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JP2025524359A - インダゾール含有大環状分子およびその使用 - Google Patents

インダゾール含有大環状分子およびその使用

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JP2025524359A
JP2025524359A JP2024572178A JP2024572178A JP2025524359A JP 2025524359 A JP2025524359 A JP 2025524359A JP 2024572178 A JP2024572178 A JP 2024572178A JP 2024572178 A JP2024572178 A JP 2024572178A JP 2025524359 A JP2025524359 A JP 2025524359A
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JP
Japan
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hexahydro
ethenotripyrazolo
oxazacyclopentadecin
dimethyl
trimethyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2024572178A
Other languages
English (en)
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ジーン ツイ，ジンロン
ヤンジン ルイ，ユージーン
ダブリュー ロジャーズ，エバン
サルカル，アニンディヤ
ウン，ジェイン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Blossomhill Therapeutics Inc
Original Assignee
Blossomhill Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本発明は、インダゾール含有大環状化合物、大環状化合物を含む医薬組成物および癌などの疾患の処置のための大環状化合物を使用する方法に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０２２年６月８日出願の米国仮出願６３／３５０,３０９、２０２２年６月８日出願の米国仮出願６３／３５０,３１０および２０２３年５月２３日出願の米国仮出願６３／５０３,８７９の利益を主張し、これら全ての開示全体を引用により本明細書に包含させる。
技術分野
本発明は、インダゾール含有大環状化合物、大環状化合物を含む医薬組成物および癌などの疾患の処置のための大環状化合物を使用する方法に関する。
背景
タンパク質キナーゼは、細胞外および細胞内刺激に応答した標的タンパク質のリン酸化により、シグナル伝達カスケードの活性化を協調させる、厳しく制御されたシグナル伝達タンパク質である。ヒトゲノムは約５１８種のタンパク質キナーゼをコードする(Manning G, et al The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34)。キナーゼ活性の調節不全は、癌および心血管疾患、変性疾患、免疫疾患、感染疾患、炎症疾患および代謝疾患を含む、多くの疾患と関連する(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469)。種々の疾患に至る分子基礎は、キナーゼ機能獲得型および機能喪失型変異、遺伝子増幅および欠失、スプライシング変化および転座を含む(Wilson LJ, et al New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome. Cancer Res. 2018, 78:15-29)。癌および他の疾患におけるキナーゼの重要な役割により、薬物発明のための魅力的な標的となっており、６２個の小分子キナーゼ阻害剤が承認されており、そのうち５５個は癌標的療法用である(Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2021 Update. Pharmacol Res 2021, 165:105463)。キナーゼ阻害剤は癌標的療法で劇的な成功を収めているが、処置耐性の出現が、小分子キナーゼ阻害剤の課題のままである。処置中のキナーゼドメイン内の獲得された二次変異は、しばしばキナーゼ阻害剤に対する処置耐性をもたらす(Pottier C, et al Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731)。耐性はまた処置存在下で生存する寛容性／休眠型生残細胞の亜集団からも生じ得る。種々の過程が、ネガティブフィードバックループの解放、クロマチンリモデリングにより介在される転写再配線ならびに腫瘍細胞間および腫瘍微小環境内の自己分泌／傍分泌情報伝達を介する経路反跳を含む、寛容性休眠型生残細胞の発現に寄与する(Swayden M, et al Tolerant/Persister Cancer Cells and the Path to Resistance to Targeted Therapy. Cells 2020, 9, 2601)。従って、最も頻度の高い耐性変異を克服するキナーゼ発癌性ドライバーだけでなく、耐性を克服する寛容性休眠型生残癌細胞も標的とし、より優れた有効性および長期の疾患管理を達成する、キナーゼ阻害剤の発明が必要である。
非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)は、世界的な癌死亡の筆頭原因である(World Health Organisation. Cancer Fact Sheet 2017)。活性化ＥＧＦＲ変異が白色人種患者の腺癌症例の約１０％～１５％およびアジア人患者の症例の５０％で報告されている(Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res 2015; 4:36-54)。ＮＳＣＬＣ腫瘍で見られる２種の最も頻度の高いＥＧＦＲ変更は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における短インフレーム欠失(ｄｅｌ１９)およびエクソン２１の単一ミスセンス変異であるＬ８５８Ｒである(Konduri K. et al. EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer. Cancer Discovery 2016, 6:601-11)。
第一世代可逆性ＥＧＦＲ阻害剤、エルロチニブおよびゲフィチニブは、進行性ＥＧＦＲ変異陽性(Ｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒ)ＮＳＣＬＣを有する患者において化学療法より優れ、この状況において第一選択標準治療として使用されている。しかしながら、処置の時間と共に大部分の患者は、ゲフィチニブまたはエルロチニブに対する耐性を獲得し、腫瘍の５０％～７０％がＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍゲートキーパー変異を獲得する(Sequist LV, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3:75ra26)。第二世代ＥＧＦＲ阻害剤アファチニブおよびダコミチニブは、ＥＲＢファミリーのＨＥＲ２およびＥＲＢ４も阻害する共有結合、不可逆性ＥＧＦＲ阻害剤である(Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27: 4702-11; Ou SH, Soo RA. Dacomitinib in lung cancer: a "lost generation" EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era? Dru)。
アファチニブおよびダコミチニブは、進行性ＥＧＦＲ変異陽性(Ｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒ)ＮＳＣＬＣのための第一選択治療として承認された、ゲフィチニブおよびエルロチニブと比較して無進行生存期間(ＰＦＳ)が長い、より強力なＥＧＦＲ阻害剤であるが、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍがアファチニブでの処置の時間と共に獲得されてくる(Tanaka K, et al. Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Onco-target 2017; 8:68123-30)。ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍは、インビトロ試験でダコミチニブに対する耐性を付与する(Kobayashi Y, et al. EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib. J Thorac Oncol 2018; 13: 727-31)。第三世代ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブも、ＥＧＦＲ活性化変異(Ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒ)およびＴ７９０Ｍ耐性二重変異両者をターゲティングする不可逆性阻害剤であり、野生型ＥＧＦＲを超える選択性を有する(Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem 2014; 57:8249-67)。オシメルチニブは、まず第一選択ＥＧＦＲ阻害剤で失敗した後の転移ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者に承認され、その後エルロチニブまたはゲフィチニブと比較する直接比較治験の第III相FLAURA試験後、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの患者の第一選択状況で承認された(Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378:113-25)。不可逆性ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブとのＥＧＦＲ共有結合残基での変異Ｃ７９７Ｓがオシメルチニブ耐性患者で検出されている(Ramalingam SS, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the 相III FLAURA study. Presented at the ESMO 2018)。
従って、Ｌ８５８Ｒ、Ｄｅｌ１９、δ７４６－７５０、δ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ、δ７４６－７５０／Ｃ９７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ９７９Ｓ、Ｄｅｌ１９／Ｃ９７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ９７９Ｓおよびδ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ９７９Ｓなどの発癌性ドライバーＥＧＦＲ変異ならびに他の出現するおよび確立された耐性変異に対して強力であり、同時に野生型ＥＧＦＲを超える良好な選択性を維持した新世代可逆性ＥＧＦＲ阻害剤を開発する必要がある。
モロニーマウス白血病ウイルス(ＰＩＭ)キナーゼに対するプロウイルスの組込みは、腫瘍代謝、生存、転移、免疫回避および炎症を含む、癌の特徴のいくつかを制御する広範な基質をリン酸化する発癌性セリン／スレオニンキナーゼである(Toth RK, Warfel NA. Targeting PIM Kinases to Overcome Therapeutic Resistance in Cancer. Mol Cancer Ther. 2021, 20(1):3-10)。ＰＩＭキナーゼは、ｐ５３安定化、ｃ－Ｍｙｃとの相乗作用およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔとの顕著な並列シグナル伝達を含む、多数の主要発癌性プレーヤーと相互作用する。異常ＰＩＭキナーゼ活性は化学療法、放射線療法、抗血管形成療法および標的療法の耐性機構に重要な役割を有し、より持続性の患者応答のための共ターゲティング処置戦略の根拠を提供する(Malone T, et al Current perspectives on targeting PIM kinases to overcome mechanisms of drug resistance and immune evasion in cancer. Pharmacol Ther 2020 Mar;207)。
未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、数腫瘍タイプの発癌に関与するインスリン様チロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を有する患者の約５％が未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)遺伝子における再配列を有する(Soda, M. et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007, 448, 561-566)。ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＫ再配列ＮＳＣＬＣ患者の第一および第二選択処置における標準治療としてＦＤＡにより承認されている。しかしながら、ＡＬＫ阻害剤に対する完全応答が稀であるため、ＡＬＫ再配列ＮＳＣＬＣを有するほぼ全ての患者は必然的にＡＬＫ阻害剤に対する耐性を獲得し、腫瘍再発に至る。薬物耐性機構は、ＡＬＫ非依存的およびＡＬＫ依存的過程を含む。ＡＬＫ非依存的耐性機構は、ＥＧＦＲ、ｃ－ＭＥＴ、ＫＲＡＳおよびＡＸＬなどの迂回経路の活性化または小細胞肺癌への形質転換を含む(Gainor, J. F. et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov. 2016, 6, 1118-1133)。５種のＡＬＫ阻害剤が承認されているが、ＡＬＫ非依存的耐性機構に打ち勝つ臨床的能力は限定的である。従って、良好な有効性およびより長期の応答期間のために、一次ＡＬＫ融合およびＡＬＫ二次耐性変異のターゲティングだけでなく、寛容性休眠型生残癌細胞と関連する機構もターゲティングする能力を備えた次世代複数標的ＡＬＫ阻害剤の開発が必要である。
モロニーマウス白血病ウイルス(ＰＩＭ)キナーゼに対するプロウイルスの組込みは、腫瘍代謝、生存、転移、免疫回避および炎症を含む、癌の特徴のいくつかを制御する広範な基質をリン酸化する発癌性セリン／スレオニンキナーゼである(Toth RK, Warfel NA. Targeting PIM Kinases to Overcome Therapeutic Resistance in Cancer. Mol Cancer Ther. 2021, 20(1):3-10)。ＰＩＭキナーゼは、ｐ５３安定化、ｃ－Ｍｙｃとの相乗作用およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔとの顕著な並列シグナル伝達を含む多数の主要発癌性プレーヤーと相互作用する。異常ＰＩＭキナーゼ活性は化学療法、放射線療法、抗血管形成療法および標的療法の耐性機構に重要な役割を有し、より持続性の患者応答のための共ターゲティング処置戦略の根拠を提供する(Malone T, et al Current perspectives on targeting PIM kinases to overcome mechanisms of drug resistance and immune evasion in cancer. Pharmacol Ther 2020 Mar;207)。
Ｃｄｃ様キナーゼ(ＣＬＫ)は、セリン、スレオニンおよびチロシン残基をリン酸化できる進化的に保存された二重特異性キナーゼである。ＣＬＫは、スプライセオソーム分子機構を制御するＳＲタンパク質、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子１～１２(ＳＲＳＦ１～１２)のリン酸化を触媒する(Martin Moyano P, et al Cdc-Like Kinases (CLKs): Biology, Chemical Probes, and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci 2020, 21(20):7549)。選択的スプライシングの調節不全は癌の特性である。ＳＦ３Ｂ１またはＳＲＳＦ２の高頻度変異が骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、慢性骨髄単球性白血病および急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を有する患者で報告されている(Papaemmanuil et al, Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016, 374:2209 - 2221)。さらに、スプライシング関連遺伝子の変異は、肺癌、乳癌および膵臓癌を含む種々の固形癌でも見られている(Dvinge H, et al RNA splicing factors as oncoproteins and tumour suppressors. Nat Rev Cancer 2016, 16: 413 - 430)。ＣＬＫキナーゼの阻害を介するｍＲＮＡ前駆体スプライシングの調節は、特にｍＲＮＡ前駆体スプライシング異常を示す癌に対する、魅力的な抗新生物戦略である。
従って、発癌性ドライバーＥＧＦＲ変異、ＡＬＫ融合および点変異、他の出現するおよび確立されたＥＧＦＲおよびＡＬＫ耐性変異ならびに寛容性／永続性癌細胞に対する出現する耐性標的、例えばＰＩＭキナーゼおよびＣＬＫキナーゼに対して強力である、新世代の複数標的ＥＧＦＲ阻害剤および複数標的ＡＬＫ阻害剤を開発する必要がある。
概要
ある態様において、本発明は式Ｉ
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは本明細書に別途記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は式II
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは本明細書に別途記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は式III
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｚ、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は式IV
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｚ、Ｚ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１個の式(Ｉ)～(XII)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は薬学的に許容される添加物をさらに含み得る。
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)～(XII)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、癌などの疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１個の式(Ｉ)～(XII)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、癌などの疾患の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)～(XII)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用およびそのような疾患の処置のためのそのような化合物および塩の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、ここに記載するある変異を含むＥＧＦＲ、ＰＩＭキナーゼおよび／またはＣＬＫキナーゼを阻害する方法であって、ここに記載するある変異を含む異常ＥＧＦＲ、ＰＭＩキナーゼおよび／またはＣＬＫキナーゼの１個以上を含む細胞と有効量の少なくとも１個の式(Ｉ)～(XII)の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または少なくとも１個の本発明の医薬組成物を接触させることを含み、ここで、接触がインビトロ、エクスビボまたはインビボである、方法に関する。
本発明のさらなる実施態様、特性および利点は、次の詳細な記載および本発明の実施を介して明らかとなる。本発明の化合物は、次の番号付けされた項の何れかの実施態様として説明され得る。ここに記載する実施態様の何れも、実施態様が互いに矛盾しない限り、ここに記載する任意の他の実施態様と組み合わせて使用できることは理解される。
１. 式Ｉ
〔式中、
環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンまたはＣ６－Ｃ１０アリーレンであり；
環Ｂは５員ヘテロアリーレンであり；
各Ｌは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)－または－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－であるが、但し、(Ｌ)ｐはＯ－Ｏ、Ｓ－ＯまたはＮ－Ｎ結合を含まず；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在するとき、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｒｃ、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
または２個のＲ１、２個のＲ２または２個のＲ３は、それらが結合している原子と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の２個が一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
Ｒ４はＨ、重水素、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃまたは－Ｓ(Ｏ)２ＯＲｃであり；
各Ｒ５は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールの各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
またはＲ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している１個以上の原子と一体となって、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個が一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるかまたはＲａおよびＲｂまたはＲｃおよびＲｄまたはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と共に、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)２－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｐ(Ｏ)２Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは４、５、６、７、８または９であり；そして
ｑは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
但し、化合物は式
の化合物またはその薬学的に許容される塩ではない。
２. 式Ｉ
〔式中、
環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンまたはＣ６－Ｃ１０アリーレンであり；
環Ｂは５員ヘテロアリーレンであり；
各Ｌは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)－または－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－であるが、但し、(Ｌ)ｐはＯ－Ｏ、Ｓ－ＯまたはＮ－Ｎ結合を含まず；
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在するとき、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
Ｒ４はＨ、重水素、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃまたは－Ｓ(Ｏ)２ＯＲｃであり；
各Ｒ５は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールの各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
またはＲ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している１個以上の原子と一体となって、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個が一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるかまたはＲａおよびＲｂまたはＲｃおよびＲｄまたはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と共に、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)２－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｐ(Ｏ)２Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは４、５、６、７、８または９であり；そして
ｑは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；
但し、化合物は式
の化合物またはその薬学的に許容される塩ではない。
３. (Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４. 環ＡがＣ６－Ｃ１０アリーレンであり、ｍが０、１または２である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
５. 環Ａがフェニレンであり、ｍが０、１または２である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
６. 環Ａがフェニレンであり、ｍが０または１である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
７. 環Ａがフェニレンであり、ｍが１であり、Ｒ１はメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、
であり、ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
８. 環Ａが
であり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
９. 環Ａが５～１０員ヘテロアリーレンであり、ｍが０、１、２または３である、項１～４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１０. 環Ａが５～１０員ヘテロアリーレンであり、ｍが０、１または２である、項１～４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１１. 式II
〔式中、Ｙは単、二重結合、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であり、環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。〕
を有する、項１～４または１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１２. 式III
〔式中、Ｚは
であり、ここで、*は(Ｌ)ｐへの共有結合点であるが、但し*はＮ－ＯまたはＮ－Ｎ結合ではなく、**はＺ１への共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１は
であり、ここで、***は「＝」への共有結合点であり、****はＺへの共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である****と
の結合点の間の条件を表すが、但し、ＺおよびＺ１の両者が窒素原子ではなく；そして環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。〕
を有する、項１～４、１０または１１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１３. 式IV
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であるが、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ１)－ではなく；
Ｚは
であり、ここで、*は(Ｌ)ｐへの共有結合点であるが、但し*はＮ－ＯまたはＮ－Ｎ結合ではなく、**はＺ１への共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１は
であり、ここで、***は「＝」への共有結合点であり、****はＺへの共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である****と
の結合点の間の条件を表すが、但し、ＺおよびＺ１の両者が窒素原子ではなく；そして
環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。〕
を有する、項１～４または１０～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１４. 環Ａが
からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１５. 環Ａが
からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１６. 環Ａが
からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１７. 環Ｂが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１８. 環Ｂが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１９. 環Ｂが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２０. ｑが０、１または２である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２１. ｑが０または１である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２２. Ｒ３がＦである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２３. Ｒ４がＨまたはメチルである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２４. 各Ｌが独立して－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｏ－または－Ｎ(Ｒ５)－であるが、但し、(Ｌ)ｐは－Ｏ－Ｏ－または－Ｏ－Ｎ(Ｒ５)－結合を含まず、(Ｌ)ｐの環Ａへの共有結合点が－Ｎ－Ｎ－または－Ｏ－Ｎ－結合を形成しない、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２５. －(Ｌ)ｐ－が－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－ＣＲ６Ｒ７－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－または－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５Ｏ－である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２６. 各Ｒ５が独立してＨ、メチル、エチル、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である；またはＲ５が存在するとき、およびＲ６またはＲ７が存在するとき、それらが結合している１個以上の原子と共に、一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ５およびＲ６またはＲ７が一体となって形成するときの３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２７. Ｒ６およびＲ７が、存在するとき、それらが結合している１個以上の原子と共に、一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ６およびＲ７が一体となって形成するときの３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２８. Ｒ５またはＲ７と一体にならない各Ｒ６が独立してＨまたはＣ１Ｃ６アルキルである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
２９. Ｒ５またはＲ７と一体にならない１個のＲ６はメチルであり、残りのＲ６およびＲ７がＨである、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
３０. －(Ｌ)ｐ－が－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＮ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨＦ２)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(シクロブチル)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(オキセタン－３－イル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)－(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－、－Ｏ(ＣＨ２)３－、－Ｏ(ＣＨ２)４－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)４Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)５Ｏ－、－Ｏ－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、
である、先の項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
３１. (１１Ｅ)－１－メチル－１,１８,１９,２１－テトラヒドロ－８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,４,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
(１１Ｅ)－１－[(メタンスルホニル)メチル]－１９,２０－ジヒドロ－１Ｈ,８Ｈ,１８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,５,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
(１１Ｅ)－１－メチル－１８,１９,２０,２１－テトラヒドロ－１Ｈ,８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｇ][１,６,１３,１４]ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－[(４－メチルピペラジン－１－イル)メチル]－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－[(ジメチルアミノ)メチル]－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－(１－メチルピペリジン－４－イル)－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－(２－メトキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－(４－メチルピペラジン－１－イル)－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－フルオロ－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－{(２Ｓ)－２－[(メタンスルホニル)メチル]アゼチジン－１－イル}－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－２５－オキソ－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－１４－カルボニトリル；および
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３２. (１８Ｅ)－８－メチル－Ｎ－(プロパン－２－イル)－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１８Ｅ)－Ｎ,８－ジメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１８Ｅ)－Ｎ,Ｎ,８－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１８Ｅ)－Ｎ－エチル－８－メチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１０Ｓ,１８Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｂ]ピリジン；
(１０Ｓ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[４,３－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；および
(１０Ｓ,１８Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[３,２－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３３. (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１４,１６－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]プロパン－２－オン；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(３Ｓ)－１－{２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エチル}ピロリジン－３－オール；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１２Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１２Ｒ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－シクロプロピル－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１４－ジメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
(１７Ｅ)－８,１２,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－６,８,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－７,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－７,１２,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１７Ｅ)－１０－エチル－８,１６－ジメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１１,１２,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－１０Ｈ,１６Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール；
(１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン；
(１９Ｅ)－８,１２,１６,１８－テトラメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン；
(１３Ｒ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
(１３Ｓ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１６Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール；
(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－１６－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
(３Ｓ)－１－{２－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エチル}ピロリジン－３－オール；
(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,１６,１８－トリメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
３－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピロリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピロリジン－３－オール；
(３Ｒ,４Ｓ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール；
(３Ｓ,４Ｒ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール；
(ｒａｃ)－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブタン－１－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピペリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－３オ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
(１２Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１２Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(ｒａｃ)－(３Ｓ,４Ｓ)－１－メチル－４－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]ピロリジン－３－オール；
(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]メタノール；
Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン；
(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１１,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
Ｎ２－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
(１０Ｒ,１５Ｅ)－３,１２,１４－トリメチル－５,６,９,１０,１２,１８－ヘキサヒドロ－３Ｈ,８Ｈ－１９,２１－エテノ－７,１０－メタノトリピラゾロ[３,４－ｉ：３’,４’－ｍ：４’’,３’’－ｑ][１,８,４]ジオキソアザシクロオクタデシン－２４－オン；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－１０－エチル－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１４－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｒ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－クロロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｒ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－[(ピペリジン－４－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１０,１２,１６－ペンタメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－１２－(オキセタン－３－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１７Ｅ)－１０－シクロブチル－８,１２,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－{[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ}－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１４－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル；
(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４,１６－トリメチル－８－[(メチルスルファニル)メチル]－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８－エチル－１０,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－エチル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(２Ｒ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－ブロモ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[３－(メタンスルホニル)シクロブチル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン；
(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン；
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－８,１１－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－８－メチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１１－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－６,８,１０－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－６,８,１１－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１１－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
１－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
エチル[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]アセテート；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１２,１３,１４－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１１(１０Ｈ)－オン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
２－{(１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１７Ｅ)－１０－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１７Ｅ)－１１－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(２Ｓ)－１－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
(２Ｓ)－２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}アセトアミド；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
２－[(８ａＲ,１９Ｅ)－１－(シクロプロピルメトキシ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｒ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１５－ジメチル－２,８,１１,１２,１４,１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノ－１０,１３－メタノトリピラゾロ[３,４－ｇ：３’,４’－ｋ：４’’,３’’－ｏ][１,５]オキサザシクロヘキサデシン；
{(１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－７－イル}アセトニトリル；
(１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１２－メタノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－１－エトキシ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－１－エトキシ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,２１－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－１－エトキシ－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－１－エトキシ－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－シクロプロピル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｒ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｒ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｓ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ヒドロキシメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１１－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１０－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}－２－メチルプロパン－２－オール；
１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オン；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０－カルボニトリル；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(メチルアミノ)メチル]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(ジメチルアミノ)メチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール：
(２Ｒ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル；
(２Ｓ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル；
２－[(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
{[(８ａＲ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル；
{[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
２－{(１１Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１１Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－６－カルボニトリル；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６－エチニル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(エチルアミノ)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６－アミノ－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２,２’－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－１０,１１,１２,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－８,１４(２Ｈ)－ジイル]ジ(エタン－１－オール)；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(８Ｈ)－イル]－Ｎ－エチルアセトアミド；
(１７Ｅ)－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；および
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３４. (１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]プロパン－２－オン；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
(１７Ｅ)－８,１２,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１５,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]プロパン－１－オン；
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－１０Ｈ,１７Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１７－イル]エタン－１－オール；
(１３Ｅ)－３－メチル－３,５,６,７,８,１６－ヘキサヒドロ－９,１２－(アゼノ)－１７,１９－エテノジピラゾロ[３,４－ｌ：４’,３’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１８Ｅ)－８－メチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノトリピラゾロ[１,５－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,６]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－１５－(２－メトキシエチル)－８,１６－ジメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]ピペリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール；
(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２０Ｅ)－８,１８－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’’,４’’：１０’,１１’；４’’’,３’’’：１４’,１５’][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[６’,７’：３,４]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－１９(１８Ｈ)－オン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(モルホリン－４－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール；
Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン；
２－メチル－４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール；
２－メチル－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
Ｎ２－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１５－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１５－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｒ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,２]チアゾロ[３,４－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,２０Ｅ)－１８－[２－(メタンスルホニル)エチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１６,１７,１８,１９－デカヒドロ－３,５－エテノピラジノ[１’,２’：１,５]ピラゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－シクロプロピル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；および
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３５. 先の項の何れかの化合物および所望により１個以上の添加物を含む、医薬組成物。
３６. 治療有効量の項１～３４の何れかの化合物または項３５の医薬組成物を投与することを含む、対象における疾患を処置する方法。
３７. 対象における疾患を処置する方法において使用するための、項１～３４の何れかに記載の化合物。
３８. 対象における疾患の処置のための医薬の製造における、項１～３４の何れかに記載の化合物の使用。
詳細な記載
本発明をさらに記載する前に、本発明は記載する特定の実施態様に、それらが当然変わ得るため、限定されないことが理解されるべきである。ここで使用する用語は単に特定の実施態様のみを目的とし、本発明の範囲は添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図しないことも理解されるべきである。
簡潔さのために、特許を含むこの明細書で引用する刊行物の開示を、引用により本明細書に包含させる。異なる定義をしない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野における当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。ここで引用する全ての特許、特許出願、公開された出願および他の刊行物は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。このセクションに示す定義が、ここに引用により包含される特許、特許出願または他の刊行物における定義に反するかまたは他の点で矛盾するならば、このセクションに示す定義が、引用により包含させる定義に優先する。
明細書中および添付する特許請求の範囲において、単数表現は、文脈に明らかに反しない限り、複数対象を含む。特許請求の範囲は、何らかの任意的要素を除外して起案されている可能性があることをさらに留意すべきである。すなわち、この記載は、請求項における要素の記載に関連した「単に」、「のみ」などの除外用語の使用または「否定的」限定の使用の先行詞の根拠となることを意図している。
ここで使用する用語「含む」および「包含する」は、オープンな、非限定的意味で使用する。
記載をより正確にするために、ここに示す定量的表現の一部は用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されていても、いなくても、ここに示す全ての量は実際に示す値を意味し、またそのような示す値の実験および／または測定条件による等価および近似を含む、当分野における通常の技術に基づき、合理的に推論されるそのような示す値の近似をいうことも意図することは理解されるべきである。収率がパーセンテージとして示されていないとき、そのような収率は、特定の化学量論条件下で得ることができる物質の最大量に関して示す収率である、同物質の質量をいう。パーセンテージとして示す濃度は、異なって示されない限り、質量比をいう。
他に定義しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野における当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。ここに記載するものに類似するまたは等価の方法および物質も本発明の実施または試験において使用できるが、好ましい方法および物質をここに記載する。ここに記載する全ての刊行物は、刊行物が引用された関連する方法および／または物質を開示および記載するために、引用により本明細書に包含させる。
他に示されない限り、本実施態様における方法および技術は、一般に当分野で周知の慣用法に従い、および本明細書を通して引用および記載する種々の一般的およびより具体的な引用文献に記載のとおり実施される。例えば、Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001参照。
ここに記載する化合物の命名は、一般に市販のACD/Name 2014 (ACD/Labs)またはChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)を使用して導いている。
ここで使用するおよびここに記載する種々の実施態様を記載する化学構造に関して、「*」、「**」および
は、各々該識別子が示されている化学基または化学構造の隣接化学基または化学構造への共有結合点を表す。例えば、ＡおよびＢが共有結合で結合している仮説上の化学構造Ａ－Ｂにおいて、ある実施態様において、基または化学構造Ａにより定義されるＡ－Ｂの部分は
により表すことができ、ここで、
はＡへの結合およびＢへの共有結合の結合点を表す。あるいは、ある実施態様において、基または化学構造Ｂにより定義されるＡ－Ｂの部分は、
により表すことができ、ここで、
はＢへの結合およびＡへの共有結合の結合点を表す。
明確性のために、別々の実施態様の文脈において記載する本発明のある特性を、一つの実施態様で組み合わせて提供し得ることも認識される。逆に、簡潔さのために、一つの実施態様の文脈において記載する本発明の種々の特性を、別々にまたは任意の適当な下位の組み合わせで提供し得ることも認識される。可変基により示される化学基が関与する実施態様の全ての組み合わせは本開示により具体的に包含され、各および全ての組み合わせが、そのような組み合わせが安定な化合物(すなわち単離、特徴づけ、および生物学的活性のための試験ができる化合物)である化合物を包含する限り、個々におよび明示的に開示されているのと同程度にここに包含される。さらに、可変基を記載する実施態様に列記されるそのような化学基の全ての下位の組み合わせも具体的に本発明に包含され、化学基の各および全てのそのような下位の組み合わせが個々におよび明示的にここに開示されるのと同程度にここに開示される。
化学上の定義
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖単価炭化水素基をいう。用語「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖二価炭化水素基をいう。ある実施態様において、Ｃ１－Ｃ２０アルキルまたはＣ１－Ｃ２０アルキレン、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはＣ１－Ｃ１２アルキレンまたはＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルキレンなどの特定の原子範囲に、「アルキル」または「アルキレン」の原子数を限定することが有利であり得る。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル (Ｅｔ)、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル(ｔＢｕ)、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよび当分野における技術常識およびここに提供される教示に照らして、前記例の何れかと等しいと考えられ得る基を含む。アルキレン基の例は、メチレン(－ＣＨ２－)、エチレン((－ＣＨ２－)２)、ｎ－プロピレン((－ＣＨ２－)３)、イソ－プロピレン((－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２－))、ｎ－ブチレン((－ＣＨ２－)４)などを含む。アルキルまたはアルキレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。アルキルまたはアルキレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「アルケニル」は、１個以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖単価炭化水素基をいう。用語「アルケニレン」は、１個以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖二価炭化水素基をいう。ある実施態様において、Ｃ２－Ｃ２０アルケニルまたはＣ２－Ｃ２０アルケニレン、Ｃ２－Ｃ１２アルケニルまたはＣ２－Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２－Ｃ６アルケニルまたはＣ２－Ｃ６アルケニレンなどの特定の原子範囲に、アルケニル」または「アルケニレン」の原子数を限定することが有利であり得る。アルケニル基の例は、エテニル(またはビニル)、アリルおよびブト－３－エン－１－イルを含む。アルケニレン基の例は、エテニレン(またはビニレン)(－ＣＨ＝ＣＨ－)、ｎ－プロペニレン(－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－)、イソ－プロペニレン(－ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)－)などを含む。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体およびそれらの混合物はこの用語の範囲内に含まれる。アルケニルまたはアルケニレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。アルケニルまたはアルケニレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「アルキニル」は、１個以上の三重結合を有する直鎖または分岐鎖単価炭化水素基をいう。用語「アルキニレン」は、１個以上の三重結合を有する直鎖または分岐鎖二価炭化水素基をいう。ある実施態様において、Ｃ２－Ｃ２０アルキニルまたはＣ２－Ｃ２０アルキニレン、Ｃ２－Ｃ１２アルキニルまたはＣ２－Ｃ１２アルキニレンまたはＣ２－Ｃ６アルキニルまたはＣ２－Ｃ６アルキニレンなどの特定の原子範囲に、アルキニル」または「アルキニレン」の原子数を限定することが有利であり得る。アルキニル基の例は、アセチレニル(－Ｃ≡ＣＨ)およびプロパルギル(－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)、ブト－３－イン－１,４－ジイル(－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２ＣＨ２－)などを含む。アルキニルまたはアルキニレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。アルキニルまたはアルキニレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「シクロアルキル」は、飽和または一部飽和、単環式または多環式単価炭素環をいう。用語「シクロアルキレン」は、飽和または一部飽和、単環式または多環式二価炭素環をいう。ある実施態様において、３～１２環原子を有するなどの特定の原子範囲に、シクロアルキル」または「シクロアルキレン」の原子数を限定することが有利であり得る。多環式炭素環は、縮合、架橋およびスピロ多環式系を含む。シクロアルキル基の説明的例は、下記の単価ラジカルを含み、一方シクロアルキレン基は、適切に結合された部分の形態で、下記二価ラジカルを含む：
特に、シクロプロピル部分は構造式
により表され得る。特に、シクロプロピレン部分は構造式
により表され得る。シクロアルキルまたはシクロアルキレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。シクロアルキルまたはシクロアルキレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例は、－ＣＦ３、－(ＣＨ２)Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２ＣＦ３および－ＣＨ２ＣＨ２Ｆを含む。用語「ハロアルキレン」は、１個以上のハロ置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例は、－ＣＦ２－、－Ｃ(Ｈ)(Ｆ)－、－Ｃ(Ｈ)(Ｂｒ)－、－ＣＨ２ＣＦ２－および－ＣＨ２Ｃ(Ｈ)(Ｆ)－を含む。
用語「アリール」は、完全共役パイ電子系を有する、単価の全て炭素の単環式または縮合環多環式基をいう。用語「アリーレン」は、完全共役パイ電子系を有する、二価の全て炭素の単環式または縮合環多環式基をいう。ある実施態様において、６～１４炭素原子(Ｃ６－Ｃ１４アリール)の単価の全て炭素の単環式または縮合環多環式基、６～１０炭素原子(Ｃ６－Ｃ１０アリール)の単価の全て炭素の単環式または縮合環多環式基、６～１４炭素原子(Ｃ６－Ｃ１４アリーレン)の二価の全て炭素の単環式または縮合環多環式基、６～１０炭素原子(Ｃ６Ｃ１０アリーレン)の二価の全て炭素の単環式または縮合環多環式基などの特定の原子範囲に、アリール」または「アリーレン」の原子数を限定することが有利であり得る。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これらに限定されない。アリーレン基の例は、フェニレン、ナフタレニレンおよびアントラセニレンであるが、これらに限定されない。アリールまたはアリーレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。アリールまたはアリーレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の非炭素環原子を有する飽和または一部飽和である、単価単環式または多環式環構造をいう。用語「ヘテロシクロアルキレン」は、１個以上の非炭素環原子を有する、飽和または一部飽和である二価単環式または多環式環構造をいう。ある実施態様において、３～１２環原子(３～１２員)または３～７環原子(３～７員)または３～６環原子(３～６員)または４～６環原子(４～６員)、５～７環原子(５～７員)または４～１０環原子(４～１０員)などの特定の範囲の環原子に「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキレン」の原子数を限定することが有利であり得る。ある実施態様において、窒素、酸素および硫黄から選択される１～５環ヘテロ原子などヘテロ原子を特定の範囲またはタイプに「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキレン」における環ヘテロ原子の数およびタイプを限定することが有利であり得る。多環式環系は縮合、架橋およびスピロ系を含む。環構造は、所望により炭素環員上にオキソ基またはイミノ基または硫黄環員上に最大に２個のオキソ基を含み得る。ヘテロシクロアルキル基の説明的例は下記の単価ラジカルを含み、一方ヘテロシクロアルキレン基は、適切に結合された部分の形態で、下記二価ラジカルを含む：
３員ヘテロ環は少なくとも１個のヘテロ原子環原子を含み得て、ここで、ヘテロ原子環原子は硫黄、酸素または窒素である。３員ヘテロ環基の非限定的例は、オキシラン、アゼチジンおよびチイランの単価および二価ラジカルを含む。４員ヘテロ環は少なくとも１個のヘテロ原子環原子を含み得て、ここで、ヘテロ原子環原子は硫黄、酸素または窒素である。４員ヘテロ環基の非限定的例は、アジチジン、オキシテナンおよびチエタンの単価および二価ラジカルを含む。５員ヘテロ環は最大４個のヘテロ原子環原子を含み得て、ここで、(ａ)少なくとも１個の環原子は酸素および硫黄であり、０個、１個、２個または３個の環原子は窒素であるまたは(ｂ)０個の環原子が酸素または硫黄であり、最大４個の環原子は窒素である。５員ヘテロ環基の非限定的例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、２,５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、ピラゾリジン、チアゾリジン、４,５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール、ジヒドロチオフェン－２(３Ｈ)－オン、テトラヒドロチオフェン１,１－ジオキシド、イミダゾリジン－２－オン、ピロリジン－２－オン、ジヒドロフラン－２(３Ｈ)－オン、１,３－ジオキソラン－２－オンおよびオキサゾリジン－２－オンの単価および二価ラジカルを含む。６員ヘテロ環は最大４個のヘテロ原子環原子を含み得て、ここで、(ａ)少なくとも１個の環原子は酸素および硫黄であり、０個、１個、２個または３個の環原子は窒素であるまたは(ｂ)０個の環原子が酸素または硫黄であり、最大４個の環原子は窒素である。６員ヘテロ環基の非限定的例は、ピペリジン、モルホリン、４Ｈ－１,４－チアジン、１,２,３,４－テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１,３－オキサジナン－２－オン、ピペラジン－２－オン、チオモルホリンおよびチオモルホリン１,１－ジオキシドの単価または二価ラジカルを含む。「ヘテロ二環」は、シクロアルキルまたは他のヘテロ環式環に縮合した１個のヘテロ環式環を含む、縮合二環式系である。
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「ヘテロアリール」は、完全不飽和であり、ヘテロ環あたり３～１２環原子を有する、単価単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香族ヘテロ環(炭素原子および最大４個の窒素、酸素および硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子から選択される環原子または員を有する環構造)をいう。用語「ヘテロアリーレン」は、ヘテロ環あたり３～１２環原子を有する、二価単環式、縮合二環式または縮合多環式芳香族ヘテロ環(炭素原子および最大４個の窒素、酸素および硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子から選択される環原子または員を有する環構造)をいう。ある実施態様において、５～１０員ヘテロアリールまたは５～１０員ヘテロアリーレンなどの特定の原子員範囲に「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」の環原子数を限定することが有利であり得る。ある場合において、５～１０員ヘテロアリールは５～１０環原子を有する単環式環または縮合二環式環であり得て、ここで、少なくとも１個の環原子はＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である。ある場合において、５～１０員ヘテロアリーレンは５～１０環原子を有する単環式環または縮合二環式環であり得て、ここで、少なくとも１個の環原子はＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である。環構造は、所望により炭素環員上にオキソ基またはイミノ基または硫黄環員上に最大に２個のオキソ基を含み得る。５～１０員ヘテロアリール基の説明的例は下記の単価ラジカルを含み、一方５～１０員ヘテロアリーレン基の例は、適切に結合された部分の形態で、下記二価ラジカルを含む：
ある実施態様において、「単環式」ヘテロアリールは芳香族５員または６員ヘテロ環であり得る。５員ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは最大４個のヘテロ原子環原子を含み得て、ここで(ａ)少なくとも１個の環原子は酸素および硫黄であり、０個、１個、２個または３個の環原子は窒素であるまたは(ｂ)０個の環原子が酸素または硫黄であり、最大４個の環原子は窒素である。５員ヘテロアリール基の非限定的例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾールの単価ラジカルを含む。５員ヘテロアリーレン基の非限定的例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテトラゾールの二価ラジカルを含む。６員ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは最大４個のヘテロ原子環原子を含み得て、ここで、(ａ)少なくとも１個の環原子は酸素および硫黄であり、０個、１個、２個または３個の環原子は窒素であるまたは(ｂ)０個の環原子が酸素または硫黄であり、最大４個の環原子は窒素である。６員ヘテロアリール基の非限定的例は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジンの単価ラジカルを含む。６員ヘテロアリーレン基の非限定的例は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジンの二価ラジカルを含む。「二環式ヘテロアリール」または「二環式ヘテロアリーレン」は、フェニルまたは他のヘテロアリール環に縮合した１個のヘテロアリール環を含む縮合二環式系である。二環式ヘテロアリール基の非限定的例は、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、１,５－ナフチリジン、１,８－ナフチリジン、イソキノリン－３(２Ｈ)－オン、チエノ[３,２－ｂ]チオフェン、１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン、１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール、ベンゾ[ｄ]オキサゾールおよびベンゾ[ｄ]チアゾールの単価ラジカルを含む。二環式ヘテロアリーレン基の非限定的例は、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、１,５－ナフチリジン、１,８－ナフチリジン、イソキノリン－３(２Ｈ)－オン、チエノ[３,２－ｂ]チオフェン、１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン、１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール、ベンゾ[ｄ]オキサゾールおよびベンゾ[ｄ]チアゾールの二価ラジカルを含む。
特に、ピラゾリル部分は、構造式
により表され得る。特に、ピラゾリレン部分の例は、構造式
により表され得る。
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、ここに記載されるとおり非置換または置換であり得ることは認識される。ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、ここに記載する種々の実施態様における置換基の何れかで、このような置換基の１個以上を含み、置換され得る。
用語「オキソ」は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
用語「置換」は、特定の基または部分が１個以上の置換基を有することを意味する。用語「非置換」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「置換」が構造系をいうために使用されるとき、置換は系の任意の原子価により許容される位置で起こることが胃とされる。ある実施態様において、「置換」は、特定の基または部分が１個、２個または３個の置換基を有することを意味する。他の実施態様において、「置換」は特定の基または部分が１個または２個の置換基を有することを意味する。さらに他の実施態様において、「置換」は特定の基または部分が１個の置換基を有することを意味する。
ここに記載するあらゆる式は、その構造式の化合物およびあるバリエーションまたは形態を表すことを意図する。例えば、ここに示す式は、ラセミ体または１個以上のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体またはそれらの混合物を含むことを意図する。さらに、任意のここに示す式はまたそのような化合物の水和物、溶媒和物または多形またはそれらの混合物をいうことも意図する。
ここに記載するあらゆる式は、また化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことも意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置換されている限り、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究(好ましくは１４Ｃ)、反応速度論研究(例えば２Ｈまたは３Ｈ)、検出または造影技術[例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または薬物または基質組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)]または患者の放射線処置に有用である。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)などの重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量の減少を提供し得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に下記スキームまたは実施例および製造に開示された方法の実施により、同位体標識されていない試薬を用意に入手可能な同位体標識された試薬に置き替えることにより、製造され得る。
式(Ｉ)～(XII)のある化学物質は２以上の互変異性形態で表され得る。任意かつ全ての代替的互変異性体はこれらの式の範囲内に含まれ、化学物質が記載される互変異性形態に関して、存在するか否かについては推論されるべきではない。ここに記載するある化学物質は種々の互変異性形態で存在し得ることは理解される。急速な相互変換により、互変異性体は一般に同じ化合物とみなされ得ることは当業者には容易に認識される。互変異性体の例は、エノール－ケト互変異性体、アミン－イミン互変異性体などを含むが、これらに限定されない。
命名「(原子)ｉ－(原子)ｊ」(ここで、ｊ＞ｉ)は、ここで、置換基のクラスに適用されたとき、ｉおよびｊを含むｉ～ｊの原子員数の各および全てが独立的に認識される、本発明の実施態様をいうことを意図する。例として、用語Ｃ１－Ｃ３は、独立して、１炭素員(Ｃ１)を有する実施態様、２炭素員(Ｃ２)を有する実施態様および３炭素員(Ｃ３)を有する実施態様をいう。
ここでいうあらゆる二置換基は、１箇所を超える可能性が許されるとき、種々の結合可能性を包含することを意図する。例えば、二置換基－Ｊ－Ｋ－(ここで、Ｊ≠Ｋである)は、ここでは、Ｊが第一置換メンバーに結合し、Ｋが第二置換メンバーに結合した二置換基をいい、また、Ｊが第二置換メンバーに結合し、Ｋが第一置換メンバーに結合した二置換基もいう。
ここに記載する化合物の一部は、立体異性体として存在できる１個以上の位置を含むことは認識される。例えば、ここに記載する化合物の一部は、１個以上の立体異性配置で存在できる１個以上の炭素原子を含む。何ら立体異性配置を示さず記載する立体異性配置が存在し得る炭素原子は、可能な立体異性配置の各々の開示を含むことは認識される。例えば、当業者に知られるカーン・インゴールド・プレローグ則(Cahn-Ingold Prelog Rules)に従い優先順位が付けられ得る４個の基を有する炭素原子は、下の左側の構造におけるような特定の立体化学定義なく記載され、また下に示す両方の可能な立体異性体(Ｓ)および(Ｒ)としても記載されることは理解される：
(ここで、カーン・インゴールド・プレローグ則に従い、Ｒａ＞Ｒｂ＞Ｒｃ＞Ｒｄである)。
本発明は、式(Ｉ)～(XII)により表される化合物、好ましくは上記およびここに例示する具体的化合物の薬学的に許容される塩およびそのような塩を含む医薬組成物およびそのような塩を使用する方法を含む。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性、生物学的に許容できるまたは他の点で対象への投与に生物学的に適する、ここに示す遊離酸または塩基の化合物の塩を意味することを意図する。一般に、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19参照。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激またはアレルギー性応答なく対象の組織との接触に適するものである。ここに記載する化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両タイプの官能基または１個を超える各タイプを有し得て、従って、いくつかの無機または有機基礎および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成し得る。
薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１,４－二酸塩、ヘキシン－１,６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩を含む。他の適当な薬学的に許容される塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見られ得る。
塩基性窒素を含む式(Ｉ)～(XII)の化合物に関して、薬学的に許容される塩は、当分野で利用可能な任意の適当な方法、例えば、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などまたは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸またはケイ皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸またはここに例示するものなどの酸の任意の適合性の混合物および本技術における通常のレベルに鑑みて、等価または許容される代替として認識される任意の他の酸およびそれらの混合物での処理により製造できる。
本発明はまた式(Ｉ)～(XII)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグおよびそのような薬学的に許容されるプロドラッグを用いる処置方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与後、加溶媒分解または酵素切断などの化学的または生理学的過程またはまたは生理学的条件下(例えば、生理学的ｐＨになったプロドラッグは式(Ｉ)～(XII)の化合物に変換される)、指定する化合物をインビボで生ずる、該化合物の前駆体をいう。「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、非毒性、生物学的に許容できるおよび他の点で対象への投与に生物学的に適するプロドラッグである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造の説明的方法は、例えば、“Design of Prodrugs,” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
本発明はまた式(Ｉ)～(XII)の化合物の薬学的に活性代謝物および本発明の方法におけるそのような代謝物の使用にも関する。「薬学的に活性代謝物」は、式(Ｉ)～(XII)の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な産物である。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当分野で知られるまたは利用可能な日常的技術を使用して決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。
代表的実施態様
ある実施態様において、本発明は、式Ｉ
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式II
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは本明細書中に記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式III
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｚ、Ｚ１、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式IV
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｚ１、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式Ｖ
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、ｍ、ｎおよびｐはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式VI
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式VII
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｚ、Ｚ１、ｍ、ｎおよびｐはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式VIII
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｚ１、ｍ、ｎおよびｐはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。この態様のある実施態様において、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、式IX
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、ｐ１およびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｚ１、ｍ、ｎ、ｐ１およびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式XI
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ、Ｚ１、ｐ１およびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式XII
(式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ、Ｚ１およびｑはここに記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、環Ｂは５～１０員ヘテロアリーレンまたはＣ６－Ｃ１０アリーレンである。ある実施態様において、環Ｂは単環または二環式Ｃ６－Ｃ１０アリーレンまたは単または二環５～１０員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは５員または６員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは５員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは６員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは縮合二環式８～１０員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ａは単環式５員または６員ヘテロアリーレンまたは二環式８～１０員ヘテロアリーレンなどの５～１０員ヘテロアリーレンであり、ここで、ここに記載する５～１０員ヘテロアリーレンにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるＲ１で置換されており、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａはピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンまたはイミダゾリレンであり、ここで、ピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンおよびイミダゾリレンにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるＲ１で置換されており、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａはピリジニレン、ピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンであり、ここで、ピリジニレン、ピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるＲ１で置換されており、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａは単環式５員または６員ヘテロアリーレンまたは二環式８～１０員ヘテロアリーレンなどの５～１０員ヘテロアリーレンであり、ここで、ここに記載する５～１０員ヘテロアリーレンは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１(ｍ個のＲ１)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮおよび－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、２個のＲ１は、それらが結合している原子と共に、一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ１は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａはピリジニレン、ピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンであり、ここで、各々は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１(ｍ個のＲ１)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、環Ａはピリジニレン、ピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンであり、ここで、ここに記載するピリジニレン、ピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンにおける２個のＲ１は、それらが結合している原子と共に一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ１は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａはピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンまたはイミダゾリレンであり、ここで、各々は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１(ｍ個のＲ１)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮおよび－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、ここに記載するピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンまたはイミダゾリレンにおける２個のＲ１は、それらが結合している原子と共に一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ１は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａは式
〔式中、Ｙは単、二重結合、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であり、各
は共有結合点を表し、Ｒ１およびｍはここに記載するとおりである。〕
である。ある実施態様において、環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは５員または６員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ａは式
〔式中、Ｚは
であり、ここで、*は(Ｌ)ｐへの共有結合点であり、**はＺ１への共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１は
であり、ここで、***は「＝」への共有結合点であり、****はＺへの共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である****と
の結合点の間の条件を表すが、但し、ＺおよびＺ１の両者は窒素原子ではない。〕
である。ある実施態様において、環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは５員または６員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ａは式
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であるが、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ１)－ではなく；
Ｚは
であり、ここで、*は(Ｌ)ｐへの共有結合点であり、**はＺ１への共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１は
であり、ここで、***は「＝」への共有結合点であり、****はＺへの共有結合点であり、
は環Ａへの共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である****と
の結合点の間の条件を表すが、但し、ＺおよびＺ１の両者は窒素原子ではない。〕
である。ある実施態様において、環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。ある実施態様において、環Ａは５員または６員ヘテロアリーレンである
ある実施態様において、ｍは０、１、２、３または４である。ある実施態様において、ｍは０、１、２または３である。ある実施態様において、ｍは０、１または２である。ある実施態様において、ｍは０または１である。ある実施態様において、ｍは０である。ある実施態様において、ｍは１である。ある実施態様において、ｍは２である。ある実施態様において、ｍは３である。ある実施態様において、ｍは４である。
ある実施態様において、環Ａは
からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ａは
からなる群から選択される５員または６員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、各Ｒ１は独立してここに記載するとおりである。
ある実施態様において、環Ａは
からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ａは
からなる群から選択される５員または６員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、各Ｒ１はここに記載するとおりである。
ある実施態様において、各Ｒ１は独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、各Ｒ１は独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲａまたは－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、所望により独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、各Ｒ１は独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルまたは－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、所望により独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、２個のＲ１はそれらが結合している原子と一体となって、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ１は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａは
からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ａは

からなる群から選択される５員または６員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ａは単環または二環式Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。ある実施態様において、環Ａは単環式Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。ある実施態様において、環Ａは二環式Ｃ６－Ｃ１０アリーレンである。
ある実施態様において、環ＡはＣ６－Ｃ１０単環または二環式アリーレンであり、ここで、Ｃ６－Ｃ１０単環または二環式アリーレンにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるＲ１により置換されており、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａはフェニレンまたはナフチレンであり、ここで、フェニレンまたはナフチレンにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるＲ１により置換されており、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＡはＣ６－Ｃ１０単環または二環式アリーレンであり、ここで、各々は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１(ｍ個のＲ１)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮおよび－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ａはフェニレンまたはナフチレンであり、ここで、各々は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ１(ｍ個のＲ１)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＡはＣ６－Ｃ１０アリーレンであり、ｍはここに定義するとおりである。ある実施態様において、環Ａはフェニレンであり、ｍはここに定義するとおりである。
ある実施態様において、ｍは０、１、２、３または４である。ある実施態様において、ｍは０、１、２または３である。ある実施態様において、ｍは０、１または２である。ある実施態様において、ｍは０または１である。ある実施態様において、ｍは０である。ある実施態様において、ｍは１である。ある実施態様において、ｍは２である。ある実施態様において、ｍは３である。ある実施態様において、ｍは４である。
ある実施態様において、各Ｒ１は独立してメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、
であり、ここで、各
は共有結合点を表す。ある実施態様において、Ｒ１はメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
であり、ここで、
は共有結合点を表す。ある実施態様において、環Ａはフェニレンであり、ｎは１であり、Ｒ１はメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
であり、ここで、
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ａはフェニレンであり、ｍは１であり、Ｒ１はメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、
であり、ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ａは式
のものであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。ある実施態様において、環Ａは式
のものであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ｂは５員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環Ｂはピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンまたはイミダゾリレンであり、ここで、ピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンおよびイミダゾリレンにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であるＲ２で置換されており、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ｂはピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレンまたはイミダゾリレンであり、ここで、各々は所望により１個、２個、３個、４個または５個のＲ２(ｎ個のＲ２)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮおよび－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、ｎは０、１、２、３または４である。ある実施態様において、ｎは０、１、２または３である。ある実施態様において、ｎは０、１または２である。ある実施態様において、ｎは０または１である。ある実施態様において、ｎは０である。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、ｎは３である。ある実施態様において、ｎは４である。
ある実施態様において、環Ｂは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ｂは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、各Ｒ２は独立してここに記載するとおりである。
ある実施態様において、環Ｂは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環Ｂは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、各Ｒ２は独立してここに記載するとおりである。
ある実施態様において、各Ｒ２は独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、各Ｒ２は独立して重水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において２個のＲ２はそれらが結合している原子と一体となって、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ１は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環Ｂは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、ｑは０、１または２である。ある実施態様において、ｑは０または１である。ある実施態様において、ｑは０である。ある実施態様において、ｑは１である。
ある実施態様において、Ｒ３は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、Ｒ３はハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ３はフルオロ、クロロまたはブロモである。ある実施態様において、２個のＲ３はそれらが結合している原子と一体となって、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ１は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、Ｒ４はＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃまたは－Ｓ(Ｏ)２ＯＲｃである。ある実施態様において、Ｒ４はＨまたは重水素である。ある実施態様において、Ｒ４はＨである。ある実施態様において、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである。ある実施態様において、Ｒ４はメチルまたはエチルである。
ある実施態様において、各Ｒ５は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、各Ｒ５は独立してＨ、メチル、エチル、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である；またはＲ５はＲ６と一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成する。
ある実施態様において、各Ｒ５は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。ある実施態様において、各Ｒ５は独立してＨ、メチル、エチル、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である；またはＲ５はＲ６と一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成する。
ある実施態様において、各Ｌは独立して－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｏ－または－Ｎ(Ｒ５)－であるが、但し、(Ｌ)ｐは－Ｏ－Ｏ－または－Ｏ－Ｎ(Ｒ５)－結合を含まず、(Ｌ)ｐの環Ａへの共有結合点は－Ｎ－Ｎ－または－Ｏ－Ｎ－結合を形成しない。
ある実施態様において、ｐは３、４、５、６、７、８または９である。ある実施態様において、ｐは４、５、６、７、８または９である。ある実施態様において、ｐは４、５、６、７または８である。ある実施態様において、ｐは４、５、６または７である。ある実施態様において、ｐは５、６、７または８である。ある実施態様において、ｐは５、６または７である。ある実施態様において、ｐは３、４、５、６または７である。ある実施態様において、ｐは３、４、５または６である。ある実施態様において、ｐは３である。ある実施態様において、ｐは４である。ある実施態様において、ｐは５である。ある実施態様において、ｐは６である。ある実施態様において、ｐは７である。ある実施態様において、ｐは８である。ある実施態様において、ｐは９である。
