JP2025521543A

JP2025521543A - Ｃｄ１９標的ｃａｒｔ細胞のセカンドライン治療のための処置方法

Info

Publication number: JP2025521543A
Application number: JP2024575207A
Authority: JP
Inventors: クロッタ，アレッサンドロ; モンテアール，サンドリーヌ
Original assignee: ジュノーセラピューティクスインコーポレイテッド
Priority date: 2022-06-22
Filing date: 2023-06-21
Publication date: 2025-07-10
Also published as: KR20250029137A; EP4543923A1; WO2023250400A1; CN119546638A

Abstract

ある特定のＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置するための細胞の用量の投与を含む養子細胞療法、および関連する方法、組成物、使用、製造品が提供される。細胞は一般に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの組換え受容体を発現する。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファーストライン化学免疫療法に対して再発性または難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴＭＥＴＨＯＤＳＦＯＲＳＥＣＯＮＤＬＩＮＥＴＨＥＲＡＰＹＯＦＣＤ１９－ＴＡＲＧＥＴＥＤＣＡＲＴＣＥＬＬＳ」と題する２０２２年６月２２日出願の米国仮出願第６３／３５４，６７０号、および「ＴＲＥＡＴＭＥＮＴＭＥＴＨＯＤＳＦＯＲＳＥＣＯＮＤＬＩＮＥＴＨＥＲＡＰＹＯＦＣＤ１９－ＴＡＲＧＥＴＥＤＣＡＲＴＣＥＬＬＳ」と題する２０２３年３月３０日出願の米国仮出願第６３／４５５，９２０号からの優先権を主張するものであり、これらの内容は参照によりその全体が組み込まれる。

配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表は、２０２３年６月１９日に作成された７３５０４２０２６４４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｘｍｌというファイル名で提供され、サイズは７６，７９３バイトである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が組み込まれる。

分野
本開示は、一部の態様では、ある特定のＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置するための細胞の用量の投与に関与する養子細胞療法、ならびに関連する方法、組成物、使用および製造品に関する。細胞は一般に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの組換え受容体を発現する。一部の実施形態では、疾患または症状は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）、例えば、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫グレード３Ｂであり、ファーストライン化学免疫療法に対して再発性または難治性である。

様々な免疫療法および細胞療法の方法が、疾患および症状の処置に対して利用可能である。例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および／または他の組換え抗原受容体などの、目的の疾患または障害に対して特異的なキメラ受容体を発現する細胞の投与に関与する養子細胞療法、ならびに他の養子免疫細胞療法および養子Ｔ細胞療法は、がんまたは他の疾患もしくは障害の処置において有益であり得る。改善されたアプローチが必要である。そのようなニーズを満たす方法、使用および製造品が提供される。

本明細書において提供されるのは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）対象が、（ｉ）初回治療から１２カ月以内に難治性であるか、または（ｉｉ）初回治療から１２カ月以内に再発した、方法である。一部の実施形態では、初回治療はファーストライン化学免疫療法である。

本明細書において提供されるのは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；（ｅ）対象が、（ｉ）初回治療から１２カ月以内に難治性であるか、または（ｉｉ）初回治療から１２カ月以内に再発した、方法である。一部の実施形態では、初回治療はファーストライン化学免疫療法である。

本明細書において提供されるのは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）対象が、（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか；（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発したか；（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格でないか；または（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない、方法である。

本明細書において提供されるのは、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；（ｅ）対象が、（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか；（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発したか；（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格でないか；または（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない、方法である。

一部の実施形態では、対象は、（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した。一部の実施形態では、対象は、（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。一部の実施形態では、対象は、（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。

一部の実施形態では、対象は（ｉ）または（ｉｉｉ）に属し、難治性疾患は原発性難治性疾患である。一部の実施形態では、対象は（ｉ）に属し、難治性疾患は原発性難治性疾患である。一部の実施形態では、対象は（ｉｉｉ）に属し、難治性疾患は原発性難治性疾患である。

一部の実施形態では、対象は（ｉｉ）または（ｉｖ）に属し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である。一部の実施形態では、対象は（ｉｉ）に属し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である。一部の実施形態では、対象は（ｉｖ）に属し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である。

一部の実施形態では、対象は（ｉｉ）または（ｉｖ）に属し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である。一部の実施形態では、対象は（ｉｉ）に属し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である。一部の実施形態では、対象は（ｉｖ）に属し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である。

一部の実施形態では、対象は（ｉｖ）に属し、対象における再発は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内である。一部の実施形態では、対象は（ｉｖ）に属し、対象における再発は、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月を超えている。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）対象が、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）対象が、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない、方法である。

本明細書において提供されるのはまた、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、（ａ）ＬＢＣＬが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性のＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性のＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない、方法である。

一部の実施形態では、対象における再発は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内である。一部の実施形態では、対象における再発は、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月を超えている。

一部の実施形態では、用量は、９０×１０^６～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。一部の実施形態では、用量は、１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。

一部の実施形態では、ＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、ＬＢＣＬは、他に特定されないＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、他に特定されないＤＬＢＣＬは、低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、ＬＢＣＬは高グレードＢ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、ＬＢＣＬは原発性縦隔大細胞性Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、ＬＢＣＬは、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂである。

一部の実施形態では、対象は、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。

一部の実施形態では、対象は、併存疾患のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、併存疾患は肺機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、約６０％以下の調整された一酸化炭素に対する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は心機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、約５０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は腎機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、クレアチニンクリアランスの計算値が約６０ミリリットル／分（ｍＬ／分）未満である。一部の実施形態では、併存疾患は肝機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス２を含む。

一部の実施形態では、対象は、年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象は少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、対象Ｉは７５歳以上ではない。一部の実施形態では、対象が７０歳以上であるため、対象はＨＳＣＴに適格ではない。

一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）である。一部の実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、１４日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ１４）。一部の実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、２１日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ２１）。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブを別の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体で置換した改変Ｒ－ＣＨＯＰである。一部の実施形態では、オビヌツズマブまたはビンクリスチンはポラツズマブベドチンで置き換えられる。

一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は３サイクルで対象に投与される。

一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、３～８サイクルにわたって対象に投与された。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は４サイクルを超えて対象に投与された。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は６サイクルまたは約６サイクルで対象に投与された。

一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＡＣＶＢＰ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、用量調整されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ）である。

一部の実施形態では、対象は原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を有していない。

一部の実施形態では、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞は、別々の組成物として所定の比率で対象に投与される。一部の実施形態では、ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物は、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の前に対象に投与される。一部の実施形態では、ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与およびＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与は、約１２時間以下の間隔、約６時間以下の間隔、約４時間以下の間隔、約２時間以下の間隔、約１時間以下の間隔、または約３０分以下の間隔で行われる。一部の実施形態では、ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与およびＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与は、約３０分以下の間隔で行われる。一部の実施形態では、ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与と、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与とは、約１５分以内の間隔で行われる。

一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量は、凍結保護剤を含む製剤の形態で提供される。一部の実施態様では、製剤はＣｒｙｏｓｔｏｒ（登録商標）を含む。一部の実施形態では、製剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。一部の実施形態では、製剤はアルブミンを含み、ヒトアルブミンを含んでいてもよい。

一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量は、対象への投与前に凍結保存される。一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の凍結保存された用量は、対象への投与前に解凍される。一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量は、解凍されてから約２時間以内に対象に投与される。一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量は、静脈への注入によって対象に投与される。

一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。一部の実施形態では、膜貫通ドメインはＣＤ２８膜貫通ドメインである。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ｚｅｔａ活性化ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＩｇＧ４ヒンジ領域、４７－ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含む。

一部の実施形態では、細胞外抗原結合ドメインは、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、４－１ＢＢ共刺激ドメインは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３ｚｅｔａシグナル伝達ドメインは、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の細胞は、非機能的切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）を発現する。

一部の実施形態では、本方法は、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与する前に、フルダラビンとシクロホスファミドのリンパ球除去レジメンを対象に投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与する前に、フルダラビンとシクロホスファミドのリンパ球除去レジメンを投与されている。一部の実施形態では、リンパ球除去レジメンは、それぞれ３日間の、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ^２／日の静脈内（ＩＶ）への投与、およびシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ^２／日のＩＶへの投与を含む。一部の実施形態では、リンパ球除去レジメンは、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与する前の約２～約７日間に対象に投与される。

一部の実施形態では、対象は、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、アセトアミノフェンを投与されている。一部の実施形態では、対象は、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前の約３０分～約６０分の間にアセトアミノフェンを投与されている。一部の実施形態では、対象は、約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを投与されている。一部の実施形態では、アセトアミノフェンは経口投与される。一部の実施形態では、アセトアミノフェンはパラセタモールと呼ばれる。

一部の実施形態では、対象は、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、Ｈ_１抗ヒスタミンを投与されている。一部の実施形態では、対象は、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前の約３０分～約６０分の間にＨ_１抗ヒスタミンを投与されている。一部の実施形態では、Ｈ_１抗ヒスタミンは、ジフェンヒドラミンである。一部の実施形態では、対象は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇのジフェンヒドラミンを投与されている。一部の実施形態では、Ｈ_１抗ヒスタミンは、静脈内または経口的に投与される。一部の実施形態では、Ｈ_１抗ヒスタミンは、静脈内に投与される。一部の実施形態では、Ｈ_１抗ヒスタミンは、経口的に投与される。

一部の実施形態では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０、１、または２である。一部の実施形態では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０である。一部の実施形態では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１である。一部の実施形態では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２である。一部の実施形態では、対象は妊婦ではない。

一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の細胞は、白血球除去によって対象から得られた。一部の実施形態では、対象は、白血球除去後であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、ＬＢＣＬを処置するためのブリッジング療法を投与されている。

一部の実施形態では、ブリッジング療法は、化学療法または放射線療法である。一部の実施形態では、ブリッジング療法は、化学療法である。一部の実施形態では、ブリッジング療法は、放射線療法である。

一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量は、入院患者への投与によって対象に投与される。一部の実施形態では、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量は、外来投与によって対象に投与される。

また、ＬＢＣＬを処置するための処置方法のいずれかにおいて使用するための医薬の製造のための、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞および操作されたＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の使用も提供される。一部の態様では、ＬＢＣＬを処置するための処置方法のいずれかにおいて使用するための、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞および操作されたＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞と操作されたＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物の用量も提供される。

図１Ａおよび図１Ｂは、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物（「ＣＡＲＴ」）または標準治療（ＳＯＣ）療法で処置された、ファーストライン化学免疫療法後に再発性または難治性のＬＢＣＬを有する対象の無イベント生存確率のカプラン－マイヤープロットを示す。同上。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術分野の用語、表記ならびにその他の技術用語および科学用語または専門用語はすべて、特許請求される主題が関連する一般に理解されているのと同じ意味を有することを意図している。場合によっては、一般に理解されている意味を有する用語が、明確化のため、および／または、すぐに参照できるように、本明細書において定義されており、本明細書においてそのような定義が含まれていることは、必ずしも、一般に理解されていることとの実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。

本出願において言及される特許文書、科学論文およびデータベースを含むすべての刊行物は、個々の刊行物が個別に参照により組み込まれた場合と同じ程度まで、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載された定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願およびその他の刊行物に記載された定義に反する場合、または矛盾する場合、本明細書に記載された定義が、参照により本明細書に組み込まれた定義に優先する。

本明細書で使用されているセクションの見出しは、整理の目的のみのものであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるものではない。
Ｉ．遺伝子操作された細胞を用いた細胞療法の方法および使用

一般に大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）であるか、またはそれを含む疾患または状態を有する対象の処置のための、操作された細胞（例えば、Ｔ細胞）およびその組成物の方法および使用が提供される。提供される方法のいずれかの特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ１９を対象とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で操作される。一部の態様では、ＬＢＣＬは、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択される。一部の実施形態では、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）は、他に特定されない（ＮＯＳ）びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む。一部の実施形態では、ＬＢＣＬはデノボ（ｄｅｎｏｖｏ）リンパ腫を含む。一部の実施形態では、高グレードＢ細胞リンパ腫は、ＭＹＣおよびＢＣＬ２を有する高グレードＢ細胞リンパ腫を含む。一部の実施形態では、高グレードＢ細胞リンパ腫は、ＤＬＢＣＬ組織学に関するＢＣＬ６再構成（ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ））を含む。一部の実施形態では、ＬＢＣＬは、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＨＲＢＣＬ）を含む。一部の態様では、方法および使用は、ある特定の代替方法と比較して、改善された奏効および／もしくはより持続的な奏効または有効性および／もしくは毒性もしくは他の副作用のリスクの低下を、例えば、処置された対象の特定の群において提供または達成する。一部の実施形態では、本方法は、特定の数もしくは相対的な数の人工細胞の投与、特定のタイプの細胞の定義された比率の投与、特定のリスクプロファイル、病期分類、および／もしくは前処置歴を有する患者などの特定の患者集団の処置、ならびに／またはそれらの組合せによって有利である。

また、例えば、本明細書において提供される方法において使用するための製造品およびキットも提供される。一部の実施形態では、製造品およびキットは、本明細書において提供される方法に従って使用するための説明書も含有する。

一部の実施形態では、方法および使用は、一般にＣＤ１９を認識するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などのキメラ受容体である、養子細胞療法において遺伝子操作された（組換え）細胞表面受容体を発現する細胞を対象に投与することを含む。細胞は一般に、投与のために製剤化された組成物において投与され；方法は一般に、１回以上の用量の細胞を対象に投与することを含み、この用量は、細胞もしくは操作された細胞の特定の数もしくは相対数、および／またはＣＤ４対ＣＤ８Ｔ細胞などの組成物内の２つ以上のサブタイプの定義された比率もしくは組成を含み得る。

一部の実施形態では、細胞、集団、および組成物は、例えば、養子Ｔ細胞療法などの養子細胞療法を介して、処置されたＬＢＣＬを有する対象に投与される。一部の実施形態では、方法は、抗原受容体発現細胞（例えばＣＡＲ発現細胞）の用量でＬＢＣＬを有する対象を処置することに関与する。一部の態様では、用量は、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞は、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与される。一部の態様では、用量は、９０×１０^６～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。

一部の実施形態では、提供される方法は、対象の特定の群またはサブセット、例えば、ファーストライン化学免疫療法に対して再発性または難治性（Ｒ／Ｒ）である大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有すると特定された対象を処置することに関与する。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。

一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である。一部の態様では、対象は、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である。一部の態様では、対象は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発し、対象における再発は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である。

場合によっては、利用可能な治療、標準治療（ＳＯＣ）、または治療が適応となる疾患および／もしくは患者集団に対する参照治療に対する全奏効率（ＯＲＲ；場合によっては客観的奏効率としても公知）が４０％未満、および／または完全奏効（ＣＲ；場合によっては完全寛解としても公知）が２０％未満である。いくつかの実施形態では、化学療法抵抗性ＬＢＣＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）において、参照治療または利用可能な治療または標準治療によるＯＲＲは約２６％であり、ＣＲ率は約８％である（Crump et al. Outcomes in refractory aggressive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from the international SCHOLAR study. ASCO 2016 [Abstract 7516]）。本明細書で観察されるように、ＳＯＣの無イベント生存期間の１年確率は約２５％未満であり、本明細書において提供される方法による無イベント生存期間の１年確率は約４５％である。一部の態様では、提供される方法、組成物、使用および製造品は、利用可能な治療に対して改善された優れた奏効を達成する。一部の実施形態では、改善されたまたは優れた奏効は、現在の標準治療（ＳＯＣ）に対するものである。一部の実施形態では、ＬＢＣＬなどのＢ細胞悪性腫瘍の処置に対する現在のＳＯＣには、最大３サイクルの化学免疫療法と、それに続くＣＲまたはＰＲを達成した患者における大量療法および自家ＨＳＣＴが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、現在のＳＯＣは、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン（ＡｒａＣ）、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡＰ）、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）、またはリツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）のいずれかの最大３サイクルと、それに続くカルムスチン、エトポシド、シタラビン、およびメルファラン（ＢＥＡＭ）の高用量化学療法、および奏効した対象における造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を含む（例えば、Crump et al., J Clin Oncol. 2014; 32(31):3490-6；Gisselbrecht, et al., J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-90；van Imhoff et al., J Clin Oncol. 2017;35(5):544-51）。

大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の最も一般的なサブタイプである。フロントライン処置は、対象のおよそ６０％において治癒的であるが、対象のおよそ３０％は再発し、およそ１０％はフロントライン処置に対して難治性である。再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）疾患を有する対象に対する処置選択肢、特にサードライン以上（３Ｌ＋）の治療には、主にサルベージ化学療法（ＣＴ）が含まれる。２つのキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞生成物および抗体薬物コンジュゲートがサードライン治療として承認された。Ｒ／ＲＬＢＣＬに対するセカンドライン以上（２Ｌ＋）または３Ｌ＋の療法におけるアンメット・メディカル・ニーズは、上記の新たな治療を含むＬＢＣＬ対象の臨床転帰に関するエビデンスの系統的文献レビュー（ＳＬＲ）に基づいて特定された。

８６８３件のデータベース記録および追加情報源をスクリーニングするCochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions and European Union Health Technology Assessmentの要件に従って行われた例示的なＳＬＲに基づき、７８件のユニークな研究を網羅する１０３件の出版物が特定された。本レビューでは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ、二次性中枢神経系（ＳＣＮＳ）病変を有するＲ／ＲＤＬＢＣＬを含むＲ／ＲＬＢＣＬにおけるランダム化研究および非ランダム化／観察研究を特定した。精査した情報源にはＥＭＢＡＳＥ、ＭＥＤＬＩＮＥ、ＴｈｅＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、臨床学会（ＡＳＣＯ、ＥＳＭＯ、ＥＨＡ、ＡＳＨ、ＩＣＭＬ、ＡＡＣＲ、およびＥＯＲＴＣ）が含まれた。特定された研究は、処置ラインおよびＲ／ＲＬＢＣＬのサブタイプによって特徴付けられた。特定された研究から観察されたＯＳ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、ＯＲ、安全性について記載された。疾患のサブタイプ、対象の適格基準、追跡調査期間は研究によって大きく異なっていた。

例示的なＳＬＲに基づき、３Ｌ＋集団では、１１のサルベージＣＴおよび２つのＣＡＲＴ細胞療法研究が生存転帰を報告した。サルベージＣＴでは、研究にわたって報告されたＯＲＲは、０％～５４％の範囲であるが、ＣＲは５．６％～３１％の範囲であった。ＯＳの中央値（ｍＯＳ）は３～９カ月の範囲であり、例外的な研究の１つでは２０カ月のｍＯＳが報告された。サルベージＣＴ研究において報告されたＰＦＳの中央値（ｍＰＦＳ）は２～６カ月の範囲であった。ＣＡＲＴ細胞療法のうち、抗ＣＤ１９ＣＡＲＴ細胞療法で処置された対象（ｎ＝１０１）は５８％のＣＲ率を報告し、追跡期間の中央値２７．１カ月後のＤＯＲ中央値（ｍＤＯＲ）は１１．１カ月であった。ｍＰＦＳは５．９カ月であり、ｍＯＳには達しなかった。追跡期間中央値１９．３カ月の時点で、別の抗ＣＤ１９ＣＡＲＴ細胞療法で処置された対象（ｎ＝１１５）のＣＲは４０％であったが、ｍＤＯＲには達しなかった。ｍＯＳは、注入された患者のすべてで１１．１カ月であった。

２Ｌ＋移植適格集団（３６の研究）において、高用量ＣＴ＋ＨＳＣＴを受けた対象は、９カ月から５年の間にｍＯＳを達成した。移植非適格集団では、１６の研究が３～２０カ月のｍＯＳを報告した。移植適格集団と非適格集団が混在した研究（３０の研究）のｍＯＳは１～１７カ月であった。

ＬＢＣＬサブタイプ（例えば、ＰＭＢＣＬ、ＳＣＮＳリンパ腫、非ＦＬ低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ、ＦＬ３Ｂ）の転帰を報告した限られた試料サイズの研究がいくつか見つかった。３Ｌ＋の設定では、中央値６．６カ月後にｍＯＳに達しなかったと報告した研究が１件あった。２Ｌ＋の設定では、４つの研究がｍＰＦＳとｍＯＳの転帰がそれぞれ２～９カ月と１０～１６カ月の範囲であったと報告した。

Ｒ／ＲＬＢＣＬにおけるサルベージ化学療法の安全性を評価した研究の中で、最も一般的に報告された有害事象（ＡＥ）は好中球減少、白血球減少、血小板減少、および感染症であり、最も多く報告されたのは好中球減少であった。ＣＡＲＴ細胞療法の安全性転帰を報告した３件の研究のうち、データは、血液学的ＡＥ（おそらくリンパ球除去ＣＴに関連する）、サイトカイン放出症候群、および神経毒性が最も多く報告されていることを示した。

例示的な研究に基づいて、再発性／難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する患者のうち、サードライン処置以降の処置で奏効を達成するのは５０％未満である（Van Den Neste et al. Bone Marrow Transplant. 2016;51:51-7；Gonzalez-Barca E et al. Bone Marrow Transplant 2019）。自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を併用した高用量化学療法は、化学療法感受性疾患を有する移植適格患者における初回再発時の標準処置であるが（National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. March 6, 2019）、ほとんどの患者はこのアプローチでは治癒しない（Van Den Neste et al. Bone Marrow Transplant. 2016;51:51-7；Gonzalez-Barca E et al. Bone Marrow Transplant 2019, National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. March 6, 2019、Gisselbrecht C et al. J Clin Oncol. 2010; 28:4184-90）。いくつかの研究では、化学療法難治性疾患を有する対象における転帰は悪く、従来の処置に対する完全奏効（ＣＲ）率は７％、全生存期間（ＯＳ）は６カ月である。（Crump et al. Blood. 2017;130:1800-8）。有害転帰は、高齢、中枢神経系（ＣＮＳ）病変（Thanarajasingam et al. Br J Haematol. 2018;183:149-52；Nabhan et al. J Clin Oncol. 2018; 36:7545）および併存疾患（Pfreundschuh Blood. 2010;116:5103-10）と関連していた。

ある特定のＣＤ１９指向性ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、アキシカブタジンシロルーセル（ａｘｉ－ｃｅｌ）およびチサゲンレクロイセルを含む、Ｂ細胞リンパ腫の処置に利用可能である。例示的な１つの研究では、ａｘｉ－ｃｅｌで処置した対象は５４％のＣＲ率（治験責任医師１人当たり）を達成し、４０％が持続的寛解に至った（追跡期間の中央値、１５．４カ月）（Neelapu et al. N Engl Med. 2017. 377;2531-44）。ほとんどの対象がＣＲＳ（９３％）およびＮＥ（６４％）を発症し、発生までの時間の中央値はそれぞれ２日および５日であり、グレード≧３のＣＲＳ（Ｌｅｅの評価基準（Lee et al. Blood. 2014;124:188-95））およびＮＥはそれぞれ、１３％および２８％に発症し、４３％がトシリズマブを受けた（２７％はコルチコステロイドを受けた）。別の例示的な研究では、チサゲンレクロイセルを受けた患者のおよそ３分の１が、１年の時点で持続的寛解を維持していた（Schuster et al. N Engl J Med. 2019. 380:45-56）。ほとんどの対象（５８％）はＣＲＳを発症したが、２１％はＮＥを有した。グレード≧３のＣＲＳ（Ｐｅｎｎの評価基準、Porter et al. J Hematol Oncol. 2018;11:35）およびＮＥは、それぞれ２２％および１２％の患者で報告された（Schuster et al. N Engl J Med. 2019. 380:45-56）。さらに、これらの治療には、ＰＭＢＣＬ、ＦＬ以外の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ、ＦＬ３Ｂを有する患者、ならびに二次性ＣＮＳリンパ腫、中等度の腎／心臓の併存疾患などのある特定の高リスクの特徴、およびブリッジング療法の要件を有する患者を含むある特定の高リスクの患者の処置は含まれない。

ＳＬＲと現在のエビデンスの検討により、良好なベネフィット／リスクと持続的な奏効をもたらす追加の治療選択肢に対する重要かつ高いアンメットニーズが示され、これは２Ｌ＋および３Ｌ＋のＬＢＣＬを有する対象に利用可能な治療には合致していない。さらに、ＬＢＣＬの稀なサブタイプについて利用可能なのは限られたデータであった。これらの知見から、対処されなければならないＲ／ＲＬＢＣＬに対する処置ギャップの重要性、および既存の処置の改善の必要性が明らかになった。本明細書において提供されるのは、そのようなニーズに合致することができる実施形態である。

一部の実施形態では、方法、使用および製造品は、特定の種類の疾患、診断基準、前処置および／または前処置に対する奏効に関与する対象の処置に関与するか、またはそれのために使用される。一部の実施形態では、本方法は、１つ以上の前治療による処置後の寛解後に再発したか、もしくは１つ以上の前治療に対して難治性となった対象；または１つ以上の前治療、例えば１つ以上の標準治療のラインに対して再発性、もしくは難治性である（Ｒ／Ｒ）対象を処置することに関与する。一部の実施形態では、本方法は、ファーストライン化学免疫療法に対して再発性または難治性のＬＢＣＬを有する対象を処置することに関与する。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した。一部の実施形態では、対象は、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。

一部の実施形態では、対象は、Ｂ細胞悪性腫瘍、例えば、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、例えば、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。一部の実施形態では、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、他に特定されないＤＬＢＣＬ（ＮＯＳ；デノボまたは低悪性度からの形質転換）または他のＤＬＢＣＬ）などの大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する。一部の実施形態では、対象は、他に特定されないＤＬＢＣＬを有する。一部の実施形態では、対象は、他に特定されないＤＬＢＣＬ（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）を有する。一部の実施形態では、対象は、他に特定されないＤＬＢＣＬ（デノボでのリンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）を有する。一部の実施形態では、対象は、高グレードＢ細胞リンパ腫を有する。一部の実施形態では、対象は、ＭＹＣおよびＢＣＬ２を有する高グレードＢ細胞リンパ腫を有する。一部の実施形態では、対象は、ＤＬＢＣＬ組織学に関するＢＣＬ６再構成を含む高グレードＢ細胞リンパ腫（ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ））を有する。一部の実施形態では、対象は、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を有する。一部の実施形態では、対象は、濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＨＲＢＣＬ）を含むＬＢＣＬを有する。

特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、ＣＡＲがＣＤ１９指向性ｓｃＦｖ抗原結合ドメイン（例えば、ＦＭＣ６３由来）を含有するＣＤ１９指向性ＣＡＲＴ細胞療法の投与に基づく。ＣＡＲはさらに、ＣＤ３ｚｅｔａ由来のシグナル伝達ドメインを含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有し、４－１ＢＢ共刺激ドメインも組み込んでおり、ＣＤ２８を含有するコンストラクトと比較してＣＲＳおよびＮＥの発生率が低いことと関連している（Lu et al. J Clin Oncol. 2018;36:3041）。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、ｉｎｖｉｔｒｏで別々に形質導入および拡大され、等しい（約１：１）標的用量で投与されるＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットを含む。いくつかの実施形態では、投与された全ＣＡＲ＋Ｔ細胞用量およびＣＤ８＋ＣＡＲ＋Ｔ細胞用量における変動が低く、これらは、以前の研究において毒性の増加と関連した２つのパラメーターである（Neelapu et al. N Engl Med. 2017. 377;2531-44；Turtle et al. Sci Transl Med. 2016;8:355ra116；Hay et al. Blood. 2017;130:2295-306）。

特定の実施形態では、提供される方法は、利用可能な処置選択肢が依然として限られている高齢患者および併存疾患を有する患者などの特定のＬＢＣＬサブタイプまたは高リスク群を処置するために使用することができる。例えば、既存のＣＡＲＴ細胞療法は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および神経学的事象（ＮＥ）を含む重篤なＣＡＲＴ細胞関連毒性に関連し、専門処置施設に対して投与が制限される可能性があり（Yescarta Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS). Gilead Pharma September 10, 2019；Kymriah Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Novartis September 10, 2019）、処置困難な患者への使用に影響を与える。良好なベネフィット／リスクを有するＣＡＲＴ細胞療法、特に有効性が高く、重篤なＣＲＳおよびＮＥの発生率が低いＣＡＲＴ細胞療法は、対象のサブグループへのより広い包含、ならびに外来投与／モニタリングを可能にし得る。

特定の実施形態では、提供される方法は、他の抗ＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を含む他の治療による処置から以前に除外されたある特定の対象を含む、ＬＢＣＬを有する対象に良好な転帰をもたらす。本明細書において示された対象の群において、ＬＢＣＬを有する対象におけるＣＤ１９指向性ＣＡＲＴ細胞による処置は、インビボ（ｉｎｖｉｖｏ）でのＣＡＲＴ細胞拡大の増加に関連した奏効を含めて、持続的な奏効が得られ、ＣＡＲＴ細胞は注入後も長期間持続した。一部の実施形態では、提供される方法は、化学療法難治性であるか、またはブリッジング療法による疾患制御のための即時処置を必要とする患者を含む、侵攻性の高リスク疾患を有する重度前処置患者において良好な転帰を示した。本明細書における観察は、提供される方法に従って、ＣＤ１９指向性ＣＡＲＴ細胞療法で侵攻性の高リスク疾患を有する対象を処置することを支持する。例えば、ＰＭＢＣＬ、ＦＬ以外の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ、ＦＬ３Ｂを有する対象、および二次性ＣＮＳリンパ腫、中等度の腎／心臓併存疾患、ブリッジング療法の要件など、ある特定の高リスクの特徴を有する患者は、提供される方法に従って処置することができる。一部の実施形態では、提供される方法は、（例えば、疾患を処置するための２つ、３つまたはそれより多い前治療により）重度前処置が施された対象を処置するために使用することができる。提供される方法で処置することができるサブグループの中には、７０歳を超えるおよび７５歳を超えるサブグループを含む６５歳以上の高齢サブグループもある。ここでは、観察により、無イベント生存期間（ＥＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、ＯＲＲ、ＣＲ、および持続的な奏効を含む奏効期間（ＤＯＲ）は、すべてのサブグループにわたり観察され、重篤なＣＲＳおよびＮＥの発現率は低かったことが実証される。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法によって処置された全対象のうち、ＣＲＳまたはＮＥを発症するのは２分の１未満である。一部の実施形態では、ＣＲＳおよびＮＥの全体的な発生率および重症度が低いことは、発症が遅いことと共に、選択された対象における外来投与／モニタリングを支持する。一部の実施形態では、外来環境においてＣＡＲＴ細胞組成物を受ける対象の安全性および有効性の転帰は、処置集団全体と同様である。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法は一般に大学医療センター（ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｍｅｄｉｃａｌｃｅｎｔｅｒ）での入院処置に限られているが、米国では再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の患者のほとんどが、がん治療の外来デリバリーが一般的な大学以外の医療センターで療法を受けている。本明細書において提供される方法のいずれかの一部の実施形態では、外来環境でのＣＡＲＴ細胞療法の注入および管理は、地域／大学以外のセンターでのより広い利用およびアクセスの改善につながる。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法のいずれかによる処置は、本研究において再発性／難治性ＬＢＣＬを有する対象の間で、高率の持続性ＥＦＳ、ＰＦＳ、およびＣＲ、ならびに重篤なＣＲＳおよびＮＥの発生率の低下がもたらされる。一部の実施形態では、臨床的に意味のある活性は、一般的ではないＬＢＣＬの組織学的サブタイプおよび予後不良の特性を有する対象を含むアンメット・メディカル・ニーズを有する対象のサブグループにわたり観察される。一部の実施形態では、重篤なＣＲＳおよびＮＥの発生率が低く、発生までの時間が遅いため、外来投与／モニタリングが可能である。一部の実施形態では、本明細書において提供される方法のいずれかに特有のリスク／ベネフィットプロファイルは、患者および潜在的な治癒部位をより多く取り込むことを可能にし得る。

一部の実施形態では、本方法は、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）が０～１または０～２である対象を処置することに関与する。一部の実施形態では、本方法は、一般に療法または特定の参照療法に奏効不良なＤＬＢＣＬ患者またはその対象の予後不良集団を処置するものであり、その集団は、例えば、１つ以上、例えば２つもしくは３つの染色体転座（通常ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）ｂｃｌ－２遺伝子または／およびＢＣＬ６／３ｑ２７染色体転座と組み合わせた、転座ＭＹＣ／８ｑ２４遺伝子座を有する、いわゆる「ダブルヒット」または「トリプルヒット」リンパ腫など；例えば、Xu et al. (2013) Int J Clin Exp Pathol. 6(4): 788-794を参照されたい）を有するもの、および／または再発したもの、例えば、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）の投与後１２カ月以内に再発したもの、および／または化学療法抵抗性を有するものである。

一部の態様では、提供される実施形態は、提供される方法が、毒性のリスクを増加させることなく、細胞療法のためのある特定の利用可能な方法と比較して、高い持続性を有する高い奏効率を達成するために使用され得るという観察に基づいている。一部の実施形態では、提供される方法は、細胞療法のために養子移入された細胞の長期の持続性、および／または対象における毒性の発現率の低さを可能にする。一部の実施形態では、本方法は、細胞療法による処置のために、細胞療法が奏効する可能性が高いか、もしくはその可能性がより高い対象を選択するため、ならびに／または毒性のリスクを最小限に抑えつつ、より高い奏効率および／もしくはより持続的な奏効のための適切な用量もしくは投与レジメンを決定するために使用することができる。提供される実施形態およびそのような方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法などの養子細胞療法の安全かつ効果的な臨床適用を促進するための合理的な戦略を提供し得る。

一部の態様では、対象は移植不適格（ＴＮＥ）ＬＢＣＬを有し、例えば、対象は高用量化学療法および造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に不適格である。一部の態様では、対象は、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。よって、一部の実施形態では、対象はＴＮＥ再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）大細胞型Ｂ細胞ＮＨＬを有する。一部の態様では、免疫化学療法によるファーストライン治療に失敗し、高用量化学療法および造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に不適格な再発性または難治性のＬＢＣＬを有する対象は、予後不良である。一部の態様では、これらの対象に対する利用可能な処置選択肢には、放射線療法を併用するかまたは併用しない、リツキシマブと組み合わせたプラチナ／ゲムシタビンベースまたはベンダムスチンベースのレジメンが含まれる。しかし、一部の態様では、治癒的選択肢がないために、利用可能な療法の長期的転帰は依然として不良である。提供される方法は、そのような対象に対する改善された処置を提供する。

一部の実施形態では、抗原受容体（例えば、ＣＡＲ）はＬＢＣＬに関連する標的抗原に特異的に結合する。一部の実施形態では、疾患または障害に関連する抗原はＣＤ１９である。

一部の実施形態では、方法は、成人である対象に細胞または細胞を含有する組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、３０、４０、５０、６０、もしくは７０歳を超えるか、または約３０、４０、５０、６０、もしくは７０歳の年齢である。一部の実施形態では、対象は６０歳を超えている。一部の実施形態では、対象は７０歳を超えている。一部の実施形態では、対象は７５歳を超えている。一部の実施形態では、対象は７５歳を超えていない。

一部の実施形態では、対象は、組換えレセプターを発現する細胞を投与する前に、疾患または状態、例えば、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を標的とする療法または治療剤で以前に処置されている。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、例えば同種ＨＳＣＴまたは自家ＨＳＣＴに関して以前に処置されている。一部の実施形態では、対象は、標準療法による処置後に予後不良となり、および／または１つ以上のラインの前療法に失敗している。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法による処置後に再発したか、またはそれに対して難治性である。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法による処置後に再発した。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法による処置から１２カ月以内に再発した。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法による処置に難治性である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）である。一部の実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、１４日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ１４）。一部の実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、２１日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ２１）。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＡＣＶＢＰ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、用量調整されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ）である。

一部の実施形態では、ファーストライン免疫化学療法は、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡＰ）である。一部の実施形態では、ファーストライン免疫化学療法は、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）である。一部の実施形態では、ファーストライン免疫化学療法は、リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）である。

一部の実施形態では、対象は、リンパ球除去療法および／または抗原受容体を発現する細胞の用量以外の、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などの疾患または障害を処置するための少なくとも約１、２、３、もしくは４つの他の療法または約１、２、３、もしくは４つの他の療法で処置されているか、またはそれを以前に受けている。一部の実施形態では、対象は、アントラサイクリン、ＣＤ２０標的剤、および／またはイブルチニブを含む療法で処置されているか、またはそれを以前に受けている。

一部の実施形態では、対象は化学療法または放射線療法で以前に処置されている。一部の態様では、対象は、他の療法または治療剤に対して難治性または非奏効性である。一部の実施形態では、対象は、例えば、化学療法または放射線を含む別の療法または治療介入による処置後に、持続性または再発性の疾患を有する。

一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、例えば同種ＨＳＣＴに適格であるなど、移植に適格であるものである。一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、例えば、自家ＨＳＣＴに適格であるなど、移植に適格であるものである。一部のそのような実施形態では、本明細書において提供されるような対象への操作された細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）または細胞を含有する組成物の投与前に、対象は、適格であるにもかかわらず、以前に移植を受けていない。

一部の実施形態では、対象は、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、対象は、併存疾患のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、併存疾患は肺機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、約６０％以下の調整された一酸化炭素に対する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は心機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、約５０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は腎機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、クレアチニンクリアランスの計算値が約６０ミリリットル／分（ｍＬ／分）未満である。一部の実施形態では、併存疾患は肝機能障害を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を含む。一部の実施形態では、併存疾患は、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス２を含む。

一部の実施形態では、対象は、年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、対象は成人である。一部の実施形態では、対象は少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、対象が７０歳以上であるため、対象はＨＳＣＴに適格ではない。

一部の実施形態では、対象は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、例えば同種ＨＳＣＴに適格ではないなど、移植に適格ではないもの（移植不適格、ＴＮＥとしても公知）である。一部の実施形態では、そのような対象は、本明細書において提供される実施形態に従って、操作された細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）または細胞を含有する組成物を投与される。

いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時またはその直前に、対象は高用量化学療法に不適格であるか、または不適格であると特定されている。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時またはその直前に、対象は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に不適格であるか、または不適格であると特定されている。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時またはその直前に、対象は、高用量化学療法と造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の両方に対して不適格であるか、または不適格であると特定されている。

いずれかの実施形態の一部では、対象は、再発性／難治性ＮＨＬを有し、細胞の用量の投与時またはその直前に、対象は、高用量化学療法と造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の両方に対して不適格であるか、または不適格であると特定されており、対象は、ＣＡＲを発現する細胞の別の用量以外の疾患または状態に対する１つの前療法による処置後の寛解後に再発したか、またはそれに対して難治性となった。

いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時またはその直前に、対象は、７０歳以上の年齢であるか、またはその年齢であると特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２であるか、またはそうであることが特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、肺機能障害を有し、適宜、一酸化炭素に対する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）が６０％以下または約６０％以下であるか、またはそうであることが特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、心機能障害を有し、適宜、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満または約５０％未満であるか、またはそうであることが特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、腎機能障害を有し、適宜、クレアチニンクリアランスの計算値が６０ｍＬ／分未満または約６０ｍＬ／分未満であるか、またはそうであることが特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、肝機能障害を有し、適宜、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるかまたは約２倍であるか、またはそうであることが特定されている。

一部の実施形態では、対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）病変に関連するかまたはそれに関与するリンパ腫を有し、対象は、レベチラセタムなどの抗痙攣薬で以前に処置されている。

一部の実施形態では、方法は、高リスク大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または高リスクＮＨＬを有するものとして選択されたか、または特定された対象への細胞の投与を含む。一部の実施形態では、対象は、高リスクＢ細胞リンパ腫または高リスクＮＨＬなどのＢ細胞悪性腫瘍に関連するような、１つ以上の細胞遺伝学的異常を示す。一部の実施形態では、対象は、ＭＹＣおよびＢＣＬ２を有する高グレードＢ細胞リンパ腫を有する。一部の実施形態では、対象は、ＤＬＢＣＬ組織学に関するＢＣＬ６再構成を含む高グレードＢ細胞リンパ腫（ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ））を有する。一部の実施形態では、対象は、侵攻性ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＣＨＲＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および／または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）であると特徴付けられるかまたは決定される疾患または状態を有することに基づいて選択または特定される。特定の実施形態では、本明細書において提供される方法を使用して処置される対象には、侵攻性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または侵攻性ＮＨＬ、特に、他に特定されない（ＮＯＳ；デノボまたは低悪性度からの形質転換）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）または濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）を有する対象が含まれる。いずれかの実施形態の一部では、対象は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する。特定の実施形態では、本明細書において提供される方法を使用して処置される対象には、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、または別の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬを有する対象が含まれる。特定の実施形態では、本明細書において提供される方法を使用して処置される対象には、低悪性度組織学から形質転換したＤＬＢＣＬ（ｔＤＬＢＣＬ）を有する対象が含まれる。一部の実施形態では、対象は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、リヒター病）から形質転換したＤＬＢＣＬを有する。一部の実施形態では、ＣＬＬからの形質転換を有する対象は、ＣＬＬから侵攻性リンパ腫、最も一般的にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）への形質転換として定義されるリヒター症候群（ＲＳ）を示し得る（例えば、Parikh et al. Blood 2014 123:1647-1657を参照されたい）。

一部の実施形態では、対象は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する。一部の実施形態では、ＭＣＬは、染色体転座ｔ（１１：１４）（ｑ１３；１３２）によって特徴付けられる（Vose JM, et al. Am J Hematol. 2017.; 92:806-813）。一部の実施形態では、対象は、ＴＰ５３突然変異および／または高増殖指数（Ｋｉ６７＞３０％）を含む不良リスク因子を有する。一部の実施形態では、対象は、骨髄病変の既往、胸水貯留の既往、および／またはＣＮＳ疾患を含む不良リスク因子を有する。一部の実施形態では、対象はＭＣＬ変異体を含む不良リスク因子を有する。一部の実施形態では、対象は、ＭＣＬの芽球様細胞変異体を有する。一部の実施形態では、対象は、ＭＣＬの多形性変異体を有する。一部の実施形態では、対象は、１つ以上の前療法ライン後に失敗した（再発性／難治性、Ｒ／Ｒ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する。一部の実施形態では、対象は、１つの前療法ライン後に失敗した（再発性／難治性、Ｒ／Ｒ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する。一部の実施形態では、対象は、１、２、３、４、５、６または７つの前療法ライン後に失敗した（再発性／難治性、Ｒ／Ｒ）マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する。一部の実施形態では、対象は、イブルチニブおよび／またはベネトクラクスを受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、イブルチニブおよび／またはベネトクラクスを受けた後に再発したＭＣＬを有する。一部の実施形態では、対象は、アントラサイクリンおよびＣＤ２０標的剤（例えば、Ｒ－ＣＨＯＰ）を含有する１つ以上の免疫化学療法の事前ラインを受けたことがある。

一部の実施形態では、対象は、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡＰ）を含有する１つ以上の免疫化学療法の事前ラインを受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、リツキシマブ、イホファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）を含有する１つ以上の免疫化学療法の事前ラインを受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）を含有する１つ以上の免疫化学療法の事前ラインを受けたことがある。

一部の実施形態では、対象は、事前の造血幹細胞療法（ＨＳＣＴ）、例えば同種ＨＳＣＴまたは自家ＨＳＣＴを受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、Ｒ／Ｒ疾患を有するサイクリンＤ１発現ＭＣＬが確認されている。

いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時またはその前に、対象は、アントラサイクリンおよび１種以上のＣＤ２０標的剤で処置されるかまたは処置されている。いずれかの実施形態の一部では、１種以上のＣＤ２０標的剤は、リツキシマブを含む。いずれかの実施形態の一部では、１種以上のＣＤ２０標的剤は、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（ヒドロキシダウノマイシン）、硫酸ビンクリスチン（オンコビン）およびプレドニゾン）を含む。

一部の実施形態では、対象は、パフォーマンスステータスが不良である。一部の態様では、処置される集団には、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）が０～２のいずれかである対象が含まれる。実施形態のいずれかの他の態様では、処置される対象にはＥＣＯＧ０～１が含まれるか、またはＥＣＯＧ２の対象は含まれない。実施形態のいずれかの一部の態様では、処置される対象は、１つの前療法に失敗している。実施形態のいずれかのいくつかの態様では、処置される対象は、２つ以上の前療法に失敗している。一部の実施形態では、対象は、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、リヒター病）から形質転換したＤＬＢＣＬを有さない。一部の実施形態では、対象は、不良な全生存期間と相関する特徴を有する。一部の実施形態では、対象は、完全奏効（ＣＲ）を達成したことがなく、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けたことがなく、１つ以上のセカンドライン療法に対して難治性であり、原発性の難治性疾患を有し、および／またはＥＣＯＧパフォーマンススコア２もしくはＥＣＯＧスコア０～１を有する。一部の実施形態では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０もしくは１であるか、またはそうであることが特定されている。

一部の実施形態では、処置される対象は、デノボでのまたは低悪性度リンパ腫（他に特定されず、ＮＯＳ）から形質転換したびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、ならびに２つの治療ラインの失敗後であり、ＥＣＯＧスコアが０～２の濾胞性リンパ腫グレード３ｂ（ＦＬ３Ｂ）を有する対象の群を含み、対象は同種幹細胞移植（ＳＣＴ）で以前に処置されていてもよい。いずれかの実施形態の一部では、処置される対象は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与前に、対象はダブル／トリプルヒットリンパ腫を有するか、または有すると特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、化学療法抵抗性リンパ腫、適宜、化学療法抵抗性ＤＬＢＣＬであるか、またはそれを有すると特定されている。いずれかの実施形態の一部では、対象は、前療法に応答して完全寛解（ＣＲ）を達成していない。いずれかの実施形態の一部では、対象は、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を受けてから１年以内または１年未満に再発した。

一部の実施形態では、処置される対象は、デノボでのまたは低悪性度リンパ腫（他に特定されず、ＮＯＳ）から形質転換したびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、および１つの治療ラインの失敗後に濾胞性リンパ腫グレード３ｂ（ＦＬ３Ｂ）を有する対象の群を含む。

一部の態様では、高い奏効率および／または高い奏効持続性、ならびに低い毒性レベルおよび／または毒性の発生率に関連する、細胞療法の定義された組成物を特定の用量で投与するための組成物、方法、および使用が提供される。一部の実施形態では、投与される組成物または用量は、特定の表現型を有する細胞および／または１つ以上の細胞、例えば特定数のそのような細胞、または目標数と比較して特定の範囲および／もしくは変動もしくは分散の程度内にある数の、正確な固定用量などの固定用量および／または一定用量である。一部の実施形態では、投与される組成物または用量は、ＣＤ４^＋細胞およびＣＤ８^＋細胞の定義された比率（例えば、ＣＤ４^＋：ＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞の比率が１：１）を含有し、ならびに／またはそのような比率から一定の変動性の範囲内にある比率、例えば、±１０％以下、例えば、±８％以下の比率、例えば、±１０％以下、例えば、±８％以下の変動または分散の程度である比率を含有する。一部の実施形態では、ＣＤ４^＋細胞およびＣＤ８^＋細胞は、個別に製剤化され、投与される。一部の実施形態では、投与された細胞は、一貫した活性および／または機能、例えばサイトカイン産生、アポトーシスおよび／または拡大を示す。一部の実施形態では、提供される組成物は、高度に一貫し、定義された活性、ならびに細胞間、例えば、細胞数、細胞機能および／または細胞活性の点で、組成物中または調製物間で低い変動性を示す。一部の実施形態では、活性および／または機能の一貫性、例えば組成物の調製物間の低い変動性は、有効性および／または安全性の改善を可能にする。一部の実施形態では、定義された組成物の投与は、高い不均一性を有する細胞組成物の投与と比較して、低い生成物変動および低い毒性、例えばＣＲＳまたは神経毒性をもたらした。一部の実施形態では、定義された一貫した組成物は、一貫した細胞拡大も示す。そのような一貫性により、用量、治療域、用量応答の評価、安全性または毒性の転帰と相関し得る対象の因子の特定が容易になり得る。

一部の実施形態では、特定の用量レベルの単回注入を受ける対象のある特定のコホートでは、６０％を超える６カ月後の持続的奏効率が達成され得る。一部の実施形態では、いくつかのコホートにおける対象は、８０％を超える全奏効率（ＯＲＲ、場合によっては客観的奏効率としても公知）、６０％を超える完全奏効（ＣＲ）率、および／または６カ月の時点の高い持続性ＣＲ率を達成することができる。一部の実施形態では、定義された用量を受ける対象は、改善された安全性の転帰を示し、例えば、ＣＲＳまたはＮＴを示さない対象が３分の２を超える。一部の態様では、重篤なＣＲＳまたは重篤なＮＴの比率は低い。一部の実施形態では、特定の定義された用量で観察される高い曝露（例えば、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０～２８）は、毒性の増加、例えば、ＣＲＳまたはＮＴと関連しない。一部の実施形態では、対象の特定の因子、例えば特定のバイオマーカーを使用して、毒性のリスクを予測することができる。一部の実施形態では、提供される実施形態は、毒性のリスクが低く、高い奏効率を達成するために使用することができる。

一部の実施形態では、提供される組成物、製造品、キット、方法および使用を使用して処置される対象の２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下または５％以下が、細胞療法の投与の前または後に、毒性を改善、処置または防止するための薬剤（例えば、トシリズマブおよび／またはデキサメタゾン）を投与される。一部の実施形態では、対象は、操作された細胞（例えばＣＡＲ－Ｔ細胞）を受ける前に、いかなる予防処置も投与されない。

一部の実施形態では、提供される実施形態は、例えば、外来を基本とする細胞療法の投与を可能にするという利点を提供する。ＣＡＲＴ細胞療法は一般に、大学医療センターなどの入院環境で投与されてきた。しかし、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の対象の多くは、がん療法の外来デリバリーを行う医療センターで療法を受ける。一部の態様では、外来環境でのＣＡＲＴ細胞療法の注入および管理は、地域／大学以外のセンターでの外来処置の幅広い利用を含め、そのような治療へのアクセスを改善し得る。一部の実施形態では、細胞用量および／またはリンパ球除去療法の投与は、非三次医療センターで行われる。一部の実施形態では、細胞療法、例えば提供される実施形態に沿ったＴ細胞の用量の投与は、外来を基本として実施することができるか、または一晩の滞在を必要とする入院など、対象の入院を必要としない。一部の実施形態では、そのような外来投与は、毒性の低い高い持続的な奏効率を維持しながら、アクセスの向上とコストの削減を可能にする。一部の態様では、外来処置は、事前処置により、例えばリンパ球除去後に、すでに免疫不全に陥っており、病院滞在または入院環境での曝露リスクが高い患者にとって有利である。一部の態様では、外来処置はまた、入院患者、病院環境、または移植センターへのアクセスがない対象の処置に対する選択肢を増やし、それによって処置へのアクセスを拡大する。一部の実施形態では、細胞の用量の投与後に、対象は、外来環境でモニターされ、電話による連絡および／または医療専門家による訪問を介してモニターされてもよい。

一部の実施形態では、提供される組成物、製造品、キット、方法および使用を使用して外来を基本として処置される対象は、少なくとも３日間外来で過ごすか、または対象の一定のパーセンテージ、例えばそのように処置された対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％が、少なくとも３日間外来で過ごす。一部の態様では、対象は少なくとも４日間、５日間、６日間、７日間、８日間またはそれを超えて外来のままである。一部の実施形態では、提供される組成物、製造品、キット、方法および使用を使用して処置された対象は、他の組成物、製造品、キット、方法および使用を用いて処置された対象と比較して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％または少なくとも４０％の病院滞在期間の短縮を示す。

一部の実施形態では、本方法、細胞および組成物は、様々な患者特性および／または腫瘍負荷にわたって、対象に高比率の持続的奏効をもたらすことができる。一部の実施形態では、方法、細胞および組成物は、予後不良のリスクの高い患者に対して、有害作用または毒性のリスクを低下させながら、高比率の持続的奏効をもたらすことができる。一部の実施形態では、方法および使用は、より高い奏効率および／またはより高い持続的奏効または有効性および／または細胞療法に関連し得る毒性または他の副作用、例えば神経毒性（ＮＴ）またはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）のリスク低下を提供または達成する。一部の態様では、提供される観察は、重篤なＮＴ（ｓＮＴ）または重篤なＣＲＳ（ｓＣＲＳ）の比率が低く、いずれの毒性、例えば、ＮＴまたはＣＲＳも有さない患者の比率が高いことを示した。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％以上が、完全奏効（ＣＲ）を達成する。一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％が、客観的奏効（ＯＲ）を達成する。一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上が、１カ月後、２カ月後、または３カ月後までにＣＲまたはＯＲを達成する。

一部の実施形態では、細胞療法の投与の開始後３カ月、４カ月、５カ月、６カ月以上までに、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％以上が、奏効中のまま、例えば、ＣＲまたはＯＲのままである。一部の実施形態では、ＣＲまたはＯＲなどのそのような奏効は、少なくとも３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、または９カ月間、例えば、提供される方法に従って処置された対象の少なくともまたは少なくとも約６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上において、または１カ月もしくは３カ月までにＣＲを達成したそのような対象において持続する。一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／もしくは提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上、または１カ月までもしくは３カ月までにＣＲを達成したそのような対象は、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、もしくは９カ月を超えて、または約３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、もしくは９カ月を超えて、生存するかまたは進行することなく生存する。

一部の実施形態では、提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物に従った処置によってそのような対象において観察される結果としての奏効は、処置された対象の大多数において、いかなる毒性のリスクも低いか、または重篤な毒性のリスクも低いことに関連するか、またはそのような結果をもたらす。一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％超もしくはそれより多く、または約３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％超もしくはそれより多くは、いずれのグレードのＣＲＳも、いずれのグレードの神経毒性（ＮＴ）も示さない。一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の５０％、６０％、７０％、８０％超もしくはそれより多く、または約５０％、６０％、７０％、８０％超もしくはそれより多くは、重篤なＣＲＳまたはグレード３以上のＣＲＳを示さない。一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物によって処置された対象の５０％、６０％、７０％、８０％超もしくはそれより多く、または約５０％、６０％、７０％、８０％超もしくはそれより多くは、重度の神経毒性またはグレード３以上の神経毒性、例えばグレード４または５の神経毒性を示さない。

一部の実施形態では、方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物によって処置された対象の少なくとも４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％、または少なくとも約４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％は、早期発生ＣＲＳもしくは神経毒性を示さず、および／または投与開始の１日後、２日後、３日後、または４日後よりも早いＣＲＳの発生を示さない。一部の実施形態では、方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象の少なくとも４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％、または少なくとも約４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％は、投与開始後３日、４日、５日、６日、または７日よりも早い神経毒性の発生を示さない。一部の態様では、本方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いて処置された対象における神経毒性発生の中央値は、本方法に従って処置された対象におけるＣＲＳの中央値ピーク、またはＣＲＳの解消までの中央値時間、またはその後である。場合によっては、本方法に従って処置された対象における神経毒性発生の中央値は、８、９、１０、もしくは１１日を超えるかまたは約８、９、１０、もしくは１１日を超える。

一部の実施形態では、そのような結果は、５×１０^７もしくは約５×１０^７～１．５×１０^８もしくは約１．５×１０^８個、例えば、５×１０^７もしくは約５×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総組換え受容体発現Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ＋Ｔ細胞）、例えば、本明細書に記載されている定義された比率で、例えば、１：１もしくは約１：１の比率で投与されるＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を含むＴ細胞の用量、ならびに／またはＣＡＲ^＋Ｔ細胞の正確なもしくは固定のもしくは一定の数、または特定の種類のＣＡＲ^＋Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞および／もしくはＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞の正確なもしくは固定のもしくは一定の数、および／もしくはそのような正確なもしくは固定のもしくは一定の数と比較して、＋もしくは－（プラスまたはマイナス、場合によっては±と示される）、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５％以下などの、特定の分散の程度内にある、そのような細胞のいずれかの数の投与後に観察される。一部の実施形態では、そのような固定数または一定数の細胞は、２．５×１０^７、５×１０^７、１０×１０^７、１５×１０^７または２０×１０^７個、もしくは約２．５×１０^７、５×１０^７、１０×１０^７、１５×１０^７または２０×１０^７個の、例えば、全ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、またはＣＤ８^＋および／もしくはＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、用量中の細胞数は、５×１０^７個のＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞（場合によっては、２．５×１０^７個のＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞および２．５×１０^７個のＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞）を含むかまたはそれからなるかまたは本質的にそれからなり；一部の実施形態では、１０×１０^７個のＣＡＲ^＋Ｔ細胞（場合によっては、５×１０^７個のＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞および５×１０^７個のＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞）を含むかまたはそれからなるかまたは本質的にそれからなる。一部の態様では、用量は、９０～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。一部の態様では、用量は、１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。一部の態様では、投与される細胞の数は、前述の実施形態におけるそのような数のある程度のばらつきの範囲内、例えば、そのような細胞の数と比較して、プラスまたはマイナス（±）５、６、７、８、９、または１０％以内、例えばプラスまたはマイナス８％以内である。一部の態様では、用量は、そのような細胞の数（例えば、ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、またはＣＤ８^＋および／もしくはＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞の総数）と、治療応答、またはその持続期間（例えば、寛解、完全寛解、および／または特定の寛解期間を達成する可能性）、および／もしくは前述のいずれかの持続期間を示す１つ以上の転帰との間に相関が観察される範囲内（適宜、線形関係）にある。一部の態様では、より高用量の細胞を投与することで、対象における毒性（例えばＣＲＳまたは神経毒性）の発生率もしくはリスク、または毒性の発生率もしくはリスクの程度、例えば重篤なＣＲＳまたは重篤な神経毒性に影響または作用を与えることなく、または実質的に与えることなく、より大きな奏効をもたらすことができることが見出される。

一部の態様では、提供される方法は、高い奏効率または特定の奏効率（例えば、投与の一定期間後、例えば、３カ月または６カ月後に評価される集団間の奏効率など）、例えば、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％または８０％または８１％、８２％、８３％、８４％または８５％以上のＯＲＲ（６カ月または３カ月のＯＲＲなど）および３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７１％、７２％、７３％以上またはおよそ７５％以上のＣＲ率を達成することができ、これは、特定の期間または少なくとも特定の期間など持続的であり、例えば、治療開始後１、３もしくは６カ月以上または９カ月以上持続する。一部の実施形態では、そのような奏効率および持続性は、そのような治療の単回投与または用量のみで得られる。提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物によるそのような対象の処置は、一部の実施形態では、対象が高い奏効率を達成しながらも、高い細胞投与量であっても、神経毒性またはＣＲＳなどの毒性発症の高い発生率を示さないという結果ももたらす。一部の実施形態では、そのような奏効を達成した対象の約５０％、５５％もしくは６０％またはそれより大きな割合は、任意のグレードの毒性、例えば、任意のグレードのＣＲＳおよび／または神経毒性を発症しない。

よって、一部の実施形態では、提供される方法、製造品、および／または組成物は、養子細胞療法などの処置のための他の利用可能な方法または解決策またはアプローチに対して利点をもたらし得る。特に、提供される実施形態の中には、毒性または副作用の発生率を低減しながら、高い比率で持続的な奏効を達成することによって、ＬＢＣＬを有する対象に利点をもたらすものがある。

Ａ．処置方法
本明細書において提供されるのは、操作された細胞、または操作されたＴ細胞などの操作された細胞を含有する組成物を投与することに関与する処置方法である。Ｂ細胞悪性腫瘍、例えば、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象の処置のための方法であり、操作された細胞および／またはその組成物の投与に関与する方法を含む、方法および操作された細胞（例えば、Ｔ細胞）の使用および／またはその組成物も提供される。一部の実施形態では、提供される方法および使用は、ある特定の代替方法と比較して、改善された奏効および／またはより持続的な奏効もしくは有効性および／または毒性もしくは他の副作用のリスクの低下を、例えば、処置された対象の特定の群において達成することができる。一部の態様では、対象、例えば、疾患または障害を有する対象に、操作された細胞または操作された細胞、例えば操作されたＴ細胞を含有する組成物を投与する方法も提供される。一部の態様では、疾患または障害の処置のための、操作された細胞、または操作された細胞、例えば操作されたＴ細胞を含有する組成物の使用も提供される。一部の態様では、疾患または障害の処置のための医薬品の製造のための、操作された細胞、または操作された細胞、例えば操作されたＴ細胞を含有する組成物の使用も提供される。一部の態様では、疾患もしくは障害の処置において使用するために、または疾患もしくは障害を有する対象への投与のために、操作された細胞、または操作された細胞、例えば操作されたＴ細胞を含有する組成物を投与する方法も提供される。一部の態様では、操作された細胞、または操作された細胞、例えば操作されたＴ細胞を含有する組成物の使用は、本明細書に記載の方法のいずれかと一致する。一部の実施形態では、疾患または障害は、ファーストライン化学免疫療法に対して再発性または難治性のＬＢＣＬを含む、ＬＢＣＬである。

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの組換え受容体を発現する操作された細胞、またはそれを含む組成物は、種々の治療、診断および予防の適応症において有用である。例えば、操作された細胞または操作された細胞を含む組成物は、対象における種々の疾患および障害を処置するのに有用である。そのような方法および使用には、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍、例えば、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象への、操作された細胞またはそれを含む組成物の投与に関与する治療方法および使用が含まれる。一部の実施形態では、操作された細胞またはそれを含む組成物は、疾患または障害の治療に影響を及ぼす有効量で投与される。使用には、そのような方法および処置における、ならびにそのような治療方法を行うための医薬品の調製における操作された細胞または組成物の使用が含まれる。一部の実施形態では、方法は、Ｂ細胞悪性腫瘍（例えばＬＢＣＬ）を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に、操作された細胞またはそれを含む組成物を投与することによって行われる。一部の実施形態では、本方法は、それにより対象における障害細胞悪性腫瘍（例えば、ＬＢＣＬ）を処置する。

