、５分間ホットボックスに入れた後、‘１１０４（８０μｇ／ｋｇまたは８００μｇ／ｋｇ）またはビヒクルのいずれかの尾静脈を介した静脈内投与（５ｍＬ／ｋｇ）を受けるために全身拘束器に入れた。

血液試料採取：２８日目または３８日目の最終ＯＶＡ負荷の１時間後、心臓穿刺を介して最終血液試料を採取し、血清チューブに入れた。各血清試料を室温で４５分間保持して凝固させ、その後遠心分離し（２０００×ｇ、４℃で１５分）、そこから得られた上清を抽出し、分注し、分析のために－８０℃で保存した。

組織採取：実施例１に記載されるとおり。

ＯＶＡ特異的ＩｇＥおよびｍＭＣＰ１ ＥＬＩＳＡアッセイ：実施例１に記載されるとおり。

サイトカイン／ケモカインアッセイ：血清試料（すべての群）のサイトカイン／ケモカイン濃度（評価されるバイオマーカーの詳細については以下を参照）を、製造業者の指示に従って磁気マルチプレックスアッセイを使用して測定した。Ｍａｇｐｉｘシステム（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐ．）を使用してレベルを測定した。

ＩＬ－９およびＣＣＬ－１７を、製造業者の指示に従って市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｅ、英国）を使用して測定した。光学密度を、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ）を使用して４５０ｎＭで測定した。ＩＬ－９およびＣＣＬ－１７の濃度は、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｖ． ６．４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して決定される。マウスサイトカイン／ケモカイン磁気マルチプレックスパネルＢｉｏｔｅｃｈｎｅ）： ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、エオタキシン、ＣＣＬ－２２、ＩＦＮ－ガンマ、ＴＮＦアルファ。データはサイトカイン／ケモカイン（ｐｇ／ｍＬ）、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）として報告された。

データ分析：実施例１に記載されるとおり。

結果
臨床スコアリング：本モデルは、食物アレルギーの漸進的モデルを提供する。図７に示すように、応答の増加が、ＯＶＡに曝露されたすべてのマウスにおいて経時的に観察された。動物の臨床スコアリングを、２１、２３、２５、および２８日目に行った。予想通り、６用量

の‘１１０４（８０μｇ／ｋｇ）を用いた動物の処置は、２３、２５、および２８日目に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群

と比較してアナフィラキシーの重症度を有意に低減した。より高い用量の‘１１０４（８００μｇ／ｋｇ）を用いた処置

は、２３、２５、および２８日目に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群

と比較してアナフィラキシーの重症度を有意に低減した。興味深いことに、‘１１０４（８０および８００μｇ／ｋｇ）の両方の用量は、最後の‘１１０４投与の１３日後に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群と比較して、アナフィラキシーの重症度を有意に減少させることによる長期にわたる有効性を示した。これらの結果から、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、短い薬物動態（ＰＫ）および長い薬力学（ＰＤ）を有することが再び確認された。

生体測定：バイオマーカー解析を２８日目に行い、および３８日目に再度行った。実施例１の結果と一致して、‘１１０４（８０および８００μｇ／ｋｇ、６用量）は、２８日目に、ＯＶＡに曝露されたビヒクル群と比較して症状スコアおよび体温を有意に改善した（図８、左パネル）。興味深いことに、これらの有益な効果は、‘１１０４をさらに投与することなく、３８日目に維持された（図８、右パネル）。

２８日目および３８日目のＯＶＡ特異的ＩｇＥおよびｍＭＣＰ１レベル：マウスの一群において、ビヒクルまたは‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、静脈内）を伴って、経口胃管栄養法を介して１４、１６、１８、２１、２３、および２５日目にＯＶＡを負荷されたＯＶＡ感作マウス（０日目）から２８日目に得られた血清試料に対して、バイオマーカー解析を実施した。試料は、２８日目の最終ＯＶＡ負荷の１時間後に採取した。‘１１０４の両方の用量は、最後の‘１１０４投与の３日後の２８日目に、ＯＶＡ特異的ＩｇＥレベル（図９、左上パネル）およびｍＭＣＰ－１レベル（図９、左下パネル）の臨床スコアを有意に減少させた。これらのデータは、実施例１の結果を確認するものであった。

