JP2726672B2 - プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 - Google Patents
プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明のバックグラウンド 本発明は、米国Department of Health and Human Ser
vices,.National Institutes of Health,National Eye
Instituteの認可第EY 00333号の下に米国政府の援助を
受けてなされたものである。したがって米国政府は本発
明に関する権利を分け持つものである。
vices,.National Institutes of Health,National Eye
Instituteの認可第EY 00333号の下に米国政府の援助を
受けてなされたものである。したがって米国政府は本発
明に関する権利を分け持つものである。
緑内障は、霊長類を始めとして哺乳類全般が罹患する
目の病気であり、眼内圧（眼圧）の上昇（眼圧亢進）を
その特徴とする病気である。人間の場合、このような眼
圧亢進は、毛様上皮から後眼房内へ分泌される房水の分
泌速度と、前房から主としてシュレンム管（靭帯）を介
して排除去される房水の排液抵抗とのバランスがくずれ
た結果として起こる。一般に、このバランスがくずれる
主要な原因は、房水の排液経路がつまってその流出抵抗
が増大するためであると考えられる。
目の病気であり、眼内圧（眼圧）の上昇（眼圧亢進）を
その特徴とする病気である。人間の場合、このような眼
圧亢進は、毛様上皮から後眼房内へ分泌される房水の分
泌速度と、前房から主としてシュレンム管（靭帯）を介
して排除去される房水の排液抵抗とのバランスがくずれ
た結果として起こる。一般に、このバランスがくずれる
主要な原因は、房水の排液経路がつまってその流出抵抗
が増大するためであると考えられる。
典型的な慢性の緑内障は、ゆっくりではあるが次第に
視野が狭くなり、放っておけば最終的には失明に至る。
通常、初期の治療では、自律神経作用因子のアゴニスト
（作動薬）またはアンタゴニスト（拮抗薬）、特にピロ
カルピンまたはチモロールを局所投与する。このような
薬の局所投与による治療が効果を示さないときには、カ
ルボニックアンヒドラーゼ（炭酸脱水酵素）阻害剤を全
身投与することもできる。このような処置が功を奏さな
いとき緑内障の治療には外科（手術）またはレーザーに
よる処置が必要となるであろう。
視野が狭くなり、放っておけば最終的には失明に至る。
通常、初期の治療では、自律神経作用因子のアゴニスト
（作動薬）またはアンタゴニスト（拮抗薬）、特にピロ
カルピンまたはチモロールを局所投与する。このような
薬の局所投与による治療が効果を示さないときには、カ
ルボニックアンヒドラーゼ（炭酸脱水酵素）阻害剤を全
身投与することもできる。このような処置が功を奏さな
いとき緑内障の治療には外科（手術）またはレーザーに
よる処置が必要となるであろう。
エイコサノイド類およびその誘導体にはたくさんの生
物学的に有用な物質が含まれる。たとえば、天然に存在
する環式脂肪酸であるプロスタグランジン（PG）類は多
様な生物活性を有していることが知られている。最初ヒ
ツジ精嚢およびヒト精嚢から脂溶性の抽出物として単離
されたプロスタグランジン類は、ほとんどの哺乳類組織
で産生されることが判明している。
物学的に有用な物質が含まれる。たとえば、天然に存在
する環式脂肪酸であるプロスタグランジン（PG）類は多
様な生物活性を有していることが知られている。最初ヒ
ツジ精嚢およびヒト精嚢から脂溶性の抽出物として単離
されたプロスタグランジン類は、ほとんどの哺乳類組織
で産生されることが判明している。
いろいろなプロスタグランジンの活性の中には、平滑
筋の刺激または弛緩（緩和）、細動脈の拡張、気管支の
拡張、血圧の降下、胃液分泌、脂肪分解および血小板凝
縮の抑制（阻害）、ならびに分娩、流産および月経の誘
発（促進）がある。
筋の刺激または弛緩（緩和）、細動脈の拡張、気管支の
拡張、血圧の降下、胃液分泌、脂肪分解および血小板凝
縮の抑制（阻害）、ならびに分娩、流産および月経の誘
発（促進）がある。
PG類がブトウ膜強膜流出を増大させることによって眼
圧を降下させるという証拠が次第に蓄積されて来てい
る。これはＦ型とＡ型のPGのどちらにもいえることであ
り、したがってＥ型とＢ型のPGにもいえることであろ
う。1986年７月８日に発行された米国特許第4,599,353
号および1986年３月13日に出願された同時係属中の米国
特許出願第839,056号も参照されたい。これらの開示内
容はここで言及したことによって本明細書中に含まれる
ものとする。たとえば、ピロカルピンによって誘発され
る毛様筋の収縮はブトウ膜強膜流出を低下させるかまた
は遮断する。一方、ブドウ膜強膜流出は毛様筋の弛緩に
よって増加すると考えられる。この理由は、ブドウ膜強
膜流出の経路が毛様体の筋肉部を経由しているためであ
る。すなわち、筋肉の弛緩によりこの組織の筋繊維間の
細胞空間が増大するのに対し、筋肉が収縮するとこの空
間が減少し、したがってこの流路が減少または消失す
る。
圧を降下させるという証拠が次第に蓄積されて来てい
る。これはＦ型とＡ型のPGのどちらにもいえることであ
り、したがってＥ型とＢ型のPGにもいえることであろ
う。1986年７月８日に発行された米国特許第4,599,353
号および1986年３月13日に出願された同時係属中の米国
特許出願第839,056号も参照されたい。これらの開示内
容はここで言及したことによって本明細書中に含まれる
ものとする。たとえば、ピロカルピンによって誘発され
る毛様筋の収縮はブトウ膜強膜流出を低下させるかまた
は遮断する。一方、ブドウ膜強膜流出は毛様筋の弛緩に
よって増加すると考えられる。この理由は、ブドウ膜強
膜流出の経路が毛様体の筋肉部を経由しているためであ
る。すなわち、筋肉の弛緩によりこの組織の筋繊維間の
細胞空間が増大するのに対し、筋肉が収縮するとこの空
間が減少し、したがってこの流路が減少または消失す
る。
PG類は以下のふたつの機序のどちらかによって毛様筋
を弛緩させることができるであろう。すなわち、毛様筋
内に含まれているアドレナリン性神経終末からカテコー
ルアミン類を放出させることによってか、あるいは毛様
筋に直接作用してその筋繊維表面のPG受容体（レセプタ
ー）との相互作用によって弛緩を生じさせる。前者の場
合、アドレナリン性遮断剤、特にβ遮断薬は、PGに誘導
されたブドウ膜強膜流出の増大を遮断するであろう。後