養子細胞療法のための細胞の投与のための一般的方法は公知であり、提供される方法および組成物に関連して使用され得る。例えば、養子Ｔ細胞療法の方法は、例えば、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇらに対する米国特許出願公開第２００３／０１７０２３８号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇに対する米国特許第４，６９０，９１５号；Rosenberg (2011) Nat Rev Clin Oncol. 8(10):577-85に記載されている。例えば、Themeli et al. (2013) Nat Biotechnol. 31(10): 928-933；Tsukahara et al. (2013) Biochem Biophys Res Commun 438(1): 84-9；Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338を参照されたい。

一部の実施形態では、処置される疾患または状態は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。一部の実施形態では、処置される疾患または状態は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）である。一部の実施形態では、ＬＢＣＬは、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択される。

一部の実施形態では、提供される方法、使用または製造品に従って処置される疾患または状態は、ＤＬＢＣＬである。一部の態様では、ＤＬＢＣＬは、他に特定されない（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬＮＯＳは、低悪性度リンパ腫から生じる。

一部の実施形態では、提供される方法のいずれかに従って処置されるＤＬＢＣＬ、ＮＯＳを有する対象は、節外所在が優勢なＤＬＢＣＬではないＤＬＢＣＬ、終末分化Ｂ細胞の大細胞型リンパ腫ではないＤＬＢＣＬ、またはＤＬＢＣＬと他のリンパ系腫瘍との中間の特徴を有するＢ細胞新生物ではないＤＬＢＣＬを有する。

一部の実施形態では、提供される方法のいずれかに従って処置されるＤＬＢＣＬ、ＮＯＳを有する対象は、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＣＨＲＢＣＬ）ではないＤＬＢＣＬ、中枢神経系（ＣＮＳ）の原発性ＤＬＢＣＬではないＤＬＢＣＬ、皮膚原発性ＤＬＢＣＬ、脚型ＤＬＢＣＬ、またはエプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）陽性ＤＬＢＣＬ（例えば、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ）ではないＤＬＢＣＬ、場合によっては慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬでないＤＬＢＣＬを有する。

一部の実施形態では、提供される方法のいずれかに従って処置されるＤＬＢＣＬ、ＮＯＳを有する対象は、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）ではない高グレードＢ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫ではない高グレードＢ細胞リンパ腫、またはＭＹＣおよびＢＣＬ２および／もしくはＢＣＬ６再構成を有する高グレードＢ細胞リンパ腫ではない高グレードＢ細胞リンパ腫を有する。一部の態様では、ＤＬＢＣＬはＤＬＢＣＬ、ＮＯＳであり、これは、場合によっては、Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）ではない高グレードＢ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫ではない高グレードＢ細胞リンパ腫、またはＭＹＣおよびＢＣＬ２ならびに／もしくはＢＣＬ６再構成を有する高グレードＢ細胞リンパ腫ではない高グレードＢ細胞リンパ腫として特徴付けることができる。

一部の実施形態では、提供される方法のいずれかに従って処置されるＤＬＢＣＬ、ＮＯＳを有する対象は、起源細胞の分子および／または細胞遺伝学的特徴に基づいて、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）および活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）であるＤＬＢＣＬを有する。

一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬは、デノボまたは原発性ＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、疾患または状態（例えば、ＤＬＢＣＬなどのリンパ腫）は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）などの低悪性度リンパ腫からの形質転換など、異なるサブタイプの疾患または状態から形質転換される。一部の実施形態では、そのような他の低悪性度リンパ腫は、例えば、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＬ）および慢性リンパ性白血病／小細胞リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）を含み得る。一部の実施形態では、疾患または状態は、濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）から形質転換したＤＬＢＣＬであり、一部の態様では、別の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、対象は、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）を有する疑いがあるかまたはそれを有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、疾患または状態は、ＦＬから形質転換したＤＬＢＣＬである。一部の態様では、疾患または状態は、ＦＬ以外の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬである。

一部の実施形態では、提供される方法、使用または製造品に従って処置される疾患または状態は、別の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ、例えば、辺縁帯リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ（ｔＭＺＬ）または慢性リンパ性白血病から形質転換したＤＬＢＣＬ（ｔＣＬＬ；Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ）である。場合によっては、疾患または状態はＤＬＢＣＬｔＭＺＬまたはＤＬＢＣＬｔＣＬＬである。一部の実施形態では、ＦＬ以外の低悪性度リンパ腫から形質転換した疾患または状態である。一部の実施形態では、ＤＬＢＣＬまたは大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、例えばＦＬまたは他の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬまたは大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、対象は、ＤＬＢＣＬｔＭＺＬまたはＤＬＢＣＬｔＣＬＬなどの別の低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬを有することを特徴とする。

一部の実施形態では、疾患または状態は高グレードＢ細胞リンパ腫である。

一部の実施形態では、疾患または状態は、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫である。

一部の実施形態では、疾患または状態は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。一部の実施形態では、対象は、対象が濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する場合、処置のために選択される。一部の実施形態では、ＦＬは、減弱した外套膜帯、極性化の喪失、および／または可染体マクロファージ（ｔａｎｇｉｂｌｅｂｏｄｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）の非存在を示す腫瘍性濾胞を示すか、またはそれに関連する。一部の実施形態では、ＦＬは、中心細胞と中心芽細胞の混合物と関連する。一部の実施形態では、ＦＬは、中心細胞に関連しない。

一部の実施形態では、疾患または状態は、ＦＬグレード３Ｂである。一部の実施形態では、グレード３のＦＬは、高倍率視野（ＨＰＦ）当たり１５個を超える中心芽細胞を示すか、またはそれに関連する。一部の実施形態では、ＦＬは、濾胞内でのＣＤ１０、ＢＣＬ６およびＢＣＬ２の共発現に関連する。一部の実施形態では、ＦＬは、ｔ（１４；１８）／ＩＧＨ－ＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６再構成に関連するか、またはそれによって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＦＬは、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）転座に関連する。一部の態様では、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）転座はＢＣＬ２発現を免疫グロブリン（Ｉｇ）重座（ＩＧＨ）エンハンサーの制御下に置く。一部の態様では、ｔ（１４；１８）はグレード１および２のＦＬのおよそ９０％、グレード３Ａの６０～７０％、およびグレード３ＢＦＬ症例の１５～３０％で検出される。一部の実施形態では、ＦＬは、ＢＣＬ２転座ｔ（２；１８）およびｔ（１８；２２）に関連する。一部の実施形態では、転座ｔ（２；１８）およびｔ（１８；２２）に関連するＦＬは、ＢＣＬ６再構成にも関連する。いずれかの実施形態の一部では、ＦＬは、濾胞内でのＣＤ１０、ＢＣＬ６およびＢＣＬ２の共発現、ならびに／またはｔ（１４；１８）／（ｑ３２；ｑ２１）（ＩＧＨ－ＢＣＬ２）および／もしくはＢＣＬ６再構成と関連する。

一部の実施形態では、ＦＬは、リンパ節および／または脾臓、骨髄、末梢血、および他の節外部位に関与する。一部の実施形態では、ＦＬは、リンパ節に関与する。一部の態様では、ＦＬに関連する例示的な特徴には、Choi et al. (2018) Arch Pathol Lab Med 142:1330-1340；Luminari et al., (2012) Rev. Brad. Hematol. Hemoter., 34:54-59およびSalles (2007) ASH Education Book, 2007:216-25に記載されているものが含まれる。一部の態様では、ＦＬの場合には、疾患負荷の程度を評価するために使用される例示的なパラメーターには、ヘモグロビンレベル（例えば、＜１２ｇ／ｄＬまたは＜１０ｇ／ｄＬ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベル、および β２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）値、遺伝子発現、一塩基多型（ＳＮＰ；例えば、ＩＬ－８、ＩＬ－２、ＩＬ－１２Ｂ、およびＩＬ１ＲＮにおける）、ｍｉＲＮＡ発現、およびタンパク質発現（例えばＣＤ６８、ＳＴＡＴ１、ＦＯＸＰ３、ＣＤ５７）が含まれる。（Salles (2007) ASH Education Book, 2007:216-25）。ＦＬの場合、ＡｎｎＡｒｂｏｒ病期分類システム、腫瘍量、大量病変、リンパ節もしくはリンパ節外の疾患部位の数、および／または骨髄病変によって、疾患の程度または負担が評価され得る。

一部の態様では、ＦＬを有する対象などの対象における生存率は、ＩｔａｌｉａｎＬｙｍｐｈｏｍａＩｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＩＬＩ）および／または国際濾胞性リンパ腫予後因子プロジェクト（ＩＦＬＰＦＰ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＦｏｌｌｉｃｕｌａｒＬｙｍｐｈｏｍａＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＦａｃｔｏｒＰｒｏｊｅｃｔ）によって開発されたスコアリングシステムに基づく。（Luminari et al., (2012) Rev. Brad. Hematol. Hemoter., 34:54-59）。一部の態様では、ＩＬＩスコアは、年齢、性別、Ｂ症状、節外部位数、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の独立した予後の役割に基づく。一部の態様では、ＩＦＬＰＦＰスコアは、年齢、ＡｎｎＡｒｂｏｒ病期、ヘモグロビンレベル、結節部位数および血清ＬＤＨレベルのリスク因子に基づく。場合によっては、ＩＦＬＰＦＰスコアは、ＦＬを有する対象の全生存率の特徴付けまたは予測に使用され得る。

いずれかの実施形態の一部では、Ｔ細胞の用量は、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の用量を含み、各用量のＴ細胞は、ＣＤ１９に特異的に結合する組換え受容体を含み、投与は、複数の別々の組成物を投与することを含み、複数の別々の組成物は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む第１の組成物およびＣＤ４^＋Ｔ細胞を含む第２の組成物を含む。

一部の実施形態では、疾患または状態は、節外性高グレード非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、節外性高グレード非ホジキンＢ細胞リンパ腫は原発性ＣＮＳリンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である。一部の実施形態では、ＰＣＮＳＬは、全身性リンパ腫が存在しない中枢神経系（ＣＮＳ）に関与する。一部の実施形態では、ＰＣＮＳＬは、脳、脊椎、脳脊髄液（ＣＳＦ）、および眼球に制限される。一部の実施形態では、ＰＣＮＳＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一部の実施形態では、ＰＣＮＳＬは、バーキット、低グレードまたはＴ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、ＰＣＮＳＬは、神経学的徴候を含む。一部の実施形態では、神経学的徴候には、局所神経障害、精神状態および行動の変化、頭蓋内圧亢進の症状、および／または発作が含まれる。一部の実施形態では、疾患または状態に関連する例示的な特徴には、Grommes et al. (J. Clin Oncol 2017; 35(21):2410-18）に記載されたものが含まれる。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法に従って処置するための対象は、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）を有さない。

一部の実施形態では、疾患または状態は、二次性中枢神経系リンパ腫（ＳＣＮＳＬ）である。一部の実施形態では、ＳＣＮＳＬは、全身性リンパ腫を有する患者におけるものである。一部の実施形態では、ＳＣＮＳＬは、転移性リンパ腫と称される。一部の実施形態では、ＳＣＮＳＬは、ＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、ＳＣＮＳＬは、脳、髄膜、脊髄、および眼に関与する可能性がある侵攻性リンパ腫である。一部の実施形態では、ＳＣＮＳＬは、髄腔内播種転移を含む。一部の実施形態では、ＳＣＮＳＬは、脳実質性疾患を含む。一部の実施形態では、疾患または状態に関連する例示的な特徴には、Malikova et al.（Neurophychiatric Disease and Treatment 2018; 14:733-40.）に記載されたものが含まれる。

一部の実施形態では、疾患または状態は、ＭＹＣおよびＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６再構成を有する高グレードＢ細胞リンパ腫であり、ＤＬＢＣＬ組織学（ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ））を有してもよい。一部の実施形態では、疾患または状態は、ＤＬＢＣＬＮＯＳ（デノボまたは低悪性度からの形質転換）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）または濾胞性リンパ腫グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＨＲＢＣＬ）である。一部の実施形態では、疾患または状態は、ＦＬ３Ｂである。一部の実施形態では、それは、ＣＮＳ病変を有するＤＬＢＣＬである。一部の実施形態では、対象は、中枢神経系におけるＤＬＢＣＬの再発（二次性ＣＮＳリンパ腫）を有する。一部の実施形態では、二次性ＣＮＳリンパ腫は脳実質および／またはレプト髄膜を伴う。一部の実施形態では、対象は、疾患または障害を処置するために、少なくともまたは少なくとも約または約１、２、３、４または５つの他の療法で処置されたか、またはそれを以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、メトロトレキサート、チオテパおよび／またはシタラビンを以前に受けたことがある。一部の実施形態では、対象は、メトロトレキサート、チオテパおよび／またはシタラビンを受けた後に再発したＭＣＬを有する。一部の実施形態では、対象は、事前の造血幹細胞療法（ＨＳＣＴ）、例えば同種ＨＳＣＴまたは自家ＨＳＣＴを受けたことがある。

一部の実施形態では、対象は、ダブル／トリプルヒットリンパ腫またはダブル／トリプルヒット分子サブタイプのリンパ腫を有するか、または有すると特定された。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＭＹＣ（骨髄球腫症腫瘍遺伝子）、ＢＣＬ２（Ｂ細胞リンパ腫２）、および／またはＢＣＬ６（Ｂ細胞リンパ腫６）遺伝子の再構成（例えば、転座）の存在によって特徴付けられるダブルヒットリンパ腫である。一部の実施形態では、遺伝子再構成は、別の遺伝子再構成と組み合わせてＭＹＣ／８ｑ２４遺伝子座に影響を及ぼす。例えば、他の遺伝子再構成にはＢＣＬ２が関与するｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）が含まれる。一部の実施形態では、遺伝子再構成はＢＣＬ６／３ｑ２７と組み合わせてＭＹＣ／８ｑ２４遺伝子座に影響を及ぼす。一部の実施形態では、リンパ腫は、ＭＹＣ、ＢＣＬ２、およびＢＣＬ６遺伝子再構成の存在を特徴とするトリプルヒットリンパ腫である；例えば、Aukema et al., (2011) Blood 117:2319-2331を参照されたい。そのような実施形態の一部の態様では、対象は、ＥＣＯＧ０～１であるか、またはＭＺＬもしくはＣＬＬから形質転換したＤＬＢＣＬを有していないか、または有していると疑われていないか、または有していると特徴付けられていない。態様では、本療法はそのような対象に対して示されており、および／または説明書はそのような集団内の対象への投与について示す。一部の実施形態では、２０１６年ＷＨＯ基準（Swerdlow et al., (2016) Blood 127(20):2375-2390）に基づき、ダブル／トリプルヒットリンパ腫は、ＤＬＢＣＬ組織学によるＭＹＣおよびＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６再構成を有する高グレードＢ細胞リンパ腫（ダブル／トリプルヒット）と考えられ得る。

一部の実施形態では、ＮＨＬは、Ｌｕｇａｎｏ分類に基づいて病期分類され得る（例えば、Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067；Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5を参照されたい）。場合によっては、病期はローマ数字のＩ～ＩＶ（１～４）で記載されており、リンパ系以外の臓器（節外臓器）に影響を及ぼす限局期（ＩまたはＩＩ）リンパ腫はＥで示される。病期Ｉは、１つのリンパ節または隣接するリンパ節群における病変、またはリンパ節の病変を伴わない単一の節外病巣（ＩＥ）を表す。病期２は、横隔膜の同じ側にある２つ以上のリンパ節群における病変、または連続的なリンパ節外病変（ＩＩＥ）に制限された、リンパ節の範囲による病期ＩまたはＩＩを表す。病気ＩＩＩは、横隔膜の両側のリンパ節または横隔膜より上のリンパ節における病変と、脾臓の病変を表す。病期ＩＶは、さらなる非連続的なリンパ節外の病変を示す。さらに、「巨大腫瘤病変」は、特に病期ＩＩにおける胸部の大きな腫瘍について説明するために使用することができる。疾患の範囲は、アビドリンパ腫では陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）－コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、非アビドリンパ腫ではＣＴによって決定される。いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与前に、提供される実施形態に従って処置される対象は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）陽性疾患を有する。

いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時または投与前に、対象が、ＣＤ１９標的前療法を受けている場合、ＣＤ１９標的前療法後に対象から得られた生体試料は、ＣＤ１９を発現する細胞を含む。

一部の実施形態では、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス指標は、処置のための対象、例えば、前療法からのパフォーマンスが不良であった対象を評価または選択するために使用することができる（例えば、Oken et al. (1982) Am J Clin Oncol. 5:649-655を参照されたい）。ＥＣＯＧＳｃａｌｅｏｆＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓは、患者の介護能力、日常活動、および身体能力（歩行、就労など）についての患者の機能レベルについて記載する。一部の実施形態では、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０であることは、対象が通常の活動を行うことができることを示す。一部の態様では、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１の対象は、身体活動にいくらかの制限を示すが、完全に歩行可能である。一部の態様では、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２の患者は、５０％超が歩行可能である。場合によっては、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２の対象は、セルフケアが可能である場合もある；例えば、Sorensen et al., (1993) Br J Cancer 67(4) 773-775を参照されたい。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスを反映する基準は以下の表１に記載されている：

いずれかの実施形態の一部では、細胞の用量の投与時またはその直前に、対象は、ＣＡＲを発現する細胞の別の用量以外の、疾患または状態に対する１つ以上の前療法による処置後の寛解後に再発したか、またはそれに対して難治性となった。一部の実施形態では、対象は、１つ、２つ、または３つ以上の前療法（ＣＡＲを発現する細胞の別の用量以外）に対する処置後の寛解後に再発したか、またはそれに対して難治性となった。一部の実施形態では、対象は、１つの前療法（ＣＡＲを発現する細胞の別の用量以外）に対する処置後の寛解後に再発したか、またはそれに対して難治性となっており、例えば、その結果、細胞の用量はセカンドライン療法である。一部の実施形態では、対象は、２つ以上の前療法（ＣＡＲを発現する細胞の別の用量以外）に対する処置後の寛解後に再発したか、またはそれに対して難治性となっており、例えば、その結果、細胞の用量はサードライン療法またはそれ以降の療法、例えば、フォースライン療法である。

一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、またはファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した。一部の実施形態では、対象は、初回化学免疫療法に対する完全奏効（ＣＲ）から１２カ月以内に原発性難治性疾患または再発を有する。一部の実施形態では、対象は、初回化学免疫療法に対する完全奏効（ＣＲ）から１２カ月以内に原発性難治性疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、初回化学免疫療法に対する完全奏効（ＣＲ）から１２カ月以内に再発した。

一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、またはファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。一部の実施形態では、対象は、併存疾患のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、対象は、年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。

一部の実施形態では、対象は、セカンドライン以上の全身療法後の再発性または難治性疾患である。一部の実施形態では、対象は、セカンドライン以上の全身療法後に再発する。一部の実施形態では、対象は、セカンドライン以上の全身療法後に難治性疾患を有する。

一部の態様では、提供される実施形態に従って処置される対象には、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）を含む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する成人対象が含まれ、これらの対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、もしくはファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発したか；ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、もしくはファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患もしくは年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではないか；またはセカンドライン以上の全身療法後に再発したか、もしくは難治性疾患を有する。一部の態様では、提供される実施形態に従って処置される対象には、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）を含む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する成人対象が含まれ、これらの対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、もしくはファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発したか；またはファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、もしくはファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。一部の態様では、提供される実施形態に従って処置される対象には、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）を含む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する成人対象が含まれ、これらの対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、またはファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発する。一部の態様では、提供される実施形態に従って処置される対象には、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）を含む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する成人対象が含まれ、これらの対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか、またはファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。

一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）である。一部の実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、１４日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ１４）。一部の実施形態では、Ｒ－ＣＨＯＰは、２１日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ２１）。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブを別の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体で置換した改変Ｒ－ＣＨＯＰである。一部の実施形態では、オビヌツズマブまたはビンクリスチンはポラツズマブベドチンで置き換えられる。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、３～８サイクルにわたって対象に投与された。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は４サイクルを超えて対象に投与された。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は６サイクルまたは約６サイクルで対象に投与された。

一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡＰ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）である。一部の実施形態では、ファーストライン化学免疫療法は、対象に３サイクル投与された。

一部の実施形態では、二次性ＣＮＳリンパ腫を有する対象は、提供される実施形態に従って処置され得る。一部の態様では、抗ＣＤ１９ＣＡＲの注入後に完全奏効を達成したが再発した対象は、提供される実施形態に従って処置され得る。一部の実施形態では、ＣＡＲ発現Ｔ細胞療法、例えば、同じＣＡＲ＋Ｔ細胞を発現する操作されたＴ細胞を以前に投与された対象であって、１回目の注入後に最良の応答として病勢安定（ＳＤ）を達成した対象は、提供される実施形態に従って、例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞療法の２回目の注入またはサイクルとして処置され得る。

一部の実施形態では、対象は、再発性または難治性リンパ腫に対する処置をまだ受けていない。一部の実施形態では、対象は、自家ＨＳＣＴの潜在的候補者である。一部の実施形態では、対象は、再発性または難治性リンパ腫の処置をまだ受けておらず、自家ＨＳＣＴの潜在的候補である。

一部の実施形態では、対象は、臓器機能または年齢のために高用量療法および自家ＨＳＣＴに適格ではないが、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法には適当な臓器機能を有する。一部の実施形態では、対象は、左室駆出率（ＬＶＥＦ）≧４０％、グレード１以下の呼吸困難を伴う室内気での適当な酸素飽和度、ＡＳＴおよびＡＬＴ≦５×ＵＬＮ、総ビリルビン＜２．０ｍｇ／ｄＬ、クレアチニンクリアランス＞３０ｍＬ／分、リンパ球除去化学療法を受けるのに適当な骨髄機能、またはそれらの組合せを有する。一部の実施形態では、対象は、７０歳以上であり、調整された一酸化炭素肺拡散能（ＤＬＣＯ）≦６０％、ＬＶＥＦ＜５０％、クレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／分、２×ＵＬＮより大きいＡＳＴもしくはＡＬＴ、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２、またはそれらの組合せを有する。

一部の実施形態では、対象は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦２、自家ＨＳＣＴ歴、同種ＨＳＣＴ歴、二次性ＣＮＳリンパ腫病変、またはそれらの組合せを有する。

一部の実施形態では、対象は、リンパ球除去化学療法を受けるのに適当な骨髄機能を有した。

一部の実施形態では、対象は、移植に適格ではない場合、７５歳を超える場合、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１を超える場合、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（発作または脳血管虚血など）の既往歴を有する場合、制御されていない感染症を有する場合、クレアチニンクリアランス率（ＣｒＣｌ）が４５ｍＬ／分未満である場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が正常上限（ＵＬＮ）の５倍を超える場合、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満の場合、または骨髄病変の非存在下で、絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．０×１０^９個の細胞／Ｌ未満であるか、もしくは血小板が５０×１０^９個の細胞／Ｌ未満である場合には除外される。

一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳ障害（発作または脳血管虚血など）または全身性免疫抑制を必要とする自己免疫疾患の既往歴がある場合には除外される。

一部の実施形態では、対象が、３０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス、正常値上限の５倍を超えるＡＬＴ、または＜４０％のＬＶＥＦを有する場合には除外される。

一部の実施形態では、対象は、関連するＣＮＳ障害（発作または脳血管虚血など）の既往歴がある場合、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２を超える場合、または制御されていない感染症を有する場合には除外される。

一部の実施形態では、細胞の用量の投与時または投与前に、対象は、再発性または難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有するか、または有していたと特定されており；および／または対象が、アントラサイクリンおよび１つ以上のＣＤ２０標的薬剤で治療されているか、または治療されたことがあり；および／または対象が、セカンドライン以上の治療後または自家ＨＳＣＴ後の再発性または難治性疾患であるか、または再発性または難治性疾患であったことがあり；および／または対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１または２であることが確認されているか、または確認されたことがあり；および／または、対象がＣＤ１９標的治療を以前に受けたことがある場合、ＣＤ１９標的治療を以前に受けた後に対象から得られた生体試料は、ＣＤ１９を発現する細胞を含む。一部の実施形態では、細胞用量の投与は外来デリバリーにより行われる。

一部の態様では、例えば外来環境、例えば非三次センターにおいて、提供される実施形態に従って処置される対象には、再発性／難治性ＬＢＣＬを有する成人患者が含まれる。一部の態様では、例えば外来環境において、提供される実施形態に従って処置される対象には、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する対象が含まれる。一部の態様では、例えば外来環境において、提供される実施形態に従って処置される対象には、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性疾患であるか、もしくはファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発するか；ファーストライン化学免疫療法に対して難治性疾患であるか、もしくはファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患もしくは年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではないか；またはセカンドライン以上の全身療法後に再発性もしくは難治性疾患である対象が含まれる。

一部の態様では、提供される実施形態に従って処置される対象には、ＬＢＣＬに対する化学免疫化学療法の単一ラインから再発したか、またはそれに対して難治性である成人対象が含まれる。一部の態様では、提供される実施形態に従って処置される対象には、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを有する対象が含まれる。一部の実施形態では、対象は、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに適格ではない。一部の実施形態では、対象は、ファーストライン化学免疫療法に対する難治性疾患を有するか、またはファーストライン化学免疫療法後に再発し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない。

一部の実施形態では、疾患または状態は、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ）であり、抗原はＣＤ１９である。

一部の実施形態では、細胞療法、例えば養子Ｔ細胞療法は、自家移植（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｔｒａｎｓｆｅｒ）によって行われ、ここで、細胞は、細胞療法を受けようとする対象、またはそのような対象に由来する試料から、単離および／またはそうでなければ調製される。よって、一部の態様では、細胞は治療を必要とする対象、例えば患者に由来し、単離および処理後の細胞は同じ対象に投与される。

一部の実施形態では、細胞療法、例えば養子Ｔ細胞療法は、同種移植によって行われ、ここで、細胞は、細胞療法を受けようとするか、またはそれを最終的に受ける対象以外の対象、例えば第１の対象から単離および／またはそうでなければ調製される。そのような実施形態では、細胞はその後、同じ種の異なる対象、例えば、第２の対象に投与される。一部の実施形態では、第１の対象および第２の対象は遺伝的に同一である。一部の実施形態では、第１の対象および第２の対象は遺伝的に類似している。一部の実施形態では、第２の対象は、第１の対象と同じＨＬＡクラスまたはスーパータイプを発現する。

細胞は、任意の適切な手段、例えば、ボーラス注入、注射、例えば、静脈内注射もしくは皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、サブコンジェクトバル（ｓｕｂｃｏｎｊｅｃｔｖａｌ）注射、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｔｉｖａｌ）注射、テノン嚢下注射、後眼房下注射、眼窩周囲注射、または後十字膜デリバリーによって投与することができる。一部の実施形態では、細胞は、非経口、肺内、および鼻腔内、局所処置のために望まれる場合には、病巣内投与によって投与される。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下への投与が挙げられる。一部の実施形態では、所与の用量は、細胞の単回ボーラス投与で投与される。一部の実施形態では、所与の用量は、例えば、３日以内の期間にわたって、細胞の複数回ボーラス投与によって、または細胞の持続的注入投与することによって投与される。一部の実施形態では、細胞用量または任意の追加療法、例えばリンパ球除去療法、介入療法、および／または併用療法の投与は、外来デリバリーによって行われる。

一部の実施形態では、細胞用量または任意の追加療法、例えばリンパ球除去療法、介入療法、および／または併用療法の投与は、入院デリバリーによって行われる。一部の態様では、細胞用量または任意の追加療法、例えばリンパ球除去療法、介入療法、および／または併用療法の投与は、入院環境、例えば大学医療センターで実施される。一部の態様では、治療は、外来環境、例えば大学以外の医療センターで受けられる。一部の態様では、外来環境での細胞療法、あるいは追加療法、例えばリンパ球除去療法、介入療法、および／または併用療法の投与と管理は、地域／大学以外のセンターでのより広い利用をもたらし、アクセスを改善することができる。

疾患の防止または処置の場合、適切な投与量は、処置される疾患の種類、細胞または組換え受容体の種類、疾患の重症度および経過に応じて変化する場合があり、細胞は、防止または治療目的、前療法、対象の臨床歴および細胞に対する応答、および主治医の裁量に関して投与される。組成物および細胞は、一部の実施形態では、一度にまたは一連の処置にわたって、対象に好適に投与される。

一部の実施形態では、細胞は、抗体または操作された細胞または受容体または薬剤、例えば細胞毒性剤または治療剤などの別の治療介入または追加の治療介入と同時に、または順次に、任意の順序で、併用処置の一部として投与される。細胞は、一部の実施形態では、１つ以上の追加的な治療剤と共投与されるか、または別の治療介入と関連して、同時にまたは順次に、任意の順序で共投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、本明細書に記載の任意の介入または薬剤、例えば、本明細書、例えばセクションＩＤに記載の毒性の症状を改善することができる任意の介入または薬剤である。一部の文脈では、細胞は、細胞集団が１つ以上の追加の治療剤の効果を増強するように、またはその逆となるように、十分に近い時間で別の療法と共投与される。一部の実施形態では、細胞は、１つ以上の追加の治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、細胞は、１つ以上の追加の治療剤の後に投与される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、例えば持続性を増強するために、サイトカイン、例えばＩＬ－２を含む。一部の実施形態では、方法は、化学療法剤の投与を含む。

一部の実施形態では、本方法は、例えば、投与前に腫瘍負荷を低下させるために、化学療法剤、例えば、コンディショニング化学療法剤の投与を含む。

免疫枯渇（例えば、リンパ球除去）療法で対象をプレコンディショニングすることで、一部の態様では、養子細胞療法（ＡＣＴ）の効果を改善することができる。

よって、一部の実施形態では、本方法は、細胞療法の開始前に、プレコンディショニング剤、例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、またはそれらの組合せなどのリンパ球除去剤または化学療法剤を対象に投与することを含む。例えば、対象は、プレコンディショニング剤を、細胞療法開始の少なくとも２日前、例えば少なくとも３、４、５、６、または７日前に、投与されてもよい。一部の実施形態では、対象は、プレコンディショニング剤を、細胞療法開始の７日前まで、例えば６、５、４、３、または２日前までに投与される。一部の実施形態では、リンパ球除去化学療法を完了してからＣＡＲＴ細胞注入までの間に２週間以上の遅延がある場合、対象は、注入を受ける前にリンパ球除去化学療法で再処置されるべきである。

一部の実施形態では、対象は、対象の体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ～１００ｍｇまたは約２０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、４０ｍｇ／ｋｇ～８０ｍｇ／ｋｇまたは約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇの用量で、シクロホスファミドでプレコンディショニングされる。一部の態様では、対象は、６０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドでプレコンディショニングまたは投与される。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、単回用量で投与され得るか、または複数回用量で、例えば、毎日、１日おきまたは３日おきに投与され得る。一部の実施形態では、シクロホスファミドは１日１回、１または２日間投与される。一部の実施形態では、リンパ球除去剤がシクロホスファミドを含む場合、対象は、対象の体表面積１ｍ^２当たり１００ｍｇ～５００ｍｇまたは約１００ｍｇ～５００ｍｇの用量で、例えば、２００ｍｇ／ｍ^２～４００ｍｇ／ｍ^２もしくは約２００ｍｇ／ｍ^２～４００ｍｇ／ｍ^２、または２５０ｍｇ／ｍ^２～３５０ｍｇ／ｍ^２もしくは約２５０ｍｇ／ｍ^２～３５０ｍｇ／ｍ^２（包括的）の用量で、シクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、対象は、約１００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、対象は、約１５０ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、対象は、約２００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、対象は、約２５０ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、対象は、約３００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドを投与される。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、単回用量で投与され得るか、または複数回用量で、例えば、毎日、１日おきまたは３日おきに投与され得る。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、例えば１～５日間、例えば３～５日間、毎日投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法の開始前に、対象の体表面積１ｍ^２当たり約３００ｍｇのシクロホスファミドを３日間毎日投与される。一部の実施形態では、対象は、合計３００ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１８００ｍｇ／ｍ^２、２０００ｍｇ／ｍ^２、２５００ｍｇ／ｍ^２、２７００ｍｇ／ｍ^２、３０００ｍｇ／ｍ^２、３３００ｍｇ／ｍ^２、３６００ｍｇ／ｍ^２、４０００ｍｇ／ｍ^２、もしくは５０００ｍｇ／ｍ^２または合計約３００ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１８００ｍｇ／ｍ^２、２０００ｍｇ／ｍ^２、２５００ｍｇ／ｍ^２、２７００ｍｇ／ｍ^２、３０００ｍｇ／ｍ^２、３３００ｍｇ／ｍ^２、３６００ｍｇ／ｍ^２、４０００ｍｇ／ｍ^２、もしくは５０００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミド、または前述のいずれかによって定義される範囲のシクロホスファミドを、細胞療法の開始前に投与される。

一部の実施形態では、リンパ球除去剤がフルダラビンを含む場合、対象は、１ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２もしくは約１ｍｇ／ｍ^２～１００ｍｇ／ｍ^２、例えば、１０ｍｇ／ｍ^２～７５ｍｇ／ｍ^２もしくは約１０ｍｇ／ｍ^２～約７５ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２～５０ｍｇ／ｍ^２もしくは約１５ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２～４０ｍｇ／ｍ^２もしくは約２０ｍｇ／ｍ^２～約４０ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２～３５ｍｇ／ｍ^２もしくは約２４ｍｇ／ｍ^２～約３５ｍｇ／ｍ^２（包括的）の用量でフルダラビンを投与される。一部の事例では、対象は、１０ｍｇ／ｍ^２または約１０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の事例では、対象は、１５ｍｇ／ｍ^２または約１５ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の事例では、対象は、２０ｍｇ／ｍ^２または約２０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の事例では、対象は、２５ｍｇ／ｍ^２または約２５ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の事例では、対象は、３０ｍｇ／ｍ^２または約３０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部の実施形態では、フルダラビンは、単回用量で投与され得るか、または複数回用量で、例えば、所与の毎日、１日おきまたは３日おきに投与され得る。一部の実施形態では、フルダラビンは、例えば１～５日間、例えば３～５日間、毎日投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法の開始前に、対象の体表面積１ｍ^２当たり３０ｍｇまたは約３０ｍｇのフルダラビンを３日間毎日投与される。一部の実施形態では、対象は、合計１０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１８０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、２７０ｍｇ／ｍ^２、３００ｍｇ／ｍ^２、３３０ｍｇ／ｍ^２、３６０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、もしくは５００ｍｇ／ｍ^２または合計約１０ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１８０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、２７０ｍｇ／ｍ^２、３００ｍｇ／ｍ^２、３３０ｍｇ／ｍ^２、３６０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、もしくは５００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミド、または前述のいずれかによって定義される範囲のシクロホスファミドを、細胞療法の開始前に投与される。

一部の実施形態では、リンパ球除去剤は、シクロホスファミドまたはフルダラビンなどの単剤を含む。一部の実施形態では、対象は、フルダラビンまたは他のリンパ球除去剤を用いずに、シクロホスファミドのみが投与される。一部の実施形態では、投与前に、対象は、対象の体表面積１ｍ^２当たり２００～４００ｍｇまたは約２００～４００ｍｇ、適宜、３００ｍｇ／ｍ^２または約３００ｍｇ／ｍ^２のシクロホスファミドの投与を含むリンパ球除去療法を、２～４日間、毎日受けている。一部の実施形態では、対象は、例えば、シクロホスファミドまたは他のリンパ球除去剤を用いずに、フルダラビンのみを投与される。一部の実施形態では、投与前に、対象は、対象の体表面積１ｍ^２当たり２０～４０ｍｇまたは約２０～４０ｍｇ、適宜、３０ｍｇ／ｍ^２または約３０ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンの投与を含むリンパ球除去療法を、２～４日間、毎日受けている。

一部の実施形態では、リンパ球除去剤は、シクロホスファミドとフルダラビンの組合せなどの薬剤の組合せを含む。よって、薬剤の組合せは、上記のものなどの任意の用量または投与スケジュールのシクロホスファミド、および上記のものなどの任意の用量または投与スケジュールのフルダラビンを含み得る。例えば、一部の態様では、対象は、最初またはその後の用量の前に、６０ｍｇ／ｋｇまたは約６０ｍｇ／ｋｇ（約２ｇ／ｍ^２）のシクロホスファミドおよび３～５用量の２５ｍｇ／ｍ^２のフルダラビンを投与される。一部では、対象は、細胞の投与前に、フルダラビン（３０ｍｇ／ｍ^２／日を３日間）およびシクロホスファミド（３００ｍｇ／ｍ^２／日を３日間）（ｆｌｕ／ｃｙ）を並行して静脈内に投与される。一部の実施形態では、対象は、１回以上の用量のリンパ球除去剤を低減、遅延、または除去された用量で投与される。

一部の実施形態では、組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）を有する細胞療法の細胞を操作するために対象から細胞を採取した後（例えば白血球除去によって）であって、リンパ球除去療法の前に、対象はブリッジング療法を受けることができる。一部の実施形態では、ブリッジング療法は化学療法である。一部の実施形態では、ブリッジング療法は放射線療法である。一部の実施形態では、ブリッジング療法は疾患制御のためのものである。ブリッジング療法は、操作された（例えばＣＡＲ＋）Ｔ細胞の用量を受ける前に疾患を制御するための任意の抗がん療法であり得る。患者の年齢、疾患の重症度または程度、副作用の可能性、リンパ球除去療法前の投与のタイミング、以前の療法および他の要因に基づくなど、特定の疾患または状態を処置するための当業者の判断に基づいて、種々の療法のいずれかをブリッジング療法として投与することができる。ブリッジング療法には放射線療法や全身療法が含まれ得る。リンパ球除去療法の前にブリッジとして与えることができる例示的な療法には、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、レナリドミド、ゲムシタビン、オキサリプラチン、ブレンツキシマブ・ベドチン、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｎｂ）、もしくはベンダムスチン、または前述のいずれかの組合せが含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、ブリッジング療法は、ゲムシタビンおよびオキサリプラチンである。場合によっては、ブリッジング療法は、ゲムシタビンおよびリツキシマブである。一部の実施形態では、ブリッジング療法は、リツキシマブおよびゲムシタビンおよびオキサリプラチンである。リンパ球除去療法を受ける前に、対象は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）などによって疾患の状態を評価される。一部の実施形態では、ブリッジング療法後にＰＥＴ陽性の疾患を示す対象のみにリンパ球除去療法を行い、操作された（例えばＣＡＲ＋）Ｔ細胞の用量を投与される。他の実施形態では、対象がブリッジング療法後にＣＲを達成した場合、対象は、リンパ球除去療法または操作された（例えばＣＡＲ＋）Ｔ細胞の用量を与えられない。

細胞の投与後、一部の実施形態では、操作された細胞集団の生物活性が、例えば、いくつかの公知の方法のいずれかによって測定される。インビボでは、例えば、イメージングによって、エクスビボ（ｅｘｖｉｖｏ）では、例えば、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリーによって、評価すべきパラメーターには、操作されたＴ細胞もしくは天然Ｔ細胞、または他の免疫細胞の抗原に対する特異的結合が含まれる。ある特定の実施形態では、標的細胞を破壊する操作された細胞の能力は、例えば、Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)、およびHerman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)に記載の細胞毒性アッセイなどの任意の適切な公知の方法を用いて測定することができる。ある特定の実施形態では、細胞の生物活性は、ＣＤ１０７ａ、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＴＮＦなどの１つ以上のサイトカインの発現および／または分泌をアッセイすることによって測定される。一部の態様では、生物活性は、腫瘍負荷または腫瘍量の低減などの臨床転帰を評価することによって測定される。

ある特定の実施形態では、操作された細胞は、治療的または予防的有効性が増大するように、あらゆる方法でさらに改変される。例えば、集団によって発現された操作されたＣＡＲまたはＴＣＲは、リンカーを介して直接的または間接的に標的化部分にコンジュゲートされ得る。化合物、例えばＣＡＲまたはＴＣＲを標的化部位にコンジュゲートさせる方法は公知である。例えば、Wadwa et al., J. Drug Targeting 3: 1 1 1 (1995)、および米国特許第５，０８７，６１６号を参照されたい。一部の実施形態では、細胞は、抗体または操作された細胞または受容体または薬剤、例えば細胞毒性剤または治療剤などの別の治療介入と同時に、または順次、任意の順序で、併用治療の一部として投与される。細胞は、一部の実施形態では、１つ以上の追加的な治療剤と共投与されるか、または別の治療介入と関連して、同時にまたは順次に、任意の順序で共投与される。一部の文脈では、細胞は、細胞集団が１つ以上の追加の治療剤の効果を増強するように、またはその逆となるように、十分に近い時間で別の療法と共投与される。一部の実施形態では、細胞は、１つ以上の追加の治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、細胞は、１つ以上の追加の治療剤の後に投与される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、例えば、持続性を増強するために、ＩＬ－２などのサイトカインを含む。

一部の実施形態では、対象は、例えば、輸液反応のリスクを最小化するために、前投薬を受ける。一部の態様では、前投薬は、鎮痛剤および／または抗ヒスタミン薬を投与することを含む。一部の実施形態では、前投薬は、アセトアミノフェンおよび／またはジフェンヒドラミン、または別のＨ１－抗ヒスタミン薬を投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、細胞療法による処置の３０～６０分前、または約３０～６０分前に、アセトアミノフェンを（例えば、６５０ｍｇを経口的に）投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法による処置の３０～６０分前、または約３０～６０分前に、ジフェンヒドラミンを（例えば、２５～５０ｍｇをＩＶまたは経口的に）、または別のＨ１－抗ヒスタミン薬を投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法による処置の３０～６０分前、または約３０～６０分前に、ジフェンヒドラミンを（例えば、２５～５０ｍｇをＩＶまたは経口的に）投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法による処置の３０～６０分前、または約３０～６０分前に、アセトアミノフェンを（例えば、６５０ｍｇを経口的に）およびジフェンヒドラミンを（例えば、２５～５０ｍｇをＩＶまたは経口的に）、または別のＨ１－抗ヒスタミン薬を投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法による処置の３０～６０分前、または約３０～６０分前にそれぞれ、アセトアミノフェンを（例えば、６５０ｍｇを経口的に）およびジフェンヒドラミンを（例えば、２５～５０ｍｇをＩＶまたは経口的に）投与される。一部の実施形態では、アセトアミノフェンはパラセタモールと呼ばれる。

Ｂ．投薬
一部の実施形態では、提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物に従って、細胞の用量が対象に投与される。一部の実施形態では、用量のサイズまたはタイミングは、対象における特定の疾患または状態の関数として決定される。場合によっては、提供される説明に照らして、特定の疾患に対する用量のサイズまたはタイミングが経験的に決定されてもよい。

提供される実施形態のいずれかの一部では、組換え受容体を発現する操作されたＴ細胞などのＴ細胞の用量は、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が濃縮された細胞組成物または細胞集団を含むか（ｉｎｃｌｕｄｅ）、それが濃縮されているかまたはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）。いずれかのそのような実施形態の一部では、Ｔ細胞の用量における細胞の７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、もしくは９８％超、または約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超もしくは約９８％超が、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞である。いずれかの実施形態の一部では、Ｔ細胞の用量は、定義された比率の受容体を発現するＣＤ４^＋細胞対受容体を発現するＣＤ８^＋Ｔ細胞、および／またはＣＤ４^＋Ｔ細胞対ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含み、この比率はおよそ１：１であるか、またはおよそ１：３～およそ３：１である。いずれかの実施形態の一部では、定義された比率は１：１であるか、または約１：１である。提供される方法のいずれかの一部の実施形態では、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞は、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与される。

提供される実施形態の一部では、Ｔ細胞の用量は、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の用量を含み、各用量のＴ細胞は、本明細書に記載のいずれかなどの疾患もしくは障害、またはその細胞もしくは組織により発現される標的抗原に特異的に結合する、および／または疾患もしくは障害に関連する組換え受容体を含む。一部の態様では、投与は、複数の別々の組成物を投与することを含み、複数の別々の組成物は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む第１の組成物およびＣＤ４^＋Ｔ細胞を含む第２の組成物を含む。

一部の実施形態では、細胞の用量は、２×１０^５個の細胞／ｋｇもしくは約２×１０^５個の細胞／ｋｇ～２×１０^６個の細胞／ｋｇもしくは約２×１０^５個の細胞／ｋｇ、例えば、４×１０^５個の細胞／ｋｇもしくは約４×１０^５個の細胞／ｋｇ～１×１０^６個の細胞／ｋｇもしくは約１×１０^６個の細胞／ｋｇ、または６×１０^５個の細胞／ｋｇもしくは約６×１０^５個の細胞／ｋｇ～８×１０^５個の細胞／ｋｇもしくは約８×１０^５個の細胞／ｋｇを含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、対象の体重１キログラム当たり２×１０^５個以下の細胞（例えば、ＣＡＲ発現細胞などの抗原発現細胞）（細胞／ｋｇ）、例えば、３×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約３×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、４×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約４×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、５×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約５×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、６×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約６×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、７×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約７×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、８×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約８×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、９×１０^５個の細胞／ｋｇ以下もしくは約９×１０^５個の細胞／ｋｇ以下、１×１０^６個の細胞／ｋｇ以下もしくは約１×１０^６個の細胞／ｋｇ以下、または２×１０^６個の細胞／ｋｇ以下もしくは約２×１０^６個の細胞／ｋｇ以下を含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、対象の体重１キログラム当たり少なくとももしくは少なくとも約もしくは２×１０^５個もしくは約２×１０^５個の細胞（例えば、ＣＡＲ発現細胞などの抗原発現細胞）（細胞／ｋｇ）、例えば、少なくとももしくは少なくとも約もしくは３×１０^５個もしくは約３×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは４×１０^５個もしくは約４×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは５×１０^５個もしくは約５×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは６×１０^５個もしくは約６×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは７×１０^５個もしくは約７×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは８×１０^５個もしくは約８×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは９×１０^５個もしくは約９×１０^５個の細胞／ｋｇ、少なくとももしくは少なくとも約もしくは１×１０^６個もしくは約１×１０^６個の細胞／ｋｇ、または少なくとももしくは少なくとも約もしくは２×１０^６個もしくは約２×１０^６個の細胞／ｋｇを含む。一部の実施形態では、細胞数は、生存細胞、例えば生存Ｔ細胞であるそのような細胞の数である。

ある特定の実施形態では、細胞、またはサブタイプの細胞の個々の集団は、１０万個もしくは約１０万個～１千億個もしくは約１千億個の細胞の範囲で、および／または例えば、１０万個もしくは約１０万個～５００億個もしくは約５００億個の細胞（例えば、５００万個もしくは約５００万個の細胞、２５００万個もしくは約２５００万個の細胞、５億個もしくは約５億個の細胞、１０億個もしくは約１０億個の細胞、５０億個もしくは約５０億個の細胞、２００億個もしくは約２００億個の細胞、３００億個もしくは約３００億個の細胞、４００億個もしくは約４００億個の細胞、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲）、１００万個もしくは約１００万個の細胞～５００億個もしくは約５００億個の細胞（例えば、５００万個もしくは約５００万個個の細胞、２５００万個もしくは約２５００万個の細胞、５億個もしくは約５億個の細胞、１０億個もしくは約１０億個の細胞、５０億個もしくは約５０億個の細胞、２００億個もしくは約２００億個の細胞、３００億個もしくは約３００億個の細胞、４００億個もしくは約４００億個の細胞、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲）、例えば、１０００万個もしくは約１０００万個の細胞～１０００億個もしくは約１０００億個の細胞（例えば、２，０００万個もしくは約２，０００万個の細胞、３，０００万個もしくは約３，０００万個の細胞、４，０００万個もしくは約４，０００万個の細胞、６，０００万個もしくは約６，０００万個の細胞、７，０００万個もしくは約７，０００万個の細胞、８，０００万個もしくは約８，０００万個の細胞、９，０００万個もしくは約９，０００万個の細胞、１００億個もしくは約１００億個の細胞、２５０億個もしくは約２５０億個の細胞、５００億個もしくは約５００億個の細胞、７５０億個もしくは約７５０億個の細胞、９００億個もしくは約９００億個の細胞、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲）、場合によっては、１億個もしくは約１億個の細胞～５００億個もしくは約５００億個の細胞（例えば、１億２，０００万個もしくは約１億２，０００万個の細胞、２億５，０００万個もしくは約２億５，０００万個の細胞、３億５，０００万個もしくは約３億５，０００万個の細胞、６億５，０００万個もしくは約６億５，０００万個の細胞、８億個もしくは約８億個の細胞、９億個もしくは約９億個の細胞、３０億個もしくは約３０億個の細胞、３００億個もしくは約３００億個の細胞、４５０億個もしくは約４５０億個の細胞）などの対象の体重１キログラム当たりの細胞の量で、またはこれらの範囲および／もしくは対象の体重１キログラム当たりの値の間の任意の値で対象に投与される。投与量は、疾患もしくは障害および／または患者および／または他の処置に特有の属性によって異なる場合がある。一部の実施形態では、そのような値は組換え受容体発現細胞の数を指し；他の実施形態では、投与されたＴ細胞またはＰＢＭＣまたは全細胞の数を指す。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、細胞の用量は、細胞の用量が対象の体表面積もしくは体重に結びつかないか、またはそれに基づかないような、平坦な細胞の用量または固定された細胞の用量である。

一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０^５もしくは約１×１０^５～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^６もしくは約５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^６もしくは約１×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～５×１０^６もしくは約５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～５×１０^６もしくは約５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^８もしくは約１×１０^８～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０^８もしくは約１×１０^８～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、２．５×１０^７または約２．５×１０^７～１．５×１０^８または約１．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、例えば、５×１０^７または約５×１０^７～１×１０^８または約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、細胞の数は、生存可能なＴ細胞などの生存可能な細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^８個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１．５×１０^８個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^８個のＣＡＲ発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約５×１０^８個のＣＡＲ発現細胞を含む。一部の実施形態では、細胞の数は、生存可能なＴ細胞などの生存可能な細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、細胞療法は、１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、または総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の細胞数、５×１０^５もしくは約５×１０^５～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、または総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の細胞数、あるいは１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、または総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の細胞数を、それぞれ包含的に含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、少なくともまたは少なくとも約１×１０^５個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、または総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の細胞数、例えば、少なくともまたは少なくとも１×１０^６個、少なくともまたは少なくとも約１×１０^７個、少なくともまたは少なくとも約１×１０^８個のそのような細胞の細胞数を含む用量の細胞の投与を含む。一部の実施形態では、細胞の数は、生存可能なＴ細胞などの生存可能な細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、数は、ＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋、またはＣＤ４＋およびＣＤ８＋、場合によってはまた組換え受容体発現（例えばＣＡＲ^＋）細胞の総数を基準とする。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、細胞療法は、１×１０^５または約１×１０^５～５×１０^８または約５×１０^８個のＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋の総Ｔ細胞、またはＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、５×１０^５または約５×１０^５～１×１０^７または約１×１０^７個のＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋総Ｔ細胞またはＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、あるいは１×１０^６または約１×１０^６～１×１０^７または約１×１０^７個のＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋総Ｔ細胞またはＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞の数を、それぞれ包括的に含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞療法は、１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^８もしくは約５×１０^８個のＣＤ３^＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋の総細胞、５×１０^５もしくは約５×１０^５～１×１０^７もしくは約１×１０^７個のＣＤ３^＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋の総細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個のＣＤ３^＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋の総細胞の数を、それぞれ包括的に含む用量の投与を含む。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、または少なくとももしくは少なくとも約１×１０^８個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、５×１０^７もしくは約５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、または１×１０^８もしくは約１×１０^８個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、５×１０^７もしくは約５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、１×１０^８もしくは約１×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、１．５×１０^８もしくは約１．５×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、または０．７５×１０^８もしくは約０．７５×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、約９０～約１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、約１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、約５０～約１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。

一部の実施形態では、用量のうちのＴ細胞は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞、ＣＤ８^＋Ｔ細胞、またはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋のＴ細胞を含む。

一部の実施形態では、用量のうちのＴ細胞は、ＣＤ８成分とＣＤ４成分が１：１のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。よって、一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、約４５～約５５×１０^６個のＣＤ４＋ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞、および約４５～約５５×１０^６個のＣＤ８＋ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞の用量は、約２５～約５５×１０^６個のＣＤ４＋ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞、および約２５～約５５×１０^６個のＣＤ８＋ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。

一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋のＴ細胞を含む用量において、用量のうちのＣＤ８＋Ｔ細胞は、１×１０^６または約１×１０^６～５×１０^８または約５×１０^８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８＋細胞、例えば、５×１０^６または約５×１０^６～１×１０^８または約１×１０^８個のそのような細胞、例えば、１×１０^７、２．５×１０^７、５×１０^７、７．５×１０^７、１×１０^８、１．５×１０^８、もしくは５×１０^８個、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲のそのような総細胞を含む。一部の実施形態では、患者は複数回用量を投与され、各用量または総用量は、前述の値のいずれかに含まれ得る。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０^７または約１×１０^７～０．７５×１０^８または約０．７５×１０^８個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、１×１０^７または約１×１０^７～５×１０^７または約５×１０^７個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、１×１０^７または約１×１０^７～０．２５×１０^８または約０．２５×１０^８個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の投与をそれぞれ包括的に含む。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０^７、２．５×１０^７、５×１０^７、７．５×１０^７、１×１０^８、１．５×１０^８、２．５×１０^８、もしくは５×１０^８個または約１×１０^７、２．５×１０^７、５×１０^７、７．５×１０^７、１×１０^８、１．５×１０^８、２．５×１０^８、もしくは５×１０^８個の総組換え受容体発現ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、例えば、対象がヒトである場合、用量は、約５×１０^８個未満の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、Ｔ細胞、または末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、例えば、１×１０^６または約１×１０^６～５×１０^８または約５×１０^８個の範囲のそのような細胞、例えば、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、１×１０^８、１．５×１０^８、もしくは５×１０^８個、または約２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、１×１０^８、１．５×１０^８、もしくは５×１０^８個、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲のそのような総細胞を含む。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、患者は複数回用量を投与され、各用量または総用量は、前述の値のいずれかに含まれ得る。一部の実施形態では、細胞の用量は、１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、１×１０^５もしくは約１×１０^５～１．５×１０^８もしくは約１．５×１０^８個の総組換え受容体（例えばＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の組換え受容体（例えばＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、５×１０^５もしくは約５×１０^５～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体（例えばＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体（例えばＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞の投与をそれぞれ包括的に含む。

一部の実施形態では、細胞、例えば組換え受容体発現Ｔ細胞の用量は、単回用量として対象に投与されるか、または２週間、１カ月、３カ月、６カ月、１年またはそれより長期の期間内に１回のみ投与される。

養子細胞療法の文脈では、所与の「用量」の投与は、所与の量または数の細胞を単一の組成物および／または単回の中断されない投与、例えば単回の注射または持続点滴として投与することを包含し、また、所与の量または数の細胞を分割用量または複数の組成物として、複数の個々の組成物または点滴で、３日以内などの特定の期間にわたって投与することも包含する。よって、文脈によっては、用量は、指定された細胞数の単回投与または連続投与であり、一回に与えられるかまたは開始される。しかし、文脈によっては、用量は、１日１回で３日間もしくは２日間などの３日以内の期間に複数回の注射もしくは点滴で、または１日の期間に複数回の点滴で投与される。

よって、一部の態様では、用量の細胞は単一の医薬組成物において投与される。一部の実施形態では、用量の細胞は、用量の細胞を集合的に含む複数の組成物において投与される。

一部の実施形態では、「分割用量」という用語は、１日を超えて投与されるように分割された用量を指す。そのようなタイプの投与は本発明の方法に包含され、単回用量と考えられる。

よって、細胞の用量は、分割用量、例えば、経時的に投与される分割用量であってもよい。例えば、一部の実施形態では、用量は２日間または３日間にわたって対象に投与されてもよい。分割投与の例示的な方法は、初日に用量の２５％を投与し、２日目に残りの７５％の用量を投与することを含む。他の実施形態では、用量の３３％が初日に投与され、残りの６７％が２日目に投与されてもよい。一部の態様では、用量の１０％が初日に投与され、用量の３０％が２日目に投与され、用量の６０％が３日目に投与される。一部の実施形態では、分割用量は３日を超えることはない。

一部の実施形態では、用量の細胞は、それぞれ用量のうちの一部の細胞を含有する、第１および第２の、適宜、それを超えて、など、複数の組成物または溶液の投与によって投与されてもよい。一部の態様では、それぞれ異なる集団および／またはサブタイプの細胞を含有する複数の組成物は、別々にまたは独立して、適宜、一定期間内に投与される。例えば、細胞の集団またはサブタイプは、それぞれＣＤ８^＋およびＣＤ４^＋Ｔ細胞、および／またはそれぞれＣＤ８^＋およびＣＤ４^＋に富む集団、例えば、それぞれ個々に、組換え受容体を発現するように遺伝子操作された細胞を含むＣＤ４^＋および／またはＣＤ８^＋Ｔ細胞を含み得る。一部の実施形態では、用量の投与は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の用量またはＣＤ４^＋Ｔ細胞の用量を含む第１の組成物の投与、およびＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の用量の他方を含む第２の組成物の投与を含む。

一部の実施形態では、組成物または用量の投与、例えば複数の細胞組成物の投与は、細胞組成物を別々に投与することを含む。一部の態様では、別々の投与は、同時に、または順次、任意の順序で行われる。特定の実施形態では、別々の投与は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の用量またはＣＤ４^＋Ｔ細胞の用量を含む第１の組成物、ならびにＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の用量の他方を含む第２の組成物を、任意の順序で投与することにより、順次行われる。一部の実施形態では、用量は、第１の組成物および第２の組成物を含み、第１の組成物および第２の組成物は、互いに４８時間以内、例えば、互いに３６時間以内または互いに２４時間以内に投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、０～１２時間間隔、０～６時間間隔、または０～２時間間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始および第２の組成物の投与の開始は、２時間以内、１時間以内、または３０分以内の間隔、１５分以内、１０分以内、または５分以内の間隔で行われる。一部の実施形態では、第１の組成物の投与の開始および／または完了、ならびに第２の組成物の投与の完了および／または開始は、２時間以内、１時間以内、または３０分以内、１５分以内、１０分以内、または５分以内の間隔で行われる。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、２時間以内の間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、１時間以内の間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、３０分以内の間隔で投与される。一部の実施形態では、第１の組成物および第２の組成物は、１５分以内の間隔で投与される。

いくつかの組成物において、第１の組成物、例えば、用量の第１の組成物は、ＣＤ４^＋Ｔ細胞を含む。いくつかの組成物において、第１の組成物、例えば、用量の第１の組成物は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、第１の組成物は第２の組成物の前に投与される。特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞の前に投与される。

一部の実施形態では、細胞の用量または組成物は、定義された比率または目標比率の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）を発現するＣＤ４^＋細胞対組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）を発現するＣＤ８^＋細胞、ならびに／またはＣＤ４^＋細胞対ＣＤ８^＋細胞を含み、この比率は、およそ１：１であるか、またはおよそ１：３～およそ３：１の間、例えばおよそ１：１であってもよい。一部の態様では、目標比率または所望の比率の異なる細胞集団（例えば、ＣＤ４^＋：ＣＤ８^＋の比率またはＣＡＲ^＋ＣＤ４^＋：ＣＡＲ^＋ＣＤ８^＋の比率が、例えば、１：１）を含む組成物または用量の投与は、集団の一方を含有する細胞組成物の投与と、集団の他方を含有する別々の細胞組成物のその後の投与を含み、投与は目標もしくは所望の比率またはおおよそその比率で行われる。一部の態様では、定義された比率の細胞の用量または組成物を投与することで、Ｔ細胞療法の拡大、持続性および／または抗腫瘍活性が改善される。

一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、５×１０^７または約５×１０^７個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生細胞であり、別の用量の２．５×１０^７または約２．５×１０^７個のＣＤ４＋ＣＡＲ＋生細胞および２．５×１０^７または約２．５×１０^７個のＣＤ８＋ＣＡＲ＋生細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、１×１０^８または約１×１０^８個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生細胞であり、別の用量の５×１０^７または約５×１０^７個のＣＤ４＋ＣＡＲ＋生細胞および５×１０^７または約５×１０^７個のＣＤ８＋ＣＡＲ＋生細胞を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞の用量は、１．５×１０^８または約１．５×１０^８個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生細胞であり、別の用量の０．７５×１０^８または約０．７５×１０^８個のＣＤ４＋ＣＡＲ＋生細胞および０．７５×１０^８または約０．７５×１０^８個のＣＤ８＋ＣＡＲ＋生細胞を含む。

一部の実施形態では、対象は、複数回用量、例えば、２回以上の用量または複数回の連続用量の細胞を受ける。一部の実施形態では、２回用量が対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、連続用量、例えば第２の用量を、第１の用量のおよそ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１日後に投与される。一部の実施形態では、複数回の連続用量は、追加用量（複数可）が連続用量の投与後に投与されるように、第１の用量の後に投与される。一部の態様では、追加用量において対象に投与される細胞数は、第１の用量および／または連続用量と同じかまたは同様である。一部の実施形態では、追加用量（複数可）は、以前の用量よりも多い。

一部の態様では、第１の用量および／または連続用量のサイズは、前処置、例えば化学療法に対する対象の奏効、腫瘍負荷、バルク、サイズ、または度合いなどの対象における疾患負荷、または転移の程度、もしくは種類、病期、ならびに／あるいは毒性転帰、例えば、ＣＲＳ、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性、ならびに／または投与される細胞および／もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答を対象が発症する可能性または発生率などの１つ以上の基準に基づいて決定される。