ある実施態様において、ｐ１は２、３または４である。ある実施態様において、ｐ１は２である。ある実施態様において、ｐ１は３である。ある実施態様において、ｐ１は４である。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－ＣＲ６Ｒ７－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－または－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５Ｏ－を含む。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－ＣＲ６Ｒ７－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－または－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５Ｏ－である。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－ＣＲ６Ｒ７－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－または－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５Ｏ－を含む。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－ＣＲ６Ｒ７－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－または－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５Ｏ－である。
ある実施態様において、各Ｒ５はＨ、メチル、エチル、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である；またはＲ５はＲ６と一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成する。ある実施態様において、各Ｒ６はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである；またはＲ６はＲ５と一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成する。ある実施態様において、１個のＲ６はメチルであり、残りのＲ６およびＲ７はＨである。
ある実施態様において、各Ｒ５は独立してＨ、メチル、エチル、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である；またはＲ５は存在するとき、およびＲ６またはＲ７は存在するとき、それらが結合している１個以上の原子と共に、一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ５およびＲ６またはＲ７は一体となって形成するときの３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、Ｒ６およびＲ７は、存在するとき、それらが結合している１個以上の原子と共に、一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ６およびＲ７は一体となって形成するときの３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＮ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨＦ２)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(シクロブチル)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(オキセタン－３－イル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)－(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－、－Ｏ(ＣＨ２)３－、－Ｏ(ＣＨ２)４－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)４Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)５Ｏ－、－Ｏ－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、
を含む。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＮ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨＦ２)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(シクロブチル)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(オキセタン－３－イル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)－(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－、－Ｏ(ＣＨ２)３－、－Ｏ(ＣＨ２)４－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)４Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)５Ｏ－、－Ｏ－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、
である。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－ＣＨ２Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－、－Ｏ(ＣＨ２)３－、－Ｏ(ＣＨ２)４－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)４Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)５Ｏ－、－Ｏ－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－または
を含む。
ある実施態様において、－(Ｌ)ｐ－は－ＣＨ２Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－、－Ｏ(ＣＨ２)３－、－Ｏ(ＣＨ２)４－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)４Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)５Ｏ－、－Ｏ－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－および
である。
ここに記載する実施態様の何れかと関連して、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない。ここに記載する実施態様の何れかと関連して、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。ここに記載する実施態様の何れかと関連して、(Ｌ)ｐは環Ａに直接共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まず、(Ｌ)ｐは、直接環Ａに共有結合する－Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－フラグメントを含まない。
ある実施態様において、本発明は、(１１Ｅ)－１－メチル－１,１８,１９,２１－テトラヒドロ－８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,４,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
(１１Ｅ)－１－[(メタンスルホニル)メチル]－１９,２０－ジヒドロ－１Ｈ,８Ｈ,１８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,５,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
(１１Ｅ)－１－メチル－１８,１９,２０,２１－テトラヒドロ－１Ｈ,８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｇ][１,６,１３,１４]ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－[(４－メチルピペラジン－１－イル)メチル]－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－[(ジメチルアミノ)メチル]－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－(１－メチルピペリジン－４－イル)－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－(２－メトキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－(４－メチルピペラジン－１－イル)－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－フルオロ－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－{(２Ｓ)－２－[(メタンスルホニル)メチル]アゼチジン－１－イル}－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－２５－オキソ－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－１４－カルボニトリル；および
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
３２. (１８Ｅ)－８－メチル－Ｎ－(プロパン－２－イル)－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１８Ｅ)－Ｎ,８－ジメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１８Ｅ)－Ｎ,Ｎ,８－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１８Ｅ)－Ｎ－エチル－８－メチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
(１０Ｓ,１８Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｂ]ピリジン；
(１０Ｓ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[４,３－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；および
(１０Ｓ,１８Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[３,２－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３３. (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１４,１６－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]プロパン－２－オン；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(３Ｓ)－１－{２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エチル}ピロリジン－３－オール；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１２Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１２Ｒ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－シクロプロピル－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１４－ジメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
(１７Ｅ)－８,１２,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－６,８,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－７,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－７,１２,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１７Ｅ)－１０－エチル－８,１６－ジメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１１,１２,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－１０Ｈ,１６Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール；
(１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン；
(１９Ｅ)－８,１２,１６,１８－テトラメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン；
(１３Ｒ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
(１３Ｓ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１６Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール；
(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－１６－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
(３Ｓ)－１－{２－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エチル}ピロリジン－３－オール；
(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,１６,１８－トリメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
３－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピロリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピロリジン－３－オール；
(３Ｒ,４Ｓ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール；
(３Ｓ,４Ｒ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール；
(ｒａｃ)－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブタン－１－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピペリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－３オ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
(１２Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１２Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(ｒａｃ)－(３Ｓ,４Ｓ)－１－メチル－４－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]ピロリジン－３－オール；
(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]メタノール；
Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン；
(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１１,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
Ｎ２－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
(１０Ｒ,１５Ｅ)－３,１２,１４－トリメチル－５,６,９,１０,１２,１８－ヘキサヒドロ－３Ｈ,８Ｈ－１９,２１－エテノ－７,１０－メタノトリピラゾロ[３,４－ｉ：３’,４’－ｍ：４’’,３’’－ｑ][１,８,４]ジオキソアザシクロオクタデシン－２４－オン；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－１０－エチル－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１４－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｒ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－クロロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｒ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－[(ピペリジン－４－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１０,１２,１６－ペンタメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－１２－(オキセタン－３－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１７Ｅ)－１０－シクロブチル－８,１２,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－{[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ}－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１４－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル；
(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４,１６－トリメチル－８－[(メチルスルファニル)メチル]－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８－エチル－１０,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－エチル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(２Ｒ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－ブロモ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[３－(メタンスルホニル)シクロブチル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン；
(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン；
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－８,１１－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－８－メチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１１－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－６,８,１０－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－６,８,１１－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１１－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
１－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
エチル[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]アセテート；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１２,１３,１４－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１１(１０Ｈ)－オン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
２－{(１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１７Ｅ)－１０－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１７Ｅ)－１１－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(２Ｓ)－１－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
(２Ｓ)－２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
(２Ｓ)－２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}アセトアミド；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
２－[(８ａＲ,１９Ｅ)－１－(シクロプロピルメトキシ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｒ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１５－ジメチル－２,８,１１,１２,１４,１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノ－１０,１３－メタノトリピラゾロ[３,４－ｇ：３’,４’－ｋ：４’’,３’’－ｏ][１,５]オキサザシクロヘキサデシン；
{(１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－７－イル}アセトニトリル；
(１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１２－メタノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－１－エトキシ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－１－エトキシ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,２１－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－１－エトキシ－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－１－エトキシ－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－シクロプロピル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｒ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｒ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１０Ｓ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ヒドロキシメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１１－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１０－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}－２－メチルプロパン－２－オール；
１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オン；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０－カルボニトリル；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(メチルアミノ)メチル]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(ジメチルアミノ)メチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール：
(２Ｒ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル；
(２Ｓ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル；
２－[(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
２－[(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
{[(８ａＲ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル；
{[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
２－{(１１Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
２－[(１１Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－６－カルボニトリル；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６－エチニル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(エチルアミノ)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６－アミノ－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
２,２’－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－１０,１１,１２,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－８,１４(２Ｈ)－ジイル]ジ(エタン－１－オール)；
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(８Ｈ)－イル]－Ｎ－エチルアセトアミド；
(１７Ｅ)－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；および
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３４. (１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]プロパン－２－オン；
１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]エタン－１－オール；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
(１７Ｅ)－８,１２,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１５,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]エタン－１－オール；
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]エタン－１－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]プロパン－１－オン；
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－１０Ｈ,１７Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１７－イル]エタン－１－オール；
(１３Ｅ)－３－メチル－３,５,６,７,８,１６－ヘキサヒドロ－９,１２－(アゼノ)－１７,１９－エテノジピラゾロ[３,４－ｌ：４’,３’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
(１８Ｅ)－８－メチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノトリピラゾロ[１,５－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,６]オキサザシクロペンタデシン；
(１７Ｅ)－１５－(２－メトキシエチル)－８,１６－ジメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]ピペリジン－３－オール；
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール；
(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２０Ｅ)－８,１８－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’’,４’’：１０’,１１’；４’’’,３’’’：１４’,１５’][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[６’,７’：３,４]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－１９(１８Ｈ)－オン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(モルホリン－４－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール；
Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン；
２－メチル－４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール；
２－メチル－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
Ｎ２－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１５－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１５－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(２Ｒ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,２]チアゾロ[３,４－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,２０Ｅ)－１８－[２－(メタンスルホニル)エチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１６,１７,１８,１９－デカヒドロ－３,５－エテノピラジノ[１’,２’：１,５]ピラゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－シクロプロピル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；および
(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
からなる群から選択される、項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
次は、式(Ｉ)～(XII)の化合物の代表的実施態様を示す：
およびその薬学的に許容される塩。
当業者は、ここに挙げるまたは説明する種は網羅的ではなく、定義するこれらの用語の範囲内に入るさらなる種も選択し得ることを認識する。
別の実施態様
ある本発明の化合物を、次の別の実施態様でも記載する。当業者は、ここに記載する別の実施態様が本開示を通して記載される実施態様に一致することを理解する。別の実施態様は、本開示の一般的教示の範囲内である介zのある態様を記載し、類似の方法で記載する。
ある実施態様において、本発明は、式ＩＡ
(式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、ＡＡ、ＢＡ、ｍＡ、ｎＡ、ｐＡおよびｑＡは本明細書中に記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式IIＡ
(式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、ＡＡ、ＢＡ、ＺＡ、Ｚ１Ａ、ｍＡ、ｎＡ、ｐＡ、ｑＡおよび「---」は本明細書中に記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式IIIＡ
(式中、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、ＡＡ、ＢＡ、Ｘ１Ａ、Ｘ２Ａ、Ｘ３Ａ、ＺＡ、Ｚ１Ａ、Ｙ１Ａ、Ｙ２Ａ、Ｙ３Ａ、ｐＡ、ｑＡおよび「---」は本明細書中に記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、式IVＡ
(式中、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、ＡＡ、ＢＡ、Ｘ１Ａ、Ｘ２Ａ、Ｘ３Ａ、ＺＡ、Ｚ１Ａ、Ｙ１Ａ、Ｙ２Ａ、Ｙ３ＡおよびｑＡは本明細書中に記載するとおりである。)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１個の式(ＩＡ)～(IVＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は薬学的に許容される添加物をさらに含み得る。
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するための、式(ＩＡ)～(IVＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、癌などの疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１個の式(ＩＡ)～(IVＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、癌などの疾患の処置のための医薬の製造における式(ＩＡ)～(IVＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用およびそのような疾患の処置のためのそのような化合物および塩の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、ＡＬＫを阻害する方法であって、ＡＬＫの１個以上を含む細胞と有効量の少なくとも１個の式(ＩＡ)～(IVＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または少なくとも１個の本発明の医薬組成物を接触させることを含み、ここで、接触はインビトロ、エクスビボまたはインビボである、方法に関する。
本発明のさらなる実施態様、特性および利点は、次の詳細な記載および本発明の実施を介して明らかとなる。本発明の化合物は、次の番号付けされた項の何れかの実施態様として説明され得る。ここに記載する実施態様の何れも、実施態様が互いに矛盾しない限り、ここに記載する任意の他の実施態様と組み合わせて使用できることは理解される。
１. 式ＩＡ
〔式中、
環ＡＡそして環ＢＡは各々独立して５員ヘテロアリーレンであり；
各Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＲ８Ａは、存在するとき、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒ１ＡおよびＲ５ＡまたはＲ６Ａは、それらが結合する１個以上の原子と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成でき、ここで、Ｒ１ＡおよびＲ５ＡまたはＲ６Ａの２個は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
各Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールの各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；またはＲ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａの２個は、それらが結合している１個以上の炭素と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａの２個は一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
Ｒ７Ａは独立してＨ、重水素、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄまたは－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるかまたはＲａおよびＲｂまたはＲｃおよびＲｄまたはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と共に、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)２－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｐ(Ｏ)２Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
ｍＡは０、１、２または３であり；
ｎＡは０、１、２または３であり；
ｐＡは２、３または４であり；そして
ｑＡは０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
２. 式IIＡ
IIＡ
〔式中、
「---」は所望により炭素－炭素単結合または炭素－炭素二重結合であり；
ＺＡは
であり、ここで、*はエーテルへの共有結合点であり、**はＺ１Ａへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１Ａは
であり、ここで、***はインダゾールへの共有結合点であり、****はＺＡへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である****と
の結合点の間の条件を表し；そして環ＢＡは５員ヘテロアリーレンである。〕
を有する、実施態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
３. 式IIIＡ
〔式中、
Ｘ１Ａ、Ｘ２ＡおよびＸ３Ａは互いに独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１Ａ)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１Ａ)－または＝Ｎ－であり、環ＡＡは５員ヘテロアリーレンであるが、但し、Ｘ１Ａ、Ｘ２ＡおよびＸ３Ａの少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ１Ａ)－ではなく；
Ｙ１Ａ、Ｙ２ＡおよびＹ３Ａは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ２Ａ)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ２Ａ)－または＝Ｎ－であり、環Ｂは５員ヘテロアリーレンであるが、但し、Ｙ１Ａ、Ｙ２ＡおよびＹ３Ａの少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ２Ａ)－ではなく；および
「---」は所望により炭素－炭素単結合または炭素－炭素二重結合であり；
ＺＡは
であり、ここで、*はエーテルへの共有結合点であり、**はＺ１Ａへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１Ａは
であり、ここで、***はインダゾールへの共有結合点であり、****はＺＡへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である****と
の結合点の間の条件を表し；そして環ＢＡは５員ヘテロアリーレンである。〕
を有する、実施態様１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
４. 式IVＡ
〔式中、
「---」は所望により炭素－炭素単結合または炭素－炭素二重結合であり；
ＺＡは
であり、ここで、*はエーテルへの共有結合点であり、**はＺ１Ａへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１Ａは
であり、ここで、***はインダゾールへの共有結合点であり、****はＺＡへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である****と
の結合点の間の条件を表し；そして環ＢＡは５員ヘテロアリーレンである。〕
を有する、実施態様１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
５. Ｘ２Ａが－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１Ａ)－または＝Ｎ－であり、Ｘ１ＡおよびＸ３Ａが互いに独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１Ａ)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１Ａ)－または＝Ｎ－であり、環ＡＡが５員ヘテロアリーレンであり；および
Ｙ２Ａが－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ２Ａ)－または＝Ｎ－であり、Ｙ１ＡおよびＹ３Ａが互いに独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ２Ａ)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ２Ａ)－または＝Ｎ－であり、環ＢＡが５員ヘテロアリーレンである、
実施態様１～３の何れかの化合物。
６. 環ＡＡが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表し、各Ｒ１Ａが独立してここに記載するとおりである、
実施態様１～５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
７. 環ＡＡが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表し、Ｒ１Ａがここに記載するとおりである、実施態様１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
８. 環ＡＡが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、実施態様１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
９. 環ＢＡが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表し、各Ｒ２が独立してここに記載するとおりである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１０. 環ＢＡが
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
が共有結合点を表す、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１１.
がエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、ここで、エチレン、プロピレンおよびブチレンにおける各水素原子が独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており、各
が共有結合点を表し、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１２. １個のＲ３ＡがＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子が独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているまたは２個のＲ３Ａおよび／またはＲ４Ａが、それらが結合している１個以上の炭素と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ３Ａおよび／またはＲ４Ａが一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子が独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており、任意の残りのＲ３ＡおよびＲ４ＡがＨである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１３. １個のＲ３ＡがＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子が独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており、任意の残りのＲ３ＡおよびＲ４ＡがＨである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１４. １個のＲ３ＡがＣ１－Ｃ６アルキルである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１５. １個のＲ３Ａがメチルであり、任意の残りのＲ３ＡおよびＲ４ＡがＨである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１６. Ｒ５ＡおよびＲ６ＡがＨである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１７. Ｒ７ＡがＨである、先の実施態様の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１８. ｑＡが０である、先の請求項の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
１９.
からなる群から選択される、実施態様１の化合物
またはその薬学的に許容される塩。
２０. 先の実施態様の化合物および所望により１個以上の何れかの添加物を含む、医薬組成物。
２１. 治療有効量の実施態様１～１９の何れかの化合物または実施態様２０の医薬組成物を投与することを含む、対象における疾患を処置する方法。
２２. 対象における疾患を処置する方法において使用するための、実施態様１～１９の何れかに記載の化合物。
２３. 対象における疾患の処置のための医薬の製造における、実施態様１～１９の何れかに記載の化合物の使用。
ある実施態様において、環ＡＡは５員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環ＡＡは５員ヘテロアリーレンであり、ここで、各Ｒ１Ａは、存在するとき、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；各Ｒ１ＡおよびＲ５ＡまたはＲ６Ａは、それらが結合する１個以上の原子と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成でき、ここで、２個のＲ１ＡおよびＲ５ＡまたはＲ６Ａは一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望によりＯＲｅ、ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたはＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＡＡのＲ１ＡおよびＲ５ＡまたはＲ６Ａは、それらが結合する１個以上の原子と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成でき、ここで、２個のＲ１ＡおよびＲ５ＡまたはＲ６Ａは一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望によりＯＲｅ、ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたはＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＡＡはピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレンであり、ここで、各々は独立して所望により１個、２個または３個のＲ１Ａ(ｍ個のＲ１Ａ)で置換されており、その各々は独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＡＡは式
〔式中、「---」は所望により炭素－炭素単結合または炭素－炭素二重結合であり、各
は共有結合点を表し、Ｒ１ＡおよびｍＡはここに記載するとおりである。〕
である。ある実施態様において、環ＡＡは式
〔式中、「---」は所望により炭素－炭素単結合または炭素－炭素二重結合であり、各
は共有結合点を表し、環ＡＡは５員ヘテロアリーレンであるおよびＲ１ＡおよびｍＡはここに記載するとおりである。〕
である。
ある実施態様において、環ＡＡは式
〔式中、「---」は所望により炭素－炭素単結合または炭素－炭素二重結合であり、各
は共有結合点を表し、Ｘ２は－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１Ａ)－または＝Ｎ－であり、Ｘ１ＡおよびＸ３Ａは各々独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１Ａ)－、－Ｎ(Ｈ)－、Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であり、環ＡＡは５員ヘテロアリーレンであるが、但し、Ｘ１Ａ、Ｘ２ＡおよびＸ３Ａの少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ１)－ではなく、環ＡＡは５員ヘテロアリーレンであるおよびＲ１Ａおよびｍはここに記載するとおりである。〕
である。
ある実施態様において、ｍＡは０、１、２または３である。ある実施態様において、ｍＡは０、１または２である。ある実施態様において、ｍＡは０または１である。ある実施態様において、ｍＡは０である。ある実施態様において、ｍＡは１である。ある実施態様において、ｍＡは２である。ある実施態様において、ｍＡは３である。
ある実施態様において、環ＡＡは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、各Ｒ１Ａは独立してここに記載するとおりである。
ある実施態様において、環ＡＡは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、Ｒ１Ａはここに記載するとおりである。
ある実施態様において、Ｒ１ＡはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＡＡは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、環ＢＡは５員ヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、環ＢＡは５員ヘテロアリーレンであり、ここで、各Ｒ２Ａは、存在するとき、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、環ＢＡは式
〔式中、各
は共有結合点を表し、Ｒ２ＡおよびｎＡはここに記載するとおりであり、
ここで、ＺＡは
であり、ここで、*はエーテルへの共有結合点であり、**はＺ１Ａへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である**と
の結合点の間の条件を表し；Ｚ１Ａは
であり、ここで、***はインダゾールへの共有結合点であり、****はＺＡへの共有結合点であり、
は環ＢＡの環原子への共有結合点を表し、
は、一個の結合は単結合であり、一個の結合は二重結合である****と
の結合点の間の条件を表す。〕
である。
ある実施態様において、環ＢＡは式
であり、
ここで、各
は共有結合点を表す、環ＢＡは５員ヘテロアリーレンであるおよびＺＡ、Ｚ１Ａ、Ｒ２ＡおよびｎＡはここに記載するとおりである。
ある実施態様において、環ＢＡは式
であり、
ここで、各
は共有結合点を表す、Ｙ１Ａ、Ｙ２ＡおよびＹ３Ａは各々独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ２Ａ)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ２Ａ)－または＝Ｎ－であり、環Ｂは５員ヘテロアリーレンであるが、但し、Ｙ１Ａ、Ｙ２ＡおよびＹ３Ａの少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ２Ａ)－ではなく、Ｒ２Ａ、ＺＡ、Ｚ１ＡおよびｎＡはここに記載するとおりである。
ある実施態様において、Ｚ１ＡはＮである。ある実施態様において、Ｚ１ＡはＣである。
ある実施態様において、環ＢＡはピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレンであり、ここで、各々は所望により１個、２個または３個のＲ２Ａ(ｎＡ個のＲ２Ａ)で置換されており、その各々は重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、ｎＡは０、１、２または３である。ある実施態様において、ｎＡは０、１または２である。ある実施態様において、ｎＡは０または１である。ある実施態様において、ｎＡは０である。ある実施態様において、ｎＡは１である。ある実施態様において、ｎＡは２である。ある実施態様において、ｎＡは３である。
ある実施態様において、環ＢＡは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表し、各Ｒ２Ａは独立してここに記載するとおりである。
ある実施態様において、環ＢＡは
からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
ここで、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、Ｒ７Ａは独立してＨ、重水素、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄまたは－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃである。
ある実施態様において、Ｒ７Ａは独立してＨである。
ある実施態様において、インダゾールは所望により０個、１個または２個のＲ８Ａ(ｑ個のＲ８Ａ)で置換されており、その各々は独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２からなる群から選択され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている。
ある実施態様において、各Ｒ８Ａは、存在するとき、独立して水素である。
ある実施態様において、ｑＡは０、１または２である。ある実施態様において、ｑＡは０または１である。ある実施態様において、ｑＡは０である。ある実施態様において、ｑＡは１である。ある実施態様において、ｑＡは２である。
ある実施態様において、
がエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、ここで、エチレン、プロピレンおよびブチレンにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており、各
は共有結合点を表す。
ある実施態様において、ｐＡは２、３または４である。ある実施態様において、ｐＡは２または３である。ある実施態様において、ｐＡは２である。ある実施態様において、ｐＡは３である。ある実施態様において、ｐＡは４である。
ある実施態様において、１個のＲ３ＡはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されているかまたは２個のＲ３Ａおよび／またはＲ４Ａは、それらが結合している１個以上の炭素と共に、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、２個のＲ３Ａおよび／またはＲ４Ａは一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており、任意の残りのＲ３およびＲ４はＨである。
ある実施態様において、１個のＲ３ＡはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており、任意の残りのＲ３およびＲ４はＨである。
ある実施態様において、１個のＲ３ＡはＣ１－Ｃ６アルキルである。ある実施態様において、１個のＲ３Ａはメチルであり、任意の残りのＲ３ＡおよびＲ４ＡはＨである。
ある実施態様において、Ｒ５ＡおよびＲ６ＡはＨである。
ある実施態様において、本発明は、
(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(８Ｈ)－イル]－Ｎ－エチルアセトアミド；
(１７Ｅ)－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
医薬組成物
処置目的で、ここに記載する化合物を含む医薬組成物は、さらに１個以上の薬学的に許容される添加物を含み得る。薬学的に許容される添加物は、対象に投与するために非毒性でありかつ他の点で生物学的に適当な物質である。そのような添加物は、ここに記載する化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性である。薬学的に許容される添加物の例は、安定化剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味修飾剤を含む。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に知られるまたは利用可能となる混合技術を使用して製造し得る。
無菌組成物も本発明により意図され、そのような組成物を規制する国または地域の当局に従う組成物を含む。
ここに記載する医薬組成物および化合物は、適当な医薬溶媒または担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液または分散体としてまたは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐薬、サシェ剤、糖衣錠、顆粒、粉末、再構成用粉末またはカプセルとして、種々の投与形態の製造分野において既知の慣用方法により製剤化され得る。本発明の医薬組成物を、経口、非経腸、直腸、経鼻、局所または眼経路などの適当な送達経路または吸入により投与し得る。好ましくは、組成物は静脈内または経口投与のために製剤化される。
経口投与のために、本発明の化合物を、錠剤またはカプセルなどの固体形態または溶液、エマルジョンまたは懸濁液として提供し得る。経口組成物の製造のために、本発明の化合物を、例えば、１日約０.１mg～１ｇまたは１日約１mg～５０mgまたは１日約５０～２５０mgまたは１日約２５０mg～１ｇの、投与量をもたらすために製剤化し得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤などの適合性の薬学的に許容される添加物と混合された活性成分を含む。適当な不活性充填剤は炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。液体経口添加物の例はエタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル－ピロリドン(ＰＶＰ)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロースおよびアルギン酸は崩壊剤の例である。結合剤はデンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在するならば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。所望により、錠剤を消化管での吸収を遅延させるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングしてよくまたは腸溶性コーティングでコーティングしてよい。
経口投与用カプセルは、硬および軟ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルの製造のために、活性成分を固体、半固体または液体希釈剤と混合し得る。軟ゼラチンカプセルを、活性成分と水、ピーナツ油またはオリーブ油などの油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合し得る。
経口投与用液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップの形態でよくまたは使用前水または他の適当な媒体で再構成するために凍結乾燥されるかまたは乾燥製品として提供され得る。そのような液体組成物は、所望により懸濁化剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど)；非水性媒体、例えば、油(例えば、アーモンド油または分画ココナツ油)、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤(例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸)；レシチンなどの湿潤剤；および、所望により、風味剤または着色剤などの薬学的に許容される添加物を含み得る。
静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内または皮下経路を含む非経腸使用のために、本発明の薬剤を、適切なｐＨに緩衝化されかつ等張性の無菌水溶液または懸濁液または非経腸的に許容される油に提供し得る。適当な水性媒体は、リンゲル液および等張塩化ナトリウムを含む。そのような形態は、アンプルまたは使い捨て注射デバイスなどの単位用量形態、適切な用量を吸引し得るバイアルなどの多用量形態または注射用製剤の製造に使用できる固体形態または前濃縮物で提供し得る。注入用量の例は、数分～数日の範囲の期間にわたる約１～１０００μg／kg／分の医薬担体と混合した薬剤の範囲である。
経鼻、吸入または経口投与のために、本発明の医薬組成物を、例えば、適当な担体も含むスプレー製剤を使用して投与し得る。本発明の組成物を坐薬としての直腸投与のために製剤化し得る。
局所投与のために、本発明の化合物は、好ましくは局所投与に適するクリームまたは軟膏または類似媒体として製剤化される。局所投与のために、本発明の化合物を、約０.１％～約１０％の薬物対媒体濃度で医薬担体と混合し得る。本発明の薬剤の投与の他のモードは経皮送達を行うためのパッチ製剤を利用し得る。
ここで使用する用語「処置する」または「処置」は「予防的」および「治癒的」処置を含む。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状または医学的状態の進展の延期、出現し得る症状の抑制または疾患または症状の進展または再発のリスクの低減を示すことを意図する。「治癒的」処置は、既存の疾患、症状または状態の重症度の低減または悪化の抑制を含む。故に、処置は、既存の疾患症状の改善または悪化の予防、さらなる症状の発症予防、症状の根柢の全身的理由の軽減または予防、障害または疾患の阻止、例えば、障害または疾患の進展の停止、障害または疾患の軽減、障害または疾患の退行の誘発、疾患または障害が原因の状態の改善または疾患または障害の症状の停止を含む。
用語「対象」は、ヒトなどのそのような処置を必要とする哺乳動物患者をいう。
疾患の例は、癌、疼痛、神経疾患、自己免疫性疾患および炎症を含む。ここで使用する用語「癌」は、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、成人腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、ＥＲ＋乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、未分化甲状腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、肝内胆管癌、甲状腺乳頭癌、スピッツイド腫瘍、肉腫、星状細胞腫、脳低悪性度神経膠腫、分泌型乳癌、乳腺相似癌、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、先天性中胚葉腎腫、先天性線維肉腫、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、甲状腺癌腫、皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、小児神経膠腫、前立腺癌、肺扁平上皮癌腫、卵巣漿液性嚢胞腺癌、皮膚黒色腫、去勢抵抗性前立腺癌、ホジキンリンパ腫および漿液性および明細胞子宮内膜癌を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃および食道胃癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍および未分化大細胞リンパ腫を含む。
ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、ＥＧＦＲを特異的標的とする。故に、これらの化合物および医薬組成物は、ＥＧＦＲ活性により駆動される癌などの疾患の予防、回復、減速または阻止に使用し得る。ある実施態様において、ここに記載する化合物はＬ８５８Ｒ、Ｄｅｌ１９、δ７４６－７５０、δ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ、δ７４６－７５０／Ｃ９７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ９７９Ｓ、Ｄｅｌ１９／Ｃ９７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ９７９Ｓおよびδ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ９７９Ｓなどの発癌性ドライバー変異におけるＥＧＦＲを標的とできる。ある実施態様において、ここに記載する化合物は、耐性変異などの１個以上の耐性変異を有するＥＧＦＲを標的とできる。ある実施態様において、ここに記載する化合物は、野生型ＥＧＦＲを超える良好な選択性を維持しながら、Ｌ８５８Ｒ、Ｄｅｌ１９、δ７４６－７５０、δ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ、δ７４６－７５０／Ｃ９７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｃ９７９Ｓ、Ｄｅｌ１９／Ｃ９７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ９７９Ｓおよびδ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ９７９Ｓなどの発癌性ドライバー変異および／または他の出現するおよび確立された耐性変異におけるＥＧＦＲを阻害できる。ある実施態様において、標的癌を処置する方法が記載される。
ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＩＭキナーゼを特異的標的とする。ある実施態様において、ここに記載する化合物は、化学療法、放射線療法、抗血管形成療法および標的療法の耐性機構に打ち勝つためにＰＩＭキナーゼ活性を標的とできる。ある実施態様において、ＡＭＬなどの標的癌を処置する方法が記載される。
ある態様において、本発明の化合物および医薬組成物は、ＣＬＫキナーゼを特異的標的とする。ある実施態様において、ここに記載する化合物は、ＣＬＫキナーゼ活性阻害を介するｍＲＮＡ前駆体スプライシングの調節を介して癌などの疾患を処置するためのＣＬＫキナーゼ活性を標的とできる。ある実施態様において、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、慢性骨髄単球性白血病、ＡＭＬ、肺癌、乳癌および膵臓癌などの標的癌を処置する方法が記載される。
ある実施態様において、ここに記載する化合物を、ここに記載する発癌性ドライバー変異を含むＥＧＦＲおよび／または耐性変異、異常ＰＩＭキナーゼおよび／または異常ＣＬＫキナーゼの１個以上の措置により、癌などの疾患の処置と関連して有用であり得る。
本発明の阻害方法において、「有効量」は、標的タンパク質阻害に十分な量を意味する。そのような標的調節の測定は、下記のような日常的分析法により実施し得る。そのような調節はインビトロアッセイを含む多様な状況で有用である。そのような方法において、細胞は、好ましくはここに記載するＥＧＦＲ、ＰＩＭおよび／またはＣＬＫの変異によりシグナル伝達異常を有する癌細胞である。
本発明の処置方法において、「有効量」は、ここに記載する発癌性ドライバー変異を含むＥＧＦＲおよび／または耐性変異、異常ＰＩＭキナーゼおよび／または異常ＣＬＫキナーゼと関連するものを含む、癌などの疾患を有するここに記載するもののようなそのような処置を必要とする対象にいて一般に所望の治療利益をもたらすのに十分な量または用量を意味する。本発明の化合物の有効量または用量は、日常的因子、例えば、投与または薬物送達様式または経路、薬剤の薬物動態、感染の重症度および経過、対象の健康状態、状況および体重および処置医の判断を考慮に入れて、モデリング、用量漸増または臨床治験などの日常的方法により確認し得る。用量の例は、１日約０.１mg～１ｇまたは１日約１mg～５０mgまたは１日約５０～２５０mgまたは１日約２５０mg～１ｇの範囲である。総投与量を単回または分割投与量単位(例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ)で与えてよい。
患者の疾患が改善したら、用量を予防的または維持処置に調節し得る。例えば、投与量または投与頻度または両方を、所望の治療または予防効果が維持されるレベルまで、症状の関数として減らしてよい。当然、症状が適切なレベルまで軽減したら、処置をやめてよい。しかしながら、患者は症状の何らかの再発により長期ベースの間欠性処置を必要とし得る。患者はまた長期ベースの慢性処置を必要とし得る。
薬物組み合わせ
ここに記載する本発明の化合物を、ここに記載する疾患および障害の処置において１個以上のさらなる活性成分と組み合わせて医薬組成物または方法で使用し得る。さらに、さらなる活性成分は、意図する疾患標的の他の治療剤または治療の有害作用を軽減する薬剤を含む。そのような組み合わせは、有効性の増大、他の疾患症状の軽減、１個以上の副作用の減少または本発明の化合物の必要用量減少に役立ち得る。さらなる活性成分を、本発明の化合物と別の医薬組成物で投与してよくまたは単一医薬組成物に本発明の化合物と共に含まれてよい。さらなる活性成分を、本発明の化合物の投与と増資、前または後に投与し得る。
組み合わせ剤は、疾患と関連する他の標的に対して活性のものを含む、ここに記載する疾患および障害の処置に有効であることが知られるまたは有効であることが発見されるさらなる活性成分である。例えば、本発明の組成物および製剤ならびに処置方法は、さらに他の薬物または医薬、例えば、標的疾患または関連症状または状態の処置または軽減に有用である他の活性剤を含み得る。癌適応症について、さらなるそのような薬剤は、キナーゼ阻害剤、例えばＡＬＫ阻害剤(例えばクリゾチニブ)、Ｒａｆ阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)、ＶＥＧＦＲ阻害剤(例えば、スニチニブ)、標準化学療法剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、白金薬物、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法またはコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない。
化学合成方法
次の実施例を、本発明を、限定ではなく、説明するために提供する。他の式(Ｉ)～(XII)および(ＩＡ～IVＡ)の化合物にアクセスするために、適当な出発物質および試薬の選択により次の合成反応およびスキームを修飾し得ることは当業者には認識される。
略語：ここに記載する実施例は、当業者に知られる次の略語により記載されるものを含むが、これらに限定されない材料を使用する：


ここに記載する化合物を慣用の化学を経てまたは下に示す一般法に従い、製造できる。
４－ブロモ－１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール(Ａ－２－１)の製造
工程１. ４－ブロモ－１,５－ジメチル－ピラゾール(１５.０ｇ、８５.７mmol、１当量)のＣＣｌ４(２００mL)溶液に、ＡＩＢＮ(１.４１ｇ、８.５７mmol、０.１当量)およびＮＢＳ(１５.２ｇ、８５.７mmol、１当量)を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４－ブロモ－５－(ブロモメチル)－１－メチル－ピラゾール(２０ｇ、７８.７６mmol、９１.９１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
工程２. ４－ブロモ－５－(ブロモメチル)－１－メチル－ピラゾール(２０.０ｇ、７８.８mmol、１当量)のＴＨＦ(４００mL)溶液に、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール(２０.８ｇ、１１８mmol、１.５当量)、ＴＢＡＩ(２.９１ｇ、７.８８mmol、０.１当量)およびＫＯＨ(１３.３ｇ、２３６mmol、３当量)を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１３.１９ｇ、３７.７６mmol、４７.９４％収率)を褐色油状物として得た。
工程３. ２－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１３.１ｇ、３７.５mmol、１当量)のＴＨＦ(１３２mL)溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ(１７.８ｇ、５６.２mmol、１.５当量)を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エタノール(８.８ｇ、３７.４３mmol、９９.８３％収率)を無色油状物として得た。
工程４. ２－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エタノール(２.００ｇ、８.５１mmol、２当量)、２－ビニルフェノール(５１１mg、４.２５mmol、１当量)およびＰＰｈ３(２.４５ｇ、９.３６mmol、２.２当量)の２－ＭｅＴＨＦ(４８mL)溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＤＩＡＤ(１.８９ｇ、９.３６mmol、２.２当量)を混合物に０℃で滴加し、得られた混合物をさらに２４時間、２５℃で撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１)で精製して、４－ブロモ－１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール(５９０mg、１.７５mmol、４１.１３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 1.6, 17.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 2H).
一般法Ａ：(１１Ｅ)－１－メチル－１,１８,１９,２１－テトラヒドロ－８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,４,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシンの製造
工程１. ４－ブロモ－１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール(５６７mg、１.６８mmol、１当量)および５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－インダゾール(４９２mg、２.０２mmol、１.２当量)のジオキサン(１２mL)／Ｈ２Ｏ(４mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(１.０７ｇ、５.０４mmol、３当量)、トリｔｅｒｔ－ブチルホスホニウム；テトラフルオロホウ酸(４８.８mg、０.１６８mmol、０.１当量)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(７７.０mg、８４.１mmol、０.０５当量)を添加した。得られた混合物を１２０℃で、Ｎ２下、２４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－[１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール－４－イル]－１Ｈ－インダゾール(３８０mg、１.０１mmol、６０.３６％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 375.1 (M+1).
工程２. ５－[１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール－４－イル]－１Ｈ－インダゾール(３６０mg、０.９６１mmol、１当量)のＴＨＦ(３.６mL)溶液に、ｔＢｕＯＫ(３２４mg、２.８８mmol、３当量)を添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＩ２(３１７mg、１.２５mmol、１.３当量)のＴＨＦ(１mL)溶液を滴加した。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３－ヨード－５－[１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール－４－イル]－１Ｈ－インダゾール(３４５mg、０.６９０mmol、７１.７％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 501.0 (M+1).
工程３. ３－ヨード－５－[１－メチル－５－[２－(２－ビニルフェノキシ)エトキシメチル]ピラゾール－４－イル]－１Ｈ－インダゾール(１００mg、０.２００mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン(６.０８mg、０.０２０mmol、０.１当量)、ＤＩＰＥＡ(５１.７mg、０.４００mmol、２当量)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(２.２４mg、０.０１mmol、０.０５当量)を添加した。得られた混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１(２０.４２mg、０.０５４８mmol、２７.４３％収率)を灰白色固体として得た。
５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(Ｂ－１－１)の製造
工程１. ５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール(５.００ｇ、２５.３mmol、１当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(５.７０ｇ、５０.７mmol、２当量)を０℃で添加し、続いてＩ２(７.０８ｇ、２７.９mmol、１.１当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(８.１０ｇ、９８.８％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H). LCMS: (M+1: 324.4)
工程２. ５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(８.１０ｇ、２５.０mmol、１当量)およびＴｏｓＯＨ(８６３mg、５.０２mmol、０.２当量)のトルエン(２００mL)溶液に、ＤＨＰ(５.２７ｇ、６２.７mmol、２.５当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(８.３０ｇ、８１.２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H). LCMS: (M+1: 408.7)
工程３. ５－ブロモ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(８.３０ｇ、２０.３mmol、１当量)および水素化カリウム；トリフルオロ(ビニル)ホウ素(２.７３ｇ、２０.３mmol、１当量)のジオキサン(８０mL)およびＨ２Ｏ(１２mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.４９ｇ、２.０４mmol、０.１当量)およびＮａ２ＣＯ３(６.４８ｇ、６１.１mmol、３当量)を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間、撹拌下に、撹拌した。完了したら、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(６.００ｇ、１９.５mmol、９５.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.6, 17.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.58 (s, 2H).
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(Ｂ－２－１)の製造
２－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２.０ｇ、５.７３mmol、１当量)の２－ＭｅＴＨＦ(５０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、３.４４mL、１.５当量)を、－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で０.５時間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(２.１ｇ、１１.４mmol、２当量)を添加し、この温度で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液(６０mL)に添加し、ＥＡ(３×１００mL)で抽出し、塩水(３×５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／８)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１.５４ｇ、２.０２mmol、３５.２９％収率、５２％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 1.31 (s, 12H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]シラン(Ｂ－２－２)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(１６.５ｇ、１６８mmol、１当量)およびＫ２ＣＯ３(６９.５ｇ、５０３mmol、３.００当量)の混合物のＤＭＦ(７００mL)溶液に、２－(３－ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(５６.１ｇ、２５１mmol、１.５当量)を添加した。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物に水(３Ｌ)を添加し、酢酸エチル(５００ml×５)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１－メチル－５－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロポキシ)ピラゾール(２７.０ｇ、１１２mmol、６６.９７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (td, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 3.2, 8.0, 11.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 4H).
工程２. １－メチル－５－(３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロポキシ)ピラゾール(２７.０ｇ、１１２mmol、１当量)、ＰＴＳＡ(３.８７ｇ、２２.４mmol、０.２当量)の混合物のＭｅＯＨ(４０mL)溶液を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮したＮａＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを７に調節し、酢酸エチル(１００mL×４)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(１１.９ｇ、７６.１mmol、６７.８１％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.86 (quin, J = 6.4 Hz, 2H).
工程３. ３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(１１.７ｇ、７４.９mmol、１当量)の混合物のＭｅＣＮ(２５０mL)溶液に、ＮＢＳ(１３.７ｇ、７７.１mmol、１.０３当量)を添加した。混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、粗製物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(１０.１ｇ、４２.９mmol、５７.３５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.03 (quin, J = 6.0 Hz, 2H).
工程４. ３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(１.００ｇ、４.２５mmol、１.０当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、イミダゾール(５７９mg、８.５１mmol、２.０当量)を添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン(９６２mg、６.３８mmol、７８２μL、１.５当量)を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水(３０mL)に添加し、ＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(２×２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１.４０ｇ、３.８９mmol、９１.４％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
工程５. ３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１.３０ｇ、３.７２mmol、１.０当量)の混合物の２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(１Ｍ、７.４４mL、２.０当量)を、－７８℃で０.５時間添加し、次いで２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(２.０８ｇ、１１.２mmol、２.２８mL、３.０当量)を、－７８℃で１時間添加した。混合物を水(４０mL)で希釈し、ＥＡ(３×３０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]シラン(１.４０ｇ、１.１７mmol、３１.３％収率、３３.０％純度)を黄色油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[１－メチル－３－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロポキシ]シラン(Ｂ－２－３)の製造
工程１. ブタン－１,３－ジオール(５.３５ｇ、５９.４mmol、１.０当量)のＤＣＭ(５０mL)溶液にＴＥＡ(１８.０ｇ、１７８mmol、２４.８mL、３.０当量)およびＤＭＡＰ(２１８mg、１.７８mmol、０.０３当量)を添加し、続いて４－メチルベンゼンスルホニルクロライド(１２.５ｇ、６５.３mmol、１.１当量)を０℃で添加した。混合物を０～２０℃で１６時間撹拌し、水(２００mL)でクエンチし、酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３－ヒドロキシブチル ４－メチルベンゼンスルホネート(１５.２ｇ、粗製)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
工程２. ３－ヒドロキシブチル ４－メチルベンゼンスルホネート(１５.０ｇ、６１.４mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１５０mL)およびイミダゾール(８.３６ｇ、１２３mmol、２.０当量)溶液に、ＴＢＳＣｌ(１１.１ｇ、７３.７mmol、９.０３mL、１.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水(５００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシブチル ４－メチルベンゼンスルホネート(２３.４ｇ、粗製)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 4.2, 6.0, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
工程３. ２－メチルピラゾール－３－オール(５.２０ｇ、５３.０mmol、１.０当量)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２２.０ｇ、１５９mmol、３.０当量)および３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシブチル ４－メチルベンゼンスルホネート(２２.８ｇ、６３.６mmol、１.２当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、水(２００mL)でクエンチし、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[１－メチル－３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシ－プロポキシ]シラン(８.２ｇ、２８.８mmol、５４.４％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.73 (tdd, J = 5.2, 8.4, 13.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.01 (s, 3H).
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[１－メチル－３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシ－プロポキシ]シラン(８.００ｇ、２８.１２mmol、１.０当量)のＡＣＮ(８０mL)溶液に、ＮＢＳ(５.２６ｇ、２９.５mmol、１.０５当量)を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液(２００mL)でクエンチし、酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－プロポキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(５.１ｇ、１３.７０mmol、４８.７％収率)を赤色油状物として得た。LCMS: m/z 364.9 (M+1).
工程５. [３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－プロポキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(５.００ｇ、１３.８mmol、１.０当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、１３.８mL、２.５当量)を、－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４,４,５－トリメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(７.１０ｇ、４１.３mmol、３.０当量)を添加した。混合物を－７０℃で３時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ(２００mL)でクエンチし、酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[１－メチル－３－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロポキシ]シラン(３.２５ｇ、５.７０mmol、４１.４％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 411.3 (M+1).
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[４－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシブトキシ]シラン(Ｂ－２－４)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(２.５０ｇ、２５.５mmol、１当量)および４－ブロモブトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(８.１７ｇ、３０.６mmol、１.２当量)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０.６ｇ、７６.５mmol、３当量)を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を酢酸エチル(２５mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－(４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール(５.３０ｇ、１８.５mmol、６５.０％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.17 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.66 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 0.86 (s, 10H), 0.05 - 0.02 (m, 6H).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[４－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]シラン(５.１０ｇ、１７.９mmol、１当量)のＡＣＮ(５０mL)溶液に、ＮＢＳ(３.５１ｇ、１９.７mmol、１.１当量)を０℃で滴加した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４－ブロモ－５－(４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール(３.００ｇ、８.２２mmol、４４.２％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.40 (s, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 9H), 0.07 - -0.02 (m, 6H)
工程３. ４－ブロモ－５－(４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)ブトキシ)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを、Ｂ－２－２における工程５と同じ条件を使用して、Ｂ－２－４に変換した。
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－メチル－５－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－ペントキシ]シラン(Ｂ－２－５)の製造
工程１. ジエチル ２－メチルプロパンジオエート(２０.０ｇ、１１５mmol、１９.６mL、１当量)の混合物のＴＨＦ(３００mL)溶液を０℃撹拌し、続いてＮａＨ(１１.５ｇ、２８７mmol、６０％純度、２.５当量)を添加した。次いで、混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、１,３－ジブロモプロパン(６９.５ｇ、３４４mmol、３５.１mL、３当量)を反応混合物に添加した。次いで混合物を２５℃で１時間および６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(２５０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ジエチル ２－(３－ブロモプロピル)－２－メチル－プロパンジオエート(１８.８ｇ、６３.７mmol、５５％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.22 - 4.14 (m, 4H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
工程２. ジエチル ２－(３－ブロモプロピル)－２－メチル－プロパンジオエート(１８.６ｇ、６３.０mmol、１当量)およびＨＢｒのＨＯＡｃ(９３mL、４８％純度)溶液を１００℃で１６時間加熱還流した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(２００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、５－ブロモ－２－メチル－ペンタン酸(９.１０ｇ、４６.７mmol、７４％収率)を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.21 (m, 3H).
工程３. ５－ブロモ－２－メチル－ペンタン酸(９.００ｇ、４６.１mmol、１当量)のＴＨＦ(９０mL)溶液に、０℃でＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ(１０Ｍ、２３.１mL、５当量)を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ(３０mL)でクエンチした。混合物を濾過し、減圧下濃縮して、５－ブロモ－２－メチル－ペンタン－１－オール(９.３７ｇ、粗製)を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.20 - 1.15 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程４. ５－ブロモ－２－メチル－ペンタン－１－オール(９.３７ｇ、５１.８mmol、１当量)、２－メチルピラゾール－３－オール(１１.２ｇ、１１４mmol、２.２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(５０.６ｇ、１５５mmol、３当量)の混合物のＤＭＦ(９４mL)溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－メチル－５－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシ－ペンタン－１－オール(３.２０ｇ、１６.１mmol、３１％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 199.0 (M+1).
工程５. ２－メチル－５－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシ－ペンタン－１－オール(３.２０ｇ、１６.１mmol、１当量)、ＴＢＳＣｌ(３.６５ｇ、２４.２mmol、２.９７mL、１.５当量)、イミダゾール(２.２０ｇ、３２.３mmol、２当量)の混合物のＤＣＭ(１８mL)溶液を０℃、次いで２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－メチル－５－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシ－ペントキシ]シラン(４.４ｇ、１４.１mmol、８７％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 313.6 (M+1).
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－メチル－５－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシ－ペントキシ]シラン(４.４０ｇ、１４.１mmol、１当量)のＡＣＮ(４４mL)溶液に、ＮＢＳ(２.５１ｇ、１４.１mmol、１当量)を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液(２５mL)の２０℃での添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、{[５－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－２－メチル－ペントキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(３.３０ｇ、８.４３mmol、６０％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 392.9 (M+1)
工程７. [５－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－２－メチル－ペントキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(４.６０ｇ、１１.７５mmol、１当量)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、９.４０mL、２当量)を添加し、－７８℃で０.５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(６.５６ｇ、３５.３mmol、７.１９mL、３当量)を添加した。混合物を－７８℃で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－メチル－５－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－ペントキシ]シラン(４.７５ｇ、１０.８mmol、９２％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: 439.2 (M+1).
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(Ｂ－２－６)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－カルボアルデヒド(２０.０ｇ、１８１mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(３５０mL)溶液に、ＮＢＳ(３２.３ｇ、１８１mmol、１当量)を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１０００mL)でクエンチし、濾過し、乾燥させて、４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(３４.０ｇ、１７９mmol、９９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
工程２. ２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタナミン(１３.２ｇ、７５.６mmol、１.１当量)の混合物のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(６.９６ｇ、６８.７mmol、９.５７mL、１当量)を添加し、続いて４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(１３.０ｇ、６８.７mmol、１当量)およびＨＯＡｃ(４.１３ｇ、６８.７mmol、３.９３mL、１当量)を添加した。反応混合物を６０℃で０.５時間撹拌した。次いで、反応混合物に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１８.９ｇ、８９.４mmol、１.３当量)を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(９０mL)で希釈し、ＥＡ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－エタナミン(６.００ｇ、１７.２mmol、２５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 3.83 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 1.97 (s, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (m, 6H).
工程３. Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－エタナミン(１１.０ｇ、３１.５mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＴＥＡ(９.５９ｇ、９４.７mmol、１３.１mL、３当量)およびＢｏｃ２Ｏ(１０.３ｇ、４７.３mmol、１０.８mL、１.５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]カルバメート(９.４０ｇ、２０.９mmol、６６％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]カルバメート(７.５０ｇ、１６.７mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、２０.０mL、３当量)を、－７０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で０.５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(９.３３ｇ、５０.１mmol、１０.２mL、３当量)を添加した。反応混合物を－７０℃で１.５時間撹拌した。完了したら、残渣を水(８０mL)で希釈し、ＥＡ(２×９０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(７.００ｇ、１４.１mmol、８４％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 0.83 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)
５－(１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エチル)－１－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(Ｂ－２－７)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－カルボアルデヒド(２５.０ｇ、２２７mmol、１当量)のＤＭＦ(２５０mL)溶液に、ＮＢＳ(４０.４ｇ、２２７mmol、１当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物に、水(１５０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL×５)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボアルデヒド(４０.０ｇ、２２２mmol、９３.２％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 190.8 (M+1)
工程２. ４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(３６.０ｇ、１９０mmol、１当量)のＴＨＦ(３６０mL)溶液を、３回脱気し、Ｎ２でパージ後、ＭｅＭｇＢｒ(３Ｍ、９５.２３mL、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ ６００mLの０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１－(４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)エタノール(２７.０ｇ、１３２mmol、６９.１％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 206.9 (M+1).
工程３. １－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)エタノール(２７.０ｇ、１３１mmol、１当量)のＤＭＦ(２７０mL)溶液に、ＮａＨ(１０.５ｇ、２６３mmol、６０％純度、２当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。次いで、１,３,２－ジオキサチオラン２,２－ジオキシド(３２.７ｇ、２６３mmol、２当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液(１Ｍ、３５０mL)でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－(１－(４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)エトキシ)エタノール(４０.０ｇ、１６０mmol、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 3H), 7.99 - 7.90 (m, 8H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.41 - 3.22 (m, 2H), 2.88 (s, 26H), 2.49 (t, J = 5.2 Hz, 19H), 1.44 - 1.36 (m, 3H).
工程４. ２－[１－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)エトキシ]エタノール(３７.０ｇ、１４８mmol、１当量)のＤＣＭ(３７０mL)溶液に、イミダゾール(２０.２ｇ、２９７mmol、２当量)、ＴＢＳＣｌ(３３.６ｇ、２２３mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン(６０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４－ブロモ－５－(１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エチル)－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール(１１.０ｇ、３０.３mmol、２０.４％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 364.9 (M+1).