マウスの別の群において、ビヒクルまたは‘１１０４（８０または８００μｇ／ｋｇ、静脈内）を伴って、経口胃管栄養法を介して１４、１６、１８、２１、２３および２５日目にＯＶＡを負荷されたＯＶＡ感作マウス（０日目）から３８日目に得られた血清試料に対して、バイオマーカー解析を実施した。３８日目にサンプリングされた群からの動物も、３８日目に追加のＯＶＡ負荷を受けた。試料を、３８の最終ＯＶＡ負荷の１時間後に採取した。再び、‘１１０４の両方の用量は、ＯＶＡ特異的ＩｇＥ（図９、右上パネル）およびｍＭＣＰ－１レベル（図９、右下パネル）を減少させたが、より高い用量のみが統計的有意性に達した。興味深いことに、これらのデータは、非常に短い半減期（種間で約１０～１５分）にもかかわらず、‘１１０４が食物アレルギーのこのモデルにおいて長期にわたる効果を示し、したがって、食物アレルギーの治療的役割だけでなく予防的役割も支持することを示唆する。

主要サイトカイン／ケモカイン：主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインの血清レベルを、２８日目および３８日目に測定した。予想通り、１４～２８日目から１日おきに５ｍｇのＯＶＡ（胃内）を負荷したマウスは、ＰＢＳ処置動物と比較して、これらの主要なサイトカイン／ケモカインのレベルの統計的に増加したレベルを示した。図１０～１４を参照。

上述の生体測定の結果を確認すると、６用量の８０μｇ／ｋｇおよび８００μｇ／ｋｇの‘１１０４は、オボアルブミン誘発性食物アレルギーマウスモデルにおける主要なサイトカイン／ケモカインのレベルを有意に減少させ、これは、これらの動物におけるアナフィラキシーの重症度の‘１１０４による低減で予想された通りである。主要なサイトカイン／ケモカインには、ＩＬ－４（図１０、上パネル）、ＩＬ－５（図１０、下パネル）、ＩＬ－９（図１２、上パネル）、ＩＬ－１０（図１２、下パネル）、ＩＬ－１３（図１１、上パネル）、ＩＬ－１７（図１３、上パネル）、ＣＣＬ－１７（図１３、下パネル）、ＣＣＬ－２２（図１４、上パネル）、ＩＦＮ（図１４、下パネル）、およびエオタキシン（図１１、下パネル）が含まれた。主要なＴｈ２サイトカイン／ケモカインのレベルにおける有意な減少が、‘１１０４の最終投与から３日後である２８日目（左パネル）、および‘１１０４の最終投与から１３日後である２８日目（右パネル）に観察された。

興味深いことに、ＩＬ－９は最近、ＩｇＥ媒介性食物アレルギーの発症において重要な役割を有していることが報告されている^３４。例えば、ＩＬ－９は、肥満細胞増殖を促進する重要なサイトカインであることが報告されており、食物アレルギーにおいてｐｅＴｈ２細胞に由来することが示されている^３５。そのため、それは食物アレルギー治療のための潜在的な標的とみなされている。食物アレルギーの動物モデルにおける‘１１０４によって誘発されるＩＬ‐９の有意な減少を示す上記の結果は（図１２、上パネル）、食物アレルギーの予防および治療のためのＣｐｎ６０．１関連ペプチドの使用を支持する。

結論
食物アレルギーのマウスモデルを使用した本研究の結果は、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが食物アレルギーの予防および治療に有効であることを示唆する。Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、オボアルブミン駆動性食物アレルギーのモデルにおいて、即時性アナフィラキシー性アレルギー反応を減弱させた。この効果は、予防投与および治療投与の両方の後、「臨床」症状（アナフィラキシースコアおよび体温）および関連する血清バイオマーカー（すなわち、ｍＭＣＰ－１、ＯＶＡ－ＩｇＥ、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、およびエオタキシン）にわたって一貫していた。短い血漿半減期（約１５分）にもかかわらず、Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドは、この即時性アレルギー反応モデルにおいて、遅発性アレルギー反応のモデルで観察された効果と一致する長い薬力学的効果（１３日）を示した。したがって、これらの研究は、食物アレルギーの治療のための代替的な非アレルゲン特異的療法としてのＣｐｎ６０．１関連ペプチドの使用を支持する。

