JP2520318B2

JP2520318B2 - スルホニルアルキルカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JP2520318B2
Application number: JP2076313A
Authority: JP
Inventors: 牧雄北澤; 増夫赤羽; 泰志中野; 敦椿; 和明佐藤; 正昭阪; 通洋小林
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-26
Filing date: 1990-03-26
Publication date: 1996-07-31
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JPH03275664A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬品として有用なスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式〔式中のArはキノリル基または式（式中のＸは鎖中に酸素原子、カルボニル基あるいは両
者を同時に含むこともある炭素数２〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルキレン基である）で表される基であ
り、R¹およびR²は同じでも異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数１〜10の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
であり、R³は水素原子または炭素数１〜４の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基であり、ｎは１または２であ
る〕で表されるスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に
関するものである。

従来の技術 CCKはガストリン（gastrin）、セクレチン（secreti
n）と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺
激、胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られ
ている。

近年、CCKに関する研究が進められ、各種疾患におけ
るCCKの関与について解明されてきた。

その結果、特異的、競合的かつ可逆的なCCK受容体拮
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようにな
り、注目を集めている。

消化性潰瘍治療剤として用いられている、式で表されるプログルミド（Proglumide）がCCK受容体拮
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61−44855、同62−181246、同63−27468、
同63−165352、同63−201156、EP−A1−0308885、EP−A
2−0272228、WO 87/03869、同88/05774、同89/0243
1）。

これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパ
ラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合
物はこれらの化合物とは全く構造を異にするものであ
る。

発明が解決しようとする課題本発明の目的はCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用なスルホニルアルキルカルボン酸
誘導体を提供することである。

課題を解決するための手段本発明者らは、CCK受容体拮抗作用を有する新しい化
合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体拮抗作
用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎
などの疾患の予防および治療剤として有用であることを
見出し本発明を成すに至った。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８の結合
に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネ
ジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有
用である。

本発明の一般式（Ｉ）のArの定義において、式（式中のＸは前記と同じ意味をもつ）で表される基と
は、環内に酸素原子、カルボニル基あるいは両者を同時
に含むこともある環状化合物と縮合したフェニル基であ
り、例えば、インダニル基、2,3−ジヒドロベンゾフラ
ニル基、１−オキソインダニル基、２−オキソインダニ
ル基、2,3−ジヒドロ−２−オキソベンゾフラニル基、
2,3−ジヒドロ−３−オキソベンゾフラニル基、5,6,7,8
−テトラヒドロナフチル基、クロマニル基、イソクロマ
ニル基、１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル
基、２−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基、
２−オキソクロマニル基、３−オキソクロマニル基、４
−オキソクロマニル基、１−オキソイソクロマニル基、
３−オキソイソクロマニル基、４−オキソイソクロマニ
ル基などをあげることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造することができる。

すなわち、一般式（式中のR⁴は炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状の
アルキル基であり、Ar、R¹、R²およびｎは前記と同じ意
味をもつ）で表されるアリールチオアルキルカルボン酸
誘導体を適当な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて加
水分解することにより製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出
発原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は
新規化合物であり、以下のようにして製造することがで
きる。

すなわち、一般式 Ar−SH （IV）（式中のArは前記と同じ意味をもつ）で表されるチオー
ル類と、一般式（式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｎは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式（式中のAr、Ａ、Ｂおよびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法
により加水分解、モノエステル化を行って、一般式（式中のAr、R⁴およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を得る。

次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体
と、一般式（式中のR¹およびR²は前記と同じ意味をもつ）で表され
るアミン類とを反応させることにより一般式（III）の
化合物を製造することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を好適に実
施するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒
例えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルない
しやや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えば
ｍ−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２
〜３時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一
般式（Ｉ）の化合物でR³が炭素数１〜４の直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基である化合物を得る。次いで、
これを常法に従い加水分解することにより一般式（Ｉ）
の化合物でR³が水素原子である化合物を得る。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種の光学
活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ体また
はその混合物のいずれをも用いることができる。

また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でR³が水素原子
であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容され
る塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。さらに、一般
式（Ｉ）の化合物でArがキノリル基の場合は塩酸塩、硫
酸塩などのような酸付加塩とすることもできる。これら
の薬理学的に許容される塩も同様にCCK受容体拮抗作用
を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎な
どの疾患の予防および治療剤として有用である。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。

投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の
種類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口
投与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、非経口投与
の場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与され
る。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳
細に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物
の融点はすべて未補正である。

