JP2707390B2

JP2707390B2 - シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤

Info

Publication number: JP2707390B2
Application number: JP4131142A
Authority: JP
Inventors: 剛冨山; 格冨山; 隆柳沢; 直人上山; 智之河合; 元治曾根川; ひろみ馬場; 一西村
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1992-05-22
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1998-01-28
Anticipated expiration: 2013-01-28
Also published as: DE4316117A1; ES2103161A1; BE1006419A3; GB2267089A; GB2267089B; ZA933151B; US5409947A; GB9310492D0; IT1265077B1; ITMI931019A0; JPH05320139A; KR940005615A; KR0152299B1; DE4316117C2; FR2691461B1; ES2103161B1; ITMI931019A1; FR2691461A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロヘプトイミ
ダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する高
血圧及びうっ血性心不全の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧又はうっ血性心不全の治療剤又は
眼圧低下剤として種々の薬剤が開発されている。その一
環として、幾つかのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤による治療法が利用されている。すなわち、
レニン−アンジオテンシン系においては、血漿蛋白質ア
ンジオテンシノーゲンは酵素レニンによりアンジオテン
シンIとなり、アンジオテンシンIはアンジオテンシン変
換酵素により最終産物のアンジオテンシンIIとなる。こ
のアンジオテンシンIIは強力な血管収縮作用をもつ物質
である。高血圧の発現及びうっ血性心不全がこのアンジ
オテンシンIIと関係していることは従来から知られてい
る。これらのＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンIIの生成
を抑制するものである。

【０００３】レニン−アンジオテンシン系を制御する一
つの方法は、アンジオテンシンＩＩレセプター拮抗剤に
より行う方法である。ペプタイドの中には、アンジオテ
ンシンＩＩレセプター拮抗作用を示すものがいくつかあ
るが、いずれも経口活性が悪い。そのため、非ペプタイ
ド化合物による経口活性に優れたアンジオテンシンＩＩ
レセプター拮抗剤が求められている。そして、最近いく
つかの非ペプタイド化合物がアンジオテンシンＩＩレセ
プター拮抗剤として提案されている。例えば、特開平１
−１１７８７６号公報、特開平３−２１６９号公報には
イミダゾール誘導体が記載されており、また特開平３−
９５１８１号公報、特開平３−５４８０号公報にはイミ
ダゾピリジン誘導体が記載されており、更に特開平３−
５４６４号公報にはベンズイミダゾール誘導体が記載さ
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する新規なシクロヘプ
トイミダゾ−ル誘導体見出して、高血圧及びうっ血性心
不全の治療剤又は眼圧低下剤を提供すること、すなわち
高血圧及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低下剤とし
て有用な新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、及び
その製造方法を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、アンジオテ
ンシンIIレセプター拮抗作用を有する化合物について種
々検討した結果、従来のイミダゾール誘導体或いはイミ
ダゾピリジン誘導体以外に、シクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体にもアンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を有
する化合物があることを知見し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、次式の一般式（１）で
示される新規なシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体化合物
又はその医薬的に使用し得る塩である。

【０００７】

【化８】

【０００８】〔式中、Ｒ₁は水素又はイソプロピル基、
Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₃はカルボキシル基又はテトラ
ゾ−ル基を表す。Ａ、Ａ₁は、それぞれ４位又は８位に
存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ₁は水素原子
又は水酸基であり、またＡとＡ₁とでオキソ基を表すこ
とがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一重
結合を表す。〕

【０００９】一般式（１）のシクロヘプトイミダゾ−ル
誘導体を以下に例示する。１．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物１）２．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物２）３．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物３）４．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物４）５．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニ
リル）〕テトラゾ−ル（化合物５）

【００１０】６．４−（２−ブチル−８−オキソ−１
（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビ
フェニリル−２−カルボン酸（化合物６）７．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピル
−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物７）８．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピル
−８−オキソ−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリ
ル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物８）９．５−〔２−（４−（２−イソプロピル−８−オキソ
−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物９）１０．５−〔２−（４−（２−イソブチル−８−オキソ
−１（８Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１０）１１．５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１
１）１２．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１２）