者の場合β遮断薬は、PGの有益な眼圧降下効果を遮断す
ることはないであろう。
を弛緩させることができるであろう。すなわち、毛様筋
内に含まれているアドレナリン性神経終末からカテコー
ルアミン類を放出させることによってか、あるいは毛様
筋に直接作用してその筋繊維表面のPG受容体（レセプタ
ー）との相互作用によって弛緩を生じさせる。前者の場
合、アドレナリン性遮断剤、特にβ遮断薬は、PGに誘導
されたブドウ膜強膜流出の増大を遮断するであろう。後
者の場合β遮断薬は、PGの有益な眼圧降下効果を遮断す
ることはないであろう。
したがってPGは、局所投与するとカテコールアミン類
の放出を通じて毛様筋を弛緩させることによって眼圧を
降下させるであろうが、アドレナリン性遮断剤とPG類と
を組合せた両方は逆効果になるであろう。というのは、
アドレナリン性遮断剤がPGの眼圧降下効果を遮断するで
あろうからである。しかしながら、もしPG類がカテコー
ルアミン類を媒介することなく毛様筋に直接作用するの
であれば、アドレナリン性遮断剤がPG類の眼圧降下効果
に干渉することはないであろう。
の放出を通じて毛様筋を弛緩させることによって眼圧を
降下させるであろうが、アドレナリン性遮断剤とPG類と
を組合せた両方は逆効果になるであろう。というのは、
アドレナリン性遮断剤がPGの眼圧降下効果を遮断するで
あろうからである。しかしながら、もしPG類がカテコー
ルアミン類を媒介することなく毛様筋に直接作用するの
であれば、アドレナリン性遮断剤がPG類の眼圧降下効果
に干渉することはないであろう。
眼圧を降下させる最も有効な方法は圧力方程式Ｐ＝Ｆ
×Ｒの両辺を変動させることである。この圧力方程式中
で、Ｒは房水の流出に対する抵抗であり、Ｆは流量（す
なわち、房水の分泌速度に等しい）であり、Ｐは抵抗部
位を横切る有効圧力勾配（すなわち、眼圧＝強膜静脈
圧）に等しい。最近受け入れられている考え方による
と、目からの房水の流出部位は２カ所あり、すなわち、
小柱網目（trabecular meshwork）を介する通常の流出
と、毛様筋を介する上述のブドウ膜強膜流とがある。ピ
ロカルピンは小柱網目を介する通常の流路の抵抗を低下
させ、したがってアドレナリン性遮断剤と組合せると有
効に作動する。しかしながら、ピロカルピンは同時に毛
様筋を収縮させることによってブドウ膜強膜を介する流
出を低下させる。緑内障は、症例によっては、小柱網目
を介した流れが非常に低くなってピロカルピンでは有効
に増加できない程にまでなった場合、ピロカルピンでは
それ以上有益な効果がほとんど追加できなくなったり、
あるいは有益な効果を発揮するどころか毛様筋を介した
もうひとつの流路を低減させることによってむしろ悪影
響を及ぼすことになる場合もある。したがって、アドレ
ナリン性遮断剤とPG類との組合せのように、房水の分泌
を低下させることによって作用する薬剤を組合せて使用
すること、すなわち投薬療法が理想的であろう。ただ
し、そのアドレナリン性遮断剤はPG類の眼圧降下効果を
遮断しないことが示せるものでなければならない。
×Ｒの両辺を変動させることである。この圧力方程式中
で、Ｒは房水の流出に対する抵抗であり、Ｆは流量（す
なわち、房水の分泌速度に等しい）であり、Ｐは抵抗部
位を横切る有効圧力勾配（すなわち、眼圧＝強膜静脈
圧）に等しい。最近受け入れられている考え方による
と、目からの房水の流出部位は２カ所あり、すなわち、
小柱網目（trabecular meshwork）を介する通常の流出
と、毛様筋を介する上述のブドウ膜強膜流とがある。ピ
ロカルピンは小柱網目を介する通常の流路の抵抗を低下
させ、したがってアドレナリン性遮断剤と組合せると有
効に作動する。しかしながら、ピロカルピンは同時に毛
様筋を収縮させることによってブドウ膜強膜を介する流
出を低下させる。緑内障は、症例によっては、小柱網目
を介した流れが非常に低くなってピロカルピンでは有効
に増加できない程にまでなった場合、ピロカルピンでは
それ以上有益な効果がほとんど追加できなくなったり、
あるいは有益な効果を発揮するどころか毛様筋を介した
もうひとつの流路を低減させることによってむしろ悪影
響を及ぼすことになる場合もある。したがって、アドレ
ナリン性遮断剤とPG類との組合せのように、房水の分泌
を低下させることによって作用する薬剤を組合せて使用
すること、すなわち投薬療法が理想的であろう。ただ
し、そのアドレナリン性遮断剤はPG類の眼圧降下効果を
遮断しないことが示せるものでなければならない。
したがって、緑内障の治療においては、単独の薬剤で
は有効な眼圧コントロールが維持できない場合が多いの
で通常併用療法が必要となる。本明細書中に記載した実
験によって、アドレナリン性遮断剤とPG類とを組合せて
使用すると、生理学的観点から多大な利点が得られるこ
とが確かめられた。というのは、アドレナリン性遮断剤
がPG類の眼圧降下効果を遮断しないということが確かめ
られたからであり、また、これらのアドレナリン性遮断
剤は房水の分泌を低下させることによって作用し、一方
PG類は上述したようにブドウ膜強膜を介する流出を増大
せしめることによって作用するからである。加えて、ア
ドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンとを、各々、
もし別々に眼圧亢進や緑内障の治療に使用するならば必
要となるであろう濃度より低い濃度で組合せて使用する
と、目の不快感、刺激性の過敏性反応、結膜充血および
心血管応答などのような副作用が大巾に低減されるであ
ろう。
は有効な眼圧コントロールが維持できない場合が多いの
で通常併用療法が必要となる。本明細書中に記載した実
験によって、アドレナリン性遮断剤とPG類とを組合せて
使用すると、生理学的観点から多大な利点が得られるこ
とが確かめられた。というのは、アドレナリン性遮断剤
がPG類の眼圧降下効果を遮断しないということが確かめ
られたからであり、また、これらのアドレナリン性遮断
剤は房水の分泌を低下させることによって作用し、一方
PG類は上述したようにブドウ膜強膜を介する流出を増大
せしめることによって作用するからである。加えて、ア
ドレナリン性遮断剤とプロスタグランジンとを、各々、
もし別々に眼圧亢進や緑内障の治療に使用するならば必
要となるであろう濃度より低い濃度で組合せて使用する
と、目の不快感、刺激性の過敏性反応、結膜充血および
心血管応答などのような副作用が大巾に低減されるであ
ろう。
発明の概要 本発明は、被検体（患者である動物または人間）の目
の眼圧亢進または緑内障を治療する方法を提供する。こ
の方法は、目の表面を、アドレナリン性遮断剤とプロス
タグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合
物を眼薬として適合し得る担体（キャリヤ）中に眼圧降
下含有量で含む組成物と接触させて、目の眼圧を降下さ
せ、かつそのように降下した眼圧を維持することからな
る。
の眼圧亢進または緑内障を治療する方法を提供する。こ
の方法は、目の表面を、アドレナリン性遮断剤とプロス
タグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合
物を眼薬として適合し得る担体（キャリヤ）中に眼圧降
下含有量で含む組成物と接触させて、目の眼圧を降下さ
せ、かつそのように降下した眼圧を維持することからな
る。
本発明はまた、眼圧亢進または緑内障の局所治療様組
成物も提供する。この組成物は、アドレナリン性遮断剤
とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
との混合物を眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有
効量を含んでいる。
成物も提供する。この組成物は、アドレナリン性遮断剤
とプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
との混合物を眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有
効量を含んでいる。
さらに本発明は、霊長類の被検者の目の眼圧亢進また
は緑内障を治療する方法を提供するが、この方法は、目
の表面を、塩酸レボブノロールとPGF２α−１−イソプ
ロピルエステルとの混合物を眼薬として適合し得る担体
中に眼圧降下有効量で溶解させてなる組成物と接触させ
て、目の眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧
を維持することからなる。
は緑内障を治療する方法を提供するが、この方法は、目
の表面を、塩酸レボブノロールとPGF２α−１−イソプ
ロピルエステルとの混合物を眼薬として適合し得る担体
中に眼圧降下有効量で溶解させてなる組成物と接触させ
て、目の眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧
を維持することからなる。
また本発明は、さらに、眼圧亢進または緑内障の局所
治療用組成物を提供するが、この組成物は、眼薬として
適合し得る担体中に溶解した、眼圧降下有効量の塩酸レ
ボブノロールとPGF２α−１−イソプロピルエステルと
の混合物を含んでいる。
治療用組成物を提供するが、この組成物は、眼薬として
適合し得る担体中に溶解した、眼圧降下有効量の塩酸レ
ボブノロールとPGF２α−１−イソプロピルエステルと
の混合物を含んでいる。
発明の詳細な説明 本発明は、被検者の目の眼圧亢進または緑内障の治療
方法を提供する。この方法は、アドレナリン性遮断剤と
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と
の混合物を眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効
量で含む組成物を、目の表面と接触させて、目の眼圧を
降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持すること
からなる。好ましい態様においては、被検者が霊長類、
特にヒトである。
方法を提供する。この方法は、アドレナリン性遮断剤と
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と
の混合物を眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効
量で含む組成物を、目の表面と接触させて、目の眼圧を
降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持すること
からなる。好ましい態様においては、被検者が霊長類、
特にヒトである。
本発明を実施するにはアドレナリン性の遮断剤のいず
れを使用してもよいが、好ましいアドレナリン性遮断剤
はβ遮断薬である。現状で好ましいβ遮断薬は、マレイ
ン酸チモロール、塩酸ベタキソロール、および塩酸レボ
ブノロールである。さらに、いずれのプロスタグランジ
ンまたはプロスタグランジン誘導体を使用して本発明を
実施してもよいが、現状で好ましいプロスタグランジン
またはプロスタグランジン誘導体はＡ型、Ｅ型またはＦ
型である。これらのタイプの中で、PGF２αまたはPGF
２α誘導体が特に有用であり、とりわけPGF２α−１−
イソプロピルエステルがある。
れを使用してもよいが、好ましいアドレナリン性遮断剤
はβ遮断薬である。現状で好ましいβ遮断薬は、マレイ
ン酸チモロール、塩酸ベタキソロール、および塩酸レボ
ブノロールである。さらに、いずれのプロスタグランジ
ンまたはプロスタグランジン誘導体を使用して本発明を
実施してもよいが、現状で好ましいプロスタグランジン
またはプロスタグランジン誘導体はＡ型、Ｅ型またはＦ
型である。これらのタイプの中で、PGF２αまたはPGF
２α誘導体が特に有用であり、とりわけPGF２α−１−
イソプロピルエステルがある。
また、本発明の実施の際、アドレナリン性遮断剤はあ
る範囲の濃度で使用できる。しかし、混合物中に存在す
る好ましい量は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に
約５μｇ〜約500μｇである。
る範囲の濃度で使用できる。しかし、混合物中に存在す
る好ましい量は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に
約５μｇ〜約500μｇである。
混合物中に存在するプロスタグランジンまたはプロス
タグランジン誘導体に関しては、現状で好ましい有効量
は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に約0.1μｇ〜約
50μｇである。
タグランジン誘導体に関しては、現状で好ましい有効量
は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に約0.1μｇ〜約
50μｇである。
眼薬として適合し得る担体は周知の担体のいずれでも
よい。現状で本発明の実施の際に使用するのに好ましい
のは水溶液であり、たとえば、眼薬として適合し得る保
存剤、界面活性剤、および溶液の粘度を増大するための
可溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水