一部の態様では、第１の用量の投与と連続用量の投与との間の時間は、約９～約３５日、約１４～約２８日、または１５～２７日である。一部の実施形態では、連続用量の投与は、第１の用量の投与の約１４日を超え、約２８日後未満の時点である。一部の態様では、第１の用量と連続用量との間の時間は約２１日である。一部の実施形態では、追加の用量（複数可）、例えば、連続用量は、連続用量の投与後に投与される。一部の態様では、追加の連続用量（複数可）は、前の用量の投与後、少なくとも約１４日、約２８日未満に投与される。一部の実施形態では、追加用量は、前の用量の約１４日後未満、例えば、前の用量の４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３日後に投与される。一部の実施形態では、前の用量の約１４日後未満に用量は投与されず、および／または前の用量の約２８日後を超えて用量は投与されない。

一部の実施形態では、細胞、例えば、組換え受容体発現細胞の用量は、Ｔ細胞の第１の用量およびＴ細胞の連続用量を含む２回用量（例えば、２倍用量）を含み、第１の用量と第２の用量の一方または両方が分割用量のＴ細胞の投与を含む。

一部の実施形態では、細胞の用量は一般に、疾患負荷の低減に有効であるのに十分な大きさである。

一部の実施形態では、細胞は所望の投与量で投与され、これには、一部の態様では、所望の用量もしくは数の細胞もしくは細胞型、および／または所望の比率の細胞型が含まれる。よって、細胞の投与量は、一部の実施形態では、細胞の総数（または体重１ｋｇ当たりの数）、およびＣＤ４^＋対ＣＤ８^＋の比率などの個々の集団またはサブタイプの所望の比率に基づく。一部の実施形態では、細胞の投与量は、個々の集団または個々の細胞型の所望の総細胞数（または体重１ｋｇ当たりの数）に基づく。一部の実施形態では、投与量は、所望の総細胞数、所望の比率、および個々の集団における所望の総細胞数などの、そのような特徴の組合せに基づく。

一部の実施形態では、ＣＤ８^＋およびＣＤ４^＋Ｔ細胞などの細胞の集団またはサブタイプは、Ｔ細胞の所望の用量などの総細胞の所望の用量の許容差で、またはその許容差内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、所望の細胞数、あるいは細胞が投与される対象の単位体重当たりの所望の細胞数、例えば、細胞数／ｋｇである。一部の態様では、所望の用量は、最小細胞数または単位体重当たりの最小細胞数以上である。一部の態様では、所望の用量で投与される総細胞の中で、個々の集団またはサブタイプは、所望のアウトプット比率（例えば、ＣＤ４^＋対ＣＤ８^＋の比率）またはその近似値で、例えばそのような比率のある特定の許容差または誤差の範囲内に存在する。

一部の実施形態では、細胞は、所望の用量のＣＤ４^＋細胞および／または所望の用量のＣＤ８^＋細胞などの、所望の用量の１つ以上の個々の集団またはサブタイプの細胞の許容差で、またはその範囲内で投与される。一部の態様では、所望の用量は、サブタイプもしくは集団のうちの所望の細胞数、または細胞が投与される対象の単位体重当たりのそのような細胞の所望の数、例えば細胞数／ｋｇである。一部の態様では、所望の用量は、集団もしくはサブタイプの最小細胞数、または単位体重当たりの集団もしくはサブタイプの最小細胞数以上である。

よって、一部の実施形態では、投与量は、全細胞の所望の固定用量および所望の比率に基づき、ならびに／または個々のサブタイプもしくは下位集団の１つ以上、例えばそれぞれの所望の固定用量に基づく。よって、一部の実施形態では、投与量は、Ｔ細胞の所望の固定用量もしくは最小用量、およびＣＤ４^＋細胞対ＣＤ８^＋細胞の所望の比率に基づき、ならびに／またはＣＤ４^＋および／もしくはＣＤ８^＋細胞の所望の固定用量もしくは最小用量に基づく。

一部の実施形態では、細胞は、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋細胞またはサブタイプなどの複数の細胞集団またはサブタイプの所望のアウトプット比率で、またはその許容範囲内で投与される。一部の態様では、所望の比率は特定の比率であっても、または比率の範囲であってもよい。例えば、一部の実施形態では、所望の比率（例えば、ＣＤ４^＋細胞対ＣＤ８^＋細胞の比率）は、５：１もしくは約５：１～５：１もしくは約５：１（または１：５もしくは約１：５を超え、５：１もしくは約５：１未満）、または１：３もしくは約１：３～３：１もしくは約３：１（または１：３もしくは約１：３を超え、３：１もしくは約３：１未満）、例えば、２：１もしくは約２：１～１：５もしくは約１：５（または、１：５もしくは約１：５を超え、２：１もしくは約２：１未満）、例えば、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、もしくは１：５、または約５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、もしくは１：５である。一部の態様では、許容差は、所望の比率の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％以内（これらの範囲の間の任意の値を含む）である。

特定の実施形態では、細胞の数および／または濃度は、組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞の数を指す。他の実施形態では、細胞の数および／または濃度は、投与された全細胞、Ｔ細胞または末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の数または濃度を指す。

一部の態様では、用量のサイズは、前処置、例えば化学療法に対する対象の奏効、腫瘍負荷、バルク、サイズ、または度合いなどの対象における疾患負荷、または転移の程度、もしくは種類、病期、ならびに／あるいは毒性転帰、例えば、ＣＲＳ、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性、ならびに／または投与される細胞および／もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答を対象が発症する可能性または発生率などの１つ以上の基準に基づいて決定される。

一部の実施形態では、方法はまた、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞の１回以上の追加用量および／もしくはリンパ球除去療法を投与することを含み、ならびに／または方法の１回以上の工程が繰り返される。一部の実施形態では、１回以上の追加用量は、初回用量と同じである。一部の実施形態では、１つ以上の追加用量は、初期用量とは異なる、例えば初期用量よりも多く、例えば、初期用量よりも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは１０倍多いかもしくはそれより多く、または約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは１０倍多いかもしくはそれより多く、または初期用量より少なく、例えば、初期用量の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１もしくは１０分の１少ないかもしくはそれより少なく、または約２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１もしくは１０分の１少ないかもしくはそれより少ない。一部の実施形態では、１つ以上の追加用量の投与は、初回治療または任意の先行治療に対する対象の奏効、対象における疾患負荷、例えば、腫瘍負荷、バルク、サイズ、または転移の程度、範囲、もしくは種類、病期、および／または毒性転帰、例えば、ＣＲＳ、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、神経毒性、および／または投与される細胞および／もしくは組換え受容体に対する宿主免疫応答を対象が発症する可能性もしくは発症率に基づいて決定される。

Ｃ．奏効性、有効性および生存期間
一部の実施形態では、投与は、対象がファーストライン化学免疫療法に対して再発性または難治性であるにもかかわらず、対象を効果的に処置する。一部の実施形態では、本方法に従って処置される対象の少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％もしくは少なくとも５０％が完全寛解（ＣＲ）を達成し；および／または本方法に従って処置される対象の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％もしくは少なくとも約７０％が客観的奏効（ＯＲ）を達成する。一部の実施形態では、本方法に従って処置される対象の少なくともまたは少なくとも約５０％、対象の少なくともまたは少なくとも約６０％、対象の少なくともまたは少なくとも約７０％、対象の少なくともまたは少なくとも約８０％、または対象の少なくともまたは少なくとも約９０％が、ＣＲを達成し、および／または客観的奏効（ＯＲ）を達成する。一部の実施形態では、有効な処置について評価される基準には、全奏効率（ＯＲＲ；場合によっては客観的奏効率としても公知）、完全奏効（ＣＲ；場合によっては完全寛解としても公知）、奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および／または全生存期間（ＯＳ）が含まれる。

一部の実施形態では、本明細書において提供される方法に従って処置された対象の少なくとも４０％または少なくとも５０％は、完全寛解（ＣＲ；場合によっては完全奏効としても公知）を達成し、３カ月、６カ月もしくは１２カ月超または約３カ月、約６カ月もしくは約１２カ月超、または１３カ月超、またはおよそ１４カ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）および／または全生存期間（ＯＳ）を示し；平均して、本方法に従って処置される対象は、６カ月、１２カ月、もしくは１８カ月超または約６カ月、約１２カ月、もしくは約１８カ月超のＰＦＳまたはＯＳの中央値を示し；ならびに／あるいは対象は、治療後に少なくとも６カ月、１２カ月、１８カ月もしくはそれを超える月数以上、または約６カ月、１２カ月、１８カ月もしくはそれを超える月数以上のＰＦＳまたはＯＳを示す。

一部の態様では、ＮＨＬを有する対象などの対象における奏効率はＬｕｇａｎｏ基準に基づく。（Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067；Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338；Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5）。一部の態様では、奏効評価は、臨床的、血液学的、および／または分子的方法のいずれかを利用する。一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ基準を使用して評価される奏効は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）－コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および／または適宜ＣＴの使用を含む。ＰＥＴ－ＣＴ評価は、ＦＤＧ陽性リンパ腫に対するフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）の使用をさらに含んでもよい。一部の態様では、ＰＥＴ－ＣＴがＦＤＧ陽性組織における奏効を評価するために使用される場合、５段階評価が使用されてもよい。一部の態様では、５段階評価は以下の基準を含む：１、バックグラウンドを超える取り込みなし；２、取り込み≦縦隔；３、取り込み＞縦隔であるが、≦肝臓；４、取り込みが中等度＞肝臓；５、取り込みが肝臓より著しく高く、および／または新たな病巣；Ｘ、リンパ腫とは関係なさそうな新たな取り込み領域。

一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ基準を使用して説明される完全奏効には、様々な測定可能部位における完全な代謝奏効および完全な放射線学的奏効が含まれる。一部の態様では、これらの部位にはリンパ節およびリンパ節外部位が含まれ、ＰＥＴ－ＣＴが使用される場合、ＣＲは５点スケールで残存腫瘤の有無にかかわらずスコア１、２、または３として記載される。一部の態様では、生理的取り込みが高いか、または脾臓もしくは骨髄内の活性化（例えば、化学療法または骨髄コロニー刺激因子による）を伴うＷａｌｄｅｙｅｒ輪もしくは節外部位では、取り込みは、正常な縦隔および／または肝臓よりも高い場合がある。そのような状況では、最初の病変部位での取り込みが周囲の正常組織より大きくなければ、たとえその組織が高い生理的取り込みを有していたとしても、完全な代謝奏効があると推測され得る。一部の態様では、奏効はＣＴを使用してリンパ節において評価され、ＣＲはリンパ節外の疾患部位がなく、標的リンパ節／結節腫瘤が病巣の最長横断径（ＬＤｉ）において１．５ｃｍ以下に退縮していることとして説明される。さらなる評価部位には骨髄が含まれ、ここで、ＰＥＴ－ＣＴに基づく評価は、骨髄においてＦＤＧ陽性疾患が認められないことを示すはずであり、ＣＴに基づく評価は、正常な形態を示すはずであり、決定されない場合はＩＨＣ陰性であるはずである。さらなる部位は、臓器肥大の評価を含んでもよく、これは正常に戻るはずである。一部の態様では、非測定病巣および新病巣が評価されるが、ＣＲの場合にはそれがないはずである（Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067；Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338；Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5）。

一部の態様では、Ｌｕｇａｎｏ基準を使用して説明される部分奏効（ＰＲ；場合によっては部分寛解としても公知）には、測定可能な様々な部位における部分的な代謝奏効および／または放射線学的奏効が含まれる。一部の態様では、これらの部位はリンパ節およびリンパ節外部位を含み、ＰＥＴ－ＣＴが使用される場合、ＰＲは、ベースラインと比較して取り込みが低下し、大きさを問わず腫瘤が残存するスコア４または５として記載される。暫定的に、そのような所見は奏効する疾患を示している可能性がある。処置終了時に、そのような所見は残存する疾患を示し得る。一部の態様では、奏効はＣＴを使用してリンパ節において評価され、ＰＲは、最大６つの測定可能な標的リンパ節および節外部位のＳＰＤにおける≧５０％の低下として記載される。病巣が小さすぎてＣＴで測定することができない場合は、５ｍｍ×５ｍｍがデフォルト値として割り当てられ；病巣がもはや見えない場合は、値は０ｍｍ×０ｍｍであり；５ｍｍ×５ｍｍを超えるが正常より小さいリンパ節については、実測値が計算に使用される。さらなる評価部位は骨髄を含み、ここで、ＰＥＴ－ＣＴに基づく評価は、正常骨髄の取り込みより高いがベースラインより低下した残存取り込みを示すはずである（化学療法による反応性変化に適合するびまん性取り込みが認められる）。一部の態様では、結節での奏効に関連して骨髄に持続的な限局的変化がある場合、ＭＲＩもしくは生検によるさらなる評価、またはインターバルスキャンを考慮すべきである。一部の態様では、さらなる部位には臓器肥大の評価が含まれ、脾臓は長さが正常より＞５０％退縮していなければならない。一部の態様では、非測定病巣および新病巣が評価され、ＰＲの場合には、病変がない／正常である、退縮している、増加していないはずである。奏効なし／病勢安定（ＳＤ）または進行性疾患（ＰＤ）はまた、ＰＥＴ－ＣＴおよび／またはＣＴに基づく評価を使用して測定され得る。（Cheson et al., (2014) JCO 32(27):3059-3067；Johnson et al., (2015) Radiology 2:323-338；Cheson, B.D. (2015) Chin Clin Oncol 4(1):5）。

一部の態様では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、がんなどの疾患の処置中および処置後に、対象が疾患と共存しながらも悪化しない期間の長さとして説明される。一部の態様では、客観的奏効（ＯＲ）は測定可能な奏効として説明される。一部の態様では、客観的奏効率（ＯＲＲ；場合によっては全奏効率とも呼ばれる）は、ＣＲまたはＰＲを達成した患者の割合として説明される。一部の態様では、全生存期間（ＯＳ）は、がんなどの疾患の診断日または処置開始日のいずれかから、その疾患と診断された対象がまだ生存している期間の長さとして説明される。一部の態様では、無イベント生存期間（ＥＦＳ）は、がんの処置が終了した後、対象が、処置が防止することまたは遅延させることを意図していたある特定の合併症またはイベントを有さない期間として説明される。これらのイベントは、がんの再発または骨に広がったがんによる骨の痛みなどのある特定の症状の発生、または死亡を含み得る。

一部の実施形態では、奏効期間（ＤＯＲ）の尺度には、腫瘍の奏効が記録されてから病勢が進行するまでの時間が含まれる。一部の実施形態では、奏効を評価するためのパラメーターには、持続的な奏効、例えば、治療開始から一定期間経過後も持続する奏効が含まれ得る。一部の実施形態では、持続的な奏効は、治療開始のおよそ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４カ月後の奏効率によって示される。一部の実施形態では、奏効は３カ月超または６カ月超持続可能である。

一部の態様では、客観的腫瘍応答を決定するためにＲＥＣＩＳＴ基準が使用され；一部の態様では、固形腫瘍における。（Eisenhauer et al., European Journal of Cancer 45 (2009) 228-247）。一部の態様では、標的病巣の客観的腫瘍応答を決定するためにＲＥＣＩＳＴ基準が使用される。一部の点では、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して決定される完全奏効は、すべての標的病巣の消失として説明され、あらゆる病理学的リンパ節（標的か非標的かを問わない）は、短軸が＜１０ｍｍに低減していなければならない。他の態様では、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して決定される部分奏効は、ベースラインの径の合計を基準として、標的病巣の直径の合計が少なくとも３０％減少することとして説明される。他の態様では、進行性疾患（ＰＤ）は、標的病巣の直径の合計が少なくとも２０％増加することとして説明され、研究における合計の最小値を基準とする（これには、研究における最小値である場合のベースライン合計が含まれる）。２０％の相対的増加に加えて、合計は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない（一部の態様では、１つ以上の新たな病巣の出現も進行と考えられる）。他の態様では、病勢安定（ＳＤ）は、ＰＲに適格な十分な収縮もＰＤに適格な十分な増加もない状態であり、試験期間中の直径の合計の最小値を基準とする。

一部の実施形態では、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する対象における生存率は、ＩｔａｌｉａｎＬｙｍｐｈｏｍａＩｎｔｅｒｇｒｏｕｐ（ＩＬＩ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＦｏｌｌｉｃｕｌａｒＬｙｍｐｈｏｍａＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＦａｃｔｏｒＰｒｏｊｅｃｔ（ＩＦＬＰＦＰ）により開発されたスコアリングシステムに基づいており、一般に上記の通りである（Luminari et al., (2012) Rev. Brad. Hematol. Hemoter., 34:54-59）。一部の実施形態では、ＦＬなどの疾患の程度は、ＡｎｎＡｒｂｏｒ病期分類システム、腫瘍負荷、巨大腫瘤病変、疾患のリンパ節または節外部位の数、および／または骨髄病変によって評価され得、一般に上記の通りである。

一部の態様では、提供される方法に従った投与、および／または提供される製造品もしくは組成物を用いる投与は、一般に、対象における疾患または状態の拡大または負荷を低減または防止する。例えば、疾患または状態が腫瘍である場合、本方法は一般に、腫瘍のサイズ、バルク、転移、骨髄中の芽球のパーセンテージ、もしくは分子的に検出可能ながんを低減させ、および／あるいは予後もしくは生存、または腫瘍負荷に関連する他の症状を改善する。

疾患負荷は、対象、または対象の臓器、組織、または体液、例えば腫瘍または、例えば転移を示す別の場所の臓器または組織における疾患の細胞の総数を包含し得る。例えば、ある特定の血液悪性腫瘍の文脈では、血液または骨髄において腫瘍細胞が検出および／または定量され得る。疾患負荷は、一部の実施形態では、腫瘍の質量、転移の数もしくは範囲、および／または骨髄に存在する芽球のパーセンテージを含み得る。

一部の実施形態では、対象は白血病を有する。疾患負荷の程度は、血液または骨髄中の残存白血病の評価によって決定することができる。

一部の態様では、ＣＬＬを有する対象などの対象における奏効率は、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｓｈｏｐｏｎＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ（ＩＷＣＬＬ）の奏効基準（Hallek, et al., Blood 2008, Jun 15; 111(12): 5446-5456）に基づく。一部の態様では、これらの基準は以下のように説明される：完全寛解（ＣＲ；場合によっては完全奏効としても公知）は、一部の態様では、免疫表現型分類による末梢血クローン性リンパ球がないこと、リンパ節腫脹がないこと、肝腫大または脾腫がないこと、体質的症状がないこと、および血球数が良好であることを必要とし；不完全骨髄回復（ＣＲｉ）を伴う完全寛解は、一部の態様では、上記のＣＲと同様に説明されるが、血球数が正常ではなく；部分寛解（ＰＲ；場合によっては部分奏効としても公知）は、一部の態様では、末梢血球数の改善と共に、リンパ球数の≧５０％の減少、リンパ節腫脹の≧５０％の低下、または肝臓もしくは脾臓の≧５０％の低減として説明され；進行性疾患（ＰＤ）は、一部の態様では、リンパ球数の≧５０％の増加から＞５×１０^９／Ｌであること、リンパ節腫脹の≧５０％の増加、肝臓または脾臓のサイズの≧５０％の増加、Ｒｉｃｈｔｅｒの形質転換、またはＣＬＬによる新たな血球減少症として説明され；病勢安定は、一部の態様では、ＣＲ、ＣＲｉ、ＰＲまたはＰＤの基準を満たさないものとして説明される。

一部の実施形態では、対象は、細胞の用量の投与から１カ月以内に、対象のリンパ節のサイズが２０ｍｍもしくは約２０ｍｍ未満、１０ｍｍもしくは約１０ｍｍ未満、または１０ｍｍもしくは約１０ｍｍ未満である場合に、ＣＲまたはＯＲを示す。

一部の実施形態では、ＣＬＬの指標クローンは、対象の骨髄において検出されない（または、方法に従って処置された対象の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上を超える骨髄において検出されない）。一部の実施形態では、ＣＬＬの指標スクローンは、ＩｇＨディープシーケンスによって評価される。一部の実施形態では、指標スクローンは、細胞投与後１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点、または約１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点、または少なくとも１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点では検出されない。

一部の実施形態では、対象は、例えば、光学顕微鏡によって検出された場合、骨髄中に５％以上の芽球が存在する場合、例えば、骨髄中に１０％以上の芽球、骨髄中に２０％以上の芽球、骨髄中に３０％以上の芽球、骨髄中に４０％以上の芽球、または骨髄中に５０％以上の芽球が存在する場合に、形態学的疾患を示す。一部の実施形態では、骨髄中の芽球が５％未満であれば、対象は完全寛解または臨床的寛解を示す。

一部の実施形態では、対象は完全寛解を示すが、形態学的に検出できない（光学顕微鏡技術による）残存白血病細胞がわずかな割合で存在することがある。対象が骨髄中に５％未満の芽球を示し、分子的に検出可能ながんを示す場合、対象は最小残存病変（ＭＲＤ）を示すと言われる。一部の実施形態では、分子的に検出可能ながんは、少数の細胞の高感度検出を可能にする種々の分子技術のいずれかを用いて評価することができる。一部の態様では、そのような技術にはＰＣＲアッセイが含まれ、それにより、染色体転座によって生じた特有のＩｇ／Ｔ細胞受容体遺伝子の再構成または融合転写物を決定することができる。一部の実施形態では、フローサイトメトリーを使用して、白血病特異的免疫表現型に基づいてがん細胞を特定することができる。一部の実施形態では、がんの分子検出により、１０万個の正常細胞中に１個程度の白血病細胞を検出することができる。一部の実施形態では、対象は、ＰＣＲまたはフローサイトメトリーなどによって、１０万個の細胞に少なくとも１個または１個を超える白血病細胞が検出される場合に、分子的に検出可能なＭＲＤを示す。一部の実施形態では、対象の疾患負荷は、分子的に検出不能またはＭＲＤ^－であり、その結果、場合によっては、白血病細胞は、ＰＣＲまたはフローサイトメトリー技術を使用して、対象において検出することができない。

一部の実施形態では、白血病、例えばＣＬＬの指標クローンは、対象の骨髄において検出されない（または、方法に従って処置された対象の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上を超える骨髄において検出されない）。一部の実施形態では、白血病、例えばＣＬＬの指標クローンは、ＩＧＨディープシーケンスによって評価される。一部の実施形態では、指標クローンは、細胞投与後１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点、または約１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点、または少なくとも１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、１２、１８、もしくは２４カ月の時点では検出されない。

一部の態様では、ＭＲＤはフローサイトメトリーによって検出される。フローサイトメトリーは、骨髄および末梢血試料をがん細胞に関してモニターするために使用することができる。特定の態様では、フローサイトメトリーを使用して、骨髄中のがん細胞の存在を検出またはモニターする。一部の態様では、フローサイトメトリーによるマルチパラメーター免疫学的検出が、がん細胞を検出するために使用される（例えば、Coustan-Smith et al., (1998) Lancet 351:550-554を参照されたい）。一部の態様では、マスサイトメトリーによるマルチパラメーター免疫学的検出が、がん細胞を検出するために使用される。一部の例では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０種のパラメーターを使用して、がん細胞を検出することができる。検出に使用される抗原は、検出されるがんに基づいて選択される（Foon and Todd (1986) Blood 68:1-31）。

一部の例では、骨髄は、骨髄吸引または骨髄生検によって回収され、リンパ球が分析のために単離される。フルオロクロム（例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリトリン、ペリジニンクロロフィルタンパク質、またはビオチン）にコンジュゲートしたモノクローナル抗体および／またはポリクローナル抗体を使用して、単離されたリンパ球上のエピトープ、例えばターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）、ＣＤ３、ＣＤ１０、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ５６、ＣＤ７９ｂ、ＩｇＭ、および／またはＫＯＲＳＡ３５４４を検出することができる。標識された細胞は、次いで、複数のエピトープを検出するために、フローサイトメトリー、例えば、マルチパラメーターフローサイトメトリー、またはマスサイトメトリーを使用して検出され得る。

リンパ系細胞は、光散乱ドットプロットに基づいて特定およびゲーティングされ、次いで、目的の免疫表現型の特徴を発現する細胞集団を特定するために二次的にゲーティングされ得る。例示的なエピトープを以下の表２に示す。白血病およびリンパ腫についての他の免疫学的分類は、Foon and Todd (Blood (1986) 68(1): 1-31）によって提供されている。一部の態様では、ＭＲＤのフローサイトメトリー評価は、１つ以上のＣＬＬ免疫表現型を有する生リンパ球を定量することによって達成され得る（例えば、低前方散乱／側方散乱；ＣＤ３^ｎｅｇ；ＣＤ５^＋；ＣＤ１４^ｎｅｇ；ＣＤ１９^＋；ＣＤ２３^＋；ＣＤ４５^＋；ＣＤ５６^ｎｅｇ）。

一部の態様では、回収したＢ細胞の免疫グロブリン重鎖（ＩＧＨ）遺伝子座のディープシーケンスを使用して、最小残存病変（ＭＲＤ）を検出することができる。特定のＩｇＧ再構成のクローン性の存在により、ＣＬＬもしくはＮＨＬなどのＢ細胞悪性腫瘍の存在、および／またはその悪性細胞の残存を検出するマーカーが提供され得る。一部の態様では、Ｂ細胞を含有するか、または含有することが疑われる集団などの細胞が、血液から回収および単離される。一部の態様では、細胞は、骨髄から、例えば骨髄吸引液または骨髄生検から、および／または他の生体試料から回収および単離される。一部の態様では、相補性決定領域３（ＣＤＲ３）のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による増幅は、遺伝子座のＶ領域およびＪ領域内の高度に保存された配列に対するプライマーを使用して達成され、これを使用して、最小残存病変を評価する目的で細胞のクローン集団を特定することができる。クローン集団を検出するための他の方法、例えば、特定の系統の細胞および／または可変重鎖もしくはその結合部位などの特定の可変鎖を発現している細胞、例えば、クローン集団の数に関する情報を提供するものを含む、単一細胞シーケンシングアプローチを使用してもよい。一部の態様では、ＩＧＨＤＮＡは、ＩＧＨ配列のコンセンサスＶおよび縮退コンセンサスＪ領域を認識するプライマーなどの、異なる細胞クローン間で共有される可変鎖の領域を認識する縮退プライマーまたはプライマーを使用して増幅される。Ｖ領域の例示的な配列は、ＡＣＡＣＧＧＣＣＴＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴ（配列番号５７）である。Ｊ領域の例示的な縮退コンセンサス配列は、ＡＣＣＴＧＡＧＧＡＧＡＣＧＧＴＧＡＣＣ（配列番号５８）である。

ＰＣＲ産物またはシーケンシング結果は、一部の態様では、再構成された対立遺伝子に対して特異的であり、ＭＲＤ検出のためのクローンマーカーとして機能する。ＣＤＲ３領域のＰＣＲ増幅後、ＰＣＲ産物をシーケンシングして、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、例えばＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ細胞療法によるＢ細胞悪性腫瘍の処置後のＭＲＤを高感度に検出するための対立遺伝子特異的ＰＣＲ用のプローブとして構築された患者特異的オリゴヌクレオチドを得ることができる。コンセンサスプライマーを使用してもＰＣＲ産物が得られない例では、代わりにフレームワーク領域１に対するＶ領域ファミリー特異的プライマーを使用することができる。

一部の態様では、処置後にＮＨＬまたはＣＬＬなどのＢ細胞悪性腫瘍の細胞などのＰＣＲ検出可能な腫瘍細胞、例えば悪性またはクローン性ＩＧＨ配列に対応する検出可能なＩＧＨ配列が持続することは、再発リスクの増加と関連する。一部の態様では、処置後に悪性ＩＧＨ配列が陰性である患者（一部の態様では、リンパ節腫大の持続など、病勢進行または部分奏効のみを示す他の基準、または一部の状況では疾患または完全奏効の欠如に関連し得る他の基準がある場合であっても）は、悪性ＩＧＨ配列が持続している患者と比較して、ＰＦＳの可能性が高いか、またはＣＲもしくは持続的ＣＲに入る可能性が高いか、または生存期間が延長する可能性が高いとみなされることがある。一部の実施形態では、そのような予後または病期の決定は、例えばリンパ節サイズまたは他の病期判定基準などの他の臨床症状の解消と比較して、治療投与後短期間で悪性細胞の消失が観察される処置に特に関連する。例えば、一部のそのような態様では、骨髄などの試料において検出可能なＩＧＨまたは微小残存病変がないことは、他の利用可能な病期分類または予後アプローチと比較して、奏効または奏効の可能性、またはその持続性についての好ましいリードアウトとなり得る。一部の態様では、ＭＲＤの結果、例えばＩＧＨディープシーケンス情報は、さらなる介入またはその欠如を知らせる可能性がある。例えば、本方法および他の提供される実施形態は、いくつかの文脈において、悪性ＩＧＨが陰性であるとみなされた対象が、一部の態様では、さらに処置されないか、提供される治療の用量をさらに投与されないか、または対象が、より低い用量もしくは低減された用量を投与されることをもたらす。逆に、ＩＧＨディープシーケンシングによりＭＲＤを示した対象が、例えば、最初に投与した療法と同程度もしくはそれより多い用量で、またはさらなる処置と共にさらに処置されることが提供または指定され得る。一部の態様では、疾患または状態は、最初の用量の投与後も持続し、および／または最初の用量の投与は、対象における疾患もしくは状態を根絶するには不十分である。

一部の実施形態では、本方法は、代替の投与レジメン、例えば、対象が１つ以上の代替の治療剤を受けるもの、ならびに／または対象が提供される方法、および／もしくは提供される製造品もしくは組成物に一致する細胞および／もしくはリンパ球除去剤の用量を受けないものを使用する同等の方法で観察されるであろう低減と比較して、疾患または状態の負荷、例えば、腫瘍細胞の数、腫瘍のサイズ、患者の生存期間または無イベント生存期間を、より大きな程度に、および／またはより長い期間低減する。一部の実施形態では、対象における疾患または状態の負荷は、検出、評価、または測定される。疾患負荷は、一部の態様では、対象、または対象の臓器、組織、もしくは体液、例えば血液もしくは血清中の疾患または疾患関連細胞、例えば腫瘍細胞の総数を検出することによって検出され得る。一部の態様では、対象の生存、一定期間内の生存、生存の程度、無イベント生存もしくは無症状生存の存在もしくは期間、または無再発生存が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態のあらゆる症状が評価される。一部の実施形態では、疾患または状態の負荷の尺度が指定される。

一部の実施形態では、対象の無イベント生存率または全生存率は、他の方法、例えば、対象が１つ以上の代替治療剤を受ける方法、ならびに／または対象が提供される方法、および／もしくは提供される製造品もしくは組成物に一致する細胞および／もしくはリンパ球除去剤の用量を受けない方法と比較して、本方法によって改善される。例えば、一部の実施形態では、用量の６カ月の、方法によって処置された対象の無イベント生存率または確率は、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、または約９５％超である。一部の態様では、全生存率は、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、または約９５％超である。一部の実施形態では、本方法で処置された対象は、無イベント生存、無再発生存、または少なくとも６カ月、もしくは少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０年までの生存を示す。一部の実施形態では、進行までの時間は改善され、例えば、進行までの時間は、６カ月超もしくは約６カ月超、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０年である。

一部の実施形態では、本方法による治療後、再発の確率は、他の方法、例えば、対象が１つ以上の代替治療剤を受ける方法、ならびに／または対象が提供される方法、および／もしくは提供される製造品もしくは組成物に一致する細胞および／もしくはリンパ球除去剤の用量を受けない方法と比較して低下する。例えば、一部の実施形態では、初回用量の６カ月後の再発の確率は、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満である。

場合によっては、投与された細胞、例えば養子移入された細胞の薬物動態は、投与された細胞の利用可能性、例えば生体利用能を評価するために決定される。養子移入された細胞の薬物動態を決定するための方法は、操作された細胞を投与された対象から末梢血を採取し、末梢血中の操作された細胞の数または比率を決定することを含み得る。細胞を選択および／または単離するためのアプローチは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）特異性抗体（例えば、Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 2013 Mar; 5(177): 177ra38）プロテインＬ（Zheng et al., J. Transl. Med. 2012 Feb; 10:29）、ＣＡＲの特定部位に直接導入されたＳｔｒｅｐ－Ｔａｇ配列などのエピトープタグ（それによってＳｔｒｅｐ－Ｔａｇの結合試薬がＣＡＲを直接評価するために使用される）（Liu et al. (2016) Nature Biotechnology, 34:430；国際特許出願公開第２０１５０９５８９５号）、およびＣＡＲポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体（国際特許出願公開第２０１４１９０２７３号を参照されたい）の使用を含み得る。場合によっては、細胞の検出または選択を可能にするために、また場合によっては細胞の自殺を促進するために、人工細胞療法に関連して外来マーカー遺伝子が利用されてもよい。場合によっては切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）を、形質導入細胞において目的の導入遺伝子（ＣＡＲまたはＴＣＲ）と共発現させることができる（例えば、米国特許第８，８０２，３７４号を参照されたい）。ＥＧＦＲｔは、抗体セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））または他の治療用抗ＥＧＦＲ抗体もしくは結合分子によって認識されるエピトープを含有してもよく、ＥＧＦＲｔコンストラクトおよびキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの別の組換え受容体を用いて操作された細胞を特定もしくは選択するため、ならびに／または受容体を発現する細胞を排除もしくは分離するために使用することができる。米国特許第８，８０２，３７４号およびLiu et al., Nature Biotech. 2016 April; 34(4): 430-434を参照されたい。

一部の実施形態では、患者から得られた生体試料、例えば血液中のＣＡＲ^＋Ｔ細胞の数は、細胞療法の投与後のある期間において、例えば細胞の薬物動態を決定するために決定することができる。一部の実施形態では、対象の血液中で検出可能な、または本方法に従って処置される対象の大部分におけるＣＡＲ^＋Ｔ細胞、適宜、ＣＡＲ^＋ＣＤ８^＋Ｔ細胞および／またはＣＡＲ^＋ＣＤ４^＋Ｔ細胞の数は、１μＬ当たり１個を超える細胞、１μＬ当たり５個を超える細胞、または１μＬ当たり１０個を超える細胞である。

Ｄ．毒性
一部の実施形態では、提供される方法は、例えば、代替のＣＡＲ^＋Ｔ細胞組成物および／または代替の細胞の投与、例えば、定義された比率で投与されない細胞の投与などの代替の細胞療法の投与と比較して、より低い割合および／またはより程度の低い毒性、毒性の転帰または症状、毒性を促進するプロファイル、因子、または特性、例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または神経毒性（ＮＴ）に関連するかまたはそれを示す症状または帰結をもたらすように設計されるか、またはそのような特徴を含む。

一部の実施形態では、提供される方法は、例えば、ある特定の他の細胞療法と比較して、毒性または毒性の転帰の高い割合または可能性をもたらさないか、または神経毒性（ＮＴ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）などの毒性または毒性の転帰の割合または可能性を低下させる。一部の実施形態では、本方法は、重篤なＮＴ（ｓＮＴ）、重篤なＣＲＳ（ｓＣＲＳ）、マクロファージ活性化症候群、腫瘍溶解症候群、３日以上の少なくとも摂氏３８度または少なくとも約摂氏３８度の発熱、および少なくとも２０ｍｇ／ｄＬまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬの血漿中ＣＲＰレベルをもたらさないか、またはそのリスクを増加させない。一部の実施形態では、提供される方法に従って処置された対象の３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％超もしくはそれより多く、または約３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％超もしくはそれより多くは、ＣＲＳのグレードまたは神経毒性のグレードを示さない。一部の実施形態では、処置された対象の５０％以下（例えば、処置された対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれより多く）は、グレード２より高いサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）および／またはグレード２より高い神経毒性を示す。一部の実施形態では、方法に従って処置された対象の少なくとも５０％（例えば、処置された対象の少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％以上）は、グレード３以上の神経毒性を示さない、および／または重篤なＣＲＳを示さないなど、重篤な毒性転帰（例えば、重篤なＣＲＳまたは重篤な神経毒性）を示さないか、または細胞の投与から１週間、２週間、または１カ月以内など、処置後の一定期間内にそうならない。一部の実施形態では、ある特定の毒性を決定するために評価されるパラメーターには、有害事象（ＡＥ）、用量制限毒性（ＤＬＴ）、ＣＲＳおよびＮＴが含まれる。

キメラ抗原受容体を発現するＴ細胞による処置などの養子Ｔ細胞療法の投与は、サイトカイン放出症候群および神経毒性などの毒性作用または転帰を誘導し得る。一部の例では、そのような効果または帰結は、観察された毒性の根底にある可能性のある高レベルの循環サイトカインと並行している。

一部の態様では、毒性転帰は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または重症ＣＲＳ（ｓＣＲＳ）であるか、またはそれに関連するか、またはそれを示す。ＣＲＳ、例えばｓＣＲＳは、一部の症例では、養子Ｔ細胞療法および他の生物由来物質の対象への投与後に起こる可能性がある。Davila et al., Sci Transl Med 6, 224ra25 (2014)；Brentjens et al., Sci. Transl. Med. 5, 177ra38 (2013)；Grupp et al., N. Engl. J. Med. 368, 1509-1518 (2013)；およびKochenderfer et al., Blood 119, 2709-2720 (2012)；Xu et al., Cancer Letters 343 (2014) 172-78を参照されたい。

典型的には、ＣＲＳは、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、および／またはマクロファージによって媒介される全身性免疫応答の過亢進によって引き起こされる。そのような細胞は、サイトカインおよびケモカインなどの炎症性メディエーターを大量に放出し得る。サイトカインは急性炎症応答を誘発し、および／または内皮臓器障害を誘導し、微小血管漏出、心不全、死に至る可能性がある。重篤で生命を脅かすＣＲＳは、肺浸潤および肺傷害、腎不全、または播種性血管内凝固を引き起こす可能性がある。他の生命を脅かす重篤な毒性には、心毒性、呼吸促迫、神経毒性および／または肝不全が含まれ得る。一部の態様では、発熱、特に高熱（≧３８．５℃または≧１０１．３°Ｆ）がＣＲＳまたはそのリスクと関連している。場合によっては、ＣＲＳの特徴または症状は感染症に似ている。一部の実施形態では、ＣＲＳ症状を呈する対象では感染症も考慮され、培養によるモニタリングおよび経験的抗生物質療法が実施され得る。ＣＲＳに関連するその他の症状には、心機能障害、成人呼吸促迫症候群、腎不全および／または肝不全、凝固障害、播種性血管内凝固、および毛細血管漏出症候群が含まれ得る。

ＣＲＳは、抗ＩＬ－６療法、例えば抗ＩＬ－６抗体、例えばトシリズマブ、または抗生物質または記載されている他の薬剤などの抗炎症療法を使用して処置されてもよい。ＣＲＳの転帰、徴候および症状は公知であり、本明細書に記載されているものが含まれる。一部の実施形態では、特定の投与レジメンまたは投与が、所与のＣＲＳに関連する転帰、徴候、または症状に影響を及ぼすか、または及ぼさない場合、特定の転帰、徴候、および症状、ならびに／またはその量もしくは程度が指定されてもよい。

ＣＡＲを発現する細胞の投与に関連して、ＣＲＳは、典型的には、ＣＡＲを発現する細胞を注入してから６～２０日後に起こる。Xu et al., Cancer Letters 343 (2014) 172-78を参照されたい。場合によっては、ＣＲＳはＣＡＲＴ細胞注入後６日未満または２０日を超えて起こる。ＣＲＳの発生率およびそのタイミングは、ベースラインのサイトカインレベルまたは点滴時の腫瘍負荷に関係している場合がある。一般に、ＣＲＳは、インターフェロン（ＩＦＮ）－γ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、および／またはインターロイキン（ＩＬ）－２の血清レベルの上昇に関与する。ＣＲＳにおいて急速に誘導され得る他のサイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、およびＩＬ－１０である。

ＣＲＳに関連する例示的な転帰には、発熱、硬直、悪寒、低血圧、呼吸困難、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳症、ＡＬＴ／ＡＳＴ上昇、腎不全、心障害、低酸素症、神経障害、および死亡が含まれる。神経学的合併症には、せん妄、発作様活動、錯乱、単語探索困難、失語症、および／または失神が含まれる。その他のＣＲＳに関連する転帰には、疲労、吐き気、頭痛、発作、頻脈、筋肉痛、発疹、急性血管漏出症候群、肝機能障害、腎不全が含まれる。一部の態様では、ＣＲＳは、血清フェリチン、ｄ－ダイマー、アミノトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素およびトリグリセリドなどの１つ以上の因子の増加、または低フィブリノーゲン血症もしくは肝脾腫と関連している。ＣＲＳに関連する他の例示的な徴候または症状には、血行動態不安定、発熱性好中球減少症、血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の増加、凝固パラメーター（例えば、国際標準化比率（ＩＮＲ）、プロトロンビン時間（ＰＴＩ）および／またはフィブリノーゲン）の変化、心機能および他の臓器機能の変化、ならびに／または絶対好中球数（ＡＮＣ）が含まれる。

一部の実施形態では、ＣＲＳに関連する転帰には、以下のうちの１つ以上が含まれる：持続する発熱、例えば２日以上、例えば３日以上、例えば４日以上もしくは少なくとも３日間連続して指定された温度、例えば摂氏３８度超もしくは約摂氏３８度超の発熱；摂氏３８度もしくは約摂氏３８度超の発熱；サイトカインの上昇、例えば、少なくとも２つのサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、およびＩＬ－５、ならびに／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）からなる群の少なくとも２つ）、もしくは例えばそのようなサイトカインの少なくとも１つの少なくとももしくは少なくとも約２５０倍の最大倍率変化；ならびに／または毒性の少なくとも１つの臨床的徴候、例えば、低血圧（例えば、少なくとも１つの静脈内血管作動性加圧薬によって測定される）；低酸素症（例えば、９０％または約９０％未満の血漿酸素（ＰＯ_２）レベル）；ならびに／または１つ以上の神経障害（精神状態の変化、失神、および発作を含む）。一部の実施形態では、神経毒性（ＮＴ）がＣＲＳと並行して観察され得る。

例示的なＣＲＳに関連する転帰には、サイトカインおよびケモカイン、およびＣＲＳに関連する他の因子を含む１つ以上の因子の血清レベルの上昇または高値が含まれる。例示的な転帰には、そのような因子の１つ以上の合成または分泌の増加がさらに含まれる。そのような合成または分泌は、Ｔ細胞、または自然免疫細胞もしくはＢ細胞など、Ｔ細胞と相互作用する細胞によるものであってもよい。

一部の実施形態では、ＣＲＳに関連する血清因子またはＣＲＳに関連する転帰は、炎症性サイトカインおよび／またはケモカインを含み、これにはインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ｓＩＬ－２Ｒａ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、ＩＬ－６、およびＩＬ－１０、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＩＬ－２、ＭＩＰ－１、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、および／またはＩＬ－５を含む。一部の実施形態では、因子または転帰はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を含む。ＣＲＳの早期かつ容易に測定可能な危険因子であることに加え、ＣＲＰは細胞拡大のマーカーでもある。一部の実施形態では、≧１５ｍｇ／ｄＬなど、高レベルのＣＲＰを有することが測定された対象がＣＲＳを有する。一部の実施形態では、高レベルのＣＲＰを有することが測定された対象はＣＲＳを有さない。一部の実施形態では、ＣＲＳの尺度は、ＣＲＰの尺度およびＣＲＳを示す別の因子を含む。

一部の実施形態では、１つ以上の炎症性サイトカインまたはケモカインが、ＣＡＲ処置の前、処置中、または処置後にモニターされる。一部の態様では、１つ以上のサイトカインまたはケモカインは、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ｓＩＬ－２Ｒα、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、またはマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）を含む。一部の実施形態では、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、およびＩＬ－６がモニターされる。

どの患者がｓＣＲＳを発症するリスクがより高いかを予測するために、ＣＲＳの発生と相関があると思われるＣＲＳ基準が開発されている（Davilla et al. Science translational medicine. 2014;6(224):224ra25を参照されたい）。因子としては、発熱、低酸素、低血圧、神経学的変化、７種類のサイトカイン（ＩＦＮγ、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、およびＧＭ－ＣＳＦ）のセットなどの炎症性サイトカインの血清レベル上昇が挙げられ、その処置に誘導される上昇は、処置前の腫瘍負荷とｓＣＲＳ症状の両方と十分に相関し得る。ＣＲＳの診断および管理に関する他のガイドラインも公知であり（例えば、Lee et al, Blood. 2014;124(2):188-95を参照されたい）。一部の実施形態では、ＣＲＳの等級を反映する基準は、以下の表３に詳述されているものである。

一部の実施形態では、ＣＲＳの等級を反映する基準は、以下の表４に詳述されているものである。

一部の実施形態では、高用量バソプレッサー療法には、以下の表５に記載されているものが含まれる。

一部の実施形態では、毒性の転帰は重篤なＣＲＳである。一部の実施形態では、毒性転帰は、重篤なＣＲＳがないこと（例えば、中等度または軽度のＣＲＳ）である。一部の実施形態では、投与後に、対象が以下を呈した場合に、対象は、細胞療法またはその細胞の用量の投与に応答して、またはそれに対して二次的に、「重篤なＣＲＳ」（「ｓＣＲＳ」）を発症したと考えられる：（１）少なくとも３日間、少なくとも摂氏３８度の発熱；（２）（ａ）投与直後のレベルと比較して、以下の７つのサイトカイン群のうちの少なくとも２つについて少なくとも７５の最大倍率変化：インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクトアルカイン、およびＩＬ－５、ならびに／または（ｂ）投与直後のレベルと比較して、以下の７つのサイトカイン群のうちの少なくとも１つについて少なくとも２５０の最大倍率変化：インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクトアルカイン、およびＩＬ－５；ならびに（ｃ）低血圧（少なくとも１つの静脈内血管作動性加圧剤を必要とする）または低酸素症（ＰＯ_２＜９０％）または１つ以上の神経障害（精神状態の変化、失神、および／または発作を含む）などの毒性の少なくとも１つの臨床徴候のいずれかを含むサイトカイン上昇。一部の実施形態では、重篤なＣＲＳは、表３および表４に記載されているようなグレード３以上のＣＲＳを含む。

一部の実施形態では、毒性の転帰、例えばＣＲＳに関連する転帰のレベル、例えばＣＲＳの指標の血清レベルは、ＥＬＩＳＡによって測定される。一部の実施形態では、発熱および／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルを測定することができる。一部の実施形態では、発熱およびＣＲＰ≧１５ｍｇ／ｄＬを有する対象は、重篤なＣＲＳを発症するリスクが高いと考えられ得る。一部の実施形態では、ＣＲＳに関連する血清因子またはＣＲＳに関連する転帰には、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルキン顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１β）、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）－１、ＭＩＰ－１、ｓＩＬ－２Ｒα、または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）を含む炎症性サイトカインおよび／またはケモカインのレベルおよび／または濃度の増加が含まれる。一部の実施形態では、因子または転帰はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を含む。ＣＲＳの早期かつ容易に測定可能な危険因子であることに加え、ＣＲＰは細胞拡大のマーカーでもある。一部の実施形態では、≧１５ｍｇ／ｄＬなど、高レベルのＣＲＰを有することが測定された対象がＣＲＳを有する。一部の実施形態では、高レベルのＣＲＰを有することが測定された対象はＣＲＳを有さない。一部の実施形態では、ＣＲＳの尺度は、ＣＲＰの尺度およびＣＲＳを示す別の因子を含む。

一部の実施形態では、重篤なＣＲＳまたはグレード３以上のＣＲＳ、例えばグレード４以上のＣＲＳに関連する転帰は、以下の１つ以上を含む：持続する発熱、例えば、２日以上、例えば、３日以上、例えば、４日以上、または少なくとも３日間連続の指定された温度、例えば摂氏３８度以上または摂氏約３８度以上の発熱；サイトカインの上昇、例えば、少なくとも２つのサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｆｌｔ－３Ｌ、フラクタルカイン、およびＩＬ－５からなる群から選択される少なくとも２つ、ならびに／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα））、またはそのようなサイトカインの少なくとも１つの最大倍率変化、例えば、少なくとももしくは少なくとも約２５０倍；および／または毒性の少なくとも１つの臨床的徴候、例えば、低血圧（例えば、少なくとも１つの静脈内血管作動性加圧薬によって測定される）；低酸素症（例えば、約９０％未満または約９０％の血漿酸素（ＰＯ_２）レベル）；および／または１つ以上の神経障害（精神状態の変化、失神、および発作を含む）。一部の実施形態では、重篤なＣＲＳは集中治療室（ＩＣＵ）での管理またはケアを必要とするＣＲＳを含む。

一部の実施形態では、重篤なＣＲＳなどのＣＲＳは、（１）持続する発熱（少なくとも３日間、少なくとも摂氏３８度の発熱）と（２）少なくともまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｄＬのＣＲＰの血清レベルとの組合せを包含する。一部の実施形態では、ＣＲＳは、２種類以上の昇圧剤の使用を必要とする低血圧、または機械的人工呼吸を必要とする呼吸不全を包含する。一部の実施形態では、昇圧剤の投与量は、２回目以降の投与で増量される。

一部の実施形態では、重篤なＣＲＳまたはグレード３のＣＲＳは、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加、悪寒、発熱性好中球減少症、頭痛、左心室機能障害、脳症、水頭症、および／または振戦を包含する。

様々な転帰を測定または検出する方法が指定され得る。

一部の態様では、毒性の転帰は、神経毒性であるか、または神経毒性と関連している。一部の実施形態では、神経毒性の臨床リスクに関連する症状には、錯乱、せん妄、失語症、表現性失語症、失神、ミオクローヌス、嗜眠、精神状態の変化、痙攣、発作様活動、発作（脳波（ＥＥＧ）によって確認されてもよい）、ベータアミロイド（Ａβ）レベルの上昇、グルタミン酸レベルの上昇、および酸素ラジカルレベルの上昇が含まれる。一部の実施形態では、神経毒性は、重症度に基づいて評定される（例えば、グレード１～５のスケールを使用して（例えば、Guido Cavaletti & Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666 (December 2010)；National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03を参照されたい）。

一部の事例では、神経症状はｓＣＲＳの初期症状である場合もある。一部の実施形態では、神経症状は細胞療法注入の５～７日後に始まるようである。一部の実施形態では、神経学的変化の持続期間は３～１９日間の範囲であってもよい。場合によっては、ｓＣＲＳの他の症状が解消した後に神経学的変化が回復する。一部の実施形態では、神経学的変化の解消の時間または程度は、抗ＩＬ－６および／またはステロイド（複数可）による処置によって早まることはない。

一部の実施形態では、投与後、以下のものから、対象がセルフケア（例えば、入浴、衣服の着脱、食事、トイレの使用、服薬）を制限するような症状を示す場合、対象は、細胞療法またはその細胞の用量に応答して、またはそれに対して二次的に「重篤な神経毒性」を発症すると考えられる：１）末梢運動神経の炎症または変性を含む末梢運動神経障害の症状；２）末梢感覚神経の炎症もしくは変性、異常で不快な感覚をもたらす感覚知覚の歪みなどの感覚異常、神経もしくは神経群に沿った強い痛覚などの神経痛、ならびに／または刺激のない状態でのピリピリ感、しびれ感、圧迫感、冷たさおよび温かさの異常な皮膚感覚をもたらす感覚神経細胞の機能障害などの知覚異常を含む末梢感覚神経障害の症状。一部の実施形態では、重篤な神経毒性は、表６に記載されるようなグレード３以上の神経毒性を含む。

一部の実施形態では、本方法は、他の方法と比較して、ＣＲＳまたは神経毒性に関連する症状を低減する。一部の態様では、提供される方法は、他の方法と比較して、重篤なＣＲＳまたはグレード３以上のＣＲＳに関連する症状、転帰または因子を含む、ＣＲＳに関連する症状、転帰または因子を低減する。例えば、本方法に従って処置される対象は、記載された、例えば表３および表４に記載されたいずれかなどの、ＣＲＳ、例えば重篤なＣＲＳまたはグレード３以上のＣＲＳの症状、転帰または因子が検出可能ではない、および／またはそれが低減している可能性がある。一部の実施形態では、本方法に従って処置される対象は、他の方法に従って処置される対象と比較して、四肢の脱力またはしびれ、記憶、視覚、および／または知性の喪失、制御不能な強迫行動および／または強迫行為、妄想、頭痛、運動制御の喪失、認知機能の低下、および自律神経系機能障害を含む認知および行動の問題、ならびに性的機能障害などの神経毒性の症状が低減され得る。一部の実施形態では、本方法に従って処置される対象は、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、知覚異常、神経痛または知覚麻痺に関連する症状が低減されていてもよい。

一部の実施形態では、本方法は、神経細胞の死などの神経系および／または脳への損傷を含む神経毒性に関連する転帰を低減する。一部の態様では、本方法は、ベータアミロイド（Ａβ）、グルタミン酸、および酸素ラジカルなどの神経毒性に関連する因子のレベルを低下させる。

一部の実施形態では、毒性転帰は用量制限毒性（ＤＬＴ）である。一部の実施形態では、有毒な転帰は用量制限毒性である。一部の実施形態では、有毒な転帰は、用量制限毒性がないことである。一部の実施形態では、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、特定の毒性を評価するための任意の公知の、または公開されたガイドライン、例えば、上記に記載され、ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）のＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０を含むいずれかによって評価されるグレード３以上のいずれかの毒性として定義される。

一部の実施形態では、提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物に従うＴ細胞の用量を投与することによって観察される毒性、例えばＣＲＳもしくは神経毒性、または重篤なＣＲＳもしくは神経毒性、例えばグレード３以上のＣＲＳまたは神経毒性を発症する低い割合、リスクまたは可能性は、外来での細胞療法の投与を可能にする。一部の実施形態では、提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物に従って、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量の投与は、外来で実施されるか、または一晩の滞在を必要とする入院などの、対象の病院への入院を必要としない。

一部の態様では、提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物に従って、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量を投与された対象は、外来で処置された対象を含み、対象が神経毒性またはＣＲＳなどの毒性の徴候または症状を示さない限り、またはそれを示すまで、細胞用量の投与前または投与と共に、毒性を処置するための介入を投与されない。

一部の実施形態では、外来で処置される対象を含め、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量を投与された対象が発熱を示す場合、対象は、発熱を低減するための処置が与えられるか、またはそれを受けるかもしくは投与するように指示される。一部の実施形態では、対象の発熱は、ある閾値温度またはレベル以上である（またはその温度で測定される）対象の体温として特徴付けられる。一部の態様では、閾値温度は、少なくとも低グレードの発熱、少なくとも中等度の発熱、および／または少なくとも高グレードの発熱に関連する温度である。一部の実施形態では、閾値温度は特定の温度または範囲である。例えば、閾値温度は、摂氏３８度、摂氏３９度、摂氏４０度、摂氏４１度、もしくは摂氏４２度または約摂氏３８度、摂氏３９度、摂氏４０度、摂氏４１度、もしくは摂氏４２度の温度または少なくとも摂氏３８度、摂氏３９度、摂氏４０度、摂氏４１度、もしくは摂氏４２度の温度または少なくとも約摂氏３８度、摂氏３９度、摂氏４０度、摂氏４１度、もしくは摂氏４２度の温度、および／あるいは摂氏３８度もしくは約摂氏３８度～摂氏３９度もしくは約摂氏３９度の範囲、摂氏３９度もしくは約摂氏３９度～摂氏４０度もしくは約摂氏４０度の範囲、摂氏４０度もしくは約摂氏４０度～摂氏４１度もしくは約摂氏４１度の範囲、または摂氏４１度もしくは約摂氏４１度～摂氏４２度もしくは約摂氏４２度の範囲であり得る。

一部の実施形態では、熱を下げるように設計された処置には、解熱剤による処置が含まれる。解熱剤には、熱を下げる任意の薬剤、例えば、化合物、組成物、または成分、例えば、解熱作用を有することが公知の任意の数の薬剤のうちの１つ、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびニメスリド）、アスピリン、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、およびサリチル酸ナトリウムなどのサリチレート、パラセタモール、アセトアミノフェン、メタミゾール、ナブメトン、フェナクソン、アンチピリン、フェブリフュゲが含まれ得る。一部の実施形態では、解熱剤はアセトアミノフェンである。一部の実施形態では、アセトアミノフェンは、１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、最大４時間毎に経口的または静脈内に投与され得る。一部の実施形態では、アセトアミノフェンはパラセタモールと呼ばれる。一部の実施形態では、アセトアミノフェンは、イブプロフェンまたはアスピリンであるか、またはそれを含む。

一部の実施形態では、発熱が持続する発熱である場合、対象は、毒性を処置するための代替処置が投与される。外来で処置される対象では、対象は、持続性の発熱を有する、および／または持続性の発熱を有することが決定される場合、病院に戻るように指示される。一部の実施形態では、対象が関連する閾値温度以上で発熱を示し、指定の処置後、例えば、解熱剤、例えばＮＳＡＩＤまたはサリチレート、例えばイブプロフェン、アセトアミノフェンまたはアスピリンによる処置などの熱を下げるように設計された処置後に、対象の発熱もしくは体温が低下しないか、または所定量（例えば、１℃より多く、一般に、約０．５℃、０．４℃、０．３℃、または０．２℃より多く変動がない）以上低下しない場合、対象は持続性の発熱を有する、および／または有することが決定されるかもしくは有すると考えられる。例えば、対象が少なくとも摂氏３８度もしくは摂氏３９度または約摂氏３８度もしくは摂氏３９度の体温を示すかまたは示すことが決定され、解熱剤、例えばアセトアミノフェンによる処置後であっても、６時間の期間にわたって、８時間の期間にわたって、または１２時間の期間にわたって、または２４時間の期間にわたって、０．５℃、０．４℃、０．３℃、もしくは０．２℃より大きく低下しないか、、または約０．５℃、０．４℃、０．３℃、もしくは０．２℃より大きく低下しないか、あるいは１％、２％、３％、４％、もしくは５％、または約１％、２％、３％、４％、もしくは５％低下しない場合、対象は持続性の発熱を有すると考えられる。一部の実施形態では、解熱剤の投与量は、発熱、または細菌感染症もしくはウイルス感染症、例えば、局所的感染症もしくは全身的感染症に伴う発熱などの特定のタイプの発熱を下げるために、そのような対象において通常有効な投与量である。一部の実施形態では、アセトアミノフェンはパラセタモールと呼ばれる。

一部の実施形態では、対象が関連する閾値温度以上で発熱を示し、対象の発熱または体温が約１℃以上変動がなく、一般に約０．５℃、０．４℃、０．３℃、または０．２℃、または約０．５℃、０．４℃、０．３℃、または０．２℃より多く変動がない場合、対象は持続性の発熱を有する、および／または有すると決定されるか、または有すると考えられる。そのように一定量以上の変動がないことは、一般に、所定の期間にわたって測定される（例えば、２４時間、１２時間、８時間、６時間、３時間、または１時間の期間にわたって測定され、発熱の最初の徴候または指示された閾値を超える最初の体温から測定され得る）。例えば、一部の実施形態では、対象が、６時間の期間にわたって、８時間の期間にわたって、または１２時間の期間にわたって、または２４時間の期間にわたって、０．５℃、０．４℃、０．３℃、もしくは０．２℃を超えるかまたは約０．５℃、０．４℃、０．３℃、もしくは０．２℃を超えて温度が変動しない、少なくとも摂氏３８度もしくは摂氏３９度、または約少なくとも摂氏３８度もしくは摂氏３９度の体温の発熱を示す場合、対象は持続性の発熱を示すと考えられるか、またはそれを示すと決定される。

一部の実施形態では、発熱は持続性の発熱であり；一部の態様では、対象は、対象が持続性の発熱を有すると決定された時点、例えば、そのような決定から、または細胞療法、例えばＴ細胞、例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞の用量などの毒性を誘導する可能性を有する最初の治療後の最初のそのような決定から１、２、３、４、５、６時間以下以内などに処置される。

一部の実施形態では、毒性標的療法などの毒性を治療するための１つ以上の介入または薬剤は、例えば、前述の実施形態のいずれかに従って測定されるように、対象が持続的な発熱を示すと決定または確認される（最初に決定または確認されるなど）時点またはその直後に投与される。一部の実施形態では、１つ以上の毒性標的療法は、そのような確認または決定から一定時間以内、例えば３０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、６時間以内、または８時間以内に投与される。

ＩＩ．組み換え抗原受容体
一部の実施形態では、提供される方法に関連して使用されるか、または投与される細胞は、操作された受容体、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などの操作された抗原受容体を含有するか、または含有するように操作される。また、Ｔ細胞またはＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋細胞などのある特定の型の細胞が濃縮または選択されるような、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有する、および／またはそのような細胞を濃縮した組成物も提供される。組成物の中には、養子細胞療法などの投与用の医薬組成物および製剤がある。また、提供される方法、および／または提供される製造品もしくは組成物に従って、対象、例えば患者に細胞および組成物を投与するための治療法も提供される。

一部の実施形態では、細胞は遺伝子工学によって導入された１つ以上の核酸を含み、それによってそのような核酸の組換え体または遺伝子操作された産物を発現する。一部の実施形態では、遺伝子移入は、例えば、サイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定した場合、増殖、生存、および／または活性化などの応答を誘導する刺激と組み合わせることなどによって、最初に細胞を刺激し、その後、活性化された細胞を形質導入し、臨床適用に対して十分な数まで培養で拡大することによって達成される。