【００１１】１３．５−〔２−（４−（２−ブチル−５
−イソプロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ル（化合物１３）１４．５−〔２−（４−（２−ブチル−７−イソプロピ
ル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１４）１５．５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１５）１６．５−〔２−（４−（２−エチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１６）１７．５−〔２−（４−（２−プロピル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ヒドロシクロヘプ
トイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル
（化合物１７）

【００１２】１８．５−〔２−（４−（２−ブチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物１８）１９．５−〔２−（４−（２−ペンチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１９）２０．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物２０）２１．５−〔２−（４−（２−ブチル−５−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２１）２２．５−〔２−（４−（２−ブチル−６−イソプロピ
ル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ル（化合物２２）

【００１３】２３．４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル−２−カルボン酸（化合
物２３）２４．５−〔２−（４−（２−イソプロピル−８−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプト
イミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル
（化合物２４）２５．５−〔２−（４−（２−イソブチル−８−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−シクロヘプトイ
ミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化
合物２５）２６．５−〔２−（４−（２−ブチル−８−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２６）２７．５−〔２−（４−（２−ブチル−４−ヒドロキシ
−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル（化合物２７）

【００１４】式（１）の化合物は、次ぎに示す方法によ
り合成することができる。

【００１５】

【化９】

【００１６】〔式中、Ｒ₁は水素又はイソプロピル基、
Ｒ₂は低級アルキル基を、Ｒ₄は−ＣＯＯＲ₅（Ｒ₅は低級
アルキル基）、−ＣＮ、下記の化１０又は化１１を表
し、

【００１７】

【化１０】

【００１８】

【化１１】

【００１９】また、Ａ、Ａ₁は、それぞれ４位又は８位
に存在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ₁は水素原
子又は水酸基であり、またＡとＡ₁とでオキソ基を表す
ことがある。……線は二つの二重結合又は飽和された一
重結合を表す。〕

【００２０】すなわち、シクロヘプトイミダゾ−ル
（２）とハロゲノメチルビフェニル化合物（３）とを塩
基の存在下で反応させて化合物（４）を合成する。塩基
としてはソジウムヒドリド、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リ等が用いられる。反応溶媒としては、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン及びジ
オキサン等が用いられる。この反応は相間移動触媒を用
いて行うこともできる。相間移動触媒を用いて反応させ
る場合は、相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウ
ム・サルフェイト等を用い、反応溶媒として水、ベンゼ
ン等を用いる。

【００２１】時として、ＡとＡ₁とでオキソ基をつく
り、二つの二重結合を有する化合物については、化１２
に示す合成法で得ることができる。この時８−オキソ体
（４ａ）の他に位置異性体（４ｂ）が得られることがあ
る。

【００２２】

【化１２】

【００２３】〔式中、Ｒ₁は水素又はイソプロピル基、
Ｒ₂は低級アルキル基、Ｒ₄はＣＯＯＲ₅、−ＣＮ、化１
０又は化１１、Ｔｓはトシル基を表す。〕

【００２４】すなわち、トシルトロポロン（５）をアミ
ジン（６）とアルカリ存在下で反応させケトイミダゾ−
ル（７）とした後（Ｃ．Ａ．７４，５３７８５ａ，日本
特許第７０３１，１７１号）、得られたケトイミダゾ−
ル（７）にハロゲノメチルビフェニル化合物（３）を反
応させる。化合物（４ａ）と（４ｂ）のビフェニル体は
反応生成物からクロマトグラフィ−等により分離するこ
とができる。

