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JP2516322B2 - 制御された放出及び吸着に有用なイオン性ビ―ズ - Google Patents

制御された放出及び吸着に有用なイオン性ビ―ズ

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JP2516322B2
JP2516322B2 JP5507855A JP50785593A JP2516322B2 JP 2516322 B2 JP2516322 B2 JP 2516322B2 JP 5507855 A JP5507855 A JP 5507855A JP 50785593 A JP50785593 A JP 50785593A JP 2516322 B2 JP2516322 B2 JP 2516322B2
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monomer
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ロバート ピー ユーリー
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、一般的には、局所及び経口用組成物に関す
る。より詳しくは、本発明は、毛髪及び皮膚の如きケラ
チン性物質上でのサブスタンティビティ（substantivit
y）を向上させることによって種々の局所活性成分の活
性を長期化させるイオン性ポリマー送達系の製剤及びイ
オン交換を介して活性物質を放出する経口送達ポリマー
に関する。
毛髪及び皮膚に局所的に適用される物質の付着特性
は、初期吸着性及び持続性に影響を及ぼし、特に適用後
に水に曝した際はそうである。吸着性と持続性が組み合
わさった特徴は、物質がケラチン上に吸着される能力及
び水での濯ぎ落としに抵抗する能力として定義される
“サブスタンティビティ”と言われる特性を構成する。
理想的な局所用物質は、ケラチン性物質に対する吸着
親和性を有し、活性を長期間保持し、発汗及び他の水と
の接触による洗い落としに耐え、そしてその取り込みが
望まれる他の成分と逆の相互作用をしないものである。
これら目標の全てを適度に満たす局所用物質は未だ見出
されていない。
今日の市場で入手できる最もポピュラーな局所活性製
剤には、例えば、芳香性物質；リップスティック、メイ
キャップ及びファンデーションパウダーの如き化粧品；
防虫剤；抗菌剤；ニキビ治療用配合物；コンディショナ
ー及び育毛促進剤の如きヘアートリートメント配合剤；
及び老化防止剤の如き皮膚保護用配合物；及び紫外線吸
収物質（日焼け止め）が含まれる。これら成分、物質又
は配合物は単独で用いても互いに組み合わせて用いても
よく、純粋な形で適用しても適当な溶剤又はキャリヤー
で希釈してもよい。
かかる局所活性物質で頻繁に見られる問題は、皮膚に
適用した後に急速に活性を失うことである。激しい発汗
及び／又は水との接触の通常の条件下では、それぞれの
局所用組成物内での上記物質の濃度は、希釈されて効果
を低下させるか、又は洗い落とされて全効果を失うかの
いずれかである。活性を伸ばす１つの方法は、それらそ
れぞれの配合物内において活性成分の濃度を高めること
である。しかしながら、濃度が高くなるにつれて、ユー
ザーに対する毒性及びアルレギー反応の危険が増大す
る。該製品に曝されるのがたとえ比較的短時間であって
も、これら反応はより高い濃度で起こる場合が多い。
かかる組成物の投与の安全性とは無関係な第２の欠点
は、容易に洗い落とされるかかる組成物を使用すること
で費用が増大することである。例えば、太陽からの保護
に適するレベルを維持するために、日光浴をする者は水
に入った後毎に再び及び発汗後頻繁に日焼け止めをしな
ければならないだろう。
従って、ユーザーに対する毒性及び／又はアレルギー
反応の可能性を減少させると同時に、局所活性組成物の
ケラチン性物質への吸着親和性を高めるための、及びか
かる組成物の活性を長期間化するためのアプローチを提
供することが非常に望ましい。
薬品の如き活性物質をその受容者から時間をかけて放
出させる組成物及び方法は既知であり、そのような制御
された放出を行うための多数の具体的なアプローチが存
在している。広く実用化されている２つのアプローチ
が、本発明にとって特に興味深い。かかるアプローチの
第１のものでは、環境条件の変化に対応して溶解又は分
解する物質で薬品又は他の活性物質をカプセルに封入す
るか又はコーティングする。例えば、胃の低pHの環境で
は薬品を保護するが薬品が腸を通過してpHが上昇すると
きに溶解させるために、pH応答コーティング（腸溶性コ
ーティングという）を薬品に施すことができる。かかる
コーティングには、酢酸セルロース、フタル酸ポリビニ
ルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロー
スフタレート、メチルセルロースフタレート等が含まれ
る。これらコーティングは胃の中で薬品を保護するには
非常に有効であるが、それらは一般に薬品が腸に達する
と放出速度を制御できない。
あまり広くは使われていない送達アプローチである
が、薬品及び他の活性物質を吸着及び制御された放出速
度で放出するために、多孔質ポリマー粒子を利用するア
プローチがある。例えば、以下で議論する米国特許第4,
692,462号を参照のこと。かかる系においては、気孔を
通る薬品又は他の活性物質の拡散速度が放出速度を決定
する。勿論、拡散速度は、気孔サイズ、薬品粘度、温度
等に依存する。薬品送達の場合には、多孔質ポリマー粒
子内に吸収された薬品は、通常、経皮薬品送達系の一部
として接着剤又は他のマトリックス物質内に取り込まれ
る。他の例においては、徐放性を生じさせるために、多
孔質樹脂ビーズ上に吸着された薬品は、次いで膜拡散遮
断層、例えば、エチルセルロースでコーティングされ
る。以下で議論するヨーロッパ特許出願第171528号を参
照されたい。
これら系について困難なことは、望ましい放出速度を
得るために、個々の活性物質についてコーティング剤又
は遮断剤を導入しなけれなならないことである。粘度、
荷電特性、分子量等を含む薬品及び他の活性物質の特性
は大きく変化し、また、あらゆる送達系の放出速度が送
達される物質の性質に依存して幅広く変化する。この問
題は、一定の限られた範囲内でのみ気孔の特性を変え得
るに過ぎない多孔質粒子送達系を採用する場合に特に明
白である。合成樹脂をベースとするイオン交換体は、予
備形成した架橋ビーズの重合後の修飾により、都合よく
製造することができる。例えば、アニオン交換樹脂は、
ハロゲン−アルキル化及びそれに続くアミノ化によっ
て、架橋ポリスチレンから作られる。カチオン交換樹脂
は、予備形成した架橋ビーズのカルボキシル化又はスル
ホニル化によって作ることができる。かかるイオン交換
樹脂は、典型的には、色が悪く、2meq/g未満のイオン交
換容量しか有さず、再生に長い工程を要し得る。架橋し
た天然ポリマー上に官能基を導入することにより作られ
る、セルロースをベースとするゲル又はデキストランゲ
ルの如き天然に存在するイオン交換体は、活性物質が除
かれるときにゲルマトリックスが縮むか又は崩れるのを
防ぐほどには機械的には強くないゲル構造しか有してい
ない。天然ポリマーをベースとする物質は、高温（例え
ば、120℃で30分）では酸化体又は強酸の存在下で不安
定であり、そしてそれらの生物学的起源の故に、それら
は細菌及び微生物の成育を助ける。
かくして、薬品及び他の活性物質の送達のための改善
された組成物及び方法を提供するのが望ましい。広い範
囲の物理的及び化学的性質を有する活性物質についての
望ましい放出速度を得るために組成物を容易に変性でき
れば、特に望ましい。pH、温度、イオン強度等の如き種
々の異なる外部条件下で、かかる多様な活性物質の放出
速度を制御するために組成物を変性できれば、更に望ま
しい。また、制御されたやり方で予測通りに胆汁酸塩を
吸収させるために組成物を容易に変性できればこれも望
ましい。
背景技術の説明 米国特許第4,690,825号は、局所適用に適する非荷電
ポリマービーズ送達系を開示している。米国特許第4,30
4,563号は、毛髪の如きケラチン物質のトリートメント
のためのゲルとして有用なカチオン性ポリマー（及びそ
れらの製造方法）を開示している。ヨーロッパ特許出願
第225615号は、負に荷電した薬品の制御された経口送達
のための、ポリスチレンスルホネート−ジビニルベンゼ
ンコポリマーから形成したカチオン性ビーズの用途を開
示している。南アフリカ特許出願第872554号及び米国特
許第4,221,778号は、経口薬品送達用にその安定性を高
めるために、一定の物質を含浸させたスルホン酸カチオ
ン性イオン交換樹脂粒子を開示している。米国特許第3,
691,270号は、ポリビニルピリジンを含む胞状ポリマー
から形成されたマイクロカプセルを含む皮膚用化粧品組