Ａ．キメラ抗原受容体（例えば、ＣＤ１９標的ＣＡＲ）
提供される方法および使用の一部の実施形態では、キメラ受容体、例えば、キメラ抗原受容体は、所望の抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する特異性を与えるリガンド結合ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）と細胞内シグナル伝達ドメインとを組み合わせた１つ以上のドメインを含有する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、刺激または活性化細胞内ドメイン部分、例えば、Ｔ細胞刺激または活性化ドメインであり、一次活性化シグナルまたは一次シグナルをもたらす。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進するために、共刺激シグナル伝達ドメインを含有するか、またはさらに含有する。一部の実施形態では、キメラ受容体を免疫細胞内に遺伝子操作すると、Ｔ細胞の活性を調節することができ、場合によっては、Ｔ細胞の分化または恒常性をモジュレートすることができ、それによって、例えば、養子細胞療法による方法において使用するためなど、インビボでの寿命、生存および／または持続性が改善された遺伝子操作された細胞が得られる。

ＣＡＲを含む例示的な抗原受容体、およびそのような受容体を操作して細胞に導入するための方法として、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０００１４２５７、ＷＯ２０１３１２６７２６、ＷＯ２０１２／１２９５１４、ＷＯ２０１４０３１６８７、ＷＯ２０１３／１６６３２１、ＷＯ２０１３／０７１１５４、ＷＯ２０１３／１２３０６１、米国特許出願公開番号ＵＳ２００２１３１９６０、ＵＳ２０１３２８７７４８、ＵＳ２０１３０１４９３３７、米国特許第６，４５１，９９５号、同第７，４４６，１９０号、同第８，２５２，５９２号、同第８，３３９，６４５号、同第８，３９８，２８２号、同第７，４４６，１７９号、同第６，４１０，３１９号、同第７，０７０，９９５号、同第７，２６５，２０９号、同第７，３５４，７６２号、同第７，４４６，１９１号、同第８，３２４，３５３号、および同第８，４７９，１１８号、ならびに欧州特許出願番号ＥＰ２５３７４１６、ならびに／またはSadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398；Davila et al. (2013) PLoS ONE 8(4): e61338；Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39；Wu et al., Cancer, 2012 March 18(2): 160-75に記載されたものが挙げられる。一部の態様では、抗原受容体には、米国特許第７，４４６，１９０号に記載されているＣＡＲ、および国際特許出願公開番号２０１４０５５６６８Ａ１に記載されているＣＡＲが含まれる。ＣＡＲの例としては、ＷＯ２０１４０３１６８７、ＵＳ８，３３９，６４５、ＵＳ７，４４６，１７９、ＵＳ２０１３／０１４９３３７、米国特許第７，４４６，１９０号、米国特許第８，３８９，２８２号、Kochenderfer et al., 2013, Nature Reviews Clinical Oncology, 10, 267-276 (2013)；Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701；およびBrentjens et al., Sci Transl Med. 2013 5(177)などの前述の刊行物のいずれかに開示されているＣＡＲが挙げられる。ＷＯ２０１４０３１６８７、ＵＳ８，３３９，６４５、ＵＳ７，４４６，１７９、ＵＳ２０１３／０１４９３３７、米国特許第７，４４６，１９０号、および米国特許第８，３８９，２８２号も参照されたい。

ＣＡＲのなどのキメラ受容体は一般に、細胞外抗原結合ドメイン、例えば、抗体分子の一部、一般に抗体の可変重鎖（Ｖ_Ｈ）領域および／または可変軽鎖（Ｖ_Ｌ）領域、例えば、ｓｃＦｖ抗体断片を含む。

一部の実施形態では、受容体が標的とする抗原はポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原標的はＣＤ１９である。一部の実施形態では、抗原は、正常なまたは非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば腫瘍または病原性細胞上で選択的に発現または過剰発現される。

一部の実施形態では、ＣＡＲは、養子療法で標的化される特定の細胞型において発現する抗原、例えばがんマーカー、および／または正常細胞型または非疾患細胞型において発現する抗原などの、減弱応答を誘導することを意図した抗原など、特定の抗原に対する特異性を有するように構築される。よって、ＣＡＲは、典型的には、その細胞外部分に１つ以上の抗原結合分子、例えば１つ以上の抗原結合断片、ドメイン、もしくは部分、または１つ以上の抗体可変ドメイン、および／または抗体分子を含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体分子の抗原結合部分（複数可）、例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（Ｖ_Ｈ）および可変軽鎖（Ｖ_Ｌ）に由来する単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合部分は、抗原（例えば、ＣＤ１９）に結合する、例えば特異的に結合するキメラ受容体（例えば、ＣＡＲ）などの組換え受容体の一部として細胞上で発現される。キメラ受容体によって標的とされる抗原の中には、養子細胞療法によって標的とされる疾患、状態、または細胞型に関連して発現されるものがある。疾患および状態の中には、増殖性、腫瘍性、および悪性の疾患および障害があり、腫瘍およびがんが含まれ、血液がん、免疫系のがん、例えば、リンパ腫、白血病、および／または骨髄腫、例えば、Ｂ、Ｔ、および骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫が含まれる。

一部の実施形態では、ＣＡＲは、細胞の表面上に発現する抗原、例えばインタクト抗原を特異的に認識する抗体または抗原結合断片（例えば、ｓｃＦｖ）を含有する。

一部の実施形態では、疾患または状態は大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍であり、抗原はＣＤ１９である。

本明細書において「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、インタクト抗体および機能的（抗原結合性）抗体断片を含むポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を含み、これらは、断片抗原結合（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）断片、抗原に特異的に結合することが可能な可変重鎖（Ｖ_Ｈ）領域、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む単鎖抗体断片、および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディ）断片を含む。この用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体、多特異性抗体、例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディ、タンデムｄｉ－ｓｃＦｖ、タンデムｔｒｉ－ｓｃＦｖなどの、遺伝子操作されたおよび／または他の方法で改変された形態の免疫グロブリンを包含する。他に記載されていない限り、「抗体」という用語は、その機能的抗体断片を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、ＩｇＧおよびそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、およびＩｇＤを含むあらゆるクラスまたはサブクラスの抗体を含む、インタクト抗体または完全長抗体を包含する。

一部の実施形態では、抗原結合タンパク質、抗体およびその抗原結合断片は、完全長抗体の抗原を特異的に認識する。一部の実施形態では、抗体の重鎖および軽鎖は完全長であってもよく、または抗原結合部分（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））であってもよい。他の実施形態では、抗体重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選択され、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４から選択され、より詳細には、ＩｇＧ１（例えば、ヒトＩｇＧ１）である。別の実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパまたはラムダ、特にカッパから選択される。

提供される抗体の中には抗体断片がある。「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２；ダイアボディ；直鎖状抗体；可変重鎖（Ｖ_Ｈ）領域、ｓｃＦｖおよび単一ドメインのＶ_Ｈ単一抗体などの単鎖抗体分子；および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖなどの可変重鎖領域および／または可変軽鎖領域を含む単鎖抗体断片である。

「相補性決定領域」、および「ＣＤＲ」という用語は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、場合によっては、抗原特異性および／または結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の非連続配列を指すことが公知である。一般に、各重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）があり、各軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）がある。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、場合によっては、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すことが公知である。一般に、各完全長重鎖可変領域には４つのＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４）があり、各完全長軽鎖可変領域には４つのＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４）がある。

所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、以下に記載されるものを含むいくつかの周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる：Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (“Kabat” numbering scheme)；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (“Chothia” numbering scheme)；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.” (“Contact” numbering scheme)；Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 (“IMGT” numbering scheme)；Honegger A and Plueckthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, (“Aho” numbering scheme);およびMartin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, (“AbM” numbering scheme)。

所定のＣＤＲまたはＦＲの境界は、特定に使用されるスキームによって異なる場合がある。例えば、Ｋａｂａｔスキームは構造的なアラインメントに基づいており、一方、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは構造的な情報に基づいている。ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａスキームの両方の番号付けは、最も一般的な抗体領域の配列長に基づいており、挿入は、挿入文字、例えば「３０ａ」で対応し、欠失はいくつかの抗体において出現する。この２つのスキームでは、ある種の挿入および欠失（「インデル」）を異なる位置に配置するため、番号付けに差が生じる。Ｃｏｎｔａｃｔスキームは、複雑な結晶構造の分析に基づいており、多くの点でＣｈｏｔｈｉａの番号付けスキームに似ている。ＡｂＭスキームは、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用されているものに基づく、Ｋａｂａｔ定義とＣｈｏｔｈｉａ定義の折衷案である。

以下の表７には、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、およびＣｏｎｔａｃｔスキームによってそれぞれ特定されたＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、およびＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３の例示的な位置境界が列挙されている。ＣＤＲ－Ｈ１では、残基番号付けは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の番号付けスキームを使用して列挙されている。ＦＲはＣＤＲ間に配置され、例えばＦＲ－Ｌ１はＣＤＲ－Ｌ１の前に、ＦＲ－Ｌ２はＣＤＲ－Ｌ１とＣＤＲ－Ｌ２の間に、ＦＲ－Ｌ３はＣＤＲ－Ｌ２とＣＤＲ－Ｌ３の間になど配置される。示されたＫａｂａｔ番号付けスキームでは、Ｈ３５ＡおよびＨ３５Ｂに挿入が配置されるため、示されたＫａｂａｔ番号付けの慣例を使用して番号付けした場合、ＣｈｏｔｈｉａＣＤＲ－Ｈ１ループの終わりは、ループの長さによってＨ３２からＨ３４の間で変化することに留意されたい。

よって、別段に指定しない限り、所与の抗体またはその領域、例えばその可変領域の「ＣＤＲ」または「相補的決定領域」、または個々の指定されたＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、前述のスキームまたは他の公知のスキームのいずれかによって定義されている相補的決定領域（または特定の相補的決定領域）を包含すると理解されるべきである。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が、所与のＶ_ＨまたはＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列中の対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含有すると記載されている場合、そのようなＣＤＲは、前述のスキームまたは他の公知のスキームのいずれかによって定義されているように、可変領域内の対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有すると理解される。一部の実施形態では、特定のＣＤＲ配列が指定される。提供される抗体の例示的なＣＤＲ配列は、様々な番号付けスキームを使用して記載されているが、提供される抗体は、前述の他の番号付けスキームまたは当業者に公知の他の番号付けスキームのいずれかに従って記載されているＣＤＲを含み得ることが理解される。

同様に、別段に指定しない限り、所与の抗体またはその領域、例えばその可変領域のＦＲまたは個々の指定されたＦＲ（例えば、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、ＦＲ－Ｈ４）は、公知のスキームのいずれかによって定義されるフレームワーク領域（または特定のフレームワーク領域）を包含すると理解されるべきである。一部の事例では、特定のＣＤＲ、ＦＲ、またはＦＲまたはＣＤＲを特定するためのスキーム、例えばＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭまたはＣｏｎｔａｃｔの方法で定義されたＣＤＲ、または他の公知のスキームが指定される。他の場合には、ＣＤＲまたはＦＲの特定のアミノ酸配列が与えられる。

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体が抗原に結合する際に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。ネイティブ抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ）は一般に、類似した構造を有し、各ドメインは４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）および３つのＣＤＲを含む。（例えば、Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)を参照されたい）。単一のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインは抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、それぞれ相補的なＶ_ＬまたはＶ_Ｈドメインのライブラリーをスクリーニングするために、抗原に結合する抗体からＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを使用して単離され得る。例えば、Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993)； Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991)を参照されたい。

単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべてもしくは一部、または軽鎖可変ドメインのすべてもしくは一部を含む抗体断片である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である。一部の実施形態では、ＣＡＲは、腫瘍細胞またはがん細胞などの標的となる細胞または疾患のがんマーカーまたは細胞表面抗原、例えば本明細書に記載の、または公知の標的抗原のいずれかなどの抗原に特異的に結合する抗体重鎖ドメインを含む。

抗体断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞による産生を含むが、これらに限定されない様々な技術によって作製され得る。一部の実施形態では、抗体は、組換えによって産生された断片、例えば、合成リンカー、例えばペプチドリンカーによって接合した２つ以上の抗体領域または鎖を有するものなど、天然に存在しない、および／または天然に存在するインタクトな抗体の酵素消化によって産生されない可能性のある配置を含む断片である。一部の実施形態では、抗体断片はｓｃＦｖである。

「ヒト化」抗体は、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲアミノ酸残基が非ヒトＣＤＲに由来し、すべてまたは実質的にすべてのＦＲアミノ酸残基がヒトのＦＲに由来する抗体である。ヒト化抗体は、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい場合がある。非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、典型的には、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化を受けた非ヒト抗体の変異体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体におけるＦＲ残基の一部は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復させるかまたは改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基が由来する抗体）の対応する残基で置換される。

一部の実施形態では、抗原または抗原結合ドメインはＣＤ１９である。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、ＣＤ１９に対して特異的な抗体または抗体断片に由来するＶ_ＨおよびＶ_Ｌを含有する。一部の実施形態では、ＣＤ１９に結合する抗体または抗体断片は、ＦＭＣ６３およびＳＪ２５Ｃ１などのマウス由来抗体である。一部の実施形態では、抗体または抗体断片は、例えば、米国特許公開第ＵＳ２０１６／０１５２７２３号に記載されているようなヒト抗体である。

一部の実施形態では、ｓｃＦｖはＦＭＣ６３に由来する。ＦＭＣ６３は一般に、ヒト起源のＣＤ１９を発現するＮａｌｍ－１およびＮａｌｍ－１６細胞に対して高められたマウスモノクローナルＩｇＧ１抗体を指す（Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302）。一部の実施形態では、ＦＭＣ６３抗体は、配列番号３８および３９にそれぞれ記載されるＣＤＲ－Ｈ１およびＣＤＲ－Ｈ２、ならびに配列番号４０または５４に記載されるＣＤＲ－Ｈ３；ならびに配列番号３５に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、および配列番号３６または５５に記載されるＣＤＲ－Ｌ２、ならびに配列番号３７または５６に記載されるＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＦＭＣ６３抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む。

一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号３５のＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号３６のＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号３７のＣＤＲ－Ｌ３配列を含有する可変軽鎖、ならびに／または配列番号３８のＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号３９のＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号４０のＣＤＲ－Ｈ３配列を含有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４１に記載の可変重鎖領域および配列番号４２に記載の可変軽鎖領域を含む。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖はリンカーによって接続されている。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号２２～２４または５２に記載されている。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順に、Ｖ_Ｈ、リンカー、およびＶ_Ｌを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順に、Ｖ_Ｌ、リンカー、およびＶ_Ｈを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号２５に記載のヌクレオチドの配列、または配列番号２５に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を示す配列によってコードされている。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４３に記載のアミノ酸配列、または配列番号４３に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を示す配列を含む。

一部の実施形態では、ｓｃＦｖはＳＪ２５Ｃ１に由来する。ＳＪ２５Ｃ１は、ヒト起源のＣＤ１９を発現するＮａｌｍ－１およびＮａｌｍ－１６細胞に対して高められたマウスモノクローナルＩｇＧ１抗体である（Ling, N. R., et al. (1987). Leucocyte typing III. 302）。一部の実施形態では、ＳＪ２５Ｃ１抗体は、それぞれ配列番号４７～４９に記載のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびにそれぞれ配列番号４４～４６に記載のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。一部の実施形態では、ＳＪ２５Ｃ１抗体は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）および配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含む。

一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号４４のＣＤＲ－Ｌ１配列、配列番号４５のＣＤＲ－Ｌ２配列、および配列番号４６のＣＤＲ－Ｌ３配列を含有する可変軽鎖、ならびに／または配列番号４７のＣＤＲ－Ｈ１配列、配列番号４８のＣＤＲ－Ｈ２配列、および配列番号４９のＣＤＲ－Ｈ３配列を含有する可変重鎖を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号５０に記載の可変重鎖領域および配列番号５１に記載の可変軽鎖領域を含む。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖はリンカーによって接続されている。一部の実施形態では、リンカーは配列番号５２に記載されている。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順に、Ｖ_Ｈ、リンカー、およびＶ_Ｌを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、順に、Ｖ_Ｌ、リンカー、およびＶ_Ｈを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号５３に記載のアミノ酸配列、または配列番号５３に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性を示す配列を含む。

一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含有する細胞外部分を含む。一部の態様では、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体または断片はｓｃＦｖを含む。一部の態様では、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含有する細胞外部分および細胞内シグナル伝達領域を含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、Ｔ細胞において一次活性化シグナルを誘導することが可能なシグナル伝達ドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）成分のシグナル伝達ドメイン、および／または免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含むシグナル伝達ドメインであるか、またはそれを含む。

一部の実施形態では、組換え受容体の抗体部分、例えばＣＡＲは、ヒンジ領域、例えばＩｇＧ４ヒンジ領域、および／またはＣ_Ｈ１／Ｃ_Ｌおよび／またはＦｃ領域などの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部をさらに含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、ＩｇＧ４またはＩｇＧ１などのヒトＩｇＧのものである。一部の態様では、定常領域の部分は抗原認識成分、例えばｓｃＦｖと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域として機能する。スペーサーは、スペーサーがない場合と比較して、抗原結合後に細胞の応答性を高める長さのものであり得る。例示的なスペーサーとしては、これらに限定されないが、Hudecek et al. (2013) Clin. Cancer Res., 19:3153、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４０３１６８７、米国特許第８，８２２，６４７号または米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２７１６３５号に記載されたものが含まれる。

一部の実施形態では、定常領域または部分は、ＩｇＧ４またはＩｇＧ１などのヒトＩｇＧのものである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ（配列番号１に記載される）を有し、配列番号２に記載される配列によってコードされている。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号３に記載の配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号４に記載の配列を有する。一部の実施形態では、定常領域または部分はＩｇＤのものである。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号５に記載の配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１、３、４または５のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号２に記載のヌクレオチドの配列によってコードされている。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号２６～３４に記載の配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号２６～３４のいずれかに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を有する。

一部の実施形態では、抗原受容体は、細胞外ドメインに直接的または間接的に連結された細胞内ドメインを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインはＩＴＡＭを含む。例えば、一部の態様では、抗原認識ドメイン（例えば、細胞外ドメイン）は一般に、ＣＡＲの場合にはＴＣＲ複合体などの抗原受容体複合体を介した活性化、および／または別の細胞表面受容体を介したシグナルを模倣するシグナル伝達成分などの１つ以上の細胞内シグナル伝達成分と連結している。一部の実施形態では、キメラ受容体は、細胞外ドメイン（例えばｓｃＦｖ）と細胞内シグナル伝達ドメインとの間に連結または融合した膜貫通ドメインを含む。よって、一部の実施形態では、抗原結合成分（例えば、抗体）は、１つ以上の膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインに連結されている。

一実施形態では、受容体のドメインの一つ、例えばＣＡＲと自然に会合する膜貫通ドメインが使用される。一部の事例では、膜貫通ドメインは、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限にするために、同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインへのそのようなドメインの結合を回避するように、アミノ酸置換によって選択または修飾される。

膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、天然または合成供給源のいずれかに由来する。供給源が天然である場合、ドメインは、一部の態様では、膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来する。膜貫通領域には、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４に由来するものが含まれる（すなわち、その少なくとも膜貫通領域が含まれる）。あるいは、膜貫通ドメインは、一部の実施形態では、合成である。一部の態様では、合成膜貫通ドメインは、ロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を主に含む。一部の態様では、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットが合成膜貫通ドメインの両端に見られる。一部の実施形態では、連結は、リンカー、スペーサー、および／または膜貫通ドメイン（複数可）によるものである。一部の態様では、膜貫通ドメインはＣＤ２８の膜貫通部分を含有する。

一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは直接的または間接的に連結され得る。一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通体は、本明細書に記載のいずれかなどのスペーサーによって連結されている。一部の実施形態では、受容体は、膜貫通ドメインが由来する分子の細胞外部分、例えばＣＤ２８細胞外部分を含有する。

細胞内シグナル伝達ドメインの中には、天然抗原受容体を介するシグナル、共刺激受容体と組み合わせたそのような受容体を介するシグナル、および／または共刺激受容体単独を介するシグナルを模倣または近似するものがある。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー、例えば、２～１０アミノ酸長のリンカー、例えばグリシンおよびセリンを含有するもの、例えば、グリシン－セリンダブレットが存在し、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間に連結を形成する。

Ｔ細胞活性化は、一部の態様では、以下の２つのクラスの細胞質シグナル伝達配列によって媒介されることが記載されている：ＴＣＲを介して抗原依存的な一次活性化を開始するもの（一次細胞質シグナル伝達配列）および、抗原非依存的に作用して二次シグナルまたは共刺激シグナルをもたらすもの（二次細胞質シグナル伝達配列）。一部の態様では、ＣＡＲはそのようなシグナル伝達成分の一方または両方を含む。

受容体、例えばＣＡＲは、一般的に少なくとも１つの細胞内シグナル伝達成分（複数可）を含む。一部の態様では、ＣＡＲはＴＣＲ複合体の一次活性化を調節する一次細胞質シグナル伝達配列を含む。刺激によって作用する一次細胞質シグナル伝達配列は、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフまたはＩＴＡＭとして公知のシグナル伝達モチーフを含有し得る。一次細胞質シグナル伝達配列を含有するＩＴＡＭの例としては、ＣＤ３ゼータ鎖、ＦｃＲガンマ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタおよびＣＤ３イプシロンに由来するものが挙げられる。一部の実施形態では、ＣＡＲにおける細胞質シグナル伝達分子は、細胞質シグナル伝達ドメイン、その部分、またはＣＤ３ゼータに由来する配列を含有する。

一部の実施形態では、受容体は、ＴＣＲ複合体の細胞内成分、例えば、Ｔ細胞の活性化および細胞毒性を媒介するＴＣＲＣＤ３鎖、例えば、ＣＤ３ゼータ鎖を含む。よって、一部の態様では、抗原結合部分は、１つ以上の細胞シグナル伝達モジュールに連結されている。一部の実施形態では、細胞シグナル伝達モジュールは、ＣＤ３膜貫通ドメイン、ＣＤ３細胞内シグナル伝達ドメイン、および／または他のＣＤ膜貫通ドメインを含む。一部の実施形態では、受容体、例えばＣＡＲは、Ｆｃ受容体γ、ＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ２５、またはＣＤ１６などの１つ以上の追加分子の一部をさらに含む。例えば、一部の態様では、ＣＡＲまたは他のキメラ受容体は、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３－ζ）またはＦｃ受容体γとＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ２５またはＣＤ１６との間のキメラ分子を含む。

一部の実施形態では、ＣＡＲまたは他のキメラ受容体のライゲーションの際に、受容体の細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞、例えばＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞の通常のエフェクター機能または応答の少なくとも１つを活性化する。例えば、一部の文脈では、ＣＡＲは、サイトカインまたは他の因子の分泌など、細胞溶解活性またはヘルパーＴ活性などのＴ細胞の機能を誘導する。一部の実施形態では、抗原受容体成分または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインの切断部分は、例えば、エフェクター機能シグナルを伝達する場合、インタクトな免疫刺激鎖の代わりに使用される。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメイン（複数可）は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の細胞質配列を含み、一部の態様では、抗原受容体との係合に続いてシグナル伝達を開始するために、自然の文脈でそのような受容体と協働して作用する共受容体の配列も含む。

天然ＴＣＲの文脈では、完全な活性化には一般に、ＴＣＲを介したシグナル伝達だけでなく、共刺激シグナルも必要である。よって、一部の実施形態では、完全な活性化を促進するために、二次シグナルまたは共刺激シグナルを生成するための成分もＣＡＲに含まれる。他の実施形態では、ＣＡＲは共刺激シグナルを生成するための成分を含まない。一部の態様では、追加のＣＡＲが同じ細胞内で発現され、二次シグナルまたは共刺激シグナルを生成するための成分を提供する。

一部の実施形態では、キメラ抗原受容体はＴ細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含有する。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＡＰ１０、およびＩＣＯＳなどの共刺激受容体のシグナル伝達ドメインおよび／または膜貫通部分を含む。一部の態様では、同じＣＡＲが活性化成分と共刺激成分の両方を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間などに、Ｔ細胞共刺激分子由来の細胞内ドメインまたはその機能的変異体を含有する。一部の態様では、Ｔ細胞共刺激分子はＣＤ２８または４１ＢＢである。

ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３（例えば、ＣＤ３－ゼータ）細胞内ドメインに連結されたＣＤ２８膜貫通ドメインおよびシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインに連結したキメラＣＤ２８およびＣＤ１３７（４－１ＢＢ、ＴＮＦＲＳＦ９）共刺激性ドメインを含む。

一部の実施形態では、ＣＡＲは、細胞質部分に１つ以上、例えば２つ以上の共刺激ドメインおよび活性化ドメイン、例えば一次活性化ドメインを包含する。例示的なＣＡＲには、ＣＤ３－ゼータ、ＣＤ２８、および４－１ＢＢの細胞内成分が含まれる。

一部の実施形態では、抗原受容体はマーカーをさらに含み、および／またはＣＡＲもしくは他の抗原受容体を発現する細胞は、細胞表面マーカーなどの代用マーカーをさらに含み、これは、細胞の形質導入または操作を確認し、受容体を発現させるために使用され得る。一部の態様では、マーカーは、ＣＤ３４、ＮＧＦＲ、または上皮成長因子受容体、例えばそのような細胞表面受容体の切断バージョン（例えば、ｔＥＧＦＲ）のすべてまたは一部（例えば、切断型）を含む。一部の実施形態では、マーカーをコードする核酸は、切断可能なリンカー配列、例えばＴ２Ａなどのリンカー配列をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結されている。例えば、マーカー、および適宜、リンカー配列は、公開された特許出願第ＷＯ２０１４０３１６８７号に開示されているいずれかであり得る。例えば、マーカーは切断されたＥＧＦＲ（ｔＥＧＦＲ）であり、これは、Ｔ２Ａ切断性リンカー配列などのリンカー配列に連結されていてもよい。

切断型ＥＧＦＲ（例えばｔＥＧＦＲ）の例示的なポリペプチドは、配列番号７もしくは１６に記載のアミノ酸配列、または配列番号７もしくは１６に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。例示的なＴ２Ａリンカー配列は、配列番号６もしくは１７に記載のアミノ酸配列、または配列番号６もしくは１７に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、マーカーは、Ｔ細胞上に天然には存在しない分子か、またはＴ細胞の表面上に天然には存在しない分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその一部である。一部の実施形態では、分子は、非自己分子、例えば非自己タンパク質、すなわち細胞が養子移入される宿主の免疫系によって「自己」として認識されないものである。

一部の実施形態では、マーカーは、遺伝子操作のためのマーカーとして使用されること、例えば、操作に成功した細胞を選択するために使用されること以外には、治療機能を果たさず、および／または効果を生じない。他の実施形態では、マーカーは、治療用分子またはそうでなければ、何らかの所望の効果を発揮する分子、例えば、インビボで遭遇する細胞に対するリガンド、例えば養子移入およびリガンドとの遭遇時に細胞の応答を増強および／または減弱させる共刺激分子または免疫チェックポイント分子であり得る。

場合によっては、ＣＡＲは第一世代、第二世代、および／または第三世代のＣＡＲと呼ばれる。一部の態様では、第一世代のＣＡＲは、抗原結合時にＣＤ３鎖誘導シグナルのみを提供するものであり；一部の態様では、第二世代のＣＡＲは、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルを提供するものであり、例えば、ＣＤ２８またはＣＤ１３７などの共刺激受容体からの細胞内シグナル伝達ドメインを含むものであり；一部の態様では、第三世代のＣＡＲは、異なる共刺激受容体の複数の共刺激ドメインを含むものである。

例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体、例えば抗体断片、ＣＤ２８またはその機能的変異体の膜貫通部分であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ２８またはその機能的変異体のシグナル伝達部分およびＣＤ３ゼータまたはその機能的変異体のシグナル伝達部分を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体、例えば抗体断片、ＣＤ２８またはその機能的変異体の膜貫通部分であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメイン、ならびに４－１ＢＢまたはその機能的変異体のシグナル伝達部分およびＣＤ３ゼータまたはその機能的変異体のシグナル伝達部分を含有する細胞内シグナル伝達ドメインを含有する。一部のそのような実施形態では、受容体は、Ｉｇ分子の一部を含有するスペーサー、例えばヒトＩｇ分子、例えばＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジ、例えばヒンジのみのスペーサーをさらに含む。

一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ２８の膜貫通ドメイン（例えば、受託番号Ｐ０１７４７．１）もしくはその変異体、例えば、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む膜貫通ドメイン、もしくは配列番号８に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む膜貫通ドメインであるかまたはそれを含み；一部の実施形態では、組換え受容体の膜貫通ドメイン含有部分は、配列番号９に記載のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上、もしくは約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの細胞内シグナル伝達成分は、ヒトＣＤ２８の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、またはその機能的変異体もしくは部分、例えばネイティブＣＤ２８タンパク質の１８６～１８７位にＬＬからＧＧへの置換を有するドメインを含有する。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１０もしくは１１に記載のアミノ酸配列、または配列番号１０もしくは１１に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含み得る。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、４－１ＢＢの細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、受託番号Ｑ０７０１１．１）またはその機能的変異体もしくは部分、例えば、配列番号１２に記載のアミノ酸配列、または配列番号１２に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトＣＤ３ゼータ刺激性シグナル伝達ドメインまたはその機能的変異体、例えば、ヒトＣＤ３ζのアイソフォーム３の１１２ＡＡ細胞質ドメイン（受託番号：Ｐ２０９６３．２）、または米国特許第７，４４６，１９０号もしくは米国特許第８，９１１，９９３号に記載されているようなＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。例えば、一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１３、１４もしくは１５に記載のアミノ酸配列、または配列番号１３、１４もしくは１５に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列を含む。

一部の態様では、スペーサーは、ＩｇＧのヒンジ領域のみ、例えばＩｇＧ４またはＩｇＧ１のヒンジのみ、例えば配列番号１に記載のヒンジのみのスペーサーを含有する。他の実施形態では、スペーサーは、Ｃ_Ｈ２および／またはＣ_Ｈ３ドメインに連結されていてもよいＩｇヒンジ、例えば、ＩｇＧ４由来のヒンジであるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号４に記載されているようなＣ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３ドメインに連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３に記載されているような、Ｃ_Ｈ３ドメインのみに連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、グリシン－セリンリッチ配列、または公知の可撓性リンカーなどの他の可撓性リンカーであるか、またはそれを含む。

例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖを含む抗体断片などの抗体、スペーサー、例えばＩｇ－ヒンジ含有スペーサーなどの重鎖分子のヒンジ領域および／または１つ以上の定常領域などの免疫グロブリン分子の一部を含有するスペーサー、ＣＤ２８由来の膜貫通ドメインのすべてまたは一部を含有する膜貫通ドメイン、ＣＤ２８由来の細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖなどの抗体または断片、Ｉｇ－ヒンジ含有スペーサーのいずれかなどのスペーサー、ＣＤ２８由来の膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ由来の細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータ由来のシグナル伝達ドメインを含む。

特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＦＭＣ６３由来のｓｃＦｖ抗原結合ドメイン；免疫グロブリンヒンジスペーサー、膜貫通ドメイン、および４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインである共刺激シグナル伝達領域を含有する細胞内シグナル伝達ドメインおよびＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のシグナル伝達ドメインを含有するＣＤ１９指向性ＣＡＲである。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは配列番号４３に記載の配列を含有する。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、アミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（配列番号３５）、ＳＲＬＨＳＧＶ（配列番号３６）のアミノ酸配列、およびＧＮＴＬＰＹＴＦＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを有するＶＬ；ならびにＤＹＧＶＳ（配列番号３８）のアミノ酸配列、ＶＩＷＧＳＥＴＴＹＹＮＳＡＬＫＳ（配列番号３９）およびＹＡＭＤＹＷＧ（配列番号４０）のアミノ酸配列を有するＣＤＲを有するＶＨを有する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に記載の配列を有する。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号８に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する配列を有する。一部の実施形態では、４－１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号１２に記載の配列を有する。一部の実施形態では、４－１ＢＢ共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号１２に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性の配列を有する。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータドメインは、配列番号１３に記載の配列を有する。一部の実施形態では、ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインは、それに対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有する配列を有する。一部の実施形態では、ＣＤ１９指向性ＣＡＲはＣＤ１９に結合し、Ｔ細胞において発現し、ＣＤ１９に結合するなどしてＣＡＲを介して刺激されると、ＣＤ１９＋標的細胞に対するサイトカイン産生および／または細胞傷害活性を媒介する。

一部の実施形態では、そのようなＣＡＲコンストラクトをコードする核酸分子は、Ｔ２Ａリボソームスキップエレメントおよび／またはｔＥＧＦＲ配列をコードする配列を、例えばＣＡＲをコードする配列の下流にさらに含む。一部の実施形態では、配列は、配列番号６もしくは１７に記載のＴ２Ａリボソームスキップエレメント、または配列番号６もしくは１７に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列をコードする。一部の実施形態では、抗原受容体（例えばＣＡＲ）を発現するＴ細胞は、非免疫原性選択エピトープとして切断型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｔ）を発現するように（例えば、ＣＡＲおよびＥＧＦＲｔをコードするコンストラクトをＴ２Ａリボソームスイッチで分離して導入し、同じコンストラクトから２つのタンパク質を発現させることにより）生成することもでき、その後、そのような細胞を検出するマーカーとして使用することができる（例えば、米国特許第８，８０２，３７４号を参照されたい）。一部の実施形態では、配列は、配列番号７もしくは１６に記載のｔＥＧＦＲ配列、または配列番号７もしくは１６に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示すアミノ酸配列をコードする。場合によっては、Ｔ２Ａなどのペプチドは、リボソームに２ＡエレメントのＣ末端でのペプチド結合の合成をスキップさせ（リボソームスキッピング）、２Ａ配列の末端と下流の次のペプチドとの間を分離させる（例えば、de Felipe. Genetic Vaccines and Ther. 2:13 (2004)およびdeFelipe et al. Traffic 5:616-626 (2004)を参照されたい）。多くの２Ａエレメントが公知である。本明細書において開示される方法および核酸において使用され得る２Ａ配列の例は、限定されないが、口蹄疫ウイルス（Ｆ２Ａ、例えば、配列番号２１）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ、例えば、配列番号２０）、ゾセア・アシグナ（Ｔｈｏｓｅａａｓｉｇｎａ）ウイルス（Ｔ２Ａ、例えば、配列番号６または１７）、および米国特許公開第２００７０１１６６９０号に記載されているブタテスコウイルス－１（Ｐ２Ａ、例えば、配列番号１８または１９）由来の２Ａ配列である。

対象に投与される細胞によって発現されるＣＡＲなどの組換え受容体は、一般に、治療される疾患もしくは状態またはその細胞において発現する、それに関連する、および／またはそれに対して特異的な分子を認識するか、またはそれに特異的に結合する。分子、例えば抗原に特異的に結合すると、受容体は一般に、ＩＴＡＭで形質導入されるシグナルなどの免疫刺激シグナルを細胞内にデリバリーし、それによって疾患または状態を標的とした免疫反応を促進する。例えば、一部の実施形態では、細胞は、疾患もしくは状態の細胞もしくは組織によって発現されるか、または疾患もしくは状態に関連する抗原に特異的に結合するＣＡＲを発現する。

Ｂ．細胞を操作する方法
特定の実施形態では、操作された細胞は、１つ以上のインプット組成物から、および／または単一の生体試料から、濃縮Ｔ細胞のアウトプット組成物を生成するプロセスによって生成される。ある特定の実施形態では、アウトプット組成物は、組換え受容体、例えば抗ＣＤ１９ＣＡＲなどのＣＡＲを発現する細胞を含有する。特定の実施形態では、アウトプット組成物の細胞は、治療、例えば自己細胞療法として対象に投与するのに適している。一部の実施形態では、アウトプット組成物は濃縮ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物である。

一部の実施形態では、操作された細胞を生成または生産するためのプロセスは、以下の工程の一部またはすべてを含むプロセスによる：生体試料を採取もしくは取得する工程；生体試料からインプット細胞を単離、選択、もしくは濃縮する工程；インプット細胞を凍結保存および保存する工程；インプット細胞を刺激条件下で解凍および／もしくはインキュベートする工程；刺激された細胞を、組換えポリヌクレオチド、例えばＣＡＲなどの組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを発現させるかもしくは含有するように操作する工程；操作された細胞を、例えば閾値の量、密度、もしくは拡大まで育成する工程；育成された細胞をアウトプット組成物に製剤化する工程；ならびに／または製剤化されたアウトプット細胞を、細胞が注入のために放出されるまで、および／もしくは対象に投与されるのに適するまで、凍結保存および保存する工程。ある特定の実施形態では、このプロセスは、濃縮Ｔ細胞の２つ以上のインプット組成物、例えば、別々のＣＤ４＋組成物および別々のＣＤ８＋組成物を用いて実施され、これらの組成物は、同じ出発試料または最初の生体試料から別々に処理および操作され、定義された比率、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞対ＣＤ８＋Ｔ細胞が１：１の比率で対象に再注入される。一部の実施形態では、濃縮Ｔ細胞は、操作されたＴ細胞、例えば組換え受容体を発現するように形質導入されたＴ細胞であるか、またはそれを含む。

特定の実施形態では、組換え受容体（例えば、抗ＣＤ１９ＣＡＲ）を発現する操作された細胞のアウトプット組成物は、細胞の初期組成物および／またはインプット組成物から生成される。一部の実施形態では、インプット組成物は、濃縮Ｔ細胞、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞、および／または濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物である（本明細書では、以降で、それぞれ濃縮Ｔ細胞の組成物、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物、および濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物とも称される）。一部の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞に富む組成物は、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または９９．９％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する。特定の実施形態では、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物は、１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有し、約１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する。ある特定の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の組成物は、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、または０．０１％未満のＣＤ８＋Ｔ細胞を含むかもしくは含有し、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含有しない、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含まないか、もしくは実質的に含まない。一部の実施形態では、細胞の集団はＣＤ４＋Ｔ細胞から本質的になる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞に富む組成物は、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、もしくは９９．９％のＣＤ８＋Ｔ細胞を含有するか、または１００％もしくは約１００％のＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する。ある特定の実施形態では、濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、もしくは０．０１％未満のＣＤ４＋Ｔ細胞を含むかもしくは含有し、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含有せず、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含まないか、もしくは実質的に含まない。一部の実施形態では、細胞の集団はＣＤ８＋Ｔ細胞から本質的になる。

ある特定の実施形態では、操作された細胞を生成するためのプロセスはさらに、以下のうちの１つ以上を含み得る：細胞、例えば、インプット組成物の細胞を活性化および／もしくは刺激すること；活性化および／もしくは刺激された細胞を遺伝子操作し、例えば、形質導入またはトランスフェクションによって組換えタンパク質をコードするポリヌクレオチドを導入すること；ならびに／または例えば、増殖および／または拡大を促進する条件下で、操作された細胞を育成すること。特定の実施形態では、提供される方法は、細胞がインキュベートされ、活性化され、刺激され、操作され、形質導入され、トランスフェクトされ、および／または育成された後に生成されたアウトプット組成物の回収、採取、および／または製剤化に関連して使用され得る。

一部の実施形態では、提供される方法および使用に一致して使用される、記載されるような抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現するものなどの操作された細胞は、細胞を選択、単離、活性化、刺激、拡大、育成、および／または製剤化するためのプロセスによって生産または生成される。一部の実施形態では、そのような方法には、記載されているいずれかが含まれる。

一部の実施形態では、提供される方法および使用に一致して使用される、記載されている抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現するものなどの操作された細胞は、例えば、ＷＯ２０１９／０８９８５５およびＷＯ２０１５／１６４６７５に記載されている例示的なプロセスによって生産または生成される。

任意の実施形態の一部では、記載されている抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現するものなどの操作された細胞、またはそのような細胞を含む組成物、例えば、同じ抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を各々発現する操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞および操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含む組成物を生成、生産または製造するための例示的なプロセスは、濃縮ＣＤ４＋細胞集団および濃縮ＣＤ８＋細胞集団を、別々に、プロセス工程に供することを含む。操作された細胞を生成または製造するための例示的なプロセスの一部の態様では、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞は、例えば、白血球除去によって得られるヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から別々に選択され、別々の濃縮ＣＤ４＋細胞組成物および濃縮ＣＤ８＋細胞組成物を生成する。一部の態様では、そのような細胞は凍結保存され得る。一部の態様では、ＣＤ４＋組成物およびＣＤ８＋組成物はその後解凍され、別々に刺激、形質導入、および拡大の工程に供され得る。

操作された細胞を生成または製造するための例示的なプロセスの一部の態様では、解凍されたＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞は、例えば、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体と連結した常磁性ポリスチレンコートビーズの存在下で（例えば、ビーズ対細胞の比率が１：１の状態で）別々に刺激される。一部の態様では、刺激は、ヒト組換えＩＬ－２、ヒト組換えＩＬ－１５、およびＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）を含有する培地中で行われる。一部の態様では、ＣＤ４＋細胞用の細胞培養培地は、ヒト組換えＩＬ－７も含むことができる。

操作された細胞を生成または製造するための例示的なプロセスの一部の態様では、ビーズの導入に続いて、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞は、同じ抗ＣＤ１９ＣＡＲなどの同じＣＡＲをコードするレンチウイルスベクターで別々に形質導入される。一部の態様では、ＣＡＲは、マウス抗体由来の抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ、免疫グロブリンスペーサー、ＣＤ２８由来の膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ由来の共刺激領域、およびＣＤ３－ゼータ細胞内シグナル伝達ドメインを含有し得る。一部の態様では、ベクターは、Ｔ２Ａ配列によってＣＡＲコンストラクトに接続された、ＣＡＲ発現の代用マーカーとして機能する切断型受容体をコードすることができる。例示的なプロセスの一部の態様では、細胞は１０μｇ／ｍｌ硫酸プロタミンの存在下で形質導入される。

操作された細胞を生成または製造するための例示的なプロセスの一部の態様では、形質導入後、ビーズは、磁場に曝露することによって細胞組成物から除去される。一部の態様では、ＣＤ４＋細胞組成物およびＣＤ８＋細胞組成物は、バイオリアクター（例えば、ＸｕｒｉＷ２５Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）による継続的な混合および酸素移入により、拡張のために別々に育成される。場合によっては、ポロキサマーが培地に添加される。一部の態様では、ＣＤ４＋細胞組成物とＣＤ８＋細胞組成物は両方、ＩＬ－２およびＩＬ－１５の存在下で育成される。一部の態様では、ＣＤ４＋細胞培地はＩＬ－７も含んでいた。場合によっては、ＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋細胞はそれぞれ、採取前に４倍に拡大するまで育成される。一部の態様では、閾値に達した１日後に、各組成物から細胞を別々に採取し、製剤化し、および凍結保存することができる。一部の態様では、記載されている抗ＣＤ１９ＣＡＲを発現するものなどの操作された細胞、またはそのような細胞を含む組成物、例えばそれぞれが同じ抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞および操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含む組成物を生成、生産または製造するための例示的なプロセスには、以下の表８に記載のものが含まれる。

他の態様では、操作された細胞またはそのような細胞を含む組成物を生成、生産または製造するための異なる例示的なプロセスには、以下の点で上記の例示的なプロセスとは異なるプロセスが含まれる：ＮＡＣが刺激中に培地に添加されない；ＣＤ４＋細胞培地はＩＬ－２を含有しない；細胞は３：１のビーズ対細胞の比率で刺激される；細胞はより高濃度の硫酸プロタミンで形質導入される；ビーズの除去は約７日目に行われる；および拡大は静的設定、すなわち継続的な混合または灌流（例えば、半連続的および／または段階的灌流）なしで、およびポロキサマーなしで実施される。

一部の実施形態では、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の少なくとも１つの別々の組成物および濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の少なくとも１つの別々の組成物は、単一の生体試料、例えば、患者または健康な個体などの同一のドナーからのＰＢＭＣまたは他の白血球の試料から単離され、選択され、濃縮され、または得られる。一部の実施形態では、由来する濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の別々の組成物および濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物は、例えば、単一の対象から得られ、採取され、および／または取得された単一の生体試料などの同一の生体試料から最初に単離され、選択され、および／または濃縮された。一部の実施形態では、生体試料は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の選択に最初に供され、陰性画分と陽性画分の両方が保持され、陰性画分はＣＤ８＋Ｔ細胞の選択にさらに供される。他の実施形態では、生体試料はＣＤ８＋Ｔ細胞の選択にまず供され、陰性画分と陽性画分の両方が保持され、陰性画分はＣＤ４＋Ｔ細胞の選択にさらに供される。一部の実施形態では、選択方法は、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１５／１６４６７５号に記載されているように行われる。一部の実施形態では、選択の方法は、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１９／０８９８５５号に記載されているように行われる。一部の態様では、生体試料は、ＣＤ８＋Ｔ細胞について最初に正選択して濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物を生成し、次いで、陰性画分をＣＤ４＋Ｔ細胞について正選択して濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物を生成し、その結果、濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物および濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の少なくとも１つの組成物が、同一の生体試料から、例えば同一のドナー患者または健常個体からの別々の組成物である。一部の態様では、濃縮Ｔ細胞の２つ以上の別々の組成物、例えば、少なくとも１つは濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であり、少なくとも１つは同じドナーからの濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物であり、別々に凍結され、例えば、凍結保存媒体中で凍結保護または凍結保存される。

一部の態様では、濃縮Ｔ細胞の２つ以上の別々の組成物、例えば、少なくとも１つは濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であり、少なくとも１つは同じ生体試料からの濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の別々の組成物であり、刺激試薬との接触により（例えば、Ｔ細胞活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８コンジュゲート磁気ビーズとのインキュベーションにより）活性化および／または刺激される。一部の態様では、活性化／刺激された細胞組成物の各々は、例えば組換えタンパク質（例えばＣＡＲ）をコードするウイルスベクターを使用して、各細胞組成物のＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞において同じ組換えタンパク質を発現するように、操作、形質導入、および／またはトランスフェクトされる。一部の態様では、本方法は、細胞組成物から刺激試薬、例えば磁気ビーズを除去することを含む。一部の態様では、操作されたＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する細胞組成物および操作されたＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する細胞組成物は、例えば、その中のＣＤ４＋Ｔ細胞集団およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団を別々に拡大するために、別々に育成される。ある特定の実施形態では、育成からの細胞組成物は、例えば、製剤化緩衝剤中で細胞組成物を洗浄することにより、回収および／または採取および／または製剤化される。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞を含む製剤化細胞組成物およびＣＤ８＋Ｔ細胞を含む製剤化細胞組成物は、凍結、例えば、凍結保存媒体中で凍結保護または凍結保存される。一部の態様では、各製剤中の操作されるＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は、同一のドナーまたは生体試料に由来し、同一の組換えタンパク質（例えば、抗ＣＤ１９ＣＡＲなどのＣＡＲ）を発現する。一部の態様では、別々の操作されたＣＤ４＋製剤および別々の操作されたＣＤ８＋製剤は、同じドナーなどのそれを必要とする対象に、定義された比率、例えば１：１で投与される。

１．遺伝子操作のための細胞および細胞の調製
一部の実施形態では、提供される方法、使用、製造品または組成物に関連して使用されるＴ細胞などの細胞は、本明細書に記載の組換え受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲを発現するように遺伝子操作された細胞である。一部の実施形態では、操作された細胞は、細胞療法、例えば養子細胞療法の文脈で使用される。一部の実施形態では、操作された細胞は免疫細胞である。一部の実施形態では、操作された細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞などのＴ細胞である。

一部の実施形態では、組換え受容体をコードする核酸などの核酸は、異種性の、すなわち、細胞または細胞から得られた試料には通常存在しないもの、例えば、別の生物または細胞から得られたものであり、これらは、例えば、操作される細胞および／またはそのような細胞が由来する生物には通常存在しないものである。一部の実施形態では、核酸は、複数の異なる細胞型由来の様々なドメインをコードする核酸のキメラの組合せを含むものを含む、自然界に存在しない核酸など、天然には存在しない核酸である。

細胞は一般に、哺乳類細胞などの真核細胞であり、典型的にはヒト細胞である。一部の実施形態では、細胞は、血液、骨髄、リンパ、またはリンパ器官に由来し、免疫系の細胞、例えば、自然免疫または適応免疫の細胞、例えば、リンパ球、典型的にはＴ細胞および／またはＮＫ細胞を含む骨髄系細胞またはリンパ系細胞である。他の例示的な細胞には、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を含む多能性（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ）幹細胞および多能性（ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ）幹細胞などの幹細胞が含まれる。細胞は典型的には初代細胞であり、例えば、対象から直接単離されたもの、および／または対象から単離され凍結されているものである。一部の実施形態では、細胞は、Ｔ細胞または他の細胞型の１つ以上のサブセット、例えば、全Ｔ細胞集団、ＣＤ４^＋細胞、ＣＤ８^＋細胞、およびそれらの下位集団、例えば、機能、活性化状態、成熟度、分化、拡大、再循環、局在化および／もしくは持続能の可能性、抗原特異性、抗原受容体の種類、特定の器官もしくは区画の存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、ならびに／または分化の程度によって定義されるものを含む。処置される対象に関して、細胞は同種および／または自家であり得る。これらの方法には、既製の方法も含まれる。既製技術に関するものなどの一部の態様では、細胞は、多能性（ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ）および／または多能性（ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ）、例えば幹細胞、例えば人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）などである。一部の実施形態では、方法は、対象から細胞を単離し、それらを調製、処理、培養、および／または操作し、凍結保存の前または後に同じ対象に再導入することを含む。

Ｔ細胞および／またはＣＤ４^＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８^＋Ｔ細胞のサブタイプおよび下位集団の中には、ナイーブＴ（Ｔ_Ｎ）細胞、エフェクターＴ細胞（Ｔ_ＥＦＦ）、メモリーＴ細胞およびそのサブタイプ、例えば幹細胞メモリーＴ（Ｔ_ＳＣＭ）、セントラルメモリーＴ（Ｔ_ＣＭ）、エフェクターメモリーＴ（Ｔ_ＥＭ）、または終末分化したエフェクターメモリーＴ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、未成熟Ｔ細胞、成熟Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、粘膜関連不変性Ｔ（ＭＡＩＴ）細胞、天然に存在する、適応的な制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、ヘルパーＴ細胞、例えばＴＨ１細胞、ＴＨ２細胞、ＴＨ３細胞、ＴＨ１７細胞、ＴＨ９細胞、ＴＨ２２細胞、濾胞ヘルパーＴ細胞、アルファ／ベータＴ細胞、およびデルタ／ガンマＴ細胞がある。

一部の実施形態では、細胞はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。一部の実施形態では、細胞は単球または顆粒球、例えば、骨髄細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、肥満細胞、好酸球、および／または好塩基球である。

一部の実施形態では、細胞は遺伝子工学によって導入された１つ以上の核酸を含み、それによってそのような核酸の組換え体または遺伝子操作された産物を発現する。一部の実施形態では、核酸は、異種性の、すなわち、細胞または細胞から得られた試料には通常存在しないもの、例えば、別の生物または細胞から得られたものであり、これらは、例えば、操作される細胞および／またはそのような細胞が由来する生物には通常存在しないものである。一部の実施形態では、核酸は、複数の異なる細胞型由来の様々なドメインをコードする核酸のキメラの組合せを含むものを含む、自然界に存在しない核酸など、天然には存在しない核酸である。

一部の実施形態では、操作された細胞の調製は、１つ以上の培養工程および／または調製工程を含む。ＣＡＲなどのトランスジェニック受容体をコードする核酸を導入するための細胞は、試料、例えば生体試料、例えば対象から得られたかまたは対象に由来するものから単離され得る。一部の実施形態では、細胞が単離される対象は、疾患または状態を有するか、細胞療法を必要とするか、または細胞療法が投与されるものである。対象は、一部の実施形態では、細胞が単離され、処理され、および／または操作される養子細胞療法などの特定の治療的介入を必要とするヒトである。

したがって、細胞は、一部の実施形態では、初代細胞、例えばヒトの初代細胞である。試料には、対象から直接取得された組織、体液、および他の試料、ならびに分離、遠心分離、遺伝子操作（例えば、ウイルスベクターによる形質導入）、洗浄、および／またはインキュベーションなどの１つ以上の処理工程から得られた試料が含まれる。生体試料は、生物供給源から直接得られた試料であっても、処理された試料であってもよい。生体試料には、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、尿および汗などの体液、組織および臓器試料（それらに由来する処理された試料を含む）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

一部の態様では、細胞が由来または単離される試料は、血液もしくは血液由来の試料であるか、あるいはアフェレーシスもしくは白血球除去産物であるか、またはそれらに由来する。例示的な試料としては、全血、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、白血球、骨髄、胸腺、組織生検、腫瘍、白血病、リンパ腫、リンパ節、腸管関連リンパ組織、粘膜関連リンパ組織、脾臓、他のリンパ組織、肝臓、肺、胃、小腸、結腸、腎臓、膵臓、乳房、骨、前立腺、子宮頸部、精巣、卵巣、扁桃、他の臓器、および／またはそれらに由来する細胞が挙げられる。試料は、細胞療法、例えば養子細胞療法の文脈では、自家および同種起源の試料を含む。

一部の実施形態では、細胞は細胞株、例えばＴ細胞株に由来する。細胞は、一部の実施形態では、異種供給源、例えばマウス、ラット、非ヒト霊長類、およびブタから得られる。

一部の実施形態では、細胞の単離は、１つ以上の調製工程および／または非親和性に基づく細胞分離工程を含む。一部の例では、細胞は、例えば、不要な成分を除去し、所望の成分を濃縮し、特定の試薬に感受性のある細胞を溶解または除去するために洗浄され、遠心分離され、および／または１つ以上の試薬の存在下でインキュベートされる。一部の例では、細胞は、密度、接着性、サイズ、特定の成分に対する感受性および／または抵抗性などの１つ以上の特性に基づいて分離される。

一部の例では、対象の循環血液から、例えばアフェレーシスまたは白血球除去によって細胞が得られる。試料は、一部の態様では、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞、他の有核白血球、赤血球、および／または血小板を含むリンパ球を含有し、一部の態様では、赤血球および血小板以外の細胞を含有する。

一部の実施形態では、対象から採取された血液細胞は、例えば、血漿画分を除去し、その後の処理工程のために細胞を適切な緩衝剤または培地に入れるために洗浄される。一部の実施形態では、細胞はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。一部の実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムおよび／またはマグネシウムおよび／または多くのまたはすべての二価カチオンを欠く。一部の態様では、洗浄工程は、製造業者の使用説明書に従って、半自動「フロースルー」遠心機（例えば、Ｃｏｂｅ２９９１セルプロセッサー、Ｂａｘｔｅｒ）で遂行される。一部の態様では、洗浄工程は、製造業者の使用説明書に従って、タンジェンシャルフローろ過（ＴＦＦ）によって遂行される。一部の実施形態では、細胞は、洗浄後、例えばＣａ^＋＋／Ｍｇ^＋＋を含まないＰＢＳなどの種々の生体適合性緩衝剤に再懸濁される。ある特定の実施形態では、血液細胞試料の成分が除去され、細胞は培養培地に直接再懸濁される。

一部の実施形態では、本方法は、赤血球を溶解し、ＰｅｒｃｏｌｌまたはＦｉｃｏｌｌ勾配により遠心分離することによって末梢血から白血球を調製するなどの、密度ベースの細胞分離法を含む。

一部の実施形態では、選択工程の少なくとも一部は、細胞を選択試薬と共にインキュベートすることを含む。選択試薬（複数可）とのインキュベーションは、表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸などの１つ以上の特定の分子の細胞内または細胞上の発現または存在に基づいて、１つ以上の異なる細胞型を選択するために、例えば、１つ以上の選択試薬を使用して実施され得る選択法の一部として行われる。一部の実施形態では、そのようなマーカーに基づく分離のための選択試薬（複数可）を使用する任意の公知の方法が使用され得る。一部の実施形態では、選択試薬（複数可）は、親和性または免疫親和性に基づく分離をもたらす。例えば、選択は、一部の態様では、１つ以上のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞での発現または発現レベルに基づいて、細胞および細胞集団の分離のために試薬（複数可）と共にインキュベーションすることを含み、例えば、そのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーションと、それに続いて、一般的には洗浄工程、および抗体または結合パートナーに結合した細胞の、抗体または結合パートナーに結合していない細胞からの分離が行われる。

そのようなプロセスの一部の態様では、一定体積の細胞は、一定量の所望の親和性に基づく選択試薬と混合される。免疫親和性に基づく選択は、分離される細胞と、細胞上のマーカー、例えば固体表面、例えば粒子上の抗体または他の結合パートナーに特異的に結合する分子との間に、良好なエネルギー的相互作用をもたらす任意のシステムまたは方法を使用して行うことができる。一部の実施形態では、方法は、細胞のマーカーに特異的な選択剤（例えば抗体）でコーティングされたビーズ、例えば磁気ビーズなどの粒子を使用して行われる。振盪または混合しながら、細胞密度対粒子（例えば、ビーズ）の比率を一定にし、エネルギー的に有利な相互作用の促進を助けながら、粒子（例えばビーズ）は、チューブまたはバッグなどの容器中で、細胞と共にインキュベートされても混合されてもよい。他の場合には、本方法は、遠心チャンバーの内部キャビティで、例えば遠心回転下で、すべてまたは一部の選択が行われる細胞の選択を含む。一部の実施形態では、免疫親和性に基づく選択試薬などの選択試薬との細胞のインキュベーションは、遠心チャンバー内で実施される。ある特定の実施形態では、単離または分離は、国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０７２００３、またはＵＳ２０１１０００３３８０Ａ１に記載のシステム、デバイス、または装置を使用して行われる。一例では、システムは、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２に記載されているシステムである。

一部の実施形態では、そのような選択工程またはその一部（例えば、抗体でコーティングされた粒子、例えば、磁気ビーズとのインキュベーション）を遠心チャンバーのキャビティ内で行うことにより、ユーザーは、様々な溶液の体積、処理中の溶液の添加およびそのタイミングなどのある特定のパラメーターを制御することができ、他の利用可能な方法と比較して利点をもたらし得る。例えば、インキュベーション中にキャビティ内の液体体積を減少させることができれば、キャビティ内の細胞の総数に影響を与えることなく、選択において使用される粒子（ビーズ試薬など）の濃度、ひいては溶液の化学的ポテンシャルを高めることができる。その結果、処理される細胞と選択に使用される粒子との対の相互作用が増強され得る。一部の実施形態では、チャンバー内でインキュベーション工程を行うことにより、例えば、本明細書に記載されているシステム、回路、および制御と関連する場合、ユーザーは、インキュベーション中に所望の時間において溶液の撹拌を行うことができ、これにより相互作用も改善され得る。

一部の実施形態では、選択工程の少なくとも一部は、遠心チャンバー内で実施され、細胞の選択試薬とのインキュベーションを含む。そのようなプロセスの一部の態様では、製造業者の使用説明書に従って、同じ細胞数および／または同じ体積の細胞を選択するために、チューブまたは容器中で同様の選択を実施する場合に通常用いられる量よりもはるかに少ない量の所望の親和性に基づく選択試薬と、一定体積の細胞が混合される。一部の実施形態では、製造業者の使用説明書に従って、同じ細胞数および／または同じ体積の細胞のためのチューブまたは容器ベースのインキュベーションにおける細胞の選択に用いられる同じ選択試薬の量の５％以下、１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下または８０％以下である選択試薬（複数可）の量が用いられる。

一部の実施形態では、細胞の選択、例えば免疫親和性に基づく選択のために、細胞は、選択緩衝剤と選択試薬、例えば、濃縮するおよび／または枯渇させることが望まれる細胞上の表面マーカーに特異的に結合するが、組成物中の他の細胞上には結合しない分子、例えば、ポリマーまたは表面などの足場、例えば、ビーズ、例えば、ＣＤ４およびＣＤ８に特異的なモノクローナル抗体に連結した磁気ビーズに連結されていてもよい抗体とをまた含有する組成物中で、チャンバーのキャビティにおいてインキュベートされる。一部の実施形態では、記載されているように、選択試薬は、振盪または回転させながらチューブ内で選択が実施される場合に、同じ数の細胞または同じ体積の細胞をほぼ同じかまたは同様の選択効率を達成するために典型的に使用されるかまたはそのために必要とされる選択試薬の量と比較して、実質的に少ない量（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％以下の量）で、チャンバーのキャビティ内の細胞に添加される。一部の実施形態では、インキュベーションは、例えば１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば少なくともまたは少なくとも約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬまたは２００ｍＬの試薬のインキュベーションによる標的体積を達成するために、選択緩衝剤を細胞および選択試薬に添加して実施される。一部の実施形態では、選択緩衝剤および選択試薬は、細胞に添加する前に予め混合される。一部の実施形態では、選択緩衝剤および選択試薬は、細胞に別々に添加される。一部の実施形態では、選択インキュベーションは、周期的な穏やかな混合条件下で行われ、これは、エネルギー的に有利な相互作用を促進する助けとなり得、それによって、高い選択効率を達成しながら、より少ない全体的な選択試薬の使用を可能にする。

一部の実施形態では、選択試薬とのインキュベーションの総期間は、５分～６時間または約５分～６時間、例えば、３０分～３時間、例えば、少なくともまたは少なくとも約３０分、６０分、１２０分または１８０分である。

一部の実施形態では、インキュベーションは、一般に、スピニングの存在下などの混合条件下で、一般に、細胞をペレット化するために使用される速度よりも低い速度などの比較的低い力または速度で、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍまたは約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、もしくは１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍ、または約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、もしくは１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍ、または少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、もしくは１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍの）で、例えば、８０ｇ～１００ｇまたは約８０ｇ～１００ｇ（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇ、または約８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇ、または少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇ）のチャンバーまたは他の容器の試料または壁におけるＲＣＦなどで行われる。一部の実施形態では、スピンは、そのような低速でのスピンと、それに続く休止期間の繰り返しの間隔、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒間のスピンおよび／または休止、例えばおよそ１または２秒間のスピンと、それに続くおよそ５、６、７、または８秒間の休止を使用して行われる。