溶液などがある。好ましい態様においては、混合物を眼
薬として適合し得る担体中に溶解して用いる。
よい。現状で本発明の実施の際に使用するのに好ましい
のは水溶液であり、たとえば、眼薬として適合し得る保
存剤、界面活性剤、および溶液の粘度を増大するための
可溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水
溶液などがある。好ましい態様においては、混合物を眼
薬として適合し得る担体中に溶解して用いる。
被検者の目の眼圧亢進または緑内障を治療するのには
さまざまな処置方法が使用できる。好ましい態様では、
目の表面すなわち角膜を、周期的に、好ましくは少なく
とも毎日、眼圧を降下するのに有効な量の、アドレナリ
ン性遮断剤とプロスタグランジンまたはプロスタグラン
ジン誘導体との混合物に接触させる。
さまざまな処置方法が使用できる。好ましい態様では、
目の表面すなわち角膜を、周期的に、好ましくは少なく
とも毎日、眼圧を降下するのに有効な量の、アドレナリ
ン性遮断剤とプロスタグランジンまたはプロスタグラン
ジン誘導体との混合物に接触させる。
本発明はさらに、被検者の目の眼圧亢進または緑内障
の局所治療用組成物を提供する。この組成物は、眼薬と
して適合し得る担体中に、アドレナリン性遮断剤とプロ
スタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混
合物を、眼圧を降下するのに有効な量で含んでいる。
の局所治療用組成物を提供する。この組成物は、眼薬と
して適合し得る担体中に、アドレナリン性遮断剤とプロ
スタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体との混
合物を、眼圧を降下するのに有効な量で含んでいる。
好ましい態様においては、組成物中に存在するアドレ
ナリン性遮断剤はβ遮断薬であり、組成物中に存在する
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体は
Ａ型、Ｅ型またはＦ型である。現状で好ましいβ遮断薬
は、マレイン酸チモロール、塩酸ベタキソロール、およ
び塩酸レボブノロールである。現状で好ましいプロスタ
グランジンまたはプロスタグランジン誘導体はPGF２α
またはPGF２α誘導体であり、特にPGF２α−１−イソプ
ロピルエステルである。
ナリン性遮断剤はβ遮断薬であり、組成物中に存在する
プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体は
Ａ型、Ｅ型またはＦ型である。現状で好ましいβ遮断薬
は、マレイン酸チモロール、塩酸ベタキソロール、およ
び塩酸レボブノロールである。現状で好ましいプロスタ
グランジンまたはプロスタグランジン誘導体はPGF２α
またはPGF２α誘導体であり、特にPGF２α−１−イソプ
ロピルエステルである。
組成物中に存在するアドレナリン性遮断剤の現状で好
ましい有効量は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に
約５μｇ〜約500μｇである。
ましい有効量は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に
約５μｇ〜約500μｇである。
組成物中に存在するプロスタグランジンまたはプロス
タグランジン誘導体に関しては、現状で好ましい有効量
は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に約0.1μｇ〜約
50μｇである。
タグランジン誘導体に関しては、現状で好ましい有効量
は約0.01μｇ〜約1,000μｇであり、特に約0.1μｇ〜約
50μｇである。
眼薬として適合し得る担体は周知の担体のいずれでも
よい。現状で本発明の実施の際に使用するのに好ましい
のは水溶液であり、たとえば、眼薬として適合し得る保
存剤、界面活性剤、および溶液の粘度を増大するための
可溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水
溶液などがある。好ましい態様においては、混合物は眼
薬として適合し得る担体中に溶解されている。
よい。現状で本発明の実施の際に使用するのに好ましい
のは水溶液であり、たとえば、眼薬として適合し得る保
存剤、界面活性剤、および溶液の粘度を増大するための
可溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水
溶液などがある。好ましい態様においては、混合物は眼
薬として適合し得る担体中に溶解されている。
また本発明は、霊長類の被検者の目の眼圧亢進または
緑内障を治療する方法も提供するが、この方法は、レボ
ブノロールとPGF２α−１−イソプロピルエステルとの
混合物が眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量
で溶解されている組成物を、目の表面と接触させて、目
の眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持
することからなる。
緑内障を治療する方法も提供するが、この方法は、レボ
ブノロールとPGF２α−１−イソプロピルエステルとの
混合物が眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量
で溶解されている組成物を、目の表面と接触させて、目
の眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持
することからなる。
さらに本発明は、眼圧亢進または緑内障の局所治療用
組成物を提供するが、この組成物は、眼薬として適合し
得る担体中に溶解した、眼圧降下有効量の塩酸レボブノ
ロールとPGF２α−１−イソプロピルエステルとの混合
物を含んでいる。
組成物を提供するが、この組成物は、眼薬として適合し
得る担体中に溶解した、眼圧降下有効量の塩酸レボブノ
ロールとPGF２α−１−イソプロピルエステルとの混合
物を含んでいる。
最後に本発明は、被検者の目の眼圧亢進または緑内障
の治療方法を提供する。この方法は、眼薬として適合し
得る担体中に眼圧降下量で含まれるアドレナリン性遮断
剤と、同様に眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下量
で含まれるプロスタグランジンまたはプロスタグランジ
ン誘導体とを、それぞれ別々に目の表面に接触させて、
眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持す
ることからなる。
の治療方法を提供する。この方法は、眼薬として適合し
得る担体中に眼圧降下量で含まれるアドレナリン性遮断
剤と、同様に眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下量
で含まれるプロスタグランジンまたはプロスタグランジ
ン誘導体とを、それぞれ別々に目の表面に接触させて、
眼圧を降下させ、かつそのように降下した眼圧を維持す
ることからなる。
実験結果 材 料 本発明の実施に際して使用した以下の材料は市販され
ている。すなわち、マレイン酸チモロールは、米国ペン
シルベニア州West PointのMerck ＆ Co.Inc.のMerck Sh
arp ＆ Dohme DivisionからTimpoticTMとして、塩酸ベ
タキソロールは、米国テキサス州Fort WorthのAlcon La
boratoriesからBetopticとして、またレボブノロールHC
lは、プエルトリコ国HormiguerosのAllergan Americaか
らBetaganTMとして市販されている。
ている。すなわち、マレイン酸チモロールは、米国ペン
シルベニア州West PointのMerck ＆ Co.Inc.のMerck Sh
arp ＆ Dohme DivisionからTimpoticTMとして、塩酸ベ
タキソロールは、米国テキサス州Fort WorthのAlcon La
boratoriesからBetopticとして、またレボブノロールHC
lは、プエルトリコ国HormiguerosのAllergan Americaか
らBetaganTMとして市販されている。
方 法 すべての実験を通じて、前眼房の発赤拡張または細胞
浸潤のような眼球炎症の生体顕微鏡的徴候を示してい
る、訓練した麻酔をかけてないネコ（1.5〜3.0Kg）を使
用した。各組の実験で８匹のネコを用いた。Alcon floa
ting tip Applanation Pheumatonographを用いて眼圧
（IOP）を測定した。瞳孔の水平方向の幅をミリメータ
ー瞳孔ゲージで測定した。IOPと瞳孔直径を薬剤の投与
前と投与後何回か測定した。PG投与前ならびに投与３時
間後、６時間後および24時間後に生体顕微鏡で前眼房を
検査した。
浸潤のような眼球炎症の生体顕微鏡的徴候を示してい
る、訓練した麻酔をかけてないネコ（1.5〜3.0Kg）を使
用した。各組の実験で８匹のネコを用いた。Alcon floa
ting tip Applanation Pheumatonographを用いて眼圧
（IOP）を測定した。瞳孔の水平方向の幅をミリメータ
ー瞳孔ゲージで測定した。IOPと瞳孔直径を薬剤の投与
前と投与後何回か測定した。PG投与前ならびに投与３時
間後、６時間後および24時間後に生体顕微鏡で前眼房を
検査した。
PGF２α−１−イソプロピルエステル（PGF２α−IE）
はスフェーデン国UppsalaのPharmacia AGから供給され
ている。これは、0.01％塩化ベンザルコニウムを含有す
る通常の生理食塩水中で0.5％ポリソルベート80に溶解
してあった。希釈はすべてこのベヒクル溶液を用いて行
なった。
はスフェーデン国UppsalaのPharmacia AGから供給され
ている。これは、0.01％塩化ベンザルコニウムを含有す
る通常の生理食塩水中で0.5％ポリソルベート80に溶解
してあった。希釈はすべてこのベヒクル溶液を用いて行
なった。
マレイン酸チモロール粉末は米国ペンシルベニア州We
st PointのMerck,Sharp and Dohmeから入手し、0.01％
塩化ベンザルコニウム含む正常生理食塩水中の0.5％ポ
リソルベート80に溶解した（それぞれ40mg/mlおよび20m
g/ml）。塩酸ベタキソロール（米国テキサス州Fort Wor
tのAlcon製Betoptic）は濃度0.5％（5mg/ml）で、また
塩酸レボブナロール（米国カリフォルニア州IrvineのAl
lergan製Betagan）は濃度0.5％（5mg/ml）で、それぞれ
Pharmacyから入手した。
st PointのMerck,Sharp and Dohmeから入手し、0.01％
塩化ベンザルコニウム含む正常生理食塩水中の0.5％ポ
リソルベート80に溶解した（それぞれ40mg/mlおよび20m
g/ml）。塩酸ベタキソロール（米国テキサス州Fort Wor
tのAlcon製Betoptic）は濃度0.5％（5mg/ml）で、また
塩酸レボブナロール（米国カリフォルニア州IrvineのAl
lergan製Betagan）は濃度0.5％（5mg/ml）で、それぞれ
Pharmacyから入手した。
ほとんどの実験（第１図、第３図、第４図）で、最
初、ベースラインのIOPと瞳孔直径を測定した直後に、
容量25μのβアドレナリン性遮断剤の１種（500μｇ
のBetopticまたは125μｇのBetagan）をネコの両目に投
与した。２時間後、IOPと瞳孔直径をもう一度測定した
直後に、容量25μの0.5μｇ（0.2％）のPGF２α−IE
をネコの片目に投与し、残りの目にはベヒクル溶液を25
μ投与した。IOPおよび瞳孔直径の測定ならびに前眼
房の生体顕微鏡観察は上記の通りにして行なった。
初、ベースラインのIOPと瞳孔直径を測定した直後に、
容量25μのβアドレナリン性遮断剤の１種（500μｇ
のBetopticまたは125μｇのBetagan）をネコの両目に投
与した。２時間後、IOPと瞳孔直径をもう一度測定した
直後に、容量25μの0.5μｇ（0.2％）のPGF２α−IE
をネコの片目に投与し、残りの目にはベヒクル溶液を25
μ投与した。IOPおよび瞳孔直径の測定ならびに前眼
房の生体顕微鏡観察は上記の通りにして行なった。
ネコ８匹の１群には、４％チモロールと0.4％PGF２α
−IEとを等容量で混ぜた混合物を25μ（投与量はチモ
ロールが500μｇでPGF２α−IEが0.5μｇ）投与し、一
方２％チモロールを25μ（500μｇ）投与した。上記
と同様にしてIOPと瞳孔直径を測定した。
−IEとを等容量で混ぜた混合物を25μ（投与量はチモ
ロールが500μｇでPGF２α−IEが0.5μｇ）投与し、一
方２％チモロールを25μ（500μｇ）投与した。上記
と同様にしてIOPと瞳孔直径を測定した。
考 察 β遮断薬のマレイン酸チモロールはPGF２α−１−イ
ソプロピルエステルの眼圧降下効果を遮断しなかった。
第１図に示してあるように、適当な水性ベヒクルに溶か
した２％チモロール溶液をネコの両目に投与したとき、
２時間後両目の眼圧は多少降下した。しかし、その後PG