工程５. ２－[１－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)エトキシ]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(５.８ｇ、１５.９mmol、１当量)および２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(８.９１ｇ、４７.８９mmol、３当量)の混合物のＴＨＦ(５８mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、続いてｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、１９.１５mL、３当量)を添加した。混合物を－６８℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌し、次いで環境温度に温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－(１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)エチル)－１－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(５.２０ｇ、１２.４mmol、７７.８％収率)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.45 (s, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 3H), 1.24 (s, 12H), 0.85 - 0.80 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロポキシ]シラン(Ｂ－２－８)の製造
工程１. １Ｈ－ピラゾール－３－オール(１０.０ｇ、１１９mmol、１当量)のピリジン(５０mL)中の混合物を９５℃で０.５時間撹拌した。酢酸無水物(１２.１ｇ、１１９mmol、１当量)のピリジン(５０mL)溶液を混合物反応に添加した。反応を９５℃で２.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水(８０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、それをＰＥ(３０ml)で摩砕し、濾過し、減圧下乾燥させて、１－(３－ヒドロキシピラゾール－１－イル)エタノン(１２.０ｇ、９５.１５mmol、８０.００％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
工程２. １－(３－ヒドロキシピラゾール－１－イル)エタノン(１２.０ｇ、９５.２mmol、１当量)および３－ブロモプロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２６.５ｇ、１０５mmol、１.１当量)の混合物のＤＭＦ(１００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３９.４ｇ、２８５mmol、３当量)を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３００mL)で希釈し、ＥＡ(３×３００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１－[３－[３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]ピラゾール－１－イル]エタノン(２４.０ｇ、８０.４mmol、８４.５％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 299.4 (M+1).
工程３. １－[３－[３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]ピラゾール－１－イル]エテノン(５.００ｇ、１６.７mmol、１当量)および４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(１２.８ｇ、５０.３mmol、３当量)の混合物のＴＨＦ(５０mL)溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル)ピリジン(８９９mg、３.３５mmol、０.２当量)および(１Ｚ,５Ｚ)－シクロオクタ－１,５－ジエン；２,４－ジメチル－ＢＬＡＨビシクロ[１.１.０]ブタン(１.１１ｇ、１.６８mmol、０.１当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(３×８０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロポキシ]シラン(６.００ｇ、１５.７mmol、９３.７％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 383.1 (M+1)
一般法Ｂ：(１８Ｅ)－８－メチル－Ｎ－(プロパン－２－イル)－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド(実施例２)の製造
工程１. ５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(３８１mg、１.２４mmol、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１.２５ｇ、１.８６mmol、５９％純度、１.５当量)の混合物の、ジオキサン(１２mL)およびＨ２Ｏ(３mL)の溶媒溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.２１ｇ、３.７２mmol、３当量)およびジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(８０.８mg、１２４μmol、０.１当量)を添加した。混合物を９０℃で８時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥＡ(３×５０mL)で抽出し、塩水(３×５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１.１ｇ、２.２１mmol、８９.２％収率)を褐色油状物として得た。
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１.２０ｇ、２.４２mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＴＢＡＦ(１Ｍ、３.６２mL、１.５当量)を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３０mL)で希釈し、次いで残渣をＥＡ(３×７０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－[[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エタノール(６５０mg、１.７０mmol、７０.３％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.6, 18.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 5H), 1.98 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
工程３. ２－[[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エタノール(５０.０mg、０.１３０mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＮａＨ(７.８４mg、０.１９６mmol、６０％純度、１.５当量)を、０℃で３０分間かけて添加し、次いでメチル ６－クロロ－５－ヨード－ピリジン－３－カルボキシラート(３８.８mg、０.１３０mmol、１当量)を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５mL)で希釈し、次いで残渣をＥＡ(３×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、５－ヨード－６－[２－[[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]ピリジン－３－カルボン酸(１６.０mg、０.０２５４mmol、１９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.6, 18.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 0.8, 18.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 6H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H).
工程４. ５－ヨード－６－[２－[[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]ピリジン－３－カルボン酸(１６.０mg、０.０２５４mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２.８５mg、０.１２７mmol、０.５当量)、ＴＥＡ(１０.２mg、０.１０１mmol、４当量),ＴＢＡＩ(０.９４mg、０.００２５４mmol、０.１当量)およびＰ(ｏ－トリル)３(３.８７mg、０.０１２.７mmol、０.５当量)を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｂ－７－１(１２.０mg、２３.９μmol、９４.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.32 - 12.85 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 5.91 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 4H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.63 - 1.62 (m, 2H).
工程５：Ｂ－７－１(６.００mg、０.０１１９mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１mL)溶液に、Ｔ３Ｐ(４.５７mg、０.０１４３mmol、１.２当量)、ＤＩＥＡ(４.６４mg、０.０３５８mmol、３当量)およびプロパン－２－アミン(１.４１mg、０.０２３９mmol、２当量)のＤＣＭ(１mL)溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(０.５mL)でクエンチし、ＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｂ－８－１(６.００mg、０.０１１mmol、９２.４％収率)を黄色油状物として得た。
工程６. Ｂ－８－１(６mg、０.０１１mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(７７０mg、６.７５mmol、６１０当量)を添加した。反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２(１.８４mg、０.００３２mmol、２８.７％収率)を灰白色固体として得た。
実施例３～実施例５は、アミド形成のために対応するアミンを用いて、一般法Ｂを使用して製造した。
２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(Ｃ－１－１)の製造
工程１. ５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール(２１.０ｇ、１０７mmol、１当量)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を氷浴上で冷却し、ＫＯｔＢｕ(３５.９ｇ、３２０mmol、３当量)を少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃で撹拌し、Ｉ２(５４.１ｇ、２１３mmol、４２.９mL、２当量)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を滴加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(２０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(１２０ｇ、３５０mmol、８２％収率、９４％純度)を白色固体として得た。LCMS: 324.7 (M+1).
工程２. ５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(２５.０ｇ、７７.４mmol、１当量)および３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(１３.０ｇ、１５５mmol、２当量)のトルエン(２５０mL)溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸(２.６７ｇ、１５.５mmol、０.２当量)を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(２４.０ｇ、５８.９mmol、７６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.54 (m, 3H).
工程３. ５－ブロモ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(２３.０ｇ、５６.５mmol、１当量)およびエチニル(トリイソプロピル)シラン(１１.３ｇ、６２.２mmol、１.１当量)の混合物のＤＭＦ(２５０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５５.２ｇ、１７０mmol、３当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２.４８ｇ、３.３９mmol、０.０６当量)およびＣｕＩ(６４６mg、３.３９mmol、０.０６当量)を、Ｎ２下、添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(II－１－１、３８.０ｇ、７９.９mmol、７０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.02 (bd, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 18H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).
２－(５－ブロモ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(Ｃ－１－２)の製造
Ｃ－１－２を、出発物質として５－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾールを使用して、Ｃ－１－１に類似する方法に従い、製造した。
エチル ２－(５－ヒドロキシ－３－メチル－ピラゾール－１－イル)アセテート(Ｃ－６－６)の製造
エチル ２－ヒドラジノアセテート；塩酸塩(１９.０ｇ、１２３mmol、１当量)のＥｔＯＨ(２００mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(１０.１ｇ、１２３mmol、１当量)およびエチル ３－オキソブタノアート(１４.３ｇ、１２３mmol、１３.２mL、１当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ２－(５－ヒドロキシ－３－メチル－ピラゾール－１－イル)アセテート(１６.０ｇ、８６.９mmol、７０.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.41 (s, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
エチル ２－(５－ヒドロキシ－３－エチル－ピラゾール－１－イル)アセテート(Ｃ－６－７)の製造
Ｃ－６－７は、出発物質としてエチル ３－オキソペンタノエートを使用して、Ｃ－６－６と同じ方法で製造した。
エチル ２－(３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラゾール－１－イル)アセテート(Ｃ－６－８)の製造
５－メチル－１,２－ジヒドロピラゾール－３－オン(２０.０ｇ、２０４mmol、１当量)およびエチル ２－ブロモアセテート(３０.６ｇ、１８３mmol、０.９当量)の混合物のＤＭＦ(６０mL)およびアセトン(２４０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２８.２ｇ、２０４mmol、１当量)を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、濾過液をＨ２Ｏ(３０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(３０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル ２－(３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラゾール－１－イル)アセテート(１０.０ｇ、５４.３mmol、２６.６%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.47 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
一般法Ｃ：(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例６)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１１.７ｇ、２９.５mmol、１当量)、２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(１５.０ｇ、３２.５mmol、１.１当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(２.４１ｇ、２.９５mmol、０.１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(２８.９ｇ、８８.６mmol、３当量)の混合物のジオキサン(１００mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１４.２ｇ、２１.８mmol、７３.９％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 651.8 (M+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メトキシ]エトキシ]シラン(１.００ｇ、１.５４mmol、１当量)およびＣｓＦ(２.１０ｇ、１３.８mmol、９当量)の混合物のＤＭＳＯ(１０mL)溶液を２５℃で３８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(４０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製して、２－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メトキシ]エタノール(５００mg、１.３１mmol、８５.６％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 381.1 (M+1).
工程３. ２－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メトキシ]エタノール(５００mg、１.３１mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＥＡ(６６５mg、６.５７mmol、５当量)を添加した。混合物を０℃撹拌し、続いてＭｓＣｌ(４５２mg、３.９４mmol、３当量)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製２－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メトキシ]エチルメタンスルホネート(５８０mg、１.２６mmol、９６.２％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 459.1 (M+1).
工程４. ２－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メトキシ]エチルメタンスルホネート(５６０mg、１.２２mmol、１当量)および２,５－ジメチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン(１５１mg、１.３４mmol、１.１当量)の混合物のＤＭＦ(１４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５０６mg、３.６６mmol、３当量)を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水(２０mL)で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５－[５－[２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシメチル]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(３７０mg、７８０μmol、６３.８％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 475.0 (M+1).
工程５. ５－[５－[２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシメチル]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(３６０mg、０.７５９mmol、１当量)のＡＣＮ(１１mL)溶液に、ＮＩＳ(１５４mg、０.６８３mmol、０.９当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液溶液(１Ｍ、１５mL)の２０℃での添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３－エチニル－５－[５－[２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシメチル]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(４０２mg、０.６７０mmol、８８.３％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 600.9 (M+1).
工程６. ４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(２９６mg、１.１７mmol、２当量)およびＰＰｈ３(１６８mg、０.６４１mmol、１.１当量)および酸化銅(Ｉ)(４１.７mg、０.２９１mmol、０.５当量)および３－エチニル－５－[５－[２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシメチル]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(３５０mg、０.５８３mmol、１当量)の混合物のジオキサン(１０.５mL)溶液。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮したおよび残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、{５－[５－[２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシメチル]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール(４５０mg、粗製)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz,1H), 6.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.00 (s,2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.16 (s,3H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.31 (s, 12H)
工程７. ５－[５－[２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシメチル]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール(４００mg、０.５４９mmol、１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(５３７mg、１.６５mmol、３当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(４４.８mg、０.０５４９mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(４mL)およびＨ２Ｏ(０.８mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。混合物を減圧下濃縮したおよび残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｃ－１０－１(１５０mg、０.３１６mmol、５７.６％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 475.3 (M+1).
工程８. Ｃ－１０－１(１４０mg、０.２９５mmol、１当量)のＤＣＭ(７mL)溶液に、ＴＦＡ(７mL)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例６(２０.０mg、０.０４８７mmol、１６.５％収率)を褐色固体として得た。
実施例６～実施例２０を、下に示す対応するＣ－１－Ｘ、Ｂ－２－ＸおよびＣ－６－Ｘを使用して、一般法Ｃで製造した。Ｃ－６－Ｘ化合物は市販されているかまたは慣用法により製造される。実施例１９および実施例２０は、ヨウ素化工程(工程５)なく、位置異性体として得た。
一般法Ｄ：２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２１)の製造
Ｄ－１－１は、一般法Ｃで製造した。
工程１. Ｄ－１－１(７０.００mg、０.１２５mmol、１当量)のＭｅＯＨ(０.９mL)溶液に、ＮａＢＨ４(４７.２４mg、１.２５mmol、１０当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水(２mL)でクエンチし、酢酸エチル(１０mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝１：１)で精製して、Ｄ－２－１(５８mg、０.１１mmol、８９.５７％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 519.1 (M+1)
工程２. Ｄ－２－１(１８.０mg、０.０３４７mmol、１当量)のＤＣＭ(０.６mL)溶液に、ＴＦＡ(０.６６mL)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２１(２.３２mg、０.００５mmol、１４.６％収率)を白色固体として得た。
実施例２１～実施例２７を、下に示すＣ－１－１および対応するＢ－２－ＸおよびＣ－６－Ｘを使用して、一般法ＣおよびＤで製造した。
一般法Ｅ：１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－２－メチルプロパン－２－オール(実施例２８)および１－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]プロパン－２－オン(実施例２９)の製造
Ｅ－１－１は、一般法Ｃを使用して、製造した。
Ｅ－１－１(１００mg、０.２１６mmol、１当量)のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＭｅＭｇＢｒ(３Ｍ、１.４４mL、２０当量)を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ １０mLの０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥＡ １５０mL(５０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例２８(４.６２mg、０.０１０３mmol、４.７６％収率)を黄色固体および実施例２９(２.１２mg、０.００４９mmol、２.２７％収率)を黄色固体として得た。
実施例３０および実施例３１を、一般法Ｅで製造した。
一般法Ｆ：(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例３２)の製造
Ｆ－１－１は、一般法Ｄを使用して、製造した。
工程１. Ｆ－１－１(１００mg、０.１９８mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＥＡ(１００mg、０.９９１mmol、５当量)およびＭｓＣｌ(６８.１mg、０.５９５mmol、３当量)を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)の０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｆ－２－１を得た。LCMS: m/z 583.0 (M+1).
工程２. Ｆ－２－１(１１０mg、０.１８９mmol、１当量)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７８.３mg、０.５６６mmol、３当量)およびピロリジン(２６.９mg、０３７８mmol、２当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(３０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(３０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｆ－３－１(３７.０mg、０.０６６４mmol、３５.１％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 558.4 (M+1).
工程４. Ｆ－３－１(３７.０mg、０.０６６４mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３２をＴＦＡ塩として、褐色固体(４.１２mg、０.００６８mmol、１０.２％収率)として得た。
実施例３３および実施例３４を、一般法Ｆを使用して製造した。
トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(Ｇ－１－１)の製造
２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(２ｇ、４.３３mmol)の１,４－ジオキサン(２０.８６mL)溶液に、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(１.４３ｇ、５.６３mmol)およびカリウムアセテート(１.２８ｇ、１３.００mmol)を添加した。混合物をアルゴンを５分間バブリングしながら撹拌し、続いて触媒Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５８.５５mg、０.２１７mmol)を添加した。容器を密封し、８５℃で１８時間加熱した。反応物をＤＣＭ(８０mL)および水(８０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×４０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(０～５％ＥＡのヘキサン溶液)により、トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(１.８７ｇ、３.６８mmol、８４.８５％収率)を得た。LCMS: m/z 509.28 (M+1).
[(３Ｓ)－３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｇ－２－１)の製造
工程１. (３Ｒ)－ブタン－１,３－ジオール(２.０３ｇ、２２.５３mmol、２.０２mL)のＤＭＦ(４２mL)溶液に、イミダゾール(１.８４ｇ、２７.０３mmol)を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン(３.５６ｇ、２３.６５mmol)を添加した。混合物を０～２２℃で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ(１５０mL)および水(１５０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５０mL)で再抽出した。併せた有機層を１０％塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、(２Ｒ)－４－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシブタン－２－オール(４.０４ｇ、１９.７７mmol、８７.７５％収率)を得た。
工程２. ２－メチルピラゾール－３－オール(２.３３ｇ、２３.７２mmol)、(２Ｒ)－４－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシブタン－２－オール(４.０４ｇ、１９.７７mmol)およびトリフェニルホスフィン(７.７８ｇ、２９.６５mmol)の無水ＤＣＭ(１３.５mL)溶液に、０℃でＤＩＡＤ(６.４０ｇ、３１.６３mmol、６.２mL)を添加した。反応混合物を２時間、０～２２℃で撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(３Ｓ)－３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]シラン(３.２ｇ、１１.２５mmol、５６.９１％収率)を得た。
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(３Ｓ)－３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]シラン(５.６２ｇ、１９.７６mmol)のアセトニトリル(９７mL)溶液に、ＮＢＳ(３.５２ｇ、１９.７６mmol)を添加した。反応混合物を０～２２℃で３時間撹拌し、水(２０mL)でクエンチした。約１／３のアセトニトリルを減圧下除去した。残った溶液をＤＣＭ(７５mL)および水(７５mL)で後処理した。水層をさらに２回ＤＣＭ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、[(３Ｓ)－３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(６.２ｇ、１７.０６mmol、８６.３７％収率)を得た。
[(３Ｒ)－３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｇ－２－２)の製造
Ｇ－２－２を出発物質として(３Ｓ)－ブタン－１,３－ジオールを使用して、Ｇ－２－１と同じ方法に従い製造した。
一般法Ｇ：(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例３５)の製造
工程１. [(３Ｓ)－３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシブトキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(６００mg、１.６５mmol)の１,４－ジオキサン(５.８mL)溶液に、トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(８３４mg、１.６４mmol)およびリン酸三カリウム(２Ｍ水溶液、２.４６mL)を添加した。反応混合物をアルゴンをバブリングして撹拌し、触媒Xphos G4(７１mg、０.０８２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、８０℃で１８時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、Ｇ－３－１(５６１.１５mg、０.８４３mmol、５１.４４％収率)を得た。
Ｇ－３－１を、一般法Ｃの工程２～工程８に類似する方法を使用して、実施例３５に変換した。
実施例３５～実施例３９を、下に示すＧ－１－１および対応するＧ－２－ＸおよびＣ－６－Ｘを使用して、一般法Ｇで製造した。Ｃ－６－Ｘ化合物は市販されているかまたは慣用法により製造される。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(Ｈ－２－１)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(５ｇ、５０.９mmol、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(２－ブロモエチル)カルバメート(１３.７ｇ、６１.１mmol、１.２当量)の混合物のＤＭＦ(５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２１.１ｇ、１５２mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、酢酸エチル(４０mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエチル]カルバメート(１１ｇ、４５.５mmol、８９.４５％収率)を黒色油状物として得た。LCMS: m/z 242.2 (M+1).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエチル]カルバメート(２ｇ、７.８mmol、１当量)のＡＣＮ(２０mL)溶液に、ＮＢＳ(１.４４ｇ、８.１mmol、１.０３当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]カルバメート(１.７３ｇ、６６％収率)を赤色油状物として得た。
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]カルバメート(５.２０ｇ、１６.２mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(７０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、１６.９mL、２.６当量)を、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間、Ｎ２下に撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(６.０４ｇ、３２.５mmol、２当量)を添加した。混合物を－７８℃で１時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ(１０mL)の添加によりクエンチし、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(６ｇ、粗製)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 368.0 (M+1).
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[１－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(Ｈ－２－２)の製造
Ｈ－２－２を、Ｈ－２－１に類似する方法に従い、製造した。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[３－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(Ｈ－２－３)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]カルバメート(２０.０ｇ、６２.５mmol、１当量)のＤＭＦ(１２０mL)溶液に、ＮａＨ(７.５０ｇ、１８７mmol、６０％純度、３当量)を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ(１３.３０ｇ、９３.７mmol、１.５当量)を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]－Ｎ－メチル－カルバメート(２０.０ｇ、５９.８mmol、９５％収率)を白色油状物として得た。LCMS: m/z 336.7 (M+1).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]－Ｎ－メチル－カルバメート(２０.０ｇ、５９.８mmol、１当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、２３.９mL、１当量)を－７８℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(２２.２ｇ、１１９mmol、２当量)を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５０mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｈ－２－３(２１.２ｇ、５５.６mmol、９２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 381.9 (M+1).
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[３－[１－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(Ｈ－２－４)およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[３－[２,５－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(Ｈ－２－５)の製造
Ｈ－２－４およびＨ－２－５を、Ｈ－２－３に類似する方法で製造した。
３－(ブロモメチル)－４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール(Ｈ－４－１)および３－(ブロモメチル)－４－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール(Ｈ－４－２)の製造
工程１. エチル ２,４－ジオキソヘキサノエート(１０.０ｇ、５８.１mmol、１当量)のＡｃＯＨ(６５.７ｇ、１.０９mol、１８.８当量)溶液に、メチルヒドラジン(７.４５ｇ、６４.７mmol、４０％純度、１.１１当量)を０℃で添加した。混合物を１５℃で５時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液を０％～５０％)で精製して、エチル ５－エチル－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(１０.１ｇ、５５.５mmol、９５.５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.59 (s, 1 H), 4.39 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.62 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
エチル ５－エチル－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(１.３３ｇ、７.３０mmol、１２.６％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.65 (s, 1 H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.18 - 4.11 (m, 4 H), 2.65 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
工程２. エチル １,５－ジメチルピラゾール－３－カルボキシラート(３.００ｇ、１７.８mmol、１当量)のＭｅＣＮ(３０mL)溶液に、ＮＩＳ(４.４１ｇ、１９.６mmol、１.１当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。残渣を氷水(２００mL)に注加した。水相を酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。併せた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ４－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(４.２０ｇ、１４.３mmol、８０.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３. エチル ４－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(２.００ｇ、６.８０mmol、１当量)のＴＨＦ(３０mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(２９６mg、１３.６mmol、２当量)を、３回に分けて２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０mL)を、０℃で、Ｎ２下、滴加した。混合物を３０分間撹拌した。完了したら、水相を酢酸エチル(３０mL×２)で抽出した。併せた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(４－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(１.４ｇ、８１％収率)を白色固体として得た。LCMS: 252.8 (M+1).
工程４. (４－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(３００mg、１.１９mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＰＰｈ３(４６８mg、１.７９mmol、１.５当量)を０℃で添加した。次いで、混合物にＣＢｒ４(５９２mg、１.７９mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３－(ブロモメチル)－４－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール(Ｈ－４－２、２６０mg、６９％収率、１００％純度)を白色固体として得た。LCMS m/z 316.7 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
エチル ５－エチル－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートを、類似の方法に従い３－(ブロモメチル)－４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール(Ｈ－４－１)に変化した。
５－(ブロモメチル)－３－エチル－４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール(Ｈ－４－３)の製造
Ｈ－４－３を、Ｈ－４－１に類似する方法に従い、製造した。
２－[３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｈ－４－４)および２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｈ－４－５)の製造
工程１. エチル ５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１ｇ、６.４９mmol)、２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(３.１０ｇ、１２.９７mmol、２.７８mL)、無水炭酸カリウム(２.６９ｇ、１９.４６mmol)の混合物のアセトニトリル(２８.５mL)溶液を室温で一夜撹拌した。混合物を、次いで水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×７５mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル １－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートおよびエチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートの混合物(１.５７ｇ、５.０１mmol、７７.３１％収率)を得た。LCMS: m/z 313.03 (M+1)
工程２. エチル １－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートおよびエチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(７８５.００mg、２.５１mmol)の混合物をアセトニトリル(３５mL)に溶解した。Ｎ－ヨードスクシンイミド(２.２６ｇ、１０.０５mmol)をこの溶液に添加し、混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル １－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートおよびエチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートの混合物(０.９７ｇ、２.２１mmol、８８.０８％収率)を得た。LCMS: m/z 438.82 (M+H).
工程３. エチル １－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートおよびエチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(０.９７ｇ、２.２１mmol)の混合物のメタノール(１１.６５mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１７８.８６mg、４.７３mmol)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌した。次いで、反応物を水(５mL)で希釈し、酢酸エチル(５０mL)。層を分離し、水相を酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、[４－ヨード－５－メチル－１－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メタノールおよび[４－ヨード－５－メチル－２－(２－トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メタノールの混合物(７４５mg、２.０２mmol、７３.１３％収率)を得た。LCMS: m/z 396.87 (M+H).
工程４. [１－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノールおよび[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(７４５mg、１.８８mmol)の合物のＤＣＭ(１５.４１mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(７３９.５４mg、２.８２mmol)および四臭化炭素(９３５.０５mg、２.８２mmol、２７３.４１μL)を０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水(１０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(３×５０mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２－[３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｈ－４－４、１９２mg、０.４１８mmol、２２.２４％収率)および２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｈ－４－５、５６４mg、１.２３mmol、６５.３４％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z = 458.73
一般法Ｈ：(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例４０)
工程１. ２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(５.１８ｇ、１１.２mmol、０.７５当量)およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(５.５０ｇ、１５.０mmol、１当量)の混合物のジオキサン(８０mL)およびＨ２Ｏ(１６mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１４.６ｇ、４４.９mmol、３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.１０ｇ、１.５０mmol、０.１当量)を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(３.７０ｇ、３９％収率、１００％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.02 (br s, 1H), 5.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 - 1.14 (m, 18H), 1.14 - 1.12 (m, 3H).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(２.００ｇ、３.２２mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(３５mL)溶液に、ＮａＨ(３８６mg、９.６５mmol、６０.０％純度、３当量)を、少しずつ０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて５－(ブロモメチル)－４－ヨード－１,３－ジメチル－ピラゾール(１.２２ｇ、３.８６mmol、１.２当量)を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡ(１０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(２.９０ｇ、粗製)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 856.5 (M+1).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(２.００ｇ、２.３４mmol、１当量)の混合物のＤＭＳＯ(２０mL)溶液に、ＣｓＦ(７１０mg、４.６７mmol、２当量)を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－Ｎ－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]カルバメート(１.２０ｇ、６８％収率、９３.２％純度)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 700.4 (M+1).
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－Ｎ－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]カルバメート(１.７５ｇ、２.５０mmol、１当量)および４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(９５２mg、３.７５mmol、１.５当量)の混合物のジオキサン(２０mL)溶液に、Ｃｕ２Ｏ(１７９mg、１.２５mmol、０.５当量)およびＰＰｈ３(６５６mg、２.５０mmol、１当量)を、Ｎ２下、添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(１.９０ｇ、９１％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 6.52 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 5H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 5H), 1.84 - 1.65 (m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 21H).
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(１.９０ｇ、２.３０mmol、１当量)の混合物のジオキサン(２０mL)およびＨ２Ｏ(４mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１６８mg、０.２３０mmol、０.１当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１.５０ｇ、４.５９mmol、２当量)を、Ｎ２下に添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｈ－８－１(６００mg、４５％収率)を黄色固体として得た。LCMS: 574.3 (M+1)
工程６. Ｈ－８－１(６００mg、１.０５mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(６mL)溶液に、ＴＦＡ(４.６２ｇ、４０.５mmol、３８.７当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物にＮａＨＣＯ３をｐＨ＝７～８まで添加した。濾過後、濾液をＨ２Ｏ(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(５mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、実施例４０を得た。
実施例４０～実施例４２を、表に示す対応するＣ－１－１および対応するＨ－２－ＸおよびＨ－４－Ｘを使用して、一般法Ｈで製造した。実施例４３～実施例４７を、表に示すＣ－１－１および対応するＨ－２－ＸおよびＨ－４－Ｘを使用して、さらに第一工程後さらなる脱Ｂｏｃ工程を伴い、一般法Ｈで製造した：
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(６.００ｇ、９.４４mmol、１当量)のＤＣＭ(１２０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(１０.６ｇ、４７.１mmol、５当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－エタナミン(４.００ｇ、７.４７mmol、７９％収率、粗製)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 536.2 (M+1)
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(Ｉ－２－１)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(１.００ｇ、１０.２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル (５Ｒ)－５－メチル－２,２－ジオキソ－オキサチアゾリジン－３－カルボキシラート(２.４２ｇ、１０.２mmol)の混合物のＤＭＦ(４９mL)および無水炭酸カリウム(４.２３ｇ、３０.６mmol)溶液を８０℃で１８時間加熱した。懸濁液をセライトで濾過し、ＤＣＭ(５００mL)で希釈した。クエン酸水溶液(１Ｍ、１００mL)を添加し、混合物を、ＬＣＭＳで生成物のピークのみが観察されるようになるまで、１時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ(２×１５０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(２.５９ｇ、１０.１４mmol、９９.５％収率)を得た。LCMS: m/z 255.99 (M+1).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(１.３ｇ、５.０９mmol)をアセトニトリル(６３mL)に溶解した。Ｎ－ブロモスクシンイミド(１.０４ｇ、５.８６mmol)をこの溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(１.２３ｇ、３.６８mmol、７２.３％収率)を得た。LCMS: m/z 335.78 (M+1).
一般法Ｉ：(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例４８)
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(５６４mg、１.６９mmol)およびトリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(９４４.０８mg、１.８６mmol)の１,４－ジオキサン(５mL)および水(５mL)溶液に、炭酸ナトリウム(５３６.６０mg、５.０６mmol)を添加した。混合物を５分間、アルゴンをバブリングして撹拌し、続いて触媒Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２－ＤＣＭ(６８.９１mg、０.０８４４mmol)を添加した。容器を密閉し、８５℃で１８時間加熱した。反応物をＤＣＭ(２０mL)および水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｈ－３－９(６５７mg、１.０３mmol、６１.２％収率)を得た。LCMS: m/z 636.04 (M+1).
Ｈ－３－９を、一般法Ｈにおける工程２～工程５に従い、実施例４８に変換した。
実施例４８～実施例５０を、表に記載するＧ－１－１および対応するＩ－２－ＸおよびＨ－４－Ｘを使用して、一般法Ｉで製造した。
一般法Ｊ：１－[(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン(実施例５１)
実施例３８(７０.０mg、０.１８０mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(２mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(３６.７mg、０.３５９mmol、２当量)およびＴＥＡ(７２.８mg、０.７１９mmol、４当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３(３０.０mg)を２５℃で添加して、クエンチした。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(５mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、実施例４９(５９.１mg、０.１２９mmol、７１.７％収率)を白色固体として得た。
実施例４９～実施例５２を、下に示す対応する出発物質を使用して、一般法Ｊに従い製造した。
一般法Ｋ：
実施例１８(９０.０mg、０.２３１mmol、１当量)およびＨＣＨＯ(１０４mg、３.４７mmol、１５当量)の混合物のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＨＯＡｃ(１３.８mg、０.２３１mmol、１３.２μL、１当量)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０.５時間撹拌した。次いで、反応物にＮａＢＨ３ＣＮ(２１.７mg、０.３４６mmol、１.５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(０.０５mL)でクエンチし、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例５５を、ＴＦＡ塩(２９.４mg、０.０５６２mmol、２４％収率)として、白色固体として得た。
実施例５５～実施例６１を、下に示す対応する出発物質を使用して、一般法Ｊに従い製造した。
(１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン(実施例６２)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(４.６０ｇ、７.４０mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(６０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(８.３３ｇ、３６.９mmol、１.８５mL、５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、残渣を水(６０mL)で希釈し、ＥＡ(２×７０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエタナミン(４.００ｇ、８０％収率)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 522.4 (M+1)
工程２. ２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエタナミン(２.４０ｇ、４.６０mmol、１当量)および２－クロロアセチルクロライド(７７９mg、６.９０mmol、５４８μL、１.５当量)の混合物のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＴＥＡ(４６５mg、４.６０mmol、１当量)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－クロロ－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]アセトアミド(１.５０ｇ、２.５１mmol、５４％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 3H), 5.90 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 21H).
工程３. ２－クロロ－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]アセトアミド(１.４０ｇ、２.３４mmol、１当量)および２,５－ジメチルピラゾール－３－オール(３４１mg、３.０４mmol、１.３当量)の混合物のＤＭＦ(２mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９７０mg、７.０２mmol、３当量)を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]アセトアミド(１.４０ｇ、２.０８mmol、８８％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 674.9 (M+1).
工程４. ２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]アセトアミド(１.３０ｇ、１.９３mmol、１当量)の混合物のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、ＣｓＦ(１.４７ｇ、９.６５mmol、５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]アセトアミド(６２－４、５６０mg、１.０８mmol、５６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H)
６２－４を、一般法Ｃにおける工程５～工程８に従い、実施例６２に変換した。
(１１Ｅ)－１－[(メタンスルホニル)メチル]－１９,２０－ジヒドロ－１Ｈ,８Ｈ,１８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,５,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシンの製造
工程１. １Ｈ－ピラゾール－３－オール(１０.０ｇ、１１９mmol、１当量)の混合物のＰｙ(５０mL)溶液を９５℃で０.５時間撹拌した。混合物に、酢酸無水物(１２.１ｇ、１１９mmol、１１.１mL、１当量)のピリジン(５０mL)溶液を添加した。反応を９５℃で２.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水(８０mL)で希釈し、ＥＡ(３×１２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をＰＥ(３０ml)で摩砕し、濾過し、減圧下乾燥させて、１－(３－ヒドロキシピラゾール－１－イル)エタノン(１２.０ｇ、９５.１５mmol、８０.００％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
工程２. １－(３－ヒドロキシピラゾール－１－イル)エタノン(１２.０ｇ、９５.２mmol、１当量)および３－ブロモプロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２６.５ｇ、１０５mmol、１.１当量)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３９.４ｇ、２８５mmol、３当量)を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応物を水(３００mL)で希釈し、次いでＥＡ(３×３００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１－[３－[３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]ピラゾール－１－イル]エタノン(２４.０ｇ、８０.４mmol、８４.５％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: 299.4 (M+1).
工程３. １－[３－[３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロポキシ]ピラゾール－１－イル]エタノン(５.００ｇ、１６.７mmol、１当量)および４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(１２.８ｇ、５０.３mmol、３当量)、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－(４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル)ピリジン(８９９mg、３.３５mmol、０.２当量)、ビス(１,５－シクロオクタジエン)ジ－μ－メトキシジイリジウム(Ｉ)(１.１１ｇ、１.６８mmol、０.１当量)の混合物のＴＨＦ(５０mL)溶液を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(３×８０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロポキシ]シラン(６.００ｇ、１５.７mmol、９３.７％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 383.1 (M+1).
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[[４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロポキシ]シラン(７.００ｇ、１８.３mmol、１.０当量)、２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(９.２９ｇ、２０.１mmol、１.１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１７.９ｇ、５４.９mmol、３.０当量)、ジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１.１９ｇ、１.８３mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(１５０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を９０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[[４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロポキシ]シラン(３.００ｇ、４.５２mmol、２４.７％収率、９６％純度)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 638.0 (M+1)
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[[４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロポキシ]シラン(１.５０ｇ、２.３５mmol、１.０当量)のジオキサン(２０mL)溶液に、２,６－ジメチルピリジン(５０５mg、４.７１mmol、２.０当量)およびクロロ(メチルスルファニル)メタン(１.１４ｇ、１１.８mmol、５.０当量)を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３－[２－(メチルスルファニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－オール(５００mg、０.８４１mmol、３５.７％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 583.7 (M+1).
工程６. ３－[２－(メチルスルファニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－オール(１.００ｇ、１.７２mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、イミダゾール(３５０mg、５.１５mmol、３.０当量)およびＴＢＳＣｌ(３８８mg、２.５７mmol、１.５当量)を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[２－(メチルスルファニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]シラン(９００mg、１.２９mmol、７５.３％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 697.7 (M+1).
工程７. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[２－(メチルスルファニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]シラン(１.２０ｇ、１.７２mmol、１.０当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(６２９mg、３.１０mmol、８５％純度、１.８当量)を０℃で添加した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[３－[２－(メチルスルホニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]シラン(６４－１、７２０mg、９８７mmol、５７.４％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 729.2 (M+1).
６４－１を、一般法Ｃにおける工程２,３,４,６,７および８に従い、工程３において２－ヨードフェノールを使用して、実施例６４に変換した。
(１３Ｒ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール(実施例６５)および(１３Ｓ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール(実施例６６)の製造
工程１. プロパン－１,２－ジオール(２５.０ｇ、３２８mmol、１当量)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、ＴＢＳＣｌ(４９.５ｇ、３２８mmol、１当量)およびイミダゾール(２２.３ｇ、３２８mmol、１当量)を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水(４００mL)でクエンチし、酢酸エチル(４００mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－２－オール(５５.０ｇ、２８８mmol、８７％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 5.7, 11.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 5.4, 9.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
工程２. １－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－２－オール(１０.０ｇ、５２.５mmol、１当量)のＴＨＦ(１１０mL)溶液に、ＮａＨ(４.２０ｇ、１０５mmol、６０％純度、２当量)を、０℃で、少しずつで添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル ２－ヨードアセテート(１９.０ｇ、７８.８mmol、１.５当量)のＴＨＦ(５mL)溶液を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、ＥＡ(１５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１～３０：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エトキシ]アセテート(８.５０ｇ、２７.９mmol、５３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.50 - 1.45 (m, 10H), 1.18 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 4.4 Hz, 9H), 0.10 - 0.05 (m, 6H).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル ２－((１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)オキシ)アセテート(８.５０ｇ、２７.９mmol、１当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、ＬＡＨ(１.０６ｇ、２７.９mmol、１当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２００mL)でクエンチし、ＥＡ(２５０mL×３)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～４：１)で精製して、２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エトキシ]エタノール(４.４０ｇ、１８.７mmol、６７％収率)を無色油状物として得た。
工程４. ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エトキシ]エタノール(４.３０ｇ、１８.３mmol、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＴＥＡ(９.２８ｇ、９１.７mmol、５当量)、次いでＭｓＣｌ(１２.６ｇ、１１０mmol、６当量)を、０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(１５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エトキシ]エチルメタンスルホネート(５.７０ｇ、１８.２mmol、９９％収率)を黄色油状物として得た。
工程５. ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エトキシ]エチルメタンスルホネート(５.７０ｇ、１８.２mmol、１当量)および２－メチルピラゾール－３－オール(３.５８ｇ、３６.４mmol、２当量)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７.５６ｇ、５４.７mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝５：１～４：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]プロポキシ]シラン(３.６０ｇ、１１.４mmol、６２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS:315.6 (M+1) m/z
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]プロポキシ]シラン(３.５０ｇ、１１.１３mmol、１当量)のＭｅＣＮ(６０mL)溶液に、ＮＢＳ(１.９８ｇ、１１.１mmol、１当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～１：１で精製して、２－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]プロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(３.００ｇ、７.６３mmol、６８％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 394.4 (M+1)
工程７. ２－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]プロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(３.００ｇ、７.６３mmol、１当量)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、９.１５mL、３当量)を、－７８℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(４.２６ｇ、２２.８mmol、３当量)を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(６０mL)でクエンチし、ＥＡ(６０mL×３)で抽出し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝８：１～６：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエトキシ]プロポキシ]シラン、６５－１(２.４０ｇ、５.４５mmol、７１％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 441.2 (M+1)
残りの工程を方法Ｇに従い実施し、続いてＳＦＣ分離をして、任意に割り当てられた異性体実施例６５および実施例６６を得た。
２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１６Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール(実施例６７)の製造
実施例６７を、６５－３およびＣ－６－６から、一般法Ｃおよび一般法Ｄにより製造した。
(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－１６－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール(実施例６８)の製造
実施例６８を、方法Ｆに類似する方法で、６７－２から製造した。
実施例６９を、Ｄ－１－３および(３Ｓ)－ピロリジン－３－オールから一般法Ｄおよび一般法Ｆにより製造した。
３Ｒ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－(２－ヨードフェノキシ)ピロリジン－２－オン(Ｉ－７０)の製造
工程１. (３Ｓ)－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン(２１.３ｇ、２１０mmol、１当量)およびＴＢＳＣｌ(４７.６ｇ、３１６mmol、３８.７mL、１.５当量)およびイミダゾール(２８.７ｇ、４２１mmol、２当量)の混合物のＤＣＭ(２２０mL)溶液を、０℃、次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(２００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(８０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(２２０ｇシリカゲルカラム、ＥＡのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシピロリジン－２－オン(４９.０ｇ、１９６mmol、９３％収率、８６％純度)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.27 (td, J = 7.6, 9.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 8.0, 12.8 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: m/z 216.2 (M+1)
工程２. (３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシピロリジン－２－オン(２１.０ｇ、９７.５mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(１８９mL)溶液にＮａＨ(５.８５ｇ、１４６mmol、１１６μL、６０％純度、１.５当量)を添加し、０℃で撹拌した。次いで、混合物を０℃で０.５時間撹拌した。次いで、メチル ２－ブロモアセテート(２２.４ｇ、１４６mmol、１３.８mL、１.５当量)を添加し、次いで混合物を０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(４００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(２２０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、メチル ２－[(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル]アセテート(２７.８ｇ、９６.７mmol、９９％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.86 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.70(m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: m/z 288.4 (M+1)
工程３. メチル ２－[(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル]アセテート(２６.８ｇ、９３mmol、１当量)の混合物のＭｅＯＨ(４８０mL)溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４(１０.２ｇ、４６６mmol、５当量)を添加し、次いで混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＮＨ４Ｃｌ(６０mL)でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０－～１００％)で精製して、(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－(２－ヒドロキシエチル)ピロリジン－２－オン(２２.０ｇ、８４.８mmol、９１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.51 - 3.31 (m, 4H), 2.81 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 1.99 (d, J = 8.4, 12.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: m/z 260.2 (M+1)
工程４. (３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－(２－ヒドロキシエチル)ピロリジン－２－オン(１０.５ｇ、４０.５mmol、１当量)のＤＣＭ(１０５mL)溶液に、ＴＥＡ(２０.５ｇ、２０２mmol、２８.２mL、５当量)およびＭｓＣｌ(１３.９ｇ、１２１mmol、９.４０mL、３当量)を添加し、次いで混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＮａＨＣＯ３(８０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(７０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、２－[(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル]エチルメタンスルホネート(１３.０ｇ、３８.５mmol、９５％収率)を褐色油状物として得た。
工程５. ２－[(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－２－オキソ－ピロリジン－１－イル]エチルメタンスルホネート(１３.０ｇ、３８.５mmol、１当量)および２－メチルピラゾール－３－オール(４.９１ｇ、５０.１mmol、１.３当量)のＤＭＦ(１８０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１６.０ｇ、１１６mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(４００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエチル]ピロリジン－２－オン(１１.５ｇ、３３.９mmol、８８％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 7.63 (s, 1H), 5.67 - 5.58 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 4.06 (d, J = 7.2, 11.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.40 (d, J = 6.8, 14.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 9H), 0.18 (d, J = 11.8 Hz, 6H). LCMS: m/z 340.0 (M+1)
工程６. (３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエチル]ピロリジン－２－オン(８.２０ｇ、２４.２mmol、１当量)のＡＣＮ(８２mL)溶液に、ＮＢＳ(４.３０ｇ、２４.２mmol、１当量)および０℃を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を溶媒Ｎａ２ＳＯ３ ５０mLの２０℃での添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ(４０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２０ｇシリカゲルカラム、ＥＡのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｓ)－１－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－ピロリジン－２－オン(４.１０ｇ、９.８０mmol、４１％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 3H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 0.95- 0.89 (m, 1H), 0.92 (s, 8H), 0.23 - 0.11 (m, 6H). LCMS: m/z 419.7 (M+1)
工程７. トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(３.９８ｇ、７.８２mmol、１当量)、(３Ｓ)－１－[２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエチル]－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－ピロリジン－２－オン(３.６０ｇ、８.６０mmol、１.１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(７.６５ｇ、２３.５mmol、３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２－ＤＣＭ(５１０mg、０.７８２mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(８０mL)およびＨ２Ｏ(１６mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０－～１００％)で精製して、(３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(４.１５ｇ、５.７６mmol、７４％収率)を黒色褐色油状物として得た。LCMS: m/z 720.7 (M+1)
工程８. (３Ｓ)－３－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(４.００ｇ、５.５５mmol、１当量)およびＣｓＦ(５.０６ｇ、３３.３mmol、１.２３mL、６当量)の混合物のＤＭＳＯ(４０mL)溶液を、２５℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ １００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２ｇシリカゲルカラム、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｓ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン(１.４０ｇ、３.１１mmol、５６％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 5.58(dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.80- 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m,2H), 1.60 (d, J = 3.6 Hz, 2H). LCMS: m/z 450.1(M+1)
一般法Ｌ。(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン(実施例７０)の製造
工程１. (３Ｓ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン(１.３０ｇ、２.８９mmol、１当量)、２－ヨードフェノール(１.４０ｇ、６.３６mmol、７１８μL、２.２当量)およびＰＰｈ３(１.６７ｇ、６.３６mmol、２.２当量)の混合物の２－ＭｅＴＨＦ(６５mL)溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＤＩＡＤ(１.２９ｇ、６.３６mmol、１.２４mL、２.２当量)を混合物に０℃で滴加し、得られた混合物をさらに２時間、２５℃で、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をコンビフラッシュ(４０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｒ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－(２－ヨードフェノキシ)ピロリジン－２－オン(１.３５ｇ、２.０７mmol、７２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.34 -7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.73 (d, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H),4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 4H). LCMS: m/z 651.9 (M+1)
工程２. (３Ｒ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－(２－ヨードフェノキシ)ピロリジン－２－オン(６５０mg、０.９９８mmol、１当量)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(５０７mg、２.００mmol、２当量)、トリフェニルホスフィン(２８８mg、１.１０mmol、１.１当量)、Ｃｕ２Ｏ(７１.４mg、０.４９９mmol、５１.０μL、０.５当量)の混合物のジオキサン(２６mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を７０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をコンビフラッシュ(２０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｒ)－３－(２－ヨードフェノキシ)－１－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(４７５mg、０.６１mmol、６１％収率)を褐色油状物として得た。
工程３. (３Ｒ)－３－(２－ヨードフェノキシ)－１－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(４５０mg、０.５７７mmol、１当量)、Xphos Pd G4(４９.７mg、０.０５８mmol、０.１当量)、Ｋ３ＰＯ４(３６７mg、１.７３mmol、３当量)の混合物のＤＭＡ(２３mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を溶媒Ｈ２Ｏ ４０mLの２０℃での添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(４ｇシリカゲルカラム、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を０～１００％)で精製して、(１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(１１０mg、０.２０９mmol、３６％収率)を褐色油状物として得た。
工程４. (１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(１００mg、０.１９０mmol、１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＦＡ(７.７０ｇ、６７.５mmol、５.００mL、３５５当量)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をコンビフラッシュ(４ｇシリカゲルカラム、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を０～１０％)で精製して、(１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(３１.０３mg、０.０６５mmol、３４％収率、９２.９％純度)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.19 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 -7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m,1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H),2.27 - 2.18 (m, 1H)
２－(５－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(Ｉ－７１)の製造
工程１. ５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール(５.００ｇ、２３.３mmol、１当量)およびＩ２(１１.８ｇ、４６.５１mmol、２当量)の混合物のＤＭＦ(１００mL)溶液に、ＮａＯＨ(２.７９ｇ、６９.８mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(３００mL)でクエンチし、酢酸エチル(１２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１)で精製して、５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(７.５０ｇ、２２.０mmol、９５％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 340.4 (M+1).
工程２. ５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(６.５０ｇ、１９.１mmol、１当量)のトルエン(６５mL)溶液に、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(３.９８ｇ、４７.３mmol、２.４８当量)およびＤＨＰ(３２１mg、３.８１mmol、０.２当量)を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１０：１)で精製して、５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(９.００ｇ、１８.９mmol、９９％収率、８９％純度)を黄色固体として得た。
工程３. ５－ブロモ－７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(３.００ｇ、７.０６mmol、１当量)、エチニル(トリイソプロピル)シラン(２.５７ｇ、１４.１mmol、２当量)、ＴＥＡ(１０.９ｇ、１０８mmol、１５当量)、XPhos Pd G3(５９７mg、０.７０６mmol、０.１当量)およびＣｕＩ(６７.２mg、０.３５３mmol、０.０５当量)の混合物のＡＣＮ(３０mL)溶液を、２５℃で３時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を水(８０mL)でクエンチし、酢酸エチル(３５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１０：１)で精製して、２－(５－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(４.００ｇ、７.０１mmol、９９％収率、８４％純度)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 480.8 (M+1).
(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,１６,１８－トリメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール(実施例７１)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(１８.２ｇ、１８５mmol、１当量)、２－(２－ブロモエトキシ)エタノール(４７.０ｇ、２７８mmol、１.５当量)およびＫ２ＣＯ３(７６.９ｇ、５５６mmol、３当量)の混合物のＤＭＦ(２００mL)溶液に、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(６００mL)でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１０：１)(２５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：１)で精製して、２－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]エタノール(２５.０ｇ、１３４mmol、７２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 186.9 (M+1).
工程２. ２－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]エタノール(２５.０ｇ、１３４mmol、１当量)およびイミダゾール(２７.４ｇ、４０３mmol、３当量)の混合物のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、ＴＢＳＣｌ(２８.３ｇ、１８８mmol、１.４当量)、混合物を２５℃で３時間撹拌したを添加した。完了したら、混合物を水(８００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]エトキシ]シラン(４５.０ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 301.6 (M+1).
工程３～４を、中間体Ｈ－２－１の合成の工程２～３に類似する方法で実施した。
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエトキシ]エトキシ]シラン(２.００ｇ、４.６９mmol、１当量)、２－(５－ブロモ－７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(２.７０ｇ、５.６３mmol、１.２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.５８ｇ、１４.１mmol、３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(３８３mg、０.４６９mmol、０.１当量)の混合物ジオキサン(４０mL)およびＨ２Ｏ(８mL)溶液を９０℃で１６時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝３：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[２－[４－[７－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエトキシ]エトキシ]－ジメチル－シラン(１.９６ｇ、２.８０mmol、６０％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 699.9 (M+1).
残りの工程を、一般法Ｇに記載のものに類似する方法で実施して、実施例７１を得た。
(１７Ｅ)－１５－(２－メトキシエチル)－８,１６－ジメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(Ｉ－７２)の製造
Ｉ－７２を、一般法Ｃの工程１～３に類似する方法で合成した。
(１７Ｅ)－１５－(２－メトキシエチル)－８,１６－ジメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例７２)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル)カルバメート(５ｇ、１９.０mmol、１当量)のＡＣＮ(４０mL)溶液に、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン(５.３０ｇ、３８.１mmol、３.５８mL、２当量)およびベンジル(トリエチル)アンモニウム；クロライド(１.７４ｇ、７.６３mmol、０.４当量)およびＫ２ＣＯ３(７.９０ｇ、５７.１mmol、３当量)を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)カルバメート(６.１ｇ、９９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 - 7.89 (m, 4H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 3H), 1.45 (s, 4H), 1.24 (s, 5H)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(１,３－ジオキソイソインドリン－２－イル)－Ｎ－(２－メトキシエチル)カルバメート(６ｇ、１８.７mmol、１当量)のＥｔＯＨ(１００mL)溶液に、Ｎ２Ｈ４.Ｈ２Ｏ(６.３１ｇ、１２３mmol、６.１２mL、９８％純度、６.５９当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ ２００mLの２５℃での添加によりクエンチし、次いでＥＡ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ(水性)１００mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用して、表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アミノ－Ｎ－(２－メトキシエチル)カルバメート(３.５ｇ、９８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.39 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
工程３. ブト－２－イン酸(６２５mg、７.４４mmol、１当量)およびＤＭＡＰ(９０.８mg、０.７４３mmol、０.１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アミノ－Ｎ－(２－メトキシエチル)カルバメート(１.５ｇ、７.８８mmol、１.０６当量)を０℃で滴加した。次いでＥＤＣＩ(１.５７ｇ、８.１８mmol、１.１当量)を、５等分して、５０分かけて０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨＣｌ(水性)１０mLの２５℃での添加によりクエンチし、次いでＨＣｌ(水性)１０mLで希釈し、ＥＡ(１５mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ(水性)１０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用して、表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(ブト－２－イノイルアミノ)－Ｎ－(２－メトキシエチル)カルバメート(１.５ｇ、７８％収率)を黄色油状物として得た。
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(ブト－２－イノイルアミノ)－Ｎ－(２－メトキシエチル)カルバメート(１.５ｇ、５.８５mmol、１当量)およびプロパン－２－オール(５.８９ｇ、９７.９mmol、１６.７当量)の溶液にＨＣｌ(４Ｍ、３.２mL、２.２当量)を添加した。混合物を６３℃で３０時間撹拌した。完了したら、次いで、得られた残渣にＣＨ３ＣＮ(１００mL、１０mL／ｇ)を添加し、減圧下濃縮した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ(２×４０mL)で洗浄し、次いで濾過液を、減圧下環境温度で乾燥させた。粗製物をさらに精製することなく次工程で使用して、表題化合物１－(２－メトキシエチル)－５－メチル－ピラゾール－３－オール(３００mg、３２％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.39 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
残りの工程を、一般法Ｃに類似する方法で実施して、実施例７２を得た。
３－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン(実施例７３)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート(１０.０ｇ、７８.０mmol、１１mL、１当量)のＥｔＯＨ(１００mL)溶液に、Ｎ２Ｈ４.Ｈ２Ｏ(４.７８ｇ、９３.６mmol、５mL、９８％純度、１.２当量)を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒。Ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドラジノプロパノエート(１１.７ｇ、７３.０mmol、９４％収率)を黄色油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドラジノプロパノエート(１１.７ｇ、７３.０mmol、１当量)のＥｔＯＨ(１３０mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(８.９９ｇ、１１０mmol、１.５当量)およびエチル ３－オキソペンタノエート(１１.６ｇ、８０.３mmol、１.１当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～０／１)で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル ３－(３－エチル－５－ヒドロキシ－ピラゾール－１－イル)プロパノエート(１７.０ｇ、７０.６mmol、９７％収率)を黒色褐色油状物として得た。LCMS: m/z 241.0 (M+1).
工程３～６を、一般法Ｃに類似する方法で実施した。
工程７. ｔｅｒｔ－ブチル ３－[(１７Ｅ)－１５－エチル－５－メチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]プロパノエート(５００mg、０.８２９mmol、１当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(９４.５mg、２.４９mmol、３当量)を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＭｅＯＨ １０mLの０℃での添加によりクエンチした。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１)で精製した。３－[(１７Ｅ)－１５－エチル－５－メチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]プロパン－１－オール(２９０mg、０.５４４mmol、６６％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 603.0 (M+1).