一部の実施形態では、そのようなプロセスは、チャンバーが一体化された完全に閉鎖されたシステム内で行われる。一部の実施形態では、このプロセス（および一部の態様ではまた、アフェレーシス試料などの細胞を含有する試料を洗浄する事前の洗浄工程などの１つ以上の追加工程）は、細胞、試薬、および他の成分が適切な時間にチャンバーに引き込まれ、チャンバーから押し出され、遠心分離が行われるように、自動化された様式で行われ、自動化されたプログラムを使用して単一の閉鎖系で洗浄および結合工程を完了する。

一部の実施形態では、細胞および選択試薬および／または試薬のインキュベーションおよび／または混合後に、インキュベートされた細胞は、特定の試薬（複数可）の存在または非存在に基づいて細胞を選択するために分離に供される。一部の実施形態では、分離は、選択試薬による細胞のインキュベーションが実施されたのと同じ閉鎖系で実施される。一部の実施形態では、選択試薬とのインキュベーション後に、選択試薬が結合した細胞を含むインキュベートされた細胞を、免疫親和性に基づく細胞分離のためのシステムに移す。一部の実施形態では、免疫親和性に基づく分離のためのシステムは、磁気分離カラムであるか、またはそれを含有する。

一部の実施形態では、単離方法は、表面マーカー、例えば表面タンパク質、細胞内マーカー、核酸などの１つ以上の特異的分子の細胞内での発現または存在に基づく、異なる細胞型の分離を含む。一部の実施形態では、そのようなマーカーに基づく分離のための任意の公知の方法が使用され得る。一部の実施形態では、分離は親和性または免疫親和性に基づく分離である。例えば、単離は、一部の態様では、例えば、そのようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとのインキュベーションによる、１つ以上のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞の発現または発現レベルに基づく、細胞および細胞集団の分離と、それに続いて、一般に洗浄工程と、抗体または結合パートナーに結合した細胞の、抗体または結合パートナーに結合していない細胞からの分離とを含む。

そのような分離工程は、試薬に結合した細胞がさらなる使用のために保持される陽性選択、および／または抗体もしくは結合パートナーに結合しなかった細胞が保持される陰性選択に基づくことができる。一部の例では、両方の画分は、さらなる使用のために保持される。一部の態様では、陰性選択は、異種性の集団中の細胞型を特異的に特定する抗体が利用できない場合に特に有用である可能性があり、所望の集団以外の細胞によって発現されるマーカーに基づいて分離を行うのが最適である。

分離の結果は、特定の細胞集団または特定のマーカーを発現する細胞が１００％濃縮または除去されることを必要としない。例えば、マーカーを発現しているものなどの特定の細胞型に対する陽性選択または濃縮は、そのような細胞の数またはパーセンテージを増加させることを指すが、マーカーを発現していない細胞が完全になくなることは必要としない。同様に、マーカーを発現しているものなどの特定の細胞型の陰性選択、除去、または枯渇は、そのような細胞の数またはパーセンテージを減少させることを指すが、そのような細胞をすべて完全に除去することは必要としない。

一部の例では、複数回の分離工程を実施し、ある工程で陽性または陰性に選択された画分を、その後の陽性または陰性の選択などの別の分離工程に供する。一部の例では、陰性選択の対象となるマーカーにそれぞれ特異的な複数の抗体または結合パートナーと細胞をインキュベートすることなどにより、１回の分離工程で複数のマーカーを同時に発現する細胞を枯渇させることができる。同様に、様々な細胞型で発現される複数の抗体または結合パートナーと細胞をインキュベートすることにより、複数の細胞型を同時に陽性選択することができる。

例えば、一部の態様では、Ｔ細胞の特定の下位集団、例えば、１つ以上の表面マーカーを陽性または高レベルで発現する細胞、例えばＣＤ２８^＋、ＣＤ６２Ｌ^＋、ＣＣＲ７^＋、ＣＤ２７^＋、ＣＤ１２７^＋、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋、ＣＤ４５ＲＡ^＋、および／またはＣＤ４５ＲＯ^＋Ｔ細胞は、陽性または陰性選択技術によって単離される。

例えば、ＣＤ３^＋、ＣＤ２８^＋Ｔ細胞は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コンジュゲート磁気ビーズ（例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ－４５０ＣＤ３／ＣＤ２８ＴＣｅｌｌＥｘｐａｎｄｅｒ）を使用して陽性選択することができる。

一部の実施形態では、単離は、陽性選択による特定の細胞集団の濃縮、または陰性選択による特定の細胞集団の枯渇によって行われる。一部の実施形態では、陽性選択または陰性選択は、それぞれ陽性選択または陰性選択された細胞上で発現された、または比較的より高いレベル（ｍａｒｋｅｒ^高）で発現された１つ以上の表面マーカー（ｍａｒｋｅｒ^＋）に特異的に結合する１つ以上の抗体または他の結合剤と共に細胞をインキュベートすることによって遂行される。

特定の実施形態では、生体試料、例えばＰＢＭＣまたは他の白血球の試料は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の選択に供され、ここで、陰性画分と陽性画分の両方が保持される。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞は陰性画分から選択される。一部の実施形態では、生体試料はＣＤ８＋Ｔ細胞の選択に供され、陰性画分と陽性画分の両方が保持される。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は陰性画分から選択される。

一部の実施形態では、Ｔ細胞は、非Ｔ細胞、例えば、Ｂ細胞、単球、またはＣＤ１４などの他の白血球上で発現されるマーカーの陰性選択によってＰＢＭＣ試料から分離される。一部の態様では、ＣＤ４^＋またはＣＤ８^＋選択工程を使用して、ＣＤ４^＋ヘルパーＴ細胞およびＣＤ８^＋細胞傷害性Ｔ細胞を分離する。そのようなＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋集団は、１つ以上のナイーブ、メモリー、および／またはエフェクターＴ細胞下位集団で発現されるか、または相対的により高い程度に発現されるマーカーに対する陽性または陰性選択によって、下位集団にさらに選別され得る。

一部の実施形態では、ＣＤ８^＋細胞は、それぞれの下位集団に関連する表面抗原に基づく陽性選択または陰性選択などによって、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、および／またはセントラルメモリー幹細胞についてさらに濃縮されるか、または枯渇される。一部の実施形態では、セントラルメモリーＴ（Ｔ_ＣＭ）細胞に対する濃縮は、投与後の長期生存、拡大、および／または生着を改善するなど、有効性を高めるために行われ、一部の態様では、そのような下位集団において特に頑健である。Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82；Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701を参照されたい。一部の実施形態では、Ｔ_ＣＭに富むＣＤ８^＋Ｔ細胞とＣＤ４^＋Ｔ細胞とを組み合わせることにより、有効性がさらに増強される。

実施形態では、メモリーＴ細胞は、ＣＤ８^＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ^＋サブセットとＣＤ６２Ｌ^－サブセットの両方に存在する。ＰＢＭＣは、抗ＣＤ８抗体および抗ＣＤ６２Ｌ抗体を使用するなどして、ＣＤ６２Ｌ^－ＣＤ８^＋および／またはＣＤ６２Ｌ^＋ＣＤ８^＋画分を濃縮または枯渇させることができる。

一部の実施形態では、セントラルメモリーＴ（Ｔ_ＣＭ）細胞の濃縮は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、および／またはＣＤ１２７の陽性または高表面発現に基づき；一部の態様では、それは、ＣＤ４５ＲＡおよび／またはグランザイムＢを発現または高度に発現する細胞の陰性選択に基づく。一部の態様では、Ｔ_ＣＭ細胞が濃縮されたＣＤ８^＋集団の単離は、ＣＤ４、ＣＤ１４、ＣＤ４５ＲＡを発現する細胞の枯渇、およびＣＤ６２Ｌを発現する細胞の陽性選択または濃縮によって行われる。一態様では、セントラルメモリーＴ（Ｔ_ＣＭ）細胞の濃縮は、ＣＤ４発現に基づいて選択された細胞の陰性画分から開始され、ＣＤ１４およびＣＤ４５ＲＡの発現に基づく陰性選択、ならびにＣＤ６２Ｌに基づく陽性選択に供される。そのような選択は、一部の態様では同時に行われ、他の態様では順次、いずれかの順序で行われる。一部の態様では、ＣＤ８^＋細胞集団または下位集団を調製する際に使用された同じＣＤ４発現に基づく選択工程は、ＣＤ４^＋細胞集団または下位集団を生成する際にも使用され、その結果、ＣＤ４に基づく分離からの陽性画分と陰性画分の両方が保持され、１つ以上のさらなる陽性または陰性選択工程が後続してもよい、本方法の後続工程において使用される。

特定の例では、ＰＢＭＣの試料または他の白血球の試料は、ＣＤ４^＋細胞の選択に供され、ここで、陰性画分と陽性画分の両方が保持される。次いで、陰性画分は、ＣＤ１４およびＣＤ４５ＲＡまたはＣＤ１９の発現に基づく陰性選択、ならびにＣＤ６２ＬまたはＣＣＲ７などのセントラルメモリーＴ細胞に特徴的なマーカーに基づく陽性選択に供され、陽性選択と陰性選択はいずれかの順序で行われる。

ＣＤ４^＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することによって、ナイーブ、セントラルメモリー、およびエフェクター細胞に選別される。ＣＤ４^＋リンパ球は標準的な方法によって得ることができる。一部の実施形態では、ナイーブＣＤ４^＋Ｔリンパ球は、ＣＤ４５ＲＯ^－、ＣＤ４５ＲＡ^＋、ＣＤ６２Ｌ^＋、ＣＤ４^＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、セントラルメモリーＣＤ４^＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ^＋およびＣＤ４５ＲＯ^＋である。一部の実施形態では、エフェクターＣＤ４^＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ^－およびＣＤ４５ＲＯ^－である。

一例では、陰性選択によってＣＤ４^＋細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは典型的にはＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、およびＣＤ８に対する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、陽性および／または陰性選択での細胞の分離を可能にするために、磁気ビーズまたは常磁性ビーズなどの固体支持体またはマトリックスに結合される。例えば、一部の実施形態では、細胞および細胞集団は、免疫磁性（または親和性磁性）分離技術を使用して、分離または単離される（Methods in Molecular Medicine, vol. 58：Metastasis Research Protocols, Vol. 2：Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher (C) Humana Press Inc., Totowa, NJにおいて概説される）。

一部の態様では、分離される細胞の試料または組成物は、小さな、磁化可能または磁気応答性材料、例えば、磁気応答性粒子または微粒子、例えば、常磁性ビーズ（例えば、ＤｙｎａｌｂｅａｄｓまたはＭＡＣＳビーズなど）と共にインキュベートされる。磁気応答性材料、例えば粒子は、一般に、結合パートナー、例えば抗体と直接的または間接的に結合しており、分離することが望ましい、例えば、陰性または陽性選択することが望ましい細胞（複数可）、または細胞集団に存在する分子、例えば表面マーカーに特異的に結合する。

一部の実施形態では、磁性粒子またはビーズは、抗体または他の結合パートナーなどの特定の結合メンバーに結合した磁気応答性材料を含む。磁気分離法において使用される多くの周知の磁気応答性材料が存在する。適切な磁性粒子としては、Ｍｏｌｄａｙの米国特許第４，４５２，７７３号および欧州特許明細書ＥＰ４５２３４２Ｂに記載されているものが挙げられ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。Ｏｗｅｎの米国特許第４，７９５，６９８号およびＬｉｂｅｒｔｉらの米国特許第５，２００，０８４号に記載のものなどのコロイドサイズの粒子も他の例である。

インキュベーションは一般に、それによって、磁性粒子またはビーズに結合したそのような抗体または結合パートナーに特異的に結合する二次抗体または他の試薬などの抗体または結合パートナー、または分子が、試料内の細胞上に存在する場合、細胞表面分子に特異的に結合する条件下で行われる。

一部の態様では、試料は磁場中に置かれ、磁気応答性または磁化可能な粒子が付着したそれらの細胞は磁石に引き寄せられ、非標識細胞から分離される。陽性選択では、磁石に引き寄せられた細胞が保持され、陰性選択では、引き寄せられなかった細胞（非標識細胞）が保持される。一部の態様では、陽性選択と陰性選択との組合せが同じ選択工程で実施され、陽性画分と陰性画分が保持され、さらに処理されるか、またはさらなる分離工程に供される。

ある特定の実施形態では、磁気応答性粒子は、一次抗体または他の結合パートナー、二次抗体、レクチン、酵素、またはストレプトアビジンでコーティングされている。ある特定の実施形態では、磁性粒子は、１つ以上のマーカーに特異的な一次抗体のコーティングを介して細胞に結合される。ある特定の実施形態では、ビーズではなく細胞を一次抗体または結合パートナーで標識し、次いで、細胞型特異的二次抗体または他の結合パートナー（例えば、ストレプトアビジン）でコーティングした磁性粒子を添加する。ある特定の実施形態では、ストレプトアビジンでコーティングした磁性粒子は、ビオチン化一次抗体または二次抗体と併せて使用される。

一部の実施形態では、磁気応答性粒子は、その後にインキュベート、培養および／または操作される細胞に結合したままであり、一部の態様では、粒子は患者への投与のために細胞に結合したままである。一部の実施形態では、磁化可能または磁気応答性の粒子は細胞から除去される。細胞から磁化可能な粒子を除去するための方法が公知であり、例えば、競合する非標識抗体、および切断可能なリンカーにコンジュゲートした磁化可能な粒子または抗体の使用が含まれる。一部の実施形態では、磁化可能粒子は生分解性である。

一部の実施形態では、親和性に基づく選択は、磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ）による。磁気活性化細胞選別（ＭＡＣＳ）システムは、磁化粒子が結合した細胞を高純度で選択することが可能である。ある特定の実施形態では、ＭＡＣＳは、外部磁場の印加後に非標的種と標的種が順次溶出されるモードで作動する。すなわち、磁化粒子に結合した細胞はその場に保持され、結合していない種は溶出される。次に、この最初の溶出工程が完了した後、磁場に捕捉され溶出が阻止された種を何らかの方法で解放し、溶出および回収できるようにする。ある特定の実施形態では、非標的細胞は標識され、異種性の細胞集団から枯渇させる。

ある特定の実施形態では、単離または分離は、方法の単離、細胞調製、分離、処理、インキュベーション、培養、および／または製剤化工程の１つ以上を行うシステム、デバイス、または装置を使用して行われる。一部の態様では、システムは、例えば、エラー、ユーザーの取り扱いおよび／または汚染を最小化するために、閉鎖環境または無菌環境でこれらの各工程を行うために使用される。一例では、システムは、国際特許出願公開番号ＷＯ２００９／０７２００３またはＵＳ２０１１０００３３８０Ａ１に記載されているシステムである。

一部の実施形態では、システムまたは装置では、単離、処理、操作、および製剤化工程の１つ以上、例えばすべてが、統合されたかもしくは自己完結型のシステムにおいて、および／または自動化されたかもしくはプログラム可能な様式で行われる。一部の態様では、システムまたは装置は、システムまたは装置と通信するコンピュータおよび／またはコンピュータプログラムを含み、これにより、ユーザーは、処理、単離、操作、および製剤化工程の様々な態様の転帰をプログラム、制御、評価、および／またはそれらの態様を調整することができる。

一部の態様では、分離および／または他の工程は、例えば、密閉された無菌システムにおいて臨床スケールレベルで細胞を自動分離するためのＣｌｉｎｉＭＡＣＳシステム（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用して行われる。構成要素には、内蔵マイクロコンピューター、磁気分離ユニット、蠕動ポンプ、および各種ピンチバルブが含まれ得る。統合されたコンピュータは、一部の態様では、機器のすべての構成要素を制御し、標準化されたシーケンスで繰り返し手順を実行するようにシステムを指示する。磁気分離ユニットは、一部の態様では、可動永久磁石および選択カラム用ホルダーを含む。蠕動ポンプは、チューブセット全体の流量を制御し、ピンチバルブと共に、システム内の緩衝剤の制御された流れおよび細胞の継続的な懸濁を保証する。

ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ（登録商標）システムは、一部の態様では、無菌の非パイロジェン溶液中で供給される抗体連結磁化可能粒子を使用する。一部の実施形態では、磁性粒子で細胞を標識した後、細胞を洗浄して余分な粒子を除去する。次いで、細胞調製バッグがチューブセットに接続され、そのチューブセットが緩衝剤を含有するバッグおよび細胞採取バッグに接続される。チューブセットは、プレカラムおよび分離カラムを含む事前に組み立てられた滅菌チューブからなり、１回限りの使用用である。分離プログラムの開始後、システムは自動的に細胞試料を分離カラムに適用する。標識細胞はカラム内に保持され、非標識細胞は一連の洗浄工程で除去される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を用いて使用する細胞集団は非標識であり、カラム内に保持されない。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を用いて使用する細胞集団は標識され、カラム内に保持される。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を用いて使用する細胞集団は、磁場の除去後にカラムから溶出され、細胞採取バッグ内に採取される。

ある特定の実施形態では、分離および／または他の工程は、ＣｌｉｎｉＭＡＣＳＰｒｏｄｉｇｙシステム（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を使用して行われる。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳＰｒｏｄｉｇｙ（登録商標）システムは、一部の態様では、遠心分離による細胞の自動洗浄および分画化を可能にする細胞処理ユニットが装備されている。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳＰｒｏｄｉｇｙ（登録商標）システムにはオンボードカメラおよび画像認識ソフトウエアも含まれてよく、このソフトウエアは供給源細胞生成物の巨視的な層を識別することにより、最適な細胞分画エンドポイントを決定する。例えば、末梢血は自動的に赤血球、白血球および血漿層に分離される。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳＰｒｏｄｉｇｙ（登録商標）システムには、例えば細胞の分化および拡大、抗原負荷、ならびに長期細胞培養などの細胞培養プロトコールを遂行する統合された細胞育成チャンバーも含まれ得る。インプットポートは、培地の無菌的な除去および補充を可能にし、細胞は統合された顕微鏡を使ってモニターされ得る。例えば、Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660、Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82、およびWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701を参照されたい。

一部の実施形態では、本明細書に記載の細胞集団は、フローサイトメトリーによって採取および濃縮（または枯渇）され、ここで、複数の細胞表面マーカーで染色された細胞が流体流で運ばれる。一部の実施形態では、本明細書に記載の細胞集団は、分取スケール（ＦＡＣＳ）選別により採取および濃縮（または枯渇）される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の細胞集団は、ＦＡＣＳベースの検出システムと組み合わせた微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップの使用によって採取および濃縮（または枯渇）される（例えば、ＷＯ２０１０／０３３１４０、Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573；およびGodin et al. (2008) J Biophoton. 1(5):355-376を参照されたい）。どちらの場合にも、細胞を複数のマーカーで標識することができ、高純度で十分に定義されたＴ細胞サブセットを分離することができる。

一部の実施形態では、抗体または結合パートナーは、陽性選択および／または陰性選択のための分離を容易にするために、１つ以上の検出可能なマーカーで標識される。例えば、蛍光標識された抗体との結合に基づいて分離され得る。一部の例では、１つ以上の細胞表面マーカーに特異的な抗体または他の結合パートナーの結合に基づく細胞の分離は、例えば、フローサイトメトリー検出システムと組み合わせた、分取スケール（ＦＡＣＳ）および／または微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）チップを含む蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などによる流体流で行われる。そのような方法により、複数のマーカーに基づく陽性選択および陰性選択が同時に可能になる。

一部の実施形態では、調製法には、単離、インキュベーション、および／または操作の前または後のいずれかに、細胞を凍結する、例えば凍結保存する工程が含まれる。一部の実施形態では、凍結とその後の解凍工程によって、細胞集団中の顆粒球と、ある程度まで単球が除去される。一部の実施形態では、細胞は、例えば血漿および血小板を除去するための洗浄工程後に、凍結溶液中に懸濁される。一部の態様では、種々の公知の凍結溶液およびパラメーターのいずれかが使用され得る。一例には、ジメチルスルホキシドまたはＤＭＳＯを含有するＣｙｒｏｓｔｏｒＣＳ１０を使用することが含まれる。別の例には、２０％のＤＭＳＯおよび８％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＰＢＳ、または他の適切な細胞凍結培地を使用することが含まれる。次いで、これを培地で１：１に希釈し、ＤＭＳＯおよびＨＳＡの最終濃度をそれぞれ１０％および４％にする。一部の実施形態では、細胞組成物は、５％、６％、７％、７．５％、８％、９％もしくは１０％、または約５％、６％、７％、７．５％、８％、９％もしくは１０％のジメチルスルホキシド、あるいは前述のいずれかによって定義される範囲、例えば７．５％または約７．５％のＤＭＳＯを含有する製剤中に保存される。一部の態様では、組成物は、０．５％、１％、２％もしくは２．５％（ｖ／ｖ）または約０．５％、１％、２％もしくは２．５％（ｖ／ｖ）の２５％のヒトアルブミン、または前述のいずれかによって定義される範囲、例えば１％（ｖ／ｖ）または約１％（ｖ／ｖ）の２５％のヒトアルブミンを含有する製剤中に保存される。次いで、細胞は一般に毎分１°の速度で－８０℃まで凍結され、液体窒素保存タンクの気相中に保存される。

一部の実施形態では、賦形剤はまた、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、塩化カリウム、塩化マグネシウム、ヒトアルブミン、Ｎ－アセチル－ＤＬ－トリプトファン、カプリル酸、水を含み得る。

一部の実施形態では、単離および／または選択は、濃縮Ｔ細胞、例えばＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の１つ以上のインプット組成物をもたらす。一部の実施形態では、２つ以上の別個のインプット組成物が、単一の生体試料から単離、選択、濃縮、または入手される。一部の実施形態では、別々のインプット組成物は、同一の対象から採取、取得、および／または入手された別々の生体試料から単離、選択、濃縮、および／または入手される。

ある特定の実施形態では、１つ以上のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、または１００％もしくは約１００％のＣＤ３＋Ｔ細胞を含む濃縮Ｔ細胞の組成物であるか、またはそれを含む。特定の実施形態では、濃縮Ｔ細胞のインプット組成物は、ＣＤ３＋Ｔ細胞から本質的になる。

ある特定の実施形態では、１つ以上のインプット組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、または１００％もしくは約１００％のＣＤ４＋Ｔ細胞を含む濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞のインプット組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、または０．０１％未満のＣＤ８＋Ｔ細胞を含む、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含有しない、および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞を含まないかもしくは実質的に含まない。一部の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の組成物は、ＣＤ４＋Ｔ細胞から本質的になる。

ある特定の実施形態では、１つ以上の組成物は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、または１００％もしくは約１００％のＣＤ８＋Ｔ細胞であるかまたはそれを含むＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物であるかまたはそれを含む。ある特定の実施形態では、ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、もしくは０．０１％未満のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含有しない、および／またはＣＤ４＋Ｔ細胞を含まないかもしくは実質的に含まない。一部の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の組成物は、ＣＤ８＋Ｔ細胞から本質的になる。

２．活性化および刺激
一部の実施形態では、細胞は遺伝子操作の前またはそれと関連してインキュベートおよび／または培養される。インキュベーション工程には、培養、育成、刺激、活性化、および／または繁殖が含まれ得る。インキュベーションおよび／または操作は、細胞を培養または育成するためのユニット、チャンバー、ウェル、カラム、チューブ、チューブセット、バルブ、バイアル、培養皿、バッグ、またはその他の容器などの培養ベッセル内で行われ得る。一部の実施形態では、組成物または細胞は、刺激条件または刺激性作用剤（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）の存在下でインキュベートされる。そのような条件には、集団における細胞の増殖、拡大、活性化、および／または生存を誘導するため、抗原曝露を模倣するため、および／または組換え抗原受容体の導入などの遺伝子操作のために細胞をプライミングするために設計されたものが含まれる。

この条件には、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、薬剤、例えば栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、および／または刺激因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、および細胞を活性化するように設計された他の薬剤のうちの１つ以上が含まれ得る。

一部の実施形態では、刺激条件または薬剤は、ＴＣＲ複合体の細胞内シグナル伝達ドメインを刺激または活性化することが可能な１つ以上の薬剤、例えばリガンドを含む。一部の態様では、薬剤はＴ細胞においてＴＣＲ／ＣＤ３細胞内シグナル伝達カスケードをオンにするか、または開始させる。そのような薬剤には、抗体、例えばＴＣＲに対して特異的な抗体、例えば抗ＣＤ３などが含まれ得る。一部の実施形態では、刺激条件は、共刺激受容体を刺激することが可能な１つ以上の薬剤、例えばリガンド、例えば抗ＣＤ２８を含む。一部の実施形態では、そのような薬剤および／またはリガンドは、ビーズなどの固体支持体、および／または１つ以上のサイトカインに結合されてもよい。拡大法は、培養培地に抗ＣＤ３抗体および／または抗ＣＤ２８抗体を添加する工程をさらに含んでもよい（例えば、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌの濃度で）。一部の実施形態では、刺激剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－７を含む。一部の態様では、ＩＬ－２濃度は少なくとも約１０単位／ｍＬである。

一部の態様では、インキュベーションは、Ｒｉｄｄｅｌｌらの米国特許第６，０４０，１７７号、Klebanoff et al.(2012) J Immunother. 35(9): 651-660、Terakura et al. (2012) Blood.1:72-82、および／またはWang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701に記載のものなどの技法に従って行われる。

一部の実施形態では、Ｔ細胞は、非分裂末梢血単核球（ＰＢＭＣ）などのフィーダー細胞（例えば、得られた細胞集団が、拡大される初期集団中の各Ｔリンパ球に対して少なくとも約５、１０、２０、または４０以上のＰＢＭＣフィーダー細胞を含有するように）を培養開始組成物に添加し；培養物をインキュベートすること（例えば、Ｔ細胞の数を拡大するのに十分な時間）によって拡大される。一部の態様では、非分裂フィーダー細胞はガンマ線照射ＰＢＭＣフィーダー細胞を含み得る。一部の実施形態では、ＰＢＭＣに約３０００～３６００ラドの範囲のガンマ線を照射して細胞分裂を阻止する。一部の態様では、フィーダー細胞はＴ細胞集団を添加する前に培養液に添加される。

一部の実施形態では、刺激条件は、ヒトＴリンパ球の成長に適した温度、例えば少なくとも約摂氏２５度、一般的には少なくとも約摂氏３０度、一般的には摂氏３７度または約摂氏３７度を含む。インキュベーションは、フィーダー細胞として非分裂ＥＢＶ形質転換リンパ芽球細胞（ＬＣＬ）を添加することをさらに含んでもよい。ＬＣＬは約６０００～１０，０００ラドの範囲のガンマ線で照射され得る。ＬＣＬフィーダー細胞は、一部の態様では、少なくとも約１０：１の初期Ｔリンパ球に対するＬＣＬフィーダー細胞の比率など、任意の適切な量で提供される。

実施形態では、抗原特異的ＣＤ４^＋Ｔ細胞および／またはＣＤ８^＋Ｔ細胞などの抗原特異的Ｔ細胞は、ナイーブまたは抗原特異的Ｔリンパ球を抗原で刺激することによって得られる。例えば、感染した対象からＴ細胞を単離し、同じ抗原で細胞をインビトロで刺激することによって、サイトメガロウイルス抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞株またはクローンを生成することができる。

一部の実施形態では、１つ以上の刺激条件または刺激性作用剤の存在下でのインキュベーションの少なくとも一部は、例えば、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２に記載されるような遠心回転下で、遠心チャンバーの内部キャビティにおいて行われる。一部の実施形態では、遠心チャンバー内で実施されるインキュベーションの少なくとも一部分には、刺激および／または活性化を誘導するための試薬（複数可）との混合が含まれる。一部の実施形態では、細胞、例えば選択された細胞は、遠心チャンバー内で刺激条件または刺激性作用剤と混合される。そのようなプロセスの一部の態様では、細胞培養プレートまたは他のシステムにおいて同様の刺激を実施する場合に通常用いられる量よりもはるかに少ない量の１つ以上の刺激条件または薬剤と一定体積の細胞が混合される。

一部の実施形態では、刺激剤は、遠心チャンバー、例えば、周期的な振盪または回転を伴うチューブまたはバッグ内で混合せずに選択が実施される場合に、同じ数の細胞または同じ体積の細胞をほぼ同じかまたは同様の選択効率を達成するために典型的に使用されるかまたはそのために必要とされる刺激剤の量と比較して、実質的に少ない量（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％以下の量）で、チャンバーのキャビティ内の細胞に添加される。一部の実施形態では、インキュベーションは、例えば、１０ｍＬ～２００ｍＬ、例えば、少なくとも、または少なくとも約、または約１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬもしくは２００ｍＬ、またはその体積の試薬のインキュベーションによる標的体積を達成するために、インキュベーション緩衝剤を細胞および刺激剤に添加して実施される。一部の実施形態では、インキュベーション緩衝剤および刺激剤は、細胞に添加される前に予め混合される。一部の実施形態では、インキュベーション緩衝剤および刺激剤は細胞に別々に添加される。一部の実施形態では、刺激インキュベーションは周期的な穏やかな混合条件で行われ、これはエネルギー的に有利な相互作用の促進を助け、それによって細胞の刺激および活性化を達成しながら、より少ない全体的な刺激剤の使用を可能にし得る。

一部の実施形態では、インキュベーションは、一般に、スピニングの存在下などの混合条件下で、一般に、細胞をペレット化するために使用される速度よりも低い速度などの比較的低い力または速度で、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍまたは約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、もしくは１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍ、または約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、もしくは１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍ、または少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、もしくは１５００ｒｐｍ、もしくは１７００ｒｐｍ）で、例えば、８０ｇ～１００ｇまたは約８０ｇ～１００ｇ（例えば、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇ、または約８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇ、または少なくとも８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇ、もしくは１００ｇ）のチャンバーまたは他の容器の試料または壁におけるＲＣＦなどで行われる。一部の実施形態では、スピンは、そのような低速でのスピンと、それに続く休止期間の繰り返しの間隔、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒間のスピンおよび／または休止、例えばおよそ１または２秒間のスピンと、それに続くおよそ５、６、７、または８秒間の休止を使用して行われる。

一部の実施形態では、例えば刺激剤とのインキュベーションの総時間は、１時間～９６時間、１時間～７２時間、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、もしくは１２時間～２４時間、または約１時間～９６時間、１時間～７２時間、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、もしくは１２時間～２４時間、例えば少なくとも、または少なくとも約６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、もしくは７２時間である。一部の実施形態では、さらなるインキュベーションは、１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、または１２時間～２４時間の間、または約１時間～４８時間、４時間～３６時間、８時間～３０時間、または１２時間～２４時間の間である。

特定の実施形態では、刺激条件は、濃縮Ｔ細胞の組成物を、１つ以上のサイトカインの存在により、および／またはその存在下で、インキュベート、培養、および／または育成することを含む。特定の実施形態では、１つ以上のサイトカインは組換えサイトカインである。一部の実施形態では、１つ以上のサイトカインはヒト組換えサイトカインである。ある特定の実施形態では、１つ以上のサイトカインは、Ｔ細胞によって発現される、および／またはＴ細胞に内因性である受容体に結合する、および／または結合することが可能である。特定の実施形態では、１つ以上のサイトカインは、サイトカインの４アルファ－ヘリックス束ファミリーのメンバーであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、サイトカインの４アルファ－ヘリックス束ファミリーのメンバーとしては、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、刺激は、例えば、形質導入の前に、細胞の活性化および／または増殖をもたらす。

３．遺伝子操作のためのベクターおよび方法
一部の実施形態では、提供される方法、使用、製造品または組成物に関連して使用されるＴ細胞などの操作された細胞は、本明細書に記載の組換え受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲを発現するように遺伝子操作された細胞である。一部の実施形態では、細胞は、組換え受容体および／または他の分子をコードする核酸配列の導入、送達または移入によって操作される。

一部の実施形態では、操作された細胞を生成するための方法は、組換え受容体（例えば、抗ＣＤ１９ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドを、例えば刺激細胞または活性化細胞などの細胞に導入することを含む。特定の実施形態では、組換えタンパク質は、記載されたいずれかなどの組換え受容体である。細胞内で、組換え受容体などの組換えタンパク質をコードする核酸分子の導入は、いくつかの公知のベクターのうちのいずれかを使用して行われてもよい。そのようなベクターとしては、レンチウイルスシステムやガマレトロウイルスシステムを含むウイルス性および非ウイルス性のシステム、ならびにＰｉｇｇｙＢａｃまたはＳｌｅｅｐｉｎｇＢｅａｕｔｙベースの遺伝子移入システムのようなトランスポゾンベースのシステムが含まれる。例示的な方法には、ウイルス、例えば、レトロウイルスまたはレンチウイルスによるのを含む、受容体をコードする核酸の移入、形質導入、トランスポゾン、およびエレクトロポレーションのための方法が含まれる。一部の実施形態では、操作することにより、濃縮Ｔ細胞の１つ以上の操作された組成物が生じる。

ある特定の実施形態では、刺激されたＴ細胞の１つ以上の組成物は、濃縮Ｔ細胞の２つの別々の刺激された組成物であるか、またはそれを含む。特定の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の２つの別々の組成物、例えば、同一の生体試料から選択、単離、および／または濃縮された濃縮Ｔ細胞の２つの別々の組成物が、別々に操作される。ある特定の実施形態では、２つの別々の組成物は、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。特定の実施形態では、２つの別々の組成物は濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物を含む。一部の実施形態では、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞および濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の２つの別々の組成物が、別々に遺伝子操作される。

一部の実施形態では、遺伝子移入は、例えばサイトカインまたは活性化マーカーの発現によって測定される場合、増殖、生存、および／または活性化などの応答を誘導する刺激と組み合わせることなどによって、細胞を最初に刺激し、それに続いて、活性化された細胞を形質導入し、臨床適用に十分な数まで培養で拡大することによって遂行される。ある特定の実施形態では、遺伝子移入は、記述された方法のいずれかなどによって、刺激条件下で細胞を最初にインキュベートすることによって遂行される。

一部の実施形態では、遺伝子操作のための方法は、組成物の１つ以上の細胞を、組換えタンパク質、例えば、組換え受容体をコードする核酸分子と接触させることによって行われる。一部の実施形態では、接触させることは、スピノキュレーション（例えば遠心接種）などの遠心分離を用いて行うことができる。そのような方法には、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２に記載されているもののいずれかが含まれる。例示的な遠心チャンバーには、Ｓｅｐａｘ（登録商標）およびＳｅｐａｘ（登録商標）２システムで使用するためのもの（Ａ－２００／ＦおよびＡ－２００遠心チャンバーならびにそのようなシステムで使用するための様々なキットを含む）を含む、ＢｉｏｓａｆｅＳＡが製造および販売するものが含まれる。例示的なチャンバー、システム、処理計測器およびキャビネットは、例えば、米国特許第６，１２３，６５５号、米国特許第６，７３３，４３３号、および公開された米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０１７１９５１号、および公開された国際特許出願公開第ＷＯ００／３８７６２号に記載されており、これらの各内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。そのようなシステムで使用するための例示的なキットには、ＣＳ－４３０．１、ＣＳ－４９０．１、ＣＳ－６００．１またはＣＳ－９００．２の製品名でＢｉｏＳａｆｅＳＡによって販売されているシングルユースキットが含まれるが、これらに限定されるものではない。

一部の実施形態では、接触させることは、スピノキュレーション（例えば、遠心接種）などの遠心分離を用いて行うことができる。一部の実施形態では、細胞、ベクター、例えば、ウイルス粒子および試薬を含有する組成物は、一般に、細胞をペレット化するために使用される速度よりも低い速度、例えば、６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍまたは約６００ｒｐｍ～１７００ｒｐｍ（例えば、６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、または１５００ｒｐｍもしくは１７００ｒｐｍ、または約６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、または１５００ｒｐｍもしくは１７００ｒｐｍ、または少なくとも６００ｒｐｍ、１０００ｒｐｍ、または１５００ｒｐｍもしくは１７００ｒｐｍ）などの比較的低い力または速度で回転させることができる。一部の実施形態では、回転は、例えばチャンバーまたはキャビティの内壁または外壁において測定された場合、１００ｇ～３２００ｇまたは約１００ｇ～３２００ｇ（例えば、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇもしくは３２００ｇ、または約１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇもしくは３２００ｇ、または少なくとも１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇもしくは３２００ｇ、または少なくとも約１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇもしくは３２００ｇ）の力、例えば相対遠心力で行われる。「相対遠心力」またはＲＣＦという用語は、一般に、回転軸と比較して、空間内の特定の点で、地球の重力に対して物体または物質（例えば、細胞、試料、ペレットおよび／または回転されるチャンバーもしくは他の容器内の点）に与えられる有効な力であると理解される。この値は、重力、回転速度および回転半径（回転軸からＲＣＦが測定されている物体、物質、または粒子までの距離）を考慮して、周知の式を使用して決定され得る。

一部の実施形態では、システムは、本明細書または国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２に記載されている遠心チャンバーシステムと共に、またはそれと関連して行われ得る１つ以上の処理工程など、形質導入工程およびシステム内で実施される１つ以上の様々な他の処理工程の態様を操作、自動化、制御、および／またはモニターするための計測器を含む、他の計測器と一緒に含まれ、および／またはそれと関連して配置される。この計測器は、一部の実施形態では、キャビネット内に収容される。一部の実施形態では、計測器はキャビネットを含み、このキャビネットは、制御回路、遠心分離機、カバー、モーター、ポンプ、センサー、ディスプレイ、およびユーザーインターフェースを含有するハウジングを含む。例示的なデバイスは、米国特許第６，１２３，６５５号、米国特許第６，７３３，４３３号、およびＵＳ２００８／０１７１９５１号に記載されている。

一部の実施形態では、システムは、一連の容器、例えばバッグ、チューブ、ストップコック、クランプ、コネクター、および遠心チャンバーを含む。一部の実施形態では、バッグなどの容器は、形質導入される細胞およびウイルスベクター粒子を、同じ容器または別々の容器、例えば同じバッグまたは別々のバッグに含有する、１つ以上の容器、例えばバッグを含む。一部の実施形態では、システムは、本方法中に成分および／または組成物を希釈、再懸濁、および／または洗浄するために、チャンバーおよび／または他の構成要素に引き込まれる希釈液および／または洗浄液などの媒体を含有する、１つ以上の容器、例えばバッグをさらに含む。容器は、インプットライン、希釈液ライン、洗浄ライン、廃棄物ラインおよび／または出力ラインに対応する位置など、システム内の１つ以上の位置で接続され得る。

一部の実施形態では、チャンバーは遠心分離機と関連しており、この遠心分離機は、回転軸の周りなどにチャンバーの回転をもたらすことができる。回転は、細胞の形質導入に関連して、および／または他の処理工程の１つ以上において、インキュベーションの前、間、および／または後に起こり得る。よって、一部の実施形態では、様々な処理工程の１つ以上が、回転下、例えば特定の力で行われる。チャンバーは、典型的には、垂直または概ね垂直に回転可能であり、その結果、遠心分離中にチャンバーが垂直に位置し、側壁および軸が垂直または概ね垂直で、端壁が水平または概ね水平である。

一部の実施形態では、遺伝子操作の少なくとも一部、例えば形質導入の間、および／または遺伝子操作の後に、細胞は、細胞の育成または拡大のためなど、遺伝子操作された細胞の培養のためのバイオリアクターバッグアセンブリーに移される。

一部の実施形態では、組換え核酸は、例えば、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）由来のベクターなどの組換え感染性ウイルス粒子を使用して細胞に移入される。一部の実施形態では、組換え核酸は、組換えレンチウイルスベクターまたはレトロウイルスベクター、例えばガンマレトロウイルスベクターを使用してＴ細胞に移入される（例えば、Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 Apr 3. doi: 10.1038/gt.2014.25；Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46；Alonso-Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93；Park et al., Trends Biotechnol. 2011 November 29(11): 550-557を参照されたい）。

一部の実施形態では、レトロウイルスベクターは、長末端反復配列（ＬＴＲ）、例えば、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｏＭＬＶ）、骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）、マウス胚性幹細胞ウイルス（ＭＥＳＶ）、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）または脾臓焦点形成ウイルス（ＳＦＦＶ）由来のレトロウイルスベクターを有する。ほとんどのレトロウイルスベクターはマウスレトロウイルスに由来する。一部の実施形態では、レトロウイルスは、任意の鳥類または哺乳類細胞源に由来するものを含む。レトロウイルスは、典型的には、両種指向性であり、ヒトを含むいくつかの種の宿主細胞に感染することが可能であることを意味する。一実施形態では、発現される遺伝子は、レトロウイルスのｇａｇ、ｐｏｌおよび／またはｅｎｖ配列に置き換わる。いくつかの例示的なレトロウイルス系が記載されている（例えば、米国特許第５，２１９，７４０号；同第６，２０７，４５３号；同第５，２１９，７４０号；Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990；Miller, A. D. (1990) Human Gene Therapy 1:5-14；Scarpa et al. (1991) Virology 180:849-852；Burns et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037；およびBoris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109）。

レンチウイルス形質導入の方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701；Cooper et al. (2003) Blood. 101:1637-1644；Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114；およびCavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505に記載されている。

一部の実施形態では、ウイルスベクター粒子は、レンチウイルスゲノムベースのベクターに由来するなどの、レトロウイルスゲノムベースのベクターに由来するゲノムを含有する。提供されるウイルスベクターの一部の態様では、組換え受容体、例えばＣＡＲなどの抗原受容体をコードする異種性の核酸は、ベクターゲノムの５’ＬＴＲ配列と３’ＬＴＲ配列との間に含有され、および／または配置される。

一部の実施形態では、ウイルスベクターゲノムは、ＨＩＶ－１ゲノムまたはＳＩＶゲノムなどのレンチウイルスゲノムである。例えば、レンチウイルスベクターは、病原性遺伝子を多重減衰させることによって作成され、例えば、遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｕおよびｎｅｆを欠失させ、治療のためにより安全なベクターを作製することができる。レンチウイルスベクターは公知である。Naldini et al.,(1996 and 1998)；Zufferey et al.,(1997)；Dull et al., 1998、米国特許第６，０１３，５１６号；および米国特許第５，９９４，１３６号を参照されたい。一部の実施形態では、これらのウイルスベクターはプラスミドベースまたはウイルスベースであり、外来核酸の組み込み、選択、および宿主細胞への核酸の移入に必須の配列を運ぶように構成されている。公知のレンチウイルスは、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」；１０８０１ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＢｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．２０１１０－２２０９）などの寄託機関またはコレクションから容易に入手することができ、また、通常利用可能な技術を使用して公知の供給源から単離することもできる。

レンチウイルスベクターの非限定的な例としては、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ＨＩＶ－２、シミアン免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒトＴリンパ向性ウイルス１（ＨＴＬＶ－１）、ＨＴＬＶ－２またはウマ伝染性貧血ウイルス（Ｅ１ＡＶ）などのレンチウイルスに由来するものが挙げられる。例えば、レンチウイルスベクターは、ＨＩＶの病原性遺伝子を多重減衰させることによって作成されており、例えば、遺伝子ｅｎｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕおよびｎｅｆを欠失させ、治療のためにより安全なベクターを作製する。レンチウイルスベクターは当技術分野で公知であり、Naldini et al.,(1996 and 1998)；Zufferey et al.,(1997)；Dull et al., 1998、米国特許第６，０１３，５１６号；および米国特許第５，９９４，１３６号を参照されたい。一部の実施形態では、これらのウイルスベクターはプラスミドベースまたはウイルスベースであり、外来核酸の組み込み、選択、および宿主細胞への核酸の移入に必須の配列を運ぶように構成されている。公知のレンチウイルスは、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」；１０８０１ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＢｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖａ．２０１１０－２２０９）などの寄託機関またはコレクションから容易に入手することができ、また、通常利用可能な技術を使用して公知の供給源から単離することもできる。

一部の実施形態では、ウイルスゲノムベクターは、レンチウイルスなどのレトロウイルスの５’および３’ＬＴＲの配列を含有し得る。一部の態様では、ウイルスゲノムコンストラクトは、レンチウイルスの５’および３’ＬＴＲからの配列を含有してもよく、特に、レンチウイルスの５’ＬＴＲからのＲおよびＵ５配列ならびにレンチウイルスからの不活性化または自己不活性化３’ＬＴＲを含有し得る。ＬＴＲ配列は、任意の種の任意のレンチウイルスのＬＴＲ配列であり得る。例えば、これらは、ＨＩＶ、ＳＩＶ、ＦＩＶまたはＢＩＶ由来のＬＴＲ配列であり得る。典型的には、ＬＴＲ配列はＨＩＶＬＴＲ配列である。

一部の実施形態では、ＨＩＶウイルスベクターなどのウイルスベクターの核酸は、追加の転写単位を欠いている。ベクターゲノムは、不活性化または自己不活性化３’ＬＴＲを含有し得る（Zufferey et al. J Virol 72: 9873, 1998；Miyoshi et al., J Virol 72:8150, 1998）。例えば、ウイルスベクターＲＮＡを産生するために使用される核酸の３’ＬＴＲのＵ３領域における欠失は、自己不活性化（ＳＩＮ）ベクターを作成するために使用することができる。この欠失は、次に逆転写の間にプロウイルスＤＮＡの５’ＬＴＲに移入され得る。自己不活性化ベクターは一般に、３’側の長い末端反復（ＬＴＲ、ｌｏｎｇｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔ）からエンハンサー配列およびプロモーター配列が欠失しており、これは、ベクターの組込み中に５’ＬＴＲに複製される。一部の実施形態では、ＴＡＴＡボックスの除去を含め、ＬＴＲの転写活性を消失させるのに十分な配列を排除することができる。これにより、形質導入細胞における完全長ベクターＲＮＡの産生を防ぐことができる。一部の態様では、３’ＬＴＲのＵ３エレメントは、そのエンハンサー配列、ＴＡＴＡボックス、Ｓｐ１、およびＮＦ－カッパＢ部位の欠失を含有する。自己不活性化３’ＬＴＲの結果として、侵入と逆転写の後に生成されるプロウイルスは不活性化５’ＬＴＲを含有する。これにより、ベクターゲノムが動員されるリスク、およびＬＴＲが近傍の細胞内プロモーターに及ぼす影響を低減し、安全性を向上させることができる。自己不活性化３’ＬＴＲは、当技術分野で公知の任意の方法によって構築することができる。一部の実施形態では、これはベクターの力価、ベクターのインビトロまたはインビボ特性に影響を与えない。

レンチウイルス５’ＬＴＲからのＵ３配列は、異種性のプロモーター配列などのウイルスコンストラクト中のプロモーター配列で置き換えられてもよい。これにより、パッケージング細胞株から回収されるウイルスの力価が増加し得る。エンハンサー配列も含めることができる。パッケージング細胞株においてウイルスＲＮＡゲノムの発現を増加させる任意のエンハンサー／プロモーターの組合せも使用され得る。一例では、ＣＭＶエンハンサー／プロモーター配列が使用される（米国特許第５，３８５，８３９号および米国特許第５，１６８，０６２号）。

ある特定の実施形態では、挿入突然変異誘発のリスクは、レンチウイルスベクターゲノムなどのレトロウイルスベクターゲノムが組み込み欠損となるように構築することによって最小化することができる。非組み込みベクターゲノムを生成するためには、種々のアプローチを追求することができる。一部の実施形態では、不活性なインテグラーゼを有するタンパク質をコードするように、ｐｏｌ遺伝子のインテグラーゼ酵素成分へと変異が操作され得る。一部の実施形態では、ベクターゲノム自体は、例えば、一方もしくは両方の結合部位を変異もしくは欠失させるか、または欠失もしくは改変により３’ＬＴＲ－近位ポリプリン管（ＰＰＴ）を非機能的にすることによって、組み込みを防止するように改変され得る。一部の実施形態では、非遺伝学的アプローチが利用可能であり、これらには、インテグラーゼの１つ以上の機能を阻害する薬理学的薬剤が含まれる。これらのアプローチは相互に排他的ではなく、すなわち、２つ以上のアプローチを同時に使用することができる。例えば、インテグラーゼ部位と結合部位の両方が非機能的であってもよく、またはインテグラーゼ部位とＰＰＴ部位が非機能的であってもよく、または結合部位とＰＰＴ部位が非機能的であってもよく、またはそれらのすべてが非機能的であってもよい。そのような方法およびウイルスベクターゲノムは公知であり、入手可能である（Philpott and Thrasher, Human Gene Therapy 18:483, 2007；Engelman et al. J Virol 69:2729, 1995；Brown et al J Virol 73:9011 (1999)；ＷＯ２００９／０７６５２４；McWilliams et al., J Virol 77:11150, 2003；Powell and Levin J Virol 70:5288, 1996を参照されたい）。

一部の実施形態では、ベクターは、原核宿主細胞などの宿主細胞において繁殖するための配列を含有する。一部の実施形態では、ウイルスベクターの核酸は、細菌細胞などの原核細胞において繁殖するための１つ以上の複製起点を含有する。一部の実施形態では、原核生物の複製起点を含むベクターは、その発現が薬物耐性などの検出可能または選択可能なマーカーを与える遺伝子も含有してよい。

ウイルスベクターゲノムは、典型的には、パッケージング細胞株または生成細胞株にトランスフェクトされ得るプラスミド形態で構築される。ウイルスベクターゲノムのＲＮＡコピーをゲノムに含有するレトロウイルス粒子を生成するために、種々の公知の方法のいずれかを使用することができる。一部の実施形態では、ウイルスベースの遺伝子デリバリーシステムを作製する際に少なくとも２つの成分が関与している：第１に、ウイルスベクター粒子を生成するのに必要な構造タンパク質および酵素を包含するパッケージングプラスミド、第２に、ウイルスベクターそれ自体、すなわち移入される遺伝物質である。バイオセーフティ・セーフガードは、これらの成分の一方または両方の設計に導入することができる。

一部の実施形態では、パッケージングプラスミドは、エンベロープタンパク質以外の、ＨＩＶ－１などのすべてのレトロウイルスのタンパク質を含有することができる（Naldini et al., 1998）。他の実施形態では、ウイルスベクターは、病原性に関連する遺伝子、例えばｖｐｒ、ｖｉｆ、ｖｐｕおよびｎｅｆ、ならびに／またはＨＩＶの主要なトランスアクチベーターであるＴａｔなどの、さらなるウイルス遺伝子を欠く可能性がある。一部の実施形態では、ＨＩＶベースのレンチウイルスベクターなどのレンチウイルスベクターは、親ウイルスの３つの遺伝子：ｇａｇ、ｐｏｌおよびｒｅｖのみを含み、組換えによる野生型ウイルスの再構成の可能性を低減または排除する。

一部の実施形態では、ウイルスベクターゲノムは、ウイルスベクターゲノムから転写されたウイルスゲノムＲＮＡをウイルス粒子にパッケージングするのに必要なすべての成分を含有するパッケージング細胞株に導入される。あるいは、ウイルスベクターゲノムは、目的の１つ以上の配列、例えば組換え核酸に加えて、ウイルス成分をコードする１つ以上の遺伝子を含んでもよい。しかし、一部の態様では、標的細胞におけるゲノムの複製を防ぐために、複製に必要な内在性ウイルス遺伝子が除去され、パッケージング細胞株において別々に提供される。

一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、粒子を生成するのに必要な成分を含有する１つ以上のプラスミドベクターでトランスフェクトされる。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、ＬＴＲ、ｃｉｓ作用型パッケージング配列、および目的の配列、すなわちＣＡＲなどの抗原受容体をコードする核酸を含むウイルスベクターゲノムを含有するプラスミド；ならびにＧａｇ、ｐｏｌおよび／またはｒｅｖなどのウイルス酵素および／または構造成分をコードする１つ以上のヘルパープラスミドでトランスフェクトされる。一部の実施形態では、レトロウイルスベクター粒子を生成する様々な遺伝子成分を分離するために、複数のベクターが利用される。そのような一部の実施形態では、パッケージング細胞に別々のベクターを提供することで、そうでなければ複製コンピテントウイルスを生成する可能性のある組換え事象の機会が減る。一部の実施形態では、レトロウイルス成分のすべてを有する単一のプラスミドベクターを使用することができる。

一部の実施形態では、レンチウイルスベクター粒子などのレトロウイルスベクター粒子は、宿主細胞の形質導入効率を高めるためにシュードタイプ化される。例えば、レンチウイルスベクター粒子などのレトロウイルスベクター粒子は、一部の実施形態では、ＶＳＶ－Ｇ糖タンパク質でシュードタイプ化され、形質導入され得る細胞型を拡大する広い細胞宿主範囲をもたらす。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、シンドビスウイルスエンベロープ、ＧＡＬＶまたはＶＳＶ－Ｇなどのゼノトロピック、ポリトローピックまたはアンホトロピックエンベロープを含むように、非ネイティブエンベロープ糖タンパク質をコードするプラスミドまたはポリヌクレオチドでトランスフェクトされる。

一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、ウイルスゲノムＲＮＡのレンチウイルスベクター粒子へのパッケージングにｔｒａｎｓで必要とされるウイルス調節タンパク質および構造タンパク質を含む成分を提供する。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、レンチウイルスタンパク質を発現し、機能的レンチウイルスベクター粒子を生成することが可能な任意の細胞株であり得る。一部の態様では、適切なパッケージング細胞株としては、２９３（ＡＴＣＣＣＣＬＸ）、２９３Ｔ、ＨｅＬＡ（ＡＴＣＣＣＣＬ２）、Ｄ１７（ＡＴＣＣＣＣＬ１８３）、ＭＤＣＫ（ＡＴＣＣＣＣＬ３４）、ＢＨＫ（ＡＴＣＣＣＣＬ－１０）およびＣｆ２Ｔｈ（ＡＴＣＣＣＲＬ１４３０）細胞が挙げられる。

一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、ウイルスタンパク質を安定に発現する。例えば、一部の態様では、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｒｅｖおよび／または他の構造遺伝子を含有するが、ＬＴＲおよびパッケージング成分を含まないパッケージング細胞株を構築することができる。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、異種性のタンパク質をコードする核酸分子、および／またはエンベロープ糖タンパク質をコードする核酸を含有するウイルスベクターゲノムと共に、１つ以上のウイルスタンパク質をコードする核酸分子で一過的にトランスフェクトされ得る。

一部の実施形態では、ウイルスベクターならびにパッケージングおよび／またはヘルパープラスミドは、パッケージング細胞株へのトランスフェクションまたは感染により導入される。パッケージング細胞株は、ウイルスベクターゲノムを含有するウイルスベクター粒子を生成する。トランスフェクションまたは感染の方法は周知である。非限定的な例としては、リン酸カルシウム法、ＤＥＡＥ－デキストラン法、リポフェクション法、エレクトロポレーションおよびマイクロインジェクションが挙げられる。

組換えプラスミドおよびレトロウイルスＬＴＲおよびパッケージング配列が特殊な細胞株に（例えばリン酸カルシウム沈殿などによって）導入される場合、パッケージング配列は組換えプラスミドのＲＮＡ転写物をウイルス粒子にパッケージングすることを可能にし、その後培養培地中に分泌される可能性がある。一部の実施形態では、組換えレトロウイルスを含有する培地が次に採取され、適宜、濃縮され、遺伝子移入に使用される。例えば、一部の態様では、パッケージングプラスミドおよび移入ベクターをパッケージング細胞株にコトランスフェクションした後、ウイルスベクター粒子を培養培地から回収し、当業者によって使用される標準的な方法で力価を測定した。

一部の実施形態では、レンチウイルスベクターなどのレトロウイルスベクターは、レンチウイルス粒子の生成を可能にするプラスミドの導入により、例示的なＨＥＫ２９３Ｔ細胞株などのパッケージング細胞株において生成され得る。一部の実施形態では、パッケージング細胞は、トランスフェクトされ、ならびに／またはｇａｇおよびｐｏｌをコードするポリヌクレオチド、ならびに抗原受容体、例えばＣＡＲなどの組換え受容体をコードするポリヌクレオチドを含有する。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、適宜および／または付加的に、ｒｅｖタンパク質をコードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされ、および／またはそれを含有する。一部の実施形態では、パッケージング細胞株は、適宜および／または付加的に、ＶＳＶ－Ｇなどの非ネイティブエンベロープ糖タンパク質をコードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされ、および／またはそれを含有する。一部のそのような実施形態では、細胞、例えばＨＥＫ２９３Ｔ細胞のトランスフェクションのおよそ２日後に、細胞上清は組換えレンチウイルスベクターを含有し、これを回収して力価を測定することができる。

回収および／または産生されたレトロウイルスベクター粒子を使用して、記載されている方法を使用して標的細胞に形質導入することができる。標的細胞に入ると、ウイルスＲＮＡは逆転写され、核内に取り込まれ、宿主ゲノムに安定的に組み込まれる。ウイルスＲＮＡの組み込みから１または２日後に、組換えタンパク質、例えばＣＡＲなどの抗原受容体の発現を検出することができる。

一部の実施形態では、提供される方法は、複数の細胞を含む細胞組成物をウイルス粒子と接触させる、例えば、インキュベートすることによって細胞を形質導入する方法を含む。一部の実施形態では、トランスフェクトまたは形質導入される細胞は、対象から得られた初代細胞、例えば、対象から濃縮および／または選択された細胞であるか、またはそれを含む。

一部の実施形態では、組成物の形質導入される細胞の濃度は、１．０×１０^５個の細胞／ｍＬ～１．０×１０^８個の細胞／ｍＬまたは約１．０×１０^５個の細胞／ｍＬ～１．０×１０^８個の細胞／ｍＬ、例えば少なくともまたは少なくとも約または約１．０×１０^５個の細胞／ｍＬ、５×１０^５個の細胞／ｍＬ、１×１０^６個の細胞／ｍＬ、５×１０^６個の細胞／ｍＬ、１×１０^７個の細胞／ｍＬ、５×１０^７個の細胞／ｍＬまたは１×１０^８個の細胞／ｍＬである。

一部の実施形態では、ウイルス粒子は、形質導入される細胞の総数当たり、ウイルスベクター粒子のコピーまたはその感染単位（ＩＵ）の一定の比率（ＩＵ／細胞）で提供される。例えば、一部の実施形態では、ウイルス粒子は、細胞１つ当たり、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ＩＵ、または約０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ＩＵ、または少なくとも０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ＩＵ、または少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、もしくは６０ＩＵのウイルスベクター粒子と接触する間に存在する。

一部の実施形態では、ウイルスベクター粒子の力価は、１×１０^６ＩＵ／ｍＬ～１×１０^８ＩＵ／ｍＬ、または約１×１０^６ＩＵ／ｍＬ～１×１０^８ＩＵ／ｍＬ、例えば、５×１０^６ＩＵ／ｍＬ～５×１０^７ＩＵ／ｍＬまたは約５×１０^６ＩＵ／ｍＬ～５×１０^７ＩＵ／ｍＬ、例えば、少なくとも６×１０^６ＩＵ／ｍＬ、７×１０^６ＩＵ／ｍＬ、８×１０^６ＩＵ／ｍＬ、９×１０^６ＩＵ／ｍＬ、１×１０^７ＩＵ／ｍＬ、２×１０^７ＩＵ／ｍＬ、３×１０^７ＩＵ／ｍＬ、４×１０^７ＩＵ／ｍＬ、または５×１０^７ＩＵ／ｍＬである。

一部の実施形態では、１００未満の感染多重度（ＭＯＩ）、例えば一般に６０、５０、４０、３０、２０、１０、５未満またはそれより小さい感染多重度で形質導入を達成することができる。

一部の実施形態では、本方法は、細胞をウイルス粒子と接触させるかまたはインキュベートすることを含む。一部の実施形態では、接触させることは、３０分～７２時間、例えば３０分～４８時間、３０分～２４時間または１時間～２４時間、例えば少なくともまたは少なくとも約３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間またはそれより長い時間である。

一部の実施形態では、接触させることは溶液中で実施される。一部の実施形態では、細胞とウイルス粒子は、０．５ｍＬ～５００ｍＬまたは約０．５ｍＬ～５００ｍＬの体積、例えば０．５ｍＬ～２００ｍＬ、０．５ｍＬ～１００ｍＬ、０．５ｍＬ～５０ｍＬ、０．５ｍＬ～１０ｍＬ、０．５ｍＬ～５ｍＬ、５ｍＬ～５００ｍＬ、５ｍＬ～２００ｍＬ、５ｍＬ～１００ｍＬ、５ｍＬ～５０ｍＬ、５ｍＬ～１０ｍＬ、１０ｍＬ～５００ｍＬ、１０ｍＬ～２００ｍＬ、１０ｍＬ～１００ｍＬ、１０ｍＬ～５０ｍＬ、５０ｍＬ～５００ｍＬ、５０ｍＬ～２００ｍＬ、５０ｍＬ～１００ｍＬ、１００ｍＬ～５００ｍＬ、１００ｍＬ～２００ｍＬもしくは２００ｍＬ～５００ｍＬ、または約０．５ｍＬ～２００ｍＬ、０．５ｍＬ～１００ｍＬ、０．５ｍＬ～５０ｍＬ、０．５ｍＬ～１０ｍＬ、０．５ｍＬ～５ｍＬ、５ｍＬ～５００ｍＬ、５ｍＬ～２００ｍＬ、５ｍＬ～１００ｍＬ、５ｍＬ～５０ｍＬ、５ｍＬ～１０ｍＬ、１０ｍＬ～５００ｍＬ、１０ｍＬ～２００ｍＬ、１０ｍＬ～１００ｍＬ、１０ｍＬ～５０ｍＬ、５０ｍＬ～５００ｍＬ、５０ｍＬ～２００ｍＬ、５０ｍＬ～１００ｍＬ、１００ｍＬ～５００ｍＬ、１００ｍＬ～２００ｍＬもしくは２００ｍＬ～５００ｍＬの体積で接触させる。