F２α−１−イソプロピルエステル0.5μｇ（これはこの
種ではPGF２αの眼圧降下に有効な閾値投与量である）
で処置した目では、眼圧は１時間以内にさらに大幅に降
下した。２時間前にチモロールを投与しただけの残りの
目では、最初の２時間内に見られた圧力低下と比較して
眼圧はほんの少しだけさらに降下した。
ソプロピルエステルの眼圧降下効果を遮断しなかった。
第１図に示してあるように、適当な水性ベヒクルに溶か
した２％チモロール溶液をネコの両目に投与したとき、
２時間後両目の眼圧は多少降下した。しかし、その後PG
F２α−１−イソプロピルエステル0.5μｇ（これはこの
種ではPGF２αの眼圧降下に有効な閾値投与量である）
で処置した目では、眼圧は１時間以内にさらに大幅に降
下した。２時間前にチモロールを投与しただけの残りの
目では、最初の２時間内に見られた圧力低下と比較して
眼圧はほんの少しだけさらに降下した。
さらに、第２図に示してあるように、マレイン酸チモ
ロール（最終濃度2.0％）とPGF２α−１−イソプロピル
エステル（最終濃度0.002％）とを両方とも含有するベ
ヒクル溶液25μで処置したネコの目では、マレイン酸
チモロールのみを含有する溶液を等しい容量で用いて処
置した目と比較して、眼圧降下が顕著であった。ネコの
アドレナリン性受容体は他の種と同じ特性をもってお
り、したがってマレイン酸チモロールはこの種でもアド
レナリン性遮断剤と見なされなければならないというこ
とに注意すべきである。しかし、マレイン酸チモロール
の圧力降下剤としての有効性はネコではヒトより低いこ
とが周知である。したがって、ヒトの場合、チモロール
とPG類との組合せはネコの場合より大きな効果を示すは
ずである。マレイン酸チモロールは、ヒトの場合もネコ
の場合と同様に、房水の産生速度を低下させることによ
って作用し、PG類は、チモロールがPG類の毛様筋に対す
る弛緩効果を遮断しない限り、ブドウ膜強膜を介する流
出を増大せしめることによって作用するので、これらの
２種の薬剤の効果は少なくとも相加的であるはずであ
る。
ロール（最終濃度2.0％）とPGF２α−１−イソプロピル
エステル（最終濃度0.002％）とを両方とも含有するベ
ヒクル溶液25μで処置したネコの目では、マレイン酸
チモロールのみを含有する溶液を等しい容量で用いて処
置した目と比較して、眼圧降下が顕著であった。ネコの
アドレナリン性受容体は他の種と同じ特性をもってお
り、したがってマレイン酸チモロールはこの種でもアド
レナリン性遮断剤と見なされなければならないというこ
とに注意すべきである。しかし、マレイン酸チモロール
の圧力降下剤としての有効性はネコではヒトより低いこ
とが周知である。したがって、ヒトの場合、チモロール
とPG類との組合せはネコの場合より大きな効果を示すは
ずである。マレイン酸チモロールは、ヒトの場合もネコ
の場合と同様に、房水の産生速度を低下させることによ
って作用し、PG類は、チモロールがPG類の毛様筋に対す
る弛緩効果を遮断しない限り、ブドウ膜強膜を介する流
出を増大せしめることによって作用するので、これらの
２種の薬剤の効果は少なくとも相加的であるはずであ
る。
塩酸ベタキソロールと塩酸レボブノロールも本発明の
実施に使用した。すなわち、それぞれBetoptic とBeta
gan の0.5％の臨床的に使用されている溶液を25μ用
いた。第３図と第４図に示してあるように、塩酸ベタキ
ソロールも塩酸レボブノロールもPGF２α−１−イソプ
ロピルエステルの眼圧降下効果を遮断しなかった。これ
は塩酸レボブノロールが併用療法に使用するのに非常に
都合がよいことを示唆している。というのは、このβ遮
断薬で予め処置しておいた目にPGF２α−１−イソプロ
ピルエステル0.5μｇを局所投与した後１時間以内に見
られる眼圧効果が、PGF２α−１−イソプロピルエステ
ルを同じ用量で用いたときに普通得られる降下よりずっ
と顕著であったからである。たとえば、塩酸ベタキソロ
ールで前処置した目におけるこの用量のPGF２α−１−
イソプロピルエステルに対する眼圧降下応答（第３図）
は、塩酸レボブノロールで前処置した目における同様の
応答（第４図）に比較して非常に小さい。
実施に使用した。すなわち、それぞれBetoptic とBeta
gan の0.5％の臨床的に使用されている溶液を25μ用
いた。第３図と第４図に示してあるように、塩酸ベタキ
ソロールも塩酸レボブノロールもPGF２α−１−イソプ
ロピルエステルの眼圧降下効果を遮断しなかった。これ
は塩酸レボブノロールが併用療法に使用するのに非常に
都合がよいことを示唆している。というのは、このβ遮
断薬で予め処置しておいた目にPGF２α−１−イソプロ
ピルエステル0.5μｇを局所投与した後１時間以内に見
られる眼圧効果が、PGF２α−１−イソプロピルエステ
ルを同じ用量で用いたときに普通得られる降下よりずっ
と顕著であったからである。たとえば、塩酸ベタキソロ
ールで前処置した目におけるこの用量のPGF２α−１−
イソプロピルエステルに対する眼圧降下応答（第３図）
は、塩酸レボブノロールで前処置した目における同様の
応答（第４図）に比較して非常に小さい。
塩酸レボブノロールとPGF２α−１−イソプロピルエ
ステルとの間に見られる正の相互作用は、PGF２α−１
−イソプロピルエステルが0.5μｇより低いPGF２α−１
−イソプロピルエステル用量の時でさえ有効な眼圧降下
作用を示し得るということを示唆している。0.5μｇと
いうのはPGF２α−１−イソプロピルエステルの用量と
してすでに非常に小さい値であり、この用量でもさらに
降下が認められるということは臨床的に非常に有意義な
ことであろう。というのは、ヒトの目に関するAlmとVil
lumsenの研究（Proceeding of the International Soci
ety for Eye Research,Vol.IV,＃18:15,Seventh Intern
ational Congress of Eye Research、名古屋、日本、19
86年）によって、PGF２α−１−イソプロピルエステル
の用量を2.5μｇから0.5μｇに減らすと、主として結膜
の充血という副作用を顕著に低下させるのに充分である
ことが示されているからである。したがって、レボブノ
ロールまたはその他のある種のβ遮断薬と組合せた併用
療法においてPGF２α−１−イソプロピルエステルの用
量が減ると、PGF２α−１−イソプロピルエステルの望
ましくない副作用が大幅に低減するであろう。
ステルとの間に見られる正の相互作用は、PGF２α−１
−イソプロピルエステルが0.5μｇより低いPGF２α−１