残りの工程を、工程２でジメチルアミンを用いる一般法Ｆに類似する方法で実施して、実施例７３を得た。
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピロリジン－３－オール(実施例７４)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル ６－オキサ－３－アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン－３－カルボキシラート(６.７０ｇ、３６.１mmol、１当量)の混合物のＥｔＯＨ(７０mL)溶液に、Ｎ２Ｈ４.Ｈ２Ｏ(５.８３ｇ、１１４mmol、５.６６mL、９８％純度、３.１６当量)を０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－ヒドラジノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(７.５０ｇ、３４.５mmol、９５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.02 (s, 1H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－ヒドラジノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(７.５０ｇ、３４.５mmol、１当量)およびエチル ３－オキソブタノアート(４.９４ｇ、３７.９mmol、４.８０mL、１.１当量)の混合物のＥｔＯＨ(８０mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(４.２５ｇ、５１.７mmol、１.５当量)を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(７０mL)で希釈し、ＥＡ(２×７０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－ヒドロキシ－４－(５－ヒドロキシ－３－メチル－ピラゾール－１－イル)ピロリジン－１－カルボキシラート(５.９０ｇ、２０.８mmol、６０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.87 (s, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 3H), 1.40 (d, J = 4.8 Hz, 9H).
残りの工程を一般法Ｃに類似する方法で実施して、ラセミ実施例７４を得た。
ラセミ実施例７５を、ラセミ実施例７４から出発して、方法Ｋを使用して合成した。
(３Ｒ,４Ｓ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール(実施例７６)および(３Ｓ,４Ｒ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール(実施例７７)の製造
工程１. ３,６－ジオキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン(１.００ｇ、１１.６mmol、１当量)のＥｔＯＨ(３９mL)溶液に、Ｎ２Ｈ４.Ｈ２Ｏ(１.４８ｇ、２９.０mmol、９８％純度、２.５当量)を０℃で添加した。反応物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、(３Ｒ,４Ｓ)－４－ヒドラジノテトラヒドロフラン－３－オール(７７０mg、６.５２mmol、５６％収率)を白色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.04 - 4.02 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.44(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H)
工程２. (３Ｒ,４Ｓ)－４－ヒドラジノテトラヒドロフラン－３－オール(３.０５ｇ、２５.８mmol、１当量)、エチル ３－オキソブタノアート(３.３６ｇ、２５.８mmol、１当量)およびＮａＯＡｃ(２.１２ｇ、２５.８mmol、１当量)の混合物のＥｔＯＨ(６０mL)溶液を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：３)で精製して、２－[(３Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル]－５－メチル－ピラゾール－３－オール、(７４－１)(２.６５ｇ、１４.４mmol、５６％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.82 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.35 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.06 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.00 (s, 3H). LCMS: m/z 184.9 (M+1)
残りの工程を、一般法Ｃに類似する方法で実施し、続いてＳＦＣ分離して、任意に割り当てた実施例７６および実施例７７を得た。
(ｒａｃ)－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブタン－１－オール(実施例７８)の製造
工程１. トリメチル－(２－トリメチルシリルオキシシクロブテン－１－イル)オキシ－シラン(５.００ｇ、２１.７mmol、１当量)、フェニルメタノール(２.８２ｇ、２６.０mmol、１.２当量)の混合物のＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、１０.８mL、２当量)溶液を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１：０～１０：１)で精製して、２－ベンジルオキシシクロブタノン(３.０２ｇ、７８％収率)を無色油状物として得た。
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－アミノカルバメート(４０５mg、３.０６mmol、１.２当量)および２－ベンジルオキシシクロブタノン(４５０mg、２.５５mmol、１当量)の混合物のＭｅＯＨ(４.５mL)溶液に、ＡｃＯＨ(１５３mg、２.５５mmol、１４６.μL、１当量)を添加して、ｐＨ＝６に調節した。混合物を２５℃で０.２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ(４８１mg、７.６６mmol、３当量)を混合物に添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１mL)でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１：０～４：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２－ベンジルオキシシクロブチル)アミノ]カルバメート(３７２mg、１.２７mmol、５０％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 192.9 (M+1-100)
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２－ベンジルオキシシクロブチル)アミノ]カルバメート(３４２mg、１.１７mmol、１当量)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、７mL、２２.９当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、(２－ベンジルオキシシクロブチル)ヒドラジン(２６７mg、粗製、ＨＣｌ)を赤色油状物として得た。LCMS: m/z 192.9 (M+1)
工程４. (２－ベンジルオキシシクロブチル)ヒドラジン(２６７mg、１.１７mmol、１当量、ＨＣｌ)のＥｔＯＨ(２.７mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(９６.０mg、１.１７mmol、１当量)およびエチル ３－オキソブタノアート(１５２mg、１.１７mmol、１当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１：０～１：１)で精製して、２－(２－ベンジルオキシシクロブチル)－５－メチル－ピラゾール－３－オール(９２.０mg、０.３５６mmol、３０％収率)を赤色油状物として得た。LCMS: m/z 259.1 (M+1)
工程５. ２－(２－ベンジルオキシシクロブチル)－５－メチル－ピラゾール－３－オール(５４０mg、２.０９mmol、１当量)のＭｅＯＨ(２０mL)およびＨＣｌ／ジオキサン(２mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１３０mg、１０％純度)を、Ｎ２下、添加した。懸濁液を数回減圧下脱気し、Ｈ２でパージした。混合物を、Ｈ２(５０psi)下、５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、２－(２－ヒドロキシシクロブチル)－５－メチル－ピラゾール－３－オール(４７５mg、粗製)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 168.9 (M+1)
残りの工程を、一般法Ｃに記載のものに類似する方法で実施し、ラセミ実施例７８を得た。
２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例７９)の製造
実施例７９を、示す適切な中間体を用いて、一般法Ｃおよび一般法Ｄに記載するのに類似の方法で合成した。
(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(Ｉ－８０)の合成
Ｉ－８０を、一般法Ｇおよび方法Ｌに記載するのに類似する方法で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 4.58 - 4.33 (m, 4H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.67 (s, 1H). LCMS: m/z 461.2 (M+1)
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピペリジン－３－オール(実施例８０)および(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]ピペリジン－３－オール(実施例８１)の製造
工程１. Ｉ－８０(１５０mg、０.３２５mmol、１当量)のＤＭＦ(８mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３１８mg、０.９７７mmol、３当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ７－オキサ－３－アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン－３－カルボキシラート(３２４mg、１.６３mmol、５当量)を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５２％～８２％、１５分間)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－４－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート(１５mg、０.０２２mmol、７％収率)を黄色固体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.67 - 8.55 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.23 (m, 6H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.96 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.79 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 3H), 1.49 (s, 9H);LCMS: m/z 660.0 (M+1)およびｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－４－((Ｅ)－１１,５５－ジメチル－２１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１１Ｈ,２１Ｈ,５１Ｈ－６,１０－ジオキサ－２(５,３)－インダゾラ－１(４,５),５(４,３)－ジピラゾールシクロデカファン－３－エン－５１－イル)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(１５mg、０.０２２mmol、７％収率)を黄色固体: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.67 - 8.54 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.27 (m, 6H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 2.91 - 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.50 - 1.48 (m, 9H);LCMS: m/z 660.1 (M+1)として得た。
残りの工程を、一般法Ｃの最終脱保護する方法で実施して、ラセミ実施例８０およびラセミ実施例８１を得た。
(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール(実施例８２)の製造
工程１. (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピペリジン－３－オール(７mg、０.０１２mmol、１当量、ＴＦＡ)のＤＣＥ(１mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＡｃＯＨ(５.５０mg、０.０９２mmol、６当量)およびＰＡＲＡホルムアルデヒド(３０mg)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９.７１mg、０.０４６mmol、３当量)を混合物に添加し、混合物を２５℃で１５.５時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３５％～６５％、１５分間)で精製して、(ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール(４.１６mg、０.００８mmol、５４％収率)を黄色固体として得た。
実施例８３を、実施例８２に使用したのに類似する方法で、ラセミ実施例８１から合成した。
(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例８４)の製造
実施例８４を、一般法Ｆの方法に従い、７９－１および適切なアミンから合成した。
(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－３オ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール(実施例８５)、(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール(実施例８６)、(ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール(実施例８７)および１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール(実施例８８)の製造
工程１および２を、実施例８０に類似する方法で実施して、任意に割り当てたラセミ実施例８５、実施例８６、実施例８７および実施例８８を得た。
２－[３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(Ｉ－８９)の製造
工程１. エチル ５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１０.０ｇ、６４.８mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＬＡＨ(２.９５ｇ、７７.８mmol、１.２当量)を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をゆっくり水(３ml)、飽和水酸化ナトリウム(３ml)および水(９ml)に添加して、クエンチした。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メタノール(３.４０ｇ、３０.３mmol、４６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
工程２. (５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メタノール(２５.０ｇ、２２２mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(３００mL)溶液に、イミダゾール(３０.３ｇ、４４５mmol、２当量)およびＴＢＳＣｌ(５０.４ｇ、３３４mmol、４０.９mL、１.５当量)を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×３００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メトキシ]シラン(６５.０ｇ、９０％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.09 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 - 0.02 (m, 6H).
工程３. メチル ２－ブロモアセテート(４０.５ｇ、２６５mmol、２５.０mL、２当量)、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メトキシ]シラン(３０.０ｇ、１３２mmol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(５４.９ｇ、３９７mmol、３当量)の混合物のＤＭＦ(３００mL)溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、次いで残渣を水(５００mL)で希釈し、ＥＡ(２×５００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテートおよびメチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(２１.２ｇ、３５.５mmol、５２％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.98 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
工程４. メチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテートおよびメチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(２１.２ｇ、３５.５mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(２００mL)溶液に、ＮＩＳ(７.９９ｇ、３５.５mmol、１当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(２００mL)で希釈し、ＥＡ(２×２００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(１３.０ｇ、３０.６mmol、８６％収率)を黄色油状物：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)およびメチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(６.１９ｇ、１４.５mmol、４１％収率)を黄色固体: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)として得た。
工程５. メチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(１２.０ｇ、２８.２mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１７０mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、２０mL、２.８３当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水(１００mL)で希釈し、ＥＡ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[３－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(７.９ｇ、２５.４mmol、９０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.23 (s, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). LCMS: m/z 311.0 (M+1).
工程６. メチル ２－[３－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(６.７０ｇ、２１.６mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(７０mL)溶液に、ＣＢｒ４(１０.７ｇ、３２.４mmol、１.５当量)およびＰＰｈ３(８.５０ｇ、３２.４mmol、１.５当量)を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(８０mL)で希釈し、ＥＡ(２×９０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(９.６０ｇ、粗製)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS: m/z 372.9 (M+1).
一般法Ｍ：(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例８９)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]カルバメート(３０.０ｇ、１７１mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、ＴＥＡ(５１.９ｇ、５１３mmol、７１.４mL、３当量)およびＭｓＣｌ(２３.５ｇ、２０５mmol、１５.９mL、１.２当量)を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１０００mL)で希釈し、ＥＡ(２×８００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、[(１Ｒ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－１－メチル－エチル]メタンスルホネート(２９.０ｇ、１１４mmol、６６％収率)を黄色油状物として得た。
工程２. [(１Ｒ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－１－メチル－エチル]メタンスルホネート(２９.０ｇ、１１４mmol、１当量)および２－メチルピラゾール－３－オール(１３.４ｇ、１３７mmol、１.２当量)の混合物のＤＭＦ(２００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４７.４ｇ、３４３mmol、３当量)を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３００mL)で希釈し、ＥＡ(２×３００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(２９.０ｇ、１１３mmol、９９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 1.41 (s, 12H);LCMS: m/z 256.3 (M+1).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(２９.０ｇ、１１３mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(３００mL)溶液に、ＮＢＳ(２２.２ｇ、１２４mmol、１.１当量)を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(２００mL)で希釈し、ＥＡ(２×１５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(１５.４ｇ、４６.０mmol、４０％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 7.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(１５.４ｇ、４６.０mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、ＮａＨ(３.６９ｇ、９２.１mmol、６０％純度、２当量)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０.５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ(７.８５ｇ、５５.２９mmol、３.４４mL、１.２当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(１５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]－Ｎ－メチル－カルバメート(１１.０ｇ、３１.５９mmol、６９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.33 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.22 - 1.19 (m, 3H).
工程５を、Ｂ－２－４の合成の工程４に類似する方法で実施して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(６.００ｇ、１５.１mmol、４８％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 1H), 5.14 - 4.84 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.17 - 1.15 (m, 3H), 1.07 (s, 12H);LCMS: m/z 396.2 (M+1).
工程６を、一般法Ｃ工程１に類似する方法で実施した。
工程７. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(４.７０ｇ、７.２３mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(８.１４ｇ、３６.１mmol、５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３.００ｇ、５.４６mmol、７５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 21H), 1.07 (s, 3H);LCMS: m/z 550.7 (M+1).
工程８. (２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２.９０ｇ、５.２７mmol、１当量)およびメチル ２－[３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(３.９３ｇ、１０.５mmol、２当量)の混合物のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５.１６ｇ、１５.８mmol、３当量)を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、残渣を水(６０mL)で希釈し、ＥＡ(２×６０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル ２－[４－ヨード－５－メチル－３－[[メチル－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]アミノ]メチル]ピラゾール－１－イル]アセテート(４.００ｇ、４.７５mmol、９０％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 842.6 (M+1).
工程９および１０を、一般法Ｈの工程３および４に類似する方法で実施した。
工程１１. メチル ２－[４－ヨード－５－メチル－３－[[メチル－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]アミノ]メチル]ピラゾール－１－イル]アセテート(５００mg、０.６１４mmol、１当量)の混合物のＤＭＡ(４mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(６００mg、１.８４mmol、３当量)およびXphos Pd G4(５２.８mg、０.０６１mmol、０.１当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]アセテート(２５０mg、０.４４６mmol、７２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 842.6 (M+1).
工程１２を、一般法Ｄの工程１に類似する方法で実施した。
残りの工程を、一般法Ｆに類似する方法で実施して、実施例８９(３２.３mg)を黄色固体として得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例９０)の製造
９０－１は、実施例４９の合成中間体であった。
９０－１を、一般法Ｆに類似する方法で９０－２に変換した。
工程４. ９０－２(０.７mg、０.００１４mmol)のメタノール(０.１mL)溶液に、ホルムアルデヒド、３７％ｗ／ｗ水溶液、(６１.１４μg、０.００２mmol)、続いてナトリウムシアノボロハイドライド(１０２.３７μg、０.００２mmol)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、次いで水(０.５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１mL)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下蒸発させ、粗製残渣をメタノール(６０μL)に溶解し、この混合物に炭酸カリウム(５６２μg、０.００４mmol)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応物を水(０.５mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×１mL)で抽出し、併せた有機層を減圧下蒸発させた。粗製残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８、２１mm×１００mm、０.０３５％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ水溶液)で精製して、実施例９０を得た。
２－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－４－メトキシ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン(Ｉ－９１)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(２０.０ｇ、２０３mmol、１当量)のＡＣＮ(２００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８４.５ｇ、６１１mmol、３当量)および３－ブロモプロパン－１－オール(２８.３ｇ、２０３mmol、１８.４mL、１当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、ＡＣＮを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～１／１)で精製して、３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(２７.３ｇ、１７５mmol、８５％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 2H). LCMS: m/z 156.9 (M+1)
工程２. ３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(２７.０ｇ、１７２mmol、１当量)のＡＣＮ(１８０mL)溶液に、ＮＢＳ(３０.７ｇ、１７２mmol、１当量)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２ＳＯ３(２００mL)の０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(２５０mL)で希釈した。混合物を分離し、ＤＣＭ ６００mL(３００mL×２)で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ(５００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１)で精製して、３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(２１.１ｇ、８９.７mmol、５２％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 234.6
工程３. ３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロパン－１－オール(２１.１ｇ、８９.７mmol、１当量)のＤＣＭ(２００mL)溶液に、ＴＥＡ(２７.２ｇ、２６９mmol、３７.５mL、３当量)およびＭｓＣｌ(２０.５ｇ、１７９mmol、１３.９mL、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ３ ５０mLの０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(２００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２００mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(１００mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得て、３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピルメタンスルホネート(２８.０ｇ、８９.４mmol、１００％収率)を褐色油状物として得た。
工程４. ３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピルメタンスルホネート(２８.０ｇ、８９.４mmol、１当量)のＤＭＦ(１２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３７.１ｇ、２６８mmol、３当量)およびエチル ５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１３.３ｇ、８４.９mmol、０.９５当量)を２０℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(４００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ(２５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)で精製して、エチル ５－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１７.３ｇ、４６.４mmol、５２％収率)を白色固体として得た。
工程５. エチル ５－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１４.０ｇ、３７.５mmol、１当量)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＭｅＯＨ(２０mL)、Ｈ２Ｏ(１０mL)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.５７ｇ、３７.５mmol、１当量)を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、次いで０.５Ｍ ＨＣｌ水溶液溶液(５０mL)をｐＨ＝５まで添加し、ＥｔＯＡｃ(４０mL×３)で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で摩砕した。次いで、混合物を濾過して、５－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(８.００ｇ、２３.２mmol、６２％収率、粗製純度)を白色固体として得た。LCMS: m/z 346.5 (M+1)
工程６. ５－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(８.００ｇ、２３.２mmol、１当量)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、２,２－ジメトキシエタナミン(３.６６ｇ、３４.７mmol、３.７９mL、１.５当量)、ＨＡＴＵ(１３.２ｇ、３４.８mmol、１.５当量)およびＤＩＥＡ(８.９９ｇ、６９.５mmol、１２.１mL、３当量)を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×５)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ水溶液(５００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)で精製して、５－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－Ｎ－(２,２－ジメトキシエチル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド(８.８０ｇ、２０.４mmol、８７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 2.31 - 2.18 (m, 2H). LCMS: m/z 455.5 (M+Na)
工程７. ５－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－Ｎ－(２,２－ジメトキシエチル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド(６.００ｇ、１３.９mmol、１当量)のＤＣＭ(６０mL)溶液に、ＴＦＡ(１２mL)を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮してＤＣＭを除去し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１)で精製して、２－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オール(４.６１ｇ、１２.５mmol、９０％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 367.9 (M+1)
工程８. ２０℃で、２－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オール(４.６０ｇ、１２.５mmol、１当量)のＤＭＦ(３０mL)溶液にＣＨ３Ｉ(２.１３ｇ、１４.９mmol、１.２当量)およびＡｇ２ＣＯ３(１０.３ｇ、３７.５mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ(３００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)で精製して、２－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－４－メトキシ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン(３.００ｇ、７.８５mmol、６２％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 381.9 (M+1)
(２０Ｅ)－８,１８－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’’,４’’：１０’,１１’；４’’’,３’’’：１４’,１５’][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[６’,７’：３,４]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－１９(１８Ｈ)－オン(実施例９１)の製造
工程１. ２－[３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]－５－メチル－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オン(３.００ｇ、７.８５mmol、１当量)、トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(４.７９ｇ、９.４２mmol、１.２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(７.６７ｇ、２３.５mmol、３当量)およびジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(５１１mg、０.７８５mmol、０.１当量)の混合物のＨ２Ｏ(１２mL)およびジオキサン(３０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１)で精製して、５－メチル－２－[３－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オン(４.４０ｇ、６.４３mmol、８１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.0 Hz,1H), 6.28 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 - 3.94 (m, 4H), 3.68 (s, 5H), 3.44 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.20 (s, 4H), 1.12 - 1.10 (m, 18H). LCMS: m/z 683.9 (M+1)
工程２. ５－メチル－２－[３－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オン(４.４０ｇ、６.４３mmol、１当量)のＡＣＮ(７０mL)溶液に、ＮＩＳ(２.１７ｇ、９.６５mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液(５０mL)の０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×２)で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１)で精製して、３－ヨード－５－メチル－２－[３－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オン(３.８０ｇ、４.６９mmol、７２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.54 - 2.38 (m, 2H), 2.20 - 1.90 (m, 13H),1.80 - 1.56 (m, 5H), 1.20 - 1.17 (m, 4H), 1.11 (s, 14H). LCMS: m/z 810.3 (M+1)
工程３. ３－ヨード－５－メチル－２－[３－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オン(３.８０ｇ、４.６９mmol、１当量)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液に、ＣｓＦ(７１２mg、４.６９mmol、１当量)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)の添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×４)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１)で精製して、２－[３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]－３－ヨード－５－メチル－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－４－オン(２.７９ｇ、４.２７mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 3H). LCMS: m/z 653.9 (M+1)
残りの工程を、一般法Ｌに記載のものに類似する方法で実施して、実施例９１を得た。
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－[(４－メチルピペラジン－１－イル)メチル]－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン(実施例９２)の製造
工程１～３を、Ｉ－７０から、一般法Ｌに記載のものに類似する方法で実施した。
工程４. (１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－３１－オキソ－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－１７－カルボアルデヒド(５０mg、０.０９０mmol、１当量)および１－メチルピペラジン(３６.２mg、０.３６１mmol、４０.１μL、４当量)のＤＣＥ(５mL)溶液に、Ｔｉ(ｉ－ＰｒＯ)４(５１.３mg、０.１８１mmol、５３.３μL、２当量)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(１７.０mg、０.２７１mmol、３当量)を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－１７－[(４－メチルピペラジン－１－イル)メチル]－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０)、１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(２０mg、０.０３１mmol、３５％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 638.2 (M+1).
工程５を、一般法Ｃの最終工程に類似する方法で実施して、実施例９２を得た。
実施例９３を、一般法Ｍの方法に従い製造した。
実施例９４を、実施例９２に類似する方法で製造した。
４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール(実施例９５)の製造
９５－１を、メチル ３－ブロモプロパノエートから出発して、Ｉ－８９と同じ方法で合成した。
９５－１および８９－２を、一般法Ｍに記載する方法に従い併せて、９５－２を得た。
工程２. メチル ３－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１５－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１４－イル]プロパノエート(２０mg、０.０４１mmoL、１当量)の混合物のＴＨＦ(１mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、ＭｅＬｉ(１.６Ｍ、２５.５μL、１当量)を０℃で添加した、次いで混合物を２０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ １０mLの０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ ３０mLで希釈し、ＥＡ(３×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ(Phenomenex C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５％～３５％、８分間)で精製して、実施例９５(０.５８mg、０.００１mmol、３％収率、９２％純度)を白色固体として得た。
一般法Ｎ：(１２Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例９６)および(１２Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例９７)の製造
工程１. １－アミノプロパン－２－オール(１０.０ｇ、１３３mmol、１０.４mL、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＴＢＳＣｌ(２２.１ｇ、１４６mmol、１８.０mL、１.１当量)およびイミダゾール(１８.１ｇ、２６６mmol、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(５０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－１－アミン(１３.７ｇ、７２.４mmol、５４％収率)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
工程２. ４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(８.４６ｇ、４４.８mmol、１当量)および２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－１－アミン(１２.７ｇ、６７.１mmol、１.５当量)のＭｅＯＨ(９０mL)溶液に、ＨＯＡｃ(２.６９ｇ、４４.８mmol、２.５６mL、１当量)を添加してｐＨを６に調節し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(５.６３ｇ、８９.５mmol、２当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(５mL)で２５℃でクエンチし、次いで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－プロパン－１－アミン(１９.４ｇ、４２.８mmol、９６％収率、８０％純度)を明黄色液体として得た。LCMS: m/z 364.2 (M+1).
工程３. Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－プロパン－１－アミン(１８.４ｇ、４０.６mmol、８０％純度、１当量)のＤＭＦ(１８５mL)溶液に、ＮａＨ(３.２４ｇ、８１.１mmol、６０％純度、２当量)を０℃で添加し、０.５時間撹拌し、次いでＭｅＩ(８.６３ｇ、６０.８mmol、３.７９mL、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ ５０mLで０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ ３００mLで希釈し、ＥＡ(８０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(１５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(１２.７ｇ、３３.７mmol、８３％収率)を無色液体として得た。LCMS: m/z 377.8 (M+1).
工程４. Ｎ－[(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(１.００ｇ、２.６６mmol、１当量)、トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(１.４９ｇ、２.９２mmol、１.１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.６０ｇ、７.９７mmol、３当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(２１７mg、０.２６６mmol、０.１当量)およびＨ２Ｏ(２mL)の混合物のジオキサン(１０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]プロパン－１－アミン(１.３６ｇ、２.０１mmol、７６％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 678.8 (M+1).
工程５. ２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]プロパン－１－アミン(６.５２ｇ、９.６１mmol、１当量)のＤＭＳＯ(７０mL)溶液に、ＣｓＦ(１７.５ｇ、１１５mmol、１２当量)を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ １５０mLで希釈し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(１５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]プロパン－２－オール(１.９９ｇ、４.８９mmol、５１％収率)を橙色油状物として得た。LCMS: m/z 407.9 (M+1).
工程６. １－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]プロパン－２－オール(８００mg、１.９６mmol、１当量)、２,５－ジメチルピラゾール－３－オール(４８４mg、４.３２mmol、２.２当量)、ＰＰｈ３(１.１３ｇ、４.３２mmol、２.２当量)の混合物の２－ＭｅＴＨＦ(４mL)溶液を２５℃で０.５時間撹拌し、次いでＤＩＡＤ(８７３mg、４.３２mmol、８４０μL、２.２当量)を０℃で添加した、混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(４１０mg、０.８１７mmol、４２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 502.1 (M+1).
工程７. ２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(３６０mg、０.７１８mmol、１当量)のＡＣＮ(５mL)溶液に、ＮＩＳ(１５３mg、０.６８２mmol、０.９５当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３ ８mLで０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ ３０mLで希釈し、ＥＡ ３０mL(１０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(２７６mg、０.４４０mmol、６１％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 628.1 (M+1).
工程８. Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(２６６mg、０.４２４mmol、１当量)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(２１５mg、０.８４８mmol、２当量)、ＰＰｈ３(１１１mg、０.４２４mmol、１当量)、Ｃｕ２Ｏ(３０.３mg、０.２１２mmol、２１.７μL、０.５当量)の混合物のジオキサン(３mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、溶液をＨ２Ｏ ２０mLで希釈し、ＥＡ ３０mL(１０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]プロパン－１－アミン(２６４mg、０.３４９mmol、８２％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 756.1 (M+1).
工程９. ２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]プロパン－１－アミン(２０１mg、０.２６６mmol、１当量)、Xphos Pd G4(２２.９mg、０.０２７mmol、０.１当量)、Ｋ３ＰＯ４(１６９mg、０.７９８mmol、３当量)の混合物のＤＭＡ(４mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ ５０mLで希釈し、ＥＡ ６０mL(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、(１７Ｅ)－５,８,１０,１３,１５－ペンタメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(３２.０mg、０.０６４mmol、２４％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 9.07 - 8.31 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.79 (m, 1H). LCMS: m/z 502.0 (M+1).
工程１０. (１７Ｅ)－５,８,１０,１３,１５－ペンタメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６)、３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(３０.０mg、０.０６０mmol、１当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、２mL、１３４当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：DAICEL Chiralpak AD(２５０mm×３０mm、１０μm)；移動相：[０.１％ＮＨ３.Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ]；Ｂ％：４０％～４０％、Ｃ２.５５；３０分間)で精製して、粗製物質(１７.４mg、０.０４２mmol、７０％収率)を無色油状物として得た。この物質をさらにＳＦＣ(カラム：Chiralcel OD-3 ５０×４.６mm Ｉ.Ｄ.、３μm移動相：相ＡはＣＯ２および相ＢはＭｅＯＨ(０.０５％ＤＥＡ)；勾配溶出：ＭｅＯＨ(０.０５％ＤＥＡ)のＣＯ２溶液５％～４０％；流速：３mL／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５Ｃ；背圧：１００バール”)で精製して、２個のピークを得た。各ピークを分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２０％～５０％、１０分間)で精製して、任意に割り当てた実施例９６および実施例９７を得た。
(ｒａｃ)－(３Ｓ,４Ｓ)－１－メチル－４－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]ピロリジン－３－オール(実施例９８)の製造
工程１を、一般法Ｎ工程３に類似する方法で実施した。
工程２を、中間体Ｂ－２－４工程３の合成に類似する方法で実施した。
工程３および４を、一般法Ｎの工程４および５に類似する方法で実施した。
工程５～８を、一般法Ｇの工程３～６に類似する方法で実施した。
工程９を、一般法Ｎ工程９に類似する方法で実施した。
工程１０. (１７Ｅ)－５,８,１５－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(８０.０mg、０.１６８mmol、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ６－オキサ－３－アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン－３－カルボキシラート(１８７mg、１.０１mmol、６当量)のＤＭＦ(６mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１６５mg、０.５０６mmol、３当量)を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１０mL)でクエンチし、ＥＡ(１５mL×３)で抽出し、有機層を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１～２：１)で精製して、(ｒａｃ)－ｔｅｒｔ－ブチル (４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－[(１７Ｅ)－５,８,１５－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５。２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]ピロリジン－１－カルボキシラート(５０.０mg、０.０７６mmol、４４％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 659.6 (M+1).
工程１１を、一般法Ｃの最終工程に類似する方法で実施した。
工程１２. ４－[(１７Ｅ)－５,８,１５－トリメチル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１４－イル]ピロリジン－３－オール(４０mg、０.０８４mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、(ＣＨＯ)ｎ(８.６１mg、０.２５３mmol、３当量)およびＡｃＯＮａ(６９.１mg、１０当量)を添加し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(１０.５mg、０.１６８mmol、２当量)を２５℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１０mL)でクエンチし、ＥＡ(１５mL×３)で抽出し、有機層を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をさらに分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：０％～２７％、１０分間)で精製して、(ｒａｃ)－(３Ｓ,４Ｓ)－１－メチル－４－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]ピロリジン－３－オール(３.８２mg、０.００８mmol、９％収率)を白色固体として得た。
２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－カルボアルデヒド(Ｉ－９９)の製造
工程１. ４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(２０ｇ、１０６mmol、１当量)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(５３.７ｇ、２１２mmol、２当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７.７４ｇ、１０.６mmol、０.１当量)、ＫＯＡｃ(３１.２ｇ、３１７mmol、３当量)の混合物のジオキサン(２００mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を１００℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(２００mL×３)および水(５００mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－カルボアルデヒド(３２ｇ、９４.９mmol、９０％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.11 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.30 (s, 12H);LCMS: m/z 491.3 (M+1).
工程２. ２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－カルボアルデヒド(９.９７ｇ、４２.３mmol、１.３当量)および２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(１５ｇ、３２.５mmol、１当量)のジオキサン(１５０mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２.３８ｇ、３.２５mmol、０.１当量)およびＫ２ＣＯ３(１３.５ｇ、９７.５mmol、３当量)を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水２００mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－カルボアルデヒド(５.５ｇ、９.３０mmol、２９％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 491.3 (M+1).
(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例９９)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル]カルバメート(６ｇ、３４.２mmol、１当量)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＴＥＡ(６.９３ｇ、６８.５mmol、９.５mL、２当量)を添加し、次いでメタンスルホン酸メチル(１１.９ｇ、６８.５mmol、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をジクロロメタン(１００mL)および水(３００mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、[(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]メタンスルホネート(８ｇ、粗製)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.75 (s, 1H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (td, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２. [(２Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]メタンスルホネート(８ｇ、３１.６mmol、１当量)および２,５－ジメチルピラゾール－３－オール(４.２５ｇ、３７.９mmol、１.２当量)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(２０.６ｇ、６３.２mmol、２当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(２５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水１２０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]カルバメート(４ｇ、１３.５mmol、９１％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.41 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 270.2(M+1)
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]カルバメート(４ｇ、１４.９mmol、１当量)のＨＣｌ／ジオキサン(４０mL)およびＤＣＭ(４０mL)溶液の混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得て、(２Ｓ)－１－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシプロパン－２－アミン(３ｇ、粗製)を白色固体として得た。LCMS: m/z 170.3(M+1)
工程４. ２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－カルボアルデヒド(１.５ｇ、３.０６mmol、１当量)および(２Ｓ)－１－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシプロパン－２－アミン(１.２６ｇ、６.１１mmol、２当量、ＨＣｌ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、Ｔｉ(ｉ－ＰｒＯ)４(１.７４ｇ、６.１１mmol、１.８mL、２当量)を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(２８８mg、４.５９mmol、１.５当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(３０mL)でクエンチし、ＥＡ(２００ml)で抽出し、濾過し、濾過液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ)－１－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]プロパン－２－アミン(６７０mg、０.５２０mmol、１７％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 644. 7 (M+1)
工程５. (２Ｓ)－１－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]プロパン－２－アミン(６００mg、０.９３２mmol、１当量)およびＢｏｃ２Ｏ(４０７mg、１.８６mmol、２当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＥＡ(２８３mg、２.８０mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水２０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(４００mg、０.４２５mmol、４６％収率)を白色油状物として得た。LCMS: m/z 744.5 (M+1)
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(４００mg、０.５３８mmol、１当量)のＤＭＳＯ(５mL)溶液に、ＣｓＦ(２４５mg、１.６１mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水５０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]－Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(３６０mg、０.５１５mmol、９６％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 588.5 (M+1)
工程７. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(１Ｓ)－２－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]－Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(３６０mg、０.６１３mmol、１当量)のＡＣＮ(２mL)溶液に、ＮＩＳ(１５２mg、０.６７４mmol、１.１当量)を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水５０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－[(１Ｓ)－２－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－１－メチル－エチル]カルバメート(３８０mg、０.４４７mmol、７３％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 714.1 (M+1)
残りの工程を一般法Ｈに類似する方法で実施して、実施例９９を得た。
エチル ２－[(１７Ｅ)－５,７,１５－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－８,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]アセテート(Ｉ－１００)の製造
Ｉ－１００を、一般法Ｃに記載するのに類似する方法で製造した。
(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例１００)の製造
Ｉ－１００を、適切なアミンを使用して、一般法ＤおよびＦに記載する方法に従い実施例１００に変換した。
[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]メタノール(実施例１０１)の製造
工程１. エチル ５－ヒドロキシ－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(１８０.０５mg、１.０６mmol)のＤＭＦ(５mL)に塩基、炭酸セシウム(５１７.１１mg、１.５９mmol)を添加し、３０分間撹拌し、続いて[(３Ｓ)－３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシブチル]メタンスルホネート(２５０mg、０.５２９mmol)を添加した。２２℃で２２時間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、冷却した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。反応物をＤＣＭおよび水(２５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇ、５０～１００％ＥＡのヘキサン溶液)により、エチル ５－[(３Ｓ)－３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシブトキシ]－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(３００.６３mg、０.５５mmol、定量的収率)を得た。さらに精製することなく、次に進めた。LCMS: m/z 547.0 (M+1)
工程２. エチル ５－[(３Ｓ)－３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシブトキシ]－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(２５０mg、０.４５７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、リチウムボロハイドライド(１３.５６mg、０.６８６mmol、１２.６３μL)を添加した。０℃で１８時間撹拌し、温度はＲＴに上昇した。反応物を１mLの水および１mLの２Ｍ ＮａＯＨ(水性)でクエンチし、激しく撹拌し、ＤＣＭおよび水(各１０mL)で後処理した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～６０％１：３ ＤＣＭ：ＭｅＯＨのＥＡ溶液)により、[５－[(３Ｓ)－３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシブトキシ]－１－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(７５mg、０.１４７mmol、３３％収率)を得た。LCMS: m/z 505.2 (M+1)
工程３. [５－[(３Ｓ)－３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシブトキシ]－１－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(７５mg、０.１４９mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に、ＮＩＳ(３６.７９mg、０.１６４mmol)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。水でクエンチし、ＤＣＭおよび水(１０mL)で後処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２回フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％メタノールのＤＣＭ溶液)により、[５－[(３Ｓ)－３－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシブトキシ]－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(７２.２２mg、０.１１５mmol、７７％収率)を得た。LCMS: m/z 630.6 (M+1)
残りの工程を一般法Ｌに従い実施して、実施例１０１を得た。
Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン(実施例１０２)の製造
工程１. (１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(６５.０mg、０.１４１mmol、１当量,)および３－ブロモシクロブタノン(１８.９mg、０.１２７mmol、０.９当量)の混合物のＤＭＦ(１mL)およびアセトン(３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１９.５mg、０.１４１mmol、１当量)を添加し、混合物を２３℃で１０時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２－ＭｅＴＨＦ(３mL×３)および水(３mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝１：０～１：２)で精製して、３－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]シクロブタノン(３２.０mg、０.０６１mmol、４２％収率)を白色固体として(LCMS: m/z 529.1 (M+1))およびその位置異性体、１０２－２を白色固体として得た(LCMS: m/z 529.1 (M+1))。
３－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]シクロブタノン(２０.０mg、０.０３８mmol、１当量)、Ｎ’,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミン(４.００mg、０.０４５mmol、１.２当量)および４Ａ ＭＳ(０.０３８mmol、１当量)の混合物のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液にＡｃＯＨを添加してｐＨ＝６に調節し、反応混合物を２３℃で０.５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(４.７６mg、０.０７６mmol、２当量)を２３℃で添加し、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ精製(カラム：Welch Ultimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１８％～４８％、１０分間)で精製して、Ｎ－[３－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]シクロブチル]－Ｎ’,Ｎ’－ジメチル－エタン－１,２－ジアミン(１１.０mg、０.０１８mmol、４８％収率)を緑色ガム状物として得た。LCMS: m/z 601.2 (M+1)
工程３. Ｎ－[３－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]シクロブチル]－Ｎ’,Ｎ’－ジメチル－エタン－１,２－ジアミン(１１.０mg、０.０１８３mmol、１当量)およびＤＣＭ(０.５mL)の溶液にＴＦＡ(４１.８mg、０.３６６mmol、２０当量)を添加し、得られた混合物を２３℃で１.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ精製(カラム：Welch Ultimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：８％～３８％、１０分間)で精製して、Ｎ－[３－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]シクロブチル]－Ｎ’,Ｎ’－ジメチル－エタン－１,２－ジアミン(８.００mg、０.０１５mmol、８４％収率)を緑色固体として得た。LCMS: m/z 517.0 (M+1)
工程４. Ｎ－[３－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１４－イル]シクロブチル]－Ｎ’,Ｎ’－ジメチル－エタン－１,２－ジアミン(８.００mg、０.０１５mmol、１当量)およびホルムアルデヒド(４.６５mg、０.１５４mmol、１０当量)の混合物のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液にＡｃＯＨを添加してｐＨ＝６に調節し、次いで混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ(１.９５mg、０.０３１mmol、２当量)を混合物に添加し、さらに１２時間、２５℃で撹拌した。完了したら、混合物を水(１mL)でクエンチし、減圧下濃縮して、[(１７Ｅ)－１４－[３－[２－(ジメチルアミノ)エチル－メチル－アミノ]シクロブチル]－５,１５－ジメチル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－２１－イル]メタノール(５.００mg、０.００９mmol、５７％収率)を緑色固体として得た。LCMS: m/z 561.2 (M+1)
工程５. [(１７Ｅ)－１４－[３－[２－(ジメチルアミノ)エチル－メチル－アミノ]シクロブチル]－５,１５－ジメチル－７,１１－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－２１－イル]メタノール(４.００mg、０.００７mmol、１当量)のＮＨ３／ＭｅＯＨ(０.５mL)溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ精製(カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３％～３３％、１０分間)で精製して、実施例１０２(２.３３mg、０.００４４mmol、６１％収率、ＴＦＡ塩)を黄色ガム状物として得た。
実施例１０３を、１０２－２から、実施例１０２の合成について記載のものに類似して製造した。
２－メチル－４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール(実施例１０４)の製造
工程１. メチル ３－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１５－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１４－イル]プロパノエート(６０mg、０.１２２mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、ＭｅＭｇＢｒ(３Ｍ、４０８μL、１０当量)およびＭｅＬｉ(４.８Ｍ、７６.６μL、１当量)を０℃で添加した、次いで混合物を２０℃で０.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ １０(mL)の０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(３０mL)で希釈し、ＥＡ ９０(３×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ(Welch Ultimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間)で精製して、実施例１０４(３.０９mg、０.００６２mmol、５％収率、９８％純度)を褐色ガム状物として得た。
２－メチル－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール(実施例１０５)の製造
工程１. メチル ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１５－テトラメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６)、３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１４－イル]アセテート(１２０mg、０.２１４mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１.５４ｇ、１３.５mmol、１mL、６２.９当量)を添加した。反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、残渣を水(２０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：５％～３５％、１０分間)で精製して、メチル ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１５－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１４－イル]アセテート(８０.０mg、０.１６８mmol、７８％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 476.4 (M+1)
工程２. メチル ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１５－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１４－イル]アセテート(４０.０mg、０.０８４mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(２mL)溶液に、ＭｅＭｇＢｒ(３Ｍ、１４０μL、５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、残渣を水(２０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：７％～２７％、９分間)で精製して、実施例１０５(１.６８mg、０.００３mmol、３％収率、９７％純度、ＦＡ)を白色固体として得た。
(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１１,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１０６)の製造
工程１. (９Ｓ,１７Ｅ)－５,９,１３,１５－テトラメチル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(２５mg、０.０６２mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１mL)にＴＥＡ(１８.８mg、０.１８６mmol、３当量)を添加し、次いでホルムアルデヒド(２.２３mg、０.０７４mmol、１.２当量)、ＫＯＡｃ(１２.２mg、０.１２４mmol、２当量)を添加した。上記混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(４.６７mg、０.０７４mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水５０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１３％～４３％、９分間)で精製して、実施例１０６(７.８４mg、０.０１９mmol、３０％収率、９５％純度)を白色固体として得た。
実施例１０７および１０８を、実施例１０２および１０３の合成中に製造した。
(１０Ｒ,１５Ｅ)－３,１２,１４－トリメチル－５,６,９,１０,１２,１８－ヘキサヒドロ－３Ｈ,８Ｈ－１９,２１－エテノ－７,１０－メタノトリピラゾロ[３,４－ｉ：３’,４’－ｍ：４’’,３’’－ｑ][１,８,４]ジオキソアザシクロオクタデシン－２４－オン(実施例１０９)の製造
工程１. (３Ｓ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン(５００mg、１.１１mmol、１当量)、２,５－ジメチルピラゾール－３－オール(２７４.４０mg、２.４５mmol、１１.０４μL、２.２当量)およびＰＰｈ３(６４２mg、２.４５mmol、２.２当量)の混合物の２－ＭｅＴＨＦ(５mL)溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＤＩＡＤ(４９５mg、２.４５mmol、４７６μL、２.２当量)を混合物に０℃で滴加し、混合物をさらに２時間、２５℃で、Ｎ２雰囲気下、で撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｒ)－３－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(５０２mg、０.９２３mmol、８３％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 544.2 (M+1)
工程２. (３Ｒ)－３－(２,５－ジメチルピラゾール－３－イル)オキシ－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(４８０mg、０.８８３mmol、１当量)のＡＣＮ(１５mL)溶液に、ＮＩＳ(１７９mg、０.７９５mmol、０.９当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２ＳＯ３の水飽和溶液(３０mL)で２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１２ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０～１００％)で精製して、(３Ｒ)－１－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチル]－３－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－ピロリジン－２－オン(３９５mg、０.５９０mmol、６７％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 670.1 (M+1)
残りの工程を一般法Ｌに類似する方法で実施して、実施例１０９を得た。
実施例１１０を、中間体Ｃ－６－３および９８－１を用いて、一般法Ｎに記載するものに類似する方法で、工程６から出発して製造した。次いで、一般法Ｌに記載するとおり最終脱保護におけるＴＦＡ／ＤＣＭ。
(１７Ｅ)－１０－エチル－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１１１)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート、Ｂ－２－６(５ｇ、１０.０mmol、１当量)、２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン、Ｃ－１－１(５.１２ｇ、１１.１mmol、１.１当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(８２４mg、１.０１mmol、０.１当量)およびＣｓ２ＣＯ３(９.８６ｇ、３０.２mmol、３当量)の混合物のジオキサン(１００mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；８０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～５０％ＴＨＦ／ＰＥの溶離剤を７０mL／分間)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(４.０９ｇ、５.４５mmol、５４％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 750.5 (M+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(４.０９ｇ、５.４５mmol、１当量)のＤＣＭ(７０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(３.６８ｇ、１６.３mmol、８１８μL、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(１５０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(７０mL×３)で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製物を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；２０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～５０％ＴＨＦ／ＰＥの溶離剤を５０mL／分間)で精製して、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]エタナミン(１ｇ、１.５４mmol、２８％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 650.4 (M+1)
工程３. ２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]エタナミン(１ｇ、１.５４mmol、１当量)およびアセトアルデヒド(２０３mg、１.８５mmol、２５８μL、４０％純度、１.２当量)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ(１１６mg、１.８５mmol、１.２当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；１２ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～５０％ＴＨＦ／ＰＥの溶離剤を４０mL／分間)で精製して、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－エチル－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]エタナミン(１.１８ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 678.4 (M+1)
２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－Ｎ－エチル－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]エタナミンを、一般法Ｎに記載するものに類似する方法で、最終脱保護においてＴＦＡ／ＤＣＭを使用して、実施例１１１に変換した。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－(３－ヒドロキシ－４－ヨード－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(Ｉ－１１２)の製造
工程１. ３－ブロモフェノール(２ｇ、１１.６mmol、１当量)のジオキサン(１５mL)およびＨ２Ｏ(２.１mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８４６mg、１.１６mmol、０.１当量)およびＮａ２ＣＯ３(３.６８ｇ、３４.７mmol、３当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(３.５７ｇ、１１.６mmol、１当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ ８０mLで希釈し、ＥＡ(８０mL×３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～４／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(３－ヒドロキシフェニル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(３ｇ、１０.９０mmol、９４％収率)を黒色固体として得た。LCMS: m/z 220.0 (M-56+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル ４－(３－ヒドロキシフェニル)－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート(３.４６ｇ、１２.５７mmol、１当量)、Ｐｄ／Ｃ(０.３５ｇ、１０％純度)の混合物のＭｅＯＨ(４０mL)溶液を３回脱気し、Ｈ２でパージし、次いで混合物を２５℃で２時間、Ｈ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(３－ヒドロキシフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３.４５ｇ、１２.４mmol、９９％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 222.0 (M-56+1)
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル ４－(３－ヒドロキシフェニル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３ｇ、１０.８mmol、１当量)のＨ２Ｏ(５mL)およびＡｃＯＨ(２０mL)溶液に、Ｉ２(１.３７ｇ、５.４１mmol、１.０９mL、０.５当量)および２－ヨードプロパン(３６８mg、２.１６mmol、２１６μL、０.２当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ ７０mLで希釈し、ＥＡ(７０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(２０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(３－ヒドロキシ－４－ヨード－フェニル)ピペリジン－１－カルボキシラートＩ－１１２(２.０２ｇ、５.０１mmol、４６％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 348.0 (M-56+1)
工程１. Ｉ－１１２およびＩ－７０を、一般法Ｌに記載する方法を使用して、(１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－１７－(４－ピペリジル)－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オンに変換した。
工程２. (１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－１７－(４－ピペリジル)－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(４０mg、０.０７６mmol、１当量)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、ＫＯＡｃ(１５０mg、１.５２mmol、２０当量)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３２.３mg、０.１５２mmol、２当量)を添加した。混合物を２０℃で０.５時間撹拌し、次いでＨＣＨＯ(１１.４mg、０.３８１mmol、１０.５μL、５当量)を添加し、混合物を２０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：７％～３７％、１０分間)で精製して、実施例１１２(３.６９mg、０.００７mmol、９％収率、１００％純度)を黄色固体として得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１１３)の製造
工程１. ５－ヨード－１－メチル－ピラゾール(５.００ｇ、２４.０mmol、１当量)のＤＭＦ(２５mL)溶液にＰＯＣｌ３(１１.０ｇ、７２.１mmol、３当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液(７mL)に添加し、混合物をＥＡ(５０mL×２)で抽出し、有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝３：１～３：１)で精製して、５－ヨード－１－メチル－ピラゾール－４－カルボアルデヒド(１.１８ｇ、５.００mmol、２１％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 236.9 (M+1)
工程２. ５－ヨード－１－メチル－ピラゾール－４－カルボアルデヒド(１４１mg、０.６００mmol、１当量)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に８９－２(３３０mg、０.６００mmol、１当量)およびＡｃＯＨ(３６.０mg、０.６００mmol、１当量)を添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(７５.４mg、１.２０mmol、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水１０mLの添加によりクエンチした。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝１：１～１：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[(５－ヨード－１－メチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２１０mg、０.２７２mmol、４５％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 770.1 (M+1)
残りの工程を般法Ｈに類似する方法で実施して、実施例１１３を得た。
メチル ２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(Ｉ－１１４)の製造
Ｉ－１１４をＩ－８９－２からＩ－８９に類似して製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.13 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
工程１. Ｈ－３－９(６.５６ｇ、１０.３mmol、１当量)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(１１.６ｇ、５１.５mmol、５当量)を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮し、次いで残渣を水(１００mL)で希釈し、ＥＡ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－アミン(５.８０ｇ、９０％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.19 (s, 1H), 1.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 18H)
工程２. (２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－アミン(４.１４ｇ、７.７３mmol、１当量)の混合物のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、アセトン(１.３５ｇ、２３.１mmol、１.７０mL、３当量)を添加し、反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(７２８mg、１１.５mmol、１.５当量)を反応混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物(２Ｓ)－Ｎ－イソプロピル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３.２９ｇ、５.６９mmol、７３％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 578.3 (M+1)
工程３. (２Ｓ)－Ｎ－イソプロピル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(１.１５ｇ、１.９９mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８２５mg、５.９７mmol、３当量)およびＩ－１１４(２.９７ｇ、７.９６mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物メチル ２－[４－ヨード－５－[[イソプロピル－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]アミノ]メチル]－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(１.５３ｇ、１.７６mmol、８８％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 - 1.16 (m, 6H), 1.15 (s, 18H).
残りの工程を一般法Ｍの記載に類似して実施して、実施例１１４を得た。
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－(２－メトキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン(実施例１１５)の製造
Ｉ－１１５を一般法Ｅの記載に類似して製造した。
Ｉ－７０およびＩ－１１５を、一般法Ｌに記載のものに類似する方法で、(１３Ｒ,２１Ｅ)－１７－(１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル)－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オンに変換した。
(１３Ｒ,２１Ｅ)－１７－(１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル)－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０)、１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(５０.０mg、０.０８６mmol、１当量)のＴＨＦ(１mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL溶液に、ＴｓＯＨ(２２.１mg、０.１２９mmol、１.５当量)を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：３３％～６３％、５８分間)で精製して、実施例１１５(１０.０６mg、０.０１９mmol、２２％収率、９８.３％純度)を白色固体として得た。
実施例１１６を、中間体Ｃ－１－２、８９－１およびＩ－１１４から一般法Ｍの記載に類似して製造した。
(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１４－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１１７)および(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１４－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１１８)の製造
工程１. ３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール(３.００ｇ、３０.５mmol、１当量)、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(２－ブロモエチル)カルバメート(６.８５ｇ、３０.５mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(６０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１２.６ｇ、９１.７mmol、２当量)を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)に注加し、ＥＡ(４０mL×３)で抽出し、併せた有機層を塩水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ]エチル]カルバメート(３.６０ｇ、４８％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 6.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ]エチル]カルバメート(１.５０ｇ、６.２２mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、３mL)を添加し、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、２－[(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ]エタナミン(８７０mg、７８％収率、ＨＣｌ)を褐色油状物として得た。
工程３. ２－[(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ]エタナミン(８７０mg、４.９０mmol、１当量、ＨＣｌ)、２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－カルボアルデヒド(１.９２ｇ、３.９２mmol、０.８当量)、ＫＯＡｃ(４.８１ｇ、４８.９mmol、１０当量)の混合物のＴＨＦ(３０mL)溶液に、Ｔｉ(ｉ－ＰｒＯ)４(６.９６ｇ、２４.４mmol、５当量)を添加した。混合物を８０℃で１１.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ(６１５mg、９.８０mmol、２当量)を混合物に添加し、０.５時間で２５℃で撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)に注加し、１０分間撹拌し、濾過して、母液を得た。母液をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝８：１～４：１)で精製して、２－[(３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ]－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]エタナミン(１.２０ｇ、３９％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 4.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 21H).
工程４～８を実施例９９の記載に類似して、実施した。
工程９. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[(４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ]エチル]－Ｎ－[[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]メチル]カルバメート(５００mg、０.６１４mmol、１当量)、Ｎａ２ＣＯ３の混合物の水(１Ｎ、１.２mL、３当量)溶液に、３回脱気し、Ｎ２でパージした、ジシクロヘキシル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン；メタンスルホネート；[２－[２－(メチルアミノ)フェニル]フェニル]パラジウム(１＋)(５６.５mg、０.０６１mmol、０.１当量)のジオキサン(３mL)溶液を添加した。混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～２：１)で精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボキシラート(１８９mg、５４％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.63 - 7.59 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 6H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.36 (s, 9H).