成物を開示している。しかしながら、該マイクロカプセ
ルは荷電していない。米国特許第3,880,990号は、アニ
オン性ポリマー内にカプセル封入された薬品を含む経口
投与可能な組成物を開示している。米国特許第4,198,39
5号は、経口投与により高コレステロール血症を治療す
るのに有用な荷電したポリマー樹脂物質を開示してい
る。米国特許第4,552,812号は、分析を行うのに有用な
蛍光性及び磁性のアニオン性ビーズを開示している。ヨ
ーロッパ特許出願第060138号は、香水の如き液体の受容
体として吸収及び作用できる多孔質コポリマーブロック
の調製を開示している。ヨーロッパ特許出願第143608号
は、それに保持された放出可能な親油性化合物を有する
ポリマービーズ組成物を開示している。英国特許第1,48
2,663号は、水溶性薬品を保持することのできるポリマ
ービーズ組成物を記載している。スチレン−ジビニルベ
ンゼンコポリマーを含むカチオン性ポリマーイオン交換
樹脂は、カリフォルニア州マウンテンビュー94043にあ
るインタラクション・ケミカルズ社及びインディアナ州
インディアナポリス46204にあるレイリー・ター・アン
ド・ケミカル社の如き供給業者から販売されている。カ
チオン性物質が皮膚及び毛髪に吸着する能力は、ゴダー
ド（Goddard）（1987）Cosmetics＆Toiletries 102:71
−80において議論されている。
発明の要旨 本発明は、イオン性ポリマービーズ送達系内に活性及
び不活性物質を取り込んで新規な組成物を形成する方法
を提供する。カチオン性官能価（functionality）をポ
リマービーズ表面に与えると、該ビーズを皮膚又は毛髪
に適用した場合に、局所活性物質のサブスタンティビテ
ィが高まることを分かった。本発明によるカチオン性局
所ポリマービーズ送達系は、皮膚、毛髪、及び他の生体
分子に対する親和性を示す親ケラチン性組成物であり、
経口送達した場合は胆汁酸塩を吸着するのに用いること
ができる。アニオン性送達系は、塩基性薬品を経口的に
送達することができる。アニオン性ポリマービーズ送達
系は、該ビーズ表面上のイオン性官能価、つまりカチオ
ン性ビーズ内で通常は正に荷電したピリジン及び４級ア
ンモニウム基、及びアニオン性ビーズ内で負に荷電した
スルホネート及びカルボキシレートにより特徴付けられ
る架橋ポリマービーズを含む。該ビーズは、大量の不活
性及び活性物質を保持できる多孔質網状構造を形成す
る。該ビーズは、非崩壊性で、直径が小さく、比較的大
きな気孔及びビーズ体積に対する気孔容積の比較的高い
比率を有する。
その中に取り込まれた局所活性成分を有するカチオン
性ポリマービーズ送達系は、それだけで局所用製品とし
て用いても、キャリヤー組成物又は他の化粧製品の中に
取り込でもよい。単独で用いる場合、取り込まれた局所
活性成分を有する該カチオン性ポリマー送達系は乾燥し
たさらさらの製品であって、皮膚の上に直接こすり付け
ることができ、その結果、長期間にわたる局所活性成分
の制御された放出を提供する。該カチオン性ポリマー送
達系が他のキャリヤー、ビヒクル、溶剤、又は化粧製剤
の中に取り込まれるよう普通の状況においては、この送
達系を使用する際、活性成分と該局所製剤中の他の成分
との間、又は不活性物質とキャリヤー、ビヒクル、又は
溶剤との間に存在するおそれのある不適合性、典型的に
は、化学的又は物理的相互作用を避ける。
種々の生理学的に許容できる溶剤又は媒質をキャリヤ
ーとして用いることができる。しかしながら、局所製剤
中のピリジンをベースとするポリマービーズ表面上のカ
チオン性官能価を保存するために、キャリヤーは少なく
とも僅かに酸性、好ましくは約５未満、最も好ましくは
約３〜４であるべきである。カルボキシレートをベース
とするビーズでは、キャリヤーは約５を上回るpHを有す
るべきである。目的の範囲内のpHを維持するために、キ
ャリヤー中に生理学的に許容できる緩衝剤を入れるのが
望ましいことが多いであろう。
該イオン性ポリマービーズ送達系は、適当なモノマー
の懸濁又は逆懸濁（inverse suspension）重合により形
成することができ、モノマーのうちの少なくとも幾つか
は、（非水性モノマーの懸濁重合用のポロゲン（poroge
n）を含む）不混和相において、正又は負のいずれかの
電荷を現に保持しているか又は使用条件下で正又は負の
いずれかの電荷を保持できる官能価を含む。一般に、モ
ノマー（及び使用される場合にはポロゲン）をまず一緒
に懸濁し、次いで得られた混合物を不混和相に懸濁す
る。次いで、不混和相を撹拌してモノマー混合物の小滴
を形成し、そして該モノマー混合物の重合を開始して望
ましいビーズを形成する。
カチオン価（即ち、カチオン性官能価）は、予備形成
したカチオン性モノマー、例えば、（使用条件下で実質
的に永久の電荷を保持する）４級アミンモノマーを用い
るか又は生成したビーズ中の表面官能価をプロトン化
（又は４級化）することによって得ることができ、例え
ば、ピリジン中の４級窒素を酸媒質でプロトン化するこ
とによって得ることができる。かかるプロトン化は、条
件及び取り込もうとする個々の活性成分の化学的性質に
依存して、該成分を取り込む前に行っても後に行っても
よい。
アニオン価（即ち、アニオン性官能価）は、例えば、
スルホン化したスチレン性ビーズを塩基性溶液中で懸濁
することによって得ることができる。
重合条件下で局所活性物質の実質的な分解がなく、該
物質が他の点で適している場合には、１ステップ法にお
いて該物質をポロゲンとして用いてもよい。より普通の
場合として、より不安定は成分（特に、熱又は放射線に
不安定な成分）については、２ステップ法を用いて本発
明の組成物を形成することができる。この方法において
は、置換ポロゲン、例えば、アルカン、シクロアルカ
ン、又は芳香族溶媒を用いて、ポリマービーズを予備形
成してもよい。ビーズは懸濁重合又は逆懸濁重合によっ
て形成され、得られたビーズ生成物からポロゲンを抽出
する。次いで、典型的には接触吸収によって目的の活性
物質をそのビーズ内に導入して、目的の製品を作る。既
に述べたが、活性物質を送達系内に取り込む前又は後の
いずれにポリマービーズをカチオン性又はアニオン性に
してもよく、又、荷電したモノマーを用いることによっ
てそうしてもよい。不安定な物質の取り込みを可能にす
ることに加えて、かかる２ステップ製造法は、反応条件
におけるポロゲン物質の幅広い選択に基づいて、ビーズ
の構造をより大きく制御できるようにするので、あまり
不安定ではない物質にとっても望ましい製造方法である
と言える。
高められたサブスタンティビティに加えて、本発明の
局所適用カチオン性ポリマービーズ送達系内に取り込ま
れた活性物質は、非カチオン性ポリマービーズ送達系に
おける類似の濃度の成分と比較した場合に、高められた
効果を提供することが分かった。例えば、カチオン性ポ
リマービーズを含む系内に取り込まれた日焼け止め製剤
は、非カチオン性ポリマービーズを送達系を含む他の同
一の製剤と比較した場合に、高められたSRF（日焼け防
止率（Sun Protection Factor））等級を有すると考え
られる。
本発明による経口送達可能なポリマー粒子は、イオン
性のモノエチレン性不飽和モノマー及び高度に水溶性の
多価エチレン性不飽和架橋用モノマーから構成され、そ
れぞれが内部気孔の網状構造を形成するイオン性ポリマ
ーヒドロゲル粒子を含む。該ヒドロゲルを中性にするた
めに、反対に荷電した対イオンが含まれる。該ヒドロゲ
ルは、未膨潤粒子サイズ（ジオキサン）に対する膨潤粒
子サイズ（水）の比率として決められる膨潤度rSWが、
該粒子の重合中に用いた架橋用モノマーの量に直線的に
比例しないという意外な結果が得られた点で独特なもの
である。更に、水との平衡に関する該粒子の平衡水率
（equilibrium water fraction）（EWF）は、重合中に
用いた水の量と直線的に比例する。これら特性は、その
拡散経路を個々の環境及び送達される薬品に適するよう
に調節できる徐放性イオン交換体として該イオン性ヒド
ロゲルが機能するのを可能にする。それらは、“ブラン
ク”ヒドロゲルが胆汁酸を吸着することも可能にする。
本発明による経口用組成物はイオン性ヒドロゲル及び
対イオンを含む。その場合、該対イオンは不活性である
か又は薬品の如く薬学的に活性であるかのいずれかであ
り、内部気孔網状構造内にイオン結合で保持される。該
対イオンは、動物又はヒトの消化管の如き予め決められ
た水性環境下で溶質イオンと交換される。特定の態様に
おいては、該対イオンは、胃腸管のpH及び／又はイオン
強度の変化に基づいて胃腸管に送達される弱塩基性の正
に荷電した薬品である。
本発明のヒドロゲル粒子を作る方法によれば、イオン
性ヒドロゲルは、あらゆる割合で水溶液に可溶なモノマ
ーで架橋された適当なイオン性モノマーの逆懸濁ラジカ
ル重合により形成される。一般に、該イオン性モノマー
をその対イオンと混合し、得られた混合物を水溶性架橋
用モノマーと混合して水相を形成する。該水相に開始剤