ある特定の実施形態では、インプット細胞は、ウイルスＤＮＡによってコードされる組換え受容体に結合するかまたはそれを認識する結合分子を含む粒子で処理されるか、それとインキュベートされるか、またはそれと接触させる。

一部の実施形態では、ウイルスベクター粒子を含む細胞のインキュベーションにより、ウイルスベクター粒子で形質導入された細胞を含むアウトプット組成物がもたらされるかまたはそれを生じる。

一部の実施形態では、組換え核酸は、エレクトロポレーションを介してＴ細胞へと移入される（例えば、Chicaybam et al, (2013) PLoS ONE 8(3): e60298およびVan Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437を参照されたい）。一部の実施形態では、組換え核酸は、転位によってＴ細胞へと移入される（例えば、Manuri et al. (2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437；Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74；およびHuang et al. (2009) Methods Mol Biol 506: 115-126を参照されたい）。免疫細胞に遺伝物質を導入し、それを発現させる他の方法としては、リン酸カルシウムトランスフェクション（例えば、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.に記載されている）、プロトプラスト融合、カチオン性リポソーム媒介性トランスフェクション；タングステン粒子促進微粒子ボンバードメント（Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)）；およびリン酸ストロンチウムＤＮＡ共沈殿（Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987)）が挙げられる。

組換え産物をコードする核酸を移入するための他のアプローチおよびベクターは、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４０５５６６８号および米国特許第７，４４６，１９０号に記載されているものである。

一部の実施形態では、細胞、例えばＴ細胞は、例えばＴ細胞受容体（ＴＣＲ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を用いて、拡大中またはその後のいずれかにトランスフェクトされ得る。所望の受容体の遺伝子を導入するためのこのトランスフェクションは、例えば、任意の適切なレトロウイルスベクターを用いて実施することができる。次いで、遺伝子改変された細胞集団は、最初の刺激（例えば、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激）から解放され、その後、例えばデノボで導入された受容体を介した第２のタイプの刺激で刺激されてもよい。この第２のタイプの刺激には、ペプチド／ＭＨＣ分子、遺伝的に導入された受容体の同族（架橋）リガンド（例えば、ＣＡＲの天然リガンド）、または新しい受容体のフレームワーク内で直接結合する（例えば、受容体内の定常領域を認識することによって）任意のリガンド（例えば、抗体）の形態の抗原性刺激が含まれ得る。例えば、Cheadle et al, “Chimeric antigen receptors for T-cell based therapy” Methods Mol Biol. 2012; 907:645-66またはBarrett et al., Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annual Review of Medicine Vol. 65: 333-347 (2014)を参照されたい。

場合によっては、細胞、例えばＴ細胞が活性化されていることを必要としないベクターが使用されてもよい。一部のそのような事例では、細胞は、活性化の前に選択および／または形質導入されてもよい。よって、細胞は、細胞の培養前、または培養後、場合によっては培養と同時に、または培養の少なくとも一部の間に、操作されてもよい。

追加の核酸のうち、例えば、導入のための遺伝子は、移入された細胞の生存率および／または機能を促進することなどによって、治療の有効性を改善するための遺伝子；インビボでの生存または局在化を評価するためなどの細胞の選択および／または評価のための遺伝子マーカーを提供するための遺伝子；例えば、Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991)；およびRiddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)に記載されているインビボでの陰性選択に対して感受性の細胞を作製することによって安全性が改善される遺伝子であり；また、優性陽性選択が可能なマーカーと陰性選択が可能なマーカーとの融合から生じる二機能性選択可能融合遺伝子の使用が記載されているＬｕｐｔｏｎらによるＰＣＴ／ＵＳ９１／０８４４２およびＰＣＴ／ＵＳ９４／０５６０１の刊行物も参照されたい。例えば、Ｒｉｄｄｅｌｌｅｔａｌ．，ＵＳＰａｔｅｎｔＮｏ．６，０４０，１７７，ａｔｃｏｌｕｍｎｓ１４－１７も参照されたい。
４．操作された細胞の育成、拡大および製剤化

一部の実施形態では、例えば、提供される方法、使用、製造品または組成物のいずれかに合致した細胞療法のための、操作された細胞を生成するための方法は、細胞を育成するための１つ以上の工程、例えば、増殖および／または拡大を促進する条件下で細胞を育成する工程を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作の工程、例えば形質導入またはトランスフェクションによって組換えポリペプチドを細胞に導入する工程に続いて、増殖および／または拡大を促進する条件下で細胞を育成する。特定の実施形態では、細胞を刺激条件下でインキュベートし、組換えポリヌクレオチド、例えば組換え受容体をコードするポリヌクレオチドで形質導入またはトランスフェクトした後に細胞を育成する。よって、一部の実施形態では、ＣＡＲをコードする組換えポリヌクレオチドを形質導入またはトランスフェクションすることによって操作されたＣＡＲ陽性Ｔ細胞の組成物は、増殖および／または拡大を促進する条件下で育成される。

ある特定の実施形態では、操作されたＴ細胞の１つ以上の組成物は、濃縮Ｔ細胞の２つの別々の組成物、例えば、組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドで操作された濃縮Ｔ細胞の２つの別々の組成物であるか、またはそれを含む。特定の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の２つの別々の組成物、例えば、同一の生体試料から選択、単離および／または濃縮された濃縮Ｔ細胞の２つの別々の組成物は、遺伝子操作の工程、例えば、形質導入またはトランスフェクションにより組換えポリペプチドを細胞に導入する工程の後などに、刺激条件下で別々に育成される。ある特定の実施形態では、２つの別々の組成物は、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物、例えば組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドで操作された濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。特定の実施形態では、２つの別々の組成物は、濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物、例えば組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドで操作された濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物を含む。一部の実施形態では、濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞および濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の２つの別々の組成物、例えば、組換え受容体、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドでそれぞれ別個に操作された濃縮ＣＤ４＋Ｔ細胞の組成物および濃縮ＣＤ８＋Ｔ細胞の組成物は、例えば、増殖および／または拡大を促進する条件下で別々に育成される。

一部の実施形態では、育成は増殖および／または拡大を促進する条件下で行われる。一部の実施形態では、そのような条件は、集団における細胞の増殖、拡大、活性化、および／または生存を誘導するように設計され得る。特定の実施形態では、刺激条件は、特定の培地、温度、酸素含量、二酸化炭素含量、時間、薬剤、例えば、栄養素、アミノ酸、抗生物質、イオン、ならびに／または刺激因子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、抗原、結合パートナー、融合タンパク質、組換え可溶性受容体、ならびに細胞の成長、分裂、および／または拡大を促進するように設計された他の薬剤のうちの１つ以上を含み得る。

特定の実施形態では、細胞は１つ以上のサイトカインの存在下で育成される。特定の実施形態では、１つ以上のサイトカインは組換えサイトカインである。一部の実施形態では、１つ以上のサイトカインはヒト組換えサイトカインである。ある特定の実施形態では、１つ以上のサイトカインは、Ｔ細胞によって発現される、および／またはＴ細胞に対して内因性である受容体に結合する、および／または結合することが可能である。特定の実施形態では、１つ以上のサイトカイン、例えば組換えサイトカインは、サイトカインの４－アルファ－ヘリックスバンドルファミリーのメンバーであるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、サイトカインの４－アルファ－ヘリックスバンドルファミリーのメンバーとしては、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－９（ＩＬ－９）、インターロイキン１２（ＩＬ－１２）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、１つ以上の組換えサイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－７および／またはＩＬ－１５を含む。一部の実施形態では、細胞、例えば、操作された細胞は、１ＩＵ／ｍＬ～２，０００ＩＵ／ｍＬの間、１０ＩＵ／ｍＬ～１００ＩＵ／ｍＬの間、５０ＩＵ／ｍＬ～２００ＩＵ／ｍＬの間、１００ＩＵ／ｍＬ～５００ＩＵ／ｍＬの間、１００ＩＵ／ｍＬ～１，０００ＩＵ／ｍＬの間、５００ＩＵ／ｍＬ～２，０００ＩＵ／ｍＬの間、または１００ＩＵ／ｍＬ～１，５００ＩＵ／ｍＬの間の濃度のサイトカイン、例えば、組換えヒトサイトカインの存在下で育成される。

一部の実施形態では、育成は、一般的にはヒトＴリンパ球などの一次免疫細胞の成長に適した温度、例えば、少なくとも約摂氏２５度、一般的には少なくとも約摂氏３０度、一般的には摂氏３７度または約摂氏３７度を含む条件下で実施される。一部の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の組成物は２５～３８℃、例えば３０～３７℃、例えば３７℃±２℃または約３７℃±２℃温度でインキュベートされる。一部の実施形態では、インキュベーションは、培養、例えば育成または拡大が所望の、または閾値の密度、細胞数または細胞用量に達するまで一定期間行われる。一部の実施形態では、インキュベーションは、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日、６日、７日、８日、９日超えるかもしくはそれより長く、または約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日、６日、７日、８日、９日超えるかもしくはそれより長く、または約２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日、６日、７日、８日、９日もしくはそれより長くである。

特定の実施形態では、育成は閉鎖系において実施される。ある特定の実施形態では、育成は無菌条件下で閉鎖系において実施される。特定の実施形態では、育成は、提供される系の１つ以上の工程と同じ閉鎖系で実施される。一部の実施形態では、濃縮Ｔ細胞の組成物は閉鎖系から取り出され、育成用のバイオリアクターに入れられる、および／またはそれに接続される。育成に適したバイオリアクターの例としては、ＧＥＸｕｒｉＷ２５、ＧＥＸｕｒｉＷ５、ＳａｒｔｏｒｉｕｓＢｉｏＳＴＡＴ（登録商標）ＲＭ２０｜５０、Ｆｉｎｅｓｓｅ（登録商標）ＳｍａｒｔＲｏｃｋｅｒ（商標）ＢｉｏｒｅａｃｔｏｒＳｙｓｔｅｍｓ、およびＰａｌｌＸＲＳＢｉｏｒｅａｃｔｏｒＳｙｓｔｅｍｓが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、バイオリアクターは、育成工程の少なくとも一部分の間、細胞を灌流および／または混合するために使用される。

一部の実施形態では、混合は、揺動および／または運動であるか、またはそれを含む。場合によっては、バイオリアクターは運動または揺動に供され、一部の態様では、酸素移入を増加させることができる。バイオリアクターを運動させることは、水平軸に沿って回転させること、垂直軸に沿って回転させること、バイオリアクターの傾いたまたは傾斜した水平軸に沿って揺動運動させること、またはそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、インキュベーションの少なくとも一部は揺動させながら行われる。揺動速度と揺動角度は、所望の撹拌を達成するために調整され得る。一部の実施形態では、ロック角は、２０°、１９°、１８°、１７°、１６°、１５°、１４°、１３°、１２°、１１°、１０°、９°、８°、７°、６°、５°、４°、３°、２°または１°である。ある特定の実施形態では、ロック角は６～１６°である。他の実施形態では、ロック角は７～１６°である。他の実施形態では、ロック角は８～１２°である。一部の実施形態では、揺動速度は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｒｐｍである。一部の実施形態では、揺動速度は、４～１２ｒｐｍの間、例えば４～６ｒｐｍの間（包括的）である。

一部の実施形態では、バイオリアクターは、０．０１Ｌ／分、０．０５Ｌ／分、０．１Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、もしくは２．０Ｌ／分または２．０Ｌ／分を超える定常空気流で、約０．０１Ｌ／分、０．０５Ｌ／分、０．１Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、もしくは２．０Ｌ／分または２．０Ｌ／分の定常空気流で、または少なくとも０．０１Ｌ／分、０．０５Ｌ／分、０．１Ｌ／分、０．２Ｌ／分、０．３Ｌ／分、０．４Ｌ／分、０．５Ｌ／分、１．０Ｌ／分、１．５Ｌ／分、もしくは２．０Ｌ／分または２．０Ｌ／分の定常空気流で、３７℃またはその付近の温度および５％またはその付近のＣＯ２レベルに維持する。ある特定の実施形態では、育成の少なくとも一部は、例えば、育成の開始に関連したタイミングおよび／または育成した細胞の密度に応じて、２９０ｍｌ／日、５８０ｍｌ／日、および／または１１６０ｍｌ／日の速度で、灌流を用いて実施される。一部の実施形態では、細胞培養の拡大の少なくとも一部は、５°～１０°の間、例えば６°などの角度で、一定の揺動速度、例えば５～１５ＲＰＭの間、例えば６ＲＰＭまたは１０ＲＰＭなどの速度の揺動運動で実施される。

一部の実施形態では、提供される方法、使用または製造品に一致して、細胞療法および／または操作された細胞を製造、生成または生産するための方法は、細胞の製剤化、例えば、インキュベートする、操作する、および育成する前もしくは後の処理工程ならびに／または１つ以上の記載されている他の処理工程から得られる遺伝子操作された細胞の製剤化を含み得る。一部の実施形態では、細胞の製剤化を含む１つ以上の処理工程は、閉鎖系において行うことができる。場合によっては、細胞は、細胞療法および／または操作された細胞を製造、生成または生産するための１つ以上の工程において処理され（例えば、遠心チャンバーおよび／または閉鎖系において行われる）、これには、培養する、例えば育成および拡大の前もしくは後の形質導入処理工程、ならびに／または記載されている１つ以上の他の処理工程から得られる遺伝子操作された細胞の製剤化などの細胞の製剤化が含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝子操作された細胞は、所与の用量またはその画分で投与するための細胞数を含む単位用量形態の組成物として製剤化される。

一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えばＣＡＲまたはＴＣＲで操作された細胞を含む細胞の用量は、医薬組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。そのような組成物は、疾患、状態、および障害の処置などにおける、または検出、診断、予後の方法などにおける、提供される方法、ならびに使用ならびに製造品に従って使用することができる。場合によっては、細胞は、単一の単位投与量の投与または複数回投与量の投与などの投与量の投与に関する量で製剤化され得る。

一部の実施形態では、細胞は、バッグまたはバイアルなどの容器内に製剤化され得る。一部の実施形態では、バイアルは輸液バイアルであり得る。一部の実施形態では、バイアルは、所与の用量またはその画分における投与用の細胞数を含むように、操作された細胞の単一の単位用量で製剤化される。

一部の実施形態では、細胞は、薬学的に許容される緩衝剤において製剤化され、この緩衝剤は、一部の態様では、薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、処理は、対象への投与に対して薬学的に許容されるかまたは所望される培地または製剤緩衝剤への培地の交換を含む。一部の実施形態では、処理工程は、１つ以上の適宜の薬学的に許容される担体または賦形剤を含み得る薬学的に許容される緩衝剤中で細胞を置き換えるために、形質導入および／または拡大された細胞を洗浄することを含み得る。薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、そのような薬学的形態の例は、細胞および組成物を対象に投与するために許容される形態と併せて、以下に記載されるいずれかであり得る。医薬組成物は、一部の実施形態では、治療上有効量または予防上有効量などの疾患または状態を処置または防止するのに有効な量の細胞を含有する。

一部の実施形態では、製剤緩衝剤は凍結保存剤を含有する。一部の実施形態では、細胞は１．０％～３０％のＤＭＳＯ溶液、例えば５％～２０％のＤＭＳＯ溶液または５％～１０％のＤＭＳＯ溶液を含有する凍結保存液で製剤化される。一部の実施形態では、凍結保存用溶液は、例えば、２０％のＤＭＳＯと８％のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するＰＢＳ、または他の適切な細胞凍結培地であるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、凍結保存溶液は、例えば、少なくともまたは約７．５％のＤＭＳＯであるか、またはそれを含有する。一部の実施形態では、処理工程は、形質導入細胞および／または拡大細胞を洗浄し、凍結保存溶液中で細胞を置き換えることを含み得る。一部の実施形態では、細胞は、１２．５％、１２．０％、１１．５％、１１．０％、１０．５％、１０．０％、９．５％、９．０％、８．５％、８．０％、７．５％、７．０％、６．５％、６．０％、５．５％、もしくは５．０％、または約１２．５％、１２．０％、１１．５％、１１．０％、１０．５％、１０．０％、９．５％、９．０％、８．５％、８．０％、７．５％、７．０％、６．５％、６．０％、５．５％、もしくは５．０％のＤＭＳＯ、あるいは１％～１５％、６％～１２％、５％～１０％、または６％～８％のＤＭＳＯを最終濃度とする培地および／または溶液中で凍結、例えば、凍結保護または凍結保存される。特定の実施形態では、細胞は、５．０％、４．５％、４．０％、３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．２５％、１．０％、０．７５％、０．５％、もしくは０．２５％、または約５．０％、４．５％、４．０％、３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、１．５％、１．２５％、１．０％、０．７５％、０．５％、もしくは０．２５％のＨＳＡ、あるいは０．１％～５％の間、０．２５％～４％の間、０．５％～２％の間、または１％～２％の間のＨＳＡを最終濃度とする培地および／または溶液中で凍結、例えば凍結保護または凍結保存される。

一部の実施形態では、製剤は、培養細胞または拡大細胞などの細胞を洗浄、希釈または濃縮することを含む１つ以上の処理工程を使用して行われる。一部の実施形態では、処理工程は、所望の用量またはその画分における投与のための細胞数を含む単位用量形態の組成物などの、所望の濃度または数への細胞の希釈または濃縮を含み得る。一部の実施形態では、処理工程は、それによって所望の細胞濃度を増加させるために、体積低減を含み得る。一部の実施形態では、処理工程は、それによって所望の細胞濃度を減少させるための体積付加を含み得る。一部の実施形態では、処理は、形質導入および／または拡大された細胞に、一定体積の製剤緩衝剤を添加することを含む。一部の実施形態では、製剤緩衝剤の体積は、１０ｍＬ～１０００ｍＬまたは約１０ｍＬ～１０００ｍＬであり、例えば、少なくともまたは少なくとも約または約または５０ｍＬ、１００ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、もしくは１０００ｍＬである。

一部の実施形態では、細胞組成物を製剤化するためのそのような処理工程は、閉鎖系で行われる。そのような処理工程の例は、細胞処理システム、例えば、Ｓｅｐａｘ（登録商標）またはＳｅｐａｘ２（登録商標）細胞処理システムを用いて使用するためのものを含む、ＢｉｏｓａｆｅＳＡが製造および販売する遠心チャンバーなどに関連する１つ以上のシステムまたはキットと併せた、遠心チャンバーを使用して実施することができる。例示的なシステムおよびプロセスは、国際公開番号ＷＯ２０１６／０７３６０２に記載されている。一部の実施形態では、本方法は、遠心チャンバーの内部キャビティから、製剤化組成物を発現させることを含み、この製剤化組成物は、記載されているように、上記の実施形態のいずれかにおいて、薬学的に許容される緩衝剤などの製剤化緩衝剤中で製剤化されて得られた細胞の組成物である。一部の実施形態では、製剤化組成物の発現は、本明細書に記載の医用材料ベッセルのバイアルなどの、遠心チャンバーを含む閉鎖系の一部として作動可能に連結された容器に対するものである。一部の実施形態では、医用材料ベッセルは、１つ以上の処理工程を行う閉鎖系またはデバイスへの統合および／もしくは作動可能な接続のために構成される、ならびに／またはそれに統合もしくは作動可能に接続される。一部の実施形態では、医用材料ベッセルは、出力ラインまたは出力位置でシステムに接続される。場合によっては、閉鎖系は、入口チューブで医用材料ベッセルのバイアルに接続される。本明細書に記載の医用材料ベッセルを用いて使用するための例示的な閉鎖系には、Ｓｅｐａｘ（登録商標）およびＳｅｐａｘ（登録商標）２システムが含まれる。

一部の実施形態では、遠心チャンバーまたは細胞処理システムに関連するような閉鎖系は、製剤化組成物の発現のために１つまたは複数の容器が接続され得るポートを有するチューブラインの各末端に関連する多方向チューブマニホールドを含む多ポート出力キットを含む。一部の態様では、所望の数または複数のバイアルは、マルチポート出力のポートの１つ以上、一般的には２つ以上、例えば少なくとも３、４、５、６、７、８個以上に無菌的に接続されてもよい。例えば、一部の実施形態では、１つ以上の容器、例えば、医用材料ベッセルは、ポートに取り付けられても、またはすべてよりも少ないポートに取り付けられてもよい。よって、一部の実施形態では、システムは、医用材料ベッセルの複数のバイアルへのアウトプット組成物の発現を効果的に行うことができる。

一部の態様では、細胞は、単一の単位投与量の投与または複数回投与量の投与などの投与量の投与のための量で、複数のアウトプット容器、例えばバイアルのうちの１つ以上に発現され得る。例えば、一部の実施形態では、バイアルはそれぞれ、所与の用量またはその画分で投与するための細胞数を含有し得る。よって、一部の態様では、各バイアルは、投与のための単一の単位用量を含有してもよく、複数のバイアルのうちの２つ以上、例えばバイアルのうちの２つ、またはバイアルのうちの３つが一緒になって投与のための用量を構成するように、所望の用量の１つの画分を含有してもよい。一部の実施形態では、４つのバイアルが一緒に、投与のための用量を構成する。

よって、容器、例えばバッグまたはバイアルは、一般に、投与される細胞、例えばその１つ以上の単位用量を含有する。単位用量は、対象に投与される細胞の量もしくは数、または投与される細胞の数の２倍（またはそれより多く）であってもよい。それは、対象に投与されるであろう細胞の最低用量または可能な限り低い用量であってもよい。一部の態様では、提供される製造品は、複数のアウトプット容器のうちの１つ以上を含む。

一部の実施形態では、容器、例えばバッグまたはバイアルは個々に単位用量の細胞を含む。よって、一部の実施形態では、各容器は、同じか、ほぼ同じかまたは実質的に同じ数の細胞を含む。一部の実施形態では、各単位用量は、１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個、または約１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個、または少なくとも１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個、または少なくとも約１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個の操作された細胞、全細胞、Ｔ細胞、またはＰＢＭＣを含有する。一部の実施形態では、各単位用量は、１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個、または約１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個、または少なくとも１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個、または少なくとも約１×１０^６、２×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、５×１０^７、または１×１０^８個の、ＣＤ３＋、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋であるＣＡＲ＋Ｔ細胞、またはそれらの生存可能なサブセットを含有する。一部の実施形態では、各単位用量は、約９０～約１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有する。一部の実施形態では、各単位用量は、約１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有する。一部の実施形態では、各単位用量は、約５０～約１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有する。

一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、１０ｍＬまたは約１０ｍＬ～１００ｍＬまたは約１００ｍＬ、例えば２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬまたは１００ｍＬ、または約２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬまたは１００ｍＬ、または少なくとも２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬまたは１００ｍＬ、または少なくとも約２０ｍＬ、３０ｍＬ、４０ｍＬ、５０ｍＬ、６０ｍＬ、７０ｍＬ、８０ｍＬ、９０ｍＬまたは１００ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、１ｍＬまたは約１ｍＬ～１０ｍＬまたは約１０ｍＬ、例えば、１ｍＬまたは約１ｍＬ～５ｍＬまたは約５ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４ｍＬまたは約４ｍＬ～５ｍＬまたは約５ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４．４ｍＬであるか、または約４．４ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４．５ｍＬであるか、または約４．５ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４．６ｍＬであるか、または約４．６ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４．７ｍＬであるか、または約４．７ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４．８ｍＬであるか、または約４．８ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、４．９ｍＬであるか、または約４．９ｍＬである。一部の実施形態では、各容器、例えばバッグまたはバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、５．０ｍＬであるか、または約５．０ｍＬである。

一部の実施形態では、各ｍＬは、≧１．５×１０^６～７０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有する。一部の実施形態では、各容器、例えばバイアルにおける製剤化された細胞組成物の体積は、約５．０ｍＬであり、各ｍＬは、≧１．５×１０^６～７０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有する。

一部の実施形態では、製剤化された細胞組成物は、１ｍＬ当たり０．５×１０^６個を超えるかもしくは約０．５×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり１．０×１０^６個を超えるかもしくは約１．０×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり１．５×１０^６個を超えるかもしくは約１．５×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．０×１０^６個を超えるかもしくは約２．０×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．５×１０^６個を超えるかもしくは約２．５×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．６×１０^６個を超えるかもしくは約２．６×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．７×１０^６個を超えるかもしくは約２．７×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．８×１０^６個を超えるかもしくは約２．８×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．９×１０^６個を超えるかもしくは約２．９×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり３．０×１０^６個を超えるかもしくは約３．０×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり３．５×１０^６個を超えるかもしくは約３．５×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり４．０×１０^６個を超えるかもしくは約４．０×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり４．５×１０^６個を超えるかもしくは約４．５×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、または１ｍＬ当たり５×１０^６個を超えるかもしくは約５×１０^６個を超える組換え受容体発現（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞の濃度を有する。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞である。

一部の実施形態では、容器、例えばバッグまたはバイアルにおける細胞は凍結保存され得る。一部の実施形態では、容器、例えばバイアルは、さらに使用するまで液体窒素中で保存することができる。

一部の実施形態では、本方法によって生成されたそのような細胞、またはそのような細胞を含む組成物は、例えば、本明細書に記載の方法、使用および製造品に従って、疾患または状態を処置するために対象に投与される。

ＩＩＩ．組成物および製剤
一部の実施形態では、組換え抗原受容体、例えばＣＡＲで操作された細胞を含む細胞の用量は、医薬組成物または製剤などの組成物または製剤として提供される。例示的な組成物および製剤は、細胞を操作する方法に関連して製造されたものを含め、上に記載されている。そのような組成物は、提供される方法もしくは使用、および／または提供される製造品もしくは組成物に従って、疾患、状態、および障害の防止もしくは処置において、または検出、診断、および予後方法において使用することができる。

「医薬製剤」という用語は、その中に含有される有効成分の生物活性が有効であるような形態であり、その製剤が投与される対象にとって許容できないほど毒性である追加成分を含有しない調製物を指す。

「薬学的に許容される担体」は、有効成分以外の医薬製剤中の成分であって、対象に対して無毒なものを指す。薬学的に許容される担体には、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。

一部の態様では、担体の選択は、特定の細胞もしくは薬剤によって、および／または投与方法によって部分的に決定される。したがって、種々の適切な製剤が存在する。例えば、医薬組成物は防腐剤を含有することができる。適切な防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムが挙げられ得る。一部の態様では、２種類以上の防腐剤の混合物が使用される。防腐剤またはその混合物は、典型的には、組成物全体の約０．０００１重量％～約２重量％の量で存在する。担体については、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されている。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに対して無毒であり、以下を含むが、これらに限定されない：リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンなどの酸化防止剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤。

一部の態様では緩衝剤が組成物中に含まれる。適切な緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、および種々の他の酸および塩が挙げられる。一部の態様では、２種類以上の緩衝剤の混合物が使用される。緩衝剤またはその混合物は、典型的には、組成物全体の約０．００１重量％～約４重量％の量で存在する。投与可能な医薬組成物を調製するための方法は公知である。例示的な方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins; 21st ed. (May 1, 2005)においてより詳細に記載されている。

製剤または組成物はまた、細胞または薬剤により防止または処置される特定の適応症、疾患、または状態に対して有用な２つ以上の有効成分を含有してもよく、ここで、それぞれの活性は互いに悪影響を及ぼさない。そのような有効成分は、好適には、意図する目的に有効な量で組み合わせて存在する。よって、一部の実施形態では、医薬組成物は、他の薬学的に活性な薬剤または薬物、例えば、化学療法剤、例えば、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、パクリタキセル、リツキシマブ、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどをさらに含む。一部の実施形態では、薬剤または細胞は、塩、例えば薬学的に許容される塩の形態で投与される。適切な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびアリールスルホン酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸に由来するものが含まれる。

医薬組成物は、一部の実施形態では、治療有効量または予防有効量などの、疾患または状態を処置または防止するのに有効な量の薬剤または細胞を含有する。治療的または予防的有効性は、一部の実施形態では、処置される対象の定期的評価によってモニターされる。数日間以上にわたる反復投与では、状態に応じて、疾患症状について所望の抑制が生じるまで処置を繰り返す。しかし、他の投与レジメンも有用であり、決定することができる。所望の投与量は、組成物の単回ボーラス投与、組成物の複数回ボーラス投与、または組成物の連続注入投与によって送達され得る。

薬剤または細胞は、任意の適切な手段、例えば、ボーラス注入、注射、例えば、静脈内注射または皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、サブコンジェクトバル（ｓｕｂｃｏｎｊｅｃｔｖａｌ）注射、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｔｉｖａｌ）注射、テノン下注射、後球筋注射、球周囲注射、または後十字膜デリバリーによって投与することができる。一部の実施形態では、薬剤または細胞は、非経口、肺内、および鼻腔内、局所処置のために望まれる場合には、病巣内投与によって投与される。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下への投与が挙げられる。一部の実施形態では、所与の用量は、細胞または薬剤のボーラス単回投与によって投与される。一部の実施形態では、細胞または薬剤の複数回のボーラス投与、例えば３日以内の期間にわたる投与、または細胞もしくは薬剤の連続的注入投与によって投与される。

疾患の防止または処置では、適切な投与量は、処置される疾患の種類、薬剤（複数可）の種類、細胞または組換え受容体の種類、疾患の重症度および経過、薬剤または細胞の投与が防止目的か治療目的か、以前の治療、対象の臨床歴および薬剤または細胞に対する応答、ならびに主治医の判断に依存し得る。組成物は、一部の実施形態では、対象に、一度にまたは一連の処置にわたって好適に投与される。

細胞または薬剤は、標準的な投与技術、製剤、および／またはデバイスを使用して投与され得る。製剤ならびに組成物の保存および投与のためのシリンジおよびバイアルなどのデバイスが提供される。細胞に関しては、投与は自家性または異種性であり得る。例えば、免疫応答性細胞または前駆細胞は、１つの対象から得られ、同じ対象または異なるが適合性の対象に投与することができる。末梢血由来の免疫応答性細胞またはその子孫（例えば、インビボ、エクスビボまたはインビトロ由来）は、カテーテル投与、全身注射、局所注射、静脈内注射、または非経口投与を含む局所注射を介して投与することができる。治療用組成物（例えば、遺伝子改変免疫応答性細胞または神経毒性の症状を処置または改善する薬剤を含有する医薬組成物）を投与する場合、一般に単位投与量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、乳剤）に製剤化される。

製剤には、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻腔内、頬側、舌下投、または座薬用投与に関するものが含まれる。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は非経口的に投与される。「非経口的」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、膣内、および腹腔内投与が含まれる。一部の実施形態では、薬剤または細胞集団は、静脈内、腹腔内、または皮下注射による末梢全身デリバリーを使用して対象に投与される。

組成物は、一部の実施形態では、無菌液体調製物、例えば、等張水溶液、懸濁液、乳剤、分散剤、または粘性組成物として提供され、これらは、一部の態様では、選択されたｐＨに緩衝化されてもよい。液体調製物は通常、ゲル、他の粘性組成物、および固形組成物よりも調製し易い。さらに、液体組成物は、特に注射による投与がやや便利である。一方、粘性組成物は、特定の組織との接触時間を長くするために、適切な粘度範囲内で製剤化することができる。液体組成物または粘性組成物は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってもよい担体を含むことができる。

無菌の注射可能な溶液は、薬剤または細胞を溶媒に、例えば無菌水、生理的食塩水、グルコース、デキストロースなどの適切な担体、希釈剤または賦形剤との混合物に投入することによって調製することができる。

インビボ投与のために使用される製剤は、一般に無菌である。無菌化は、例えば、無菌ろ過膜によるろ過によって容易に達成できる。

一部の実施形態では、投与される細胞の用量は凍結保存された組成物中にある。一部の態様では、組成物は凍結保存された組成物を融解した後に投与される。一部の実施形態では、組成物は、解凍後、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分もしくは１８０分、または約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分もしくは１８０分以内に投与される。一部の実施形態では、組成物は解凍後１２０分または約１２０分以内に投与される。

一部の実施形態では、細胞の用量は注射器を用いて投与される。一部の実施形態では、注射器は、０．５、１、２、２．５、３、４、５、７．５、１０、２０もしくは２５ｍＬ、もしくは約０．５、１、２、２．５、３、４、５、７．５、１０、２０もしくは２５ｍＬ、または前述のいずれかによって定義される範囲の体積を有する。

ＩＶ．併用療法
方法、製造品、使用または組成物の一部の実施形態では、細胞療法、例えばＴ細胞（例えば、ＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量は、一般に細胞療法以外の、または別の細胞療法、例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞療法以外の、追加の治療剤または療法と組み合わせて対象に投与される。一部の実施形態では、提供される方法もしくは使用における、および／または製造品もしくは組成物との細胞療法、例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞などの遺伝子操作されたＴ細胞の用量は、例えば、任意の順序で、１つ以上の追加の治療介入と同時に、逐次的に、または断続的に、併用処置もしくは併用療法の一部として投与される。一部の実施形態では、１つ以上の追加の治療介入は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）またはそのサブタイプなどのＬＢＣＬ、またはＢ細胞悪性腫瘍、例えばＮＨＬを処置もしくは防止するための任意の薬剤もしくは処置、ならびに／または操作された細胞療法の有効性、持続性、および／もしくは活性を増加させるための任意の薬剤もしくは処置を含む。

一部の実施形態では、追加の治療剤または治療は、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量による処置に対して、応答性に乏しいか、またはその可能性が高いか、またはそうであると予測される対象、ならびに／あるいは応答しないか、またはその可能性が高い、および／またはそうであると予測されるか、または一定時間内に、および／もしくはある特定の程度まで応答しない対象に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞療法の投与開始後１カ月以内、２カ月以内または３カ月以内などに、完全奏効または全奏効を示さないか、または示す可能性が低いか、または示すことが予測されない対象に投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞療法の投与後１カ月以内、２カ月以内または３カ月以内などに、進行性疾患（ＰＤ）を示すか、示す可能性が高いか、示すと予測される対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、細胞療法で処置されたか、または以前に処置された複数の似た状況の対象に基づいて、応答またはある特定の応答を示さない可能性が高いか、または示さないと予測される。

一部の実施形態では、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量に対して乏しい応答しか示さない可能性があるか、またはその可能性がより高い対象には、前治療、適宜、化学療法剤による前治療による処置後に、病勢が安定しているかもしくは進行性疾患を有する（ＳＤ／ＰＤ）ことが特定されているか、もしくは特定されたことがあるか、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）ステータスが２であることが特定されているか、もしくは特定されたことがあるか、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）を有することが特定されているか、もしくは特定されたことがあるか、またはＭＺＬおよびＣＬＬから形質転換したＤＬＢＣＬを有することが特定されているか、もしくは特定されたことがある、ＮＨＬを有する対象が含まれる。一部の実施形態では、提供される方法は、細胞療法が単独で投与される場合に、細胞療法に対して乏しい応答しか示さないか、またはその可能性が高い対象を選択することと、細胞療法を、記載されているいずれかなどの追加の薬剤または療法と組み合わせて投与することとを含む。一部の実施形態では、提供される併用療法による方法における処置のための対象は、ＮＨＬなどのＢ細胞悪性腫瘍を有するとして選択され、前治療、適宜、化学療法剤による前治療による処置後に、病勢が安定しているかもしくは進行性疾患を有する（ＳＤ／ＰＤ）か、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）のステータスが２を有するか、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）を有するか、またはＭＺＬおよびＣＬＬから形質転換したＤＬＢＣＬを有する対象である。一部の実施形態では、追加の薬剤または治療は、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量の投与開始の前に、それと同時に、またはそれと同じ時間に、および／またはその後に投与することができる。

ある特定の実施形態では、細胞療法の投与後の対象の血中における細胞療法の薬物動態（ＰＫ）は、細胞療法に対して応答する対象（例えば、ＣＲまたはＯＲを示す）と応答しない（例えば、ＰＤを示す）対象との間で類似しているか、または実質的に異ならないことが見出される。一部の実施形態では、そのような観察により、細胞療法が対象において拡大したか、または拡大しつつあるが、最適な有効性を示さない可能性があることを示す。

ある文脈では、細胞療法の最適な有効性は、投与された細胞が、標的、例えば標的抗原を認識して、それに結合し、対象、腫瘍、およびその環境内の適切な部位に移動し、局在化し、うまく進入する能力に依存し得る。ある文脈では、最適な有効性は、投与された細胞が活性化され、拡大し、細胞傷害性殺傷およびサイトカインなどの様々な因子の分泌を含む様々なエフェクター機能を発揮し、長期を含めて持続し、ある特定の表現型状態（例えば、長寿命メモリー、低分化状態、およびエフェクター状態など）へとリプログラミングする際に分化、遷移または係留し、疾患の局所微小環境における免疫抑制状態を回避または低減し、標的リガンドまたは抗原へのクリアランスおよび再曝露後に効果的で頑健な再応答をもたらし、疲弊、アネルギー、末梢寛容、終末分化、および／または抑制状態への分化を回避または低減する能力に依存し得る。

一部の態様では、免疫療法、例えばＴ細胞療法の有効性は、疾患または障害の局所微小環境、例えばＴＭＥに存在する免疫抑制活性または因子によって制限されることがある。一部の態様では、ＴＭＥは、Ｔ細胞療法のために投与されるＴ細胞の活性、機能、増殖、生存および／または持続を抑制し得る因子または条件を含有するか、またはそれを生じる。

一部の実施形態では、細胞療法、例えばＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量の投与開始の前に、それと同時に、またはそれと同じ時間に、および／またはその後に、追加の薬剤または治療を投与することにより、細胞療法の活性、有効性および／もしくは持続性の改善、ならびに／または処置された対象の応答の改善がもたらされ得る。一部の実施形態では、併用処置または併用療法のための追加の薬剤は、細胞療法、例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞などの操作されたＴ細胞療法の治療効果の有効性および／または安全性を増強、強化および／または促進する。一部の実施形態では、追加の薬剤は、投与された細胞、例えば組換え受容体、例えばＣＡＲを発現する細胞の有効性、生存または持続性を増強または改善する。

一部の実施形態では、治療の追加の薬剤は、抗体または細胞毒性剤もしくは治療薬、例えば化学療法剤である。一部の実施形態では、処置または治療のための１つ以上の追加の薬剤は、免疫調節剤、免疫チェックポイント阻害剤、アデノシン経路またはアデノシン受容体アンタゴニストもしくはアゴニスト、およびキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、併用処置または併用療法は、外科的処置、移植、および／または放射線療法などの追加の処置を含む。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、タンパク質ホスファターゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン、免疫調節薬、または調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のレベルもしくは活性を低下させる薬剤の中から選択される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、投与された細胞療法の有害作用を低減または改善することにより、安全性を高める。一部の実施形態では、追加の薬剤は、同じ疾患、状態または併存症を処置することができる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与に関連する１つ以上の毒性、有害作用または副作用を改善、低減または除去することができる。

一部の実施形態では、追加の療法、処置、または薬剤は、化学療法、放射線療法、手術、移植、養子細胞療法、抗体、細胞毒性剤、化学療法剤、サイトカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、心臓保護剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、免疫チェックポイント阻害剤、抗生物質、血管新生阻害剤、代謝調節薬、または他の治療剤、またはそれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、タンパク質、ペプチド、核酸、低分子薬剤、細胞、毒素、脂質、炭水化物、もしくはそれらの組合せ、または他のタイプの治療剤、例えば放射線である。一部の実施形態では、追加の療法、薬剤、または処置には、手術、化学療法、放射線療法、移植、組換え受容体を発現する細胞の投与、例えばＣＡＲ、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ｍＴＯＲ経路阻害剤、免疫抑制剤、免疫調節薬、抗体、免疫切除剤、抗体および／もしくはその抗原結合断片、抗体コンジュゲート、他の抗体療法、細胞毒素、ステロイド、サイトカイン、ペプチドワクチン、ホルモン療法、代謝拮抗剤、代謝調節薬、カルシウム依存性ホスファターゼ（カルシニューリンまたはｐ７０Ｓ６キナーゼであるＦＫ５０６）を阻害する、もしくはｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する薬物、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、プロテオソーム阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、腫瘍溶解性ウイルス、ならびに／または他の種類の免疫療法が含まれる。一部の実施形態では、追加の薬剤または処置は、骨髄移植、フルダラビンなどの化学療法剤を使用するＴ細胞切除療法、体外照射療法（ＸＲＴ）、シクロホスファミド、および／または抗体療法である。

一部の実施形態では、追加の薬剤はキナーゼ阻害剤、例えばブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤、例えばイブルチニブである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、アデノシン経路またはアデノシン受容体のアンタゴニストもしくはアゴニストである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節薬である。一部の実施形態では、追加の療法、薬剤または処置は、細胞毒性剤または化学療法剤、生物学的療法（例えば、抗体、例えば、モノクローナル抗体、または細胞療法）、または阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）である。

一部の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。例示的な化学療法剤としては、アントラサイクリン（例えば、リポソームドキソルビシンなどのドキソルビシン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）；免疫細胞抗体（例えば、アレムツザマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、およびフルダラビンなどのアデノシンデアミナーゼ阻害薬を含む）；ＴＮＦＲグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト；プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシンまたはボルテゾミブ）；サリドマイドまたはサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節薬が挙げられる。

一部の実施形態では、追加の薬剤は免疫調節剤である。一部の実施形態では、併用療法は、免疫抑制性シグナル伝達を阻害すること、または免疫刺激性シグナル伝達を増強することなどにより、抗腫瘍免疫応答、例えば投与された操作された細胞からの抗腫瘍免疫応答を刺激、増幅、および／またはそうでなければ増強することができる免疫調節剤を含む。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ペプチド、タンパク質であるか、または低分子である。一部の実施形態では、タンパク質は、融合タンパク質または組換えタンパク質であり得る。一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｔ細胞、Ｂ細胞または抗原提示細胞などの免疫細胞に発現する細胞表面受容体などの免疫学的標的に結合する。例えば、一部の実施形態では、免疫調節剤は、抗体または抗原結合抗体断片、融合タンパク質、低分子またはポリペプチドである。一部の実施形態では、結合分子、組換え受容体、細胞および／または組成物は、モノクローナル抗体などの抗体またはその抗原結合断片である追加の薬剤と組み合わせて投与される。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路の構成要素をブロック、阻害、または打ち消す。免疫系は、自己寛容の維持および免疫応答をモジュレートすることに関与する複数の抑制経路を有する。腫瘍は、免疫抵抗性の主要なメカニズムとして、特に腫瘍抗原に特異的なＴ細胞（Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264）、例えばＣＡＲ発現細胞などの操作された細胞に対するある特定の免疫チェックポイント経路を使用し得る。そのような免疫チェックポイントの多くは、リガンドと受容体の相互作用によって開始されるため、リガンドおよび／またはその受容体に対する抗体によって容易にブロックされ得る。大半の抗がん剤とは対照的に、チェックポイント阻害剤は必ずしも腫瘍細胞を直接標的とするのではなく、免疫系の内因性抗腫瘍活性を増強するために、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的とする。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、免疫チェックポイント分子が関与する分子、またはシグナル伝達経路の機能を阻害またはブロックすることが可能なアンタゴニスト分子であるか、または免疫チェックポイント阻害剤である免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子または経路は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、アデノシン２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、またはアデノシン、または前述のいずれかに関与する経路である。ある特定の実施形態では、低分子、核酸阻害剤（例えばＲＮＡｉ）または抗体分子など、免疫チェックポイント経路をブロックするアンタゴニスト分子は、がんおよび他の疾患に対する免疫療法の有望な手段となりつつある。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を全体的または部分的に低減させ、それを阻害し、それと干渉し、またはそれをモジュレートする分子である。チェックポイントタンパク質はＴ細胞の活性化または機能を調節する。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用を担っている。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容ならびに生理学的免疫応答の持続時間および振幅を調節および維持する。

免疫チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計学的に有意な方法でブロックまたは阻害する任意の薬剤が含まれる。そのような阻害剤には、低分子阻害剤が含まれてもよく、または免疫チェックポイント受容体、リガンド、および／もしくは受容体－リガンド相互作用に結合し、それをブロックまたは阻害する抗体、またはその抗原結合断片が含まれてもよい。一部の実施形態では、特定の受容体のモジュレーション、増強、および／または刺激は、免疫チェックポイント経路の構成要素を克服することができる。ブロック、阻害、モジュレーション、増強および／または刺激の標的となり得る例示的な免疫チェックポイント分子としては、ＰＤ－１（ＣＤ２７９）、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４、Ｂ７－Ｈ１）、ＰＤＬ２（ＣＤ２７３、Ｂ７－ＤＣ）、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）、ＴＩＭ－３、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ（ＣＤ１３７Ｌ）、ＧＩＴＲ（ＴＮＦＲＳＦ１８、ＡＩＴＲ）、ＣＤ４０、ＯＸ４０（ＣＤ１３４、ＴＮＦＲＳＦ４）、ＣＸＣＲ２、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（分子のＣＤ２ファミリーに属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞において発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／またはＣＥＡＣＡＭ－５）、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）、Ｂ７－Ｈ４（ＶＴＣＮ１）、ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＧＡＬ９、アデノシン、および形質転換成長因子受容体（ＴＧＦＲ；例えば、ＴＧＦＲベータ）が挙げられるが、これらに限定されない。免疫チェックポイント阻害剤には、抗体、もしくはその抗原結合断片、または他の結合タンパク質が含まれ、前記分子のいずれかの１つ以上に結合し、その活性をブロックもしくは阻害および／または増強もしくは刺激する。

例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロック抗体、チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても公知）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ－１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０およびＭＤＸ－１０１としても公知）が挙げられる。免疫調節抗体の例としては、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、バシリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＭＫ－３４７５、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、トレメリムマブ、ＩＭＰ３２１、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ウレルマブ、ＰＦ－０５０８２５６６、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０）、ルカツムマブ（ＨＣＤ１２２）、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＣＰ－８７０、ＣＰ－８９３、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＯＸＲ０９１６、ＡＭＰ－２２４、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＭＥＤＩ４７３６、ＰＤＲ００１、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）、ＡＲＧＸ－１１０、ＭＧＡ２７１、リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０１）、ＩＰＨ２２０１、ＡＲＧＸ－１１５、エマクツズマブ、ＣＣ－９０００２およびＭＮＲＰ１６８５Ａ、またはそれらの抗体結合断片が挙げられるがこれらに限定されない。他の例示的な免疫調節薬としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロン．ガンマを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）に結合および／または阻害する薬剤である。ＰＤ－１は、Ｂ細胞、ＮＫ細胞およびＴ細胞に発現する免疫チェックポイントタンパク質である（Shinohara et al., 1995, Genomics 23:704-6；Blank et al., 2007, Cancer Immunol Immunother 56:739-45；Finger et al., 1997, Gene 197:177-87；Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264）。ＰＤ－１の主な役割は、感染症に応答した炎症の間に、末梢組織におけるＴ細胞の活性を制限することと、および自己免疫を制限することである。ＰＤ－１の発現は活性化Ｔ細胞において誘導され、ＰＤ－１のその内因性リガンドのうちの１つへの結合は、刺激性キナーゼを阻害することによってＴ細胞の活性化を阻害するように作用する。ＰＤ－１はまた、ＴＣＲの「停止シグナル」を阻害するためにも作用する。ＰＤ－１はＴｒｅｇ細胞に高発現しており、リガンド存在下でその増殖を増加させ得る（Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264）。抗ＰＤ１抗体は、メラノーマ、非小細胞肺がん、膀胱がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、トリプルネガティブ乳がん、白血病、リンパ腫および腎細胞がんの処置に使用されている（Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54；Lipson et al., 2013, Clin Cancer Res 19:462-8；Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14:3044-51；Gildener-Leapman et al., 2013, Oral Oncol 49:1089-96；Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85）。例示的な抗ＰＤ－１抗体には、ニボルマブ（ＢＭＳによるオプジーボ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋによるキイトルーダ）、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈによるＣＴ－０１１）、ラムブロリズマブ（ＭｅｒｃｋによるＭＫ－３４７５）、およびＡＭＰ－２２４（Ｍｅｒｃｋ）を含み、ニボルマブ（オプジーボ、ＢＭＳ－９３６５５８またはＭＤＸ１１０６とも呼ばれる；Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）は、ＰＤ－１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ－１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）はＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピジリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体はＷＯ２００９／１０１６１１に記載されている。ペムブロリズマブ（旧称ラムブロリズマブであり、キイトルーダ、ＭＫ０３４７５とも呼ばれる；Ｍｅｒｃｋ）はＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ－１抗体は、ＵＳ８，３５４，５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている。他の抗ＰＤ－１抗体としては、特にＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば、ＵＳ８，６０９，０８９、ＵＳ２０１００２８３３０、ＵＳ２０１２０１１４６４９および／またはＵＳ２０１５０２１０７６９に記載されている抗ＰＤ－１抗体が挙げられる。ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている）は、ＰＤ－１とＢ７－Ｈ１の相互作用をブロックするＰＤ－Ｌ２Ｆｃ融合可溶性受容体である。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４およびＢ７－Ｈ１としても公知）および／またはＰＤ－Ｌ２（ＣＤ２７３およびＢ７－ＤＣとしても公知）に結合またはそれを阻害する薬剤である。ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－Ｌ２はＰＤ－１のリガンドであり、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞、マクロファージ、および一部の種の腫瘍細胞に見られる。抗腫瘍療法は抗ＰＤ－Ｌ１抗体に焦点を当てている。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の複合体は、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の増殖を阻害し、免疫反応を低下させる（Topalian et al., 2012, N Engl J Med 366:2443-54；Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非小細胞肺がん、メラノーマ、結腸直腸がん、腎細胞がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、乳がん、および血液悪性腫瘍の処置に使用されている（Brahmer et al., 2012, N Eng J Med 366:2455-65；Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300-9；Radvanyi et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5541；Menzies & Long, 2013, Ther Adv Med Oncol 5:278-85；Berger et al., 2008, Clin Cancer Res 14:13044-51）。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ＭＤＸ－１１０５（Ｍｅｄａｒｅｘ）、ＭＥＤＩ４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＢＭＳ－９３５５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）およびＭＳＢ００１０７１８Ｃが含まれる。ＭＥＤＩ４７３６（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、リガンドとＰＤ－１との相互作用を阻害するヒトモノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号および米国公開第２０１２００３９９０６号に記載されている。他の抗ＰＤ－Ｌ１結合剤としては、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（ＷＯ２０１０／０７７６３４を参照されたい）およびＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも呼ばれ、例えば、ＷＯ２００７／００５８７４に記載の抗ＰＤ－Ｌ１結合剤）が挙げられる。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＣＤ１５２としても公知の細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ－４）の阻害剤であるか、またはＣＴＬＡ－４に結合する薬剤である。ＣＴＬＡ－４はＴ細胞の活性化を調節する共阻害性分子である。ＣＴＬＡ－４は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、Ｔ細胞において排他的に発現される。ＣＴＬＡ－４はＴ細胞の活性化を阻害する作用があり、ヘルパーＴ細胞の活性を阻害し、調節性Ｔ細胞免疫抑制活性を増強することが報告されている。ＣＴＬＡ－４の正確な作用機序はまだ調査中であるが、ＣＤ８０およびＣＤ８６への結合においてＣＤ２８と競合し、ならびに阻害シグナルをＴ細胞に積極的に伝達することにより、Ｔ細胞の活性化を阻害することが示唆されている（Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264）。抗ＣＴＬＡ－４抗体は、メラノーマ、前立腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がんの処置に臨床試験で使用されている（Robert & Ghiringhelli, 2009, Oncologist 14:848-61；Ott et al., 2013, Clin Cancer Res 19:5300；Weber, 2007, Oncologist 12:864-72；Wada et al., 2013, J Transl Med 11:89）。抗ＣＴＬＡ－４の大きな特徴は、抗腫瘍効果の動態であり、初回処置後、生理的応答まで最大６カ月のラグ期間が必要である。場合によっては、処置開始後、低減が見られる前に、腫瘍のサイズが実際に増加することもある（Pardoll (2012) Nature Reviews Cancer 12:252-264）。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、イピリムマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）およびトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。イピリムマブは最近、転移性メラノーマの処置としてＦＤＡの認可を受けた（Wada et al., 2013, J Transl Med 11:89）。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＣＤ２２３としても公知のリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）に結合および／またはそれを阻害する薬剤である。ＬＡＧ－３は別の免疫チェックポイントタンパク質である。ＬＡＧ－３はリンパ球の活性阻害と関連しており、場合によってはリンパ球アネルギーの誘導にも関連する。ＬＡＧ－３は、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、および樹状細胞を含む免疫系の様々な細胞で発現される。ＬＡＧ－３はＭＨＣクラスＩＩ受容体の天然リガンドであり、強力な免疫抑制活性を有する細胞を含むメラノーマ浸潤Ｔ細胞において実質的に発現する。例示的な抗ＬＡＧ－３抗体には、ＬＡＧ－３を標的とするモノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂ）が含まれる。ＩＭＰ７０１（Ｉｍｍｕｔｅｐ）はアンタゴニストＬＡＧ－３抗体であり、ＩＭＰ７３１（ＩｍｍｕｔｅｐおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は枯渇型ＬＡＧ－３抗体である。他のＬＡＧ－３阻害剤としては、ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ）が挙げられ、これは、ＬＡＧ－３の可溶性部分とＭＨＣクラスＩＩ分子に結合し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化するＩｇとの組換え融合タンパク質である。他の抗体は、例えばＷＯ２０１０／０１９５７０およびＵＳ２０１５／０２５９４２０に記載されている。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン－３（ＴＩＭ－３）に結合し、および／またはそれを阻害する薬剤である。ＴＩＭ－３は当初、活性化されたＴｈ１細胞で特定され、免疫応答の負の制御因子であることが示されてきた。ＴＩＭ－３の遮断はＴ細胞媒介性抗腫瘍免疫を促進し、一定範囲のマウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を有する。ＴＩＭ－３遮断とＴＳＲ－０４２、抗ＣＤ１３７抗体などの他の免疫療法剤との併用は、抗腫瘍効果を高める上で相加的または相乗的であり得る。ＴＩＭ－３の発現は、メラノーマ、ＮＳＣＬＣ、腎がんを含むいくつかの異なる腫瘍型と関連しており、さらに腫瘍内ＴＩＭ－３の発現は、ＮＳＣＬＣ、子宮頸がん、胃がんを含む一定範囲の腫瘍型にわたり予後不良と相関することが示されている。ＴＩＭ－３の遮断は、いくつかの慢性ウイルス性疾患に対する免疫の増加促進の目的でもある。ＴＩＭ－３はまた、ガレクチン－９、ホスファチジルセリンおよびＨＭＧＢ１を含むいくつかのリガンドと相互作用することが示されているが、もしあるなら、これらのうちのどれが抗腫瘍応答の調節に関係しているかは、今のところ明らかではない。一部の実施形態では、ＴＩＭ－３を標的とする抗体、抗体断片、低分子、またはペプチド阻害剤は、ＴＩＭ－３のＩｇＶドメインに結合し、そのリガンドとの相互作用を阻害することができる。ＴＩＭ－３を阻害する例示的な抗体およびペプチドは、ＵＳ２０１５／０２１８２７４、ＷＯ２０１３／００６４９０およびＵＳ２０１０／０２４７５２１に記載されている。他の抗ＴＩＭ－３抗体としては、ＲＭＴ３－２３のヒト化バージョン（Ngiow et al., 2011, Cancer Res, 71:3540-3551）、およびクローン８Ｂ．２Ｃ１２（Monney et al., 2002, Nature, 415:536-541）が挙げられる。ＴＩＭ－３およびＰＤ－１を阻害する二重特異性抗体はＵＳ２０１３／０１５６７７４に記載されている。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、および／またはＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤）である薬剤である。一部の実施形態では、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤は抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。例示的な抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体は、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０８２３６６、ＷＯ２０１４／０５９２５１およびＷＯ２０１４／０２２３３２に記載されており、例えば、ＵＳ２００４／００４７８５８、ＵＳ７，１３２，２５５およびＷＯ９９／０５２５５２に記載されている、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７および５Ｆ４；またはその組換え型である。一部の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. (2011) 6(6): e21146に記載されているＣＥＡＣＡＭ－５に結合するか、または例えば、ＷＯ２０１３／０５４３３１およびＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されているＣＥＡＣＡＭ－１およびＣＥＡＣＡＭ－５と交差反応する。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＣＤ１３７としても公知の４－１ＢＢに結合し、および／またはそれを阻害する薬剤である。４－１ＢＢはＴＮＦＲスーパーファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質である。４－１ＢＢ受容体は活性化Ｔ細胞およびＢ細胞および単球に存在する。例示的な抗４－１ＢＢ抗体はウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）であり、免疫賦活活性および抗腫瘍活性が期待される。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＯＸ４０およびＣＤ１３４としても公知の腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４）に結合し、および／またはそれを阻害する薬剤である。ＴＮＦＲＳＦ４はＴＮＦＲスーパーファミリーの別のメンバーである。ＯＸ４０は安静時のナイーブＴ細胞では構成的に発現せず、二次的な共刺激性免疫チェックポイント分子として作用する。例示的な抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９およびＭＯＸＲ０９１６（ＲＧ７８８８、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）集団を減少させる薬剤または分子である。Ｔｒｅｇ細胞の数を減少させる（例えば枯渇させる）方法は公知であり、例えばＣＤ２５枯渇、シクロホスファミド投与、およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）の機能をモジュレートすることを含む。ＧＩＴＲはＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーであり、活性化Ｔ細胞において上方調節され、免疫系を増強する。アフェレーシス前または操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与前に、対象のＴｒｅｇ細胞の数を低減させることにより、腫瘍微小環境における不要な免疫細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）の数を低減させ、対象の再発リスクを低減させることができる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を枯渇させるＧＩＴＲアゴニストおよび／またはＧＩＴＲ抗体など、ＧＩＴＲを標的とする分子および／またはＧＩＴＲ機能をモジュレートする分子を含む。一部の実施形態では、追加の薬剤はシクロホスファミドを含む。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ結合分子および／またはＧＩＴＲ機能をモジュレートする分子（例えば、ＧＩＴＲアゴニストおよび／またはＴｒｅｇ枯渇ＧＩＴＲ抗体）は、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の前に投与される。例えば、一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、細胞のアフェレーシスの前に投与することができる。一部の実施形態では、シクロホスファミドは、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与（例えば、注入または再注入）の前、または細胞のアフェレーシスの前に対象に投与される。一部の実施形態では、シクロホスファミドおよび抗ＧＩＴＲ抗体は、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与（例えば、注入または再注入）の前、または細胞のアフェレーシスの前に対象に投与される。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＧＩＴＲアゴニストである薬剤である。例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／００３１１８および２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または例えば米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、欧州特許第ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０２８６８３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／００７１９０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０５５８０８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００１／０３７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０８３２８９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０５１７２６号に記載の抗ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられる。例示的な抗ＧＩＴＲ抗体はＴＲＸ５１８である。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、投与される細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の腫瘍浸潤または腫瘍移行を増強する。例えば、一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＣＤ４０、例えば組換えヒトＣＤ４０ＬなどのＣＤ４０Ｌを刺激する。分化抗原群４０（ＣＤ４０）もＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーである。ＣＤ４０は抗原提示細胞上に見られる共刺激タンパク質であり、種々の免疫応答および炎症応答を媒介する。ＣＤ４０は一部の悪性腫瘍にも発現し、増殖を促進する。例示的な抗ＣＤ４０抗体は、ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０）、ルカツムマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、アンタゴニスト）、ＳＥＡ－ＣＤ４０（ＳｅａｔｔｌｅＧｅｎｅｔｉｃｓ）、およびＣＰ－８７０，８９３である。一部の実施形態では、腫瘍浸潤を増強する追加の薬剤には、チロシンキナーゼ阻害剤であるスニトニブ、ヘパランナーゼ、ならびに／またはＣＣＲ２、ＣＣＲ４、およびＣＣＲ７などのケモカイン受容体が含まれる。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、サリドマイドの構造的もしくは機能的アナログまたは誘導体、および／あるいはＥ３ユビキチンリガーゼの阻害剤である免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、セレブロン（ＣＲＢＮ）に結合する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＲＢＮＥ３ユビキチンリガーゼ複合体に結合する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＲＢＮおよびＣＲＢＮＥ３ユビキチンリガーゼ複合体に結合する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＲＢＮのタンパク質または遺伝子発現を上方調節する。一部の態様では、ＣＲＢＮはＣＲＬ４^ＣＲＢＮＥ３ユビキチンリガーゼの基質アダプターであり、酵素の特異性をモジュレートする。一部の実施形態では、ＣＲＢまたはＣＲＢＮＥ３ユビキチンリガーゼ複合体への結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ活性を阻害する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）およびＩＫＺＦ３（Ａｉｏｌｏｓ）のユビキチン化を誘導し、ならびに／またはＩＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）およびＩＫＺＦ３（Ａｉｏｌｏｓ）の分解を誘導する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＲＬ４^ＣＲＢＮＥ３ユビキチンリガーゼによるカゼインキナーゼ１Ａ１（ＣＫ１α）のユビキチン化を誘導する。一部の実施形態では、ＣＫ１αのユビキチン化は、ＣＫ１αの分解をもたらす。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）転写因子の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤はＩｋａｒｏｓのユビキチン化を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＩｋａｒｏｓの分解を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＩｋａｒｏｓのタンパク質または遺伝子発現を下方調節する。一部の実施形態では、免疫調節剤の投与は、Ｉｋａｒｏｓのタンパク質レベルの低下を引き起こす。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）転写因子の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤はＡｉｏｌｏｓのユビキチン化を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＡｉｏｌｏｓの分解を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＡｉｏｌｏｓのタンパク質または遺伝子発現を下方調節する。一部の実施形態では、免疫調節剤の投与は、Ａｉｏｌｏｓのタンパク質レベルの低下を引き起こす。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）転写因子およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）転写因子の両方の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤はＩｋａｒｏｓとＡｉｏｌｏｓの両方のユビキチン化を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＩｋａｒｏｓとＡｉｏｌｏｓの両方の分解を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＩｋａｒｏｓとＡｉｏｌｏｓの両方のユビキチン化および分解を促進する。一部の実施形態では、免疫調節剤の投与は、Ａｉｏｌｏｓのタンパク質レベルとＩｋａｒｏｓのタンパク質レベルの両方の低下を引き起こす。