−イソプロピルエステル用量の時でさえ有効な眼圧降下
作用を示し得るということを示唆している。0.5μｇと
いうのはPGF２α−１−イソプロピルエステルの用量と
してすでに非常に小さい値であり、この用量でもさらに
降下が認められるということは臨床的に非常に有意義な
ことであろう。というのは、ヒトの目に関するAlmとVil
lumsenの研究（Proceeding of the International Soci
ety for Eye Research,Vol.IV,＃18:15,Seventh Intern
ational Congress of Eye Research、名古屋、日本、19
86年）によって、PGF２α−１−イソプロピルエステル
の用量を2.5μｇから0.5μｇに減らすと、主として結膜
の充血という副作用を顕著に低下させるのに充分である
ことが示されているからである。したがって、レボブノ
ロールまたはその他のある種のβ遮断薬と組合せた併用
療法においてPGF２α−１−イソプロピルエステルの用
量が減ると、PGF２α−１−イソプロピルエステルの望
ましくない副作用が大幅に低減するであろう。
第１図は、２％チモロール溶液、および２％チモロール
溶液と0.5μｇのPGF２α−１−イソプロピルエステルと
の組合せがそれぞれネコの目の眼圧に及ぼす効果を示す
図である。２％チモロール溶液で処置済みの目に0.5μ
ｇのPGF２α−１−イソプロピルエステルを投与する
と、眼圧は１時間以内にさらに大きく降下した。 第２図は、チモロール（濃度2.0％）とPGF２α−１−
イソプロピルエステル（最終濃度0.002％）とを両方と
も含有する溶液の、ネコの目に対する眼圧降下効果を、
チモロールのみを投与した場合の眼圧降下効果と比較し
て示す図である。 第３図は、２時間前に0.5％ベタキソロール溶液で前処
置したネコの目に及ぼす、PGF２α−１−イソプロピル
エステルの眼圧降下効果を示す図である。 第４図は、２時間前に0.5％レボブノロール溶液で前処
置したネコの目に及ぼす、PGF２α−１−イソプロピル
エステルの眼圧降下効果を示す図である。
溶液と0.5μｇのPGF２α−１−イソプロピルエステルと
の組合せがそれぞれネコの目の眼圧に及ぼす効果を示す
図である。２％チモロール溶液で処置済みの目に0.5μ
ｇのPGF２α−１−イソプロピルエステルを投与する
と、眼圧は１時間以内にさらに大きく降下した。 第２図は、チモロール（濃度2.0％）とPGF２α−１−
イソプロピルエステル（最終濃度0.002％）とを両方と
も含有する溶液の、ネコの目に対する眼圧降下効果を、
チモロールのみを投与した場合の眼圧降下効果と比較し
て示す図である。 第３図は、２時間前に0.5％ベタキソロール溶液で前処
置したネコの目に及ぼす、PGF２α−１−イソプロピル
エステルの眼圧降下効果を示す図である。 第４図は、２時間前に0.5％レボブノロール溶液で前処
置したネコの目に及ぼす、PGF２α−１−イソプロピル
エステルの眼圧降下効果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラスズロー・ゼツト・バイト アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・ 10033、ニユー・ヨーク、パインハース ト・アベニユー・116 (72)発明者 ヨハン・ビルヘルム・シエーンシヤンツ スウエーデン国、エス‐752 38・ウプ サラ、ビツラバゲン・１・ベー (56)参考文献 特開 昭59−1418（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−176211（ＪＰ，Ａ) 特表 昭58−500996（ＪＰ，Ａ)
Claims (36)
- 【請求項１】アドレナリン性遮断剤とプロスタグランジ
ンまたはプロスタグランジン誘導体との混合物を眼薬と
して適合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む組成物
を、ヒトを除く被検体の目の表面に接触させて眼圧を降
下させ、そのように降下した眼圧を維持することからな
る、被検体の眼圧亢進または緑内障の治療方法。 - 【請求項２】アドレナリン性遮断剤がβ遮断薬である請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】β遮断薬がマレイン酸チモロールである請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】β遮断薬が塩酸ベタキソロールである請求
項２記載の方法。 - 【請求項５】β遮断薬が塩酸レボブノロールである請求
項２記載の方法。 - 【請求項６】プロスタグランジンまたはプロスタグラン
ジン誘導体がＡ型、Ｅ型またはＦ型である請求項１記載
の方法。 - 【請求項７】プロスタグランジンまたはプロスタグラン
ジン誘導体がPGF２αまたはPGF２α誘導体である請求項
６記載の方法。 - 【請求項８】PGF２α誘導体がPGF２α−１−イソプロピ
ルエステルである請求項７記載の方法。 - 【請求項９】アドレナリン性遮断剤が0.01μｇ〜1,000
μｇの量で混合物中に存在する請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】アドレナリン性遮断剤が５μｇ〜500μ
ｇの量で混合物中に存在する請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】プロスタグランジンまたはプロスタグラ
ンジン誘導体が0.01μｇ〜1,000μｇの量で混合物中に
存在する請求項１記載の方法。 - 【請求項１２】プロスタグランジンまたはプロスタグラ
ンジン誘導体が0.1μｇ〜50μｇの量で混合物中に存在
する請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】眼薬として適合し得る担体が水溶液から
なる請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】水溶液が、眼薬として適合し得る保存
剤、界面活性剤、および、溶液の粘度を増大するための
可溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水
溶液である請求項13記載の方法。 - 【請求項１５】混合物が眼薬として適合し得る担体中に
溶解されている請求項１記載の方法。 - 【請求項１６】接触を周期的に行なう請求項１記載の方
法。 - 【請求項１７】周期的な接触を１日に少なくとも１回行