を添加して、得られた混合物を有機相中に懸濁させる。
次いで、有機相を撹拌して水性モノマー相の小滴を形成
し、そして該モノマーの重合を開始して該小滴から目的
のビーズを形成する。該ビーズの正確な寸法及び性質
は、重合中に用いる水の量、撹拌速度の如きプロセスパ
ラメーターを変化させることにより、及び選んだモノマ
ーの量及びタイプを変化させることによって制御され
る。イオン性ヒドロゲルビーズが形成されると、そのビ
ーズをそのままで使用しても（不活性又は安定な活性成
分が対イオンとして用いられている場合）クロマトグラ
フカラム内で薬品に繰り返し曝すことによって若しくは
該ヒドロゲルビーズを薬品溶液と長時間接触させること
によって適当な不安定活性対イオンを負荷してもよい。
図面の簡単な説明 図１は、ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタク
リル酸クロリド−共−N,N′−メチレンビスアクリルア
ミド）ヒドロゲルの架橋密度の、それらの水膨潤度への
効果を示している。●、83％水での％（v/v）膨潤度；
◆、70％水での％膨潤度；▲、83％水でのE.W.F.（平衡
水率）。
図２は、カチオン性ヒドロゲル（■）；アニオン性界
面活性剤中のカチオン性ヒドロゲル（▲）；及び未荷電
ビーズ（●）を含む種々のビーズからのＤ＆C Red No.2
8の放出プロフィールを示している。
図３は、ヒドロゲルの平衡水率がどのように重合中の
水分に直線的に比例して増加し、実質的に架橋密度依存
性であるかを示している。
図４は、アニオン性界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリ
ウム）が存在するまでは、カチオン性ヒドロゲル負荷微
孔質キャリヤーからＤ＆Ｃ Red No.28（アニオン性染
料）が放出されなかったことを示している。
図５は、カチオン性界面活性剤を添加したときのアニ
オン性ヒドロゲルからのテトラサイクリン・HClの放出
プロフィールを示している。
図６は、pHを関数とするヒドロゲルの膨潤挙動を示し
ている。
具体的態様の詳細な説明 本明細書に関連して用いられるビーズ又は微小球は硬
質であっても非硬質であってもよく、そして表面上に付
与された正又は負の電荷と、毛管力又はイオン力により
気孔の内部に保持された含浸物質を有する開放気孔の化
学的及び生物学的に不活性な粒子である。この場合、該
含浸物質は、局所若しくは経口活性物質又は不活性対イ
オンである。局所用組成物では、電荷（正）が、ヒトの
皮膚及び毛細の如きケラチン性物質への該粒子の付着を
促進するのに充分である。気孔は相互連結しかつ粒子表
面に開いているので、内部気孔空間と粒子の外部の間は
実質的に完全に連絡しており、それによって、ビーズを
ユーザーの皮膚若しくは毛髪に、又は経口送達薬品の場
合には胃腸管に適用した後に、含浸物質が時間をかけて
放出することができる。
カチオン性ビーズを用いる場合、本発明のポリマービ
ーズのカチオン価は、少なくとも幾つかの重合されるモ
ノマー上でプロトン化され得る官能価の存在に由来す
る。経口送達系については、該ビーズは、重量分布係数
法により測定して少なくとも約1.0×106ml/gの、対イオ
ンに対する結合親和性を生ずるのに充分な電荷密度を有
するであろう。（Lange's Handbook of Chemistry,第13
編、５−119〜５−122頁を参照のこと。）該イオン性ヒ
ドロゲルは、総ヒドロゲルの少なくとも45重量％の対イ
オン容量をもたらすのに充分な気孔率と電荷密度も有す
るであろう。本発明にとって特に興味深いカチオン性官
能価には、３級窒素を有するピリジン及び４級窒素を有
するアンモニウムの両方が含まれ、そのそれぞれが局所
用組成物を使用する条件下で正電荷を保持できる。特に
興味深いアニオン性官能価には、スルホネート及びカル
ボキシレートが含まれる。本発明によるビーズは、水中
における水素イオンについて約0.1〜10ミリグラム当量/
g（meq/g）容量（慣用の酸−塩基滴定で測定）、普通は
約0.2〜10meq/g、より普通には0.5〜10meq/g、好ましく
は5.0〜10meq/g（やはり慣用の酸−塩基滴定で測定）の
表面電荷密度を有するであろう。
それらの最も便利な形態においては、該粒子の形状
は、好ましい製造方法として懸濁又は逆懸濁重合を用い
るために一般に球形である。かかる微小球はサイズが幅
広く変化するが、直径が約５〜約100ミクロン、好まし
くは約10〜約40ミクロンの範囲に入るものが最良の結果
をもたらすであろう。これらサイズ範囲内の微小球は、
局所適用したときに滑らかな感触を付与するので、審美
的な観点から魅力的であり、経口送達の場合には容易に
排泄される。
該球の気孔寸法も、用いたポリマーの化学的性質並び
に含浸物質の拡散性に依存する最適寸法で、幅広く変化
してもよい。かくして、異なる系は、配合物全体にとっ
て最も望ましい特性を得るために異なる最適範囲の気孔
容積分布を必要とするだろう。しかしながら、一般に、
約0.01〜約4.0cc/g、好ましくは約0.1〜約2.00cc/gの総
気孔容積、約１〜約500m2/g、好ましくは約20〜約200m2
/gの表面積、及び約0.001〜約3.0ミクロン、好ましくは
約0.003〜約1.0ミクロンの平均気孔直径で最良の結果が
得られる。気孔サイズを測定及び表現する慣用法に従
い、気孔直径はB.E.T.窒素分析法（ブルナウア（Brunae
r）ら，（1938）J.Am.Chem.Soc.60:309−316）による表
面積の測定値から及び水銀押し込み法（mercury intrus
ion method）による気孔容積の測定値から計算される。
該粒子は、液−液系での懸濁重合により微小球として
都合よく形成される。一般に、目的のモノマー、重合開
始剤（使用する場合）、及び不活性流体（ポロゲン）を
含有する溶液を第１液体相として形成する。この場合、
ポロゲンは第１液体相とは混和性であるが第２液体相と
は不混和性である。次いで、第１液体相と不混和性であ
る第２液体相中に該溶液を懸濁する。油溶性モノマー、
例えば、ビニルピリジン及びその誘導体の場合には、第
１液体相は通常は該モノマーを溶解できるが水と不混和
性の有機溶媒であって、第２液体相は水であろう。水溶
性モノマー、例えば、４級アクリレート及びメタクリレ
ート誘導体の場合には、第１液体相が（ポロゲンとして
の水で）水性である一方、第２相は疎水性有機溶媒であ
ろう。
目的のサイズの分離した小滴の懸濁液が得られたら重
合を始める（典型的には、高温又は照射によって反応体
を活性化することによる）。重合が完結した後、生成し
たビーズを懸濁液から回収する。このビーズは、この時
点では、内部の流体のまわりに形成されそれによって気
孔網状構造を形成している実質的に多孔質構造のポリマ
ーである。従って、該流体はポロゲン又は気孔形成剤と
して役立っており、生成したビーズの気孔を占めてい
る。適するポロゲン流体については以下により詳細に説
明する。有機相がポロゲンとして役立つ場合は、該方法
は懸濁重合と分かるであろう。水がポロゲンとして役立
つ場合（水溶性モノマーの場合）は、該方法は逆懸濁重
合と分かるであろう。
一定の含浸物質がポロゲンとして役立つことができ、
先に挙げたように、上記の電荷生成工程の前に本発明の
多孔質網状構造内に取り込んでも後に取り込んでもよ
い。局所適用のための含浸物質を選ぶ際の重要な要因は
その電荷である。即ち、皮膚又は毛髪に適用する場合に
ビーズのイオン官能価を保存するためには、含浸物質は
実質的に中性でなければならない。僅かに負又は正の物
質も使用できるが、それらの取り込みがビーズの表面電
荷を中和したり、影響を与えてはならない。
含浸物質をポロゲンとして役立つように選択した場合
には、重合直後に懸濁液から回収される多孔質ビーズ
は、表面の水分を除去して、イオン化を含むあらゆる加
工工程を更に行った後、実質的にすぐに使用できる。こ
れらの場合において、微小球形成及び含浸物質の取り込
みは１工程で行われる。従って、これは１ステップ法と
称することができる。ポロゲンとして役立ち得る含浸物
質は、次の規準に適合する液体含浸物質である。
１）それらは、モノマー混合物と完全に混和性であるか
又は第２液体相と不混和性の少量の溶媒の添加によって
充分に混和性になることができるかのいずれかである； ２）それらは、第２液体相と不混和性である（又はせい
ぜい僅かに可溶性であるだけである）； ３）それらは、モノマーに関して不活性であり、そして
使用される何らかの重合触媒と接触したとき及び重合を
起こすのに必要な何らかの条件（温度及び放射線の如き
もの）に付されたときに安定である； ４）それらは、普通液体であるか又は重合温度以下の融
点を有する。固体は、溶媒に溶解することによって又は
共融混合物を形成することによって頻繁に液状に転化す
る；及び ５）それらは、それらの電荷に関して中性である（又は
せいぜい僅かに負であるか正であるだけである）。
この方法を用いる場合、工程は窒素気流の如き不活性