一部の実施形態では、免疫調節剤は選択的サイトカイン阻害薬物（ＳｅｌＣＩＤ）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）の活性を阻害する。一部の実施形態では、免疫調節剤はＣＤＣ２５ホスファターゼの酵素活性を抑制する。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＤＣ２５ホスファターゼの細胞内輸送を変化させる。

一部の実施形態では、免疫調節剤はサリドマイド（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－ｌＨ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン）またはサリドマイドのアナログもしくは誘導体である。ある特定の実施形態では、サリドマイド誘導体には、同様の生物活性を有するサリドマイドの構造変異体が含まれる。例示的なサリドマイド誘導体には、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＭＵＮＯＭＯＤＵＬＡＴＯＲＹＣＯＭＰＯＵＮＤ（商標）；ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ポマリドマイド（ＡＣＴＩＭＭＵＮＯＭＯＤＵＬＡＴＯＲＹＣＯＭＰＯＵＮＤ（商標）またはＰＯＭＡＬＹＳＴ（商標）（ＣｅｌｇｅｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）としても公知）、ＣＣ－１０８８、ＣＤＣ－５０１、およびＣＤＣ－８０１、ならびに米国特許第５，７１２，２９１号；同第７，３２０，９９１号；および同第８，７１６，３１５号；米国出願第２０１６／０３１３３００号；ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０６８４１４号および同第ＷＯ２００８／１５４２５２号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６３５，５１７号に記載されているベンゾ環のアミノで置換された１－オキソ－および１，３ジオキソ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリンである。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、以下の式の化合物：
（式中、ＸおよびＹの一方は、－Ｃ（Ｏ）－であり、ＸおよびＹの他方は、－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ_２－であり、Ｒ^５は、水素または低級アルキルである）、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｙは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、ＸとＹは両方とも－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒ^５は水素である。他の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。

一部の実施形態では、免疫調節化合物は、置換２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フタル免疫調節化合物および置換２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドールのクラスに属する化合物であり、例えば、その各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８１，２３０号；同第６，３１６，４７１号；同第６，３３５，３４９号；および同第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開第ＷＯ９８／０３５０２号）に記載されている化合物である。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、以下の式の化合物：
（式中、
ＸおよびＹの一方は－Ｃ（Ｏ）－であり、ＸおよびＹの他方は－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ_２－であり；
（１）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の各々は、独立して、ハロ、炭素原子数１～４のアルキル、または炭素原子数１～４のアルコキシであるか、または
（２）Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうちの１つが－ＮＨＲ^ａであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの残りは水素であり、Ｒ^ａは水素または炭素原子数１～８のアルキルであり；
Ｒ^５は水素または炭素原子数１～８のアルキル、ベンジルまたはハロであり；
ただし、Ｒ^５は、ＸおよびＹが－Ｃ（Ｏ）－であり、（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の各々がフルオロであるか；または（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの１つがアミノである場合、水素以外であることを条件とする）；
またはその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、米国特許第７，０９１，３５３号、米国特許公開第２００３／００４５５５２号、および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳＯＩ／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に開示されているイソインドール－免疫調節化合物のクラスに属する化合物であり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、一部の実施形態では、免疫調節剤は、［２－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イルメチル］－アミド；（２－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；４－（アミノメチル）－２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－イソインドリン－１，３－ジオン；Ｎ－（２－（２，６－ジオキソ－ピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イルメチル）－アセトアミド；Ｎ－｛（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル｝シクロプロピル－カルボキサミド；２－クロロ－Ｎ－｛（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ－（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３－ピリジルカルボキサミド；３－｛１－オキソ－４－（ベンジルアミノ）イソインドリン－２－イル｝ピペリジン－２，６－ジオン；２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－４－（ベンジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン；Ｎ－｛（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ－｛（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル｝－３－ピリジルカルボキサミド；Ｎ－｛（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ－｛（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）メチル｝－２－フリルカルボキサミド；｛Ｎ－（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）カルバモイル｝メチルアセテート；Ｎ－（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ペンタンアミド；Ｎ－（２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２－チエニルカルボキサミド；Ｎ－｛［２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ－｛［２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；またはＮ－｛［２－（２，６－ジオキソ（３－ピペリジル））－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、その各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／００４５６４３号、国際公開第ＷＯ９８／５４１７０号、および米国特許第６，３９５，７５４号に開示されているイソインドール－免疫調節化合物のクラスに属する化合物である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，７９８，３６８号に記載のテトラ置換２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリンである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４０３，６１３号に開示されている１－オキソおよび１，３－ジオキソ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリンである。一部の実施形態では、免疫調節剤は、両方が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３８０，２３９号および米国特許第７，２４４，７５９号に記載されているインドリン環の４位または５位で置換された１－オキソまたは１，３－ジオキソイソインドリンである。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、２－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル）－４－カルバモイル－酪酸または４－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル）－４－カルバモイル－酪酸である。一部の実施形態では、免疫調節化合物は、４－カルバモイル－４－｛４－［（フラン－２－イル－メチル）－アミノ］－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル｝－酪酸、４－カルバモイル－２－｛４－［（フラン－２－イル－メチル）－アミノ］－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル｝－酪酸、２－｛４－［（フラン－２－イル－メチル）－アミノ］－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル｝－４－フェニルカルバモイル－酪酸、または２－｛４－［（フラン－２－イル－メチル）－アミノ］－１，３－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル｝－ペンタン二酸である。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４５８，８１０号に記載されている２，６－ジオキソ－３－ヒドロキシピペリジン－５－イルで２位が置換されたイソインドリン－１－オンまたはイソインドリン－１，３－ジオンである。一部の実施形態では、免疫調節化合物は、３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ピペリジン－２，６－ジオン、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体または多形体である。一部の実施形態では、免疫調節化合物は、３－［４－（４－モルホリン－４－イルメチル－ベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イル］－ピペリジン－２，６－ジオンである。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、Oshima, K. et al., Nihon Rinsho., 72(6):1130-5 (2014)；Millrine, D. et al., Trends Mol Med., 23(4):348-364 (2017)；およびCollins, et al., Biochem J., 474(7):1127-1147 (2017)に記載される。

一部の実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミド、レナリドミド、ポマリドミド、アバドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体である。一部の実施形態では、免疫調節化合物は、レナリドミド、レナリドミドの立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接体、もしくは多形体である。一部の実施形態では、免疫調節化合物は、レナリドミド、または（（ＲＳ）－３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）である。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、レナリドミド、ポマリドミドまたはアプレミラストなどのサリドマイド薬物またはそのアナログおよび／またはその誘導体を含む。例えば、Bertilaccio et al., Blood (2013) 122:4171、Otahal et al., Oncoimmunology (2016) 5(4):e1115940；Fecteau et al., Blood (2014) 124(10):1637-1644およびKuramitsu et al., Cancer Gene Therapy (2015) 22:487-495）を参照されたい。レナリドミド（（ＲＳ）－３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、レブリミドとしても公知）は、サリドマイドの合成誘導体であり、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）間の免疫シナプス形成を強制することを含む、複数の免疫調節作用を有する。例えば、場合によっては、レナリドミドはＴ細胞応答をモジュレートし、ＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞におけるインターロイキン（ＩＬ）－２産生を増加させ、Ｔヘルパー（Ｔｈ）応答のＴｈ２からＴｈ１への移行を誘導し、調節性Ｔ細胞サブセット（Ｔｒｅｇ）の拡大を抑制し、濾胞性リンパ腫と慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）における免疫学的シナプスの機能を改善する（Otahal et al., Oncoimmunology (2016) 5(4):e1115940）。レナリドミドはまた、多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する患者において直接的な殺腫瘍活性を有し、リンパ組織の微小環境に見られるナース様細胞などの支持細胞に影響を与えることにより、ＣＬＬ腫瘍細胞の生存を直接的および間接的にモジュレートする。レナリドミドはまた、ＣＤ３ライゲーションまたは樹状細胞に媒介される活性化によるＴ細胞の活性化に応答して、Ｔ細胞増殖およびインターフェロン－γ産生を増強することができる。レナリドミドはまた、悪性Ｂ細胞を誘導し、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ９５、およびＣＤ４０などの免疫賦活分子をより高いレベルで発現させることができる（Fecteau et al., Blood (2014) 124(10):1637-1644）。一部の実施形態では、レナリドミドは、１日約１ｍｇ～約２０ｍｇ、例えば、１日約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇまたは約２０ｍｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、レナリドミドは、約１０μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１００μｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ、例えば、約５００μｇ／ｋｇの用量で投与される。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、Ｂ細胞阻害剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３４、ＣＤ１２３、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂ、ＦＬＴ－３、もしくはＲＯＲ１の阻害剤、またはそれらの組合せの中から選択される１つ以上のＢ細胞阻害剤である。一部の実施形態では、Ｂ細胞阻害剤は、抗体（例えば、単一特異性抗体もしくは二重特異性抗体）またはその抗原結合断片である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、Ｂ細胞標的、例えばＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３４、ＣＤ１２３、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１７９ｂ、ＦＬＴ－３、またはＲＯＲ１を標的とする組換え受容体を発現する操作された細胞である。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＣＤ２０阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、抗ＣＤ２０単一特異性抗体もしくは二重特異性抗体）またはその断片である。例示的な抗ＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ（ＧＡ１０１またはＲＯ５０７２７５９としても公知）、ベルツズマブ、オビヌツズマブ、ＴＲＵ－０１５（ＴｒｕｂｉｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オカラツズマブ（ＡＭＥ－１３３ｖまたはオカラツズマブとしても公知）、およびＰｒｏ１３１９２１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Lim et al. Haematologica. (2010) 95(1):135-43を参照されたい。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブを含む。リツキシマブは、ＣＤ２０に結合し、ＣＤ２０発現細胞の細胞溶解を引き起こすマウス／ヒトキメラモノクローナル抗体ＩｇＧ１カッパである。一部の実施形態では、追加の薬剤はリツキシマブを含む。一部の実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は低分子である。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、ＣＤ２２阻害剤、例えば、抗ＣＤ２２抗体（例えば、抗ＣＤ２２単一特異性抗体もしくは二重特異性抗体）またはその断片である。例示的な抗ＣＤ２２抗体には、エプラツズマブやＲＦＢ４が含まれる。一部の実施形態では、ＣＤ２２阻害剤は低分子である。一部の実施形態では、抗体は単一特異性抗体であり、化学療法剤などの第２の薬剤にコンジュゲートされていてもよい。例えば、一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－ＭＭＡＥコンジュゲート（例えば、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ）である。一部の実施形態では、抗体は、抗ＣＤ２２抗体のｓｃＦｖ、例えば抗体ＲＦＢ４のｓｃＦｖである。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、シュードモナス外毒素－Ａ（例えば、ＢＬ２２）のすべてまたは断片と融合している。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、シュードモナス外毒素－Ａ（例えば、モキセツモマブパスドトックス）のすべてまたは断片（例えば、その３８ｋＤａの断片）と融合している。一部の実施形態では、抗ＣＤ２２抗体は、抗ＣＤ１９／ＣＤ２２二重特異性抗体であり、毒素にコンジュゲートされていてもよい。例えば、一部の実施形態では、抗ＣＤ２２抗体は、ジフテリア毒素（ＤＴ）のすべてまたは一部、例えば、ジフテリア毒素（ＤＴ）の最初の３８９アミノ酸、ＤＴ３９０、例えば、ＤＴ２２１９ＡＲＬなどのリガンド指向性毒素に連結されていてもよい抗ＣＤ１９／ＣＤ２２二重特異性部分、（例えば、ヒトＣＤ１９およびＣＤ２２を認識する、２つのｓｃＦｖリガンド）を含む。一部の実施形態では、二重特異性部分（例えば、抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２２）は、脱グリコシル化リシンＡ鎖（例えば、Ｃｏｍｂｏｔｏｘ）などの毒素に連結されている。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、サイトカインであるか、または腫瘍微小環境においてサイトカインの発現増加を誘導する薬剤である。サイトカインはＴ細胞の拡大、分化、生存、および恒常性に関連する重要な機能を有する。提供される方法または使用において併用療法、本明細書において提供される組換え受容体、細胞および／または組成物を受ける対象に投与され得るサイトカインとしては、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、およびＩＬ－２１のうちの１つ以上が挙げられる。一部の実施形態では、投与されるサイトカインは、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、もしくはＩＬ－２１、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与に対して最適でない奏効を示す対象へのサイトカインの投与は、投与された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の有効性および／または抗腫瘍活性を改善する。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用するタンパク質などのサイトカインである。そのようなサイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン、および従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインには、ヒト成長ホルモン、Ｎ－メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；腫瘍壊死因子－アルファおよびベータ；ミュラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ－ベータなどの神経成長因子；血小板成長因子；ＴＧＦ－アルファおよびＴＧＦ－ベータなどの形質転換成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子－Ｉおよび－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン－アルファ、ベータおよびガンマなどのインターフェロン；マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）；顆粒球－マクロファージ－ＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；および顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）などのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＩＬ－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１５などのインターロイキン（ＩＬ）、ＴＮＦ－アルファまたはＴＮＦ－ベータなどの腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦおよびキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が含まれる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源由来または組換え細胞培養由来のタンパク質、およびネイティブ配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。例えば、免疫調節剤はサイトカインであり、サイトカインはＩＬ－４、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦまたはＩＬ－２である。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）ポリペプチド、インターロイキン－１５受容体アルファ（ＩＬ－１５Ｒα）ポリペプチド、またはそれらの組合せ、例えば、ｈｅｔＩＬ－１５（ＡｄｍｕｎｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＬＬＣ）を含む。ｈｅｔＩＬ－１５は、ＩＬ－１５とＩＬ－１５Ｒαのヘテロ二量体非共有結合複合体である。ｈｅｔＩＬ－１５は、例えば、Ｕ．Ｓ．８，１２４，０８４、Ｕ．Ｓ．２０１２／０１７７５９８、Ｕ．Ｓ．２００９／００８２２９９、Ｕ．Ｓ．２０１２／０１４１４１３、およびＵ．Ｓ．２０１１／００８１３１１に記載されている。一部の実施形態では、免疫調節剤は、１つ以上のサイトカインを含有し得る。例えば、インターロイキンには、天然サイトカインの組合せである白血球インターロイキン注射（Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ）を含めることができる。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、アデノシンレベルおよび／またはアデノシン経路構成要素のモジュレーターである。アデノシンは体内で免疫調節剤として機能することができる。例えば、アデノシン受容体サブタイプを非選択的に活性化するアデノシンおよび一部のアデノシンアナログは、炎症性酸化産物の好中球産生を減少させる（Cronstein et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 451:291, 1985；Roberts et al., Biochem. J., 227:669, 1985；Schrier et al., J. Immunol. 137:3284, 1986；Cronstein et al., Clinical Immunol. Immunopath. 42:76, 1987）。場合によっては、細胞外アデノシンまたはアデノシンアナログの濃度は、特定の環境、例えば、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において上昇し得る。場合によっては、アデノシンまたはアデノシンアナログのシグナル伝達は、低酸素症、またはその調節に関与する因子、例えば低酸素誘導因子（ＨＩＦ）に依存する。一部の実施形態では、アデノシンシグナル伝達の増加は、炎症性サイトカイン産生の阻害をもたらす細胞内ｃＡＭＰおよびｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼを増加させ、免疫抑制分子の合成およびＴｒｅｇの発症をもたらし得る（Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(7):598-605）。一部の実施形態では、追加の薬剤は、アデノシン、アデノシンアナログおよび／またはアデノシンシグナル伝達の免疫抑制効果を低下または逆転させる可能性がある。一部の実施形態では、追加の薬剤は、低酸素駆動性Ａ２アデノシン作動性Ｔ細胞免疫抑制を低下または逆転させる可能性がある。一部の実施形態では、追加の薬剤は、アデノシン受容体のアンタゴニスト、細胞外アデノシン分解剤、ＣＤ３９／ＣＤ７３異種酵素によるアデノシン生成の阻害剤、および低酸素－ＨＩＦ－１αシグナル伝達の阻害剤の中から選択される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、アデノシン受容体アンタゴニストまたはアゴニストである。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、アデノシン受容体の活性および／または量を阻害する薬剤である。特定の実施形態は、細胞外アデノシンの阻害剤（例えば、細胞外アデノシンの形成を妨害し、それを分解し、不活性化し、および／または減少させる薬剤）、および／またはアデノシン受容体阻害剤（例えば、アデノシン受容体アンタゴニスト）による細胞外アデノシンまたはアデノシン受容体の阻害または低減は、マクロファージ、好中球、顆粒球、樹状細胞、Ｔ細胞および／またはＢ細胞に媒介される応答などの免疫応答を増強することができる。さらに、Ｇｓタンパク質に媒介されるｃＡＭＰ依存性細胞内経路の阻害剤およびアデノシン受容体に誘発されるＧｉタンパク質媒介性細胞内経路の阻害剤も、急性および慢性の炎症を増加させる可能性がある。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、アデノシン受容体アンタゴニストまたはアゴニスト、例えば、アデノシン受容体Ａ２ａ、Ａ２ｂ、Ａ１、およびＡ３のうちの１つ以上のアンタゴニストまたはアゴニストである。Ａ１およびＡ３はそれぞれアデニル酸シクラーゼ活性を阻害し、Ａ２ａおよびＡ２ｂはそれぞれアデニル酸シクラーゼ活性を刺激する。Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３などのある特定のアデノシン受容体は、炎症時の免疫応答を抑制するかまたは低下させることができる。よって、免疫抑制性アデノシン受容体に拮抗することで、免疫応答、例えば投与された細胞、例えばＣＡＲ発現Ｔ細胞からの免疫応答を増大、強化または増強させることができる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞外アデノシンの産生およびアデノシン受容体を介したアデノシンに誘発されるシグナル伝達を阻害する。例えば、免疫応答の増強、局所組織の炎症、および標的組織の破壊は、アデノシンを産生する局所組織の低酸素症を阻害もしくは低減させることによって、蓄積した細胞外アデノシンを分解（または不活性化）することによって、免疫細胞上のアデノシン受容体の発現を防止もしくは減少させることによって、および／またはアデノシン受容体を介したアデノシンリガンドによるシグナル伝達を阻害／拮抗することによって、増強させることができる。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、アデノシン受容体アンタゴニストである。一部の実施形態では、アンタゴニストは、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、またはＡ３受容体などのアデノシン受容体の低分子または化学化合物である。一部の実施形態では、アンタゴニストは、アデノシン受容体に結合するが、Ｇｉタンパク質依存性細胞内経路を誘発しないペプチド、またはペプチド模倣物である。そのようなアンタゴニストの例は、米国特許第５，５６５，５６６号；同第５，５４５，６２７号；同第５，９８１，５２４号；同第５，８６１，４０５号；同第６，０６６，６４２号；同第６，３２６，３９０号；同第５，６７０，５０１号；同第６，１１７，９９８号；同第６，２３２，２９７号；同第５，７８６，３６０号；同第５，４２４，２９７号；同第６，３１３，１３１号；同第５，５０４，０９０号；および同第６，３２２，７７１号に記載されている。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、Ａ２ａアンタゴニストなどのＡ２受容体（Ａ２Ｒ）アンタゴニストである。例示的なＡ２Ｒアンタゴニストには、ＫＷ６００２（イストラデフィリン）、ＳＣＨ５８２６１、カフェイン、パラキサンチン、３，７－ジメチル－１－プロパルギルキサンチン（ＤＭＰＸ）、８－（ｍ－クロロスチリル）カフェイン（ＣＳＣ）、ＭＳＸ－２、ＭＳＸ－３、ＭＳＸ－４、ＣＧＳ－１５９４３、ＺＭ－２４１３８５、ＳＣＨ－４４２４１６、プレラデナント、ビパデナント（ＢＩＩ０１４）、Ｖ２００６、ＳＴ－１５３５、ＳＹＮ－１１５、ＰＳＢ－１１１５、ＺＭ２４１３６５、ＦＳＰＴＰ、およびＡ２Ｒ発現を標的とする阻害性核酸、例えばｓｉＲＮＡもしくはｓｈＲＮＡ、またはＡ２Ｒを標的とする任意の抗体もしくはその抗原結合断片が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、追加の薬剤は、例えば、Ohta et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2006) 103:13132-13137；Jin et al., Cancer Res. (2010) 70(6):2245-2255；Leone et al., Computational and Structural Biotechnology Journal (2015) 13:265-272；Beavis et al., Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110:14711-14716；およびPinna, A., Expert Opin Investig Drugs (2009) 18:1619-1631；Sitkovsky et al., Cancer Immunol Res (2014) 2(7):598-605；ＵＳ８，０８０，５５４；ＵＳ８，７１６，３０１；ＵＳ２０１４００５６９２２；ＷＯ２００８／１４７４８２；ＵＳ８，８８３，５００；ＵＳ２０１４０３７７２４０；ＷＯ０２／０５５０８３；ＵＳ７，１４１，５７５；ＵＳ７，４０５，２１９；ＵＳ８，８８３，５００；ＵＳ８，４５０，３２９およびＵＳ８，９８７，２７９に記載のＡ２Ｒアンタゴニストである。

特定の実施形態では、アデノシン受容体をコードするｍＲＮＡに特異的に結合するアンチセンス分子、阻害性核酸分子（例えば、小阻害性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ））または触媒性核酸分子（例えば、リボザイム）であるアデノシン受容体アンタゴニスト。一部の実施形態では、アンチセンス分子、阻害性核酸分子、または触媒核酸分子は、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、またはＡ３をコードする核酸に結合する。一部の実施形態では、アンチセンス分子、阻害核酸分子または触媒核酸は、アデノシン受容体の下流の生化学的経路を標的とする。例えば、アンチセンス分子または触媒核酸は、Ｇｓタンパク質またはＧｉタンパク質依存性の細胞内経路に関与する酵素を阻害し得る。一部の実施形態では、追加の薬剤は、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、またはＡ３などのアデノシン受容体のドミナントネガティブ突然変異体形態を含む。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、細胞外アデノシンを阻害する薬剤である。細胞外アデノシンを阻害する薬剤には、細胞外アデノシンを機能しなくする（またはそのような機能を低下させる）薬剤が含まれ、例えば、アデノシンの構造を改変してアデノシン受容体を介してシグナル伝達するアデノシンの能力を阻害する物質がある。一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞外アデノシン生成酵素またはアデノシン分解酵素、その改変形態またはそのモジュレーターである。例えば、一部の実施形態では、追加の薬剤は、アデノシンに選択的に結合し、破壊する酵素（例えば、アデノシンデアミナーゼ）または別の触媒分子であり、それによって、内因的に形成されたアデノシンがアデノシン受容体を介してシグナル伝達し、炎症を終結させる能力を消失させるか、または著しく低下させる。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）またはその改変形態、例えば、組換えＡＤＡおよび／またはポリエチレングリコール改変ＡＤＡ（ＡＤＡ－ＰＥＧ）であり、細胞外アデノシンの局所組織蓄積を阻害し得る。ＡＤＡ－ＰＥＧはＡＤＡＳＣＩＤを有する患者の処置において使用されている（Hershfield (1995) Hum Mutat. 5:107）。一部の実施形態では、細胞外アデノシンを阻害する薬剤は、細胞外アデノシンの形成を防止もしくは減少させる薬剤、および／または細胞外アデノシンの蓄積を防止または減少させる薬剤を含み、それによってアデノシンの免疫抑制効果を消失させるか、または実質的に減少させる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、核転写因子のモジュレーターを含む、炎症性分子の合成および／または分泌の調節に関与する酵素およびタンパク質を特異的に阻害する。アデノシン受容体の発現抑制、あるいはＧｓタンパク質もしくはＧｉタンパク質依存性細胞内経路、またはｃＡＭＰ依存性細胞内経路の発現抑制は、免疫反応の増大／増強をもたらす可能性がある。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞外アデノシンを生成または産生する外部酵素を標的とし得る。一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞外アデノシンを生成するためにタンデムに機能するＣＤ３９およびＣＤ７３外部酵素を標的とする。ＣＤ３９（エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼとも呼ばれる）は細胞外のＡＴＰ（またはＡＤＰ）を５’ＡＭＰに変換する。その後、ＣＤ７３（５’ヌクレオチダーゼとも呼ばれる）が５’ＡΜΡをアデノシンに変換する。ＣＤ３９の活性はＮＤＰキナーゼおよびアデニル酸キナーゼの作用によって可逆的であるが、ＣＤ７３の活性は不可逆的である。ＣＤ３９およびＣＤ７３は内皮細胞やＴｒｅｇを含む腫瘍間質細胞において発現され、多くのがん細胞でも発現される。例えば、内皮細胞上のＣＤ３９およびＣＤ７３の発現は、腫瘍微小環境の低酸素条件下で増加する。腫瘍低酸素症は、不十分な血液供給および腫瘍血管の乱れから生じる可能性があり、酸素デリバリーが損なわれる（Carroll and Ashcroft (2005), Expert. Rev. Mol. Med. 7(6):1-16）。低酸素症は、アデノシンをＡＭＰに変換するアデニル酸キナーゼ（ＡＫ）も阻害するため、細胞外アデノシン濃度が非常に高くなる。このように、アデノシンは低酸素症に応答して高濃度で放出され、低酸素症は、固形腫瘍の、またはその周囲の腫瘍微小環境（ＴＭＥ）で起こる頻度が高い状態である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、抗ＣＤ３９抗体またはその抗原結合断片、抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合断片、例えば、ＭＥＤＩ９４４７またはＴＹ／２３、α－β－メチレン－アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、ＡＲＬ６７１５６、ＰＯＭ－３、ＩＰＨ５２のうちの１つ以上である（例えば、Allard et al. Clin Cancer Res (2013) 19(20):5626-5635；Hausler et al., Am J Transl Res (2014) 6(2):129-139；Zhang, B., Cancer Res. (2010) 70(16):6407-6411を参照されたい）。

一部の実施形態では、提供される方法に従って、および／または提供される製造品もしくは組成物と共に投与される追加の薬剤は、化学療法剤（細胞毒性剤と呼ばれることもある）である。特定の実施形態では、化学療法剤は、がんなどの過増殖障害の処置、防止または改善に有効であることが公知の任意の薬剤である。化学療法剤には、低分子、合成薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、三重らせんおよび生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されないＤＮＡおよびＲＮＡポリヌクレオチド）、抗体、合成または天然の無機分子、模倣剤、および合成または天然の有機分子が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、化学療法薬には、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤（タキサン）、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオチドアナログおよび前駆体アナログ、ペプチド抗生物質、白金系薬剤、ならびにビンカアルカロイドおよび誘導体が含まれる。

化学療法剤には、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧｌｉｖｅ、ベバセイズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセット、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲフィチニブ、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、メチルプレドニゾロン、マイトマイシンＣ、マイトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ノフェツモマブ、オブリメルセン、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポリフェプロサン、ポルフィマー、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、タルセバ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、およびゾレドロネートが含まれ得るが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、追加の薬剤は低酸素症誘導因子１アルファ（ＨＩＦ－１α）シグナル伝達の阻害剤である。例示的なＨＩＦ－１αの阻害剤としては、ジゴキシン、アクリフラビン、サーチュイン－７およびガネテスピブが挙げられる。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、例えば、本明細書に記載のタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤を含む。一部の実施形態では、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤は、ＳＨＰ－１阻害剤、例えば、本明細書に記載のＳＨＰ－１阻害剤、例えば、スチボグルコン酸ナトリウムなどである。一部の実施形態では、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤は、ＳＨＰ－２阻害剤、例えば、本明細書に記載のＳＨＰ－２阻害剤である。

一部の実施形態では、追加の薬剤はキナーゼ阻害剤である。ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤、ＢＴＫキナーゼ阻害剤、ＭＮＫキナーゼ阻害剤、またはＤＧＫキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤は、腫瘍細胞に存在する構成的に活性な生存経路を調節し、および／または免疫細胞の機能をモジュレートし得る。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、例えばイブルチニブである。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ４阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、例えば、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、ＯＳＩ－０２７などのｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤および／またはｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤および／またはｍＴＯＲＣ２阻害剤であり得る。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＭＮＫ阻害剤、またはデュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、他の例示的なキナーゼ阻害剤には、ＡＫＴ阻害剤ペリホシン、ｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムス、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤ダサチニブおよびフォスタマチニブ、ＪＡＫ２阻害剤パクリチニブおよびルキソリチニブ、ＰＫＣβ阻害剤エンザスタウリンおよびブリオスタチン、ならびにＡＡＫ阻害剤アリセルチブが含まれる。

一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）；ＧＤＣ－０８３４；ＲＮ－４８６；ＣＧＩ－５６０；ＣＧＩ－１７６４；ＨＭ－７１２２４；ＣＣ－２９２；ＯＮＯ－４０５９；ＣＮＸ－７７４；およびＬＦＭ－Ａ１３から選択されるＢＴＫ阻害剤である。一部の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、インターロイキン－２誘導性キナーゼ（ＩＴＫ）のキナーゼ活性を低下または阻害せず、ＧＤＣ－０８３４；ＲＮ－４８６；ＣＧＩ－５６０；ＣＧＩ－１７６４；ＨＭ－７１２２４；ＣＣ－２９２；ＯＮＯ－４０５９；ＣＮＸ－７７４；およびＬＦＭ－Ａ１３から選択される。

一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン；ＰＣＩ－３２７６５としても公知）である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）であり、イブルチニブは約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、４２０ｍｇまたは５６０ｍｇ）の用量で、ある期間、毎日、例えば２１日周期の場合は毎日、または２８日周期の場合は毎日投与される。一部の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２サイクル以上のイブルチニブが投与される。一部の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、国際出願ＷＯ２０１５／０７９４１７に記載されているＢＴＫ阻害剤である。

一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。ＰＩ３Ｋは、細胞周期の調節およびリンパ腫の生存に関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の中心である。例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、イデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ阻害剤）が挙げられる。一部の実施形態では、追加の薬剤はイデラリシブおよびリツキシマブである。

一部の実施形態では、追加の薬剤は哺乳類ラパマイシン標的阻害剤（ｍＴＯＲ）である。一部の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、テムシロリムス；リダフォロリムス（ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても公知）；エベロリムス（ＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９）；シマピモド；ＡＺＤ８０５５；ＰＦ０４６９１５０２；ＳＦ１１２６；およびＸＬ７６５から選択されるｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブなどのマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、プロアポトーシスタンパク質または抗アポトーシスタンパク質を調節する薬剤である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）阻害剤（例えば、ＡＢＴ－１９９またはＧＤＣ－０１９９とも呼ばれるベネトクラクス；またはＡＢＴ－７３７）を含む。ベネトクラクスは、抗アポトーシスタンパク質であるＢＣＬ－２を阻害する低分子（４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド）である。プロまたは抗アポトーシスタンパク質をモジュレートする他の薬剤としては、最大限の有効性のためにＢＣＬ－２阻害剤ＡＢＴ－７３７、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３）；Ｍｃｌ－１ｓｉＲＮＡまたはＭｃｌ－１阻害剤レチノイドＮ－（４－ヒドロキシフェニル）レチナミド（４－ＨＰＲ）が挙げられる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、腫瘍細胞表面のＴＲＡＩＬデスレセプターＤＲ－４（ＴＲＡＩＬｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｓＤＲ－４）およびＤＲ－５に結合することによってアポトーシス経路を活性化し得る組換え体腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、またはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体などのアポトーシス促進性刺激をもたらす。

一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞毒性薬剤、例えば、ＣＰＸ－３５１（ＣｅｌａｔｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シタラビン、ダウノルビシン、ボサロキシン（ＳｕｎｅｓｉｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、サパシタビン（ＣｙｃｌａｃｅｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、イダルビシン、またはミトキサントロンを含む。一部の実施形態では、追加の薬剤には、低メチル化剤、例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビンが含まれる。

別の実施形態では、追加療法は移植、例えば同種幹細胞移植である。

一部の実施形態では、追加療法はリンパ球除去療法である。一部の実施形態では、リンパ球除去は、例えば、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞を投与する前に、対象に対して実施される。一部の実施形態では、リンパ球除去は、メルファラン、サイトキサン、シクロホスファミド、およびフルダラビンのうちの１つ以上を投与することを含む。一部の実施形態では、リンパ球除去化学療法は、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与前、投与と並行して、または投与（例えば、注入）後に対象に投与される。一例では、リンパ球除去化学療法は、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞の投与前に対象に投与される。

一部の実施形態では、追加の薬剤は腫瘍溶解性ウイルスである。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞内で選択的に複製するか、がん細胞の死滅を誘発するか、またはがん細胞の成長を遅らせることが可能である。場合によっては、腫瘍溶解性ウイルスは、非がん細胞に全く影響を及ぼさないか、または最小限の効果しか及ぼさない。腫瘍溶解性ウイルスには、腫瘍溶解性アデノウイルス、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス、腫瘍溶解性レトロウイルス、腫瘍溶解性パルボウイルス、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス、腫瘍溶解性シンビスウイルス、腫瘍溶解性インフルエンザウイルス、または腫瘍溶解性ＲＮＡウイルス（例えば、腫瘍溶解性レオウイルス、腫瘍溶解性ニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ）、腫瘍溶解性麻疹ウイルス、または腫瘍溶解性水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））が含まれるが、これらに限定されない。

他の例示的な併用療法、処置および／または薬剤には、抗アレルギー剤、制吐剤、鎮痛薬および補助療法が含まれる。一部の実施形態では、追加の薬剤は、神経保護剤、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン系外浸潤中和剤および栄養素などの細胞保護剤を含む。

一部の実施形態では、追加の薬剤として使用される抗体は、治療剤、例えば化学療法剤（例えば、サイトキサン、フルダラビン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、脱メチル化剤、ペプチドワクチン、抗腫瘍抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗微小管剤または抗有糸分裂剤）、抗アレルギー剤、抗嘔気剤（または制吐剤）、鎮痛剤、または本明細書に記載の細胞保護剤にコンジュゲートされているか、またはそうでなければそれに結合されている。一部の実施形態では、追加の薬剤は抗体－薬物コンジュゲートである。

本明細書に記載の追加の薬剤のいずれも、提供される方法、使用、製造品または組成物において、例えば、併用療法の１つ以上の薬剤、および本明細書に記載されるいずれかなどの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物において記載される併用療法として調製および投与され得る。一部の実施形態では、提供される方法、使用、製造品または組成物における併用療法は、追加の薬剤、療法または処置と同時に、並行して、または順次、任意の順序で投与することができ、そのような投与により、対象の体内に治療有効レベルの各薬剤が提供される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、提供される方法、使用、製造品または組成物において、例えば、同じ医薬組成物の一部として、または同じデリバリー方法を使用して、併用療法と同時投与され得る。一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞療法、例えば操作されたＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量と同時に投与されるが、別々の組成物においてである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、細胞を投与する前に、操作された細胞、例えばＣＡＲ発現細胞と共にインキュベートされる。

一部の例では、１つ以上の追加の薬剤は、細胞療法、例えば操作されたＴ細胞（例えばＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量の投与の後または前に、選択された期間だけ離して投与される。一部の例では、期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、または３カ月である。一部の例では、１つ以上の追加の薬剤が複数回投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、提供される方法、使用、製造品または組成物における細胞療法、例えば、操作されたＴ細胞（ＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量に先立って、例えば、投与の２週間前、１２日前、１０日前、８日前、１週間前、６日前、５日前、４日前、３日前、２日前または１日前に投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、提供される方法、使用、製造品または組成物における細胞療法、例えば、操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量後に、例えば、投与の２週間、１２日、１０日、８日、１週間、６日、５日、４日、３日、２日または１日後に投与される。

追加の薬剤の用量は、任意の治療有効量、例えば、本明細書に記載の任意の用量量であり得、追加の薬剤の適切な投与量は、治療される疾患の種類、投与される結合分子、組換え受容体、細胞および／または組成物の種類、用量および／または頻度、疾患の重症度および経過、以前の治療、患者の臨床歴および細胞療法に対する応答、例えば操作されたＴ細胞（ＣＡＲ^＋Ｔ細胞）の用量、および主治医の裁量に依存し得る。

Ｖ．製造品およびキット
また、組換え受容体を発現する操作された細胞またはその組成物を含有する製造品およびキット、ならびに適宜、提供される方法に従って使用するための使用説明書、例えば投与するための使用説明書も提供される。

一部の実施形態では、疾患または状態を処置するために、治療有効量の本明細書に記載の操作された細胞のいずれかを含む組成物、および対象に投与するための使用説明書を含む製造品および／またはキットが提供される。一部の実施形態では、使用説明書は、本明細書において提供される方法の要素の一部または全部を指定することができる。一部の実施形態では、使用説明書には、細胞療法のための細胞の投与のための特定の使用説明書、例えば、用量、タイミング、投与のための対象の選択および／または特定、ならびに投与のための条件が明記されている。一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、本明細書に記載のいずれかなどの、治療のための１つ以上の追加の薬剤、例えば、リンパ球除去療法および／または併用療法をさらに含み、治療のための追加の薬剤を投与するための使用説明書をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、リンパ球除去療法のための薬剤をさらに含み、リンパ球除去療法を投与するための使用説明書をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、使用説明書は、投与のための組成物に添付されるラベルまたは添付文書として含めることができる。

一部の実施形態では、使用説明書には、治療のための対象の選択または特定のための基準が明記されている。一部の実施形態では、そのような基準には、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などのＢ細胞悪性腫瘍を有する対象が含まれる。一部の実施形態では、そのような基準には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）もしくはそのサブタイプ、またはＮＨＬもしくはその亜型、および／または高リスクＮＨＬを有する対象が含まれる。一部の実施形態では、使用説明書には、処置される対象が、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを含む、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）であると特徴付けられるか、または決定される疾患または状態を有する対象を含むことが明記されている。特定の実施形態では、対象は、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する。一部の実施形態では、他に指定されないＤＬＢＣＬは、低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬである。特定の実施形態では、対象は高グレードＢ細胞リンパ腫である。一部の態様では、対象は原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）である。一部の態様では、対象は濾胞性リンパ腫（ＦＬ）グレード３Ｂ（ＦＬ３Ｂ）を有する。

一部の実施形態では、使用説明書には、処置される対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患またはファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した対象を含むことが明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書には、処置される対象は、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患またはファーストライン化学免疫療法後に再発した疾患を有し、併存疾患または年齢のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に適格ではない対象を含むことが明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書には、処置される対象が、２つ以上のラインの全身治療後に再発性または難治性の疾患を有する対象を含むことが明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書には、処置される対象が原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を有さないことが明記されている。一部の実施形態では、使用説明書には、対象が妊娠していないことが明記されている。

一部の実施形態では、処置される対象または集団には、パフォーマンスステータスが低い対象が含まれる。一部の態様では、処置される集団には、例えば、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）が０～２のいずれかである対象が含まれる。実施形態のいずれかの他の態様では、処置される対象にはＥＣＯＧが０～１の対象が含まれるか、またはＥＣＯＧが２の対象は含まれない。実施形態のいずれかの一部の実施形態では、処置される対象は、２つ以上の前治療に失敗している。

一部の実施形態では、使用説明書には、投与される細胞の用量が明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書に明記された用量は、９０～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、使用説明書には、１ラインの治療後の再発性または難治性ＬＢＣＬを処置するための単回用量が、９０～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有することが明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書に明記された用量は、５０～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、使用説明書には、２つ以上のラインの治療後の再発性または難治性ＬＢＣＬを処置するための単回用量が、５０～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有することが明記されている。

一部の実施形態では、患者は複数回用量を投与され、各用量または総用量は、前述の値のいずれかに含まれ得る。

一部の実施形態では、製造品またはキットは、組換え受容体（例えばＣＡＲ）を発現する複数のＣＤ４^＋Ｔ細胞を含む容器、適宜、バイアル、および組換え受容体（例えばＣＡＲ）を発現する複数のＣＤ８^＋Ｔ細胞を含む容器、適宜、バイアルを含む。一部の実施形態では、製造品またはキットは、組換え受容体（例えばＣＡＲ）を発現する複数のＣＤ４^＋Ｔ細胞を含む容器、適宜、バイアルを含み、同じ容器内に、組換え受容体（例えばＣＡＲ）を発現する複数のＣＤ８^＋Ｔ細胞をさらに含む。一部の実施形態では、細胞と共に凍結保護剤が含まれる。一部の態様では、容器はバッグである。一部の態様では、容器はバイアルである。

一部の実施形態では、バイアルなどの容器は、１０×１０^６個を超えるかまたは約１０×１０^６個を超えるＴ細胞または組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、１５×１０^６個を超えるかまたは約１５×１０^６個を超えるＴ細胞または組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、２５×１０^６個を超えるかまたは約２５×１０^６個を超えるＴ細胞または組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含む。一部の態様では、バイアルは、１ｍｌ当たり１０００万個または約１０００万個の細胞～１ｍｌ当たり７０００万個または約７０００万個の細胞、１ｍｌ当たり１０００万個または約１０００万個の細胞～１ｍｌ当たり５０００万個または約５０００万個の細胞、１ｍｌ当たり１０００万個または約１０００万個の細胞～１ｍｌ当たり２５００万個または約２５００万個の細胞、１ｍｌ当たり１０００万個または約１０００万個の細胞～１ｍｌ当たり１５００万個または約１５００万個の細胞、１ｍｌ当たり１５００万個および１ｍｌ当たり７０００万個または約７０００万個の細胞、１ｍｌ当たり１５００万個または約１５００万個の細胞～１ｍｌ当たり５０００万個または約５０００万個の細胞、１ｍｌ当たり１５００万個または約１５００万個の細胞～１ｍｌ当たり２５００万個または約２５００万個の細胞、１ｍｌ当たり２５００万個または約２５００万個の細胞～１ｍｌ当たり７０００万個または約７０００万個の細胞、１ｍｌ当たり２５００万個または約２５００万個の細胞～１ｍｌ当たり５０００万個または約５０００万個の細胞、および１ｍｌ当たり５０００万個または約５０００万個の細胞～１ｍｌ当たり７０００万個または約７０００万個の細胞を含む。一部の態様では、容器内の細胞濃度は容器内の生存細胞の濃度である。

一部の実施形態では、バイアルなどの容器は、１ｍＬ当たり０．５×１０^６個を超えるかもしくは約０．５×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり１．０×１０^６個を超えるかもしくは約１．０×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり１．５×１０^６個を超えるかもしくは約１．５×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．０×１０^６個を超えるかもしくは約２．０×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．５×１０^６個を超えるかもしくは約２．５×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．６×１０^６個を超えるかもしくは約２．６×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．７×１０^６個を超えるかもしくは約２．７×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．８×１０^６個を超えるかもしくは約２．８×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり２．９×１０^６個を超えるかもしくは約２．９×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり３．０×１０^６個を超えるかもしくは約３．０×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり３．５×１０^６個を超えるかもしくは約３．５×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり４．０×１０^６個を超えるかもしくは約４．０×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、１ｍＬ当たり４．５×１０^６個を超えるかもしくは約４．５×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞、または１ｍＬ当たり５×１０^６個を超えるかもしくは約５×１０^６個を超える組換え受容体を発現する（例えば、ＣＡＲ^＋）／ＣＤ３＋細胞もしくはそのような生存細胞を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞である。

一部の実施形態では、投与のために指定された複数のバイアルまたは複数の細胞または単位用量の細胞は、集合的に、１×１０^５個もしくは約１×１０^５個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、１×１０^５個～１×１０^８個もしくは約１×１０^８個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、５×１０^５個もしくは約５×１０^５個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞、または１×１０^６個もしくは約１×１０^６個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞もしくは総Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ３＋細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、ＣＤ３＋Ｔ細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、投与のために指定された複数のバイアルまたは複数の細胞または単位用量の細胞は、１つ以上の単位用量の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞および１つ以上の単位用量の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む。一部の実施形態では、各単位用量の細胞数は生存細胞である。

一部の実施形態では、使用説明書には、単回用量がＣＤ８成分とＣＤ４成分が１：１のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞からなり、各成分が１～４個の単回用量の５ｍＬバイアルで別々に供給されることが明記されている。一部の実施形態では、各ｍＬは、≧１．５×１０^６～７０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有する。

一部の態様では、物品は、１以上の単位用量のＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋細胞、または１以上の単位用量のＣＤ４^＋受容体^＋（例えば、ＣＡＲ＋）細胞およびＣＤ８^＋受容体^＋（例えば、ＣＡＲ＋）細胞を含み、単位用量は、１×１０^７個もしくは約１×１０^７個～２×１０^８個もしくは約２×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、５×１０^７個もしくは約５×１０^７個～１．５×１０^８個もしくは約１．５×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、５×１０^７個もしくは約５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、１×１０^８個もしくは約１×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞、または１．５×１０^８個もしくは約１．５×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞を含み、物品における情報は、１単位用量もしくは複数の単位用量および／またはそのような１単位用量もしくは複数の単位用量に対応する体積の投与を指定してもよい。場合によっては、物品は、１以上の単位用量のＣＤ８^＋細胞を含み、用量は、５×１０^６個もしくは約５×１０^６個～１×１０^８個もしくは約１×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含むか、用量は、１×１０^７個もしくは約１×１０^７個～０．７５×１０^８個もしくは約０．７５×１０^８個の組換え受容体（例えばＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含むか、用量は、２．５×１０^７個もしくは約２．５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含むか、または用量は、５×１０^７個もしくは約５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含むか、または用量は、０．７５×１０^８個もしくは約０．７５×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ８^＋Ｔ細胞を含み、物品における情報は、１単位用量もしくは複数の単位用量および／またはそのような１単位用量もしくは複数の単位用量に対応する体積の投与を指定してもよい。場合によっては、物品は、１以上の単位用量のＣＤ４^＋細胞を含み、用量は、５×１０^６個もしくは約５×１０^６個～１×１０^８個もしくは約１×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞を含むか、用量は、１×１０^７個もしくは約１×１０^７個～０．７５×１０^８個もしくは約０．７５×１０^８個の組換え受容体（例えばＣＡＲ）発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞を含むか、用量は、２．５×１０^７個もしくは約２．５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞を含むか、または用量は、５×１０^７個もしくは約５×１０^７個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞を含むか、または用量は、０．７５×１０^８個もしくは約０．７５×１０^８個の組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現ＣＤ４^＋Ｔ細胞を含み、物品における情報は、１単位用量もしくは複数の単位用量および／またはそのような１単位用量もしくは複数の単位用量に対応する体積の投与を指定してもよい。一部の実施形態では、物品における細胞は、集合的に、１×１０^８個以下または約１×１０^８個以下の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞または総Ｔ細胞またはＣＤ３＋細胞、１×１０^７個以下または約１×１０^７個以下の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞または総Ｔ細胞またはＣＤ３＋細胞、０．５×１０^７個以下または約０．５×１０^７個以下の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞または総Ｔ細胞またはＣＤ３＋細胞、１×１０^６個以下または約１×１０^６個以下の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞または総Ｔ細胞またはＣＤ３＋、０．５×１０^６個以下または約０．５×１０^６個以下の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現Ｔ細胞または総Ｔ細胞またはＣＤ３＋細胞を含む用量の細胞を含む。一部の実施形態では、各単位用量の細胞数は生存細胞である。

一部の実施形態では、投与のために指定された各バイアルまたは複数のバイアルまたは複数の細胞または単位用量の細胞は、集合的に、細胞の用量が対象の体表面積または体重に結びつかないか、またはそれに基づかないように、平坦な用量の細胞または固定用量の細胞を含む。

一部の実施形態では、細胞の単位用量は、単一用量で対象または患者に投与され得る、操作されたＴ細胞などの細胞の数または量であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、単位用量は、所与の用量の投与のための細胞数の画分である。

一部の実施形態では、投与のために指定された各バイアルまたは複数のバイアルまたは複数の細胞または単位用量の細胞は、集合的に、約５×１０^８個未満の総組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、Ｔ細胞、または末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、例えば、１×１０^６個もしくは約１×１０^６個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個のそのような細胞、例えば、２×１０^６個、５×１０^６個、１×１０^７個、２．５×１０^７個、５×１０^７個、７．５×１０^７個、１×１０^８個、１．５×１０^８個、もしくは５×１０^８個、または約２×１０^６個、５×１０^６個、１×１０^７個、２．５×１０^７個、５×１０^７個、７．５×１０^７個、１×１０^８個、１．５×１０^８個、もしくは５×１０^８個のそのような総細胞の範囲、または前述の値のうちのいずれか２つの間の範囲で含む用量を含む。

一部の実施形態では、投与のために指定された各バイアルまたは複数のバイアルまたは複数の細胞または単位用量の細胞は、集合的に、１×１０^５個もしくは約１×１０^５個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０^５個もしくは約１×１０^５個～２．５×１０^８個もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～５×１０^６もしくは約５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^５もしくは約１×１０^５～１×１０^６もしくは約１×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～５×１０^６もしくは約５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^６もしくは約１×１０^６～２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^６もしくは約２．５×１０^６～５×１０^６もしくは約５×１０^６個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^６もしくは約５×１０^６～１×１０^７もしくは約１×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^７もしくは約１×１０^７～２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または２．５×１０^７もしくは約２．５×１０^７～５×１０^７もしくは約５×１０^７個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７～２．５×１０^８もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または５×１０^７もしくは約５×１０^７～１×１０^８もしくは約１×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、または１×１０^８もしくは約１×１０^８～５×１０^８もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、１×１０^８個もしくは約１×１０^８個～２．５×１０^８個もしくは約２．５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞、２．５×１０^８個もしくは約２．５×１０^８個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個の総ＣＡＲ発現Ｔ細胞を含む用量の遺伝子操作された細胞を含む。

一部の実施形態では、投与のために指定された各バイアルまたは複数のバイアルまたは複数の細胞または単位用量の細胞は、集合的に、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^５個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^６個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^７個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約１×１０^８個のＣＡＲ発現細胞、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^８個のＣＡＲ発現細胞、または少なくとももしくは少なくとも約５×１０^８個のＣＡＲ発現細胞を含む用量の遺伝子操作された細胞を含む。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、操作された細胞の用量の投与のための使用説明書には、１×１０^５個もしくは約１×１０^５個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、もしくは総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、５×１０^５個もしくは約５×１０^５個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、もしくは総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、または１×１０^６個もしくは約１×１０^６個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、もしくは総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）（それぞれ包括的）の細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、細胞療法は、少なくともまたは少なくとも約１×１０^５個の総組換え受容体発現細胞、総Ｔ細胞、または総末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の細胞数、例えば、少なくともまたは少なくとも１×１０^６個、少なくともまたは少なくとも約１×１０^７個、少なくともまたは少なくとも約１×１０^８個のそのような細胞の細胞数を含む用量の細胞の投与を含む。一部の実施形態では、数は、ＣＤ３^＋またはＣＤ８^＋またはＣＤ４＋およびＣＤ８＋、場合によってはまた組換え受容体発現（例えばＣＡＲ^＋）細胞の総数を基準とする。一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、１×１０^５個もしくは約１×１０^５個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個のＣＤ３^＋もしくはＣＤ８^＋もしくはＣＤ４＋およびＣＤ８＋の総Ｔ細胞もしくはＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４＋およびＣＤ８＋組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、５×１０^５個もしくは約５×１０^５個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個のＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋の総Ｔ細胞もしくはＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、または１×１０^６個もしくは約１×１０^６個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個のＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋の総Ｔ細胞もしくはＣＤ３^＋、ＣＤ８^＋もしくはＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋組換え受容体（例えば、ＣＡＲ）発現細胞、（それぞれ包括的）の細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、１×１０^５個もしくは約１×１０^５個～５×１０^８個もしくは約５×１０^８個のＣＤ３^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋細胞、５×１０^５個もしくは約５×１０^５個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個の総ＣＤ３^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋細胞、または１×１０^６個もしくは約１×１０^６個～１×１０^７個もしくは約１×１０^７個の総ＣＤ３^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋細胞（それぞれ包括的）の細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、少なくとももしくは少なくとも約２．５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、少なくとももしくは少なくとも約５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、または少なくとももしくは少なくとも約１×１０^８個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞を含む細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、２．５×１０^７個もしくは約２．５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、５×１０^７個もしくは約５×１０^７個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞、または１×１０^８個もしくは約１×１０^８個のＣＤ３＋／ＣＡＲ^＋、ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋、もしくはＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋／ＣＡＲ^＋Ｔ細胞を含む細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、細胞数は生存細胞であるそのような細胞の数である。

一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、別々の用量の２．５×１０^７個もしくは約２．５×１０^７個のＣＤ４＋ＣＡＲ＋生存細胞および２．５×１０^７個もしくは約２．５×１０^７個のＣＤ８＋ＣＡＲ＋生存細胞を含む、５×１０^７個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生存細胞であるか、または約５×１０^７個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生存細胞である細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、別々の用量の５×１０^７個または約５×１０^７個のＣＤ４＋ＣＡＲ＋生存細胞および５×１０^７個または約５×１０^７個のＣＤ８＋ＣＡＲ＋生存細胞を含む、１×１０^８個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生存細胞であるかまたは約１×１０^８個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生存細胞である細胞数を投与することが明記されている。一部の実施形態では、用量の投与のための使用説明書には、別々の用量の０．７５×１０^８個または約０．７５×１０^８個のＣＤ４＋ＣＡＲ＋生存細胞および０．７５×１０^８個または約０．７５×１０^８個のＣＤ８＋ＣＡＲ＋生存細胞を含む、１．５×１０^８個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生存細胞であるかまたは約１．５×１０^８個のＣＤ３＋ＣＡＲ＋生存細胞である細胞数を投与することが明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書には、投与レジメンおよび投与のタイミングが明記されていてもよい。例えば、一部の実施形態では、使用説明書には、対象に複数回用量、例えば２回以上の用量の細胞を投与することが明記されていてもよい。一部の実施形態では、使用説明書には、複数回用量のタイミング、例えば、２回目の用量が、１回目の用量のおよそ４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０もしくは２１日後に投与されること；および／または各用量における投与量が明記されている。

一部の実施形態では、製造品またはキットは、組換え受容体を発現する複数のＣＤ４^＋Ｔ細胞、および疾患または状態を有する対象に、複数のＣＤ４^＋Ｔ細胞のすべてまたは一部を投与し、組換え受容体を発現するＣＤ８^＋Ｔ細胞をさらに投与するための使用説明書を含む。一部の実施形態では、使用説明書は、ＣＤ８^＋細胞を投与する前にＣＤ４^＋Ｔ細胞を投与することが明記されている。場合によっては、使用説明書は、ＣＤ４^＋細胞を投与する前に、ＣＤ８^＋Ｔ細胞を投与することが明記されている。一部の実施形態では、製造品またはキットは、組換え受容体を発現する複数のＣＤ８^＋Ｔ細胞、および疾患または状態を有する対象に、組換え受容体を発現する複数のＣＤ８^＋Ｔ細胞およびＣＤ４^＋Ｔ細胞のすべてまたは一部を投与するための指示書を含む。一部の実施形態では、使用説明書には、投与レジメンと細胞投与のタイミングが明記されている。

一部の態様では、使用説明書には、ＣＤ４^＋Ｔ細胞のすべてまたは一部およびＣＤ８^＋Ｔ細胞のすべてまたは一部を、４８時間間隔、例えば３６時間以下の間隔、２４時間以下の間隔、１２時間以下の間隔、例えば０～１２時間の間隔、０～６時間の間隔または０～２時間の間隔で投与することが明記されている。場合によっては、使用説明書には、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を２時間以内、１時間以内、３０分以内、１５分以内、１０分以内、または５分以内の間隔で投与することが明記されている。場合によっては、使用説明書には、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を２時間以下の間隔で投与することが明記されている。場合によっては、使用説明書には、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を１時間以下の間隔で投与することが明記されている。場合によっては、使用説明書には、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を３０分以下の間隔で投与することが明記されている。場合によっては、使用説明書には、ＣＤ４^＋Ｔ細胞およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を１５分以下の間隔で投与することが明記されている。

一部の実施形態では、使用説明書には、細胞もしくは細胞型の用量もしくは数、および／または細胞型の比率、例えば、ＣＤ４^＋対ＣＤ８^＋の比率などの個々の集団またはサブタイプが明記されている。一部の実施形態では、ＣＤ８^＋およびＣＤ４^＋Ｔ細胞などの細胞の集団またはサブタイプ。例えば、一部の実施形態では、使用説明書には、例えば、５：１もしくは約５：１～５：１もしくは約５：１（または約１：５を超え、約５：１未満）、または１：３もしくは約１：３～３：１もしくは約３：１（または約１：３を超え、約３：１未満）、例えば２：１もしくは約２：１～１：５もしくは約１：５の間（または約１：５を超え、約２：１未満）、例えば、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、もしくは１：５、または約５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、もしくは１：５のＣＤ４^＋細胞およびＣＤ８^＋細胞またはサブタイプなどの許容的範囲のアウトプット比の複数の細胞集団またはサブタイプで、またはその範囲内で、細胞が投与されることが明記されている。一部の態様では、許容差は、所望の比率の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％以内（これらの範囲の間の任意の値を含む）である。

一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、本明細書に記載されている治療、例えばリンパ球除去療法および／または併用療法のための１つ以上の追加の薬剤、および適宜、追加の薬剤を投与するための使用説明書をさらに含む。一部の例では、製造品は１つ以上の治療剤をさらに含有してもよい。一部の実施形態では、治療剤は、免疫調節剤、細胞毒性剤、抗がん剤または放射線治療薬である。

一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、毒性の発症または発症のリスクを処置するか、防止するか、遅延させるか、低減させるか、または減衰させるための１つ以上の薬剤または処置、および／または対象における毒性の発症または発症のリスクを処置するか、防止するか、遅延させるか、低減させるか、または減衰させるための１つ以上の薬剤または処置の投与のための使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、薬剤は、抗ＩＬ－６抗体または抗ＩＬ－６受容体抗体であるか、またはそれを含む。例えば、一部の実施形態では、薬剤または処置は、トシリズマブ、シルツキシマブ、クラザキズマブ、サリルマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ１３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１およびＦＭ１０１の中から選択される薬剤であるか、またはそれを含む。例えば、一部の実施形態では、薬剤または処置は、ステロイド；ＩＬ－１０、ＩＬ－１０Ｒ、ＩＬ－６、ＩＬ－６受容体、ＩＦＮγ、ＩＦＮＧＲ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５、ＭＣＰ－１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＭＩＰ１β、ＣＣＲ５、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦＲ１、ＩＬ－１、およびＩＬ－１Ｒアルファ／ＩＬ－１ベータの中から選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインのアンタゴニストもしくは阻害剤；またはミクログリア細胞の活性もしくは機能を防止するか、ブロックするかもしくは低下させることが可能な薬剤のうちの１つ以上であるか、またはそれを含む。

一部の実施形態では、ミクログリア細胞の活性または機能を防止するか、ブロックするかまたは低下させることが可能な薬剤は、抗炎症剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ２）の阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ナトリウムチャネルブロッカーから選択され、ＧＭ－ＣＳＦを阻害し、ＣＳＦ１Ｒを阻害し、ＣＳＦ－１に特異的に結合し、ＩＬ－３４に特異的に結合し、核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）の活性化を阻害し、ＣＢ_２受容体を活性化し、および／またはＣＢ_２アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤であり、ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１５５（ｍｉＲ－１５５）を阻害するか、またはマイクロＲＮＡ－１２４（ｍｉＲ－１２４）を上方調節する。一部の態様では、薬剤は、ミノサイクリン、ナロキソン、ニモジピン、Ｒｉｌｕｚｏｌｅ、ＭＯＲ１０３、レナリドミド、カンナビノイド（適宜、ＷＩＮ５５または２１２－２）、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、イブジラスト、抗ｍｉＲ－１５５ロックド核酸（ＬＮＡ）、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ－３３９７、ＰＬＸ６４７、ＰＬＸ１０８－Ｄ１、ＰＬＸ７４８６、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＪＮＪ２８３１２１４１、ＡＲＲＹ－３８２、ＡＣ－７０８、ＤＣＣ－３０１４、５－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン－２，４－ジアミン（ＧＷ２５８０）、ＡＺＤ６４９５、Ｋｉ２０２２７、ＢＬＺ９４５、エマクツズマブ、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＦＰＡ００８、ＬＹ－３０２２８５５、ＡＭＧ－８２０およびＴＧ－３００３から選択される。一部の実施形態では、薬剤はコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）の阻害剤である。例えば、薬剤ＰＬＸ－３３９７、ＰＬＸ６４７、ＰＬＸ１０８－Ｄ１、ＰＬＸ７４８６、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＪＮＪ２８３１２１４１、ＡＲＲＹ－３８２、ＡＣ－７０８、ＤＣＣ－３０１４、５－（３－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンジル）ピリミジン－２，４－ジアミン（ＧＷ２５８０）、ＡＺＤ６４９５、Ｋｉ２０２２７、ＢＬＺ９４５またはそれらの薬学的塩もしくはプロドラッグ；エマクツズマブ、ＩＭＣ－ＣＳ４、ＦＰＡ００８、ＬＹ－３０２２８５５、ＡＭＧ－８２０およびＴＧ－３００３、またはそれらの抗原結合断片、または前述のいずれかの組合せである。