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^１６．ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ： ＤＮＡ， （２０１３）。Ｊｏｎ Ｌｏｒｓｃｈ（編） Ｅｌｓｅｖｉｅｒ （ＩＳＢＮ ０１２４１９９５４２）。
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^１８．ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＰＲＯＴＥＩＮ ＳＣＩＥＮＣＥ（ＣＰＰＳ）、（２００５）． Ｊｏｈｎ Ｅ． Ｃｏｌｉｇａｎ （ｅｄ．）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．
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^２２．米国特許第９，３２０，７９１号、題名：“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎ ６０．１， ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ．” 発行：２０１６年８月２６日。
^２３．米国特許第１１，０９８，０９０号、題名：“Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｈａｐｅｒｏｎｉｎ ６０．１ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ．” 発行：２０２１年８月２４日。
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^２９．Ｃａｓｔａｎ， Ｌ．， ｅｔ ａｌ． （２０１７）． “Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．” Ａｌｌｅｒｇｙ ７２： ６８２－６９０．
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^３１．Ｑｉａｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． （２０１８）． “ＬＰＳ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｈｏｓｔ ｌｉｐａｓｅ ａｌｌｏｗｓ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ．” Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２１５： ２３９７－２４１２．
^３２．Ｌｉ， Ｘ－Ｍ， ｅｔ ａｌ． （２０００）． “Ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｅａｎｕｔ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ： Ｔ－ ａｎｄ Ｂ－ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ａ ｍａｊｏｒ ｐｅａｎｕｔ ａｌｌｅｒｇｅｎ ｍｉｍｉｃ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．” Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０６： １５０－１５８．
^３３．Ｓｃｈｕｌｋｅ Ｓ． ａｎｄ Ａｌｂｒｅｃｈｔ， Ｍ． （２０１９）． “Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｉｅｓ： Ｗｈｅｒｅ Ｄｏ Ｗｅ Ｓｔａｎｄ？” Ｃｅｌｌｓ ８（６）： ５４６．
^３４．例えば、Ｓｈｉｋ， Ｄ．， ｅｔ ａｌ． （２０１７）． “ＩＬ－９－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＩｇＥ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆｏｏｄ ａｌｌｅｒｇｙ．” Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．， ３９（１）： ６９－７７．を参照。
Ｌｅｅ， Ｊ．Ｂ． （２０１６）． “Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩｇＥ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ ｂｙ ＩＬ－９ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｍａｓｔ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｔｙｐｅ ２ Ｉｎｎａｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ．” Ｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｔｗ． １６（４）： ２１１－２１８．
Ｃｈｅｎ， Ｃ．－Ｙ．， ｅｔ ａｌ． （２０１５）． “Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－９－Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｍａｓｔ Ｃｅｌｌｓ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ＩｇＥ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ．” Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４３， ７８８－８０２．
Ｘｉｅ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （２０１２）． “Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ａｎｔｉｇｅｎ－Ｄｒｉｖｅｎ ＩＬ－９ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ Ａｒｅ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｉｎ Ｐｅａｎｕｔ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｈｕｍａｎｓ．” ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７（１０）： ｅ４５３７７．
^３５．Ｂｅｒｉｎ， Ｍ．Ｃ． （２０２３）． “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｙｐｅ ２ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｆｏｏｄ ａｌｌｅｒｇｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．” Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， ２２０（４）： ｅ２０２２１１０４．

本出願全体を通して引用される、参考文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む、すべての特許およびその他の刊行物は、例えば、本明細書に記載される技術に関連して使用され得るそのような刊行物に記載される方法論を記述および開示する目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、本出願の出願日前にそれらの開示のみを目的として提供される。この点に関して、発明者らが、先行発明によって、または他の理由によって、かかる開示に先行する資格を有していないという認めるものとして解釈されるべきではない。これらの文書の内容に関する日付または表明に関するすべての記述は、申請者が入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性に関するいかなる承認も構成していない。

前述の書面による明細書は、当業者が本態様および実施形態を実施することを可能にするのに十分であるとみなされる。本態様および実施形態は、実施例が一態様の単一の例示として意図されており、他の機能的に等価な実施形態が本開示の範囲内にあるため、提供される実施例によって範囲が限定されない。本明細書に示され、記載されるものに加えて、様々な修正が、前述の説明から当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲に含まれる。本明細書に記載される利点および目的は、各実施形態によって必ずしも包含されるわけではない。当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができるであろう。こうした均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