雰囲気下で行われなければならない。重合触媒を用いる
なら、含浸物質が酸化を受け易い場合は、それは該含浸
物質を酸化しないものでなければならない。アゾ触媒が
かかる触媒の例である。また、重合温度は温和な範囲内
に維持する。
１ステップ法の別法として、予備形成した乾燥多孔質
ポリマービーズの気孔の内部に実質的に中性の含浸物質
を配置してもよい。かくして、該製品は連続して行われ
る２工程で製造される。この場合、重合はまず置換ポロ
ゲンを用いて行われ、次いでそれを除いて目的の活性成
分に置き換える。このことから、ポロゲン及び活性成分
はこの２ステップ法では全く異なる成分である。置換ポ
ロゲンとして適する物質は、ポロゲン含浸物質について
上に挙げた５つの規準に適合する物質となろう。
疎水性モノマーを用いる場合に置換ポロゲンとして適
するこら物質のうち好ましいものは、炭化水素、特に不
活性で無極性の有機溶媒である。幾つかの最も便利な例
は、アルカン、シクロアルカン、及び芳香族炭化水素で
ある。かかる溶媒の例は、直鎖又は分枝鎖の５〜12炭素
原子のアルカン、５〜８炭素原子のシクロアルカン、ベ
ンゼン、及びトルエン及びキシレンの如きアルキル置換
ベンゼンである。他のタイプのポロゲンには、C4〜C20
アルコール、パーフルオロポリエーテル、及びオイルが
含まれる。ポロゲンの除去は、溶媒抽出、蒸発、又は類
似の慣用操作により行うことができる。上に特に記した
ように、水溶性モノマーの場合には、水がポロゲンとし
て役立つ。
この２ステップ法を用いることによる更なる利点は、
含浸物質取り込み前に、重合構造体内に形成された不要
種の除去が可能なことである。不要種の例には、未反応
モノマー、残留触媒、及び界面活性剤及び／又は球表面
に残存する洗浄剤が含まれる。この方法の更なる利点
は、完成ビーズの気孔特性を制御する手段としてポロゲ
ンの量及びタイプの選択が可能な点である。かくして、
ビーズ自体の構造に影響を及ぼすために生ずる含浸物質
の限界によって、もはや拘束されることはない。これ
は、完全というよりむしろ部分的な含浸物質での気孔の
充填を可能にし、及び膨潤性及び非膨潤性ポロゲンの中
からの選択により、気孔サイズ及び分布の更なる制御を
可能にする。
２ステップ法におけるポロゲンの抽出及び含浸物質と
の置換（例えば、乾燥ビーズの含浸物質での含浸）は、
ポロゲンの化学的性質及び他の存在種の挙動と組み合わ
さたポロゲンの挙動に依存して、種々の方法で行うこと
ができる。まず、濾過により、好ましくは（ブフナーロ
ートの如き）真空濾過装置を用いて懸濁液からビーズを
回収する。次いで、適当な溶媒で該ビーズを洗浄して、
水相からビーズ表面上に堆積した界面活性剤、未反応モ
ノマー及び残留触媒、及びポロゲン自体を含む、ポリマ
ーに結合していない有機種を除去する。かかる溶媒の例
は、単独の又は水溶液中のイソプロパノールである。洗
浄が終わると、乾燥により、好ましくは真空乾燥で溶媒
自体を除去する。
一定の場合、即ち、ポロゲン、未反応モノマー及び水
が共沸混合物を形成する場合には、別の抽出方法を用い
てもよい。このような場合には、水蒸気蒸留がビーズか
らポロゲンを抽出する有効な方法である。やはり、続い
て真空乾燥を行ってもよい。
ビーズが既にイオン性されているか又は（以下により
詳細に説明するように）取り込み後にプロトン化を行う
と仮定して、ビーズを乾燥して置換ポロゲンとあらゆる
不要有機物質を除去すると、それらをそのまま経口使用
して反対の荷電種を吸収してもよく、さもなければ、慣
用法に従って含浸物質で含浸する。最も便利なそのよう
な方法は接触吸収である。固体活性物質をまず溶媒に溶
解し、生成した溶液をビーズに吸収させる。溶媒は、完
成品内に残っても蒸発又は更に溶媒を用いる抽出の如き
慣用手段により除去してもよい。特定の溶媒に限られた
溶解性しか有さない固体成分については、吸収を繰り返
しその都度溶媒を除去することによって、完成ビーズ内
での高い含有量を達成することができる。
経口送達系の場合には、含浸物質は、例えば、塩基性
の正に荷電した薬品であってもよく、それはイオン交換
クロマトグラフィーの如きクロマトグラフ法を介して、
アニオン性（負に荷電した）ビーズのマトリックス内に
充填される。その場合、該正に荷電した対イオンは薬品
分子と交換される。
重合に関与する重合プロセス及び種々のパラメーター
及びプロセス条件は、最適な製品の気孔特性、結果とし
て容量及び放出特性を制御する手段として選択及び調節
することができる。例えば、架橋手段、架橋剤の量及び
タイプ、及びポロゲンの量及びタイプの適切な選択は、
そのような制御を達成する手段である。温度、用いる放
射の程度、撹拌の程度及び重合反応速度に影響を与える
他のあらゆる要因を含む一定の重合条件も、そのような
効果に向けて変化させることができる。
ポリマー形成における架橋は気孔サイズ制御の主要な
手段である。本発明による架橋ポリマービーズを製造す
るために重合することのできるモノマーには、多価エチ
レン性不飽和モノマー、即ち、少なくとも２つの不飽和
部位を有するもの、及び１又は２以上の多価エチレン性
不飽和モノマーと組み合わせたモノエチレン性不飽和モ
ノマーが含まれる。後者の場合には、架橋のパーセント
は、モノエチレン性不飽和モノマーと多価エチレン性不
飽和モノマーの相対量を釣り合わせることによって制御
することができる。通常、かかる系は、１種のモノエチ
レン性飽和モノマーと１種の多価エチレン性不飽和モノ
マーを含むであろう。とはいえ、所望により、該系に適
合性のそれぞれのタイプの追加モノマーを添加すること
も可能であろう。かかるコポリマー系の製造に関する論
文については、ギヨー（Guyot）及びバートリン（Barth
olin）,Desigh and Properties of Polymers as Materi
als for Fine Chemistry,Prog.Polym.Ed.（1982）Vol.
8,pp.303−307を参照のこと。
ポリマー送達系のモノエチレン性不飽和モノマー含有
量の一部として用いることのできるモノエチレン性不飽
和モノマーには、エチレン、プロピレン、イソブチレ
ン、ジイソブチレン、スチレン、スチレンスルホン酸ナ
トリウム、エチルビニルベンゼン、ビニルベンゼンクロ
リド、ビニルピリジン及びその誘導体、ビニルトルエ
ン、及びジシクロペンタジエン；メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、アミル、ヘキシル、オクチル、エチルヘキシル、
デシル、ドデシル、シクロヘキシル、イソボルニル、フ
ェニル、ベンジル、アルキルフェニル、エトキシメチ
ル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロポキシメ
チル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、エトキ
シフェニル、エトキシベンジル、及びエトキシシクロヘ
キシルを含むアクリル酸及びメタクリル酸のエステル
類；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル及び
ラウリン酸ビニルを含むビニルエステル類；ビニルメチ
ルケトン、ビニルエチルケトン、ビニルイソプロピルケ
トン、及びメチルイソプロペニルケトンを含むビニルケ
トン類；ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテ
ル、ビニルプロピルエーテル、及びビニルイソブチルエ
ーテルを含むビニルエーテル類；ビニルシロキサン類の
如きケイ素及び他の金属を含有するビニル化合物等が含
まれる。更に、イソプロペン、ブタジエン及びクロロプ
レンの如き、通常はあたかも１つの不飽和基だけを有す
るかのように作用する多価エチレン性不飽和モノマー
も、モノエチレン性不飽和モノマー含有量の一部として
用いることができる。
かかるポリマービーズを製造するのに適する多価エチ
レン性不飽和架橋用モノマーには、フタル酸ジアリル、
ジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチ
レングリコール、トリメタクリル酸トリメチロールプロ
パン、ジビニルスルホン；エチレングリコールの、グリ
セロールの、ペンタエリスリトールの、ジエチレングリ
コールの、グリコールのモノチオ及びジチオ誘導体の、
及びレゾルシノールのポリビニル及びポリアリルエーテ
ル；ジビニルケトン、ジビニルスルフィド、アクリル酸
アリル、マレイン酸ジアリル、フマル酸ジアリル、コハ
ク酸ジアリル、炭酸ジアリル、マロン酸ジアリル、シュ
ウ酸ジアリル、アジピン酸ジアリル、セバシン酸ジビニ
ル、酒石酸ジアリル、ケイ酸ジアリル、トリカルバリル
酸トリアリル、アコニット酸トリアリル、クエン酸トリ
アリル、リン酸トリアリル、ジビニルナフタレン、ジビ
ニルベンゼン、トリビニルベンゼン;1〜２炭素原子のア
ルキル置換基をベンゼン核上に１〜４個有するアルキル