参考例１２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（１−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルチオ）プ
ロピオン酸１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフタレ
ンチオール1.07gと、２−メチレングルタロニトリル0.5
5mlをエタノール20mlに溶かし、トリトンＢ（40％メタ
ノール溶液）１滴を加えたのち４時間加熱還流させた。
反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン
／ジエチルエーテル／ヘキサン＝5/1/1）で精製し、油
状の２−（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−
ナフチルチオメチル）グルタロニトリル1.49gを得た。

IR（neat）：ν_CN 2240cm^-1 ν_Ｃ＝０ 1670cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:2.0〜2.3（4H,m）,2.45〜2.75（4H,m）,2.85〜3.05
（3H,m）,3.19（1H,dd,J＝7.1,13.7Hz）,3.33（1H,dd,J
＝6.6,13.7Hz）,7.2〜7.35（2H,m）,7.99（1H,d,J＝8.2
Hz）２−（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナ
フチルチオメチル）グルタロニトリル1.40gを酢酸10ml
に溶かし、濃塩酸5mlを加え10時間加熱還流させた。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸
を加え酸性としジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点132〜134℃の２−（１−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−６−ナフチルチオメチル）グルタル酸1.25
gを得た。

元素分析値：（C₁₆H₁₈O₅Sとして）Ｃ％Ｈ％計算値 59.61 5.63 実測値 59.60 5.58 IR（KBr）：ν_Ｃ＝０ 1695,1670cm^-1 NMR（DMSO−d₆） δ:1.7〜2.7（9H,m）,2.91（2H,t,J＝6.0Hz）,3.16（1
H,dd,J＝8.8,13.2Hz）,3.27（1H,dd,J＝5.5,13.2Hz）,
7.15〜7.35（2H,m）,7.76（1H,d,J＝8.8Hz）,12.34（2
H,br s）２−（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナ
フチルチオメチル）グルタル酸1.03gをメタノール10ml
に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸10mgを加え40℃で４
時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝10/1）で精製し、油状
の２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（１−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルチオ）
プロピオン酸1.16gを得た。

IR（neat）：ν_Ｃ＝０ 1730,1630cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:1.95〜2.2（4H,m）,2.35〜2.55（2H,m）,2.63（2H,
t,J＝6.0Hz）,2.7〜2.85（1H,m）,2.92（2H,t,J＝6.0H
z）,3.10（1H,dd,J＝6.6,13.7Hz）,3.33（1H,dd,J＝7.
7,13.7Hz）,3.67（3H,s）,7.14（1H,d,J＝1.7Hz）,7.19
（1H,dd,J＝1.7,8.2Hz）,7.94（1H,d,J＝8.2Hz）参考例２参考例１と同様にして表の化合物（油状）を製造し
た。

参考例３２−メトキシカルボニルメチル−３−（２−キノリルチ
オ）プロピル酸２−キノリンチオール0.49gと３−メトキシカルボニ
ル−２−メチレンプロピオン酸ナトリウム0.50gをメタ
ノール30mlに溶かし、トリトンＢ（40％メタノール溶
液）10滴を加えたのち20時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮後、１規定塩酸3mlで中和し酢酸エチルで
抽出したのち水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝10/1）で精製し、油状の２−メトキシ
カルボニルメチル−３−（２−キノリルチオ）プロピオ
ン酸0.11gを得た。

IR（neat）：ν_Ｃ＝０ 1735,1710cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:2.74（1H,dd,J＝4.9,16.5Hz）,2.93（1H,dd,J＝7.7,
16.5Hz）,3.25〜3.45（2H,m）,3.68（3H,s）,3.93（1H,
dd,J＝3.3,13.7Hz）,7.24（1H,d,J＝8.2Hz）,7.4〜8.05
（5H,m）参考例４４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（１−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルチオ）ペ
ンタン酸メチル２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（１−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルチオ）
プロピオン酸0.60gを乾燥ベンゼン5mlに溶かし、塩化チ
オニル0.26mlを加え２時間加熱還流させた。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、油状の残留物を得た。この残留物の
乾燥塩化メチレン5ml溶液を、ジペンチルアミン0.36ml
およびトリエチルアミン0.25mlの乾燥塩化メチレン5ml
溶液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室温で11時間反応
させた。反応液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メ
チレン／ジエチルエーテル／ヘキサン＝1/1/2）で精製
し、油状の４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５
−（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチ
ルチオ）ペンタン酸メチル0.58gを得た。