工程１０および１１を実施例９８、工程１０～１１の記載に類似する方法で実施した。
工程１２. (１７Ｅ)－５,８,１５－トリメチル－１３－(１－メチルピロリジン－３－イル)－１１－オキサ－４,５,８,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(４.００mg、０.００８５mmol、１当量)の混合物のＮＨ３／ＭｅＯＨ(２Ｍ、２mL)溶液を２０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２０％～５０％、分間)で精製して、実施例１１７(２.８４mg、６４％収率、ＦＡ)を褐色ガム状物として得た。
実施例１１８を実施例１１７と同様の方法で得た。
一般法Ｏ。２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１１９)の製造
工程１. メチル ３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１５.０ｇ、１０５mmol、１当量)、ヨードエタン(１６.４ｇ、１０５mmol、８.４４mL、１当量)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４３.７ｇ、３１６mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を飽和ＮａＣｌ(２００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～８０：２０)で精製して、メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１０.４ｇ、６１.１mmol、５８％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 171.1 (M+1)
工程２. メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１０.０ｇ、５８.７mmol、１当量)、２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２１.０ｇ、８８.１mmol、１.５当量)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、ＮａＩ(８.８１ｇ、５８.７mmol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(２４.３ｇ、１７６mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(４０mL×３)で抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＣｌ(８０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１７：８３)で精製して、メチル １－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１２.７ｇ、３８.６mmol、６６％収率)を黄色液体として得た。LCMS: m/z 329.5 (M+1)
工程３. メチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１２.０ｇ、３６.５mmol、１当量)のＴＨＦ(１２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(１.３９ｇ、３６.５mmol、１当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＭｅＯＨ(１５０mL)で０℃でクエンチし、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～７５：２５)で精製して、(１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メタノール(１２.７ｇ、３８.６mmol、６６％収率)を黄色液体として得た。LCMS: m/z 301.1 (M+1)
工程４. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－ピラゾール－３－イル]メタノール(７.００ｇ、２３.３mmol、１当量)のＡＣＮ(７０mL)溶液に、ＮＩＳ(４.７２ｇ、２０.９mmol、０.９当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３(２００mL)で０℃でクエンチし、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～８０：２０)で精製して、(１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－３－エトキシ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メタノール(７.７０ｇ、１８.０mmol、６６％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 4.23 (dt, J = 2.4, 4.8 Hz, 2H), 3.95 -3.90 (m, 2H), 3.33 (br s, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 3H), 0.84 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 0.02 - 0.01 (m, 6H). LCMS: m/z 427.0 (M+1)
工程５. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メタノール(３.５０ｇ、８.２１mmol、１当量)、ＰＰｈ３(２.５８ｇ、９.８５mmol、１.２当量)のＤＣＭ(３５mL)溶液に、ＣＢｒ４(３.２７ｇ、９.８５mmol、１.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～８０：２０)で精製して、５－(ブロモメチル)－１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－３－エトキシ－４－ヨード－１Ｈピラゾール、１１９－２。(２.９０ｇ、５.９３mmol、７２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 490.8 (M+1)
残りの工程を一般法Ｈに類似して実施して、実施例１１９を得た。
実施例１２０を一般法Ｈに記載のものに類似する方法で、工程２において８９－２を使用して、実施した。
実施例１２１を、一般法Ｍに記載する方法に従い、工程１においてｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル]カルバメートを使用して、実施した。
(１０Ｒ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン(実施例１２２)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(５.０ｇ、５０.９mmol、１.０当量)およびｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(１５.４ｇ、７６.５mmol、１.５当量)、ＰＰｈ３(１６.０ｇ、６１.２mmol、１.２当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を０℃で０.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。次いで、ＤＩＡＤ(１２.４ｇ、６１.２mmol、１１.９mL、１.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１／０～４／１)および逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＦＡ条件０％～５０％ＡＣＮ)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシピペリジン－１－カルボキシラート(２.８０ｇ、９.３５mmol、１８％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.30 (s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.14 - 4.84 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 9H). LCMS: m/z 282.1 (M+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシピペリジン－１－カルボキシラート(２.０ｇ、７.１１mmol、１.０当量)のＡＣＮ(２０mL)溶液に、ＮＢＳ(１.２７ｇ、７.１１mmol、１.０当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水飽和Ｎａ２ＳＯ３(１００mL)でクエンチし、酢酸エチル(４５mL×３)で抽出し、併せた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～２／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.２０ｇ、３.３３mmol、４７％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 7.29 (s, 1H), 4.68 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.41 - 3.23 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.42 (br s, 9H).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.０５ｇ、２.９１mmol、１.０当量)、トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(１.７８ｇ、３.５０mmol、１.２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.８５ｇ、８.７４mmol、３.０当量)、ジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１９０mg、０.２９１mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(１０mL)およびＨ２Ｏ(２mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出し、併せた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.５６ｇ、２.１０mmol、７２％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 662.4 (M+1)
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.５ｇ、２.２７mmol、１.０当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(２.５５ｇ、１１.３mmol、５.０当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～０／１)で精製して、トリイソプロピル－[２－[５－[１－メチル－５－[[(３Ｒ)－３－ピペリジル]オキシ]ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(６００mg、０.９１８mmol、４０％収率)を無色ガム状物として得た。LCMS: m/z 562.5 (M+1)
工程５. トリイソプロピル－[２－[５－[１－メチル－５－[[(３Ｒ)－３－ピペリジル]オキシ]ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(５７０mg、１.０１mmol、１.０当量)および５－(ブロモメチル)－４－ヨード－１,３－ジメチル－ピラゾール(３８３mg、１.２２mmol、１.２当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４２１mg、３.０４mmol、３.０当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－[５－[５－[[(３Ｒ)－１－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－３－ピペリジル]オキシ]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル]エチニル－トリイソプロピル－シラン(８００mg、粗製)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 796.6 (M+1)
工程６～９を、一般法Ｈに類似する方法で実施して、実施例１２２を得た。
(２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール(実施例１２３)および(２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール(実施例１２４)
工程１～３を一般法Ｏに従い、実施した。
工程４～７を実施例９８に記載するものに類似して実施して、実施例１２３および実施例１２４を得た。
２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エタノール(Ｉ－１２５)の製造
工程１. メチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(２.００ｇ、４.７１mmol、１当量)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(２６８mg、７.０７mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１：１)で精製して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(７００mg、２.５９mmol、５４％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 397.1 (M+1)
工程２. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(２.５ｇ、６.３１mmol、１当量)およびＰＰｈ３(２.４８ｇ、９.４６mmol、１.５当量)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、Ｂｒ４(３.１４ｇ、９.４６mmol、１.５当量)を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１～０：１)で精製して、２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エタノール(２６４mg、０.７６５mmol、１２％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 344.7 (M+1)
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－クロロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１２５)の製造
工程１. ５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インダゾール(５.００ｇ、２１.６mmol、１当量)のＡＣＮ(２００mL)溶液に、ＮＩＳ(７.２９ｇ、３２.４mmol、１.５当量)を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(７.７０ｇ、９９％収率)を赤色固体として得た。LCMS: m/z 356.8 (M+1)
工程２～３をＣ－１－１に記載のものに類似する方法で実施した。
工程４～１０を、工程６においてＩ－１２５を使用して、一般法Ｍに類似する方法で実施して、実施例１２５を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１５－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１２６)の製造
工程１. エチル ３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(５.００ｇ、２９.５mmol、１当量)を、Ｈ２ＳＯ４(１５mL)のＨ２Ｏ(１２mL)溶液に０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ＮａＮＯ２(３.０６ｇ、４４.３mmol、１.５当量)のＨ２Ｏ(１２mL)溶液を反応混合物に０℃で滴加した。得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、ＫＩ(１０.５ｇ、６３.２mmol、２.１４当量)のＨ２Ｏ(１２.５mL)溶液を滴加した。得られた溶液を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～４：１)で精製して、エチル ３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(３.００ｇ、３６％収率)を橙色固体として得た。LCMS: m/z 280.9 (M+1)
工程２. エチル ３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート(１ｇ、３.５７mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.４８ｇ、１０.７mmol、３当量)およびＣＨ３Ｉ(６５８mg、４.６４mmol、１.３当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(１０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～１００：１３)で精製して、エチル ３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－カルボキシラート(５３０mg、５０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 294.9 (M+1)
工程３. エチル ３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－カルボキシラート(５００mg、１.７０mmol、１当量)のＴＨＦ(６mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍ、４mL、２.５当量)溶液に、０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物をＭｅＯＨ(３０mL)でクエンチし、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１)で精製して、(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メタノール(３８０mg、８８を％収率)として得た。LCMS: m/z 252.9 (M+1)
工程４. (３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メタノール(３２０mg、１.２７mmol、１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＤＭＰ(６４６mg、１.５２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液(１０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(８mL×５)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－カルボアルデヒド(２５０mg、７８％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 250.9 (M+1)
工程５. (２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(４５８mg、０.８３３mmol、１当量)および３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－カルボアルデヒド(２５０mg、０.９９９mmol、１.２当量)の混合物のＭｅＯＨ(３mL)溶液にＡｃＯＫ(８１７mg、８.３３mmol、１０当量)を添加した。混合物を２５℃で０.２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ(１５７mg、２.５０mmol、３当量)を混合物に添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１mL)でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＦＨ＝１：０～２：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(４０２mg、６１％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 784.3 (M+1)
工程６～７を、一般法Ｎに記載するものに類似する方法で実施した。
工程８. (２Ｓ)－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(１５８mg、０.２０９mmol、１当量)のジオキサン(８mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１.５Ｍ、４１８μL、３当量)およびBrettPhos(Ｐｄ、Ｇ４)(１９.２mg、０.０２１mmol、０.１当量)を添加した。混合物を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～１：２)で精製して、(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３,１４－ペンタメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１４,１５,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２,１５,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(６１.０mg、５８％収率)を白色油状物として得た。LCMS: m/z 502.2 (M+1)
工程９を一般法Ｎに類似する方法で実施して、実施例１２６を得た。
実施例１２７および実施例１２８を、(２Ｒ)－２－メチルオキシランを使用して、実施例１２３および１２４に記載するのに類似する方法で製造した。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール。(実施例１２９)の製造
工程１. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エチル－ピラゾール－３－イル]メタノール(３.５０ｇ、１２.３mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(４０mL)溶液に、ＤＭＰ(７.８３ｇ、１８.４mmol、１.５当量)を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１５mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(１５mL)で撹拌下にクエンチし、次いで混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(３.０５ｇ、８７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H), -0.12 - -0.18 (m, 6H).
工程２. (２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(５.３４ｇ、９.７２mmol、０.９当量)の混合物のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(３.０５ｇ、１０.８mmol、１当量)およびＮａＢＨ３ＣＮ(１.０２ｇ、１６.２mmol、１.５当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物ｔ(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(７.５０ｇ、８５％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 5.90 -5.86 (m, 1H), 5.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.19 - 1.18 (m, 2H), 1.17 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 18H), 1.11 - 1.08 (m, 6H), 0.69 (s, 9H).
工程３. (２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(１.０８ｇ、１.３２mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(１５mL)溶液に、ＮＩＳ(４４６mg、１.９８mmol、１.５当量)を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液(５mL)で撹拌下にクエンチし、次いで残渣を水(２０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エチル－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(１.４０ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 942.4 (M+1)
工程４～７を一般法Ｈに類似する方法で実施して、実施例１２９を得た。
実施例１３０を、実施例１２６に記載するのに類似する方法で、工程２から出発して、３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラートを使用して製造した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１３１)の製造
工程１～２は一般法Ｌに記載される。
工程３. (３Ｒ)－３－(５－ブロモ－２－ヨード－フェノキシ)－１－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－２－オン(２００mg、０.２３３mmol、１.００当量)、Ｋ２ＣＯ３(６４.４mg、０.４６６mmol、２.００当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(１９.０mg、０.０２３mmol、０.１０当量)の混合物のジオキサン(１０mL)およびＨ２Ｏ(２mL)溶液を、３回脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１～５／１)で精製して、(１３Ｒ,２１Ｅ)－１７－ブロモ－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(５４.０mg、０.０８９mmol、３８％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.01 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 2H). LCMS: m/z 606.1 (M+1)
工程４. (１３Ｒ,２１Ｅ)－１７－ブロモ－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(４４.０mg、０.０７３mmol、１.００当量)、１－メチルピペラジン(８.７５mg、０.０８７mmol、１.２０当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(７１.２mg、０.２１８mmol、３.００当量)、Pd-PEPPSI-IHeptCl(７.０８mg、０.００７３mmol、０.１０当量)の混合物のジオキサン(２mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージした。混合物を１００℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１)で精製して、(１３Ｒ,２１Ｅ)－５－メチル－１７－(４－メチルピペラジン－１－イル)－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６.０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(４４.０mg、０.０７１mmol、９７％収率)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 624.4 (M+1)
工程５を一般法Ｌに記載の方法で実施して、実施例１３１を得た。
実施例１３２を実施例１３１に記載するのに類似する方法で、適切なフェノールを使用して製造した。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１３３)の製造
実施例１３３を一般法Ｍに記載するのに類似する方法で、工程４および７において記載する変更をして、製造した。
工程１～３、一般法Ｍ
工程４. Ｉ－１１４に類似して製造した(２Ｓ)－Ｎ－エチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３９０mg、０.６９１mmol、１当量)および２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－シラン(１.２１ｇ、２.０８mmol、３当量)の混合物のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２８６mg、２.０８mmol、３当量)および４Ａ ＭＳ(１.００ｇ、０.６９１mmol、１当量)を添加し、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(１０mL)で希釈し、ＥＡ(２×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、８０／２０％ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)で精製して、化合物((２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－エチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(７１７mg、０.６７２mmol、９７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 4H), 7.33 (s, 6H), 5.90 - 5.85 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 20H), 1.07 (s, 10H)
工程５～６は一般法Ｍに従い実施した。
工程７. ２－[５－[[エチル－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]アミノ]メチル]－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エタノール(７０.０mg、０.０８８mmol、１当量)の混合物のジオキサン(１mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(８５.５mg、０.２６２mmol、３当量)およびジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(５.７１mg、０.００９mmol、０.１当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(２０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、８０／２０％ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)で精製して、２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－５,８,１５－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(３０.０mg、０.０５５mmol、６２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 546.4 (M+1)
工程８. 実施例１３３を一般法Ｍに記載の方法に従い製造した。
一般法Ｐ. (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１３４)の製造
工程１～２を一般法Ｏに記載する方法に従い、実施した。
工程３. (２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン、１００mg、０.１８２mmol)の無水ＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.５４６mmol、９５μL)、続いて３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－イソキサゾール(６６mg、０.２１８mmol)を添加した。ＲＴで１８時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～６０％ＥＡのヘキサン溶液)により、(２Ｓ)－Ｎ－[(４－ヨード－５－メチル－イソキサゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(７３.２mg、０.０９５mmol、５２％収率)を得た。LCMS: m/z 771.1 (M+1)
工程４～７を一般法Ｍに類似する方法で実施して、実施例１３４を得た。
Ｉ－１３５の製造
Ｉ－１３５を実施例１０５に記載するものに類似する方法で実施した。
(１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン(実施例１３５)の製造
工程１～３を、一般法Ｌに記載するものに類似する方法で実施した。
工程４. (１３Ｒ,２１Ｅ)－１８－(１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル)－５－メチル－２５－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１４－ジオキサ－４,５,１０,２４,２５－ペンタザヘキサシクロ[２１.５.２.１１０,１３.０２,６。０１５,２０.０２６,３０]ヘントリアコンタ－１(２９),２(６),３,１５(２０),１６,１８,２１,２３,２６(３０),２７－デカエン－３１－オン(４５.０mg、０.０７７mmol、１当量)およびＴｓＯＨ(１９.９mg、０.１１５mmol、１.５当量)の混合物のＨ２Ｏ(０.４mL)およびＴＨＦ(２mL)溶液を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２０ml)でｐＨ＝８に調節した。混合物をＤＣＭ(１０mL×３)で抽出し、塩水(２０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１９％～４９％、８分間)で精製して、実施例１３５(７.６３mg、０.１３７mmol、１８％収率、９８.３％純度、ＦＡ)を灰白色色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシピペリジン－１－カルボキシラート(Ｉ－１３６)の製造
工程１. ジメチルブト－２－インジオエート(５０.０ｇ、３５２mmol、１.００当量)のＭｅＯＨ(５００mL)溶液に、ＴＥＡ(７１.２ｇ、７０４mmol、９７.９mL、２.００当量)およびメチルヒドラジン；硫酸(５０.７ｇ、３５２mmol、１.００当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、メチル ５－ヒドロキシ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(２４.０ｇ、１５４mmol、４４％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
工程２. メチル ５－ヒドロキシ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(２.００ｇ、１２.８mmol、１.００当量)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(５.１６ｇ、２５.６mmol、２.００当量)、ＰＰｈ３(６.７２ｇ、２５.６mmol、２.００当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＤＩＡＤ(５.１８ｇ、２５.６mmol、４.９８mL、２.００当量)を混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物を石油エーテルで２５℃で１０分間摩砕した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－(５－メトキシカルボニル－１－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシピペリジン－１－カルボキシラート(４.３５ｇ、１２.８mmol、１００％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 284.1 (M+1)
工程３～５を、１１９－２の合成に記載のものに類似する方法で実施して、Ｉ－１３６を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－[(ピペリジン－４－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１３６)の製造
工程６～８を一般法Ｈに記載するものに類似する方法で実施した。
工程９～１０を一般法Ｌに記載するものに類似する方法で実施して、実施例１３６を得た。
実施例１３７を実施例１２２に類似して、工程５で１１９－２を使用して、製造した。
一般法Ｑ. ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１０,１２,１６－ペンタメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１３８)の製造
工程１～３を一般法Ｍに記載するのに類似する方法で実施した。
工程４を一般法Ｉに記載するのに類似する方法で実施した。
工程５を一般法Ｍに記載するのに類似する方法で実施した。
工程６. (２Ｓ)－２－[２,５－ジメチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－アミン(２.６０ｇ、４.７３mmol、１当量)および２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－シラン(３.３１ｇ、５.６７mmol、１.２当量)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.９６ｇ、１４.１mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１８０mL)でクエンチし、ＥＡ(１２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－[２,５－ジメチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３.２０ｇ、３.０４mmol、６４％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 1052.6 (M+1)
工程７. (２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－[２,５－ジメチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３.２０ｇ、３.０４mmol、１当量)および(ＣＨＯ)ｎ(６２１mg、１８.２mmol、６当量)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ(３８２mg、６.０８mmol、２.０当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－[２,５－ジメチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(３.２０ｇ、３.００mmol、９８％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 1066.3(M+1)
残りの工程８～１１を実施例１２６に従い実施して、実施例１３８を得た。
(２Ｓ)－２－(メチルスルホニルメチル)アゼチジン、(Ｉ－１３９)の製造
工程１. Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル (２Ｓ)－アゼチジン－１,２－ジカルボキシラート(５.００ｇ、２３.２mmol、１当量)のＭｅＯＨ(８０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(４.３９ｇ、１１６mmol、５当量)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(１２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(５.００ｇ、粗製)を無色油状物として得た。
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(４.３０ｇ、２２.９mmol、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＴＥＡ(１１.６ｇ、１１４mmol、５当量)およびＭｓＣｌ(１５.７ｇ、１３７mmol、６当量)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(１２０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(メチルスルホニルオキシメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(８.００ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(メチルスルホニルオキシメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(７.００ｇ、２６.３mmol、１当量)のＤＭＦ(１６０mL)溶液に、ＮａＳＭｅ(３.７０ｇ、５２.７mmol、２当量)を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水(４００mL)でクエンチし、ＥＡ(２５０mL×３)で抽出し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２：１～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(メチルスルファニルメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(５.６０ｇ、２５.７mmol、９７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.28 (qdd, J = 2.8, 5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.69 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (tdd, J = 6.4, 9.2, 11.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(メチルスルファニルメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(５.５０ｇ、２５.３mmol、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ(１６.３ｇ、７５.９mmol、８０％純度、３当量)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(１００mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２：１～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(メチルスルホニルメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(６.２０ｇ、２４.８mmol、９８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.19 (tdd, J = 6.8, 8.8, 11.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｓ)－２－(メチルスルホニルメチル)アゼチジン－１－カルボキシラート(２.００ｇ、８.０２mmol、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、２mL、１当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、(２Ｓ)－２－(メチルスルホニルメチル)アゼチジン、Ｉ－３９(１.５０ｇ、粗製)を白色固体として得た。
実施例１３９を一般法Ｌおよび実施例１３１の合成に記載するのに類似の方法を使用して、適切な工程でＩ－１３９を使用して、製造した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－１２－(オキセタン－３－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１４０)の製造
(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１３,１５－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン、Ｉ－１４０を、それぞれ実施例４０、４１および４８における出発物質：Ｇ－１－１、Ｈ－４－１およびＩ－２－１を使用して、方法ＩおよびＨにより製造した。
実施例１４０を一般法Ｋに記載するのに類似する方法で、オキセタン－３－オンおよびＩ－１４０を使用して、製造した。
実施例１４１を一般法Ｐに記載の方法を使用して、適切なアルコールから出発して、製造した。
実施例１４２を、実施例１１４の合成および一般法Ｍに記載するものに類似する方法で、１３８－２および１１９－２から製造した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１４３)の製造
工程１. 実施例１３６からのｔｅｒｔ－ブチル ４－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]オキシ]ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、０.２９１mmol、１当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(１９７mg、０.８７４mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)に注加し、水相をＤＣＭ(５mL×３)で抽出した。併せた有機相を塩水(１０mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２,ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)で精製して、(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－１５－(４－ピペリジルオキシ)－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(８５.０mg、０.１４５mmol、５０％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 587.4 (M+1)
工程２. (８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－１５－(４－ピペリジルオキシ)－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(４０.０mg、０.０６８mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＥＡ(１０.４mg、０.１０２mmol、１.５当量)およびメタンスルホン酸メチル(１４.３mg、０.０８２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Ultimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１５％～４５％、１０分間)で精製して、実施例１４３(２.１７mg、０.００４mmol、５％収率)を白色固体として得た。
(１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１４４)および(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１４５)の製造
工程１. ２,５－ジメチルピラゾール－３－カルボアルデヒド(１ｇ、８.０６mmol、１当量)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ＮＩＳ(２.７２ｇ、１２.０８mmol、１.５当量)を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～５：１)で精製して、４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(１.６２ｇ、６.４８mmol、８０％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
工程２を実施例Ｉ－１３５に記載するのに類似する方法で実施した。
工程３. １－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)エタノール(９５０mg、３.５７mmol、１当量)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＰＤＣ(２.０１ｇ、５.３６mmol、１.５当量)を、Ｎ２下、添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～３：１)で精製して、１－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)エタノン(８２０mg、３.１１mmol、８７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
工程４. (２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－アミン(４３０mg、０.８０２mmol、１当量)のＴＨＦ(６mL)溶液に、１－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)エタノン(４２３mg、１.６１mmol、２当量)およびＴｉ(ＯＥｔ)４(７３２mg、３.２１mmol、４当量)を添加し、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(３０２mg、４.８２mmol、６当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(１０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝２：１～２：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[１－(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)エチル]－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(５００mg、粗製)を黄色固体として得た。
工程５をに記載するのに類似する方法で実施した。
工程６～９を一般法Ｍに記載するのに類似する方法で実施した。
工程１０. 残渣をＳＦＣ(カラム：DAICEL Chiralpak AD(２５０mm×３０mm、１０μm)；移動相：[Ｎｅｕ－ＭｅＯＨ]；Ｂ％：３５％、定組成溶出モード)で精製して、任意に割り当てた実施例１４４(１０.５mg、０.０２４mmol、５２％収率)を黄色固体として得た。
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－２５－オキソ－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－１４－カルボニトリル(実施例１４６)の製造
実施例１４６を、実施例１３１および一般法Ｌに記載するのに類似する方法で製造した。
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例１４７)の製造
工程１～５を、一般法Ｏに記載するものに類似する方法で実施した。
工程６～８を、一般法Ｈに記載するものに類似する方法で実施した。
工程９～１０を一般法Ｍに記載するものに類似する方法で実施して、実施例１４７を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール(実施例１４８)の製造
工程１. メチル ５－ヒドロキシ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(８ｇ、５１.２mmol、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ(２５.６ｇ、１５４mmol、３当量)およびＴＥＡ(３１.１ｇ、３０７mmol、６当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、メチル ２－メチル－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)ピラゾール－３－カルボキシラート(６.４３ｇ、２２.５mmol、４４％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.33 - 6.31 (m, 1H), 5.25 - 5.24 (m, 2H), 4.06 - 4.04 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). LCMS: m/z 287.0 (M+1)
工程２～４を一般法Ｏに記載するのに類似する方法で実施した。
工程５～７を一般法Ｈに記載するのに類似する方法で実施した。
工程８～９を一般法Ｍに類似する方法で実施して、実施例１４８を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１４９)の製造
工程１. 実施例１４８(８０mg、０.１９１mmol、１当量)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７９.１mg、０.５７２mmol、３当量)およびｔｅｒｔ－ブチル ３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシラート(９０.１mg、０.３８１mmol、２当量)を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過して、Ｋ２ＣＯ３を除去し、減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１／０～０／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]オキシ]アゼチジン－１－カルボキシラート(７０mg、０.１２２mmol、６４％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 575.3 (M+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル ３－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]オキシ]アゼチジン－１－カルボキシラート(１８mg、０.０３１３mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(３０８mg、２.７０mmol、０.２mL、８６.２当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１％～３１％、１０分間)で精製して、実施例１４９(１.２３mg、０.００２３mmol、７％収率、９７％純度、ＦＡ)を灰白色固体として得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１５０)の製造
工程１. 実施例１４９(６３mg、０.１３３mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＥＡ(４０.３mg、０.３９８mmol、５５.４μL、３当量)およびメタンスルホン酸メチル(３４.７mg、０.１９９mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１５％～４５％、１０分間)で精製して、実施例１５０(１０.２３mg、０.０１８mmol、１４％収率、９８.２９％純度)を白色固体として得た。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１５１)の製造
実施例１５１を実施例１１４の合成および一般法Ｑに記載の方法で、実施例１１４および一般法Ｏの中間体からの出発物質で製造した。
２－[(１７Ｅ)－１０－シクロブチル－８,１２,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１５２)の製造
Ｉ－１５２(一般法Ｍ)およびＧ－１－１を一般法Ｉおよび一般法Ｍに記載の方法で合わせて、実施例１５２を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－{[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ}－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１５３)の製造
工程１. メチル ５－ヒドロキシ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(２.５ｇ、１６.０mmol、１.０当量)、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート(６.００ｇ、３２.０mmol、２.０当量)、ＰＰｈ３(８.４０ｇ、３２.０mmol、２.０当量)の混合物のＴＨＦ(２０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を０℃で０.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。次いで、ＤＩＡＤ(６.４８ｇ、３２.０mmol、６.２３mL、２.０当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１)で精製して、メチル ５－[(３Ｓ)－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル]オキシ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(４.４２ｇ、１３.１mmol、８２％収率、９７％純度)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.15 (s, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 9H). LCMS: m/z 270.1 (M-56+1)
工程２～４を一般法Ｏに記載するのに類似する方法で実施した。
工程５～８を一般法Ｍに記載するのに類似する方法で実施した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１５４)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ)－３－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン－１５－イル]オキシ]ピロリジン－１－カルボキシラート(４０mg、０.０５９mmol、１.０当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(６７mg、０.２９７mmol、５.０当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(１０mL×３)で抽出し、併せた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－１５－[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン(３０mg、粗製)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 573.4 (M+1)
工程２. (８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－１５－[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン(３０mg、０.０５２３mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＥＡ(７.９５mg、０.０７９mmol、１０.９μL、１.５当量)およびメタンスルホン酸メチル(１０.９mg、０.０６３mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水(１５mL)でクエンチし、酢酸エチル(５mL×３)で抽出し、併せた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－１５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン(３０mg、粗製)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 651.3 (M+1)
工程３. (８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－１５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン(３０mg、０.０４６１mmol、１.０当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１.５４ｇ、１３.５mmol、１mL、２９２当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ条件；カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：１２％～４２％、１０分間)で精製して、実施例１５４(１２０μg、２.０１ｅ－４mmol、４.３６ｅ～１％収率、９５％純度)を灰白色ガム状物として得た。
[(２Ｓ)－２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]プロポキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン、Ｉ－１５５の製造
工程１. (２Ｒ)－プロパン－１,２－ジオール(２５ｇ、３２９mmol、１当量)、ＴＥＡ(９９.７ｇ、９８６mmol、３当量)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、ＴＢＳＣｌ(５２.０ｇ、３４５mmol、１.０５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～９５：５)で精製して、(２Ｒ)－１－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－２－オール(４２ｇ、２２０mmol、６７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 7.6, 9.6 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 9H), 0.10 - 0.02 (m, 5H).
工程２. メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(３ｇ、１７.６mmol、１当量)、(２Ｒ)－１－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－２－オール(７.３８ｇ、３８.８mmol、２.２当量)、ＰＰｈ３(１０.２ｇ、３８.８mmol、２.２当量)の混合物のＴＨＦ(３０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２で０℃でパージし、０.５時間撹拌し、次いでＤＩＡＤ(７.８４ｇ、３８.８mmol、７.５４mL、２.２当量)を０℃で添加した、次いで混合物を２５℃で１.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で希釈し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、メチル ２－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]－５－エトキシ－ピラゾール－３－カルボキシラート(３.２ｇ、９.３４mmol、５３％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 343.4 (M+1)
工程３～５を一般法Ｏの合成に記載するのに類似する方法で実施して、[(２Ｓ)－２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]プロポキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン、Ｉ－１５５を得た。LCMS: m/z 503.0 (M+1)
(２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール(実施例１５５)の製造
実施例１５５を一般法Ｈおよび一般法Ｑに記載するのに類似する方法で、Ｉ－１５５および８９－２を用いて製造した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１４－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１５６)の製造
メチル ５－ヒドロキシ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラートを、一般法Ｏに記載するのに類似する方法で、Ｉ－１５６に変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.40 (s, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 346.8 (M+1)
Ｉ－１５６および１１４－２を、一般法Ｍに記載するのに類似する方法で合わせて、実施例１５６を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル(実施例１５７)の製造
工程１. 実施例１０１からの[(１３Ｅ,２５Ｓ)－２５,３０,３１－トリメチル－３２－テトラヒドロピラン－２－イル－３４,３６－ジオキサ－２７,２８,２９,３０,３１,３２－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１６),６(２７),１３,１７,１９(２３),２０(２４),２１(２８),２２(２９)－ノナエン－２２－イル]メタノール(１９.８７mg、０.０３９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(２０mg、０.０４７mmol)を－７８℃で添加し、混合物を撹拌し、１８時間かけて環境温度まで温めた。反応物をＤＣＭおよび水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×３mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により、(１３Ｅ,２５Ｓ)－２５,３０,３１－トリメチル－３２－テトラヒドロピラン－２－イル－３４,３６－ジオキサ－２７,２８,２９,３０,３１,３２－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１６),６(２７),１３,１７,１９(２３),２０(２４),２１(２８),２２(２９)－ノナエン－２２－カルボアルデヒド(１２.５３mg、０.０２５mmol、６３％収率)を得た。LCMS: m/z 503.1 (M+1)
工程２. (１３Ｅ,２５Ｓ)－２５,３０,３１－トリメチル－３２－テトラヒドロピラン－２－イル－３４,３６－ジオキサ－２７,２８,２９,３０,３１,３２－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１６),６(２７),１３,１７,１９(２３),２０(２４),２１(２８),２２(２９)－ノナエン－２２－カルボアルデヒド(９.２mg、０.０１８mmol)のｔｅｒｔ－ブタノール(５００μL)溶液に、２－メチルブト－２－エン(９.６３mg、０.１３７mmol、１５μL)のＴＨＦ(５００μL)溶液、続いて亜塩素酸ナトリウム(８.９mg、０.０９９mmol)およびリン酸二カリウム(３８mg、０.２２０mmol)の水(５００μL)溶液を添加した。混合物を環境温度で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ ＨＣｌ(４mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×４mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０.２mL ＡｃＯＨを添加した０～１０％メタノールのＤＣＭ溶液)により、(１３Ｅ,２４Ｓ)－２４,３０,３１－トリメチル－３２－テトラヒドロピラン－２－イル－３５,３７－ジオキサ－２７,２８,２９,３０,３１,３２－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１５),６(２７),１３,１６,１８(２２),１９(２３),２０(２８),２１(２９)－ノナエン－２１－カルボン酸(９.４９mg、０.０１８mmol、１００％収率)を得た。定量的収率と仮定して、さらに精製することなく進めた。LCMS: m/z 519.0 (M+1)
工程３. (１３Ｅ,２４Ｓ)－２４,３０,３１－トリメチル－３２－テトラヒドロピラン－２－イル－３５,３７－ジオキサ－２７,２８,２９,３０,３１,３２－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１５),６(２７),１３,１６,１８(２２),１９(２３),２０(２８),２１(２９)－ノナエン－２１－カルボン酸(９.２mg、０.０１８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＮＨ３(０.４Ｍ、８８７.０７μL)、続いてＦＤＰＰ(８.１８mg、０.０２１mmol)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。反応物を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(水性)(１mL)でクエンチし、混合物を激しく撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×３mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により、(１３Ｅ,２４Ｓ)－２４,３１,３２－トリメチル－３３－テトラヒドロピラン－２－イル－３５,３７－ジオキサ－２８,２９,３０,３１,３２,３３－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１５),６(２８),１３,１６,１８(２２),１９(２３),２０(２９),２１(３０)－ノナエン－２１－カルボキサミド(１.５９mg、０.００３mmol、１７％収率)を得た。LCMS: m/z 518.3 (M+1)
工程４. (１３Ｅ,２４Ｓ)－２４,３１,３２－トリメチル－３３－テトラヒドロピラン－２－イル－３５,３７－ジオキサ－２８,２９,３０,３１,３２,３３－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１５),６(２８),１３,１６,１８(２２),１９(２３),２０(２９),２１(３０)－ノナエン－２１－カルボキサミド(１.５９mg、０.００３mmol)のＤＣＭ(２００μL)溶液に、０℃でＴＥＡ(３.７３mg、０.０３７mmol、５μL)およびＴＦＡＡ(３.８７mg、０.０１８mmol、２.６μL)を添加し、２時間、次いでＲＴで半時間撹拌した。水(１０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により、(１３Ｅ,２５Ｓ)－２５,３１,３２－トリメチル－３３－テトラヒドロピラン－２－イル－３４,３６－ジオキサ－２８,２９,３０,３１,３２,３３－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１６),６(２８),１３,１７,１９(２３),２０(２４),２１(２９),２２(３０)－ノナエン－２２－カルボニトリル(８１０.００μg、０.００２mmol、５３％収率)を得た。LCMS: m/z 500.2 (M+1)
工程５. (１３Ｅ,２５Ｓ)－２５,３１,３２－トリメチル－３３－テトラヒドロピラン－２－イル－３４,３６－ジオキサ－２８,２９,３０,３１,３２,３３－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１６),６(２８),１３,１７,１９(２３),２０(２４),２１(２９),２２(３０)－ノナエン－２２－カルボニトリル(８１０.００μg、０.００２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(７４５.００mg、６.５３mmol、０.５mL)を添加した。２２℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により、実施例１５７(０.３９mg、８.２４ｅ－４mmol、５１％収率、８７.８％純度)を得た。
３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール、Ｉ－１５８の製造
工程１. (５－メチルイソチアゾール－３－イル)メタノール(３００mg、２.３２mmol)の濃硝酸(２０９.０４mg、２.３２mmol、５mL、７０％純度)溶液に、ヨウ素(６４８mg、２.５５mmol)を添加した。混合物を４５分間、８０℃で撹拌した。０℃に冷却し、ゆっくり亜硫酸水素ナトリウム水溶液(１Ｍ、１０mL)でクエンチした。反応物をＤＣＭおよび水(２０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。塩を濾過し、濾液を約５～１０mLに濃縮し、ヘキサン(２０mL)を添加し、固体を沈殿させた。数時間冷却し、固体濾過し、ヘキサンで洗浄した。高真空下に乾燥させて、４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボン酸(４６５mg、１.７３mmol、７４％収率)を得た。LCMS: m/z 269.8 (M+1)
工程２. ４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボン酸(４６５mg、１.７３mmol)のＤＣＭ(２.５mL)およびメタノール(２.５mL)溶液に、ＤＣＣ(４２８mg、２.１mmol)、続いてＤＭＡＰ(２１mg、０.１７３mmol)を添加した。２２℃で２０時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(２０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～４０％ＥＡのヘキサン溶液)により、メチル ４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボキシラート(３４７mg、１.２３mmol、７１％収率)を得た。
メチル ４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボキシラート(３４７mg、１.２３mmol)のＴＨＦ(５.８６mL)溶液に、リチウムボロハイドライド(５３.４０mg、２.４５mmol)を添加した。１時間かけて温度を上昇させながら撹拌した。反応物を冷却し、水(５mL)で注意深くクエンチした。反応物をＤＣＭおよび水(３０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～６０％ＥＡのヘキサン溶液)により、(４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－イル)メタノール(２２２mg、０.８７０mmol、７１％収率)を得た。LCMS: m/z 255.8 (M+1)
工程４. (４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－イル)メタノール(２２２mg、０.８７０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(４１０.８９mg、１.５７mmol)を添加した。０℃に冷却し、四臭化炭素(３４６.４mg、１.０４mmol)を添加した。２時間撹拌し、温度を環境温度に上昇させた。水でクエンチし、ＤＣＭおよび水(１０mL)で後処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～４０％ＥＡのヘキサン溶液)により、３－(ブロモメチル)－４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール、Ｉ－１５８(１８１.５４mg、０.５７１mmol、６６％収率)を得た。LCMS: m/z 317.6/319.3 (M/M+2)
実施例１５８を、Ｉ－１５８および８９－２から一般法Ｐおよび一般法Ｍに記載するのに類似する方法で製造した。
－ブロモ－５－(ブロモメチル)－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール、Ｉ－１５９の製造
工程１. メチル ５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(５００mg、２.２８mmol)のＴＨＦ(１１.４１mL)溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４(７４.６mg、３.４２mmol)を添加した。１８時間かけて、温度をＲＴに上昇させながら撹拌した。さらに４５mgのＬｉＢＨ４を添加し、混合物を環境温度でさらに２時間撹拌した。反応物を水で０℃でクエンチし、反応物をＤＣＭおよび水(３０mL)で後処理した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をＥＡ(１０mL)およびヘキサン(３０mL)で結晶化させて、(５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(３３３mg、１.７４mmol、７６％収率)を得た。LCMS: m/z 190.9/192.9 (M/M+2)
工程２. (５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(３３３mg、１.７４mmol)のアセトニトリル(８.７mL)溶液に、ＮＩＳ(４７０.６mg、２.０９mmol)を添加した。２２℃で１８時間撹拌し、次いで水(５mL)でクエンチし、ＤＣＭおよび水(３０mL)で後処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃濾過後。残渣をＥＡおよびヘキサンで結晶化させて、(５－ブロモ－４－ヨード－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(４８８mg、１.５４mmol、８８％収率)をベージュ色固体として得た。LCMS: m/z 316.7/318.7 (M/M+2)
工程３. (５－ブロモ－４－ヨード－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(１００mg、０.３１６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(１４９mg、０.５６８mmol)を添加した。０℃に冷却し、四臭化炭素(１２５.６mg、０.３７９mmol)を添加した。温度を環境温度に上昇させながら１.５時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×３mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～３０％ＥＡのヘキサン溶液)により、－ブロモ－５－(ブロモメチル)－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール、Ｉ－１５９(６８.２４mg、０.１８０mmol、５７％収率)を得た。LCMS: m/z 377.7 (M-1)
(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル(実施例１５９)の製造
工程１～４をＩ－１５９および８９－２から、一般法Ｐおよび一般法Ｍに記載するのに類似する方法で製造した。
工程５. (１４Ｅ,２５Ｓ)－２３－ブロモ－２５,３０,３１,３３－テトラメチル－３２－テトラヒドロピラン－２－イル－３５－オキサ－２７,２８,２９,３０,３１,３２,３３－ヘプタザペンタシクロヘキサコサ－４,６(１６),７(２７),１４,１７,１９(２４),２０,２２(２８),２３(２９)－ノナエン(９.７６mg、０.０１７mmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、亜鉛(２.３mg、０.０３５mmol)およびシアン化亜鉛(２２.３mg、０.１９０mmol)を添加し、アルゴンをバブリングし、ｄｐｐｆ(５.７３mg、０.０１０mmol)、続いてＰｄ(ｄｂａ)２(２.９７mg、０.００５２mmol)を添加し。アルゴン下、約５分間撹拌した。容器を密閉し、１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２回フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、次いで０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１／３)のＥＡ溶液)により、(１４Ｅ,２６Ｓ)－２６,３２,３３,３５－テトラメチル－３４－テトラヒドロピラン－２－イル－３７－オキサ－２９,３０,３１,３２,３３,３４,３５－ヘプタザペンタシクロヘキサコサ－４,６(１７),７(２９),１４,１８,２０(２５),２１,２３(３０),２４(３１)－ノナエン－２４－カルボニトリル(３.８５mg、０.００８mmol、４４％収率)を得た。LCMS: m/z 513.0 (M+1)
工程６. (１４Ｅ,２６Ｓ)－２６,３２,３３,３５－テトラメチル－３４－テトラヒドロピラン－２－イル－３７－オキサ－２９,３０,３１,３２,３３,３４,３５－ヘプタザペンタシクロヘキサコサ－４,６(１７),７(２９),１４,１８,２０(２５),２１,２３(３０),２４(３１)－ノナエン－２４－カルボニトリル(３.８５mg、０.００８mmol)のｄｃｍ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(６.５３mmol、０.５mL)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。サンプルをＤＣＭで再希釈し、ＴＥＡ(２００μL)を添加した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により、実施例１５９(１.８５mg、０.００４mmol、５３％収率、９２.７７％純度)を得た。
実施例１６０を１２２－１およびＩ－１５６で、実施例１２２に類似して製造した。
実施例１６１を、一般法Ｋに記載するのに類似する方法で、(１－エトキシシクロプロポキシ)－トリメチル－シランおよびＩ－１４０を使用して製造した。
一般法Ｒ。(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１６２)および{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル(実施例１６３)の製造
実施例１４８を、対応するブロマイドを使用して、同じ方法で実施例１６２および１６３に変換した。
工程１. (８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０,１３－テトラメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－オール(２０mg、０.０４８mmol、１当量)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、２－ブロモ－１,１,１－トリフルオロ－エタン(１５.５mg、０.０９５mmol、２当量)およびＫ２ＣＯ３(１９.８mg、０.１４３mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過して、Ｋ２ＣＯ３を除去した。溶媒を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；Ｂ％：２８％～５８％、１０分間)で精製して、実施例１６２(３.５８mg、０.００７mmol、１３.７１％収率、ＦＡ)を黄色固体として得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４,１６－トリメチル－８－[(メチルスルファニル)メチル]－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１６４)の製造
工程１. １Ｈ－ピラゾール－５－オール(１０.０ｇ、１１８mmol、１.００当量)の混合物のＰｙ(１００mL)溶液を９５℃で０.５時間撹拌し、次いで酢酸アセチル(１２.１ｇ、１１８mmol、１１.１mL、１.００当量)をＰｙ(３０.０mL)に溶解し、反応混合物に添加した。混合物を９５℃で２.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をＰＥ(１００mL)で３０℃で１０分間摩砕し、１－(３－ヒドロキシピラゾール－１－イル)エタノン(１４.８ｇ、１１４mmol、９６％収率、９７％純度)を明黄色固体として得た。LCMS: m/z 149.1(M+23)
工程２. １－(３－ヒドロキシピラゾール－１－イル)エタノン(１０.０ｇ、７９.３mmol、１.００当量)および[(１Ｓ)－２－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ)－１－メチル－エチル]メタンスルホネート(２２.１ｇ、８７.２mmol、１.１０当量)の混合物のＤＭＦ(２００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３２.９ｇ、２３８mmol、３.００当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；１２０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤、１００mL／分間)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(１－アセチルピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(４９.０ｇ、７７.８mmol、９８％収率、４５％純度)を明黄色油状物として得た。LCMS: m/z 306.1 (M+23)
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(１－アセチルピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(２５.０ｇ、８８.２mmol、１.００当量)のＡＣＮ(１５０mL)溶液に、ＮＢＳ(７.８５ｇ、４４.１mmol、０.５０当量)を０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２ＳＯ３(１００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(４０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(１００mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(１００ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液を０％～１００％)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(１－アセチル－４－ブロモ－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(５.７０ｇ、１５.７mmol、１８％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 385.9 (M+23)
工程４を一般法Ｉに記載するのに類似する方法で、Ｇ－１－１を用いて実施した。LCMS: m/z 664.5 (M+1)
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[１－アセチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２.４０ｇ、３.６１mmol、１.００当量)のＥｔＯＨ(１mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.５０ｇ、１０.８mmol、３.００当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をコンビフラッシュ(４０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液を０％～１００％)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[[４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル]オキシ]プロピル]カルバメート(１.９０ｇ、３.０６mmol、８５％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 622.5 (M+1)
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[[４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－１Ｈピラゾール－３－イル]オキシ]プロピル]カルバメート(３.８０ｇ、６.１１mmol、１.００当量)およびクロロ(メチルスルファニル)メタン(２.９５ｇ、３０.６mmol、２.５７mL、５.００当量)のジオキサン(４０mL)溶液に、２,６－ジメチルピリジン(１.３１ｇ、１２.２mmol、１.４２mL、２.００当量)を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、粗製物を得た。残渣をコンビフラッシュ(４０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液を０％～１００％)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－(メチルスルファニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２.１０ｇ、３.０８mmol、５０％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 1H),6.02 - 5.91 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.52- 2.39 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 13H), 1.20 - 1.11 (m, 21H). LCMS: m/z 682.5 (M+1)
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－(メチルスルファニルメチル)－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメートを、実施例１６４に、一般法Ｍに記載するのに類似の方法で変換した。
実施例１６５を、一般法Ｋに記載するのに類似の方法で、アセトアルデヒドおよびＩ－１４０を使用して、実施した。
(１０Ｓ,２０Ｅ)－１８－[２－(メタンスルホニル)エチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１６,１７,１８,１９－デカヒドロ－３,５－エテノピラジノ[１’,２’：１,５]ピラゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１６６)の製造
工程１. 反応４,５,６,７－テトラヒドロピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－イルメタノール(１.００ｇ、６.５３mmol、１当量)および１－メチルスルホニルエチレン(２.０８ｇ、１９.５mmol、１.７２mL、３当量)の混合物のＥｔＯＨ(７mL)溶液を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、[５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－イル]メタノール(１.３０ｇ、５.０１mmol、７６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.94 (s, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.50 (s, 2H)
工程２. [５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－イル]メタノール(１.３０ｇ、５.０１mmol、１当量)の反応混合物のＡＣＮ(１５mL)溶液に、ＮＩＳ(１.３５ｇ、６.０２mmol、１.２当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３(８mL)でクエンチし、水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、[３－ヨード－５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－イル]メタノール(１.４０ｇ、３.６３mmol、７３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 4H). LCMS: m/z 385.9 (M+1)
工程３. [３－ヨード－５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－イル]メタノール(１ｇ、２.６０mmol、１当量)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＤＭＰ(１.６５ｇ、３.８９mmol、１.２１mL、１.５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３(８mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(８mL)でクエンチした。反応混合物を水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～ＰＥ：ＥＡ＝０：１)で精製して、３－ヨード－５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－カルボアルデヒド(１.５０ｇ、粗製)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 - 9.80 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 4H), 3.01 (s, 3H). LCMS: m/z 383.8 (M+1)
工程４. (２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(１.５１ｇ、２.７４mmol、０.７５当量)の反応混合物のＴＨＦ(８mL)溶液に、ＴＥＡ(３７０mg、３.６５mmol、５０８μL、１当量)を添加した。次いで、３－ヨード－５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－カルボアルデヒド(１.４ｇ、３.６５mmol、１当量)およびＨＯＡｃ(２１９mg、３.６５mmol、１当量)を反応上記混合物に添加した。反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.１６ｇ、５.４８mmol、１.５当量)を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２×３０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～ＰＥ：ＥＡ＝０：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[３－ヨード－５－(２－メチルスルホニルエチル)－６,７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－２－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(１.２３ｇ、１.３４mmol、３７％収率)を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.90 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 3.30 (br s, 3H), 3.00 (s, 4H), 2.98 - 2.92 (m, 4H), 2.67 (br dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 24H). LCMS: m/z 917.2 (M+1)
工程５～８を、一般法Ｈに記載のものに類似する方法で実施して、実施例１６６を得た。
実施例１６７を、一般法Ｍに記載するのに類似する方法で、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン－１－カルボキシラートおよび適切であれば中間体Ｇ－１－１およびＨ－４－２を使用して、製造した。
(２Ｓ)－２－[２－エチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(Ｉ－１６８)の製造
工程１. エチル (Ｅ)－３－エトキシプロプ－２－エノエート(１ｇ、６.９４mmol、１当量)およびエチルヒドラジン；シュウ酸(１.０４ｇ、６.９４mmol、１当量)の混合物の水(２０mL)溶液に、ＮａＯＨ(２７７mg、６.９４mmol、１当量)を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を２０℃に冷却し、ＤＣＭ／ｉ－Ｐｒ－ＯＨ(２０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－エチルピラゾール－３－オール(７００mg、６.２４mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 3H).
工程２～４を一般法Ｍに従い、実施した。
工程５を一般法Ｉに従い実施した。
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－エチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]－Ｎ－メチル－カルバメート(０.７２ｇ、１.０８mmol、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(１.４７ｇ、６.５１mmol、６当量)を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ(１０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１：０～０：１)で精製して、(２Ｓ)－２－[２－エチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(４００mg、０.７０９mmol、６５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 2H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.36 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.78 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 21H).
実施例１６８を、一般法Ｍに記載するものに類似する方法で、Ｉ－１６８および１１９－２から製造した。
実施例１６９を、一般法Ｍに記載するものに類似する方法で、Ｉ－１６８および１４７－１から製造した。
(１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン(実施例１７０)の製造
工程１～５を一般法Ｍで実施した。
工程６～９を一般法Ｌおよび一般法Ｈに記載のものに類似する方法で実施して、実施例１７０を得た。
実施例１７１を実施例１５５の合成において記載するとおり、代わりに(２Ｓ)－プロパン－１,２－ジオールから出発して、製造した。
実施例１７２を、一般法Ｍに記載するのに類似する方法で、１１６－１および１１９－２から製造した。
実施例１７３および実施例１７４を、一般法Ｐに記載する方法で、それぞれ適切なアルコール、(３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル)メタノールおよび(３－エチルイソキサゾール－５－イル)メタノールから出発して、製造した。
[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート、(Ｉ－１７５)の製造
工程１. ピペリジン－４－オール(５.００ｇ、３６.３mmol、１当量、ＨＣｌ)、ＴＥＡ(１１.０ｇ、１０９mmol、３当量)の混合物のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ビス(メチルスルホニル)メタン(９.３９ｇ、５４.５mmol、１.５当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(５０mL×２)で抽出し、併せた有機層をＮａＣｌ水溶液(５０mL×２)で洗浄し、濾過し、減圧下濃縮して、１－(メチルスルホニル)ピペリジン－４－イルメタンスルホネート(６.７５ｇ、２６.２mmol、５３％収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.85 - 4.82(m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 2H).
工程２. (１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)メタンスルホネート(６.７５ｇ、２６.２mmol、１.５当量)およびエチル ３－ヒドロキシ１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２.７３ｇ、１７.５mmol、１当量)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(７.２５ｇ、５２.５mmol、３当量)を添加した。混合物を９０℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を酢酸エチル(２０mL×３)および水(１００mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：２)で精製して、エチル ３－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１.５０ｇ、４.７３mmol、２７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.96 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.21 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３. エチル ３－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１.５０ｇ、４.７３mmol、１当量)、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール(８３３mg、４.７３mmol、１当量)、ＰＰｈ３(２.７３ｇ、１０.４mmol、２.２当量)の混合物の２－ＭｅＴＨＦ(１５mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでＤＩＡＤ(２.３９ｇ、１１.８mmol、２.５当量)を混合物に、０℃で滴加し、混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～２：１)で精製して、エチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－カルボキシラート(２.００ｇ、４.２０mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.19 (s, 1H), 4.70 (quin, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.05 - 2.02 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.04 - -0.09 (m, 6H).
工程４. エチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－カルボキシラート(２.２７ｇ、４.７７mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(１８１mg、４.７７mmol、１当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を水(０.５mL)でクエンチし、１５％ＮａＯＨ(０.５mL)および水(０.５mL)、混合物を濃縮して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－イル]メタノール(１.００ｇ、２.３１mmol、４８％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 434.2 (M+1)
工程５. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－イル]メタノール(９００mg、２.０８mmol、１当量)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ＮＩＳ(４６７mg、２.０８mmol、１当量)を添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３(２０mL)水溶液でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－イル]メタノール(１.１５ｇ、２.０６mmol、９９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 4H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LCMS: m/z 560.5 (M+1)
工程６. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－イル]メタノール(６００mg、１.０７mmol、１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(５６０mg、３.２２mmol、３当量)およびＴＥＡ(３２６mg、３.２２mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(１－メチルスルホニル－４－ピペリジル)オキシ]ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート(６５４mg、１.０３mmol、９６％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 638.0 (M+1)
Ｉ－１７５を、一般法Ｍに記載の方法に従い、実施例１７５に変換した。
実施例１７６を、一般法Ｍおよび一般法Ｉに記載の方法に従い、適切な工程で適切なアルコール、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート、ボロン酸エステルＧ－１－１およびブロマイドＨ－４－１を使用して、製造した。
実施例１７７を、１１９－２および１３３－１から、一般法Ｈに記載するのに類似する方法で、製造した。
２－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル－トリイソプロピル－シラン、Ｉ－１７８の製造
工程１. ２－(５－ブロモ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(８ｇ、１６.７mmol、１当量)、Ｐｉｎ２Ｂ２(６.３６ｇ、２５.１mmol、１.５当量)、ＫＯＡｃ(４.９１ｇ、５０.１mmol、３当量)およびシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄(１.３６ｇ、１.６７mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(８０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥＡ＝１：０～２０：１)で精製して、２－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル－トリイソプロピル－シラン(５.５０ｇ、９.９２mmol、５９％収率、９５％純度)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.60 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 13H), 1.20 - 1.18 (m, 18H).