ジビニルベンゼン類;1〜２炭素原子のアルキル置換基を
ベンゼン核上に１〜３個有するアルキルトリビニルベン
ゼン類；トリビニルナフタレン、ポリビニルアントラセ
ン、及び水溶性のアクリレート及びメタクリレート（具
体的には以下に記載したもの）等が含まれる。
モノマー含量の少なくとも一部は、使用条件下で正電
荷を保持することができるプロトン化官能価を含んでい
る。このプロトン化官能価は、モノエチレン系不飽和モ
ノマー、ポリエチレン系不飽和モノマー又はその双方に
存在し、適切な官能価としてはピリジン及びアンモニウ
ムがある。具体的なモノマーとしては、ビニルピリジ
ン、例えば、２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジ
ン、３−メチル−２−ビニルピリジン、４−メチル−２
−ビニルピリジン、６−メチル−２−ビニルピリジン、
３−エチル−２−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビ
ニルピリジン、２−メチル−４−ビニルピリジン、２−
メチル−５−ビニルピリジン及び２−エチル−５−ビニ
ルピリジン並びに水溶性アクリレート及びメタクリレー
ト、例えば、メタクリルアミドプロピルヒドロキシエチ
ルジメチルアンモニウムアセテート、メタクリルアミド
プロパルトリメチルアンモニウムクロリド及びジメチル
アミノエチルメタクリレートとジメチルスルフェート、
ジエチルアミノエチルアクリレートとジメチルスルフェ
ート、ビニルベンジルクロリドとジビニルベンゼン及び
ビニルベンジルとエチレングリコールジメタクリレート
との四級化生成物が挙げられる。四級化モノマーを用い
ると、C1-、F-、Br-、I-又はCH3OSO3 -のような対イオン
がその構造に取込まれる。
水溶性アクリレート及びメタクリレートモノマーを用
いる場合には、使用するモノマーすべてが水溶性である
ことが必要である。適切なポリエチレン系不飽和モノマ
ー（架橋に要する）としては、N,N′−メチレンビスア
クリルアミド;N,N′−ノナメチレンビスアクリルアミ
ド；及びアルコキシル化された水溶性多官能アクリレー
トが挙げられる。水溶性四級化モノマーの場合、上記逆
懸濁重合プロトコールが用いられる。水溶性四級化モノ
マーから製造された微小球は、通常非硬質ヒドロゲルで
あり、極性（水及びアルコール）可溶性物質、例えば、
ヒドロキノン、サリチル酸メチル、昆虫忌避物質（アル
コール中）、紫外線防御物質（アルコール中）等を吸着
するのに有効であり、一方負電荷をもつヒドロゲルは塩
基性薬剤、例えば、アルカロイド、ステロイド等を吸着
するのに有効である。
本発明の好ましいポリマービーズは、イオン交換法に
見られるようなイオン相互作用以外で組成物に結局取込
まれるポロゲン及び／又は有効成分と反応あるいは相互
作用する反応性基を含まない。このようなビーズは、要
求されない反応を容易に行わず、予想される使用pH範囲
を超えても安定であり、普通の酸化還元に耐性があり、
予想される使用範囲内で安定でありかつ貯蔵寿命が比較
的長くなければならない。
本発明の好ましい局所用カチオンポリマー送達系は、
実質的に潰れていないビーズを含んでおり、４−ビニル
ピリジンとエチレングリコールジメタクリレート、４−
ビニルピリジンとジビニルベンゼン、２−ビニルピリジ
ンとジビニルベンゼン、２−ビニルピリジンとエチレン
グリコールジメタクリレート、エチルメチルビニルピリ
ジンとエチレングリコールジメタクリレートの共重合に
より形成される。これらの系の中でも４−ビニルピリジ
ンとジビニルベンゼンが特に好ましく、４−ビニルピリ
ジンとエチレングリコールジメタクリレートのコポリマ
ーが更に好ましい。
本発明のイオン性ヒドロゲル高分子材料は、イオン性
モノエチレン系不飽和モノマーと、水溶液中ですべての
割合で可溶性であるポリエチレン系不飽和架橋モノマー
の共重合生成物を含んでいる。
経口送達系に好ましいカチオンポリマーは、下記式： （式中、R1、R2、R3及びR4は同一か又は異なり、１〜６
個の炭素原子を有する飽和アルキル基であり、ｎ＝１−
４、ＸはCl、Ｆ、Br、Ｉ及びCH3OSO3からなる群から選
ばれる。）からなる群より選ばれたモノエチレン系不飽
和第四アンモニウムカチオンモノマーから生成され、該
水溶性ポリエチレン系不飽和架橋モノマーはN,N′−メ
チレンビスアクリルアミド、N,N′−ノナメチレンビス
クリルアミド及びアルコキシル化された水溶性多官能ア
クリレートからなる群より選ばれる。特に好ましいカチ
オンポリマーとしては、トリメチルアンモニウムエチル
メタクリル酸クロリドとN,N′−メチレンビスアクリル
アミドの共重合生成物がある（ポリ（PTMAEMCl−co−MB
A））。
経口送達系に好ましいアニオンポリマーは、下記式： （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は同一か又は異なり、１
−４個の炭素原子を有するＨ−飽和アルキルからなる群
より選ばれ、ＹはNa及びＫからなる群より選ばれる。）
からなる群より選ばれるモノエチレン系不飽和アニオン
モノマーの共重合生成物から生成され、該水溶性ポリエ
チレン系不飽和架橋モノマーはN,N′−メチレンビスア
クリルアミド、N,N′−ノナメチレンビスアクリルアミ
ド及びアルコキシル化された水溶性多官能アクリレート
からなる群より選ばれる。特に好ましいアニオンヒドロ
ゲルビーズは、メタクリル酸とＮ、Ｎ′−メチレンビス
アクリルアミドの共重合生成物（（ポリ）MA−co−MB
A）及びスチレンスルホン酸ナトリウムとN,N′−メチレ
ンビスアクリルアミドの共重合生成物（ポリ（SSS−co
−MBA））である。
本発明のポリマービーズは、10％より多い架橋、好ま
しくは約10〜約80％の架橋、最も好ましくは約20〜約60
％の架橋を有する。架橋％は、ポリエチレン系不飽和モ
ノマーの重量をポリエチレン系不飽和モノマーとモノエ
チレン系不飽和モノマーの双方を含むモノマーの全量で
割ったものとして当業者には定義されている。通常、モ
ノエチレン系不飽和モノマーはモノマー混合物の約20〜
80％、好ましくは40％で存在させ、ポリエチレン系不飽
和モノマーがその混合物の残りである。
局所適用される中性含浸剤の場合、ポリマービーズの
プロトン化は所望の含浸剤が多孔質網状組織内でからみ
つく前にあるいは後に行われる。本発明のカチオンビー
ズを得る方法は、例えば、懸濁液からこのように回収さ
れたビーズを酸性媒体でプロトン化するものである。特
に、本発明のビーズの表面に正電荷を得るためには、ビ
ーズを重合工程から回収した後、３％塩酸塩水溶液のよ
うな酸洗浄が行われる過剰の酸は、pH約１〜約４、好ま
しくはpH3を有する第２塩酸塩溶液で除去される。
また、本発明のビーズは、0.1Nフタル酸水素カリウ
ム、0.1N HCl及び脱イオン水を含むpH3緩衝化洗浄液で
プロトン化される。この緩衝化洗浄液を使用すると過剰
の酸を除去する必要がなく、このように処理されたビー
ズは直接ろ過及び乾燥される。
微小球が形成及び乾燥されると、接触吸着により含浸
剤が含浸される（この工程はイオン交換が有効成分を導
入する方法でない限りプロトン化の前にあるいは後に行
われる）。場合によっては、含浸剤は粘度を低下させて
吸着を促進する、効力を低下させる等のために適切な有
機溶媒に溶解したものとして用いられる。かかる溶媒の
具体例は、流動パラフィン、エーテル、石油エーテル、
メタノール、エタノール及び高級アルコールのようなア
ルコール、ベンゼン及びトルエンのような芳香族、ペン
タン、ヘキサン及びヘプタンのようなアルカン、アセト
ン及びメチルエチルケトンのようなケトン、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化メチレン及び二塩化エチレンのよ
うな塩素化炭化水素、酢酸エチルのような酢酸塩及びイ
ソプロピルミリスチテート、ジイソプロピルアジペート
及び鉱物油のような油脂である。この溶液を吸着させた
後、溶媒を蒸発させるか又は含浸剤と共に孔の内部に保
持させることができる。局所処方に典型的に用いられる
他の処方材料、例えば、担体又は芳香剤、防腐剤、酸化
防止剤のような補助剤が混合されてもよく、他の軟化剤
を存在させることもできる、含浸剤及び存在させる他の
材料と共にビーズの内外に取込まれる。
本発明のイオン性ポリマービーズ送達系に取込まれる
物質は個別に用いても混合しても所望の効果が得られ
る。純粋な活性物質、活性物質の混合物あるいは活性物
質の溶液かの含浸剤は、通常、含浸されたビーズの全量
の約５〜約65％を含んでいる。活性物質が特に強い場合
には、通常希釈溶液とし、有効成分自体の重量％は含浸
されたビーズの全量に対して0.01％ほどの低い範囲とす
ることができる。
局所用に適切な活性含浸剤としては、美容、治療及び
他の使用を含む局所適用に企図された種々の活性物質を
包含する。具体的な物質とては、紫外線吸収物質（紫外
線防御物質）、ステロイド剤、昆虫忌避剤、レチノイン