配列
ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１、‘１１０４）、
ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）、
ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）、
ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）、
ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）、
ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）、
ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）

Claims (18)

1. その必要がある対象において食物由来の食餌性抗原に対する食物アレルギーまたは食物不耐性の発症を治療または予防するための方法であって、前記対象に、シャペロニン６０．１（Ｃｐｎ６０．１）に関連するペプチドを投与することを含む、前記方法。
2. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、
   ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１、‘１１０４）、
   ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）、
   ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）、
   ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）、
   ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）、
   ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）、
   ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）、および
   またはそれらの機能的に等価な断片もしくはバリアント
   からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが配列番号１である、請求項２に記載の方法。
4. 投与前に、
   食物アレルギーもしくは食物不耐性を有すると、もしくは食物アレルギーもしくは食物不耐性を発症する可能性があると、前記対象を診断すること、または食物アレルギーもしくは食物不耐性を有すると、もしくは食物アレルギーもしくは食物不耐性を発症する可能性があると、前記対象を診断するアッセイの結果を受け取ること
   をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、潜在的な原因食物アレルゲンに対する最初の曝露の前に、またはアトピー性症状の臨床徴候時に、投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記対象が、少なくとも１つの食物アレルギーまたは食物不耐性と診断されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記食餌性抗原が、ミルクおよびその製品；卵およびその製品；肉およびその製品；魚、軟体動物、および甲殻類、ならびにそれらの製品；油、脂肪、およびそれらの製品；穀物およびその製品；豆類、種子、穀粒、ナッツ、およびそれらの製品；野菜およびその製品；果物およびその製品；キノコおよびその製品；糖、糖製品、チョコレート製品、および菓子類；ならびに香辛料およびハーブに由来する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与が、急性または短期である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記投与が、長期である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
10. その必要がある対象において、食物由来の食餌性抗原に対する食物アレルギーもしくは食物不耐性の発症を予防するための、または前記食物アレルギーもしくは食物不耐性を治療するための方法
    における使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
11. 請求項１０に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチドであって、前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、
    ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号１、‘１１０４）、
    ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳＥＬＰＡＧＨ（配列番号２）、
    ＧＬＮＶＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号３）、
    ＳＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶＮＬＴＳ（配列番号４）、
    ＤＧＳＶＶＶＮＫＶＳ（配列番号５）、
    ＥＬＰＡＧＨＧＬＮＶ（配列番号６）、
    ＮＴＬＳＹＧＤＬＡＡＤ（配列番号７）、および
    またはそれらの機能的に同等な断片もしくはバリアント
    からなる群から選択される、前記Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
12. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが配列番号１である、請求項１１に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
13. 前記使用の前に、
    食物アレルギーもしくは食物不耐性を有すると、もしくは食物アレルギーもしくは食物不耐性を発症する可能性があると、前記対象を診断すること、または食物アレルギーもしくは食物不耐性を有すると、もしくは食物アレルギーもしくは食物不耐性を発症する可能性があると、前記対象を診断するアッセイの結果を受け取ること
    をさらに含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
14. 請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチドであって、前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドが、潜在的な原因食物アレルゲンへの最初の曝露前、またはアトピー性症状の臨床徴候時に使用される、前記Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
15. 前記対象が、少なくとも１つの食物アレルギーまたは食物不耐性と診断されている、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
16. 前記食餌性抗原が、ミルクおよびその製品；卵およびその製品；肉およびその製品；魚、軟体動物、および甲殻類、ならびにそれらの製品；油、脂肪、およびそれらの製品；穀物およびその製品；豆類、種子、穀粒、ナッツ、およびそれらの製品；野菜およびその製品；果物およびその製品；キノコおよびその製品；糖、糖製品、チョコレート製品、および菓子類；ならびに香辛料およびハーブに由来する、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
17. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記使用が、急性または短期である、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。
18. 前記Ｃｐｎ６０．１関連ペプチドの前記使用が長期である、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の使用のための、治療有効量の、Ｃｐｎ６０．１に関連するペプチド。

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