実施例１７８を、実施例１２２の工程により、適切な工程で適切なアルコール、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート、Ｉ－１７８およびＩ－１５６を使用して、製造した。
実施例１７９を、一般法Ｐに記載する方法で、適切なアルコール、(３－イソプロピルイソキサゾール－５－イル)メタノールから出発して、製造した。
実施例１８０の製造
工程１. ３－メチルイソチアゾール－５－カルボン酸(４３８mg、３.０６mmol)に、硝酸(２７５.４１mg、３.０６mmol、６mL、７０％純度)およびヨウ素(９３１.８１mg、３.６７mmol)を添加した。１００℃で３時間加熱した。氷浴で冷却し、注意深く１Ｍ 亜硫酸水素ナトリウム(水性３mL)でクエンチした。反応物をＤＣＭおよび水(２０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＥＡ／Ｈｅｘで結晶化させて、４－ヨード－３－メチル－イソチアゾール－５－カルボン酸(３５０mg、１.３０mmol、４３％収率)を得た。母液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、４－ヨード－３－メチル－イソチアゾール－５－カルボン酸(３５０mg、１.３０mmol、４３％収率)を得た。LCMS: m/z 270.0 (M+1)
工程２. ４－ヨード－３－メチル－イソチアゾール－５－カルボン酸(４００mg、１.４９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液溶液に、ＣＤＩ(４９４.１７mg、３.０５mmol)を添加し、２時間、ＲＴで撹拌した。混合物をゆっくり素化ホウ素ナトリウム(２８１.２２mg、７.４３mmol、２６１.８４μL)の水(２.５mL)溶液に添加した。５分間撹拌し、次いで濃ＨＣｌで注意深くｐＨ約２までクエンチした。反応物をＥＡおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＥＡ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。水層をＤＣＭ(３×２０mL)で再抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～４５％ＥＡのヘキサン溶液)により、(４－ヨード－３－メチル－イソチアゾール－５－イル)メタノール(１７６mg、０.６９０mmol、４６％収率)を得た。LCMS: m/z 255.8 (M+1)
工程３. (４－ヨード－３－メチル－イソチアゾール－５－イル)メタノール(１００mg、０.３９２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２０６mg、０.７８４mmol)、続いて四臭化炭素(１９５mg、０.５８８mmol)を添加した。０℃で１８時間、温度を環境温度に上昇させながら撹拌した。水(１mL)でクエンチし、ＤＣＭおよび水(１０mL)で後処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～３０％ＥＡのヘキサン溶液)により、５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－イソチアゾール、１８０－１(８９mg、０.２８０mmol、７１％収率)を得た。LCMS: m/z 317.7/319.7 (M/M+2)
５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－イソチアゾールを、一般法Ｐに記載の方法により、８９－２と合わせ、実施例１８０に変換した。
実施例１８１を、一般法Ｍに記載するのに類似する方法で、１１６－１および１４７－１を使用して、製造した。
[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート(Ｉ－１８２)の製造
工程１. (３Ｒ)－ピロリジン－３－オール(１０.０ｇ、１１５mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＴＥＡ(５８.１ｇ、５７４mmol、７９.９mL、５当量)およびＭｓＣｌ(５２.６ｇ、４５９mmol、４当量)、ＤＭＡＰ(１.４０ｇ、１１.５mmol、０.１当量)を、０℃で添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を希クエン酸(３００mL)でクエンチした。混合物を分離し、水層をＤＣＭ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、[(３Ｒ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]メタンスルホネート(２０.５ｇ、粗製)を黄色固体として得た。
工程２. [(３Ｒ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]メタンスルホネート(１.４０ｇ、５.７５mmol、１.１当量)、メチル ３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(７４３mg、５.２３mmol、１当量)のＤＭＦ(１４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.１７ｇ、１５.７mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(１５mL×３)で抽出した。併せた有機相を水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１)で精製して、メチル ３－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(５３０mg、粗製)を白色固体として得た。LCMS: m/z 290.0 (M+1)
工程３. メチル ３－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２.３１ｇ、７.９８mmol、１当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＮａＩ(１.２０ｇ、７.９８mmol、１当量)、２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２.８７ｇ、１２.０mmol、１.５当量)およびＫ２ＣＯ３(３.３１ｇ、２４.０mmol、３当量)を添加し、次いで混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(６０mL)で希釈し、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。併せた有機相を水(６０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１)で精製して、メチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－ピラゾール－３－カルボキシラート(２.０４ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 448.6 (M+1)
工程４. メチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－ピラゾール－３－カルボキシラート(２.１４ｇ、４.７８mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(３２７mg、８.６１mmol、１.８当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を一滴ずつの水(０.３ml)および１５％ＮａＯＨ水溶液(０.３ml)でクエンチし、次いで水(１ml)。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１)で精製して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル)オキシ－ピラゾール－３－イル]メタノール(１.１０ｇ、粗製)を白色油状物として得た。LCMS: m/z 420.0 (M+1)
工程５. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル)オキシ－ピラゾール－３－イル]メタノール(１.０５ｇ、２.５０mmol、１当量)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ＮＩＳ(６１９mg、２.７５mmol、１.１当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３(３０mL)で０℃でクエンチし、ＤＣＭ(１０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝２：１)で精製して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－ピラゾール－３－イル]メタノール(１.３３ｇ、粗製)を白色固体として得た。LCMS: m/z 546.1 (M+1)
工程６. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－ピラゾール－３－イル]メタノール(１.０６ｇ、１.９４mmol、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(５９０mg、５.８３mmol、３当量)、次いでメタンスルホン酸メチル(５０８mg、２.９１mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を希クエン酸(３０mL)でクエンチした。混合物を分離し、水層をＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得て、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－[(３Ｓ)－１－メチルスルホニルピロリジン－３－イル]オキシ－ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート、Ｉ－１８１(１.１７ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 624.0 (M+1)
Ｉ－１８２を、一般法Ｍに記載するのに類似の方法で８９－２と合わせ、実施例１８２に変換した。
５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨードイソキサゾール(Ｉ－１８３)の製造
工程１. メチル ３－オキソイソキサゾール－５－カルボキシラート(１ｇ、６.９９mmol)のＮＭＰ(２１.３７mL)溶液に、ＤＢＵ(１.３８ｇ、９.０８mmol、１.３６mL)を添加した。アルゴンでバブリングして撹拌し、ヨードエタン(１.０９ｇ、６.９９mmol、５６１.８２μL)をゆっくり０℃で添加した。温度を冷却に維持しながらさらに４時間撹拌し、次いで一夜でＲＴにゆっくり温めた。反応物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、冷却した。ＨＣｌ(水性)(２Ｍ、５０mL)を、０℃で撹拌しながらゆっくり添加した。層を分配し、有機層を濃縮した。残渣をシリカプラグに載せ、３０％ＥＡのヘキサン溶液(５００mL)で溶出した。濾液を濃縮して、明橙色油状物を得た。ＤＣＭ(２０mL)に再溶解し、塩水で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム(飽和)、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、メチル ３－エトキシイソキサゾール－５－カルボキシラート(１.０４ｇ、６.０８mmol、８７％収率)を得た。LCMS: m/z 172.0 (M+1)
工程２. メチル ３－エトキシイソキサゾール－５－カルボキシラート(５００mg、２.９２mmol)のＴＨＦ(１２.９６mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(１２７mg、５.８mmol)をアルゴン下、０℃で添加した。０.５時間撹拌し、反応物をＤＣＭおよび水(３０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～３０％ＥＡのヘキサン溶液)により、(３－エトキシイソキサゾール－５－イル)メタノール(２６３mg、１.８４mmol、６３％収率)を得た。LCMS: m/z 144.1 (M+1)
工程３. (３－エトキシイソキサゾール－５－イル)メタノール(２６３mg、１.８４mmol)のＴＦＡ(４mL)溶液に、ＮＩＳ(６２０.０６mg、２.７６mmol)を添加した。７０℃で０.５時間撹拌した。反応物を、冷却後ＤＣＭおよび水(２０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥＬＳＤを用いる自動システム、１２ｇシリカ、０～３０％ＥＡのヘキサン溶液)により、(３－エトキシ－４－ヨード－イソキサゾール－５－イル)メタノール(２６４mg、０.９８１mmol、５３％収率)を得た。LCMS: m/z 269.9 (M+1)
工程４. (３－エトキシ－４－ヨード－イソキサゾール－５－イル)メタノール(１３０mg、０.４８３mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２５３mg、０.９６６mmol)、続いて四臭化炭素(２４０mg、０.７２５mmol)を、０℃で添加した。２時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×３mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～３０％ＥＡのヘキサン溶液)により、５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－イソキサゾール(１４０mg、０.４２２mmol、８７％収率)を得た。LCMS: m/z 331.7 (M+1)
Ｉ－１８３を、一般法Ｐに記載するのに類似した方法で、８９－２と合わせ、一般法Ｐに変換した。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－ブロモ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例１８４)の製造
工程１. エチニル(トリイソプロピル)シラン(３３.４ｇ、１８３mmol、４１mL、２.５当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、８８mL、３当量)を、Ｎ２下に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ(２６.０ｇ、１８３mmol、２３mL、２.５当量)を添加した。０.２時間後、メチル ３－クロロ－３－オキソ－プロパノエート(１０.０ｇ、７３.２mmol、７.８２mL、１当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５００mL)および水(５００mL)でクエンチし、酢酸エチル(５００mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル ３－オキソ－５－トリイソプロピルシリル－ペント－４－イノエート(６０.０ｇ、粗製)を橙色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１)で精製して、メチル ３－オキソ－５－トリイソプロピルシリル－ペント－４－イノエート(９.９６ｇ、３５.３mmol、１７％収率)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 11.78 - 11.58 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 1.11 - 1.10 (m, 21H).
工程２. メチル ３－オキソ－５－トリイソプロピルシリル－ペント－４－イノエート(６.８３ｇ、２４.２mmol、１当量)のＭｅＯＨ(７０mL)溶液に、メチルヒドラジン(３.３４ｇ、２９.０mmol、４mL、１.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１)で精製して、２－メチル－５－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)ピラゾール－３－オール(３.１５ｇ、１０.３mmol、４３％収率、９１％純度)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.46 - 11.02 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.07 (s, 21H);LCMS: m/z 279.2 (M+1).
工程３. ２－メチル－５－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)ピラゾール－３－オール(１.００ｇ、３.５９mmol、１当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(１.２１ｇ、３.９５mmol、１.１当量)および[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(３０７mg、０.３５９mmol、０.１当量)を添加し、次いで混合物にＫ２ＣＯ３(９９３mg、７.１８mmol、２当量)を、Ｎ２下に添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１)で精製して、２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－５－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)ピラゾール－３－オール(９６０mg、１.７７mmol、４９％収率、９３％純度)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.60 - 10.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 11.4, 18.0 Hz,1H), 6.05 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (br dd, J = 2.4, 13.1 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 3.2, 6.3 Hz,2H), 1.59 (br d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 18H);LCMS: m/z 505.2 (M+1).
工程４～５を、実施例１９２に類似して実施した。
工程６～８を、一般法Ｈに従い実施して、実施例１８４を得た。
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例１８５)の製造
工程１～２を、一般法Ｏに記載の方法に従い、実施した。
工程３. メチル ５－(１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル)オキシ－２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピラゾール－３－カルボキシラート(３.７０ｇ、８.１２mmol、１.００当量)の混合物のＴＨＦ(４０mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(１.７７ｇ、８１.２mmol、１０.０当量)を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(８０mL)の０℃での添加によりクエンチし、ＥＡ(７０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－[１－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(ヒドロキシメチル)ピラゾール－３－イル]オキシアゼチジン－１－カルボキシラート(２.６０ｇ、６.０８mmol、７５％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 428.3 (M+1)
工程４～５を、一般法Ｏに記載の方法に従い、実施した。
工程６～１０を、一般法Ｑに記載する方法に従い実施して、実施例１８５を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール(実施例１８６)の製造
工程１. メチル ３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２０.０ｇ、１４０mmol、１.００当量)、ＴＥＡ(８５.０ｇ、８４４mmol、１１７mL、６.００当量)の混合物のＤＣＭ(２００mL)溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ(７０.３ｇ、４２２mmol、３.００当量)を０℃で添加し、次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(５５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１)で精製して、メチル ３－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１１.１ｇ、４０.９mmol、２９％収率)を桃色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.32 - 6.30 (m, 1H), 5.28 - 5.25 (m, 2H), 3.88 - 3.86 (m, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H), -0.03 - -0.04 (m, 9H). LCMS: m/z 273.2 (M+1)
工程２. メチル ３－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１０.０ｇ、３６.７mmol、１.００当量)、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール(１４.２ｇ、８０.７mmol、２.２０当量)、ＰＰｈ３(２１.１ｇ、８０.７mmol、２.２０当量)の混合物のＴＨＦ(１００mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでＤＩＡＤ(１６.３ｇ、８０.７mmol、１５.７mL、２.２０当量)を０℃で添加した、混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を水(１５０mL)でクエンチし、酢酸エチル(１００mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～４：１)で精製して、メチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)ピラゾール－３－カルボキシラート、１８６－１(１０.０ｇ、２３.２mmol、６３.０％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 431.6 (M+1)
１８６－１を、実施例１４８の合成に記載するのに類似した方法で、実施例１８６に変換した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[３－(メタンスルホニル)シクロブチル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１８７)の製造
工程１. ３－ベンジルオキシシクロブタノール(１.００ｇ、５.６１mmol、１当量)およびＴＥＡ(１.７０ｇ、１６.８mmol、２mL、３当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(１.４７ｇ、８.４２mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：０～０：１)で精製して、(３－ベンジルオキシシクロブチル)メタンスルホネート(１.３０ｇ、５.０７mmol、９０％収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 - 7.30 (m, 5H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H).
工程２～３を、Ｉ－１３９の合成において記載するのに類似する方法に従い、実施した。
工程４. (３－メチルスルホニルシクロブトキシ)メチルベンゼン(１００mg、０.４１６mmol、１当量)、Ｐｄ／Ｃ(２０mg、０.４１６mmol、１０％純度、１当量)およびＰｄ(ＯＨ)２(２０mg、０.０１４mmol、１０％純度、２当量)の混合物のＭｅＯＨ(１mL)溶液を３回脱気し、Ｈ２でパージし、次いで混合物を２５℃で１６時間、５０PsiのＨ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過して、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ(ＯＨ)２を除去して、３－(メチルスルホニル)シクロブタン－１－オール(６０mg粗製)を白色固体として得た。
工程５. ３－メチルスルホニルシクロブタノール(６０mg、０.３９９mmol、１当量)およびＴＥＡ(１２１mg、１.２０mmol、３当量)のＤＣＭ(３mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(１３９mg、０.７９９mmol、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１０mL)およびＤＣＭ(１０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝１０：０～０：１)で精製して、(３－メチルスルホニルシクロブチル)メタンスルホネート(８７mg、０.３８１mmol、９５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 5.18 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (td, J = 4.0, 7.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 2H).
工程６. (３－メチルスルホニルシクロブチル)メタンスルホネートｗを、一般法Ｒに記載するのに類似の方法で実施例１４８と合わせて、実施例１８７を得た。
(２Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－イソプロピル－プロパン－１－アミン、Ｉ－１８８の製造
工程１. メチル １,５－ジメチルピラゾール－４－カルボキシラート(３.５０ｇ、２２.７mmol、１当量)、Ｉ２(４.６１ｇ、１８.１mmol、０.８当量)およびヨウ素酸(１.８８ｇ、１０.６mmol、０.４７当量)の混合物のＨ２ＳＯ４(９.４mL)およびＡｃＯＨ(２６mL)を９０℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物をＡｃＯＮａ(５.６０ｇ)で処理し、ＡｃＯＨ溶液を真空蒸留した。残渣をＥＡ(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL×２)および飽和Ｎａ２ＳＯ３(５０mL×２)溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～３：１)で精製して、メチル ３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－カルボキシラート(１.７５ｇ、６.２５mmol、２７％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 280.9 (M+1)
工程２. メチル ３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－カルボキシラート(１.７５ｇ、６.２５mmol、１当量)のＴＨＦ(２０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍ、１５.６mL、２.５当量)を０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を水(０.６mL)でクエンチし、１５％ＮａＯＨ(０.６mL)および水(１.５mL)、次いで混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～２：１)で精製して、(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メタノール(１.５７ｇ、６.２３mmol、１００％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 252.9 (M+1)
工程３. (３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メタノール(１.３４ｇ、５.３３mmol、１当量)のＤＣＭ(１４mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(１.９０ｇ、１５.９mmol、３当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、４－(クロロメチル)－３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール(１.４４ｇ、５.３２mmol、１００％収率)を白色固体として得た。
工程４. ４－(クロロメチル)－３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール(１.４４ｇ、５.３２mmol、１当量)および(２Ｒ)－１－(イソプロピルアミノ)プロパン－２－オール(６８６mg、５.８６mmol、１.１当量)の混合物のＡＣＮ(１５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.２１ｇ、１５.９mmol、３当量)を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１５：１)で精製して、(２Ｒ)－１－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル－イソプロピル－アミノ]プロパン－２－オール(１.５ｇ、４.２７mmol、８０％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 352.2 (M+1)
工程５. (２Ｒ)－１－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル－イソプロピル－アミノ]プロパン－２－オール(１ｇ、２.８５mmol、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(８６４mg、８.５４mmol、１.１９mL、３当量)およびＳＯＣｌ２(４０６mg、３.４２mmol、２４８μL、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、(２Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－イソプロピル－プロパン－１－アミン、Ｉ－１８８(９５０mg、２.５７mmol、９０％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 370.0 (M+1)
(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例１８８)の製造
工程１. ２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(５.００ｇ、１０.８mmol、１当量)のＮＭＰ(１２０mL)溶液に、２－メチルピラゾール－３－オール(１.２８ｇ、１３.０mmol、１.２当量)およびＫ２ＣＯ３(２.９９ｇ、２１.６mmol、２当量)、次いで[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(３７０mg、０.４３３mmol、０.０４当量)を添加した。混合物を１３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を水(４００mL)の添加によりクエンチし、次いで濾過して、帯赤色褐色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＴＨＦ＝２：１～２：１)で精製して、２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－オール(２.７１ｇ、５.６６mmol、５２％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 (br s, 4H), 5.92 - 5.81 (m, 1H), 3.90 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 21H). LCMS: m/z 479.2 (M+1)
工程２. ２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－オール(１.４８ｇ、３.０８mmol、１.２当量)および(２Ｒ)－２－クロロ－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－イソプロピル－プロパン－１－アミン(９５０mg、２.５７mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.０７ｇ、７.７１mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(１５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－イソプロピル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２.４５ｇ、粗製)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 812.7 (M+1)
(２Ｓ)－Ｎ－[(３－ヨード－１,５－ジメチル－ピラゾール－４－イル)メチル]－Ｎ－イソプロピル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミンを、一般法Ｑの合成に記載する方法に従い、実施例１８８に変換した。
(１０Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン(実施例１８９)および(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン(実施例１９０)の製造
工程１～４を実施例１２２に記載するのに類似する方法で実施した。
工程５～７を一般法Ｌに類似する方法で実施して、ラセミ体を得た。
ＳＦＣ(カラム：DAICEL Chiralcel OX(２５０mm×３０mm、１０μm)；移動相：[ＣＯ２－ＡＣＮ／ｉ－ＰｒＯＨ(０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：６５％、定組成溶出モード)による精製により、任意に割り当てた異性体実施例１８９および実施例１９０を得た。
２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例１９１)の製造
１９１－１、ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[３－エトキシ－５－[[(３Ｒ)－３－[４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－１－ピペリジル]メチル]－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ]－ジメチル－シランを、実施例１７６に類似して、一般法Ｍおよび一般法Ｉに記載の方法に従い、適切なアルコール、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｒ)－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラートおよびボロン酸エステルＩ－１７８から出発して、製造した。
工程１. ２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１.５２ｇ、３.１mmol、１.２当量)および２－[６－フルオロ－５－[１－メチル－５－[[(３Ｒ)－３－ピペリジル]オキシ]ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル]エチニル－トリイソプロピル－シラン(１.５ｇ、２.５９mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.０７ｇ、７.７６mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(３０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[３－エトキシ－５－[[(３Ｒ)－３－[４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－１－ピペリジル]メチル]－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(２.２５ｇ、粗製)を赤色油状物として得た。LCMS: m/z 988.5
工程２～３を、一般法Ｍに記載のものに従い、実施した。
工程４. ２－[３－エトキシ－５－[[(３Ｒ)－３－[４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－１－ピペリジル]メチル]－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エタノール(９５mg、０.１１２mmol、１当量)、CataCXium A Pd G3(８.１８mg、０.０１１mmol、０.１当量)、Ｋ３ＰＯ４(７１.５mg、０.３３７mmol、３当量)の混合物のジオキサン(１mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０／２０～１／２０)で精製して、２－[(８Ｒ,１９Ｅ)－１７－エトキシ－２６－フルオロ－５－メチル－２３－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１２,１５,１６,２２,２３－ヘプタザヘキサシクロ[１９.５.２.１８,１２.０２,６.０１４,１８.０２４,２８]ノナコサ－１(２７),２(６),３,１４(１８),１６,１９,２１,２４(２８),２５－ノナエン－１５－イル]エタノール(２８mg、０.０４７mmol、４２％収率)を赤色油状物として得た。LCMS: m/z 592.3 (M+1)
工程５を、一般法Ｍにより実施して、実施例１９１を得た。
一般法Ｓ. ２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例１９２)および２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例１９３)の製造
工程１. (２Ｒ)－２－メチルオキシラン(５.００ｇ、８６.０mmol、１当量)およびプロパン－２－アミン(１５.２ｇ、２５８mmol、３当量)のＭｅＯＨ(８０mL)溶液、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、(２Ｒ)－１－(イソプロピルアミノ)プロパン－２－オール(８.６０ｇ、７３.３mmol、８５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 6H).
工程２. (２Ｒ)－１－(イソプロピルアミノ)プロパン－２－オール(３２５mg、２.７８mmol、１当量)および２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン、１４７－１(１.４０ｇ、２.７８mmol、１当量)のＤＭＦ(２０mL)に、Ｋ２ＣＯ３(１.１５ｇ、８.３５mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]プロパン－２－オール(１.５０ｇ、２.７８mmol、９９％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.56 (m, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.04 - -0.12 (m, 6H). LCMS: m/z 540.1 (M+1)
工程３. (２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]プロパン－２－オール(１.４０ｇ、２.５９mmol、１当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(１.３６ｇ、７.７８mmol、３当量)およびＴＥＡ(６５６mg、６.４９mmol、２.５当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、[(１Ｒ)－２－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]－１－メチル－エチル]メタンスルホネート(１.６０ｇ、２.５９mmol、９９％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 618.8 (M+1)
工程４. [(１Ｒ)－２－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]－１－メチル－エチル]メタンスルホネート(１.６０ｇ、２.５９mmol、１当量)および２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－オール(１.２４ｇ、２.５９mmol、１当量)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.０７ｇ、７.７７mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｒ)－Ｎ－((１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチル)－Ｎ－イソプロピル－２－((１－メチル－４－(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－３－((トリイソプロピルシリル)エチニル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)オキシ)プロパン－１－アミン(２.５０ｇ、２.５０mmol、９６％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 1000.4 (M+1)
中間体を一般法Ｌに記載の方法により進めた。分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて１４％～４４％Ｂ)による精製により、２異性体を単離し、工程４から逆一般法Ｓおよび予想外の二重逆転副生成物、実施例１９３と同定された。
４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－オール(Ｉ－１９４)の製造
工程１. ２－(５－ブロモ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(１.２０ｇ、２.５０mmol、１当量)のＮＭＰ(２０mL)溶液に、２－メチルピラゾール－３－オール(２９５mg、３.００mmol、１.２当量)およびＫ２ＣＯ３(６９２mg、５.０１mmol、２当量)を添加し、次いで混合物に[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(１０７mg、０.１２５mmol、０.０５当量)添加し、３回脱気し、Ｎ２でパージした。完了したら、混合物を１３０℃で０.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌して、４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－オール(１.２ｇ、粗製)をＮＭＰ(２０mL)中の褐色液体として得て、次工程で使用した。LCMS: m/z 497.3(M+1)
実施例１９４および１９５を、分取ＨＰＬＣから、一般法Ｓに記載の製造に従い、工程３でＩ－１９４を使用して、単離した。
[(１Ｒ)－２－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－シクロプロピル－アミノ]－１－メチル－エチル]メタンスルホネート、Ｉ－１９６の製造
Ｉ－１９６を、一般法Ｓに従い、シクロプロピルアミン、１９２－１および１１９－２を使用して、合成した。
実施例１９６、１９７および１９８を、一般法Ｓに記載する合成から、工程４においてＩ－１９６および１８８－１から単離した。
実施例１９９を、実施例１９１の合成に記載するものに類似する方法に従い、１９１－１および１４７－１から製造した。
(２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール(実施例２００)の製造
２００－１を、Ｉ－１５５の合成に記載するのに類似する方法で製造した。
実施例２００を、２００－１および１１６－１から、一般法Ｍに記載の方法に従い、製造した。
２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１１－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２０１)および２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２０２)の製造
２０１－１を、Ｃ－１－２および２,５－ジメチルピラゾール－３－オールから、１８８－１の合成において記載の方法に従い、製造した。
２０１－１および１９２－２を、一般法Ｓに記載するのに類似の方法で合わせて、逆生成物実施例２０１および予想外の二重逆、実施例２０２を得た。
実施例２０３を、一般法Ｒに記載の方法により、出発物質、実施例１８６から製造した。
２０１－１を、Ｉ－１９６と一般法Ｓに記載する方法で反応させて、逆生成物実施例２０４および予想外の二重逆、実施例２０５を得た。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例２０６)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]カルバメート(１.５０ｇ、４.４９mmol、１当量)および２－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル－トリイソプロピル－シラン(２.６０ｇ、４.９４mmol、１.１当量)のジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(６mL)溶液に、炭酸二セシウム(４.３９ｇ、１３.４mmol、３当量)およびジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(２９２mg、０.４４９mmol、０.１当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２.５４ｇ、３.８８mmol、８７％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 654.8 (M+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－[６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２.２０ｇ、３.３６mmol、１当量)のＤＭＦ(２２mL)溶液に、ＮａＨ(５３８mg、１３.５mmol、６０％純度、４当量)を添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ(１.０５ｇ、６.７３mmol、２当量)を０℃で添加し、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(４０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～３：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－(３－エチニル－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(７３９mg、１.４１mmol、４２％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 548.2 (M+1)
残りの工程を、一般法Ｑ工程５および７～９の記載に類似して実施して、実施例２０６を得た。
実施例２０７を、一般法Ｓに類似して、適切な工程で１９２－１、２００－１、次いで１８８－１から製造して、二重逆副生成物として割り当てられた。
実施例２０８を、実施例１８４から、実施例１５９工程５に記載する方法および一般法Ｎに記載する最終脱保護を使用して、製造した。
実施例２０９を、１３３－１および１４８－１から、一般法Ｑに類似して製造した。
実施例２１０を、一般法Ｑに従い、１８６－２および１１６－１から製造した。
実施例２１０を、一般法Ｒの記載に類似する方法で、実施例２１１に変換した。
実施例２１２および実施例２１３を、一般法Ｓに類似して、１８８－１、１４７－１から合成した適切なメシラートおよびシクロプロピルアミンから製造した。
[２－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート、Ｉ－２１４の製造
[２－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メタノール(３.００ｇ、６.８１mmol、１.００当量、Ｉ－１５５から)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(２.３７ｇ、１３.６mmol、２.００当量)およびＤＩＥＡ(２.６４ｇ、２０.４mmol、３.００当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を減圧下濃縮して、[２－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート(９.００ｇ、粗製)を黄色固体として得た。
実施例２１４を、Ｉ－２１４および１１６－１から、一般法Ｑに詳述する方法に従い、得た。
実施例２１５を、実施例１３３工程１～５の合成に記載の方法、次いで一般法Ｌに従い、次の出発物質および中間体：Ｉ－２－１、Ｉ－１７８およびＩ－１５５から製造した。
実施例２１６を、実施例１３３工程１～５の合成に記載の方法、次いで一般法Ｌに従い、次の出発物質および中間体：Ｉ－２－１、１－１７８および１４７－１から製造した。
１－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン(実施例２１７)の製造
工程１を一般法Ｊに従い実施して、過アセチル化生成物の混合物を得た。混合物を工程２に進めた。
工程２. 混合物のメタノール(１mL)溶液に、炭酸カリウム(３５.４３mg、０.２５６mmol)を添加し、懸濁液を２時間、２３℃で撹拌した。混合物を、次いで水(０.３mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×１mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させおよび減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８、２１mm×１００mm、０.０３５％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ水溶液)で精製して、実施例２１７(１.０４mg、０.００２mmol、３９％収率、ＴＦＡ)を得た。
エチル[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]アセテート(実施例２１８)の製造
工程１. ジメチルブト－２－インジオエート(５０.０ｇ、３５２mmol、１.００当量)のトルエン(２５０mL)溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ(２３.４ｇ、４５７mmol、２２.６mL、９８％純度、１.３０当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、溶媒を除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をＰＥ(２５０mL)で洗浄し、メタノール(２００mL)で２０℃で２０分間摩砕して、メチル ３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(４０.５ｇ、２８５mmol、８１％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.80 (s, 1H), 3.78 - 3.48 (m, 3H). LCMS: m/z 143.2 (M+1)
工程２. メチル ３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(２０.０ｇ、１４１mmol、１.００当量)のＤＭＦ(２００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５８.４ｇ、４２２mmol、３.００当量)およびヨードエタン(２２.０ｇ、１４０mmol、１１.３mL、１.００当量)を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(５０mL×５)および水(３００mL)で分配し、併せた有機相を水(１００×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／テトラヒドロフラン＝１／１～０／１)で精製して、メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１７.７ｇ、１０４mmol、７４％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.22 - 12.96 (m, 1H), 6.34 - 6.08 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 171.1 (M+1)
工程３. メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(１７.０ｇ、９９.９mmol、１.００当量)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、ＬＡＨ(７.５８ｇ、２００mmol、２.００当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥＡ(５０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(８mL)でクエンチし、１５％ＮａＯＨ(８mL)で調節した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で、１０分間、２５℃で撹拌しながら乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メタノール(４.３０ｇ、３０.３mmol、３０％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.71 (br s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.29 - 5.12 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
工程４. (３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メタノール(４.３０ｇ、３０.３mmol、１.００当量)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ＴＢＳＣｌ(５.４７ｇ、３６.３mmol、４.４５mL、１.２０当量)およびＴＥＡ(９.１８ｇ、９０.８mmol、１２.６mL、３.００当量)を添加した。混合物を２５℃で８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／テトラヒドロフラン＝３／１～１／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－[(３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メトキシ]－ジメチル－シラン(４.６０ｇ、１７.９mmol、５９％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.74 (br s, 1H), 5.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 9H), 0.07 - 0.03 (m, 6H). LCMS: m/z 257.1 (M+1)
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル－[(３－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メトキシ]－ジメチル－シラン(５.４７ｇ、２１.３mmol、１.００当量)のＡＣＮ(５０mL)溶液に、エチル ２－ブロモアセテート(５.３５ｇ、３２.０mmol、３.５４mL、１.５０当量)およびＣｓ２ＣＯ３(２０.９ｇ、６４.０mmol、３.００当量)を添加した。混合物を８０℃で２.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、酢酸エチル(５０mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１～１／１)で精製して、エチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(５.８２ｇ、１７.０mmol、８０％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.64 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 6H), 0.88 - 0.84(m, 9H), 0.05 (s, 6H). LCMS: m/z 343.1 (M+1)
工程６. エチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－エトキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(５.７６ｇ、１６.８mmol、１.００当量)のＡＣＮ(９０mL)溶液に、ＮＩＳ(３.７８ｇ、１６.８mmol、１.００当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２ＳＯ３飽和溶液(１２mL)でクエンチし、酢酸エチル(３０mL×３)および水(９０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／テトラヒドロフラン＝４／１～３／１)で精製して、エチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]アセテート(７.１０ｇ、１５.２mmol、９０％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.94 - 4.89 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.13 (qd, J = 7.2, 9.2 Hz, 4H), 1.32 - 1.27 (m, 3H), 1.22 -1.17 (m, 3H), 0.87 - 0.84 (m, 9H), 0.08 - 0.04 (m, 6H). LCMS: m/z 468.9 (M+1)
工程６. エチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]アセテート(６.８４ｇ、１４.６mmol、１.００当量)のＨＣＯＯＨ(３５mL)溶液を２５℃で７時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)で分配し、併せた有機相を水(６０mL×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／テトラヒドロフラン＝５／１～１／１)で精製して、エチル ２－[３－エトキシ－５－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]アセテート(１.８２ｇ、５.１４mmol、３５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (dq, J = 1.6, 7.2 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 355.0 (M+1)
工程７. エチル ２－[３－エトキシ－５－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]アセテート(５００mg、１.４１mmol、１.００当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、まずＤＩＥＡ(５４７mg、４.２４mmol、７３８μL、３.００当量)およびメタンスルホン酸メチル(４９２mg、２.８２mmol、２.００当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、エチル ２－[３－エトキシ－４－ヨード－５－(メチルスルホニルオキシメチル)ピラゾール－１－イル]アセテート(６１０mg、粗製)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 432.8 (M+1)
２－[３－エトキシ－４－ヨード－５－(メチルスルホニルオキシメチル)ピラゾール－１－イル]アセテートを、実施例１９１の合成に記載する方法に従い、１３３－１と合わせた後、実施例２１８に変換した。
(Ｓ)－(１－(１－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン－２－イル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチルメタンスルホネート、Ｉ－２１９の製造
工程１～４をＩ－１５５の合成に記載するのに類似する方法で実施した。
工程５をＩ－２１４の合成に記載するのに類似する方法で実施した。
Ｉ－２１９を、一般法ＭおよびＱに記載の方法に従い２０６－２と合わせて、実施例２１９を得た。
(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－クロロ－Ｎ－メチル－プロパンアミド、Ｉ－２２０の製造
工程１. ２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２.００ｇ、３.９７mmol、１当量)およびメタンアミン(５３６mg、７.９５mmol、２当量、ＨＣｌ)のＡＣＮ(２０mL)溶液に、ＤＩＥＡ(７.９５mmol、１.４mL、２当量)を添加した。混合物を６０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１)で精製して、１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチル－メタンアミン(６６０mg、１.４６mmol、３６％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 454.4 (M+1)
工程２. １－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチル－メタンアミン(６１０mg、１.３５mmol、１当量)および(２Ｓ)－２－クロロプロパン酸(２１８mg、２.０２mmol、１.５当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(１.０２ｇ、２.６９mmol、２当量)およびＤＩＥＡ(５２１mg、４.０４mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－クロロ－Ｎ－メチル－プロパンアミド、Ｉ－２２０(２００mg、０.３６７mmol、２７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.12 - 2.80 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.38 - 1.35 (m, 6H), 0.83 - 0.79 (m, 9H), -0.04 - -0.10 (m, 6H). LCMS: m/z 544.2 (M+1)
実施例２２０を、Ｉ－２２０および１８８－１から一般法Ｍに記載するのに類似する方法で製造した。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２２１)の製造
工程１を、Ｉ－２１４の合成に従い、実施例１８５の合成からの中間体で出発して、実施した。
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０－トリメチル－２１－メチルスルホニル－１５－(１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル)オキシ－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン－１３－イル]エトキシ]シラン(５０.０mg、０.０６５mmol、１.００当量)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液に、ＣｓＦ(２９.４mg、０.１９３mmol、３.００当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて６％～３６％Ｂ)で精製して、２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－５,８,１０－トリメチル－１５－(１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル)オキシ－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン－１３－イル]エタノール、実施例２２１(１.８９mg、０.００３mmol、５％収率)を灰白色固体として得た。
実施例２２２を、実施例２１８から、実施例１０５に記載の方法に従い、製造した。
１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エテノン、Ｉ－２２３の製造
工程１. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メタノール(１ｇ、３.１８mmol、１当量。実施例１４７から)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＤＭＰ(１.６２ｇ、３.８２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(８００mg、２.５６mmol、８０％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.78 (s, 1H), 6.22 - 6.21 (m, 1H), 4.73 (td, J = 6.0, 12.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.84 - 0.81 (m, 9H), -0.03 - -0.08 (m, 6H). LCMS: m/z 313.4 (M+1)
工程２. ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(８００mg、２.５６mmol、１当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、混合物を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでブロモ(メチル)マグネシウム(３Ｍ、１mL、１.５当量)を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(１０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エタノール(７００mg、２.１３mmol、８３％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (s, 1H), 4.83 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 0.8 Hz, 9H), 0.01 (d, J = 1.6 Hz, 6H). LCMS: m/z 329.2 (M+1)
工程３. １－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エタノール(６４０mg、１.９５mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＭＰ(９９１mg、２.３４mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ(１０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エタノン(５５０mg、１.６８mmol、８６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.14 (s, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.84 - 0.82 (m, 9H), -0.02 - -0.05 (m, 6H). LCMS: m/z 327.2 (M+1)
工程４. １－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エタノン(５００mg、１.５３mmol、１当量)のＡＣＮ(６mL)溶液に、ＮＩＳ(４１３mg、１.８４mmol、１.２当量)を添加した。混合物を０℃で１４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(１０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エタノン(６００mg、１.３３mmol、８６％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 6H), 0.85 - 0.82 (m, 9H), -0.01 - -0.05 (m, 6H). LCMS: m/z 453.0 (M+1)
１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール(実施例２２３)および２－{(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２２４)の製造
工程１. １－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エタノン(５８０mg、１.２８mmol、１当量)、(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシプロパン－１－アミン(６８６mg、１.２８mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１０mL)溶液に、Ｔｉ(ＯＥｔ)４(１.１７ｇ、５.１３mmol、４当量)を２５℃で１時間添加し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(４８３mg、７.６９mmol、６当量)を７０℃で添加した。混合物を７０℃で１３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(２０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－[１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エチル]－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(６００mg、０.６１７mmol、４８％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 5H), 2.05 (s, 7H), 1.56 (s, 24H), 1.39 - 1.32 (m, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 9H), 0.02 - -0.06 (m, 6H). LCMS: m/z 973.3 (M+1)
工程２. (２Ｓ)－Ｎ－[１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エチル]－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(５７０mg、０.５８６mmol、１当量)のＴＨＦ(６mL)溶液に、ＡｃＯＨ(３５.２mg、０.５８６mmol、１当量)、(ＨＣＨＯ)ｎ(５７０mg)およびＮａＢＨ３ＣＮ(５５.２mg、０.８７９mmol、１.５当量)を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル(１０mL×３)および水(１０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－[１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(４２０mg、０.４２５mmol、７２％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 2.72 - 2.43 (m, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.36 (d, J = 2.8 Hz, 8H), 1.30 - 1.25 (m, 3H), 1.19 (s, 21H), 1.14 - 1.01 (m, 3H), 0.82 (d, J = 4.0 Hz, 9H), -0.05 (dd, J = 2.4, 5.6 Hz, 6H)
(２Ｓ)－Ｎ－[１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]エチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミンを一般法Ｍに記載するのに類似の方法に進め、続いてＳＦＣ分離して、実施例２２３および実施例２２４を得た。
２－{(１７Ｅ)－１０－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２２５)および２－{(１７Ｅ)－１１－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２２６)の製造
工程１. ２－(フルオロメチル)オキシラン(６７１mg、８.８２mmol、２当量)および１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチル－メタンアミン(２.００ｇ、４.４１mmol、１当量)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１)で精製して、１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－３－フルオロ－プロパン－２－オール(１.６０ｇ、２.９３mmol、６６％収率、９７％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.30 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 2.68 - 2.46 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), -0.07 (s, 6H).
１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－３－フルオロ－プロパン－２－オールを、一般法Ｓに記載の方法に従い１８８－１と合わせて、実施例２２５および逆副生成物実施例２２６を得た。
(Ｓ)－５－(ブロモメチル)－１－(２－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール、Ｉ－２２７の製造
工程１. エチル (２Ｓ)－２－ヒドロキシプロパノエート(５.００ｇ、４２.３mmol、１当量)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、イミダゾール(８.６４ｇ、１２７mmol、３当量)を添加し、次いでＴＢＳＣｌ(９.５７ｇ、６３.５mmol、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ(６０mL×３)および水(５０mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～１０：１)で精製して、エチル (２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパノエート(９.７０ｇ、４１.７mmol、９９％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 - 0.85 (m, 9H), 0.05 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
工程２. エチル (２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパノエート(８.７０ｇ、３７.４mmol、１当量)のＴＨＦ(８７mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ(１Ｍ、７４.８mL、２当量)を、０℃で、Ｎ２雰囲気下、添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、水(３mL)、１５％ＮａＯＨ(３mL)および水(７.５mL)を連続的に添加し、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１０：１)で精製して、(２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－１－オール(４.８７ｇ、２５.６mmol、６８％収率)を白色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 3H), 0.87 -0.84 (m, 8H), 0.04 (d, J = 0.8 Hz, 6H)
残りの工程を、実施例１８６－２に記載するのに類似して、(２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－１－オールおよびエチル ３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(実施例１４７から)を使用して実施して、Ｉ－２２７を得た。
実施例２２７を、一般法Ｓに記載するのに類似の方法で、エチルアミン、工程２のＩ－２２７および工程４の１８８－１から製造した。
逆実施例２２８および二重逆実施例２２９を、分取ＨＰＬＣから、一般法Ｓに記載のものに類似する合成に従い、工程２のＩ－２１４および工程４のＩ－１９４から単離した。
逆実施例２３０および二重逆実施例２３１を、分取ＨＰＬＣから、一般法Ｓに記載のものに類似する合成に従い、工程２のＩ－２１９および工程４のＩ－１９４から単離した。
ｔｅｒｔ－ブチル ２－[４－ヨード－３－イソプロポキシ－５－(メチルスルホニルオキシメチル)ピラゾール－１－イル]アセテート、Ｉ－２３２の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモアセテート(２５.２ｇ、１２９mmol、１.４０当量)のＡＣＮ(２５０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－[(３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メトキシ]－ジメチル－シラン(２５.０ｇ、９２.４mmol、１.００当量、実施例１４７から)およびＣｓ２ＣＯ３(９０.３ｇ、２７７mmol、３.００当量)を添加した。混合物を８０℃で２.５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL×３)で抽出し、飽和ＮａＣｌ(３００mL×３)で洗浄し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(３１.０ｇ、粗製)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.74 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 9H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). LCMS: m/z 385.3 (M+1)
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(３０.０ｇ、７８.０mmol、１.００当量)のＡＣＮ(３００mL)溶液に、ＮＩＳ(１７.５ｇ、７８.０mmol、１.００当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(３００mL)でクエンチし、ＥＡ(３００mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(３００mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(３１.０ｇ、粗製)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.80 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(３.００ｇ、５.８８mmol、１.００当量)のＤＭＳＯ(３０mL)溶液に、ＣｓＦ(２.６８ｇ、１７.６mmol、３.００当量)を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１５０mL)で希釈し、酢酸エチル(８０mL×３)で抽出し、飽和ＮａＣｌ(１００ml×３)で洗浄し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－[５－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(２.２８ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.41 (m, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル ２－[５－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]アセテート(２.５０ｇ、６.３１mmol、１.００当量)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(３.２６ｇ、２５.２mmol、４.４０mL、４.００当量)を０℃で添加した。次いで、メタンスルホン酸メチル(２.２０ｇ、１２.６mmol、２.００当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(３０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－[４－ヨード－３－イソプロポキシ－５－(メチルスルホニルオキシメチル)ピラゾール－１－イル]アセテート(３.００ｇ、粗製)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 496.8 (M+1)
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}アセトアミド(実施例２３２)の製造
Ｉ－２３２を、一般法Ｍに記載するものに類似する方法に従い、１３３－１と合わせて、２３２－１を得た。
２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]酢酸(３０.０mg、０.０５８mmol、１.００当量)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(１４.９mg、０.１１５mmol、２.００当量)およびＨＡＴＵ(３２.９mg、０.０８７mmol、１.５０当量)を０.５時間添加し、混合物にＮＨ４Ｃｌ(３.０９mg、０.０５８mmol、１.００当量)を添加し、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて１０％～４０％Ｂ)で精製して、実施例２３２を黄色固体として得た。
実施例２３３を、実施例１８８と同じ方法で、適切なリンカーを用いて製造した。
実施例２３４を、実施例２１０および２－ヨードプロパンから、一般法Ｒに記載する製造に従い、製造した。
(５２Ｒ,Ｅ)－１６－フルオロ－７１－(２－ヒドロキシエチル)－２１,４－ジメチル－１１Ｈ,２１Ｈ,７１Ｈ－３－オキサ－１(５,３)－インダゾラ－２(４,５),７(５,４)－ジピラゾラ－５(２,１)－ピロリジンシクロノナファン－８－エン－７３－オール、Ｉ－２３５の製造
Ｉ－２３５を、一般法Ｐおよび一般法Ｍに記載の方法に従い、列記する中間体および出発物質から合成した。
Ｉ－２３５を、一般法Ｒに記載の製造に従い、ブロモメチルシクロプロパンと合わせて、実施例２３５を得た。
実施例２３６を、一般法Ｍに記載するものに類似する方法で、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル (Ｓ)－３－((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン－１－カルボキシラートおよび中間体Ｇ－１－１および適切であればＩ－１５６を用いて、製造した。
４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－１Ｈ－ピラゾール－５－オール、Ｉ－２３７の製造
工程１. １Ｈ－ピラゾール－５－オール(１０９mg、１.３０mmol、１.２当量)、２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(５００mg、１.０８mmol、１当量)、tBuBrettphos(４６.３mg、０.０５４mmol、０.０５当量)、Ｋ２ＣＯ３(２９９mg、２.１７mmol、２当量)の混合物のＮＭＰ(２０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を１３０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ ２５０mLの添加でクエンチし、ＥＡ(２００mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ ３００mLで洗浄し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１)で精製して、４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]－１Ｈ－ピラゾール－５－オール(１３０mg、０.２７９mmol、２６％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 - 11.46 (m, 1H), 10.48 - 9.89 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H),3.82 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.09 - 1.06 (m, 21H)
{(１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－７－イル}アセトニトリル(実施例２３７)の製造
工程１～５を、一般法Ｓに記載するのに類似する方法で、実施した。
工程６を、一般法Ｑに従い、実施した。
工程７. ２－[(１７Ｅ)－１５－イソプロポキシ－１０－イソプロピル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(４０.０mg、０.０７０mmol、１当量)、２－クロロアセトニトリル(１０.４mg、０.１３８mmol、２当量)のＤＭＦ(０.６mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２８.８mg、０.２０８mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２mL)で希釈し、酢酸エチル(１mL×３)で抽出した。併せた有機相を水(２mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：２)で精製して、２－[(１７Ｅ)－１３－(２－ヒドロキシエチル)－１５－イソプロポキシ－１０－イソプロピル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－５－イル]アセトニトリル(１２.０mg、０.０２０mmol、２８％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 615.3 (M+1)
工程８. ２－[(１７Ｅ)－１３－(２－ヒドロキシエチル)－１５－イソプロポキシ－１０－イソプロピル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２,５,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－４－イル]アセトニトリル(９.００mg、０.０１５mmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(４６０mg、４.０４mmol、１mL、２７５当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(中性条件；カラム：Waters xbridge １５０×２５mm １０μm；移動相：[水(ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて２９％～５９％Ｂ)で精製して、実施例２３７(１.７６mg、０.００３mmol、２３％収率)を白色固体として得た。
実施例２３８を、一般法Ｍに記載するのに類似する方法で、出発物質としてｔｅｒｔ－ブチル ３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシラートおよび中間体Ｇ－１－１および適切であればＩ－１５６を用いて製造した。
４－(６－フルオロ－１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－３－ビニル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－１,３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール、Ｉ－２３９の製造
工程１および２を、Ｃ－１－１の合成に類似する方法で実施した。
工程３. ５－ブロモ－６－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(９.５０ｇ、２２.４mmol、１当量)のジオキサン(１００mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)溶液に、カリウム；トリフルオロ(ビニル)ボラヌイド(２.９９ｇ、２２.４mmol、１当量)、Ｎａ２ＣＯ３(７.１１ｇ、６７mmol、３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１.８３ｇ、２.２４mmol、０.１当量)を、２５℃で、Ｎ２下、添加し、次いで混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１５０mL)で希釈し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；１２０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１５％ＴＨＦ／石油エーテル勾配の溶離剤、８０mL／分間)で精製した。化合物５－ブロモ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(４.３０ｇ、１３.２mmol、５９％収率)を黄色固体として得た。
工程４をＩ－２３７に記載するのに類似する方法で実施して、Ｉ－２３９を得た。
一般法Ｔ：２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２３９)の製造
工程１. ２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１.００ｇ、２.０４mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、(２Ｒ)－１－(イソプロピルアミノ)プロパン－２－オール(２４０mg、２.０４mmol、１当量)およびＫ２ＣＯ３(８４７mg、６.１３mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、(２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]プロパン－２－オール(７６０mg、１.４５mmol、７１％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 526.5 (M+1)
工程２. (２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]プロパン－２－オール(５４５mg、１.０４mmol、１当量)、４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－オール(４４３mg、１.２４mmol、１.２当量)、ＰＰｈ３(５９８mg、２.２８mmol、２.２当量)の混合物のＴＨＦ(３mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、２５℃で０.５時間撹拌し、次いでＤＩＡＤ(４６１mg、２.２８mmol、２.２当量)を０℃で添加した、混合物を２５℃で１.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパン－１－アミン(８００mg、０.９２６mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 864.3 (M+1)
工程３. (２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル]－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－イソプロピル－プロパン－１－アミン(５０１mg、０.５８０mmol、１当量)、ＴＢＡＣ(１６１mg、０.５８０mmol、１当量)、ＮａＨＣＯ３(１２２mg、１.４５mmol、２.５当量)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(２６.１mg、０.１１６mmol、０.２当量)の混合物のＤＭＦ(６mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を１４０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(３０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(２０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１／０～０／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－２４－フルオロ－１０－イソプロピル－３,５,８－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン－１３－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(３６０mg、０.４８９mmol、８４％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 736.3 (M+1)
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－２４－フルオロ－１０－イソプロピル－３,５,８－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２４),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２,２５－ノナエン－１３－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(１３０mg、０.１７７mmol、１当量)のＤＣＭ(１.５mL)溶液に、ＴＦＡ(２.３０ｇ、２０.２mmol、１.５mL、１１４当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて１２％～４２％Ｂ)で精製して、実施例２３９(１６.７mg、０.０２８mmol、１６％収率、９６.５０％純度、ＦＡ)を白色固体として得た。
(１０Ｓ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[４,３－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン、実施例２４０の製造
工程１. 新たに調製したＥｔＯＮａのＥｔＯＨ溶液(Ｎａ(４.８４ｇ、２１０mmol、１２.５当量)の乾燥ＥｔＯＨ(２５mL)溶液から)を、(２,３－ジクロロ－４－ピリジル)メタノール(３.００ｇ、１６.８mmol、１当量)のＥｔＯＨ(４０mL)溶液に滴下した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応材１の一部の残存を示し、所望の質量の１ピークが検出された。次いで、新たに調製したＥｔＯＮａのＥｔＯＨ溶液(Ｎａ(４.８４ｇ、２１０mmol、１２.５当量)の乾燥ＥｔＯＨ(２５mL)から)を反応溶液に添加した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ(３００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×３００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(３×２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させおよび減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１)で精製して、(３－クロロ－２－エトキシ－４－ピリジル)メタノール(１.４８ｇ、６.２７mmol、３７％収率、７９％純度)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 188.0 (M+1).
工程２. (３－クロロ－２－エトキシ－４－ピリジル)メタノール(１.４５ｇ、７.７３mmol、１当量)、ＤＩＥＡ(３.００ｇ、２３.１mmol、４.０４mL、３当量)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、０℃でメタンスルホン酸メチル(２.０２ｇ、１１.５mmol、１.５当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、(３－クロロ－２－エトキシ－４－ピリジル)メチルメタンスルホネート(２.０５ｇ、７.７２mmol、１００％収率、粗製)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 265.9 (M+1).
３－クロロ－２－エトキシ－４－ピリジル)メチルメタンスルホネートを、８９－２と、実施例１９１に記載するのに類似する方法で合わせて、実施例２４０を白色固体として得た。
１－((Ｒ)－ピロリジン－２－イル)エタン－１－オール、Ｉ－２４１の製造
工程１. (２Ｒ)－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸(２０.０ｇ、９２.９mmol、１当量)、Ｎ－メトキシメタンアミン(６.２４ｇ、１０２mmol、１.１０当量)、ＤＩＥＡ(２４.０ｇ、１８５mmol、２.００当量)、ＨＡＴＵ(３８.８ｇ、１０２mmol、１.１０当量)のＤＣＭ(２００mL)溶液、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(３００mL)で希釈し、ＤＣＭ(６０mL×３)で抽出した。併せた有機相を水(２００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～９０：１０)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－２－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン－１－カルボキシラート(１１.０ｇ、４２.５mmol、４６％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 159.1 (M+1-100).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｒ)－２－[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピロリジン－１－カルボキシラート(１０.０ｇ、３８.７mmol、１.００当量)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ブロモ(メチル)マグネシウム(３Ｍ、３８.７mL、３.００当量)を、－７８℃で大気下、添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(２００mL)で０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ(１５０mL)で希釈し、ＥＡ(６０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｒ)－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシラート(７.００ｇ、３２.８mmol、８５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.37 - 4.13 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 2.31 - 2.00 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 9H).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｒ)－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシラート(６.５０ｇ、３０.４mmol、１.００当量)のＭｅＯＨ(６５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(３.４６ｇ、９１.４mmol、３.００当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｒ)－２－(１－ヒドロキシエチル)ピロリジン－１－カルボキシラート(５.６０ｇ、２６.０mmol、８５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.05 - 1.64 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.16 - 1.03 (m, 3H). LCMS: m/z 116.2 (M+1-100)
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル (２Ｒ)－２－(１－ヒドロキシエチル)ピロリジン－１－カルボキシラート(１.００ｇ、４.６４mmol、１.００当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、２.００mL、１.７２当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、１－((Ｒ)－ピロリジン－２－イル)エタン－１－オール、Ｉ－２４１(７００mg、粗製)を白色油状物として得た。
Ｉ－２４１を、１１９－２、次いで１８８－１と、一般法Ｓに記載する合成に従い併せて、分取ＨＰＬＣ後、３化合物を得た：任意に割り当てた立体異性体実施例２４１、実施例２４２および再配置副生成物実施例２４３。
Ｉ－２４１および１１９－２を同じ方法でＩ－１９４と合わせて、任意に割り当てた実施例２４３、実施例２４４および再配置副生成物実施例２４５を得た。
(２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチルアミノ]プロパン－２－オール(Ｉ－２４６)の製造
工程１. ２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(２.００ｇ、３.９７mmol、１当量)のアセトン(５０mL)溶液に、メタンアミン(２Ｍ、１９.９mL、１０当量)およびＫ２ＣＯ３(１.６５ｇ、１１.９mmol、３当量)を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、粗製化合物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１)で精製して、１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチル－メタンアミン(８００mg、１.７６mmol、４４％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 454.3 (M+1).