【００２５】また、ＡとＡ₁が水素で、飽和された一重
結合を有する化合物については、化１３に示す合成法で
得ることができる。

【００２６】

【化１３】

【００２７】〔式中Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は上記に同じ。〕
すなわち、メチルトロポロン（８）をアミジン（６）と
ソジウムエトキサイドの存在下で反応させ化合物（９）
とした後、酸化白金（ＰｔＯ₂）等を用いて水素化を行
い、イミダゾ−ル（１０）とし、その後ハロゲノメチル
ビフェニル化合物（３）と反応させて化合物（４ｃ）を
得る。この時Ｒ₁がアルキルの場合には位置異性体を生
じる。化合物（４ｃ）は常法により精製することができ
る。また、ＡとＡ₁でオキソ基をつくり、飽和された一
重結合を有する化合物については、化１４に示す合成法
で得ることができる。

【００２８】

【化１４】

【００２９】すなわち、ビフェニル体（４ａ）を還元す
るか、或いはケトイミダゾ−ル（７）を還元して得たテ
トラヒドロイミダゾ−ル（１１）をハロゲノメチルビフ
ェニル化合物（３）と反応させて、化合物（４ｄ）の化
合物を得ることができる。化合物（４ｄ）は更に還元し
て水酸基を有する化合物（４ｅ）を得ることができる。
この還元にはリジウムボロヒドリド等を用いることがで
きる。

【００３０】次ぎに、化合物（４）から本発明の目的物
である化合物（１）を製造する方法について説明する。
この製造は、次ぎに示す化１５〜化１８の反応により行
うことができる。

【００３１】

【化１５】

【００３２】

【化１６】

【００３３】

【化１７】

【００３４】

【化１８】

【００３５】〔化１５〜化１８において、Ｒ₁は水素又
はイソプロピル基、Ｒ₂は低級アルキル基を表す。Ａ、
Ａ₁は、それぞれ４位又は８位に存在する置換基で、Ａ
が水素原子のときＡ₁は水素原子又は水酸基であり、ま
たＡとＡ₁とでオキソ基を表すことがある。……線は二
つの二重結合又は飽和された一重結合を表す。〕

【００３６】上記の原料化合物であるハロゲノメチルビ
フェニル化合物（３）は、次のようにして得ることがで
きる。すなわち、化３においてＲ₄が化１０である化合
物の場合は、化１９で示す合成法でえることができる。
すなわちMeyer,A.I.等〔J.Am.Chem.Soc．，９７，７３
８３（１９７５）〕の方法により、オキサゾリン化合物
（１２）とグリニヤ−試薬の反応によりビフェニル化合
物（１３）とし、その後ハロゲン化を行い、Ｒ₄が化１
０であるハロゲノメチルビフェニル化合物（３ｃ）にす
る。

【００３７】

【化１９】

【００３８】ここにおいて、化合物（１２）はMeyer,A.
I.等（J.Org.Chem.３９，２７８７（１９７４）の方法
により、酸クロライド（１４）より、化２０の反応で得
ることができる。

【００３９】

【化２０】

【００４０】また、化３においてＲ₄が−ＣＯＯＲ₅（Ｒ
₅は低級アルキル基）、−ＣＮ又は化１１である化合物
の場合は、化２１に示す合成法で得ることができる。

【００４１】

【化２１】

【００４２】すなわち、Ｒ₄が化１０であるメチルビフ
ェニル化合物（１３）を加水分解してカルボン酸（１
５）を得、このカルボキシル基をＣＯＯＲ₅となし、そ
の後ハロゲン化を行い、Ｒ₄がＣＯＯＲ₅であるハロゲノ
メチルビフェニル化合物（３ａ）を得る。またカルボン
酸（１５）を酸アミド（１６）としたのちＳＯＣｌ₂に
より脱水してニトリル（１７）を得、このニトリル（１
７）をハロゲン化して、Ｒ₄がＣＮであるハロゲノメチ
ルビフェニル化合物（３ｂ）を得る。またニトリル（１
７）をトリブチルチンアジド（Ｂｕ₃ＳｎＮ₃）とトルエ
ン中で加熱してトリブチルチンテトラゾ−ル（１８）と
し、トリチルクロライド（（Ｐｈ）₃ＣＣｌ）とＮａＯ
Ｈでトリチル化を行いトリチルテトラゾ−ル（１９）を
得、このトリチルテトラゾ−ル（１９）をハロゲン化し
て、Ｒ₄が化１１であるハロゲノメチルビフェニル化合
物（３ｄ）を得る。