酸、芳香剤、ミノキシジル、軟化剤等が挙げられる。か
かる物質をポリマービーズ送達系に取込む具体的な方法
は、同時係属出願第091,647号及び同第112,971号に教示
されており、これらの開示を参考として本明細書に引用
する。
局所用組成物が上記１段又は２段法で調製されると、
単独で用いられる又は更に担体もしくは賦形剤又はビー
ズ表面の表面電荷を中和することができなければ、少な
くともわずかに酸性のpH、好ましくはpH約６以下、更に
好ましくはpH約３〜４を有するほとんどの種類の生成物
に混合される。本組成物は、乾燥末である本組成物を皮
膚に簡単に塗布することにより単独で用いられる。
本発明の局所適用に有効な含浸ビーズは、液状又は固
形組成物又はゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟
膏、噴霧剤、パウダー、オイル、スティック等のような
皮膚治療に一般に用いられるタイプの製剤にも混合され
る。具体的な適用面又は方法に適切な賦形剤は、当業者
に容易に明らかである。例えば、本発明の組成物、特に
UV吸収組成物は、美容及び紫外線防御特性を付与するた
めに他の製品に混合される。本発明のUV吸収組成物は、
吸収が強くかつ水に反発する最終製品が探求されている
メーキャップファンデーション、日焼け製品等と混合す
るのに適していることが理想的である。
ケラチン物質、特にヒト皮膚及び毛髪に適用すること
により用いられる本発明の局所用組成物及び製剤におい
ては、個々のポリマー粒子のカチオン表面電荷が組成物
の皮膚及び毛髪への付着を促進して、適用されている活
性物質の持続性を高める。
本発明のイオン性ヒドロゲル組成物は、治療、衛生、
鎮痛剤、化粧品等の目的にヒト又は他の動物に送達する
ために用いらいれる。そのような目的の場合、本組成物
は、経口的、脈管内、眼内、腹腔内及び類似の生体内使
用に送達される。
本発明のヒドロゲル組成物の主な生体内使用は、ヒト
及び動物適用における薬剤及び他の医薬剤の送達に対す
るものである。本発明の系によって送達される具体的な
薬剤としては、鎮痛剤、麻酔剤、駆虫剤、抗菌剤、解熱
剤、防腐剤、抗結核剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、心臓作
用剤、下剤、化学療法剤、コルチコイド剤（ステロイド
剤）、抗うつ剤、診断助剤、利尿剤、酵素剤、去痰剤、
ホルモン剤、催眠剤、ミネラル剤、栄養補強剤、副交感
神経刺激興奮剤、カリウム補充剤、鎮静剤、サルファ
剤、刺激剤、交感神経興奮剤、精神安定剤、泌尿器抗感
染剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ビタミン剤、キサンチ
ン誘導剤が挙げられる。
本発明のアニオンヒドロゲルは、胃よりむしろ腸で放
出されるべきカチオン薬剤の経口送達に特に有効であ
る。かかる薬剤としては、抗生物質、ビタミン剤、非ス
テロイド系抗炎症物質等が挙げられる。貯蔵中及び組成
物が胃を通過する間に負の表面電荷により薬剤がヒドロ
ゲルにイオン結合する。しかしながら、腸の高pH環境に
曝されると、典型的なイオン交換過程において腸内のナ
トリウム及びカリウムのような正に荷電したイオンと交
換する。次いで、薬剤がヒドロゲル粒子の孔内部の網状
組織から放出される。
アニオン薬剤の場合には、カチオンヒドロゲルが経口
送達に用いられる。その場合、腸内に存在する胆汁酸塩
がビーズの正の表面電荷と交換して薬剤を放出する。
経口薬剤送達の場合、薬剤を担持するポリマーヒドロ
ゲル粒子が、例えば、Remington's Pharmaceutical Sci
ences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,16th
Ed.,1982に記載されているように種々の既知の剤形に
取込まれ、この開示を参考として本明細書に引用する。
投与されるべき組成物又は製剤は、イオン性ヒドロゲル
粒子内に含有された薬剤の前選択量を含んでいる。通
常、薬学的に許容しうる非毒性の剤形は、医薬品のマン
ニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、
グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等の慣用的
な賦形剤を用いて調製される。かかる組成物は、液剤、
懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等とすること
ができる。
脈管内及び筋肉内投与の双方を包含する非経口投与の
場合、本発明のイオン性ヒドロゲルポリマー粒子は、通
常、注射用水又は食塩水担体に懸濁される。かかる処方
は、当該技術において周知である。
下記のものは、具体的な各種含浸剤に特有の考察並び
に調製及び用途の実施例である。これらの実施例は具体
的に説明するためだけに示され、それだけで本発明を限
定するものではない。特にことわらない限り、部及び％
はすべて重量である。
実験 A.局所処方 実施例Ｉ 本実施例は、本発明の４−ビニルピリジン／エチレン
グリコールジメタクリルレートポリマービーズの調製を
示すものである。手順を下記に示す： 電動スターラー、還流コンデンサー、温度計及び窒素
導入口を備えた1000mlの四つ口反応フラスコを評価し、
窒素でパージした。300部の脱イオン水、2.5部のアラビ
アゴム及び2.5部の商標Marasperse N−22（Reed Ligni
n）のリグノスルホネートを反応フラスコに加えた。分
散媒（アラビアゴム及びMarasperse）が溶解して水相を
形成するまで、この混合液を油浴中約50℃で撹拌しなが
ら加熱した。
この混合液に40部の４−ビニルピリジン、60部のエチ
レングリコールジメタクリレート、0.8部の過酸化ベン
ゾイル（70％有効成分及び30％水）及び50部のトルエン
（ポロゲン）の溶液を加えた。調整した速度（約900rp
m）で水相及び有機溶液を撹拌すると、小滴試料を光学
顕微鏡を用いて肉眼考察して求めた場合、５〜100ミク
ロンの小滴径を有する多数の小滴を得、小滴が分散媒で
安定化されていた。
次いで、反応混合液を60〜65℃で20分間加熱し、74〜
76℃で更に８時間加熱を続けて孔の網状組織内にからみ
ついたトルエンを有する架橋４−ビニルピリジン／エチ
レングリコールジメタクリレートの多孔性ビーズを形成
した。次いで、この反応混合液を室温まで冷却し、多孔
性ポリマービーズをろ過により反応フラスコから取り出
した。ろ過したビーズをまず１リットルの脱イオン水で
２回洗浄して分散媒を除去し、次に１リットルのイソプ
ロパノールで２回洗浄して未反応残留モノマーとトルエ
ンを除去した。次いで、ビーズを80〜90℃のオーブンで
約８時間乾燥した。
収量は、不透明なビーズ87.0gであった。これらのビ
ーズの平均粒径は、Sedimentation Micromeritics Inst
rument社による測定の場合、25ミクロンであった。粒径
測定法は、装置に添付されたMicrosizer 5300 Particle
Size Analyzer Instruction Manual,（1984）に詳細に
記載されている。
精製ビーズ試料の表面積をB.E.T.窒素分析法で求める
と11.05m2/gであり、孔容量を水銀イントルージョン法
で求めると0.14ml/gであった。
実施例II 本実施例は、実施例Ｉの４−ビニルピリジン／エチレ
ングリコールジメタクリレートポリマービーズのプロト
ン化を示すものである。
1000mlのフラスコに、80.0gの実施例Ｉの予備成形多
孔性ビーズ及び300mlの３％塩酸塩水溶液を加えた。
このスラリーを３時間撹拌した後、多孔性ポリマーカ
チオンビーズをろ過し、塩酸塩希釈液,pH3で洗浄して過
剰の３％酸溶液をポリマービーズから除去した。次い
で、ビーズを75℃のオーブンで８〜10時間乾燥した。水
中の水素イオン（H+）量を測定すると0.78meq/gであっ
た。
実施例III 本実施例は、４−ビニルピリジン／ジビニルベンゼン
ポリマービーズの調製及びプロトン化を示すものであ
る。手順を下記に示す： 反応装置は実施例Ｉのように調製した。反応フラスコ
に600部の脱イオン水、0.6部のアラビアゴム及び6.0部
のMarasperse N−22を加えた。水溶液をすべての固形分
が溶解されるまで室温で撹拌した。
フラスコに35部の４−ビニルピリジン、65部のジビニ
ルベンゼン（ジビニルベンゼン55％、エチルビニルベン
ゼン45％）、100部のイソブタノール及び1.0部のDuPont
社製商標VAZO 67の2,2′−アゾビス（２−メチルブタン
ニトリル）の有機溶液を加えた。小滴が実施例Ｉのよう
に形成されるまで、反応混合液を約1300rpmで撹拌し
た。次いで、撹拌を800rpmに下げた時点で、この反応混
合液を75℃に加熱した。この温度で８時間反応を続け
た。
不透明な多孔性ビーズをろ過により集め、500mlの脱