工程２. １－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチルメタンアミン(８００mg、１.７６mmol、１当量)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に、(２Ｒ)－２－メチルオキシラン(１２３mg、２.１２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を濃縮して、(２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチルアミノ]プロパン－２－オール(５２０mg、１.０２mmol、５８％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 512.0 (M+1).
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－シクロプロピル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２４６)の製造
工程１. ５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(５.００ｇ、１６.３mmol、１当量)、メチル ３－オキソブタノアート(２.８３ｇ、２４.４mmol、１.５当量)、[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(６９５mg、０.８１４mmol、０.０５当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１５.９ｇ、４８.８mmol、３当量)の混合物のトルエン(６０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を７０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０％～１０％)で精製して、メチル ２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)アセテート(３.１０ｇ、１０.３mmol、６３％収率)を褐色油状物として得た。
工程２. メチル ２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)アセテート(３.１０ｇ、１０.３mmol、１当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ(１.８４ｇ、１５.５mmol、１.５当量)を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、メチル (Ｅ)－３－(ジメチルアミノ)－２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)プロプ－２－エノエート(３.６０ｇ、１０.１mmol、９８％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 356.2 (M+1).
工程３. メチル (Ｅ)－３－(ジメチルアミノ)－２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)プロプ－２－エノエート(３.６０ｇ、１０.１mmol、１当量)、シクロプロピルヒドラジン；塩酸塩(１.６５ｇ、１５.２mmol、１.５当量)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、ＤＩＥＡ(６.５５ｇ、５０.６mmol、５当量)を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１００mL)に注加し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出し、併せた有機層を塩水(４０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１)で精製して、２－シクロプロピル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(１.８０ｇ、５.１４mmol、５１％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 351.2 (M+1).
残りの工程を、一般法Ｔに従い、２４６－１およびＩ－２４６から実施して、実施例２４６を得た。
(１０Ｓ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン、(１０Ｒ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン、(１０Ｒ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシンおよび(１０Ｓ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン(実施例２４７－２５０)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル ５－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシラート(１.５ｇ、４.０１mmol、１当量、一般法Ｍから)、トリイソプロピル－[２－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)インダゾール－３－イル]エチニル]シラン(１.６３ｇ、３.２１mmol、０.８当量)、ジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１３０mg、０.２００mmol、０.０５当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.３１ｇ、４.０１mmol、１当量)の混合物のジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(６mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)の添加でクエンチし、ＥＡ(１００mL×３)で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＣｌ(１００mL)で洗浄し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－５－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート(２ｇ、２.９６mmol、７３％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 676.4 (M+1)
ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－５－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートを、一般法Ｍにより異性体混合物：ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－５－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシ－ピペリジン－１－カルボキシラートに変換した。
ＳＦＣ分離により、実施例２４７、実施例２４８、実施例２４９および実施例２５０として任意に割り当てた４化合物を得た。
４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－オール(Ｉ－２５１)の製造
Ｉ－２３９－１を、Ｉ－２３７に詳述した合成法に従い、Ｉ－２５１に変換した。
実施例２５１を、一般法Ｔに従い、Ｉ－２５１およびＩ－２４６から得た混合物から副生成物として単離した。
Ｉ－２５２の製造
Ｉ－２５２を、Ｉ－２３７の合成に従い、Ｂ－１－１から製造した。
一般法Ｕ：２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２５２)、２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２５３)および２－[(１９Ｅ)－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２５４)の製造
２５４－１を、Ｉ－２４１および１４７－１から、一般法Ｔに従い合成した。
工程１. １－[(２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]ピロリジン－２－イル]エタノール(１.００ｇ、１.８６mmol、１当量)、２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(９６５mg、２.９８mmol、１.６)、ＤＢＡＤ(９４２mg、４.０９mmol、２.２当量)、ＰＰｈ３(１.０７ｇ、４.０９mmol、２.２当量)の混合物を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで２－メチルテトラヒドロフラン(１０mL)を再び３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝３：１～１：２)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[４－ヨード－３－イソプロポキシ－５－[[(２Ｒ)－２－[１－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]ピロリジン－１－イル]メチル]ピラゾール－１－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(１.２０ｇ、１.４２mmol、７６％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 844.3 (M+1).
工程２および３を、一般法Ｔ、続いてＳＦＣ分離に類似する方法で実施して、実施例２５２、実施例２５３および副生成物２５４を得た。２５３の絶対立体化学をＸ線分析により決定した。
２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２５５)、２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２５６)および２－[(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２５７)の製造
実施例２５５、２５６および２５７を、一般法Ｕの方法を使用して、Ｉ－２５１および２５４－１から出発して、合成した。ＳＦＣ分離を使用して、任意に割り当てた２５５および２５６ならびに副生成物２５７を得た。
２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ヒドロキシメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２５８)の製造
工程１. メチル (２Ｓ)－オキシラン－２－カルボキシラート(１.０１ｇ、９.９２mmol、３当量)に、１－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチル－メタンアミン(１.５０ｇ、３.３１mmol、１当量)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら。混合物を濾過し、濃縮して、メチル (２Ｒ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－２－ヒドロキシ－プロパノエート(２.００ｇ、３.２４mmol、９８％収率、９０％純度)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 557.0 (M+1).
工程２. メチル (２Ｓ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－２－ヒドロキシ－プロパノエート(１.９０ｇ、３.４２mmol、１当量)、２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(１.６６ｇ、５.１３mmol、１.５)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ＰＰｈ３(１.９７ｇ、７.５２mmol、２.２当量)およびＤＢＡＤ(１.７３ｇ、７.５２mmol、２.２当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝２：１～１：１)で精製して、メチル (２Ｒ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパノエート(２.５Ｆ０ｇ、２.９０mmol、８５％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 862.2 (M+1).
工程３. メチル (２Ｒ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパノエート(２.５０ｇ、２.９０mmol、１当量)、ＴＥＡ(１.１７ｇ、１１.６mmol、４当量)のＤＭＦ(２５０mL)溶液に、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９７.７mg、０.４３５mmol、０.１５当量)およびＴＢＡＣ(８０６mg、２.９０mmol、１当量)を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２００mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：１～０：１)で精製して、メチル (８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボキシラート(１.００ｇ、１.３６mmol、４７％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 736.3 (M+1).
工程４. メチル (８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボキシラート(２００mg、０.２７２mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１０３mg、２.７２mmol、１０当量)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－イル]メタノール(１９０mg、０.２６９mmol、９８％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 706.3 (M+1).
工程５. [(８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－イル]メタノール(１２０mg、０.１６９mmol、１当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(３.０７ｇ、２６.９mmol、２mL、１５８当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１～１５：１)で精製して、２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ヒドロキシメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(３１.３１mg、０.０６２mmol、３６％収率)を白色固体として得た。
一般法Ｖ：２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１１－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２５９)および２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１０－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２６０)の製造
工程１.(２Ｒ)－２－エチルオキシラン(２.００ｇ、２７.７mmol、１当量)溶液に、ＭｅＮＨ２(２３.６mL、２.１３当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(３０mL)の添加でクエンチし、ＥＡ(３０mL×３)で抽出して、化合物(２Ｒ)－１－(メチルアミノ)ブタン－２－オール(２ｇ、１９.３mmol、６９％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.61 - 3.44 (m, 1H), 2.90 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２. (２Ｒ)－１－(メチルアミノ)ブタン－２－オール(１.００ｇ、９.６９mmol、１当量) ２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(４.７４ｇ、９.６９mmol、１当量)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４.０２ｇ、２９mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１００mL)の添加でクエンチし、ＥＡ(８０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ(１００ML)で洗浄し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１)で精製して、化合物(２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]ブタン－２－オール(６００mg、１.１７mmol、１２％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 512.1 (M+1).
工程３. (２Ｒ)－１－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]ブタン－２－オール(４００mg、０.７８２mmol、１当量)のＤＣＭ(８mL)溶液に、ＭｓＣｌ(１.１７mmol、９０μL、１.５当量)およびＴＥＡ(２.３５mmol、３５０μL、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(２５mL)でクエンチした。混合物を分離し、水層をＤＣＭ(２０mL×２)で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物[(１Ｒ)－１－[[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]メチル]プロピル]メタンスルホネート(４００mg、０.６７８mmol、８６％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 590.3 (M+1).
工程４. [(１Ｒ)－１－[[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]メチル]プロピル]メタンスルホネート(３５０mg、０.５９３mmol、１当量)、２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(１９２mg、０.５９３mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２４６mg、１.７８mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(３０mL)の添加でクエンチし、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ(３０mL)で洗浄し、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１)で精製して、化合物(２Ｒ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－ブタン－１－アミン(４００mg、０.４８９mmol、８２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.97 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 3.2, 11.6, 18 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.69 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.6a Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.89 - 3.64 (m, 7H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.78 (br s, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 4H), 0.86 - 0.75 (m, 12H), -0.04 - -0.15 (m, 6H);LCMS: m/z 818.4 (M+1).
工程５. (２Ｒ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－ブタン－１－アミン(４００mg、０.４８９mmol、１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２１.９mg、０.０９８mmol、０.２当量)、ＴＢＡＣ(１３５mg、０.４８９mmol、１３６μL、１当量)およびＮａＨＣＯ３(１.２２mmol、４７.５μL、２.５当量)の混合物のＤＭＦ(５mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(１５mL)の添加でクエンチし、ＥＡ(１５mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａＣｌ(１５mL)で洗浄し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[(８Ｒ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－８－エチル－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(２１０mg、０.３０４mmol、６２％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 690.3 (M+1).
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[(８Ｒ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－８－エチル－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(２８０mg、０.４０５mmol、１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＦＡ(４６.２mg、０.４０５mmol、３０.１μL、１当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。粗製生成物を逆相カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１１分間かけて１４％～４４％Ｂ、精製して、２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１１－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(１.７７mg、０.００３５mmol、８.５２ｅ～１％収率、９６％純度)を白色固体および２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１０－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(４.１３mg、０.００８２mmol、２.０１％収率、９７％純度)を白色固体として得た。
(２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(Ｉ－２６１)の製造
工程１. ５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(８.００ｇ、２６.０mmol、１当量)、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(７.２７ｇ、２８.６mmol、１.１当量)、酢酸カリウム(３.８３ｇ、３９.１mmol、１.５当量)、シクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１.９１ｇ、２.６０mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(１５０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、混合物を９０℃で５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３－ビニル－インダゾール(９.２０ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 355.1 (M+1)
工程２. 実施例８９からのｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｒ)－２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシプロピル]－Ｎ－メチル－カルバメート(８.４５ｇ、２４.３mmol、１当量)、１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３－ビニル－インダゾール(８.６０ｇ、２４.３mmol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(６.７１ｇ、４８.６mmol、２当量)、ジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１.５８ｇ、２.４３mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(１４０mL)およびＨ２Ｏ(２８mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(４.４０ｇ、８.８８mmol、３６％収率)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 496.2 (M+1).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－メチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(５００mg、１.０１mmol、１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(６８１mg、３.０３mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を減圧下濃縮して、(２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２.００ｇ、０.９６１mmol、９５％収率、１９％純度)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 396.2 (M+1).
一般法Ｗ：２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２６１)の製造
工程１. ３－メトキシプロプ－１－イン(１５.０ｇ、２１４mmol、１７.６mL、１当量)およびエチル ２－ジアゾアセテート(２４.４ｇ、２１４mmol、１当量)の混合物のトルエン(１５０mL)溶液を１１５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；２２０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１％ＴＨＦ／石油エーテル勾配の溶離剤、１００mL／分間)で精製して、エチル ３－(メトキシメチル)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(６.１５ｇ、２８.７mmol、１３％収率、８６％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 6.82 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H);LCMS: m/z 185.1 (M+1).
工程２. エチル ３－(メトキシメチル)－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート(５.９５ｇ、３２.３mmol、１当量)、２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエタノール(１１.４ｇ、６４.６mmol、２当量)およびＰＰｈ３(１８.６ｇ、７１.１mmol、２.２当量)の混合物のＴＨＦ(６０mL)溶液に、ＤＩＡＤ(１４.４ｇ、７１.１mmol、１３.８mL、２.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；Ｘｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～５％ＴＨＦ／石油エーテル勾配の溶離剤、１００mL／分間)で精製して、エチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－カルボキシラート(１３.０ｇ、３２.３mmol、９９％収率、８５％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 6.84 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 - 0.79 (m, 10H), -0.05 - -0.11 (m, 7H);LCMS: m/z 343.5 (M+1).
工程３. エチル ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－カルボキシラート(１２.５ｇ、３１.０mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１３０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(２.５Ｍ、１３.７mL、１.１当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を１５％ＮａＯＨの添加でクエンチした。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；８０ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離剤、１００mL／分間)で精製して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メタノール(４.００ｇ、１２.９mmol、４２％収率、９７％純度)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 6.23 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.8 Hz,2H), 3.39 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 - -0.02 (m, 6H);LCMS: m/z 301.4 (M+1).
工程４. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メタノール(１.００ｇ、３.３３mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(１０mL)溶液に、ＮＩＳ(５９９mg、２.６６mmol、０.８当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＩＳ(４４９mg、１.７７mmol、０.６当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３(５０mL)で０℃でクエンチし、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１／１)で精製して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メタノール(６３７mg、１.３７mmol、４１％収率、９２％純度)を明黄色油状物として得た。LCMS: m/z 427.3 (M+1).
工程５. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メタノール(５８７mg、１.３８mmol、１当量)およびＤＩＥＡ(５３４mg、４.１３mmol、７１９μL、３当量)の混合物のＤＣＭ(５mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(４７９mg、２.７５mmol、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)水溶液に注加し、水相をＤＣＭ(５０mL×２)で抽出した。併せた有機相を塩水(３０mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート(６９４mg、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 505.0 (M+1).
工程６. [２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート(６８６mg、１.３６mmol、０.２５当量)および(２Ｓ)－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２.１５ｇ、５.４４mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.２５ｇ、１６.３mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(８０mL)水溶液に注加し、水相を酢酸エチル(６０mL×２)で抽出した。併せた有機相を塩水(５０mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１／１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(メトキシメチル)ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－メチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３９３mg、０.４８９mmol、９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.69 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.78 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), -0.12 (d, J = 4.0 Hz, 6H). LCMS: m/z 804.3 (M+1).
工程７および８を、一般法Ｖに類似する方法で実施して、２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(７.８１mg、０.０１６mmol、３９％収率、１００％純度)を白色固体として得た。
１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}－２－メチルプロパン－２－オール(実施例２６２)および１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オン(実施例２６３)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]アセテート(６０.０mg、０.０９１mmol、１当量、実施例２３２から)の混合物のＨ２Ｏ(０.２５mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６.５３mg、０.２７２mmol、３当量)を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]酢酸(５５.０mg、０.０７２mmol、７９％収率、７９％純度)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 604.1 (M+1)
工程２. ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]酢酸(５４.０mg、０.０８９mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(１９.１mg、０.１６１mmol、１.８当量)を－１５℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、溶媒を凍結乾燥し、所望の化合物を得て、メチル ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]アセテート(４５.０mg、０.０６９mmol、７７％収率、８２％純度)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 534.1 (M+1)
工程３. メチル ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]アセテート(４０.０mg、０.０７５mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでＭｅＭｇＢｒ(３Ｍ、１２５μL、５当量)を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で４時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物をＭｅＯＨ(１mL)でクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：８分間かけて２４％～５４％Ｂ)および凍結乾燥で精製して、実施例２６２(１.９４mg、０.００３mmol、４％収率、９３.２９％純度、ＦＡ)を白色固体および実施例２６３(１.５４mg、０.００３mmol、４％収率、１００％純度、ＦＡ)を白色固体として得た。
(１０Ｒ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０－カルボニトリル(実施例２６４)の製造
工程１. メチル (８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボキシラート(７００mg、０.９５３mmol、１当量)のＴＨＦ(９mL)およびＨ２Ｏ(３mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１２０mg、２.８６mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボン酸(７００mg、粗製)を白色固体として得た。LCMS: m/z 720.3 (M+1).
工程２. (８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボン酸(７００mg、０.９７２mmol、１当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(５２０mg、９.７２mmol、１０当量)、ＤＩＥＡ(３７６mg、２.９２mmol、３当量)を添加し、次いでＨＡＴＵ(１.１１ｇ、２.９２mmol、３当量)を０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２：１～１：１)で精製して、(８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボキサミド(５００mg、０.６９５mmol、７１％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 719.2 (M+1).
工程３. (８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボキサミド(４８０mg、０.６６７mmol、１当量)のＣＨＣｌ３(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(２２９mg、２.２７mmol、３.４当量)およびＴＦＡＡ(２３８mg、１.１３mmol、１.７当量)を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボニトリル(４００mg、０.５７０mmol、８５％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 701.7 (M+1).
工程４. (８Ｒ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボニトリル(４００mg、０.５７０mmol、１当量)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＴＦＡ(３３.６mmol、２.５０mL、５９当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をＥＡ(１０mL)で２５℃で５分間摩砕して、(８Ｒ,１７Ｅ)－１３－(２－ヒドロキシエチル)－１５－イソプロポキシ－５,１０－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６。０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－８－カルボニトリル(１３２.９３mg、０.２６４.５０mmol、４６％収率)を白色固体として得た。
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(メチルアミノ)メチル]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２６５)の製造
工程１～７は、一般法Ｗ工程１～７の方法に従った。
工程８. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]メチル]カルバメート(０.２５０ｇ、０.３２８mmol、１.００当量)のＤＭＦ(２.５０mL)溶液に、ＮａＨ(２６.３mg、０.６５７mmol、６０％純度、２.００当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ(６９.９mg、０.４９２mmol、３０.７μL、１.５０当量)を混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で３.５時間撹拌した。完了したら、混合物をＮＨ４Ｃｌ(５０.０mL)水溶液に注加し、水相を酢酸エチル(２０.０mL×３)で抽出した。併せた有機相を塩水(２０.０mL×２)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]メチル]－Ｎ－メチル－カルバメート(０.１７０ｇ、０.２１９mmol、６７％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 775.6 (M+1).
工程９を、般法Ｗの最終工程に類似する方法で実施して、２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(メチルアミノ)メチル]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(２.６mg、０.００５３mmol、３％収率、９６.４％純度、ＦＡ)を白色固体として得た。
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(ジメチルアミノ)メチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２６６)の製造
工程１. ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(メチルアミノ)メチル]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(４０.０mg、０.０８４mmol、１.００当量)のＴＨＦ(０.１００mL)溶液に、ＫＯＡｃ(８２.４mg、０.８３９mmol、１０.０当量)およびＨＣＨＯ(１２.６mg、０.４２０mmol、１１.６μL、５.００当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ(１０.６mg、０.１６８mmol、２.００当量)を混合物に添加した。完了したら、混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Ultimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて０％～３０％Ｂ)で精製して、２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(ジメチルアミノ)メチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(０.５２mg、９.３８ｅ－４mmol、１％収率、９６.８％純度、ＦＡ)を黄色固体として得た。
(１０Ｓ,１８Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[３,２－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例２６７)の製造
工程１. ２－クロロ－６－ヒドロキシ－ピリジン－３－カルボン酸(６.００ｇ、３４.５mmol、１当量)のＤＭＦ(１２０mL)溶液に、０℃で、ＮａＨ(４.９８ｇ、１２４mmol、６０％純度、３.６当量)を、０℃で０.５時間添加した。ＥｔＩ(２６.９ｇ、１７２mmol、１３.８mL、５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をゆっくり水(３００mL)でクエンチし、ＥＡ(３×３００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(３×３００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝１／０～２０／１)で精製して、エチル ２－クロロ－６－エトキシ－ピリジン－３－カルボキシラート(４.４０ｇ、１９.１mmol、５５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 4H), 1.40 (dt, J =2.8, 7.1 Hz, 6H). LCMS: m/z 230.0 (M+1)
工程２. エチル ２－クロロ－６－エトキシ－ピリジン－３－カルボキシラート(４.４０ｇ、１９.１mmol、１当量)のＴＨＦ(４４mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(２.５Ｍ、９.２０mL、１.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物をゆっくり水(０.９ml)、１５％水酸化ナトリウム(０.９ml)に添加し、水(２.７ml)を添加して、クエンチした。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０ｇシリカゲルカラム、ＴＨＦのＰＥ溶液を０％～２０％)で精製して、(２－クロロ－６－エトキシ－３－ピリジル)メタノール(２.８５ｇ、１５.１mmol、７９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 188.0 (M+1)
工程３. (２－クロロ－６－エトキシ－３－ピリジル)メタノール(２.８５ｇ、１５.１mmol、１当量)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、０℃でＰＢｒ３(４.９３ｇ、１８.２mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、飽和重炭酸ナトリウムをクエンチし、反応溶液のｐＨを８に調節し、ＤＣＭ(３×１００mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(３×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させおよび濃縮して、３－(ブロモメチル)－２－クロロ－６－エトキシ－ピリジン(３.６０ｇ、１４.３mmol、９４％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 249.9 (M+1)
残りの工程を、実施例１５１に従い、３－(ブロモメチル)－２－クロロ－６－エトキシ－ピリジンおよび８９－２から実施して、実施例２６７を得た。
一般法Ｘ：(２Ｒ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル(実施例２６８)および(２Ｓ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル(実施例２６９)の製造
工程１および２を、Ｉ－２４６の合成に類似する方法で実施した。
工程３および４を、一般法Ｕの工程１および２に類似する方法で実施した。
工程５. ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－２４－フルオロ－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－１５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６)、２３－ノナエン－１３－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(１００mg、０.１２６mmol、１当量)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＴＢＡＦ(１Ｍ、７５４μL、６当量)を添加し、次いで混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(５mL)で希釈し、ＥＡ(２mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ(登録商標)；１２ｇ SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭエーテル勾配の溶離剤、２０mL／分間)で精製して、(８Ｓ,１７Ｅ)－２４－フルオロ－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－オール(４０.０mg、０.０７３mmol、５８％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 552.2 (M+1).
工程６. (８Ｓ,１７Ｅ)－２４－フルオロ－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－オール(３０.０mg、０.０５４mmol、１当量)のＤＭＦ(１mL)溶液に、２－ブロモプロパンニトリル(１０.９mg、０.０８２mmol、１.５当量)およびＫ２ＣＯ３(２２.６mg、０.１６３mmol、３当量)を添加し、次いで混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(３mL)で希釈し、ＥＡ(２mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(３mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－２４－フルオロ－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６)、１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]オキシ]プロパンニトリル(４０.０mg、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 605.2 (M+1).
工程７. ２－[[(８Ｓ,１７Ｅ)－２４－フルオロ－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１５－イル]オキシ]プロパンニトリル(３０.０mg、０.０５０mmol、１当量)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(４６１mg、４.０４mmol、８１.４当量)を添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters xbridge １５０×２５mm １０μm；移動相：[水(ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて２８％～５８％Ｂ)で精製して、所望の化合物(３０mg)を白色固体として得て、さらにＳＦＣ(カラム：ＤＡＩＣＥＬ Chiralcel ＯＤ(２５０mm×３０mm、１０μm)；移動相：[ＣＯ２－ＭｅＯＨ(０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：２５％、定組成溶出モード)で分離して、(２Ｒ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル(１.３１mg、０.００３mmol、５％収率)および(２Ｓ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル(０.８mg、０.００２mmol、３％収率)を白色固体として得た。
２－[(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２７０)および２－[(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール(実施例２７１)の製造
工程１. ｔｅｒｔ－ブチル ６－オキサ－３－アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン－３－カルボキシラート(１.００ｇ、５.４０mmol、１当量)のメタンアミン(１３.０ｇ、１２５mmol、２３.２当量)溶液を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１５０mL)でクエンチし、酢酸エチル(８０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－ヒドロキシル－４－(メチルアミノ)ピロリジン－１－カルボキシラート(１.００ｇ、４.６２mmol、８５％収率)を灰白色固体として得た。
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－ヒドロキシ－４－(メチルアミノ)ピロリジン－１－カルボキシラート(５３０mg、２.４５mmol、１.２当量)および２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１.００ｇ、２.０４mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８４７mg、６.１３mmol、３当量)を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～３：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(１.４０ｇ、粗製)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 625.2 (M+1).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｓ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(１.３０ｇ、２.０８mmol、１当量)、ＰＰｈ３(１.０９ｇ、４.１６mmol、２当量)および４－ニトロ安息香酸(５２１mg、３.１２mmol、１.５当量)のＴＨＦ(１９.５mL)溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＡＤ(８４１mg、４.１６mmol、２当量)を混合物に添加し、０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～４：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｒ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－４－(４－ニトロベンゾイル)オキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(１.４４ｇ、１.８６mmol、８９％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 774.3 (M+1).
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｒ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－４－(４－ニトロベンゾイル)オキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(１.３４ｇ、１.７３mmol、１当量)のＥｔＯＨ(１４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４７.８mg、０.３４６mmol、０.２当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～３：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル (３Ｓ,４Ｒ)－３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボキシラート(１.０５ｇ、１.６８mmol、９７％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 625.1 (M+1).
工程５～７を、一般法Ｕの工程１～３に類似する方法で実施して、ラセミ２７０－１を得た。
工程８. ２－[(８Ｓ,１３Ｒ,２０Ｅ)－１８－エトキシ－５,１３－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１６,１７,２３,２４－オクタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０８,１２.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９)、１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１６－イル]エタノール(４００mg、０.７９２mmol、１当量)およびＣＨＯ(１６１mg、４.７６mmol、６当量)の混合物のＭｅＯＨ(５mL)溶液にＡｃＯＨ(４７.６mg、０.７９２mmol、１当量)を添加して、ｐＨ＝６に調節し、混合物を２５℃で０.３時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ(９９.６mg、１.５９mmol、２当量)を混合物に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物を水(０.５mL)でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Waters Xbridge BEH C18 ２５０×５０mm×１０μm；移動相：[水(ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて１７％～４７％Ｂ)で精製して、所望の化合物(４５.７４mg、０.０８７mmol、１１.０％収率、９９％純度)を白色固体として得て、それをさらにＳＦＣ(カラム：DAICEL Chiralpak IC(２５０mm×３０mm、１０μm)；移動相：[ＣＯ２－ＥｔＯＨ(０.１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)]；Ｂ％：４０％、定組成溶出モード)で分離して、任意に割り当てた２－[(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール(１９.１８mg、０.０３７mmol、４８％収率、９９％純度)を灰白色固体としておよび２－[(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール(１８.４７mg、０.０３５mmol、４６％収率、９９.３％純度)を灰白色固体として得た。
{[(８ａＲ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル(実施例２７２)および{[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル(実施例２７３)の製造
工程１. 実施例１８６からの[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)ピラゾール－３－イル]メタノール(３.００ｇ、５.６８mmol、１当量)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、メタンスルホン酸メチル(１.４８ｇ、８.５１mmol、１.５当量)およびＤＩＥＡ(１.４７ｇ、１１.３mmol、１.９８mL、２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)ピラゾール－３－イル]メチルメタンスルホネート(６.４０ｇ、粗製)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 607.0 (M+1).
工程２～５を、一般法Ｖの工程２～５に類似する方法で実施した。
工程６. ｔｅｒｔ－ブチル－[２－[(９Ｒ,２０Ｅ)－５,８－ジメチル－２４－テトラヒドロピラン－２－イル－１８－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１６－イル]エトキシ]－ジメチル－シラン(９００mg、１.１２mmol、１当量)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、ＣｓＦ(８５０mg、５.６０mmol、５当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(１００mL)に注加し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出し、併せた有機相をＨ２Ｏ(１００mL×２)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－[(９Ｒ,２０Ｅ)－５,８－ジメチル－２４－テトラヒドロピラン－２－イル－１８－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１６－イル]エタノール(６５０mg、粗製)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 690.3 (M+1).
工程７. ２－[(９Ｒ,２０Ｅ)－５,８－ジメチル－２４－テトラヒドロピラン－２－イル－１８－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１６－イル]エタノール(６３０mg、０.９１３mmol、１当量)溶液に、ＴＢＡＦ(４Ｍ、８mL、３５当量)を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１)で精製して、(９Ｒ,２０Ｅ)－１６－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２４－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１８－オール(３７７mg、０.６７３mmol、７３％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 560.2 (M+1).
工程８. (９Ｒ,２０Ｅ)－１６－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２４－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１８－オール(３５０mg、０.６２５mmol、１当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、２－ヨードアセトニトリル(１２５mg、０.７５０mmol、１.２当量)およびＫ２ＣＯ３(１７２mg、１.２５mmol、２当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(５０mL)に注加し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出し、併せた有機相をＨ２Ｏ(２０mL×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－[[(９Ｒ,２０Ｅ)－１６－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２４－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１８－イル]オキシ]アセトニトリル(３５０mg、粗製)を緑色固体として得た。LCMS: m/z 599.2 (M+1).
工程９を、一般法Ｖの工程６に類似する方法で実施した。
工程１０. ２－[[(９Ｒ,２０Ｅ)－１６－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２４－(２,２,２－トリフルオロアセチル)－７－オキサ－４,５,１３,１６,１７,２３,２４－ヘプタザヘキサシクロ[２０.５.２.０２,６.０９,１３.０１５,１９.０２５,２９]ノナコサ－１(２８),２(６),３,１５(１９),１７,２０,２２,２５(２９),２６－ノナエン－１８－イル]オキシ]アセトニトリル(３５０mg、０.５７３mmol、１当量)のＭｅＯＨ(６mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３９６mg、２.８７mmol、５当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ精製(カラム：Welch Xtimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＴＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１２％～４２％Ｂを分間)で精製して、任意に割り当てた{[(８ａＲ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル(３２.３mg、０.０６３mmol、１１％収率、９９.７％純度)を黄色固体としておよび{[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル(３８.１mg、０.０７２mmol、１３％収率、９７％純度)を黄色固体として得た。
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２７４)および２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２７５)の製造
工程１. １－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]－Ｎ－メチルメタンアミン(１.００ｇ、２.２１mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＫＩ(３６６mg、２.２１mmol、１当量)、３－ブロモ－１,１－ジフルオロ－プロパン－２－オール(４６３mg、２.６５mmol、１.２当量)およびＫ２ＣＯ３(６０９mg、４.４１mmol、２当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥＡ(３×２０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(２×２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。次いで残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０.５／１)で精製して、３－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－メチル－アミノ]－１,１－ジフルオロ－プロパン－２－オール(２８８mg、０.５２６mmol、２４％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 548.1 (M+1).
工程２～４を一般法Ｕに類似する方法で実施して、続いてＳＦＣ分離して、任意に割り当てた実施例２７４および実施例２７５を得た。
２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール(実施例２７６)の製造
工程１. ２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(３２６mg、１.０１mmol、１当量)および[(１Ｓ)－２－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル－イソプロピル－アミノ]－１－メチル－エチル]メタンスルホネート(７４５mg、１.２１mmol、１.２当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４１７mg、３.０２mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃または１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(４０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２：１)で精製して、２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－イソプロピル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(５４３mg、０.６４２mmol、６４％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 846.4 (M+1).
工程２～４を、実施例２７２の工程５、９および１０に類似する方法で実施して、２７６(１９.３９mg、０.０３７mmol、３８.３％収率)を白色固体として得た。
一般法Ｙ：２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２７７)の製造
工程１. ４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－オール(２.００ｇ、５.８４mmol、１当量)、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－ヒドロキシプロピル]カルバメート(２.０５ｇ、１１.６mmol、２当量)、ＤＢＡＤ(２.９６ｇ、１２.８mmol、２.２当量)、ＰＰｈ３(３.３７ｇ、１２.８mmol、２.２当量)の混合物を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)を添加し、再び３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応物を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｒ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(７.１０ｇ、５.６８mmol、９７％収率、４０％純度)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 500.1 (M+1).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｒ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(６.６０ｇ、５.２８mmol、１当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(８４５mg、２１.１mmol、６０％純度、４当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、次いでヨードエタン(２.４７ｇ、１５.８mmol、１.２７mL、３当量)を２５℃で添加し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、混合物をＨ２Ｏ(２００mL)に注加し、ＥＡ(６０mL×３)で抽出した。併せた有機相をＨ２Ｏ(１００mL×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－[(２Ｒ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２.４０ｇ、４.５５mmol、８６％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.97 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.31 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.6, 18.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.51 - 2.99 (m, 4H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (br dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 1H), 1.77 (br t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 9H), 0.96 (br s, 6H);LCMS: m/z 528.1 (M+1).
工程３. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－[(２Ｒ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２.００ｇ、３.７９mmol、１当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(２.５６ｇ、１１.３mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下濃縮して、(２Ｒ)－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(４.２０ｇ、３.７３mmol、９８％収率、３８％純度)を白色固体として得た。LCMS: m/z 428.1 (M+1).
工程４. (２Ｒ)－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(５００mg、１.１７mmol、１当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(４８５mg、３.５１mmol、３当量)および２－[５－(ブロモメチル)－３－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル]エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(７６３mg、１.１７mmol、１当量)を添加した。完了したら、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(５０mL)に注加し、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出し、併せた有機相をＨ２Ｏ(５０mL×３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１／０～９２／８)で精製して、(２Ｒ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(０.５０８ｇ、０.６０８mmol、５２％収率)を明黄色油状物として得た。LCMS: m/z 836.1 (M+1).
工程５および６を、一般法Ｔの工程３および４に類似する方法で実施した。
(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例２７８)および(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン(実施例２７９)の製造
ラセミ２７０－１のＳＦＣ分離により、任意に割り当てた実施例２７８および実施例２７９を得た。
(２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール(実施例２８０)の製造
工程１. (２Ｒ)－２－メチルオキシラン(１０ｇ、１７２.１８mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、エタナミン(２Ｍ、２５８mL、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、(２Ｒ)－１－(エチルアミノ)プロパン－２－オール(８.１３ｇ、７８.８mmol、４６％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 6H).
工程２. (２Ｒ)－１－(エチルアミノ)プロパン－２－オール(８.１３ｇ、７８.８mmol、１当量)のＤＣＭ(８０mL)溶液に、(２,２,２－トリフルオロアセチル)２,２,２－トリフルオロアセテート(２４.８ｇ、１１８mmol、１６.４mL、１.５当量)およびＴＥＡ(３９.９ｇ、３９４mmol、５当量)を０℃で添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ(１００mL×３)および水(１００mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１～１：１)で精製して、Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]アセトアミド(７.９２ｇ、３９.８mmol、５０％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 200.1 (M+1).
工程３. ２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(７００mg、２.１６mmol、１当量)、Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]アセトアミド(４２９mg、２.１６mmol、１当量)、ＰＰｈ３(１.１３ｇ、４.３２mmol、２当量)およびＤＢＡＤ(７４５mg、３.２４mmol、１.５当量)の混合物を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いでＴＨＦ(１１mL)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～２：１)で精製して、Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]アセトアミド(９２０mg、１.８２mmol、８４％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 506.0 (M+1).
工程４. Ｎ－エチル－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]アセトアミド(８７０mg、１.７２mmol、１当量)のＴＨＦ(８.７mL)およびＨ２Ｏ(１.７４mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(３６１mg、８.６０mmol、５当量)を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(１５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－エチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(６５０mg、１.５９mmol、９２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 410.2 (M+1).
工程５. (２Ｓ)－Ｎ－エチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(３１６mg、０.７７３mmol、１当量)のＡＣＮ(３.５mL)溶液に、[(１Ｓ)－２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]－１－メチル－エトキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(４００mg、０.７７３mmol、１当量)およびＫ２ＣＯ３(３２０mg、２.３２mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～４：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[(２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－エチル－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(５２０mg、０.６１４mmol、７９％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 846.5 (M+1).
工程６～８を、実施例２７２の工程５、９および１０に類似する方法で実施して、２８０(４４.３mg、０.０７８mmol、４８％収率、９９％純度、ＦＡ)を黄色固体として得た。
実施例２８１および２８２を、一般法Ｖに従う合成から、任意に割り当てた。
実施例２８３および２８４を、一般法Ｖに従う合成から、任意に割り当てた。
{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル(実施例２８５)の製造
出発物質２８５－１を、一般法Ｙ工程１～３の方法に従い製造した。
工程１. (２Ｓ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(８３０mg、２.０１mmol、１当量)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８３２mg、６.０２mmol、３当量)および２－[[５－(ブロモメチル)－１－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]オキシメトキシ]エチル－トリメチル－シラン(１.５４ｇ、２.６１mmol、１.３当量)を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ(３０mL)で希釈し、ＥＡ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ(４０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－ヨード－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)ピラゾール－３－イル]メチル]－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(６３０mg、０.６８２mmol、３４％収率)を無色油状物として得た。LCMS: m/z 924.6 (M+1).
工程２～５を、一般法Ｘの工程４～７に類似する方法で実施した。
実施例２８６を、実施例２８５に類似する方法で製造した。
実施例２８７を、実施例２８０に類似する方法で製造した。
実施例２８８を、一般法Ｙに類似する方法で製造した。
(２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール(実施例２８９)の製造
工程１. 実施例２１４からの(２Ｓ)－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２５０mg、０.５８５mmol、１当量)、２－[[５－(ブロモメチル)－１－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]オキシメトキシ]エチル－トリメチル－シラン(４２５mg、０.７０２mmol、１.２当量)およびＫ２ＣＯ３(２４２mg、１.７５mmol、３当量)のＡＣＮ(６mL)溶液を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(４ｇシリカゲル、ＥＡの石油エーテル溶液を０％～１００％)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]－４－ヨード－５－(２－トリメチルシリルエトキシメトキシ)ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(４００mg、０.２９８mmol、５１％収率、７１％純度)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 952.5 (M+1).
工程２～５を、一般法Ｘの工程４～７に類似する方法で実施した。
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－６－カルボニトリル(実施例２９０)の製造
工程１～３を、一般法Ｍ工程２～４に従い実施した。
工程４. エチル ４－ブロモ－５－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]－１－メチル－エトキシ]－１－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(１.３０ｇ、２.９９mmol、１当量)、１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３－ビニル－インダゾール(１.１７ｇ、３.２９mmol、１.１当量)、ジｔｅｒｔ－ブチル(シクロペンチル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１９５mg、０.２９９mmol、０.１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(２.９３ｇ、８.９８mmol、３当量)の混合物のジオキサン(１５mL)およびＨ２Ｏ(３mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を８０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を水(５０mL)でクエンチし、酢酸エチル(４５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１：０～１：１)で精製して、エチル ５－[(１Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]－１－メチル－エトキシ]－１－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－カルボキシラート(７００mg、１.２０mmol、４０％収率)を橙色固体として得た。LCMS: m/z 582.3 (M+1).
工程５～６を、一般法Ｑ工程５および６に従い実施した。
工程７. エチル ５－[(１Ｓ)－２－[[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－５－エトキシ－４－ヨード－ピラゾール－３－イル]メチル－エチル－アミノ]－１－メチル－エトキシ]－１－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－カルボキシラート(３００mg、０.３３７mmol、１当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１５.１mg、０.０６７mmol、０.２当量)、ＴＢＡＣ(９３.６mg、０.３３７mmol、１当量)およびＮａＨＣＯ３(７０.８mg、０.８４２mmol、２.５当量)の混合物のＤＭＦ(５mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を１２０℃で１０分、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１)で精製して、エチル (８Ｓ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－エトキシ－１０－エチル－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボキシラート(２００mg、０.２６２mmol、７７％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 762.2 (M+1).
工程８. エチル (８Ｓ,１７Ｅ)－１３－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－１５－エトキシ－１０－エチル－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボキシラート(２００mg、０.２６２mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１.５mL)、Ｈ２Ｏ(０.５mL)およびＴＨＦ(１.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(３３.０mg、０.７８７mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ(中性条件)で精製して、(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボン酸(５０.０mg、０.０８１mmol、３１％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 620.1 (M+1).
工程９. (８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボン酸(３０.０mg、０.０４８mmol、１当量)およびＮＨ４Ｃｌ(２５.９mg、０.４８４mmol、１０当量)のＤＭＦ(０.５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(３１.２mg、０.２４２mmol、５当量)およびＨＡＴＵ(２２.０mg、０.０５８mmol、１.２当量)を添加した。混合物を２５℃で０.１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＦＡ条件)で精製して、(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボキサミド(１５.０mg、０.０２４mmol、５０％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/z 619.3 (M+1).
工程１０. (８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボキサミド(１５.０mg、０.０２４mmol、１当量)のＣＨＣｌ３(０.５mL)溶液に、ＴＥＡ(８.３４mg、０.０８２mmol、３.４当量)およびＴＦＡＡ(８.６６mg、０.０４１mmol、１.７当量)を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(５mL)でクエンチし、酢酸エチル(３mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボニトリル(１４.０mg、０.０２３mmol、９６％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 601.2 (M+1).
工程１１. (８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボニトリル(１４.０mg、０.０２３mmol、１当量)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＴＦＡ(２６.５mg、０.２３３mmol、１０当量)を添加した。混合物を２５℃で０.１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＮＨ４ＨＣＯ３)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて２６％～５６％Ｂ)で精製して、(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－６－カルボニトリル(２.３８mg、０.００４mmol、１９％収率、９４％純度)を黄色固体として得た。
１－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８,１５－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン(実施例２９１)の製造
工程１. ２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(４.００ｇ、１２.３mmol、１当量)およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－(２－ブロモエチル)カルバメート(４.１５ｇ、１８.５mmol、１.５当量)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５.１１ｇ、３６.９mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(６０mL)で希釈し、酢酸エチル(６０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１～１：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(３.７０ｇ、７.６８mmol、６２％収率、９７％純度)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 468.1 (M+1).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]カルバメート(３.２０ｇ、６.８４mmol、１当量)のＡＣＮ(３２mL)溶液に、ＴＭＳＩ(１.７８ｇ、８.９０mmol、１.３当量)を０℃で添加した。混合物を０℃で０.５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)を０℃で添加して、ｐＨ＝８に調節することによりクエンチし、混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：１～１：１)で精製して、２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエタナミン(１.９０ｇ、５.１２mmol、７５％収率、９９％純度)を無色液体として得た。LCMS: m/z 368.0 (M+1).
工程３. ２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエタナミン(８００mg、２.１８mmol、１当量)および５－エチル－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール－３－カルボアルデヒド(３４４mg、１.３１mmol、０.６当量)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ＫＯＡｃ(１.０７ｇ、１０.８mmol、５当量)を添加した。混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ(２７３mg、４.３５mmol、２当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝１：０～１：２)で精製して、Ｎ－[(５－エチル－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－エタナミン(７００mg、０.８４１mmol、３９％収率、７４％純度)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 5.82 -5.73 (m, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.22 (s, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 3H);LCMS: m/z 615.9 (M+1).
工程４. Ｎ－[(５－エチル－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－エタナミン(６５０mg、１.０６mmol、１当量)のＤＣＭ(６.５mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(１６２mg、１.５８mmol、１.５当量)およびＴＥＡ(３２１mg、３.１７mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１５mL)で希釈し、ＤＣＭ(２５mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１～１：１)で精製して、Ｎ－[(５－エチル－４－ヨード－１－メチル－ピラゾール－３－イル)メチル]－Ｎ－[２－[２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエチル]アセトアミド(３６０mg、０.５１５mmol、４９％収率、９４％純度)を無色油状物として得た。
工程５および６を、一般法Ｔの工程３および４に類似する方法で実施した。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６－エチニル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２９２)の製造
工程１. エチニル(トリイソプロピル)シラン(３３.４ｇ、１８３mmol、４１mL、２.５当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、８８mL、３当量)を、Ｎ２下に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いでＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ(２６.０ｇ、１８３mmol、２３mL、２.５当量)を添加した。０.２時間後、メチル ３－クロロ－３－オキソ－プロパノエート(１０.０ｇ、７３.２mmol、７.８２mL、１当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５００mL)でクエンチし、水(５００mL)および酢酸エチル(５００mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル ３－オキソ－５－トリイソプロピルシリル－ペント－４－イノエート(６０.０ｇ、粗製)を橙色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１)で精製して、メチル ３－オキソ－５－トリイソプロピルシリル－ペント－４－イノエート(９.９６ｇ、３５.３mmol、１７％収率)を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ = 11.78 - 11.58 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 1.11 - 1.10 (m, 21H).
工程２. メチル ３－オキソ－５－トリイソプロピルシリル－ペント－４－イノエート(６.８３ｇ、２４.２mmol、１当量)のＭｅＯＨ(７０mL)溶液に、メチルヒドラジン(３.３４ｇ、２９.０mmol、４mL、１.２当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１)で精製して、２－メチル－５－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)ピラゾール－３－オール(３.１５ｇ、１０.３mmol、４３％収率、９１％純度)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.46 - 11.02 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.07 (s, 21H);LCMS: m/z 279.2 (M+1).
工程３. ２－メチル－５－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)ピラゾール－３－オール(１.００ｇ、３.５９mmol、１当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(１.２１ｇ、３.９５mmol、１.１当量)および[２－(２－アミノフェニル)フェニル]－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(３０７mg、０.３５９mmol、０.１当量)を添加し、次いで混合物にＫ２ＣＯ３(９９３mg、７.１８mmol、２当量)を、Ｎ２下に添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～１０／１)で精製して、２－メチル－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－５－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)ピラゾール－３－オール(９６０mg、１.７７mmol、４９％収率、９３％純度)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.60 - 10.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 11.4, 18.0 Hz,1H), 6.05 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (br dd, J = 2.4, 13.1 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 3.2, 6.3 Hz,2H), 1.59 (br d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.05 - 1.01 (m, 18H);LCMS: m/z 505.2 (M+1).
工程４～９を一般法Ｙに類似する方法で実施して、２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－５,８,１０－トリメチル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(３００mg、粗製)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 658.3 (M+1).
工程１０. ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－５,８,１０－トリメチル－３－(２－トリイソプロピルシリルエチニル)－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(３００mg、０.４５６mmol、１当量)のＤＭＳＯ(５mL)溶液に、ＣｓＦ(４１６mg、２.７４mmol、１００μL、６当量)を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１５分間かけて１１％～４１％Ｂ)で精製して、２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６－エチニル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(３０.４３mg、０.０６１mmol、１３％収率、１００％純度)を白色固体として得た。
実施例２９３を、実施例２８５に類似する方法で製造した。
実施例２９４を、実施例２９１に類似する方法で製造した。
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(エチルアミノ)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２９５)の製造
工程４を、一般法Ｏ工程５に類似して、実施した。
工程５～６を、一般法Ｙ工程４～５に類似して、実施した。
工程７. ２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－ブロモ－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６)、３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(２００mg、０.０１７mmol、１当量)、エタナミン(２Ｍ、１７.４μL、２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１７.０mg、０.０５２mmol、３当量)、１,３－ビス[２,６－ビス(１－プロピルブチル)フェニル]－４,５－ジクロロ－２Ｈ－イミダゾール－１－イウム－２－イド；３－クロロピリジン；ジクロロパラジウム(１.７０mg、０.００２mmol、０.１当量)の混合物のジオキサン(２mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－(エチルアミノ)－５,８,１０－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(７４.０mg、粗製)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 561.1 (M+1).
工程８を、一般法Ｙの工程４に類似する方法で実施した。
実施例２９６を、実施例２８０に類似する方法で、Ｉ－２５１をＩ－２５２の代わりに使用して、実施した。簡潔には、実施例２９６の合成を次のとおり実施した：
(２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール(実施例２９６)の製造
工程１：４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－オール(Ｉ－２５１；８.９０ｇ、２６.０mmol、１当量)、ＰＰｈ３(１５.０ｇ、５７.２mmol、２.２当量)、ＤＢＡＤ(１３.２ｇ、５７.２mmol、２.２当量)の混合物を３回脱気し、Ｎ２でパージし、ＴＨＦ(９０mL)およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]カルバメート(９.１１ｇ、５２.０mmol、２当量)を添加し、次いで混合物を２５℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２９６－１；２２.０ｇ、２２.０mmol、８５％収率、５０％純度)を赤色油状物として得た。
LCMS: (M+1) = 500.2.
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２９６－１；１１.０ｇ、２２.０mmol、１当量)のＤＭＦ(１１０mL)溶液に、ＮａＨ(１.７６ｇ、４４.０mmol、６０％純度、２当量を０℃で添加し、２５℃で３０分間撹拌した。ＥｔＩ(５.１５ｇ、３３.０mmol、２.６４mL、１.５当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(４０mL)の０℃での添加によりクエンチし、次いでＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２９６－２；８.５８ｇ、１６.３mmol、７４％収率)を赤色油状物として得た。
LCMS: (M+1) = 528.2.
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－エチル－Ｎ－[(２Ｓ)－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]カルバメート(２９６－２；７.５０ｇ、１４.２mmol、１当量)のＤＣＭ(７５mL)溶液に、ＺｎＢｒ２(９.６０ｇ、４２.６mmol、３当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮して、溶媒を除去して、(２Ｓ)－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２９６－３；１８.７ｇ、１３.１mmol、９２％収率、３０％純度)を黄色固体として得た。
LCMS: (M+1) = 428.1.
工程４：(２Ｓ)－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２９６－３；１.９３ｇ、４.５１mmol、１当量,)、[(１Ｓ)－２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－イソプロポキシ－ピラゾール－１－イル]－１－メチル－エトキシ]－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(Ｉ－２２７；１.４０ｇ、２.７１mmol、０.６当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.８７ｇ、１３.５mmol、３当量)を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水(６０mL)で０℃でクエンチし、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。併せた有機相を水(１００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝４：１)で精製して、(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[(２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２９６－４；８５０mg、粗製)を黄色油状物として得た。
LCMS: (M+1) = 864.2
工程５：(２Ｓ)－Ｎ－[[２－[(２Ｓ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロピル]－４－ヨード－５－イソプロポキシ－ピラゾール－３－イル]メチル]－Ｎ－エチル－２－[４－(６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシ－プロパン－１－アミン(２９６－４；７５０mg、８６８μmol、１当量)のＤＭＦ(３７mL)溶液に、ＮａＨＣＯ３(１８２mg、２.１７mmol、２.５当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３９.０mg、１７４μmol、０.２当量)およびＴＢＡＣ(２４１mg、８６８μmol、１当量)を添加した。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水(１００mL)でクエンチし、酢酸エチル(４０mL×３)で抽出した。併せた有機相を水(１００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－[(１Ｓ)－２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－２４－フルオロ－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６。０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]－１－メチル－エトキシ]－ジメチル－シラン(２９６－５；４４５mg、粗製)を黄色固体として得た。
LCMS: (M+1) = 736.3.
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル－[(１Ｓ)－２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－２４－フルオロ－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５。２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]－１－メチル－エトキシ]－ジメチル－シラン(２９６－５；２００mg、２７２μmol、１当量)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(９.４２mmol、０.７mL、３４.７当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＦＡ条件；カラム：Phenomenex luna C18 １５０×２５mm×１０μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて２３％～４３％Ｂ)で精製して、(２Ｓ)－１－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１０－エチル－２４－フルオロ－１５－イソプロポキシ－５,８－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]プロパン－２－オール(実施例２９６；４６.５１mg、８６.５１μmol、３１.８４％収率)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.65 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS: (M+1) = 538.1.