【００４３】また、ニトリル（１７）は酸アミド（１
６）を経由することなく、ＰＯＣｌ₃を用いて、Dordor,
I.M.等（Tetra Lett.２４，１４３７（１９８３））の
方法によりビフェニル化合物（１３）から直接得ること
ができる。更にテトラゾ−ル（１９）はニトリル（１
７）とソジウムアジド（ＮａＮ₃）より得ることもでき
る（Comprehensive Heterocyclic Chemistry.Vol．５，
８２８（１９８４），Ed.by Katritzky,A.R.,Pergamon
Press）。

【００４４】本発明の化合物（１）は後記薬理試験より
明らかのように、アンジオテンシンIIレセプタ−拮抗作
用を有し、高い有用性を有している。この化合物は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口的に
投与でき、また直接直腸への投与や注射剤等の形で非経
口投与が可能である。投与量は、患者の症状、年令、体
重により異なるが、例えば成人１日当り１０〜１０００
ｍｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待
される。

【００４５】以下に、アンジオテンシンII受容拮抗作用
についての薬理試験例をあげる。Wong,P.C.等（Hyperte
nsion １５，８２３，１９９０）の方法に従い家兎の胸
部大動脈を用いて、アンジオテンシンIIによる収縮に対
する拮抗作用を調べ、用量−作用曲線より、Schildの方
法（Br.J.Pharmacol.１４，４８，１９５９）でＰＡ₂を
求めた。その結果を表１に示す。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【実施例】実施例１５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−１−シク
ロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラ
ゾ−ル（化合物１）の製造例。（ａ）２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミ
ダゾ−ルの製造。ＮａＯＨ１．０ｇを水２ｍｌに溶解し、この溶液に１，
４−ジオキサン３０ｍｌとメチルアミジン・塩酸塩１．
０ｇを加えた後、トシルトロポロン２．７ｇを少量ずつ
添加した。添加後室温にて６時間撹拌した。反応終了後
氷水にあけ、１０％ＨＣｌにてｐＨ５．０としたのち生
じた結晶を瀘取する。酢酸エチルにより再結晶を行い、
０．５ｇの目的物を得た。これは融点１９７．５〜８℃
の淡黄色結晶であった。

【００４８】Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１６０（Ｍ ⁺ ）Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１００，１６２５，１５
７２，１５３０，１３００，８００Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ２．７５（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ₃），６．９０〜７．９５（４Ｈ，ｍ，aromati
c）

【００４９】（ｂ）１−トリチル−５−〔２−（４−
（２−メチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾ
リル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。（ａ）で得た化合物０．５ｇとトルエン２０ｍｌの混液
に、５０％ＮａＯＨを１．５ｍｌを加え、３０分室温に
て撹拌を行った。その後１−トリチル−５−（２−（４
−ブロモメチルビフェニリル））テトラゾ−ル１．９１
ｇとテトラブチルアンモニウム・ハイドロジエンサルフ
エ−ト５３ｍｇを加え４０℃にて２４時間撹拌を行っ
た。反応後、室温にて瀘過を行い、瀘液を酢酸エチルに
て抽出した。酢酸エチル層を脱水（ＭｇＳＯ₄）後、濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＳｉＯ
₂８０ｇ）を行った。溶出液はｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）を用いた。０．４００ｇの淡黄色の油状の
目的物を得た。Ｉ．Ｒ．（ｃｍ^-1）３４２４，２９７４，１７３４，１
５７８，１４７０，１２４０，７４７¹ Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ２．３４（３Ｈ，
Ｓ，ＣＨ₃），５．９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ₂），６．７５〜
７．９７（２７Ｈ，ｍ，aromatic）