イオン水で３回洗浄した。ビーズを500mlの0.1N HCl溶
液中で30分間撹拌することによりプロトン化を行った。
ビーズをろ過し、塩酸塩希釈液,pH3で洗浄して過剰の酸
を除去した。残留モノマーとポロゲンを実施例Ｉのよう
に除去した。ビーズを80〜90℃のオーブンで約８時間乾
燥した後、乾燥末を得た。収量は93gであった。平均粒
径、表面積及び孔容量は、各々36ミクロン、2.21m2/g及
び0.073ml/gであった。
実施例IV 本実施例は、緩衝化洗浄液を用いて、本発明のポリマ
ービーズをプロトン化する別法を示すものである。手順
を下記に示す： 1000mlのビーカーに100gの実施例Ｉの予備形成多孔性
ビーズ、250mlのpH3.0バッファー（500部の0.1Nフタル
酸水素カリウム及び223部の0.1N HClを含む）及び250ml
の脱イオン水を加えた。この混合液を30分間撹拌した
後、ろ過した。四級化ビーズを80〜90℃のオーブンで６
〜10時間乾燥した。
実施例Ｖ 本実施例は、ポロゲンとしてキシレンを用いた４−ビ
ニルピリジン／エチレングリコールジメタクリレートビ
ーズの調製を示すものである。手順を下記に示す： 1000mlの反応フラスコに実施例Ｉで記載した水性分散
液を充填した。ポロゲンとしてトルエンでなく50部のキ
シレン（オルト、メタ及びパラ異性体の混合物）を用い
る以外は実施例Ｉのように有機溶液を調製した。小滴サ
イズが10〜60ミクロンになるまで、反応物を1300rpmで
撹拌した。次いで、反応物を65℃まで加熱し、この温度
で20分間維持した。800rpmに下げて撹拌し、反応物を75
℃まで加熱した。この温度で８時間反応を続けた。
多孔性ビーズをろ過により集め、500mlの脱イオン水
で洗浄した。次いで、ビーズを実施例IVに記載されてい
るようにpH3.0バッファーで四級化した。ビーズを500ml
のアセトンで３回すすぐことにより、残留モノマーとポ
ロゲンを除去した。80〜90℃のオーブンで約８時間乾燥
した後、61gのビーズを得た。平均粒径、表面積及び孔
容量は、各々22.5ミクロン、3.03m2/g及び0.68ml/gであ
った。
実施例VI 本実施例は、実施例IIのカチオンビーズにおいて紫外
線吸収物質（紫外線防御物質）に置き換えることを示す
ものである。手順を下記に示す： 実施例IIで得られた多孔性カチオンポリマービーズの
18.0部と30部のイソプロパノールとガラスフラスコ中室
温でアジテーターを用いて混合した。次いで、７部のオ
クチルジメチルPABA及び２部のオキシベンゾンを含む1
2.0部の紫外線防御物質混合物を徐々に加えた。得られ
た懸濁液を約20分間撹拌した。次いで、溶媒を室温で24
時間フュームフード内で蒸発乾固した。約40％の紫外線
防御物質混合物がカチオンポリマービーズの孔内にから
みついた。
実施例VII ４−ビニルピリジン／エチレングリコールジメタクリ
レート（４−VP/EGDMA）にコポリマービーズがヒト皮膚
に付着及び保持することをヒト被検者において調べた。
非プロトン化及びプロトン化４−VP−EGDMAビーズを上
記実施例Ｉ及びIIに記載されているように調製し、油溶
性色素（Oil Red EGN）を混ぜた。ビーズの小試料から
色素を抽出し、増量％（色素の重量／（色素とビーズの
重量）×100）を分光光度法を用いて定量した。非プロ
トン化ビーズが0.9％増量し、プロトン化ビーズが1.0％
増量したことがわかった。
各々のビーズ調製物の測定量（それぞれの手に１ポリ
マー）を6.14cm2の面を覆う被検者の印を付けた前腕に
付着した。次いで、腕を５秒間水に浸した後、除去し
た。これを５回繰り返し（この間手は乾燥しなかっ
た）、界面活性剤溶液で洗浄することにより、皮膚に保
持されたポリマーを回収した。色素から抽出し、それを
分光光度法を用いて定量し、抽出された色素量をポリマ
ー量と相関させることにより、保持されたビーズ量を求
めた。結果を表１に示す。
これらの結果は、多量のプロトン化ポリマーの方が非
プロトン化ポリマーより皮膚に保持されることを示し
た。
B.イオン性ヒドロゲル： 調製及び経口処方 実施例VIII 本実施例は、逆懸濁重合を用いたPTMAEMCLカチオンヒ
ドロゲルビーズの調製を示すものである。
下記材料を用いる： 連続相 連続相を下記成分と予備混合する： EMSORB2500（ソルビタンモノオレエート） 24g ヘプタン 600g EMSORB2500をヘプタンと手で撹拌して簡単に混合し
た。
不連続相 不連続相を下記成分と予備混合する： 脱イオン水 300 ml 過硫酸カリウム 1.8g MBA 30 g Sipomer（TMAEMCL） 90 g MBAを約55〜60℃の温度で水に溶解した。MBAが完全に
溶解したとき、Sipomerとこの溶液とを混合した。次い
で、開始剤（K2S2O8）を加えた。不連続相溶液を64℃以
下の温度に維持した後、連続相溶液と混合した。
連続相溶液を２リットルの反応釜中60℃で予熱した。
反応釜を約1.5時間窒素でパージした後、モノマーを加
えた。1000rpmで撹拌を開始し、モノマー溶液を反応釜
に加えた。反応温度を75℃に上げた。重合が約64℃で徐
々に始まり、重合中顕著な発熱泡立ちが見られた。
ヒドロゲルビーズが形成された後、撹拌速度を600rpm
に下げ、撹拌速度を600rpm、75℃で６時間維持した。
反応容器を冷却した後、混合液をろ過し、ろ液が無色
になるまで脱イオン水で洗浄した。
次いで、ヒドロゲルビーズを500mlのメタノールに懸
濁し、1.5時間撹拌し、再びろ過した。この工程をろ液
が無色になるまで２回繰り返した。ヒドロゲルビーズを
再び水洗してろ液に残留モノマーが残らないようにした
（ろ液が半透明である場合、ろ液が透明になるまで洗浄
工程を繰り返した）。ろ液が無色になると、ヒドロゲル
ビーズをメタノールとアセトン（1:1）の混合液で洗浄
し、アセトンの比率を増すことにより徐々にヒドロゲル
ビーズを乾燥した。ヒドロゲルビーズをアセトンから蒸
発させるために排気フード内に入れたままにした。次い
で、ヒドロゲルビーズを真空オーブン中50℃で８時間乾
燥した。ビーズの膨潤前後の両方で光学顕微鏡写真を取
った。これらを図１に示す。
ヒドロゲルビーズの特徴 上記手順に従い20〜60％の架橋含量を用いて実施例VI
IIのように製造したカチオンヒドロゲルを製造した。ミ
クロゲルが吸着する水の量を調べるために、ゲルを正方
形のディスク（2.5cm×2.5cm×0.16cm）に注型した。平
衡水率（EWF）を膨潤ディスクと乾燥ディスクとの間の
重量の変化として測定した。EWFは、架橋含量が20％か
ら80％に増加するにつれて0.85から0.78に減少した（図
１）。試料すべての不連続相は、83重量％の水を含んで
いた。Ｄ＆CRed No.28の放出プロファイルは、制御放出
の引き金を示した（図２）。図２は、マクロ多孔性ビー
ズ単独（曲線Ａ）、アニオン界面活性剤（生体塩に似せ
るため）と混合した際の本発明によるカチオンヒドロゲ
ル（曲線Ｂ）及び中性界面活性剤（polyox）中のイオン
性ヒドロゲル（曲線Ｃ）を比較して、イオン性ヒドロゲ
ルを水あるいは水と非イオン性界面活性剤（0.5％polyo
x）中でインキュベートした場合、検出できる放出を生
じなかったことを示すものである。しかしながら、試料
をアニオン界面活性剤（0.5％ラウリル硫酸ナトリウ
ム）を含む放出液に加えると色素を放出した。放出速度
は、対照（曲線Ａ）により我慢でありかつアニオン界面
活性剤（生体塩に似ている）がアニオン色素と交換して
カチオンポリマーと錯体をつくるイオン交換機構の結果
であった。
水に膨潤したヒドロゲルディスクの重量増加分を測定
することにより、重合中の水分含量の関数としての水分
平衡割合と架橋密度との関係を求めた。図３は、ヒドロ
ゲルの水分平衡割合が重合中の水分含量に正比例して増
加しかつ架橋密度に実質的に依存しないことを示すもの
である。これはヒドロゲルが非常に膨張した形で重合
し、引き続き水分を制限する要因になったことを示した
ものである。イオン性ヒドロゲルはポリ（TMAEMC1−co
−MBA）とした。
米国特許第4,690,825号で製造及び開示されているよ
うに、一般に同じ種類の物質をマクロ多孔性物質の孔内
部に重合した。Ｄ＆C Red No.28の代表的な放出プロフ
ァイルをPolyoxあるいはSDS界面活性剤を含む放出液と
して図４に示す。ヒドロゲル系の場合に示されているよ
うに、アニオン界面活性剤（SDS）が存在するまでカチ
オンゲル充填スポンジからアニオン色素を放出しなかっ
た。色素のSDS放出液への放出速度はゲルのないミクロ
スポンジ物質と同じであった。即ち、イオン性ヒドロゲ
ル充填ミクロスポンジによって有効成分の放出プロファ
イルを処理するのに数種の機構が役立っている。ヒドロ
ゲルは水に曝されると膨潤するので、孔の中から活性分
をしぼり出すことにより有効成分を放出することがで
き、またヒドロゲルは膨潤されるまで活性分に対して透
過できない密度の高い被覆物又は栓として作用すること