IR（neat）：ν_Ｃ＝０ 1730,1675,1635cm^-1 NMR（CDCl₃） δ:0.80（3H,t,J＝7.1Hz）,0.89（3H,t,J＝7.1Hz）,1.0
〜1.65（12H,m）,1.9〜2.5（6H,m）,2.62（2H,t,J＝6.0
Hz）,2.91（2H,t,J＝6.0Hz）,2.95〜3.45（7H,m）,3.67
（3H,s）,7.11（1H,d,J＝1.7Hz）,7.15（1H,dd,J＝1.7,
8.2Hz）,7.93（1H,d,J＝8.2Hz）参考例５参考例４と同様にして表の化合物（油状）を製造し
た。

参考例６膵臓CCKレセプター結合試験チャン（Chang）等の方法〔モレキュラ・ファーマコ
ロジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、1
986年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスタ
ー（Wistar）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織
を取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）
HCl緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルト
ラディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネー
トを50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリ
スHCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分
離した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl₂、5m
Mジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14m
g/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材
料とした。

膵臓組織膜懸濁液（通常0.5mg原組織重量/ml）、30pM
〔¹²⁵I〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全
結合用）、10^-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用
緩衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキ
ュベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリス
HCl緩衝液で洗浄してγ−カウンター（Packard5650）に
より、その放射活性を測定した。

CCKレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異
的結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の
阻害率からIC₅₀値を算定した。

実施例１４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（１−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルスルホニ
ル）ペンタン酸メチル４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（１−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルチオ）
ペンタン酸メチル0.50gを乾燥塩化メチレン10mlに溶か
し、氷冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（80％）0.50g
を少量ずつ加えたのち、室温で２時間反応させた。反応
液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メ
チレン／ジエチルエーテル／ヘキサン＝1/1/1）で精製
後、ジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点57
〜59℃の４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−
（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチル
スルホニル）ペンタン酸メチル0.43gを得た。

元素分析値：（C₂₇H₄₁NO₆Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 63.88 8.14 2.76 実測値 63.68 7.91 2.75 NMR（CDCl₃） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.4（18H,m）,2.72（2H,t,J＝7.1Hz）,3.0〜3.5（8
H,m）,3.67（3H,s）,3.79（1H,dd,J＝8.2,13.7Hz）,7.7
5〜7.85（2H,m）,8.17（1H,d,J＝8.2Hz）実施例２実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造し
た。

実施例３４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（１−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルスルホニ
ル）ペンタン酸（化合物１）４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−（１−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸メチル0.35gをエタノール7mlに溶か
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液0.7mlを加え室温で1
6時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で
酸性としたのち塩化メチレンで抽出し、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝10/1）で精製
後、塩化メチレン−ヘキサンより再結晶し、融点106〜1
08℃の４−（N,N−ジペンチルカルバモイル）−５−
（１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−６−ナフチル
スルホニル）ペンタン酸0.26gを得た。

元素分析値：（C₂₆H₃₉NO₆Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 63.26 7.96 2.84 実測値 63.21 7.72 2.81 NMR（CDCl₃） δ:0.88（3H,t,J＝7.1Hz）,0.94（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1
5〜2.45（18H,m）,2.72（2H,t,J＝6.6Hz）,2.95〜3.55
（8H,m）,3.79（1H,dd,J＝8.2,13.7Hz）,7.75〜7.9（2
H,m）,8.17（1H,d,J＝7.7Hz）実施例４実施例３と同様にして表の化合物を製造した。

発明の効果本発明の一般式（Ｉ）で表されるスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作用を示
す。

例えば、¹²⁵IでラベルしたCCK−８を用いたラット摘
出膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（B
inding Assay）において、２×10^-7〜７×10^-6モル濃度
程度で約50％の抑制効果を発揮する。

このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は競合的
なCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジス
キネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤とし
て有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/47 ＡＣＪ (72)発明者阪正昭長野県松本市野溝木工１―２―34 キッセイ薬品第二青友寮 (72)発明者小林通洋長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番地審査官脇村善一

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中のArはキノリル基または式（式中のＸは鎖中に酸素原子、カルボニル基あるいは両
者を同時に含むこともある炭素数２〜６の直鎖状または
枝分かれ状のアルキレン基である）で表される基であ
り、R¹およびR²は同じでも異なっていてもよく、それぞ
れ炭素数１〜10の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基
であり、R³は水素原子または炭素数１〜４の直鎖状また
は枝分かれ状のアルキル基であり、ｎは１または２であ
る〕で表されるスルホニルアルキルカルボン酸誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Arが１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロナフチル基、2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−３−オキソベンゾフラニル
基またはキノリル基である請求項第１項記載のスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に
許容される塩。
【請求項３】一般式（式中のAr、R¹、R²およびｎは前記と同じ意味をもつ）
で表される請求項第１項または第２項記載のスルホニル
アルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許
容される塩。