【００５０】（ｃ）５−〔２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフ
ェニリル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物０．０８ｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解
後、１０％ＨＣｌ１ｍｌを加えて室温で４時間撹拌を行
った。反応後１０％ＮａＯＨにてｐＨ３〜３．５として
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を脱水（Ｍｇ
ＳＯ₄）後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（ＳｉＯ₂１０ｇ）を行った。溶出液はクロロホ
ルム：メタノ−ル（３０：１）を用いた。淡黄色結晶の
目的物３０ｍｇを得た。融点１３８〜１４１℃であっ
た。Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９３（Ｍ ⁺ −１），１７８（Ｂ
Ｐ）Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４１２，３００４，１５
７５，１４７６，９０９Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ２．３１（３Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ₃），５．７４（２Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₂−），
６．６５〜７．８５（１２Ｈ，ｍ，aromatic）

【００５１】実施例２〜１０実施例１と同様にして次の化合物を得た。

【００５２】

【化２２】

【００５３】

【表２】

【００５４】実施例１１５−〔２−（４−（２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾリル）メ
チルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合物１１）の製
造例。（ａ）２−ブチル−シクロヘプトイミダゾ−ルの製造。無水エタノ−ル２０ｍｌに金属ナトリウム０．１８６ｇ
を溶解後、０℃にてブチルアミジン塩酸塩１．２ｇを撹
拌しながら加えた。次にこの混液に、メチルトロポロン
１．０ｇを無水エタノ−ル１．５ｍｌに溶解した液を加
えた後、４時間加熱還流を行った。冷後、瀘過を行い、
瀘液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗後
シリカゲルカラムを用いて精製を行った。溶出液は酢酸
エチル：メタノ−ル（２０：１）を用いた。０．３５ｇ
の黄色の油状の目的物を得た。Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１８６（Ｍ ⁺），１４４（ＢＰ）

【００５５】（ｂ）２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルの製
造。（ａ）で得た化合物０．３０ｇをメタノ−ル５０ｍｌに
溶解後、酸化白金（ＰｔＯ ₂）４０ｍｇを加え、接触還
元を行った。ＰｔＯ ₂を瀘取後、瀘液を濃縮した。残留
物を常法によりシリカゲルカラムクロマトグラフィ−を
行い精製した。溶出液は酢酸エチル：メタノ−ル（２
０：１）を用いた。０．１０ｇの白色結晶の目的物を得
た。融点は８５〜８７℃であった。Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）１９２（Ｍ ⁺），８２（ＢＰ）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ０．８５〜１．０
１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ₂ ＣＨ ₃），１．１９〜１．９１
（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ ₂ ） ₂−＋−ＣＨ₂−（ＣＨ ₂ ） ₂
−ＣＨ₃），２．５５〜２．７１（６Ｈ，ｍ，−（Ｃ
Ｈ₂）₃−），８．６（１Ｈ，Ｓ，ＮＨ）

【００５６】（ｃ）１−トリチル−５−〔２−（４−
（２−ブチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
−１−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。（ｂ）で得た化合物０．１０ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶か
し、０℃に冷却してＮａＨ２３ｍｇを加え室温で３０分
撹拌を行った。１−トリチル−５−（２−（４−ブロモ
メチルビフェニリル））テトラゾ−ル０．４３５ｇを加
えた後、室温で一夜放置した。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水で洗った後、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）後溶媒
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用
い精製した。溶出液は酢酸エチルを用いた。０．６５ｇ
の無色の油状の目的物を得た。Ｉ．Ｒ．（ｃｍ^-1）３００４，２９２６，２８５４，１
７２２，１６３８，１４４６，１２１５，７４７，６９
６，４３５Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ０．７８〜０．９
４（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ₂ ＣＨ ₃），１．０５〜１．０８
（８Ｈ，ｍ，（ＣＨ ₂ ） ₃−ＣＨ₃＋Cyclo−２Ｈ），２．
２〜２．９（８Ｈ，ｍ，Cyclo（ＣＨ₂）×４），４．８
８（２Ｈ，Ｓ，Ｃ₆Ｈ₅ ＣＨ ₂），６．４１〜７．５２
（２３Ｈ，ｍ，aromatic）