ができる。更に、ヒドロゲルは、既に証明されているよ
うにイオン交換機構によってイオン活性分の放出を制御
することができる。
実施例IX 酸性タイプの成分をからみつけかつ交換に適切なアニ
オンに曝されるまで成分を放出しないことを示した実施
例VIIIで述べたポリ（TMAEMCl−co−MBA）ヒドロゲル
は、安定なカチオン電荷（第四アミン基）を含んでい
る。多くの薬学的に活性な物質は塩基性材料であるの
で、従来の塩基性ヒドロゲル材料は塩基性薬剤を結合し
ない。従って、塩基性有効成分、例えばアルカロイドに
対するヒドロゲルの適用の可能性を広げるために、ポリ
（メタクリル酸−コ−N,N′−メチレンビスアクリルア
ミド）、［ポリ（MA−co−MBA）］ヒドロゲルが合成さ
れた。
10−15％の架橋（w/w）からなるヒドロゲルを実施例V
IIIで述べた逆懸濁重合により調製した。ポリ（TMAEMCl
−co−MBA）ヒドロゲルに見られるように、架橋含量の
少ないポリ（MA−co−MBA）材料は乾燥中凝集する傾向
があった。
放出速度実験のモデル塩基性有効成分としてテトラサ
イクリン−HClを、これがUV検出性及び水溶性のあるこ
とから選択した。膨潤したゲルマトリックスの脱イオン
水へのテトラサイクリン−HClの放出特性を50％架橋ビ
ーズについて求めた。テトラサイクリン−HCl拡散係数
に関するゲル電荷密度の影響を、0.5％塩化ベンザルコ
ニウム、カチオン界面活性剤を含む放出液についても調
べた。ポリ（MA−co−MBA）ポリマー系から0.5％塩化ベ
ンザルコニウム又は水の溶解媒体へのテトラサイクリン
−HClの放出プロファイル（図５）は、対照とあまり差
がなかった。
図６は、pHの関数としてカチオン及びアニオンヒドロ
ゲルの膨潤挙動を示すものである。ポリ（TMAEMCl−co
−MBA）、25％TMAEMCL及びポリ（SSS−co−MBA）,30％S
SSの電荷密度は、pHに依存しない。従って、これらの材
料の膨潤挙動はpHに依存しない。ポリ（MA−co−MB
A）、10％MAの電荷密度はpHの関数であり、この材料は
高pHで負に荷電されるようになる。即ち、この材料のpH
が高くなるにつれて、膨潤のが増大する。1gの乾燥材料
を目盛りの付いたシリンダーに入れ、バッファー溶液を
25cmの深さまで加えることにより、膨潤を求めた。材料
とバッファーを平衡化した後、容量を読み取った。
理解を明らかにするために、前述の本発明を具体的な
説明及び実施例によってかなり詳細に記載してきたが、
ある種の変更や修正を次の請求の範囲内で行ってよいこ
とは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｆ 220/34 ＭＭＲ Ｃ０８Ｆ 220/34 ＭＭＲ Ｃ０８Ｌ 101/14 ＬＴＢ Ｃ０８Ｌ 101/14 ＬＴＢ (72)発明者 カーツ マーティン エイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94025 メンロパーク ウィットニー コート ５ (72)発明者 チェン タイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94040 マウンテン ヴィュー ケンゾ ー コート 3375 (72)発明者 リーオウ クリスチン ジェイ ワイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94043 マウンテン ヴィュー 163 ウ ェスト ミドルフィールド ロード 777 (72)発明者 ユーリー ロバート ピー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94019 ハーフムーン ベイ ３ スプ ルース ストリート 691 (72)発明者 フロイクス マイケル アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94040 マウンテン ヴィュー ウッド ストック レーン 3433

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】イオン性のモノエチレン性不飽和モノマー
    と、あらゆる割合で水性溶液中に可溶である多価エチレ
    ン性不飽和架橋用モノマーとのコポリマーを含むイオン
    性ポリマーヒドロゲルであって、該コポリマー中の前記
    架橋用モノマーの重量パーセントに対して直線的に比例
    する膨潤度を有すると共に、水で平衡化したときの該ヒ
    ドロゲルの平衡水率が重合中に用いた水の量に依存する
    ヒドロゲル。
  2. 【請求項２】イオン交換体として使用される請求項１の
    ヒドロゲル。
  3. 【請求項３】前記ヒドロゲルが、該ヒドロゲルと反対の
    電荷を有する対イオンに対する結合親和性を生ずるのに
    充分な電荷密度であって、重量分布係数法により測定し
    て少なくとも1.0×106ml/gの電荷密度を有する、請求項
    １のヒドロゲル。
  4. 【請求項４】前記ヒドロゲルが、該ヒドロゲルと反対の
    電荷を有する対イオンに対する容量がヒドロゲル及び対
    イオンの総重量に基づいて少なくとも45重量％となるに
    充分な気孔率と、電荷密度とを有する、請求項１のヒド
    ロゲル。
  5. 【請求項５】電荷密度が５〜10meq/gヒドロゲルであ
    る、請求項２のヒドロゲル。
  6. 【請求項６】前記架橋用モノマーの重量パーセントが総
    ヒドロゲルの20〜60重量％であるとき及び重合中に用い
    た水の容量パーセントが反応混合物の総容量の75〜85％
    であるときに、前記ヒドロゲルが1.2〜1.8の膨潤度を示
    す、請求項１のヒドロゲル。
  7. 【請求項７】前記ヒドロゲルがカチオン性であり、前記
    イオン性のモノエチレン性不飽和モノマーが下式の化合
    物からなる群から選ばれる４級アンモニウム化合物であ
    り、そして前記多価エチレン性不飽和架橋用モノマーが
    N,N′−メチレンビスアクリルアミド、N,N′−ノナメチ
    レンビスアクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶
    性多官能性アクリレートからなる群から選ばれる、請求
    項１のヒドロゲル。 （式中、R1、R2、R3、及びR4は同一でも異なっていても
    よい１〜６個の炭素原子を有する飽和アルキル基であ
    り、ｎ＝１〜４、ＸはCl、Ｆ、Br、及びＩからなる群か
    ら選ばれる。）
  8. 【請求項８】前記ヒドロゲルがアニオン性であり、前記
    イオン性のモノエチレン性不飽和モノマーがCH2＝Ｃ
    （Ｒ）−COOH（Ｒは１〜４個の炭素原子を有する飽和ア
    ルキル基である。）からなる群から選ばれるアクリル酸
    及びアルキルアクリル酸からなる群から選ばれ、そして
    前記多価エチレン性不飽和架橋用モノマーがN,N′−メ
    チレンビスアクリルアミド、N,N′−ノナメチレンビス
    アクリルアミド、及びアルコキシレート化水溶性トリア
    クリレートからなる群から選ばれる、請求項１のヒドロ
    ゲル。
  9. 【請求項９】前記ヒドロゲルがアニオン性であり、前記
    イオン性のモノエチレン性不飽和モノマーが下式の化合
    物からなる群から選ばれ、そして前記多価エチレン性不
    飽和架橋用モノマーがN,N′−メチレンビスアクリルア
    ミド、N,N′−ノナメチレンビスアクリルアミド、及び
    アルコキシレート化水溶性多官能性アクリレートからな
    る群から選ばれる、請求項１のヒドロゲル。 （式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は同一でも異なってい
    てもよく、Ｈ及び１〜４個の炭素原子を有する飽和アル
    キル基からなる群から選ばれ、ＹはNa及びＫからなる群
    から選ばれる。）
  10. 【請求項１０】予め選択された環境における対イオンと
    溶質イオンとの制御されたイオン交換のための組成物で
    あって、前記組成物は、架橋したイオン性ポリマーヒド
    ロゲル粒子を含み、該ヒドロゲル粒子がその中に対イオ
    ン性結合を有する内部気孔の網状構造を形成し、該ヒド
    ロゲル粒子が、対イオンと内部気孔からの溶質イオンと
    の交換速度を環境条件の変化に対応して変化させるよう
    に選択される物理的及び化学的特性を有する組成物。
  11. 【請求項１１】前記ヒドロゲルが実質的に球の形態にあ
    り、そして１〜50ミクロンの平均直径、0.1〜1.0cc/gの
    総気孔容積、及び１〜20m2の平均気孔表面積を有する多
    孔質ビーズである、請求項10の組成物。
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