なう請求項１記載の方法。 - 【請求項１８】被検体が霊長類である請求項１記載の方
法。 - 【請求項１９】アドレナリン性遮断剤とプロスタグラン
ジンまたはプロスタグランジン誘導体との混合物を、眼
薬として適合し得る担体中に眼圧降下有効量で含む眼圧
亢進または緑内障の局所治療用組成物。 - 【請求項２０】アドレナリン性遮断剤がβ遮断薬である
請求項19記載の組成物。 - 【請求項２１】β遮断薬がマレイン酸チモロールである
請求項20記載の組成物。 - 【請求項２２】β遮断薬が塩酸ベタキソロールである請
求項20記載の組成物。 - 【請求項２３】β遮断薬が塩酸レボブノロールである請
求項20記載の組成物。 - 【請求項２４】プロスタグランジンまたはプロスタグラ
ンジン誘導体がＡ型、Ｅ型またはＦ型である請求項19記
載の組成物。 - 【請求項２５】プロスタグランジンまたはプロスタグラ
ンジン誘導体がPGF２αまたはPGF２α誘導体である請求
項24記載の組成物。 - 【請求項２６】PGF２α誘導体がPGF２α−１−イソプロ
ピルエステルである請求項25記載の組成物。 - 【請求項２７】アドレナリン性遮断剤が0.01μｇ〜1,00
0μｇの量で混合物中に存在する請求項19記載の組成
物。 - 【請求項２８】アドレナリン性遮断剤が５μｇ〜500μ
ｇの量で混合物中に存在する請求項27記載の組成物。 - 【請求項２９】プロスタグランジンまたはプロスタグラ
ンジン誘導体が0.01μｇ〜1,000μｇの量で混合物中に
存在する請求項19記載の組成物。 - 【請求項３０】プロスタグランジンまたはプロスタグラ
ンジン誘導体が0.1μｇ〜50μｇの量で混合物中に存在
する請求項29記載の組成物。 - 【請求項３１】眼薬として適合し得る担体が水溶液から
なる請求項19記載の組成物。 - 【請求項３２】水溶液が、眼薬として適合し得る保存
剤、界面活性剤、および、溶液の粘度を増大するための
可溶性ポリマーなどのような試薬を含有する生理食塩水
溶液である請求項31記載の組成物。 - 【請求項３３】混合物が眼薬として適合し得る担体中に
溶解されている請求項19記載の組成物。 - 【請求項３４】塩酸レボブノロールとPGF２α−１−イ
ソプロピルエステルとの混合物を眼薬として適合し得る
担体中に眼圧降下有効量で溶解させてなる組成物を、ヒ
トを除く霊長類の被検体の目の表面に接触させて眼圧を
降下させ、そのように降下した眼圧を維持することから
なる、該被検体の眼圧亢進または緑内障の治療方法。 - 【請求項３５】塩酸レボブノロールとPGF２α−１−イ
ソプロピルエステルとの混合物を、眼薬として適合し得
る担体中に眼圧降下有効量で溶解させてなる、眼圧亢進
または緑内障の局所治療用組成物。 - 【請求項３６】眼薬として適合し得る担体中に眼圧降下
量で含まれるアドレナリン性遮断剤およびプロスタグラ
ンジンまたはプロスタグランジン誘導体を、それぞれ別
々にヒトを除く被検体の目の表面に接触させて眼圧を降
下させ、そのように降下した眼圧を維持することからな
る、ヒトを除く被検体の眼圧亢進または緑内障の治療方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3448487A | 1987-04-03 | 1987-04-03 | |
| US34,484 | 1987-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63313728A JPS63313728A (ja) | 1988-12-21 |
| JP2726672B2 true JP2726672B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=21876714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63081167A Expired - Lifetime JP2726672B2 (ja) | 1987-04-03 | 1988-04-01 | プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0286903B2 (ja) |
| JP (1) | JP2726672B2 (ja) |
| AT (1) | ATE76750T1 (ja) |
| AU (1) | AU607981B2 (ja) |
| CA (1) | CA1314220C (ja) |
| DE (1) | DE3871596T3 (ja) |
| ES (1) | ES2042625T5 (ja) |
| GR (2) | GR3004794T3 (ja) |
| HU (1) | HU211835A9 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2004019951A1 (ja) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 |
| US7972612B2 (en) | 2002-11-18 | 2011-07-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for glaucoma comprising Rho kinase inhibitor and β-blocker |
| US8193193B2 (en) | 2005-07-12 | 2012-06-05 | Kowa Co., Ltd. | Agent for prevention or treatment of glaucoma |
| WO2012105674A1 (ja) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | 興和株式会社 | 緑内障予防又は治療のための薬物療法 |
| WO2019124488A1 (ja) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | 参天製薬株式会社 | セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬 |
| WO2019124487A1 (ja) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | 参天製薬株式会社 | オミデネパグの組合せ |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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