【００５７】（ｄ）５−〔２−（４−（２−ブチル−
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘ
プトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−
ルの製造。（ｃ）で得た化合物０．６０ｇを１，４−ジオキサン２
ｍｌに溶かし７５％酢酸１５ｍｌを加え、室温にて一夜
放置した。溶媒を留去後、残留物につき、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−を用い常法により精製を行っ
た。溶出液はクロロホルム：メタノ−ル（１０：１）を
用いた。０．３３ｇの白色の目的物を得た。融点は１２
１〜２℃であった。Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）４２６（Ｍ ⁺），１４９（ＢＰ）¹ Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ０．８０（３Ｈ，
ｔ，−ＣＨ₂ ＣＨ ₃），０．９２〜１．７８（１０Ｈ，
ｍ，CycloＣＨ₂×２＋（ＣＨ ₂ ） ₃−ＣＨ₃），２．３〜
２．７（８Ｈ，ｍ，CycloＣＨ ₂×３＋ＣＨ₂），５．０
９（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ ₂−Ｃ₆Ｈ₅−），６．６８〜６．７
８（２Ｈ，ｄ，aromatic），６．５５〜７．２０（４
Ｈ，ｄｄ，aromatic），７．２３〜７．５９（４Ｈ，
ｍ，aromatic）

【００５８】実施例１２〜１４２−アセチル−４−イソプロピルトロポロン或は２−ア
セチル−５−イソプロピルトロポロンを用いて、実施例
１１の（ｂ）に準じて、ＰｔＯ₂により還元を行い２−
アセチル−４又は５−イソプロピル２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロトロポロンとした後、実施例１１
の（ａ）の方法で、２−ブチル−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロ−１−シクロヘプトイミダゾ−ルとし
た。得られた化合物を実施例１の（ｂ）と（ｃ）の方法
により、次の表３に示す化合物を得た。２−アセチル−
５−イソプロピルトロポロンの場合は、化合物１３（５
１％）と共に位置異性体である化合物１４（４５．２
％）を得た。

【００５９】

【化２３】

【００６０】

【表３】

【００６１】実施例１５５−〔２−（４−（２−メチル−８−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロヘプトイミ
ダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ−ル（化合
物１５）の製造例。（ａ）１−トリチル−５−〔２−（４−（２−メチル−
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４
Ｈ）−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリ
ル）〕テトラゾ−ルの製造。実施例１の（ｂ）で得た化合物０．４ｇをテトラヒドロ
フラン４ｍｌに溶解し、アルゴンガスにて置換した後、
ＰｔＯ₂３８ｍｇを加えて室温にて接触還元を行った。
反応後瀘過を行い、瀘液を濃縮した。常法にてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−を行った。溶出液はｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（１：３）を用いて、０．３５ｇの
淡黄色の油状で得た。 ¹ Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ１．６８〜１．９
８，２．０５〜３．０５（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．１９（３Ｈ，Ｓ，−ＣＨ₃），５．４４（２Ｈ，
Ｓ，−ＣＨ₂−），δ６．６７〜７．９５（２３Ｈ，
ｍ，aromatic）

【００６２】（ｂ）５−〔２−（４−（２−メチル−８
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１（４Ｈ）
−シクロヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕
テトラゾ−ルの製造。（ａ）の化合物０．３５ｇのＴＨＦ７ｍｌに溶解後、１
０％ＨＣｌ３．５ｍｌを加えて、室温で３時間撹拌し
た。反応後１０％ＮａＯＨにてｐＨ３〜３．５とし酢酸
エチルで抽出した。常法によりシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−により精製した。溶出液はクロロホルム：
メタノ−ル（３０：１）を用いた。０．１７５ｇの白色
結晶の目的物を得た。融点は１４２〜１４３．５℃であ
った。Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）３９８（Ｍ ⁺），１７８（ＢＰ）Ｉ．Ｒ．（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）２９２０，１６３８，１４
７９，１４２２，１３９２，７５３Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ）δ１．５５〜１．９
０，２．３０〜２．７０（８Ｈ，ｍ，Cyclohepta環），
２．０６（３Ｈ，Ｓ，ＣＨ₃），５．４４（２Ｈ，Ｓ，
−ＣＨ₂−），６．６５〜７．０４，７．２８〜７．８
６（８Ｈ，ｍ，aromatic）