実施例２９７
２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６－アミノ－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール(実施例２９７)の製造
工程１. (８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－カルボン酸(１２０mg、０.１９３mmol、１当量)、ＤＰＰＡ(１０６mg、０.３８７mmol、２当量)、ＴＥＡ(３９.１mg、０.３８７mmol、２当量)の混合物のｔ－ＢｕＯＨ(２mL)溶液を、３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を９０℃で０.５時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、石油エーテル／ＴＨＦ＝１：０～０：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－イル]カルバメート(５２.０mg、０.０７５mmol、３８％収率)を黄色固体として得た。LCMS: m/z 691.3 (M+1).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－[(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エトキシ－１０－エチル－１３－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－３－イル]カルバメート(２０.０mg、０.０２９mmol、１当量)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、０.１mL、１０当量)を添加した。混合物を２５℃で０.１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Ultimate C18 １５０×２５mm×５μm；移動相：[水(ＦＡ)－ＡＣＮ]；勾配：１０分間かけて５％～３５％Ｂ)で精製して、２－[(８Ｓ,１７Ｅ)－３－アミノ－１５－エトキシ－１０－エチル－５,８－ジメチル－７－オキサ－４,５,１０,１３,１４,２０,２１－ヘプタザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]エタノール(９.０８mg、０.０１６mmol、５７％収率、１００％純度、ＦＡ)を褐色固体として得た。
実施例２９８を、実施例２８９に類似する方法で製造した。
実施例２９９
２,２’－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－１０,１１,１２,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－８,１４(２Ｈ)－ジイル]ジ(エタン－１－オール)(実施例２９９)の製造
工程１. ５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール(５.００ｇ、１６.３mmol、１当量)、メチル ３－オキソブタノアート(２.８３ｇ、２４.４mmol、１.５当量)、tBuBrett-Phos-Pd-G3(６９５mg、０.８１４mmol、０.０５当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１５.９ｇ、４８.８mmol、３当量)のトルエン(６０mL)溶液を３回脱気し、Ｎ２でパージし、次いで混合物を７０℃で１２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝３：１～３：１)で精製して、メチル ２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)アセテート(３.３０ｇ、１１.０mmol、６７％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 301.0 (M+1)
工程２. メチル ２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)アセテート(３.００ｇ、９.９９mmol、１当量)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ(２.３８ｇ、１９.９mmol、２当量)を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、メチル (Ｅ)－３－(ジメチルアミノ)－２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)プロプ－２－エノエート(３.８０ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 329.0 (M+1-27)
工程３. メチル (Ｅ)－３－(ジメチルアミノ)－２－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)プロプ－２－エノエート(３.８０ｇ、１０.７mmol、１当量)のＤＭＦ(３８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(４.１５ｇ、３２.１mmol、３当量)および２－ヒドラジノエタノール(１.２２ｇ、１６.０mmol、１.５当量)を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～１０：１)で精製して、２－(２－ヒドロキシエチル)－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(２.００ｇ、５.６４mmol、５３％収率)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 355.0 (M+1)
工程４. ２－(２－ヒドロキシエチル)－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(５００mg、１.４１mmol、１当量)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＤＭＡＰ(６８９mg、５.６４mmol、４当量)およびＴＢＳＣｌ(６３８mg、４.２３mmol、３当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ(５mL×３)および水(５mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～１０：１)で精製して、２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(６００mg、１.２８mmol、９１％収率)を褐色固体として得た。LCMS: m/z 469.1 (M+1)
工程５. ２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－オール(５１０mg、１.０９mmol、１当量)のＴＨＦ(５mL)溶液に、２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－[(２Ｒ)－２－ヒドロキシプロピル]－Ｎ－メチル－アセトアミド(６０４mg、３.２６mmol、３当量)、ＰＰｈ３(５７１mg、２.１８mmol、２当量)およびＤＢＡＤ(３７６mg、１.６３mmol、１.５当量)を、Ｎ２下、添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ：ＴＨＦ＝４：１～４：１)で精製して、Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－アセトアミド(５３０mg、０.３２５mmol、３０％収率、３９％純度)を褐色油状物として得た。LCMS: m/z 636.3 (M+1)
工程６. Ｎ－[(２Ｓ)－２－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロピル]－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－アセトアミド(４８０mg、０.７５４mmol、１当量)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１２６mg、３.０２mmol、４当量)およびＨ２Ｏ(１mL)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥＡ(７mL×３)および水(７mL)で分配し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭＯＨ＝１０：１～１０：１)で精製して、(２Ｓ)－２－[２－[２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]－４－(１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－ビニル－インダゾール－５－イル)ピラゾール－３－イル]オキシ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン(１０２mg、０.１８９mmol、２５％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: m/z 540.0 (M+1)
残りの工程を一般法Ｙに記載のものに従い実施して、実施例２９９を白色固体として得た。
一般的スキームＩ
一般的スキームＩの説明に実施例３００を使用する。化合物Ｉ－１およびＩ－２は、市販材料から慣用化学により製造する。パラジウム触媒カップリング条件Ａ下、化合物Ｉ－１およびＩ－２を生成物、Ｉ－３に変換し、次いで条件Ｂ下脱保護して、Ｉ－４を得る。Ｉ－４を条件Ｃ下Ｉ－５でアルキル化して、生成物、例えばＩ－６を得る。ボロン酸エステルＩ－７を条件Ｄ下に産生し、続いて条件Ｅ下にパラジウム触媒鈴木反応させて、大環状生成物、例えばＩ－８を得る。脱保護後、Ｉ－８を最終生成物、例えば実施例３００に変換する。
２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(Ｉ－１－３００)の製造
工程１. ５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール(２１.０ｇ、１０７mmol、１当量)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を氷浴上で冷却し、ＫＯｔＢｕ(３５.９ｇ、３２０mmol、３当量)を少しずつ添加した。得られたスラリーを０℃撹拌し、Ｉ２(５４.１ｇ、２１３mmol、４２.９mL、２当量)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を滴下した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出した。併せた有機層を塩水(２０mL×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(１２０ｇ、３５０mmol、８２％収率、９４％純度)を白色固体として得た。LCMS: 324.7 (M+1).
工程２. ５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(２５.０ｇ、７７.４mmol、１当量)および３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(１３.０ｇ、１５５mmol、２当量)の混合物のトルエン(２５０mL)溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸(２.６７ｇ、１５.５mmol、０.２当量)を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５－ブロモ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(２４.０ｇ、５８.９mmol、７６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.54 (m, 3H).
工程３. ５－ブロモ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(２３.０ｇ、５６.５mmol、１当量)およびエチニル(トリイソプロピル)シラン(１１.３ｇ、６２.２mmol、１.１当量)の混合物のＤＭＦ(２５０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５５.２ｇ、１７０mmol、３当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２.４８ｇ、３.３９mmol、０.０６当量)およびＣｕＩ(６４６mg、３.３９mmol、０.０６当量)を、Ｎ２下、添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２－(５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル)エチニル－トリイソプロピル－シラン(Ｉ－１－３００、３８.０ｇ、７９.９mmol、７０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.02 (bd, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 18H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエトキシ]シラン(Ｉ－２－３００)の製造
工程１. ２－メチルピラゾール－３－オール(１５.０ｇ、１５２mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、２－ブロモエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(４０.２ｇ、１６８mmol、１.１当量)およびＫ２ＣＯ３(６３.４ｇ、４５８mmol、３当量)を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×２００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]シラン(９.００ｇ、３５.１mmol、２２％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.08 - 0.02 (m, 6H).
工程２. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシエトキシ]シラン(８.００ｇ、３１.２mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(７０mL)溶液に、０℃で、次いで反応混合物にＮＢＳ(６.１１ｇ、３４.３mmol、１.１当量)を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥＡ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエタノール(９.００ｇ、９０％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: [M+H]+ m/z = 220.9
工程３. ２－(４－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)オキシエトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン(１８.０ｇ、５３.６mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１８０mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、６４.４mL、３当量)を添加し、反応混合物を－６０℃で０.５時間撹拌し、次いで２－イソプロポキシ－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(２９.９ｇ、１６１mmol、３２.８mL、３当量)を添加し、反応混合物を－６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を撹拌下にＮＨ４Ｃｌ(３００mL)でクエンチし、次いで残渣を水(２００mL)で希釈し、ＥＡ(２×２００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシエトキシ]シラン(１４.２ｇ、３７.３mmol、６９％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: [M+H]+ m/z = 383.4
一般法Ｚ. (１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例３００)の製造
工程１. Ｉ－２－３００(５.１９ｇ、１３.５mmol、１.１当量)の混合物のジオキサン(６０mL)およびＨ２Ｏ(１２mL)溶液に、Ｉ－１－３００(５.７０ｇ、１２.３mmol、１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(１２.０ｇ、３７.０mmol、３当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４５１mg、０.６１７mmol、０.０５当量)を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(８０mL)で希釈し、ＥＡ(２×８０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ－３－３００(４.８３ｇ、７.５８mmol、６１％収率)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ m/z = 638.0
工程２. Ｉ－３－３００(４.００ｇ、６.２８mmol、１当量)の混合物のＤＭＳＯ(４０mL)溶液に、ＣｓＦ(２.８６ｇ、１８.８mmol、３当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(２×５０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｉ－４－３００(２.１０ｇ、５.７３mmol、９１.２％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: [M+H]+ m/z = 367.2
工程３. Ｉ－４－３００(１００mg、０.２７２mmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＮａＨ(２７.２mg、０.６８２mmol、６０％純度、２.５当量)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で０.５時間撹拌し、次いでＩ－５－３００(８９.７mg、０.２７２mmol、１当量)を反応混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(０.５mL)でクエンチし、次いで残渣を水(５mL)で希釈し、ＥＡ(２×５mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ－６－３００(５０.０mg、０.０８１mmol、２９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.87 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.60 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
工程４. Ｉ－６－３００(４３０mg、０.６９９mmol、１当量)の混合物のジオキサン(５mL)溶液に、Ｃｕ２Ｏ(５０.０mg、０.３４９mmol、０.５当量)、ＰＰｈ３(２０１mg、０.７６９mmol、１.１当量)および４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(３５５mg、１.４０mmol、２当量)を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(１０mL)で希釈し、ＥＡ(２×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ－７－３００(３８４mg、０.５１７mmol、７３％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: [M+H]+ m/z = 742.8
工程５. Ｉ－７－３００(３５０mg、０.４７１mmol、１当量)の混合物のジオキサン(５mL)およびＨ２Ｏ(１mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３４.４mg、０.０４７mmol、０.１当量)およびＣｓ２ＣＯ３(４６０mg、１.４１mmol、３当量)を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥＡ(２×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ－８－３００(１８８mg、０.３８４mmol、８１％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.81 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).
工程６. Ｉ－８－３００(１６８mg、０.３４３mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１２.９ｇ、１１３mmol、８.４０mL、３２９当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＥＡ(３mL)で摩砕し、濾過し、減圧下濃縮して、実施例３００１(３８.７mg、０.９５６mmol、２７％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z = 404.8.
メチル ２－[５－(ブロモメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(Ｉ－１－３０１)の製造
工程１. エチル ５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(１０.０ｇ、６４.８mmol、１当量)の混合物のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＬＡＨ(２.９５ｇ、７７.８mmol、１.２当量)を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物をゆっくり水(３ml)、飽和水酸化ナトリウム(３ml)および水(９ml)に添加して、クエンチした。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮して、(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メタノール(３.４０ｇ、３０.３mmol、４６％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
工程２. (５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メタノール(２５.０ｇ、２２２mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(３００mL)溶液に、イミダゾール(３０.３ｇ、４４５mmol、２当量)およびＴＢＳＣｌ(５０.４ｇ、３３４mmol、４０.９mL、１.５当量)を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(３００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×３００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メトキシ]シラン(６５.０ｇ、９０％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.09 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 - 0.02 (m, 6H).
工程３. メチル ２－ブロモアセテート(４０.５ｇ、２６５mmol、２５.０mL、２当量)、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メトキシ]シラン(３０.０ｇ、１３２mmol、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(５４.９ｇ、３９７mmol、３当量)の混合物をＤＭＦ(３００mL)中で併せた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、次いで残渣を水(５００mL)で希釈し、ＥＡ(２×５００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテートおよびメチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(２１.２ｇ、３５.５mmol、５２％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.98 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
工程４. メチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテートおよびメチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(２１.２ｇ、３５.５mmol、１当量)の混合物のＡＣＮ(２００mL)溶液に、ＮＩＳ(７.９９ｇ、３５.５mmol、１当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(２００mL)で希釈し、ＥＡ(２×２００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[３－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－５－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(６.１９ｇ、１４.５mmol、４１％収率)を黄色固体としておよびメチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(１３.０ｇ、３０.６mmol、８６％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). および1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
工程５. メチル ２－[５－[[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(１０.０ｇ、２３.５mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、１０.０mL、１.７０当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下濃縮し、次いで残渣を水(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル ２－[５－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(９.７８ｇ、９２％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.07 - 5.03 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 3H), 2.11 - 2.09 (m, 3H), 0.84 (s, 5H), -0.04 (s, 4H)
工程６. メチル ２－[５－(ヒドロキシメチル)－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(５.００ｇ、１６.１mmol、１当量)のＤＣＭ(９０mL)溶液に、次いで、ＰＢｒ３(４.３６ｇ、１６.１mmol、１当量)を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を水(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで逆相(０.１％ＦＡ条件)で精製して、Ｉ－１－３０１(４.５０ｇ、１２.０mmol、７４％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.13 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
一般法Ｂ. ２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(８Ｈ)－イル]－Ｎ－エチルアセトアミド(実施例３０１)の製造
工程１. Ｉ－４－３００(２.７０ｇ、７.３７mmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１０mL)溶液に、Ｉ－１－２(２.０２ｇ、５.４２mmol、７.３６ｅ－１当量)、ＡｇＯＴｆ(３.７９ｇ、１４.７mmol、２当量)、４Ａ ＭＳ(７.３７mmol、１当量)および２,６－ジｔｅｒｔ－ブチルピリジン(８.４６ｇ、４４.２mmol、６当量)を添加し、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(１０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ２－[５－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエトキシメチル]－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(７００mg、１.０６mmol、１４％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 5.91 - 5.85 (m, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 2H).
工程２. メチル ２－[５－[２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエトキシメチル]－４－ヨード－３－メチル－ピラゾール－１－イル]アセテート(７００mg、１.０６mmol、１当量)の混合物のジオキサン(４mL)溶液に、Ｃｕ２Ｏ(７６.０mg、５３１μmol、０.５当量)、ＰＰｈ３(２７８mg、１.０６mmol、１当量)および４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(４０４mg、１.５９mmol、１.５当量)を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(１０mL)で希釈し、ＥＡ(２×１０mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで逆相で精製して、２－[４－ヨード－３－メチル－５－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエトキシメチル]ピラゾール－１－イル]アセテート(１２０mg、１５２μmol、１４％収率)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ m/z= 787.0
工程３. ２－[４－ヨード－３－メチル－５－[２－[２－メチル－４－[１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール－５－イル]ピラゾール－３－イル]オキシエトキシメチル]ピラゾール－１－イル]アセテート(１２０mg、１５２μmol、１当量)の混合物のＨ２Ｏ(０.２mL)および１,４－ジオキサン(１mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１１.１mg、１５.２μmol、０.１当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１４９mg、４５７μmol、３当量)を添加し、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５mL)で希釈し、ＥＡ(２×５mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１０－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]酢酸(３２.０mg、３０％収率)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ m/z =519.3
工程４. ２－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１０－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]酢酸(２７.０mg、５２.０μmol、１当量)の混合物のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＨＡＴＵ(２３.７mg、６２.４μmol、１.２当量)およびＤＩＥＡ(２０.１mg、１５６μmol、２７.２μL、３当量)を添加し、反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌し、次いで反応混合物にエタナミン；塩酸塩(２７.０mg、２２８μmol、４.３９当量)を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣を水(５mL)で希釈し、ＥＡ(２×５mL)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１０－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]－Ｎ－エチル－アセトアミド(２３.０mg、４２.１μmol、８０％収率)を無色ガム状物として得た。LCMS: [M+H]+ m/z= 546.3
工程５. ２－[(１７Ｅ)－５,１５－ジメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１０－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン－１３－イル]－Ｎ－エチル－アセトアミド(２１.０mg、３８.４μmol、１当量)の混合物のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(１６.１ｇ、１４１mmol、１０.５mL、３６８４当量)を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、残渣を減圧下濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例３０１(３.７４mg、５.８５μmol、１５％収率、９０％純度、ＴＦＡ)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 - 12.70 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.28 (br dd, J = 2.2, 4.3 Hz, 2H), 3.99 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z =461.9
(５－ブロモ－４－ヨード－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(Ｉ－１－３０２)の製造
工程１. メチル ５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－カルボキシラート(５００mg、２.２８mmol)のＴＨＦ(１１.４mL)溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４(１２０mg、５.４４mmol)を添加した。１８時間かけて、温度をＲＴに上昇させながら撹拌した。反応物を水で０℃でクエンチし、反応物をＤＣＭおよび水(３０mL)で後処理した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をＥＡ(１０mL)およびヘキサン(３０mL)で結晶化させて、(５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(３３３mg、１.７４mmol、７６.３７％収率)を得た。LCMS: [M/M+2]+ m/z= 190.9/192.9
工程２. (５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メタノール(３３３mg、１.７４mmol)のアセトニトリル(８.７２mL)溶液に、ＮＩＳ(４７０.６４mg、２.０９mmol)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。水(５mL)でクエンチし、ＤＣＭおよび水(３０mL)で後処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×２０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃濾過後。得られた残渣をＥＡおよびヘキサンで結晶化させて、Ｉ－１－３０２(４８８mg、１.５４mmol、８８.３３％収率)をベージュ色固体として得た。さらにハウスバキュームで一夜乾燥させた。LCMS: [M/M+2]+ m/z= 316.2/318.2
２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエチルメタンスルホネート(Ｉ－２－３０２)の製造
工程１. ２－[４－(３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル)－２－メチル－ピラゾール－３－イル]オキシエタノール、Ｉ－４、(２０４mg、５５６.８μmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、塩基、ＤＩＰＥＡ(１.６７mmol、２９０μL)、続いてメタンスルホニルクロライド(６６８.１０μmol、５２μL)を添加した。０℃で、温度を上昇させながら１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、４０～１００％ＥＡのヘキサン溶液)により、Ｉ－２－３０２(１７５mg、３９３.７０μmol、７０.７１％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z= 444.9
一般法Ｃ. (１７Ｅ)－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル(実施例３０２)の製造
工程１. Ｉ－１－３０２(１０７mg、３３７.５μmol)の無水ＤＭＦ(１.１mL)溶液に、水素化ナトリウム(１３.５０mg、３３７.５μmol、鉱油中６０％)を、０℃でアルゴン下に添加した。温度をＲＴに上昇させながら１時間撹拌した。再び冷却し、Ｉ－２－３０２(１００mg、２２４.９７μmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を５分間かけて滴下した。温度をＲＴに上昇させながら一夜撹拌した。０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(２mL)でクエンチした。反応混合物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、２０～８０％ＥＡのヘキサン溶液)により、Ｉ－３－３０２(２１.４９mg、３２.３０μmol、１４.３６％収率)を得た。LCMS: [M/M+2]+ m/z= 664.8/666.8
工程２を一般法Ａに類似する方法の工程４により実施して、Ｉ－４－３０２(１９.９６mg、２５.１６μmol、７７.９０％収率)を得た。LCMS: [M/M+2]+ m/z= 792.8/794.8
工程３. Ｉ－４－３０２(６６.８mg、８１.４５μmol)の溶媒、１,４－ジオキサン(１.８８mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４(２Ｍ、１２２μL)を添加した。アルゴンのバブリングにより撹拌し、触媒、Pd Xphos G4(７.００mg、８.１５μmol)を添加した。容器を密封し、８５℃で１.５時間加熱した。反応物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)、続いて分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８、０.０３５％ＴＦＡ添加１０～１００％アセトニトリル水溶液)により、Ｉ－５－３０２(９.７６mg、１７.２３μmol、２１.１５％収率)を得た。LCMS: [M/M+2]+ m/z =538.9/540.9
工程４. Ｉ－５－３０２(９.７６mg、１７.２３μmol)のＤＭＡ(１mL)溶液に、亜鉛(２.３mg、３４.４６μmol)およびシアン化亜鉛(２２.３mg、１８９.５２μmol)を添加し、アルゴンをバブリングしながらｄｐｐｆ(５.７mg、１０.３４μmol)、続いてＰｄ(ｄｂａ)２(３mg、５.２μmol)を添加した。アルゴン下、約５分間撹拌した。容器を密封し、１２０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×１０mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２回フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、次いで０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１／３)のＥＡ溶液)により、Ｉ－６－３０２(３.８５mg、７.５１μmol、４３.５９％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z =486.0
工程５を一般法Ａの工程６に類似する方法により実施して、実施例３０２(１.７７mg、４.３０μmol、６８.７４％収率、９７.６１％純度)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z =401.96
一般法Ｄ. (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例３０３)の製造
中間体Ｉ－１－３０３をＩ－１－３０２に類似して、工程２における適切なアルコールから出発して、製造した。
工程１. Ｉ－１－３０３(５６.７０mg、２２４.９７μmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、塩基、水素化ナトリウム(８.１mg、２０２.４７μmol、鉱油中６０％)、続いてＩ－２－３(５０mg、１１２.４９μmol)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、１mLの飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)でクエンチし、ＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、４０～１００％ＥＡのヘキサン溶液)により、３－エチニル－５－[５－[２－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(１８.１１mg、３０.１６μmol、２６.８１％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z =601.1
工程２. ３－エチニル－５－[５－[２－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール(１８.１１mg、３０.１６μmol)の溶媒、１,４－ジオキサン(１mL)溶液に、４,４,５,５－テトラメチル－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１,３,２－ジオキサボロラン(１１.５mg、４５μmol)およびトリフェニルホスフィン(１１.９mg、４５.２μmol)。アルゴンをバブリングさせて撹拌し、触媒、酸化銅(Ｉ)(４.３mg、３０.２μmol)を添加した。容器を密封し、８０℃で１時間加熱した。反応物をＤＣＭおよび水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×３mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、４０～１００％ＥＡのヘキサン溶液)により、５－[５－[２－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール(２１.９７mg、３０.１６μmol、１００.００％収率)を得た。さらに精製することなく、進めた。LCMS: [M+H]+ m/z =729.2
工程３. ５－[５－[２－[(４－ヨード－２,５－ジメチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]エトキシ]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール(２１.９７mg、３０.１６μmol)の溶媒、ＤＭＡ(０.５mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４水溶液(２Ｍ、４５μL)を添加した。アルゴンをバブリングさせて撹拌し、触媒、Pd Xphos G4(２.６mg、３.０２μmol)を添加した。容器を密封し、９０℃で３時間加熱した。反応物をＤＣＭおよび水(５mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～１０％メタノールのＤＣＭ溶液)により、(１４Ｅ)－１６,２９,３０－トリメチル－３１－テトラヒドロピラン－２－イル－３２,３３－ジオキサ－２６,２７,２８,２９,３０,３１－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１７),６(２６),１４,１６(２７),１８,２０(２４),２１,２３(２８)－ノナエン(２.０４mg、４.３０μmol、１４.２５％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z =475.1
工程４. (１４Ｅ)－１６,２９,３０－トリメチル－３１－テトラヒドロピラン－２－イル－３２,３３－ジオキサ－２６,２７,２８,２９,３０,３１－ヘキソアザペンタシクロヘキサコサ－３,５(１７),６(２６),１４,１６(２７),１８,２０(２４),２１,２３(２８)－ノナエン(２.０４mg、４.３０μmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(２.６０mmol、０.２mL)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を２回分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８、２１×１００mm、０.０３５％ＴＦＡ添加アセトニトリル水溶液)で精製して、実施例３０３(１.０９mg、２.１２μmol、４９.２５％収率、９７.９９％純度)をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.90 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.6, 17.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.9, 17.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.30 (br d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.02 (br d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 2.3 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z =391.0
ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(２Ｓ)－２－[２－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピラゾール－３－イル]オキシプロポキシ]シラン(Ｉ－１－３１９)の製造
工程１：(２Ｒ)－プロパン－１,２－ジオール(１０.０ｇ、１３１mmol、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、イミダゾール(８.９５ｇ、１３１mmol、１当量)およびＴＢＳＣｌ(１９.８ｇ、１３１mmol、１当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－ブロモ－６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール(７.７０ｇ、９９％収率)を赤色固体として得た。
工程２. (２Ｒ)－１－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン－２－オール(２４.０ｇ、１２６mmol、１当量)およびＴｏｓＣｌ(３６.０ｇ、１８９mmol、１.５当量)のＤＣＭ(３００mL)溶液に、ＤＭＡＰ(２.３１ｇ、１８.９mmol、０.１５当量)およびＴＥＡ(３８.２ｇ、３７８mmol、３当量)を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を水(２００mL)でクエンチし、ＤＣＭ(２５０mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、[(１Ｒ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]４－メチルベンゼンスルホネート(４０.０ｇ、１１６mmol、９２％収率)を黄色油状物として得た。
工程３. ２－メチルピラゾール－３－オール(８.００ｇ、８１.５mmol、１当量)および[(１Ｒ)－２－[ｔｅｒｔ－ブチル(ジメチル)シリル]オキシ－１－メチル－エチル]４－メチルベンゼンスルホネート(３３.７ｇ、９７.８mmol、１.２当量)のＤＭＦ(２００mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３３.８ｇ、２４４mmol、３当量)を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水(４００mL)でクエンチし、ＥＡ(５００mL×３)で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～５：１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(２Ｓ)－２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]シラン(１０.０ｇ、３６.９mmol、４５％収率)を黄色油状物として得た。LCMS: [M+H]+ m/z =271.7
工程４. ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－[(２Ｓ)－２－(２－メチルピラゾール－３－イル)オキシプロポキシ]シランを、Ｉ－１－３１９に方法に類似する方法で変換して、Ｉ－２－１を得た。LCMS: [M+H]+ m/z= 397.2
５－[５－[(１Ｓ)－２－[(５－エチル－４－ヨード－２－メチル－ピラゾール－３－イル)メトキシ]－１－メチル－エトキシ]－１－メチル－ピラゾール－４－イル]－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－[(Ｅ)－２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ビニル]インダゾール(Ｉ－２－３１９)の製造
Ｉ－１－３１９を、Ｉ－２－３１９に、一般法Ａに記載するのに類似の方法で変換した。LCMS: [M+H]+ m/z= 757.2
(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール(実施例３１９)の製造
工程１. Ｉ－２－３１９(５００mg、６６０μmol、１当量)のジオキサン(１０mL)溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１.５Ｍ、１.３２mL、３当量)およびジシクロヘキシル－[３,６－ジメトキシ－２－(２,４,６－トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン；メタンスルホネート；[２－[２－(メチルアミノ)フェニル]フェニル]パラジウム(１＋)、Brettphos Pd G4(６０.８mg、６６.１μmol、０.１当量)を添加した。混合物を８０℃で２時間、Ｎ２下に撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＰＥ／ＴＨＦ＝５：１～３：１)で精製して、(８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エチル－５,８,１３－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１０－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６。０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６),３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(２３０mg、３２０μmol、４８％収率、７０％純度)を白色固体として得た。LCMS: [M+H]+ m/z =503.3
工程２. (８Ｓ,１７Ｅ)－１５－エチル－５,８,１３－トリメチル－２１－テトラヒドロピラン－２－イル－７,１０－ジオキサ－４,５,１３,１４,２０,２１－ヘキソアザペンタシクロ[１７.５.２.０２,６.０１２,１６.０２２,２６]ヘキサコサ－１(２５),２(６)、３,１２(１６),１４,１７,１９,２２(２６),２３－ノナエン(１５０mg、２９８μmol、１当量)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(４.６２ｇ、４０.５mmol、１３５当量)を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濃縮して、残渣を得た。粗製生成物をＡＣＮ(５mL)で２５℃で５分間摩砕して、実施例３１９(３８.７mg、９２.５μmol、３１.０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.51 (s, 1H), 8.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.78 (br d, J = 16.0 Hz, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.83 (dq, J = 1.2, 8.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H). [M+H]+ m/z =419.3
実施例３２０を方法Ｄに類似する方法で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z =378.2
実施例３２１を方法Ｄに類似する方法で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 4.05 (br d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (br s, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z =378.2
(４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－イル)メタノール(Ｉ－１－３２２)の製造
工程１. バイアル中の(５－メチルイソチアゾール－３－イル)メタノール(１００mg、７７４μmol)に硝酸(７７４μmol、３mL、７０％純度)、続いてヨウ素(１９６mg、７７４μmol)を添加した。混合物を撹拌し、１時間、８０℃で加熱した。反応物を冷却し、注意深く１Ｍ 亜硫酸水素ナトリウム(水性)(３mL)でクエンチした。混合物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、ヘキサンで摩砕して、４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボン酸(１６９mg、６２８μmol、８１.１４％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z =269.8
工程２. ４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボン酸(１６７mg、６２０.７μmol)のメタノール(１mL)およびＤＣＭ(１mL)溶液に、ＤＣＣ(１４１mg、６８３μmol)、続いてＤＭＡＰ(７.６mg、６２μmol)を添加した。２２℃で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＥＬＳＤを用いる自動システム、１２ｇシリカ、０～６０％ＥＡのヘキサン溶液)により、メチル ４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボキシラート(１１８.７mg、４１９.３１μmol、６７.５６％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z =283.8
工程３. メチル ４－ヨード－５－メチル－イソチアゾール－３－カルボキシラート(１１８.７mg、４１９.３１μmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、リチウムボロハイドライド(１８.２７mg、８３８.６１μmol)を添加した。１時間かけて温度を上昇させながら撹拌した。反応物を冷却し、注意深く水(５mL)でクエンチした、次いでＤＣＭおよび水(１０mL)で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ(２×５mL)で再抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(自動システム、１２ｇシリカ、０～６０％ＥＡのヘキサン溶液)により、Ｉ－１－３２２(８２mg、３２１.４７μmol、７６.６７％収率)を得た。LCMS: [M+H]+ m/z =255.8
実施例３２２を、方法Ｄに類似する方法で、適切な中間体：Ｉ－２－３０２およびＩ－１－３２２から製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 13.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.31 (br dd, J = 2.9, 4.5 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ m/z =393.9
スクリーニングアッセイ
野生型および変異体ＥＧＦＲ阻害についての生化学アッセイ
ＥＧＦＲ ＷＴ、ＥＧＦＲ(Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ)、ＥＧＦＲ δ７４６－７５０変異体、ＥＧＦＲ δ７４６－７５０／Ｃ７９７Ｓ変異体、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ変異体、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異体およびＡＬＫに対する阻害活性を、特異的基質に対するキナーゼ触媒活性を直接測定する、慣用のフィルター結合アッセイに基づく放射測定アッセイであるHotSpotアッセイプラットホームを使用して、Reaction Biology Corporation(www.reactionbiology.com参照)で測定した(Anastassiadis T, et al. Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity. Nat Biotechnol. 2011, 29:1039-45)。簡潔には、特異的キナーゼ／基質ペアを、必要な補因子と共に、反応緩衝液中で調製した；２０mM Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０.０２％Ｂｒｉｊ３５、０.０２mg／ml ＢＳＡ、０.１mM Ｎａ３ＶＯ４、２mM ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。化合物を反応物に入れ、２０分後、ＡＴＰ(Sigma, St. Louis MO)および３３Ｐ ＡＴＰ(Perkin Elmer, Waltham MA)の混合物を最終濃度１０μMで添加した。室温で１２０分間反応させ、続いて反応物をＰ８１イオン交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)にスポットした。非結合ホスフェートを０.７５％リン酸で徹底的に洗浄して、除去した。不活性酵素を含む対照反応から導いたバックグラウンドを減算後、キナーゼ活性データを、媒体(ジメチルスルホキシド)反応物と比較した、試験サンプルにおける残存キナーゼ活性パーセントとして表した。ＩＣ５０値および曲線フィットをPrism(GraphPadソフトウェア)を使用して得た。










Nanosynで評価したＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３およびＣＬＫ４キナーゼ活性阻害
キナーゼタンパク質および基質を、３８４ウェルプレート(５μL／ウェル)に分配されたＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液(１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.０１％Triton X-100、０.１％ＢＳＡ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、１０μM オルトバナジン酸ナトリウム、１０μM ベータ－グリセロホスフェート)で前希釈した。対照サンプル(阻害剤非存在下、ＤＭＳＯのみの０％阻害)および１００％阻害(酵素非存在下)を６複製で集め、化合物存在下の％阻害計算に使用した。試験化合物をアコースティック分注(Labcyte Echo550)を使用してタンパク質サンプルに添加した。ＤＭＳＯ濃度を、全サンプルで１％に平衡化した。ＡＴＰのアコースティック分注(Labcyte Echo550)により反応を開始させ、アッセイ特異的インキュベーション時間、インキュベートした。インキュベーション後、５μLのPromega ADP-Glo試薬を添加し、４０分間インキュベートした。４０分後、１０μLのPromegaキナーゼ検出試薬を添加した。キナーゼ検出試薬との１０分間のインキュベーション後、蛍光をマイクロプレートリーダー(Biotek Synergy)で読んだ。




Claims (37)

  1. 式Ｉ
    〔式中、
    環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンまたはＣ６－Ｃ１０アリーレンであり；
    環Ｂは５員ヘテロアリーレンであり；
    各Ｌは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)２－、－Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－、－Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)２－、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ５)－または－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－であるが、但し、(Ｌ)ｐはＯ－Ｏ、Ｓ－ＯまたはＮ－Ｎ結合を含まず；
    各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、存在するとき、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
    Ｒ４はＨ、重水素、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃまたは－Ｓ(Ｏ)２ＯＲｃであり；
    各Ｒ５は、存在するとき、独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により－ＯＲｃ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｃ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＳＲｃ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｒｄ、－Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒｃ)(Ｃ(Ｏ)Ｒｄ)、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＯＲｄ、－ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２Ｒｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｃ(＝Ｎ)ＮＲｃＲｄ、－ＰＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｃＲｄ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｃ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｃ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
    各Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲａ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒａ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒａ、－ＳＲａ、－Ｓ(Ｏ)Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＯＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２Ｒｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｃ(Ｏ)Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＰＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲａ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲａ、－ＣＮまたは－ＮＯ２であり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールの各水素原子は、独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
    またはＲ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している１個以上の原子と一体となって、所望により一体となってＣ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個が一体となって形成するときのＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたは３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子は、独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立してＨ、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールおよびＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択されるかまたはＲａおよびＲｂまたはＲｃおよびＲｄまたはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と共に、３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたはＣ１－Ｃ６アルキレン－５～１０員ヘテロアリールにおける各水素原子は独立して所望により重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)２－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｃ(Ｏ)－(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)２、－Ｐ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ２－Ｃ６アルキレン)、－Ｐ(Ｏ)Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－Ｐ(Ｏ)２Ｏ(ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキル)、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されており；
    ｍは０、１、２、３または４であり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｐは４、５、６、７、８または９であり；そして
    ｑは０、１または２である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩；
    但し、化合物は式
    の化合物またはその薬学的に許容される塩ではない。
  2. (Ｌ)ｐが直接環Ａに共有結合する－ＮＲ５Ｃ(Ｏ)－を含まない、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環ＡがＣ６－Ｃ１０アリーレンであり、ｍが０、１または２である、請求項１または２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａがフェニレンであり、ｍが０、１または２である、請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ａがフェニレンであり、ｍが０または１である、請求項１～４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ａがフェニレンであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、
    であり、ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａが
    であり、ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａが５～１０員ヘテロアリーレンであり、ｍが０、１、２または３である、請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 環Ａが５～１０員ヘテロアリーレンであり、ｍが０、１または２である、請求項１～３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式II
    〔式中、Ｙは単、二重結合、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であり、環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。〕
    を有する、請求項１～３または９の何れかの化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
  11. 式III
    〔式中、Ｚは
    であり、ここで、*は(Ｌ)ｐへの共有結合点であるが、但し*はＮ－ＯまたはＮ－Ｎ結合ではなく、**はＺ１への共有結合点であり、
    は環Ａへの共有結合点を表し、
    は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である**と
    の結合点の間の条件を表し；Ｚ１は
    であり、ここで、***は「＝」への共有結合点であり、****はＺへの共有結合点であり、
    は環Ａへの共有結合点を表し、
    は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である****と
    の結合点の間の条件を表すが、但し、ＺおよびＺ１の両者が窒素原子ではなく；そして環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。〕
    を有する、請求項１～３、９または１０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式IV
    〔式中、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各々独立して－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｃ(Ｈ)－、＝Ｃ(Ｒ１)－、－Ｎ(Ｈ)－、－Ｎ(Ｒ１)－または＝Ｎ－であるが、但しＸ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１個は＝Ｃ(Ｈ)－または＝Ｃ(Ｒ１)－ではなく；
    Ｚは
    であり、ここで、*は(Ｌ)ｐへの共有結合点であるが、但し*はＮ－ＯまたはＮ－Ｎ結合ではなく、**はＺ１への共有結合点であり、
    は環Ａへの共有結合点を表し、
    は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である**と
    の結合点の間の条件を表し；Ｚ１は
    であり、ここで、***は「＝」への共有結合点であり、****はＺへの共有結合点であり、
    は環Ａへの共有結合点を表し、
    は、一個の結合が単結合であり、一個の結合が二重結合である****と
    の結合点の間の条件を表すが、但し、ＺおよびＺ１の両者が窒素原子ではなく；そして
    環Ａは５～１０員ヘテロアリーレンである。〕
    を有する、請求項１～３または９～１１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 環Ａが
    からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 環Ａが
    からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～１３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 環Ａが
    からなる群から選択される５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～１４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ｂが
    からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
    ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～１５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 環Ｂが
    からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
    ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～１６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 環Ｂが
    からなる群から選択される５員ヘテロアリーレンであり、
    ここで、各
    が共有結合点を表す、請求項１～１７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. ｑが０、１または２である、請求項１～１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. ｑが０または１である、請求項１～１９の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３がＦである、請求項１～２０の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１～２１の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 各Ｌが独立して－Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)－、－Ｃ(Ｏ)－、－Ｏ－または－Ｎ(Ｒ５)－であるが、但し、(Ｌ)ｐが－Ｏ－Ｏ－または－Ｏ－Ｎ(Ｒ５)－結合を含まず、(Ｌ)ｐの環Ａへの共有結合点が－Ｎ－Ｎ－または－Ｏ－Ｎ－結合を形成しない、請求項１～２２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. －(Ｌ)ｐ－が－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｏ)－(ＣＲ６Ｒ７)Ｏ－、－Ｎ(Ｒ５)－Ｃ(Ｏ)(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－ＣＲ６Ｒ７－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－ＣＲ６Ｒ７－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)３－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－ＣＲ６Ｒ７－、－(ＣＲ６Ｒ７)２－Ｎ(Ｒ５)－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)２Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)３Ｏ－、－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)４Ｏ－または－Ｏ－(ＣＲ６Ｒ７)５Ｏ－である、請求項１～２３の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. 各Ｒ５が独立してＨ、メチル、エチル、－Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または－Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３である；またはＲ５が存在するとき、およびＲ６またはＲ７が存在するとき、それらが結合している１個以上の原子と共に、一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ５およびＲ６またはＲ７が一体となって形成するときの３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子が独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている、請求項１～２４の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ６およびＲ７が、存在するとき、それらが結合している１個以上の原子と共に、一体となって３～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、Ｒ６およびＲ７が一体となって形成するときの３～７員ヘテロシクロアルキルにおける各水素原子が独立して所望により－ＯＲｅ、－ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)２Ｒｅ、－ＯＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＯＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＳＲｅ、－Ｓ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)２Ｒｅ、－Ｓ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｓ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｆ、－ＮＲｅＣ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２Ｒｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＮＲｅＳ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、－Ｃ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－ＰＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)２ＮＲｅＲｆ、－Ｐ(Ｏ)ＯＲｅ、－Ｐ(Ｏ)２ＯＲｅ、－ＣＮまたは－ＮＯ２で置換されている、請求項１～２５の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ５またはＲ７と一体にならない各Ｒ６が独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～２６の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ５またはＲ７と一体にならない１個のＲ６がメチルであり、残りのＲ６およびＲ７がＨである、請求項１～２７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. －(Ｌ)ｐ－が－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｈ)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＮ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２Ｆ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨＦ２)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＨ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(シクロブチル)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(ＣＨ３)２)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ(オキセタン－３－イル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｎ(シクロプロピル)－ＣＨ２－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)ＣＨ２－、－Ｏ(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))ＣＨ２Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｎ(Ｈ)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)－(ＣＨ２)－(Ｃ(Ｈ)ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－、－Ｏ(ＣＨ２)３－、－Ｏ(ＣＨ２)４－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)４Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)５Ｏ－、－Ｏ－(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－(ＣＨ２)２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２－Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)－Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)３Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)－(ＣＨ２)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ－、－ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)Ｏ－、－Ｏ(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｈ)(ＣＨ３)－ＣＨ２Ｏ－、
    である、請求項１～２８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. (１１Ｅ)－１－メチル－１,１８,１９,２１－テトラヒドロ－８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,４,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
    (１１Ｅ)－１－[(メタンスルホニル)メチル]－１９,２０－ジヒドロ－１Ｈ,８Ｈ,１８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｆ][１,５,１２,１３]ベンゾジオキサジアザシクロオクタデシン；
    (１１Ｅ)－１－メチル－１８,１９,２０,２１－テトラヒドロ－１Ｈ,８Ｈ－１０,７,４－(エタン[１]イル[１,２]ジイリデン)ピラゾロ[３,４－ｇ][１,６,１３,１４]ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－[(４－メチルピペラジン－１－イル)メチル]－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－[(ジメチルアミノ)メチル]－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－(１－メチルピペリジン－４－イル)－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－１３－(２－メトキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－１３－(４－メチルピペラジン－１－イル)－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－フルオロ－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシプロパン－２－イル)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－１４－{(２Ｓ)－２－[(メタンスルホニル)メチル]アゼチジン－１－イル}－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－２５－オン；
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－２５－オキソ－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン－１４－カルボニトリル；および
    (１０Ｒ,１６Ｅ)－３－メチル－３,５,６,９,１０,１９－ヘキサヒドロ－８Ｈ－２０,２２－エテノ－７,１０－メタノジピラゾロ[３,４－ｉ：４’,３’－ｍ][１,８,５]ベンズジオキソアザシクロオクタデシン；
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. (１８Ｅ)－８－メチル－Ｎ－(プロパン－２－イル)－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
    (１８Ｅ)－Ｎ,８－ジメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
    (１８Ｅ)－Ｎ,Ｎ,８－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
    (１８Ｅ)－Ｎ－エチル－８－メチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：９,１０；４’’,３’’：１３,１４][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｂ]ピリジン－１６－カルボキサミド；
    (１０Ｓ,１８Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｂ]ピリジン；
    (１０Ｓ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[４,３－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；および
    (１０Ｓ,１８Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ]ピリド[３,２－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    ２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１４,１６－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    １－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
    １－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]プロパン－２－オン；
    ２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (３Ｓ)－１－{２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エチル}ピロリジン－３－オール；
    (１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１２Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１２Ｒ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－シクロプロピル－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１４－ジメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    １－[(１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
    (１７Ｅ)－８,１２,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－６,８,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－１６－エチル－８,１２,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－７,１４,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－７,１２,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１７Ｅ)－１０－エチル－８,１６－ジメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１１,１２,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
    ２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－１０Ｈ,１６Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール；
    (１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン；
    (１９Ｅ)－８,１２,１６,１８－テトラメチル－２,１１,１２,１６－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,７,４]ジオキソアザシクロヘプタデシン－１３(１４Ｈ)－オン；
    (１３Ｒ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１３Ｓ,１９Ｅ)－８,１３,１６,１８－テトラメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
    ２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１６Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]エタン－１－オール；
    (１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－１６－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
    (３Ｓ)－１－{２－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]エチル}ピロリジン－３－オール；
    (１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,１６,１８－トリメチル－２,１０,１１,１３,１４,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノ[１,４,７]トリオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール；
    ３－[(１７Ｅ)－１６－エチル－８－メチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
    (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピロリジン－３－オール；
    (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピロリジン－３－オール；
    (３Ｒ,４Ｓ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール；
    (３Ｓ,４Ｒ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]オキソラン－３－オール；
    (ｒａｃ)－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブタン－１－オール；
    (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]ピペリジン－３－オール；
    (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール；
    (ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－３オ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
    (ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
    (１２Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１２Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (ｒａｃ)－(３Ｓ,４Ｓ)－１－メチル－４－[(１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,９,１０,１１,１２－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]ピロリジン－３－オール；
    (１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１,１４,１６－テトラメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１４－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    [(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－イル]メタノール；
    Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン；
    (１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１１,１４,１６－ペンタメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    Ｎ２－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１４Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
    (１０Ｒ,１５Ｅ)－３,１２,１４－トリメチル－５,６,９,１０,１２,１８－ヘキサヒドロ－３Ｈ,８Ｈ－１９,２１－エテノ－７,１０－メタノトリピラゾロ[３,４－ｉ：３’,４’－ｍ：４’’,３’’－ｑ][１,８,４]ジオキソアザシクロオクタデシン－２４－オン；
    (１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－１０－エチル－８,１４,１６－トリメチル－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１４－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｒ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    (２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－クロロ－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (２Ｒ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－２－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－[(ピペリジン－４－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１０,１２,１６－ペンタメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１６－テトラメチル－１２－(オキセタン－３－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３,１４,１６－ヘキサメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１７Ｅ)－１０－シクロブチル－８,１２,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－{[(３Ｓ)－ピロリジン－３－イル]オキシ}－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１４－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,１１,１２,１４－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    {[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４,１６－トリメチル－８－[(メチルスルファニル)メチル]－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１４,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８－エチル－１０,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－エチル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    (２Ｒ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)ピペリジン－４－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１９Ｅ)－８,１６,１８－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[(３Ｓ)－１－(メタンスルホニル)ピロリジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－ブロモ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(アゼチジン－３－イル)オキシ]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[３－(メタンスルホニル)シクロブチル]オキシ}－８,１０,１２,１４－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン；
    (１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２,１５,１６－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１３(１０Ｈ)－オン；
    ２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８－メチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－８,１１－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－８－メチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
    ２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－６,８,１１－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    {[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
    ２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－６,８,１０－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－１６－エトキシ－６,８,１１－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (２Ｓ)－２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－(２,２,２－トリフルオロエトキシ)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１２－シクロプロピル－８,１１－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    １－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
    エチル[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]アセテート；
    (２Ｓ)－２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１２,１３,１４－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１１(１０Ｈ)－オン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－{[１－(メタンスルホニル)アゼチジン－３－イル]オキシ}－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    １－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１３Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１３Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１３－テトラメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１７Ｅ)－１０－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１７Ｅ)－１１－(フルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－１－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－{(１１Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}アセトアミド；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－オール；
    ２－[(８ａＲ,１９Ｅ)－１－(シクロプロピルメトキシ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｒ,１８Ｅ)－１７－エトキシ－８,１５－ジメチル－２,８,１１,１２,１４,１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノ－１０,１３－メタノトリピラゾロ[３,４－ｇ：３’,４’－ｋ：４’’,３’’－ｏ][１,５]オキサザシクロヘキサデシン；
    {(１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－７Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－７－イル}アセトニトリル；
    (１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１２－メタノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－６,８,１０－トリメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－１－エトキシ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－１－エトキシ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,２１－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－１－エトキシ－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－１－エトキシ－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１９Ｅ)－１８－エトキシ－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８－シクロプロピル－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    (１０Ｒ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    (１０Ｒ,１３Ｓ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    (１０Ｓ,１３Ｒ,１９Ｅ)－１８－エトキシ－８,１３,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１５,１６－オクタヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１９Ｅ)－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(８ａＲ,９Ｓ,１９Ｅ)－２２－フルオロ－９,１１－ジメチル－１－[(プロパン－２－イル)オキシ]－７,８,８ａ,９,１１,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－３(４Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１９Ｅ)－２２－フルオロ－８,２１－ジメチル－１８－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ－１０,１４－メタノトリピラゾロ[３,４－ｈ：３’,４’－ｌ：４’’,３’’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン－１６(８Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ヒドロキシメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－[(１１Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１１－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１０－エチル－８,１２－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(メトキシメチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    １－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}－２－メチルプロパン－２－オール；
    １－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オン；
    (１０Ｒ,１７Ｅ)－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０－カルボニトリル；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－[(メチルアミノ)メチル]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－[(ジメチルアミノ)メチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール：
    (２Ｒ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル；
    (２Ｓ)－２－{[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}プロパンニトリル；
    ２－[(４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,６,８－トリメチル－４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１６－オクタヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１０(３Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    {[(８ａＲ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル；
    {[(８ａＲ,９Ｒ,１９Ｅ)－３－(２－ヒドロキシエチル)－９,１１－ジメチル－３,４,７,８,８ａ,９,１１,１７－オクタヒドロ－６Ｈ－１４,１６－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[２,１－ｃ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１－イル]オキシ}アセトニトリル；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｒ,１７Ｅ)－１０－(ジフルオロメチル)－８,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (４ａＳ,７ａＳ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (４ａＲ,７ａＲ,１３Ｅ)－１２－エトキシ－３,８,１０－トリメチル－３,４ａ,５,６,７,７ａ,８,９,１０,１６－デカヒドロ－１７,１９－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ]ピロロ[３,４－ｂ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
    ２－{(１１Ｒ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}エタン－１－オール；
    ２－[(１１Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１１－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    {[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１９－フルオロ－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０,１２－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１６－イル]オキシ}アセトニトリル；
    ２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｒ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－１２－エチル－１４－(２－ヒドロキシエチル)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－６－カルボニトリル；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－６－エチニル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－(エチルアミノ)－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－１－{(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－８,１０－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル}プロパン－２－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－６－アミノ－１６－エトキシ－１２－エチル－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]エタン－１－オール；
    (２Ｓ)－２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－１９－フルオロ－１６－メトキシ－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１４Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１４－イル]プロパン－１－オール；
    ２,２’－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１２－ジメチル－１６－[(プロパン－２－イル)オキシ]－１０,１１,１２,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－８,１４(２Ｈ)－ジイル]ジ(エタン－１－オール)；
    (１７Ｅ)－１６－エチル－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    ２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１４(８Ｈ)－イル]－Ｎ－エチルアセトアミド；
    (１７Ｅ)－８,１４－ジメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
    (１７Ｅ)－８,１４,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,５－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１０,１４－ジメチル－１０,１１,１３,１４－テトラヒドロ－２Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[４’,３’：１３,１４；４’’,３’’：９,１０][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[５,６－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；および
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１４－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１４－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. (１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    １－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]プロパン－２－オン；
    １－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－２－メチルプロパン－２－オール；
    ２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]エタン－１－オール；
    (１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    １－[(１７Ｅ)－８,１５,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
    (１７Ｅ)－８,１２,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    １－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]エタン－１－オン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１５,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]エタン－１－オール；
    ２－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]エタン－１－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１２－エチル－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    １－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１５,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１３,１５－ヘキサヒドロ－１２Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１２－イル]プロパン－１－オン；
    ２－[(１９Ｅ)－８,１３,１８－トリメチル－２,８,１１,１２,１３,１４－ヘキサヒドロ－１０Ｈ,１７Ｈ－３,５－エテノ[１,７]ジオキサシクロヘプタデシノ[１２,１３－ｃ：１７,１６－ｃ’：８,９－ｃ’’]トリピラゾール－１７－イル]エタン－１－オール；
    (１３Ｅ)－３－メチル－３,５,６,７,８,１６－ヘキサヒドロ－９,１２－(アゼノ)－１７,１９－エテノジピラゾロ[３,４－ｌ：４’,３’－ｐ][１,６]オキサザシクロヘプタデシン；
    (１８Ｅ)－８－メチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノトリピラゾロ[１,５－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,６]オキサザシクロペンタデシン；
    (１７Ｅ)－１５－(２－メトキシエチル)－８,１６－ジメチル－２,１１,１２,１５－テトラヒドロ－８Ｈ,１０Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    ２－[(１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－８,９,１１,１２－テトラヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５(２Ｈ)－イル]エタン－１－オール；
    (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]ピペリジン－３－オール；
    (ｒａｃ)－４－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－１－メチルピペリジン－３－オール；
    (１７Ｅ)－８,９,１６－トリメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,８,９,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[１１,１０－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール；
    (ｒａｃ)－１,５－アンヒドロ－２,３－ジデオキシ－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
    １,５－アンヒドロ－２,４－ジデオキシ－２－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]－Ｌ－トレオ－ペンチトール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (２０Ｅ)－８,１８－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’’,４’’：１０’,１１’；４’’’,３’’’：１４’,１５’][１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[６’,７’：３,４]ピラゾロ[１,５－ａ]ピラジン－１９(１８Ｈ)－オン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(モルホリン－４－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    ４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール；
    Ｎ１－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ２,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン；
    ２－メチル－４－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]ブタン－２－オール；
    ２－メチル－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
    Ｎ２－{(１ｓ,３ｓ)－３－[(１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１１,１２－テトラヒドロ－１０Ｈ,１５Ｈ－３,５－エテノ[１,５]ジオキサシクロペンタデシノ[１０,１１－ｃ：１５,１４－ｃ’：６,７－ｃ’’]トリピラゾール－１５－イル]シクロブチル}－Ｎ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
    (１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－１５－(１－メチルピロリジン－３－イル)－２,９,１０,１１,１２,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：４’,３’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－１５－[２－(ピロリジン－１－イル)エチル]－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (２Ｓ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１５－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (２Ｒ)－１－[(１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－１５Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[３,４－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン－１５－イル]プロパン－２－オール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１４,１６－ペンタメチル－２,１０,１１,１２,１３,１６－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２,１６－テトラメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,２]チアゾロ[３,４－ｆ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,２０Ｅ)－１８－[２－(メタンスルホニル)エチル]－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３,１６,１７,１８,１９－デカヒドロ－３,５－エテノピラジノ[１’,２’：１,５]ピラゾロ[３,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－シクロプロピル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エチル－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１２－トリメチル－１６－(プロパン－２－イル)－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－１６－エトキシ－８,１０,１２－トリメチル－２,８,１０,１１,１２,１３－ヘキサヒドロ－３,５－エテノ[１,２]オキサゾロ[５,４－ｆ]ジピラゾロ[３,４－ｊ：４’,３’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｒ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１４,１５－テトラメチル－１２－(プロパン－２－イル)－２,１０,１１,１２,１３,１５－ヘキサヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノトリピラゾロ[４,３－ｆ：３’,４’－ｊ：４’’,３’’－ｎ][１,４]オキサザシクロペンタデシン；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０,１６－トリメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール－１６－カルボニトリル；
    (１０Ｓ,１７Ｅ)－８,１０－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール－１６－カルボニトリル；
    (１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]オキサゾール；
    (１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,１０,１１,１３－テトラヒドロ－８Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[７,６－ｄ][１,２]オキサゾール；および
    (１７Ｅ)－８,１６－ジメチル－２,８,１０,１１－テトラヒドロ－１３Ｈ－３,５－エテノジピラゾロ[３’,４’：１０,１１；４’’,３’’：１４,１５][１,４]ジオキサシクロペンタデシノ[６,７－ｃ][１,２]チアゾール；
    からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. 請求項１～３３の何れかの化合物および所望により１個以上の添加物を含む、医薬組成物。
  35. 治療有効量の請求項１～３３の何れかの化合物または請求項３５の医薬組成物を投与することを含む、対象における疾患を処置する方法。
  36. 対象における疾患を処置する方法において使用するための、請求項１～３３の何れかに記載の化合物。
  37. 対象における疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１～３３の何れかに記載の化合物の使用。
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