一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、生体試料、例えば、投与の候補であるかまたは治療を投与された対象からの生体試料をアッセイするための１つ以上の試薬、および適宜試薬またはアッセイの使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、生体試料は、血液、血漿または血清試料であるか、またはそれから得られる。一部の実施形態では、試薬は、診断目的のために、細胞療法の投与前または細胞療法の投与後に使用され、対象を特定する、ならびに／または処置の転帰および／もしくは毒性を評価することができる。例えば、一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、毒性に関連する特定のバイオマーカー、例えばサイトカインまたは分析物のレベルを測定するための試薬、および測定のための使用説明書をさらに含有する。一部の実施形態では、試薬は、免疫アッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的もしくは細胞学的アッセイ、またはｍＲＮＡ発現レベルアッセイなどの、バイオマーカー（例えば、分析物）を測定するためのインビトロアッセイを実施するための構成要素を含む。一部の実施形態では、インビトロアッセイは、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、免疫ブロッティング、免疫沈降、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫染色、フローサイトメトリーアッセイ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、化学発光アッセイ、ラテラルフローイムノアッセイ、阻害アッセイおよびアビディティーアッセイの中から選択される。一部の態様では、試薬はバイオマーカー（例えば分析物）と特異的に結合する結合試薬である。場合によっては、結合試薬は抗体またはその抗原結合断片、アプタマー、または核酸プローブである。

一部の実施形態では、製造品および／またはキットは、１つ以上の分析物を検出することが可能な１つ以上の試薬、および処置の候補である対象からの生体試料をアッセイするために試薬を使用するための使用説明書を含み、ここで、１つ以上の分析物は、ＬＤＨ、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＴＮＦ－アルファ、ＩＦＮ－ガンマ、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１ベータ、エオタキシン、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－１Ｒアルファ、ＩＬ－１Ｒベータ、ＩＰ－１０、パーフォリン、およびＤダイマー（フィブリン分解産物）から選択される。一部の実施形態では、１つ以上の分析物は、ＬＤＨ、フェリチンおよび／またはＣＲＰを含む。一部の実施形態では、分析物の閾値レベルと比較して、対象における分析物の有無、レベル、量、または濃度をアッセイするための使用説明書も含まれる。一部の実施形態では、使用説明書には、提供される方法のいずれかに従って、そのような分析物、例えばＬＤＨ、フェリチンおよび／またはＣＲＰの評価またはモニタリングを行うための方法が明記されている。

一部の実施形態では、試料中の分析物のレベル、量または濃度が分析物の閾値レベル以上である場合、対象への細胞療法の投与の（ｉ）開始前、（ｉｉ）その１、２もしくは３日以内、（ｉｉｉ）それと並行しておよび／または（ｉｖ）その後の最初の発熱時に、毒性の発症または発症のリスクを処置するか、防止するか、遅延させるか、低減させるか、または減衰させることが可能な薬剤または他の処置を対象に投与することが明記されている使用説明書が含まれる。場合によっては、使用説明書には、試料中の分析物のレベル、量または濃度が分析物に対する閾値レベル以上である場合、細胞療法が、低減された用量で、あるいは毒性もしくは重篤な毒性を発症するリスクに関連しないか、または大多数の対象、および／または対象が細胞療法の投与後に有するかまたは有することが疑われる疾患または状態を有する大多数の対象において毒性もしくは重篤な毒性を発症するリスクに関連しない用量で対象に投与されることが明記されている。場合によっては、使用説明書には、試料中の分析物のレベル、量または濃度が、分析物の閾値レベル以上である場合、細胞療法が、入院環境において、および／または１日以上入院して投与され、そうでなければ細胞療法が、外来で、または１日以上入院することなく対象に投与されてもよいことが明記されている。

一部の実施形態では、細胞療法を投与するための使用説明書には、試料における分析物のレベル、量または濃度が閾値レベル未満である場合、対象に細胞療法を、適宜、低減なしの用量で、適宜、外来で、または１日以上入院せずに投与することが明記されている。一部の実施形態では、細胞療法を投与するための使用説明書には、試料における分析物のレベル、量または濃度が閾値レベル未満である場合、細胞療法の投与前もしくはそれと並行して、および／または発熱以外の毒性の徴候もしくは症状が発症する前に、毒性の発症を処置するか、防止するか、遅延させるか、または減衰させることが可能な薬剤または処置を対象に投与しないことが明記されている。一部の態様では、細胞療法を投与するための使用説明書には、試料における分析物のレベル、量または濃度が閾値レベル未満である場合、細胞療法の投与が、外来環境において、および／または一晩もしくは１日以上連続して対象を入院させることなく、および／または１日以上対象を入院させることなく、対象に投与されること、または投与されてもよいことが明記されている。

製造品および／またはキットは、細胞療法をさらに含み、ならびに／または、細胞療法による処置と共に、その前に、および／もしくはそれと関連して使用するための使用説明書をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、使用説明書は、薬剤を投与するために含まれ、使用説明書には、試料中の分析物のレベル、量または濃度が、対象に薬剤を投与する閾値レベル以上であるかどうかが明記されている。一部の態様では、使用説明書には、対象に細胞療法を投与することがさらに明記されており、薬剤の投与は、対象への細胞療法の投与の開始の（ｉ）前に、（ｉｉ）その１、２、もしくは３日以内に、（ｉｉｉ）それと並行して、および／または（ｉｖ）その後の最初の発熱時に行われるべきである。

製造品および／またはキットは、容器および容器上または容器に付随するラベルまたは添付文書を含んでもよい。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液のバッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されていてもよい。容器は、一部の実施形態では、それ自体であるか、または状態を処置、防止および／もしくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わされた組成物を保持する。一部の実施形態では、容器は無菌アクセスポートを有する。例示的な容器としては、注射針が刺せる栓付きのものを含む点滴静注液のバッグ、バイアル、または経口投与剤用のボトルもしくはバイアルが挙げられる。ラベルまたは添付文書には、組成物が疾患または状態を処置するために使用されることが示されていてもよい。製造品は、（ａ）その中に組成物が含有される第１の容器であって、組成物が組換え受容体を発現する操作された細胞を含む、第１の容器；および（ｂ）その中に組成物が含有される第２の容器であって、組成物が第２の薬剤を含む、第２の容器を含んでもよい。一部の実施形態では、製造品は、（ａ）その中に第１の組成物が含有される第１の容器であって、組成物が組換え受容体を発現する操作された細胞のサブタイプを含む、第１の容器；および（ｂ）その中に組成物が含有される第２の容器であって、組成物が組換え受容体を発現する操作された細胞の異なるサブタイプを含む、第２の容器を含んでもよい。製造品は、組成物が特定の状態を処置するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含んでもよい。代替的に、または追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝剤を含む別のまたは同じ容器をさらに含んでもよい。さらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および／または注射器などの他の材料を含んでもよい。

ＶＩ．例示的実施形態
提供される実施形態の中には以下がある：
１．大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、
（ａ）ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）用量が、４４×１０６～１２０×１０６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；
（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；
（ｅ）対象が：
（ｉ）初回治療から１２カ月以内に難治性であるか；または
（ｉｉ）初回治療から１２カ月以内に再発した、方法。
２．初回治療がファーストライン化学免疫療法である、実施形態１に記載の方法。
３．大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、
（ａ）ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）用量が、４０×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；
（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；
（ｅ）対象が：
（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか；
（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発したか；
（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではないか；または
（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、方法。
４．対象が、（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する、実施形態３に記載の方法。
５．対象が、（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した、実施形態３に記載の方法。
６．対象が、（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、実施形態３に記載の方法。
７．対象が、（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、実施形態３に記載の方法。
８．対象が、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに対して適格ではない、実施形態３、６、および７のいずれかに記載の方法。
９．併存疾患が肺機能障害を含む、実施形態８に記載の方法。
１０．併存疾患が、約６０％以下の一酸化炭素に対する肺の調整された拡散能（ＤＬＣＯ）を含む、実施形態８または実施形態９に記載の方法。
１１．併存疾患が心機能障害を含む、実施形態８～１０のいずれかに記載の方法。
１２．併存疾患が、約５０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を含む、実施形態８～１１のいずれかに記載の方法。
１３．併存疾患が腎機能障害を含む、実施形態８～１２のいずれかに記載の方法。
１４．併存疾患が、約６０ミリリットル／分（ｍＬ／分）未満の計算クレアチニンクリアランスを含む、実施形態８～１３のいずれかに記載の方法。
１５．併存疾患が肝機能障害を含む、実施形態８～１４のいずれかに記載の方法。
１６．併存疾患が、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を含む、実施形態８～１５のいずれかに記載の方法。
１７．併存疾患が、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を含む、実施形態８～１６のいずれかに記載の方法。
１８．併存疾患が、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス２を含む、実施形態８～１７のいずれかに記載の方法。
１９．対象が成人であり、少なくとも１８歳であってもよい、実施形態１～１８のいずれかに記載の方法。
２０．対象が７５歳以上ではない、実施形態１～１９のいずれかに記載の方法。
２１．対象が７０歳以上であるために、ＨＳＣＴに対して適格ではない、実施形態８～１９のいずれかに記載の方法。
２２．対象が（ｉ）または（ｉｉｉ）に属し、難治性疾患が原発性難治性疾患である、実施形態３、４、６および８～２１のいずれかに記載の方法。
２３．対象が（ｉｉ）または（ｉｖ）に属し、対象における再発が、対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である、実施形態３、５、および７～２２のいずれかに記載の方法。
２４．対象が（ｉｉ）または（ｉｖ）に属し、対象における再発が、対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である、実施形態３、５、および７～２３のいずれかに記載の方法。
２５．対象が（ｉｖ）に属し、対象における再発がファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内である、実施形態３および７～２４のいずれかに記載の方法。
２６．対象が（ｉｖ）に属し、対象における再発が、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月を超えている、実施形態３および７～２４のいずれかに記載の方法。
２７．大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み：
（ａ）ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；
（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；
（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する、方法。
２８．大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み：
（ａ）ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；
（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；
（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した、方法。
２９．大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み：
（ａ）ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；
（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；
（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、方法。
３０．大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を対象に投与することを含み、
（ａ）ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、およびＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；
（ｄ）ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で対象に投与され；
（ｅ）対象が、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、方法。
３１．対象における再発が、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内である、実施形態３０に記載の方法。
３２．対象における再発が、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月を超えている、実施形態３０に記載の方法。
３３．用量が、９０×１０^６～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
３４．用量が、１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
３５．他に指定されないＤＬＢＣＬが、低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬである、実施形態１～３４のいずれかに記載の方法。
３６．ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）である、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
３７．Ｒ－ＣＨＯＰが、１４日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ１４）、実施形態３６に記載の方法。
３８．Ｒ－ＣＨＯＰが、２１日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ２１）、実施形態３６に記載の方法。
３９．ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブが別の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体で置換され、オビヌツズマブまたはビンクリスチンがポラツズマブベドチンで置き換えられてもよい、改変Ｒ－ＣＨＯＰである、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
４０．ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡ）である、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
４１．ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）である、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
４２．ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）である、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
４３．ファーストライン免疫療法が、対象に３サイクル投与される、実施形態４０～４２のいずれかに記載の方法。
４４．ファーストライン化学免疫療法が、対象に３～８サイクル投与された、実施形態１～３９のいずれかに記載の方法。
４５．ファーストライン化学免疫療法が、対象に４サイクルを超えて投与された、実施形態１～３９および４４のいずれかに記載の方法。
４６．ファーストライン化学免疫療法が、対象に６サイクルまたは約６サイクル投与された、実施形態１～３９および４４～４５のいずれかに記載の方法。
４７．ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＡＣＶＢＰ）である、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
４８．ファーストライン化学免疫療法が、用量調整されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ）である、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
４９．対象が原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を有さない、実施形態１～４８のいずれかに記載の方法。
５０．ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、別々の組成物として所定の比率で対象に投与される、実施形態１～４９のいずれかに記載の方法。
５１．ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物が、ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の前に、対象に投与される、実施形態５０に記載の方法。
５２．ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与およびＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与が、約１２時間以下の間隔、約６時間以下の間隔、約４時間以下の間隔、約２時間以下の間隔、約１時間以下の間隔、または約３０分以下の間隔で行われる、実施形態５０または実施形態５１に記載の方法。
５３．ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与およびＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与が、約３０分以下の間隔で行われる、実施形態５０～５２のいずれかに記載の方法。
５４．ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与およびＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与が、約１５分以内の間隔で行われる、実施形態５０～５３のいずれかに記載の方法。
５５．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、凍結保護剤を含む製剤の形態で提供される、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。
５６．製剤がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、実施形態５５に記載の方法。
５７．製剤がアルブミンを含み、ヒトアルブミンを含んでいてもよい、実施形態５５または実施形態５６に記載の方法。
５８．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、対象への投与前に凍結保存される、実施形態１～５７のいずれかに記載の方法。
５９．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の凍結保存された用量が、対象への投与前に解凍される、実施形態５８に記載の方法。
６０．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、解凍されてから約２時間以内に対象に投与される、実施形態５９に記載の方法。
６１．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、静脈内注入により対象に投与される、実施形態１～６０のいずれかに記載の方法。
６２．ＣＡＲが、ＣＤ１９に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、実施形態１～６１のいずれかに記載の方法。
６３．細胞外抗原結合ドメインが、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、実施形態６２に記載の方法。
６４．膜貫通ドメインがＣＤ２８膜貫通ドメインである、実施形態６２または実施形態６３に記載の方法。
６５．細胞内シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含む、実施形態６２～６４のいずれかに記載の方法。
６６．ＣＡＲが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＩｇＧ４ヒンジ領域、４７－ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含む、実施形態６２～６５のいずれかに記載の方法。
６７．細胞外抗原結合ドメインが、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態６２～６６のいずれかに記載の方法。
６８．膜貫通ドメインが、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態６２～６７のいずれかに記載の方法。
６９．４－１ＢＢ共刺激ドメインが、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態６５～６８のいずれかに記載の方法。
７０．ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態６５～６９のいずれかに記載の方法。
７１．ＣＡＲが、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む、実施形態１～７０のいずれかに記載の方法。
７２．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の細胞が、非機能性切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）を発現する、実施形態１～７１のいずれかに記載の方法。
７３．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の対象への投与前に、フルダラビンおよびシクロホスファミドのリンパ球除去レジメンを対象に投与することをさらに含む、実施形態１～７２のいずれかに記載の方法。
７４．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の対象への投与前に、対象が、フルダラビンおよびシクロホスファミドのリンパ球除去レジメンを投与されている、実施形態１～７３のいずれかに記載の方法。
７５．リンパ球除去レジメンが、それぞれ３日間の、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ^２／日の静脈内（ＩＶ）への投与およびシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ^２／日のＩＶ投与を含む、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。
７６．リンパ球除去レジメンが、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の対象への投与の約２～約７日前に対象に投与される、実施形態７３～７５のいずれかに記載の方法。
７７．対象が、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、適宜、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の投与の約３０分～約６０分前に、アセトアミノフェンを投与されている、実施形態１～７６のいずれかに記載の方法。
７８．対象が約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを投与された、実施形態７７に記載の方法。
７９．アセトアミノフェンが経口投与される、実施形態７７または実施形態７８に記載の方法。
８０．対象が、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、適宜、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する約３０分～約６０分前に、Ｈ_１抗ヒスタミン薬を投与されている、実施形態７９に記載の方法。
８１．Ｈ_１抗ヒスタミン薬がジフェンヒドラミンであり、対象が約２５ｍｇ～約５０ｍｇのジフェンヒドラミンを投与されていてもよい、実施形態８０に記載の方法。
８２．Ｈ_１抗ヒスタミン薬が静脈内または経口的に投与される、実施形態８０または実施形態８１に記載の方法。
８３．対象が妊娠していない、実施形態１～８２のいずれかに記載の方法。
８４．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の細胞が、白血球除去によって対象から得られた、実施形態１～８３のいずれかに記載の方法。
８５．対象が白血球除去後であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、ＬＢＣＬを処置するためのブリッジング療法を投与されている、実施形態８４に記載の方法。
８６．ブリッジング療法が化学療法または放射線療法である、実施形態８５に記載の方法。
８７．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、入院投与により対象に投与される、実施形態１～８６のいずれかに記載の方法。
８８．自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、外来投与により対象に投与される、実施形態１～８６のいずれかに記載の方法。
８９．対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０、１、または２を有する、実施形態１～８８のいずれかに記載の方法。
９０．対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０を有する、実施形態１～８９のいずれかに記載の方法。
９１．対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス１を有する、実施形態１～８９のいずれかに記載の方法。
９２．対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス２を有する、実施形態１～８９のいずれかに記載の方法。

ＶＩＩ．定義
「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、最小の長さに限定されるものではない。提供される受容体および他のポリペプチド、例えば、リンカーまたはペプチドを含むポリペプチドは、天然および／または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含み得る。この用語には、ポリペプチドの発現後の改変、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化およびリン酸化も含まれる。一部の態様では、タンパク質が所望の活性を維持する限り、ポリペプチドはネイティブ配列または天然配列に対して改変を含有してもよい。そのような改変は、部位特異的突然変異誘発によるように意図的な場合もあれば、タンパク質を産生する宿主の突然変異またはＰＣＲ増幅によるエラーのように偶発的な場合もある。

本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは他の動物などの哺乳動物であり、典型的にはヒトである。一部の実施形態では、薬剤（複数可）、細胞、細胞集団、または組成物が投与される対象、例えば患者は、哺乳動物、典型的にはヒトなどの霊長類である。一部の実施形態では、霊長類はサルまたは類人猿である。対象は男性であっても女性であってもよく、幼児、幼年、青年、成人、および老年の対象を含む任意の適切な年齢であってもよい。一部の実施形態では、対象はげっ歯類などの非霊長類哺乳動物である。

本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの文法的変化）は、疾患もしくは状態もしくは障害、またはそれに関連する症状、有害作用もしくは転帰、または表現型の完全もしくは部分的な改善もしくは低減を指す。処置の望ましい効果としては、疾患の発生または再発の防止、症状の軽減、疾患の直接的または間接的な病理学的帰結の減弱、転移の防止、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。これら用語は、疾患の完全な治癒、または任意の症状の完全な排除、またはすべての症状もしくは転帰に対する効果を意味するものではない。

本明細書で使用される場合、「疾患の発症を遅延させる」とは、疾患（がんなど）の発症を延期する、妨げる、遅らせる、阻止する、安定化させる、抑制する、および／または先送りすることを意味する。この遅延は、病歴および／または処置される個体によって、その長さはさまざまであり得る。一部の実施形態では、十分な、または大幅な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上、防止を包含し得る。例えば、転移の発症などの末期がんは、遅延され得る。

「防止すること」には、本明細書で使用される場合、疾患の素因を有する可能性があるが、まだ疾患と診断されていない対象における疾患の発生または再発に関して予防を提供することが含まれる。一部の実施形態では、提供される細胞や組成物は、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の進行を遅らせるために使用される。

本明細書で使用される場合、機能または活性を「抑制する」とは、目的の条件もしくはパラメーターを除いた他の同じ条件と比較した場合、または別の条件と比較した場合に、機能または活性を低下させることである。例えば、腫瘍成長を抑制する細胞は、その細胞がない場合の腫瘍の成長速度と比較して、腫瘍の成長速度を低下させる。

薬剤、例えば医薬製剤、細胞、または組成物の「有効量」とは、投与の文脈において、治療的または予防的な結果などの所望の結果を達成するために必要な投与量／量および期間において有効な量を指す。

薬剤、例えば医薬製剤または細胞の「治療有効量」は、疾患、状態、もしくは障害の処置、および／または処置の薬物動態学的または薬力学的効果など、所望の治療結果を達成するために必要な投与量および期間において有効な量を指す。治療有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および体重、投与される細胞集団などの因子によって変化し得る。一部の実施形態では、提供される方法は、有効量、例えば治療有効量の細胞および／または組成物を投与することを含む。

「予防有効量」は、所望の予防結果を得るために必要な投与量および期間において有効な量を指す。一般的に、予防的用量は、疾患の前段階または早期段階に対象に使用されるため、必ずしもそうではないが、予防有効量は、治療有効量よりも少なくなる。腫瘍負荷が低いことに関連して、予防有効量は、一部の態様では、治療有効量より多くなる。

「約」という用語は、本明細書で使用される場合、この技術分野の当業者に既に公知のそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書において、値またはパラメーターの「約」という言及は、その値またはパラメーターそれ自体に向けられた実施形態を含む（および説明する）。

本明細書で使用される場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は「少なくとも１つ（ａｔｌｅａｓｔｏｎｅ）」または「１つ以上（ｏｎｅｏｒｍｏｒｅ）」を意味する。

本開示を通じて、特許請求される主題の様々な態様が範囲形式で示されている。範囲形式による説明は、単に便宜的かつ簡潔にするためのものであり、特許請求される主題の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。従って、ある範囲の記述は、その範囲内の個々の数値だけでなく、可能性のあるすべての下位範囲を具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、値の範囲が提供されている場合、その範囲の上限と下限の間の各介在値、およびその範囲内の他の記載値または介在値は、特許請求された主題の範囲内に包含されると理解される。これらの小さい範囲の上限および下限は、独立に小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内の特に除外された限界に従うことを条件として、特許請求された主題の範囲内に包含される。記載された範囲に限界値の一方または両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値の一方または両方を除いた範囲も特許請求された主題に含まれる。これは範囲の広さに関係なく適用される。

本明細書で使用される場合、組成物は、細胞を含む２つ以上の生成物、物質、または化合物の任意の混合物を指す。溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水性、またはそれらの任意の組合せであってもよい。

本明細書で使用される場合、「濃縮する」とは、１つ以上の特定の細胞型または細胞集団に言及する場合、例えば、組成物中の細胞の総数またはその体積と比較して、または他の細胞型と比較して、細胞型または細胞集団の数またはパーセンテージを増加させることを指し、例えば、細胞集団もしくは細胞によって発現されるマーカーに基づく陽性選択、または枯渇させる細胞集団もしくは細胞に存在しないマーカーに基づく陰性選択によって行われる。この用語は、組成物から他の細胞、細胞型、または集団を完全に除去することを必要とせず、濃縮組成物中に、そのように濃縮された細胞が１００％、あるいはそれに近いパーセンテージで存在することを必要としない。

本明細書で使用される場合、細胞または細胞集団が特定のマーカーに対して「陽性」であるという記述は、特定のマーカー、典型的には表面マーカーが細胞上または細胞内に検出可能に存在することを指す。表面マーカーに言及する場合、この用語は、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体で染色し、前記抗体を検出することにより、フローサイトメトリーで検出される表面発現の存在を指し、ここで、染色は、それ以外は同一条件下で、アイソタイプと一致した対照または蛍光マイナスワン（ＦＭＯ）ゲーティング対照を用いて同じ手順を行った場合に検出される染色を実質的に上回るレベルで、および／またはマーカーに対して陽性であることが公知の細胞に対する染色と実質的に同様のレベルで、および／またはマーカーに対して陰性であることが公知の細胞に対する染色よりも実質的に高いレベルで、フローサイトメトリーにより検出可能である。

本明細書で使用される場合、細胞または細胞集団が特定のマーカーに対して「陰性」であるという記載は、特定のマーカー、典型的には表面マーカーが細胞上または細胞内に実質的に検出可能に存在しないことを指す。表面マーカーに言及する場合、この用語は、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体で染色し、前記抗体を検出することにより、フローサイトメトリーによって検出される表面発現がないことを指し、ここで、染色は、それ以外は同一条件下で、アイソタイプと一致した対照または蛍光マイナスワン（ＦＭＯ）ゲーティング対照を用いて同じ手順を行った場合に検出される染色を実質的に上回るレベルで、および／またはマーカーに対して陽性であることが公知の細胞に対する染色よりも実質的に低いレベルで、および／またはマーカーに対して陰性であることが公知の細胞に対する染色と実質的に同様のレベルで、フローサイトメトリーにより検出されない。

本明細書で使用する「ベクター」という用語は、それが連結している別の核酸を繁殖させることが可能な核酸分子を指す。この用語には、自己複製核酸構造体としてのベクター、およびそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある種のベクターは、それらが作動可能に連結されている核酸の発現を指示することが可能である。そのようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。

ＶＩＩＩ．実施例
以下の実施例は、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図していない。

［実施例１］
ファーストライン化学療法後の再発性または難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）の処置のための抗ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞の投与
ＣＤ１９に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自己細胞を含有する治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を、他に指定されない（ＮＯＳ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む）、デノボまたは低悪性度のリンパ腫、ＭＹＣおよびＢＣＬ２および／またはＢＣＬ６再配列を有するＤＬＢＣＬ組織型の高グレードＢ細胞リンパ腫（ダブル／トリプルヒットリンパ腫（ＤＨＬ／ＴＨＬ））、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＴＨＲＢＣＬ）、または濾胞性リンパ腫グレード３Ｂを含む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する成人患者に投与した。処置された患者は、（１）ファーストライン化学免疫療法（初回治療）に対して難治性の疾患を有したか、ファーストライン化学免疫療法（初回治療）から１２カ月以内に再発したか（造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではなかった患者を含む）、または（２）ファーストライン化学免疫療法（初回治療）から１２カ月を超えて経過して再発し、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに対して適格ではなかった。

投与された治療用ＣＡＲＴ細胞組成物は、治療される個々の患者からの白血球除去試料からのＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の免疫親和性に基づく濃縮を含むプロセスによって生成された。単離されたＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を別々に活性化し、抗ＣＤ１９ＣＡＲ（例えば、配列番号５９）をコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター）により独立して形質導入し、続いて、操作された細胞集団を別々に拡大および凍結保存した。ＣＡＲは、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＩｇＧ４ヒンジ領域、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含有した。形質導入されたＴ細胞は、ＣＤ１９特異的ＣＡＲと細胞表面で共発現した非機能性切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）も含有した。

治療用ＣＡＲＴ細胞組成物受けるために無作為化された患者は、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ^２／日をＩＶで、およびシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２／日をＩＶで３日間を含むリンパ球除去化学療法と、それに続いて、リンパ球除去化学療法の完了の２～７日後に治療用ＣＡＲＴ細胞組成物の注入を受けた。リンパ球除去化学療法の完了とＣＡＲＴ細胞注入の間に２週間を超える遅延がある場合は、患者は、注入を受ける前にリンパ球除去化学療法で再処置されるべきである。白血球除去とリンパ球除去化学療法開始の間には、１サイクルの免疫化学療法（すなわち、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡＰ）、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）、またはリツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ））によるブリッジング化学療法が許可された。

別々のＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋およびＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞組成物を、対象への静脈内（ＩＶ）投与から２時間以内に解凍した。具体的には、ＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋およびＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞組成物はそれぞれ、１回用量が４．６ｍＬのバイアルの１つ以上のバイアルにおいて別々に供給され、各ｍＬには１．１～７０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞が含有されていた。

ＣＡＲＴ細胞組成物の単一の標的用量は、４４～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の範囲内の１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。各単回用量は、ＣＤ８とＣＤ４成分の１：１のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞で構成された。治療用ＣＡＲＴ細胞組成物の用量の中央値は９９．９×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であった（範囲：９７～１０３×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞）。

ＣＤ８成分が最初に投与され、続いて、ＣＤ４成分が投与された。場合によっては、注入反応のリスクを最小化するために、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を投与する３０～６０分前に、アセトアミノフェン（６５０ｍｇを経口的に）およびジフェンヒドラミン（２５～５０ｍｇをＩＶでまたは経口的に）、または別のＨ_１抗ヒスタミン薬を対象に投与した。

ＬＢＣＬに対する１ラインの治療後に治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を受けた患者のうち、ＣＲＳは４５％（６８／１５０）に生じ、１．３％の患者がグレード３のＣＲＳを含んだ。発生までの時間の中央値は４日間であった（範囲：１～６３日）。ＣＲＳはすべての患者で解消し、その期間の中央値は４日間であった（範囲：１～１６日）。ＬＢＣＬに対する１ラインの治療後にＣＡＲＴ細胞組成物を受けた患者のうち、ＣＡＲＴ細胞に関連した神経毒性は患者の２７％（４１／１５０）に生じ、７％の患者がグレード３の症例を含んだ。神経毒性発生までの期間の中央値は８日間であった（範囲：１～６３日）。神経毒性の期間の中央値は６日間であった（範囲：１～１１９日）。

Ａ．原発性難治性ＬＢＣＬまたはファーストライン化学免疫療法から１年以内の再発を有する患者
本明細書に記載されている１００×１０^６個の抗ＣＤ１９ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む組成物の有効性および安全性を、原発性難治性ＬＢＣＬ、またはファーストライン化学免疫療法から１年以内の再発を有する患者において評価し、標準治療（ＳＯＣ）による療法と比較した。ＳＯＣ療法は、３サイクルのサルベージ化学免疫療法と、それに続くＣＲまたはＰＲに達した患者における大量化学療法（ＨＤＣＴ）および自家ＨＳＣＴからなった。ＣＡＲＴ細胞組成物を入院（７９％）および外来（２１％）の環境で投与した。

患者を、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物またはＳＯＣを受けるように、無作為化した。無作為化は、ファーストライン療法に対する応答性、二次年齢調整国際予後指数（ｓＡＡＩＰＩ）（０～１対２～３）によって層別化した。

ＳＯＣアームに無作為化された患者はすべて、サルベージ免疫化学療法（すなわち、Ｒ－ＤＨＡＰ、Ｒ－ＩＣＥ、またはＲ－ＧＤＰ）を３サイクル受けることになっていた。３サイクル後に奏効した患者（完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ））は、大量化学療法（ＨＤＣＴ）および自家ＨＳＣＴに進むことになった。患者が、保存的免疫化学療法を３サイクル受けてもＣＲまたはＰＲを達成することができなかった場合、随時病勢進行が認められた場合、または患者が、有効性の懸念から新たな処置を開始する必要がある場合に、患者は、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を受けることを許可された。４３名の患者が免疫化学療法、ＨＤＣＴ、およびＨＳＣＴ処置を完了した。

治療用ＣＡＲＴ細胞組成物に無作為化された９２名の患者のうち、９１名の患者が処置を開始した。５８名の患者（６３％）が病勢制御のための抗がん治療（ブリッジング治療）を受け、８９名の患者が治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を受け、１名の患者が不適合品を受けた。２名の患者は治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を受けなかった。この２名の患者のうち、１名は製造不良のため治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を受けられず、１名の患者は処置前に同意を取り下げた。白血球除去から製品入手までの時間の中央値は２６日であった（範囲：１９～８４日）。白血球療法から注入までの時間の中央値は３６日であった（範囲：２５～９１日）。

有効性について評価可能であった患者数は１８４例であり、主要分析には無作為化された全患者が含まれた。

患者は再発性または難治性リンパ腫の処置を受けておらず、自家ＨＳＣＴの潜在的候補であり、初回化学免疫療法による完全奏効（ＣＲ）から１２カ月以内に原発性難治性疾患または再発を有することが要求された。適格基準では、ＨＳＣＴに対して十分な臓器機能および血球数が必要とされた。本試験では、移植不適格であるか、または年齢が７５歳を超えるか、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１を超えるか、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の既往歴（痙攣や脳血管虚血など）を有するか、制御されていない感染症を有するか、ＣｒＣｌが４５ｍＬ／分未満か、ＡＬＴが正常上限（ＵＬＮ）の５倍を超えるか、ＬＶＥＦが４０％未満であるか、または絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．０×１０^９個の細胞／Ｌ未満または血小板が５０×１０^９個の細胞／Ｌ未満である（骨髄病変がない場合）患者を除外した。二次性ＣＮＳリンパ腫病変を有する患者は、個々の患者のベネフィット／リスクが治験責任医師により陽性であると判断された場合には、本試験に登録することができる。

研究集団では、年齢の中央値は５９歳であり（範囲：２０～７５歳）、５７％が男性であり、５９％が白人であり、１０％がアジア人であり、４％が黒人であった。診断にはデノボＤＬＢＣＬＮＯＳ（５５％）、高グレードＢ細胞リンパ腫（２３％）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（１０％）および低悪性度リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬ（８％）が含まれた。これらの患者のうち、７３％は前回の治療で一次難治性疾患、２７％はファーストライン治療でＣＲを達成してから１２カ月以内に再発性疾患を有した。

表Ｅ１は、本研究におけるベースラインの患者および疾患の特徴をまとめたものである。

有効性
主要有効性項目（ｐｒｉｍａｒｙｅｆｆｉｃａｃｙｍｅａｓｕｒｅ）は無イベント生存期間（ＥＦＳ）であった。その他の有効性項目には無増悪生存期間（ＰＦＳ）が含まれた。本研究では、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物に対して無作為化した患者について、主要評価項目である無イベント生存期間（ＥＦＳ）、および重要な副次評価項目である完全奏効（ＣＲ）率、および無増悪生存期間（ＰＦＳ）において、ＳＯＣと比較した統計学的に有意な改善が実証された。有効性は、２０１４年のルガーノ基準（表Ｅ１３）を使用して独立審査委員会（ＩＲＣ）が決定したＥＦＳに基づいた。ＥＦＳは、無作為化から、あらゆる原因による死亡、進行性疾患、無作為化後９週（サルベージ免疫化学療法３サイクル後および治療用ＣＡＲＴ細胞組成物注入の５週間後）までにＣＲまたはＰＲを達成できなかった場合、または有効性の懸念により新たな抗悪性腫瘍療法を開始するまでの期間のうち、いずれかが最初に起こるまでの期間と定義した。

ＬＢＣＬに対して前治療を１ライン受けた患者のうち、奏効者（Ｎ＝７６）および非奏効者（Ｎ＝７）におけるＣ_ｍａｘの中央値は、それぞれ３３，２８５コピー／μｇおよび９５，６１８コピー／μｇであった。奏効者および非奏効者のＡＵＣ_{０～２８日}の中央値は、それぞれ２６８，８８７日＊コピー／μｇおよび７３３，４０６日＊コピー／μｇであった。

事前に指定した中間分析における有効性を表Ｅ２にまとめる。１年のＥＦＳの推定値は、ＣＡＲＴ治療アームでは４５％［９５％ＣＩ：２９、５９］、標準処置アームでは２４％［９５％ＣＩ：１４、３５］であった。ＣＡＲＴ細胞組成物による処置を受けた９２名の患者のうち、ＣＲを達成した患者（Ｎ＝６１）では、ＤＯＲの推定中央値には達せず（９５％ＣＩ：７．９～ＮＥ）、ＰＲの最良奏効を達成した患者（Ｎ＝１８）では、ＤＯＲの推定中央値は２．３カ月であった（９５％ＣＩ：２．１～ＮＥ）。

一次分析時に行われた最新の分析に基づく、全集団における有効性結果のまとめを表Ｅ３、図１Ａおよび図１Ｂに処置した対象の異なるグループについて示す。追跡調査期間の中央値は１７．５カ月（範囲０．９～３７カ月）であった。治療用ＣＡＲＴ細胞組成物アームの９２名の患者のうち、８０名（ＣＲ６８名、ＰＲ１２名）に奏効が認められ、全奏効率は８７％であった。

毒性
重篤な有害反応は患者の３８％に生じた。臨床検査値以外の重篤な有害反応で最も多かったのは（２％超）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、敗血症、発熱、発熱性好中球減少症、頭痛、失語症、ＣＯＶＩＤ－１９感染症、および肺塞栓症であった。表Ｅ４は、ＣＡＲ療法を受けた、処置された患者における選択された臨床検査値以外の有害反応を示したものであり、表Ｅ５は、グレード３または４の臨床検査値異常の選択された新規発現または悪化を記載する。最も一般的な臨床検査以外の有害反応（２０％以上）は、発熱、ＣＲＳ、筋骨格痛、頭痛、疲労、吐き気、便秘、およびめまいであった。

１０％以上の患者におけるグレード４の臨床検査値異常は、リンパ球減少（６４％）、好中球減少（６６％）、および血小板減少（３４％）であった。１０％未満の患者にみられた臨床的に重要なその他の有害反応は以下の通りであった：免疫系の障害：血球貪食性リンパ組織球症（１．１％）；感染症およびインフェステーション：ウイルス感染症（９％）、真菌感染症（４．５％）肺炎（２．２％）；神経系障害：脳症（８％）、失語症（４．５％）、末梢神経障害（４．５％）、運動失調（３．４％）、麻痺（１．１％）；精神障害：せん妄（２．２％）；腎障害および泌尿器障害：腎不全（３．４％）；呼吸器、胸郭および縦隔障害：呼吸困難（８％）；ならびに血管障害：高血圧（６７％）、血栓症（８％）。

Ｂ．移植不適格患者
本明細書に記載の１００×１０^６抗ＣＤ１９ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含む組成物の有効性および安全性を、化学免疫療法１ライン後の再発性または難治性ＬＢＣＬの移植不適格患者において評価した。本試験では、臓器機能や年齢のために大量療法や自家ＨＳＣＴの適応とならない患者を登録し、同時にＣＡＲ－Ｔ細胞療法に十分な臓器機能を有する患者も登録した。関連するＣＮＳ障害（痙攣や脳血管虚血など）の既往歴のある患者、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス＞２の患者、制御されていない感染症の患者は不適格であった。本試験では、リンパ球除去化学療法を受けるために、左室駆出率≧４０％、室内での酸素飽和度が十分でグレード１以下の呼吸困難、ＡＳＴおよびＡＬＴ≦５×ＵＬＮ、総ビリルビン＜２．０ｍｇ／ｄＬ、クレアチンクリアランス＞３０ｍＬ／分、骨髄機能が十分であることが要求された。また、年齢７０歳以上、調整肺一酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）６０％以下、ＬＶＥＦ５０％未満、クレアチニンクリアランス６０ｍＬ／分未満、ＡＳＴまたはＡＬＴが２×ＵＬＮを超える、またはＥＣＯＧパフォーマンスステータス２のうち少なくとも１つの基準が必要であった。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは７４％の患者で０または１、２６％の患者で２であった；２５％はＣｒＣｌ＜６０ｍｌ／分であった；２０％はベースラインのＡＮＣ＜１０００／μＬであった。ＣＡＲＴ細胞組成物を入院（６７％）および外来（３３％）の環境で投与した。

集団の年齢の中央値は７４歳であり（範囲：５３～８４歳）、９０％が６５歳以上であり；６１％が男性であり；８９％が白人であり；３％がアジア人であり、２％が黒人であった。診断名にはデノボＤＬＢＣＬＮＯＳ（５１％）、高グレードＢ細胞リンパ腫（３３％）、濾胞性リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬ（１５％）が含まれた。これらの患者のうち、５３％は原発性難治性疾患で、２３％はファーストライン治療終了後１２カ月以内に再発し、２５％はファーストライン治療終了後１２カ月を超えて経過してから再発した。

有効性
２０１４年のルガーノ基準を使用して決定した場合の完全奏効（ＣＲ；表Ｅ６）率および奏効期間（ＤＯＲ；表Ｅ７）に基づく有効性。ＣＲまでの期間の中央値は１カ月（範囲０．８～６．９カ月）であった。

毒性
重篤な有害反応は患者の３３％に生じた。臨床検査値以外の重篤な有害反応で最も多かったもの（２％超）は、ＣＲＳ、錯乱状態、消化管出血、筋力低下、筋骨格痛、肺塞栓症、敗血症であった。表Ｅ８は選択された臨床検査値以外の有害反応を示し、表Ｅ９は選択された新規または悪化したグレード３または４の臨床検査値異常を示す。最も一般的な臨床検査以外の有害反応（２０％以上）は、疲労、ＣＲＳ、発熱、悪心、脳症、低血圧、筋骨格痛、浮腫であった。

１０％以上の患者におけるグレード４の臨床検査値異常は、リンパ球減少（９５％）、好中球減少（５７％）、および血小板減少（２０％）であった。１０％未満の患者における他の臨床的に重要な有害反応には、以下が含まれた：血液およびリンパ系の障害：発熱性好中球減少症（１．６％）；眼障害：視界不良（３．３％）；胃腸障害：嘔吐（８％）、腹痛（７％）、消化管出血（４．９％）；感染症およびインフェステーション：真菌感染症（４．９％）、敗血症（３．３％）、ウイルス感染症（３．３％）；神経系障害：運動機能障害（７％）、失語症（４．９％）、運動失調（４．９％）、末梢神経障害（４．９％）；精神障害：せん妄（３．３％）；腎障害および泌尿器障害：腎不全（７％）；呼吸器、胸郭および縦隔障害：低酸素症（４．９％）；皮膚および皮下組織障害：発疹（７％）；ならびに血管障害：血栓症（７％）。

別の分析では、本実施例で示されたデータを別の臨床研究のデータと共にプールした。併せて、記載されている治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を注入された１７７名の患者のプールデータを分析した。

最も一般的な重篤な有害反応は、ＣＲＳ（１２％）、好中球減少症（３％）、細菌感染症（３％）、特定不能の病原体による感染症（３％）、血小板減少症（２％）、発熱性好中球減少症（２％）、発熱（２％）、失語症（２％）、頭痛（２％）、錯乱状態（２％）、肺塞栓症（２％）、貧血（１％）、上部消化管出血（１％）、および振戦（１％）であった。

ＣＲＳは患者の４５％に認められ、そのうち１％にグレード３のＣＲＳが認められた（致死的事象はなし）。治験責任医師が評価したＣＡＲＴ細胞関連神経毒性は、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を投与された患者の１８％に発現し、うち５％の患者にグレード３が認められた（致死的事象はなし）。

発熱性好中球減少症は、治療用ＣＡＲＴ細胞組成物を投与された後、患者の７％に観察された。

グレード３以上の感染症は患者の１０％にみられた。特定できない病原体によるグレード３以上の感染症は患者の３％に、細菌感染は５％に、ウイルス感染症と真菌感染症はそれぞれ患者の２％と０％に認められた。グレード３以上の日和見感染症は患者の１％にみられた。１７７名の患者から致命的な感染症は報告されていない。

治療用ＣＡＲＴ細胞組成物投与後３５日目に認められたグレード３以上の細胞減少症は、患者の３５％に認められ、血小板減少症（２８％）、好中球減少症（２６％）、および貧血（９％）が含まれた。

３５日目にグレード３～４の血小板減少（ｎ＝５０）またはグレード３～４の好中球減少（ｎ＝２６）またはグレード３～４の貧血（ｎ＝１５）の検査所見があり、追跡検査で細胞減少の結果が得られた全患者１７７名のうち、解消（細胞減少がグレード２以下に回復）するまでの日数の中央値（最小値、最大値）は以下の通りであった：血小板減少症３１日（４、３０９）、好中球減少症３１日（１７、３３９）、貧血２２日（４、６４）。

最後に、低ガンマグロブリン血症の有害事象が７％の患者に生じた。

［実施例２］
２つ以上のラインの全身療法後の再発性または難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）の処置に対する抗ＣＤ１９ＣＡＲ発現細胞の投与
ＣＤ１９に特異的なキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する自己細胞を含有する治療用ＣＡＲ^＋Ｔ細胞組成物を、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（低悪性度リンパ腫から発生したＤＬＢＣＬを含む）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、グレード３Ｂの濾胞性リンパ腫を含む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する成人患者に投与した。治療された患者は、２つ以上のラインの全身療法を受けた後に再発性または難治性疾患を有した。

投与された治療用ＣＡＲＴ細胞組成物は、処置される個々の患者からの白血球除去試料からのＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞の免疫親和性に基づく濃縮を含むプロセスによって生成された。単離されたＣＤ４^＋およびＣＤ８^＋Ｔ細胞を別々に活性化し、抗ＣＤ１９ＣＡＲ（例えば、配列番号５９）をコードするウイルスベクター（例えば、レンチウイルスベクター）により独立して形質導入し、続いて、操作された細胞集団を別々に拡大および凍結保存した。ＣＡＲは、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＩｇＧ４ヒンジ領域、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含有した。形質導入されたＴ細胞は、ＣＤ１９特異的ＣＡＲと細胞表面で共発現した非機能性切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）も含有した。

患者は、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ^２／日をＩＶで、およびシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ^２／日をＩＶで３日間を含むリンパ球除去化学療法と、それに続いて、リンパ球除去化学療法の完了の２～７日後に治療用ＣＡＲＴ細胞輸液の注入を受けた。病勢制御のためのブリッジング化学療法は、リンパ腫を伴うＣＮＳ病変の処置のための髄腔内化学療法または放射線療法を含む、白血球療法とリンパ球除去化学療法の開始の間に許可された。

別々のＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋およびＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞組成物を、対象への静脈内（ＩＶ）投与から２時間以内に解凍した。具体的には、ＣＤ４^＋ＣＡＲ^＋およびＣＤ８^＋ＣＡＲ^＋Ｔ細胞組成物はそれぞれ、１～４個の単回用量５ｍＬバイアルで別々に供給され、各ｍＬには≧１．５×１０^６～７０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞が含有されていた。治療用ＣＡＲＴ細胞組成物の単回用量は、５０～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞を含有した。各単回用量は、ＣＤ８およびＣＤ４成分の１：１のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞で構成された。ＣＤ８成分が最初に投与され、続いて、ＣＤ４成分が投与された。場合によっては、注入反応のリスクを最小化するために、ＣＡＲＴ細胞組成物投与の３０～６０分前にアセトアミノフェン（６５０ｍｇを経口的に）およびジフェンヒドラミン（２５～５０ｍｇをＩＶでまたは経口的に）、または別のＨ_１抗ヒスタミン薬を対象に投与した。

本明細書に記載の治療用ＣＡＲＴ細胞組成物の有効性および安全性を、少なくとも２つ以上のラインの治療後の再発性または難治性の大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する成人患者において評価した。本試験では、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２以下であり、自家および／または同種のＨＳＣＴの既往があり、二次性ＣＮＳリンパ腫病変を有する患者を対象とした。スクリーニング時のＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０が患者の４１％、１が患者の５８％、２が患者の１．５％であった。

この研究では、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分未満、アラニンアミノトランスフェラーゼが正常値の上限の５倍を超えるか、または左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満の患者は除外された。血球数にあらかじめ指定された閾値はなかった；リンパ球除去化学療法を受けるのに十分な骨髄機能を有すると治験責任医師が判断した患者は登録可能であった。ＣＮＳ障害（痙攣または脳血管虚血など）の既往歴のある患者または全身的な免疫抑制を必要とする自己免疫疾患のある患者は不適格であった。

年齢の中央値は６３歳であり（範囲：１８歳～８６歳）、６９％が男性であり、８４％が白人であり、６％が黒人であり、４．７％がアジア人であった。前治療の数の中央値は３であった（範囲：１～８）。診断名は、デノボＤＬＢＣＬ（５３％）、低悪性度リンパ腫から形質転換したＤＬＢＣＬ（２５％）、高グレードＢ細胞リンパ腫（１４％）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（７％）、濾胞性リンパ腫、グレード３Ｂ（１．０％）であった。これらの患者のうち、６４％は前回の治療に対して難治性であり、５３％は原発性難治性で、３７％はＨＳＣＴの既往があり、２．６％はＣＮＳ病変があった。

有効性
有効性はＣＲ率とＤＯＲに基づき、それぞれ表Ｅ１０と表Ｅ１１に示す２０１４年のルガーノ基準を使用して決定した。初回奏効（ＣＲまたは部分奏効［ＰＲ］）までの期間の中央値は１．０カ月であった（範囲：０．７～８．９カ月）。初回ＣＲまでの時間の中央値は１．０カ月であった（範囲０．８～１２．５カ月）。ＣＲを達成した１０４名の患者のうち、２３人は当初病勢安定（６人）またはＰＲ（１７人）であり、改善までの時間の中央値は２．２カ月であった（範囲：０．７～１１．６カ月）。

奏効期間は、ＣＲを達成した患者ではＰＲの最良奏効を得た患者と比較して長かった（表Ｅ１１）。ＣＲを達成した１０４名の患者のうち、６８人（６５％）は少なくとも６カ月間寛解が持続し、６４人（６２％）は少なくとも９カ月間寛解が持続した。

白血球除去を受け、Ｘ線写真で評価可能な病変を有する患者２８７名のうち、上記の奏効とは別に、さらに２７名の患者が奏効を達成した（例えば、表Ｅ８）。白血球除去を受けた集団（ｎ＝２８７）におけるＩＲＣ評価による全奏効率は、５９％であり（９５％ＣＩ：５３、６４）、ＣＲ率は４３％であり（９５％ＣＩ：３７、４９）、ＰＲ率は１５％であった（９５％ＣＩ：１１、２０）。これらの有効性の結果には、ブリッジング療法のみによってもたらされた可能性のある応答、意図された用量範囲外の製品受領後の応答、および発売仕様を満たしていない製品に対する応答も含まれる。

毒性
重篤な有害反応は患者の４６％に生じた。臨床検査値以外の重篤な有害反応で最も多かったもの（２％超）は、ＣＲＳ、脳症、敗血症、発熱性好中球減少症、失語症、肺炎、発熱、低血圧、めまい、せん妄であった。致命的な有害反応は患者の４％に生じた。表Ｅ１２は患者で報告された臨床検査値以外の有害反応を、表Ｅ１３は新規または悪化したグレード３または４の臨床検査値異常を示す。最も一般的な臨床検査値以外の副作用（２０％以上）は、疲労、ＣＲＳ、筋骨格痛、悪心、頭痛、脳症、感染症（病原体特定せず）、食欲低下、下痢、低血圧、頻脈、めまい、咳、便秘、腹痛、嘔吐、浮腫であった。ＣＲＳは患者の４６％（１２２／２６８例）に生じ、そのうちグレード３以上のＣＲＳは患者の４．１％に認められた。１名の患者は致死的ＣＲＳを有し、２名は死亡時にＣＲＳが継続していた。発生までの時間の中央値は５日間であった（範囲：１～１５日）。ＣＲＳは９８％の患者で解消し、その期間の中央値は５日であった（範囲：１～１７日）。ＣＡＲＴ細胞に関連した神経毒性は３５％（９５／２６８例）で生じ、患者の１２％にグレード３以上の症例が認められた。３名の患者が致死的神経毒性を有し、７名が死亡時に神経毒性が継続していた。神経毒性発現までの時間の中央値は８日であった（範囲：１～４６日）。神経毒性は患者の８５％で解消し、その期間の中央値は１２日であった（範囲：１～８７日）。

１０％未満の患者における他の臨床的に重要な有害反応には、以下が含まれた：心臓疾患：不整脈（６％）、心筋症（１．５％）；胃腸障害：消化管出血（４．１％）；感染症およびインフェステーション：肺炎（８％）、真菌感染症（８％）、敗血症（４．５％）、尿路感染症（４．１％）；代謝および栄養障害：腫瘍崩壊症候群（０．７％）；神経系障害：運動失調または歩行障害（７％）、視覚障害（５％）、麻痺（２．６％）、脳血管イベント（１．９％）、痙攣（１．１％）、脳浮腫（０．４％）；処置合併症：輸液関連反応（１．９％）；呼吸器、胸郭および縦隔障害：胸水（７％）、低酸素症（６％）；ならびに血管障害：血栓症（７％）。

本発明は、特定の開示された実施形態に範囲を限定することを意図するものではなく、これらの実施形態は、例えば、本発明の様々な態様を例示するために提供される。記載された組成物および方法に対する様々な改変は、本明細書の記載および教示から明らかになるであろう。そのような変形は、本開示の真の範囲および精神から逸脱することなく実施することができ、本開示の範囲内に入ることが意図されている。

Claims

大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）前記用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、および前記ＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）前記用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；ならびに
（ｄ）前記対象が、
（ｉ）初回治療から１２カ月以内に難治性であるか；または
（ｉｉ）初回治療から１２カ月以内に再発した、方法。
前記初回治療がファーストライン化学免疫療法である、請求項１に記載の方法。
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）前記用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、および前記ＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）前記用量が、４０×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；ならびに
（ｄ）前記対象が、
（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有するか；
（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発したか；
（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではないか；または
（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、方法。
前記対象が、（ｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する、請求項３に記載の方法。
前記対象が、（ｉｉ）ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内に再発した、請求項３に記載の方法。
前記対象が、（ｉｉｉ）ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、請求項３に記載の方法。
前記対象が、（ｉｖ）ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、請求項３に記載の方法。
前記対象が、併存疾患または年齢のためにＨＳＣＴに対して適格ではない、請求項３、６、および７のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が肺機能障害を含む、請求項８に記載の方法。
前記併存疾患が、約６０％以下の一酸化炭素に対する肺の調整された拡散能（ＤＬＣＯ）を含む、請求項８または９に記載の方法。
前記併存疾患が心機能障害を含む、請求項８～１０のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が、約５０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を含む、請求項８～１１のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が腎機能障害を含む、請求項８～１２のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が、約６０ミリリットル／分（ｍＬ／分）未満の計算クレアチニンクリアランスを含む、請求項８～１３のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が肝機能障害を含む、請求項８～１４のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を含む、請求項８～１５のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が、正常上限値（ＵＬＮ）の約２倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を含む、請求項８～１６のいずれかに記載の方法。
前記併存疾患が、ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス２を含む、請求項８～１７のいずれかに記載の方法。
前記対象が成人であり、少なくとも１８歳であってもよい、請求項１～１８のいずれかに記載の方法。
前記対象が７５歳以上でない、請求項１～１９のいずれかに記載の方法。
前記対象が７０歳以上であるために、ＨＳＣＴに対して適格ではない、請求項８～１９のいずれかに記載の方法。
前記対象が（ｉ）または（ｉｉｉ）に属し、前記難治性疾患が原発性難治性疾患である、請求項３、４、６および８～２１のいずれかに記載の方法。
前記対象が（ｉｉ）または（ｉｖ）に属し、前記対象における前記再発が、前記対象がファーストライン化学免疫療法に対して完全奏効（ＣＲ）を達成した後である、請求項３、５、および７～２２のいずれかに記載の方法。
前記対象が（ｉｉ）または（ｉｖ）に属し、前記対象における前記再発が、前記対象がファーストライン化学免疫療法に対して部分奏効（ＰＲ）を達成した後である、請求項３、５、および７～２３のいずれかに記載の方法。
前記対象が（ｉｖ）に属し、前記対象における前記再発がファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内である、請求項３および７～２４のいずれかに記載の方法。
前記対象が（ｉｖ）に属し、前記対象における前記再発が、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月を超えている、請求項３および７～２４のいずれかに記載の方法。
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与することを含み：
（ａ）前記ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）前記用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、および前記ＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）前記用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；ならびに
（ｄ）前記対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有する、方法。
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与することを含み：
（ａ）前記ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）前記用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、および前記ＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）前記用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；ならびに
（ｄ）前記対象が、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月以内に再発した、方法。
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与することを含み：
（ａ）前記ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）前記用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、および前記ＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）前記用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；ならびに
（ｄ）前記対象が、ファーストライン化学免疫療法に対して難治性の疾患を有し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、方法。
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＢＣＬ）を有する対象を処置する方法であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記ＬＢＣＬが、他に指定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高グレードＢ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫グレード３Ｂからなる群から選択され；
（ｂ）前記用量が、ＣＤ１９に結合するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の発現に対して陽性であるＣＤ４＋Ｔ細胞、および前記ＣＡＲの発現に対して陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞を含み；
（ｃ）前記用量が、４４×１０^６～１２０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり；ならびに
（ｄ）前記対象が、ファーストライン化学免疫療法後に再発し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に対して適格ではない、方法。
前記対象における前記再発が、ファーストライン化学免疫療法から１２カ月以内である、請求項３０に記載の方法。
前記対象における前記再発が、ファーストライン化学免疫療法後１２カ月を超えている、請求項３０に記載の方法。
前記用量が、９０×１０^６～１１０×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり、前記用量が、１００×１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であってもよい、請求項１～３２のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞および前記ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、約１：１のＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞対ＣＡＲ陽性生存ＣＤ８＋Ｔ細胞の比率で前記対象に投与される、請求項１～３３のいずれかに記載の方法。
他に指定されない前記ＤＬＢＣＬが、低悪性度リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬである、請求項１～３４のいずれかに記載の方法。
ファートライン化学免疫療法が、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＣＨＯＰ）である、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
Ｒ－ＣＨＯＰが、１４日間周期で前記対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ１４）、請求項３６に記載の方法。
Ｒ－ＣＨＯＰが、２１日間周期で対象に投与された（Ｒ－ＣＨＯＰ２１）、請求項３６に記載の方法。
ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブが別の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体で置換され、オビヌツズマブまたはビンクリスチンがポラツズマブベドチンで置き換えられてもよい、改変Ｒ－ＣＨＯＰである、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン（Ｒ－ＤＨＡ）である、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド（Ｒ－ＩＣＥ）である、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン（Ｒ－ＧＤＰ）である、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン免疫療法が、前記対象に３サイクル投与される、請求項４０～４２のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、前記対象に３～８サイクル投与された、請求項１～３９のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、前記対象に４サイクルを超えて投与された、請求項１～３９および４４のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、前記対象に６サイクルまたは約６サイクル投与された、請求項１～３９および４４～４５のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、およびプレドニゾン（Ｒ－ＡＣＶＢＰ）である、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記ファーストライン化学免疫療法が、用量調整されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ－ＥＰＯＣＨ－Ｒ）である、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記対象が原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を有さない、請求項１～４８のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞および前記ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、別々の組成物として所定の比率で前記対象に投与される、請求項１～４９のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物が、前記ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の前に、前記対象に投与される、請求項５０に記載の方法。
前記ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与および前記ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与が、約１２時間以下の間隔、約６時間以下の間隔、約４時間以下の間隔、約２時間以下の間隔、約１時間以下の間隔、または約３０分以下の間隔で行われる、請求項５０または請求項５１に記載の方法。
前記ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与および前記ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与が、約３０分以下の間隔で行われる、請求項５０～５２のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲ陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与および前記ＣＡＲ陽性ＣＤ４＋Ｔ細胞を含有する組成物の投与が、約１５分以内の間隔で行われる、請求項５０～５３のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、凍結保護剤を含む製剤の形態で提供される、請求項１～５４のいずれかに記載の方法。
前記製剤がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、請求項５５に記載の方法。
前記製剤がアルブミンを含み、ヒトアルブミンを含んでいてもよい、請求項５５または請求項５６に記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、前記対象への投与前に凍結保存される、請求項１～５７のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の凍結保存された用量が、前記対象への投与前に解凍される、請求項５８に記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、解凍されてから約２時間以内に前記対象に投与される、請求項５９に記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、静脈内注入により前記対象に投与される、請求項１～６０のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲが、ＣＤ１９に結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１～６１のいずれかに記載の方法。
前記細胞外抗原結合ドメインが、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項６２に記載の方法。
前記膜貫通ドメインがＣＤ２８膜貫通ドメインである、請求項６２または請求項６３に記載の方法。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢ共刺激ドメインおよびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含む、請求項６２～６４のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ＦＭＣ６３モノクローナル抗体由来の一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＩｇＧ４ヒンジ領域、４７－ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）共刺激ドメイン、およびＣＤ３ゼータ活性化ドメインを含む、請求項６２～６５のいずれかに記載の方法。
前記細胞外抗原結合ドメインが、配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項６２～６６のいずれかに記載の方法。
前記膜貫通ドメインが、配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む、請求項６２～６７のいずれかに記載の方法。
前記４－１ＢＢ共刺激ドメインが配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む、請求項６５～６８のいずれかに記載の方法。
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含む、請求項６５～６９のいずれかに記載の方法。
前記ＣＡＲが、配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１～７０のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の細胞が、非機能性切断型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲｔ）を発現する、請求項１～７１のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の前記対象への投与前に、フルダラビンおよびシクロホスファミドのリンパ球除去レジメンを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～７２のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の前記対象への投与前に、前記対象が、フルダラビンおよびシクロホスファミドのリンパ球除去レジメンを投与される、請求項１～７３のいずれかに記載の方法。
前記リンパ球除去レジメンが、それぞれ３日間の、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ^２／日の静脈内（ＩＶ）への投与およびシクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ^２／日のＩＶ投与を含む、請求項７３または請求項７４に記載の方法。
前記リンパ球除去レジメンが、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を前記対象に投与する約２～約７日前に前記対象に投与される、請求項７３～７５のいずれかに記載の方法。
前記対象が、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、適宜、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の投与の約３０分～約６０分前に、アセトアミノフェンを投与されている、請求項１～７６のいずれかに記載の方法。
前記対象が約６５０ｍｇのアセトアミノフェンを投与された、請求項７７に記載の方法。
前記アセトアミノフェンが経口投与される、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
前記対象が、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、適宜、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する約３０分～約６０分前に、Ｈ_１抗ヒスタミン薬を投与されている、請求項７９に記載の方法。
前記Ｈ_１抗ヒスタミン薬がジフェンヒドラミンであり、前記対象が約２５ｍｇ～約５０ｍｇのジフェンヒドラミンを投与されていてもよい、請求項８０に記載の方法。
前記Ｈ_１抗ヒスタミン薬が静脈内または経口的に投与される、請求項８０または請求項８１に記載の方法。
前記対象が妊娠していない、請求項１～８２のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量の細胞が、白血球除去によって前記対象から得られた、請求項１～８３のいずれかに記載の方法。
前記対象が白血球除去後であって、自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量を投与する前に、前記ＬＢＣＬを処置するためのブリッジング療法を投与されている、請求項８４に記載の方法。
前記ブリッジング療法が化学療法または放射線療法である、請求項８５に記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、入院投与により前記対象に投与される、請求項１～８６のいずれかに記載の方法。
自己ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞の用量が、外来投与により前記対象に投与される、請求項１～８６のいずれかに記載の方法。
前記対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０、１、または２を有する、請求項１～８８のいずれかに記載の方法。
前記対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０を有する、請求項１～８９のいずれかに記載の方法。
前記対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス１を有する、請求項１～８９のいずれかに記載の方法。
前記対象が、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス２を有する、請求項１～８９のいずれかに記載の方法。