【００６３】実施例１６〜２５実施例１５と同様にし
て、次の化合物を得た。

【００６４】

【化２４】

【００６５】

【表４】

【００６６】化合物２０の場合は、実施例１の（ａ）で
得た２−ブチル−８−オキソ−１−シクロヘプトイミダ
ゾ−ルを、実施例１１の（ｂ）の方法により還元して式
（１１）の化合物を合成し、次いでこれを、ＮａＨを用
いて、１−トリチル−５（２−（４−ブロモメチルビフ
ェニリル））テトラゾ−ルとＤＭＦ中で反応させた。化
合物１８（１４．８％）と、その位置異性体である化合
物２０（６０％）を得た。

【００６７】実施例２６〜２７実施例１８及び実施例２０における中間体である１−ト
リチル−５−〔２−（４−（２−ブチル−８−オキソ−
５，６，７，８，−テトラヒドロ−１（４Ｈ）−シクロ
ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テトラゾ
−ル又は１−トリチル−５−〔２−（４−（２−ブチル
−４−オキソ−１（８Ｈ）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−ヘプトイミダゾリル）メチルビフェニリル）〕テ
トラゾ−ルを常法によりＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ₄を用い
て０℃で２時間還元後、実施例１５の（ｂ）の方法で脱
トリチルして、次の表５に示す化合物を得た。

【００６８】

【表５】

【００６９】

【発明の効果】本発明の新規なシクロヘプトイミダゾ−
ル誘導体は、アンジオテンシンIIレセプター拮抗作用を
有し、高血圧症及びうっ血性心不全の治療剤又は眼圧低
下剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 403/10 ２５７Ｃ０７Ｄ 403/10 ２５７ (72)発明者曾根川元治長野県長野市篠ノ井布施高田494 (72)発明者馬場ひろみ長野県上田市大字八木沢83−３ (72)発明者西村一長野県埴科郡坂城町大字中之条1049ー７ (56)参考文献欧州特許出願公開432737（ＥＰ，Ａ) ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．，１〜１！（1991）Ｐ．86−94

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次ぎの一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ₁は水素又はイソプロピル基、Ｒ₂は低級アル
キル基、Ｒ₃はカルボキシル基又はテトラゾ−ル基を表
す。Ａ、Ａ₁は、それぞれ４位又は８位に存在する置換
基で、Ａが水素原子のときＡ₁は水素原子又は水酸基で
あり、またＡとＡ₁とでオキソ基を表すことがある。…
…線は二つの二重結合又は飽和された一重結合を表
す。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る
塩。
【請求項２】下記の一般式（２）【化２】〔式中、Ｒ₁は水素又はイソプロピル基、Ｒ₂は低級アル
キル基を表す。Ａ、Ａ₁は、それぞれ４位又は８位に存
在する置換基で、Ａが水素原子のときＡ₁は水素原子又
は水酸基であり、またＡとＡ₁とでオキソ基を表すこと
がある。……線は二つの二重結合又は飽和された一重結
合を表す。〕で示される化合物に、下記の一般式（３）【化３】〔式中、Ｒ₄は−ＣＯＯＲ₅（Ｒ₅は低級アルキル基）、
−ＣＮ、下記化４又は下記化５を表し、【化４】【化５】また、Ｘはクロル原子又はブロム原子を表す。〕で示さ
れる化合物を反応させて、下記の一般式（４）【化６】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ａ、Ａ₁、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物を生成させ、次いでこの化合物
を加水分解又は脱トリチル化することを特徴とする一般
式（１）【化７】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ａ、Ａ₁、……線は上記と同
じ。〕で示される化合物又はその医薬的に使用し得る塩
の製造方法。
【請求項３】一般式化１で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有する高血圧の治療剤。
【請求項４】一般式化１で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有するうっ血性心不全の治療剤。
【請求項５】一般式化１で示される化合物又はその医薬
的に使用し得る塩を含有する眼圧低下剤。