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JP2813462B2 - 血小板凝集抑制剤として有効な置換β−アミノ酸誘導体 - Google Patents

血小板凝集抑制剤として有効な置換β−アミノ酸誘導体

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JP2813462B2
JP2813462B2 JP5507711A JP50771193A JP2813462B2 JP 2813462 B2 JP2813462 B2 JP 2813462B2 JP 5507711 A JP5507711 A JP 5507711A JP 50771193 A JP50771193 A JP 50771193A JP 2813462 B2 JP2813462 B2 JP 2813462B2
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JP
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amino
group
lower alkyl
hydrogen
phenyl
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JP5507711A
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ロジャー ボビー，フィリップ
ジェレイス リコ，ジョセフ
エドワード ロジャーズ，トーマス
シオング トジョエング，フォウ
アラン ザブロッキ，ジェフリー
Original Assignee
モンサント カンパニー
ジー．ディー．サール アンド カンパニー
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Publication date
Application filed by モンサント カンパニー, ジー．ディー．サール アンド カンパニー filed Critical モンサント カンパニー
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    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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Description

【発明の詳細な説明】 本願は1992年４月10日出願の米国特許出願番号第07/8
66,933号の一部継続出願であり、そして後者は1991年10
月15日出願の米国特許出願番号第07/777,811号の一部継
続出願であるが現在権利放棄されているものである。
発明の背景 発明の分野 本発明は血小板凝集を抑制する置換βアミノ酸誘導体
に関する。
関連の技術 フィブリノゲンは血漿の正常成分として存在する糖タ
ンパク質である。それは血液凝固機構において血小板凝
集とフィブリン形成に関係する。
血小板は全血液中に見出だされる細胞要素であり、こ
れもまた血液凝固に関係する。血小板に結合するフィブ
リノゲンは血液凝結機構において正常な血小板の機能に
対して重要である。血管が損傷を受けると、フィブリノ
ゲンに結合する血小板は凝集を起して血栓を形成する。
フィブリノゲンと血小板との相互作用は、gpIIb/IIIaと
して知られている。膜糖タンパク質複合体を通して起
る。これは血小板機能の重要な特徴である。この相互作
用の抑制剤は血小板血栓の形成の調節または予防に有効
である。
またフィブロネクチンと呼ばれる他の一つの大きな糖
タンパク質（これは主要な細胞外間質である）がフィブ
リノゲンおよびフィブリンと、およびその他の構造分
子、例えばアクチン、コラーゲンおよびプロテオグリカ
ンと相互作用をなすことも知られている。フィブロネク
チンの細胞結合領域内のいろいろな比較的大きなポリペ
プチドフラグメントは細胞付着作用を有することが既に
発見されている。（米国特許第4,517,686号、第4,589,8
81号、および第4,661,111号を参照されたい。）同じ分
子からの比較的短いペプチドフラグメントは基質上に固
定されると基質への付着を促進すること、あるいは可溶
化されたまたは懸濁された形であるときは付着を阻止す
ることが発見された。（米国特許第4,578,079号及び第
4,614,517号を参照されたい。） 米国特許第4,683,291号において、血小板機能の抑制
が血小板に結合するフィブリノゲンの高親和性拮抗物質
となるように設計された合成ペプチドにより開示されて
いる。米国特許第4,857,508号は血小板凝集抑制剤とし
て効用を有するテトラペプチドを開示している。
その他の合成ペプチドおよび血小板に結合するフィブ
リノゲンの阻害剤としてのその使用がdisclosed by Koc
zewiak et al.,Biochem.23,1767−1774（1984）;Plow e
t al.,Proc.Natl Acad.Sci.82,8057−8061（1985）;Rug
geri et al.,Ibid.83,5708−5712（1986）;Ginsberg et
al.,J.Biol.Chem.260（７）,3931−3936（1985）;Have
rstick et al.,Blood66（４）,946−952（1985）；およ
びRuoslahti and Pierschbacher,Science238,491−497
（1987） により開示されている。さらに他のそのような抑制剤ペ
プチドは欧州特許出願第275,748号および第298,820号に
開示されている。
米国特許第4,879,313号は次の一般式を有する、血小
板凝集抑制剤として有効な化合物を開示している。
上式中、 ｘ＝６〜10、 ｙ＝０〜４、 ｚ＝H,COOH,CONH2またはCl−６アルキル、 Ar＝それぞれ１〜３のメトキシ基により置換されたフェ
ニル、ビフェニルまたはナフチル、あるいは置換されて
いないフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジルまた
はチエニル基、および Asp＝アスパラギン酸残基。
欧州特許出願第372,486号は次の一般式のＮ−アシル
βアミノ酸誘導体およびその塩を開示している。
前記化合物は血栓症、発作、心筋の梗塞形成、炎症およ
び動脈硬化の治療において血小板凝集を抑制するためお
よび転移を阻止するために有効である。
欧州特許出願第381,033号は、血栓症、卒中、心臓の
梗塞形成、炎症、動脈硬化および腫瘍の治療のために有
効なアミジノまたはグアニジノアリール置換アルカン酸
誘導体を開示している。
欧州特許出願第445,796号は血小板に接着性のタンパ
ク質のための配位子として有用な酢酸誘導体を開示して
いる。かくしてこれらの化合物は血小板凝集を調節およ
び／または抑制するために有効である。
発明の要約 本発明により血小板凝集を調節および／または抑制す
る新規な置換βアミノ酸誘導体が提供される。これらの
新規な抑制剤化合物は次の化学式により表わすことがき
る化合物、 または医薬として許容されるその塩、エステルまたはプ
ロドラッグである。
上式中、R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル
基、フェネチル基から成る群より選択され、そこで前記
の基は任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシお
よび低級アルキルにより置換される。
R2は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基か
ら成る群より選択され、そこで前記の基は任意にヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、アジド、ウレイド、ウレイレン、カルボキ
シルまたはカルボニル誘導体、トリフルオロメチル、ア
シロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスル
フェニル、アリールスルフェニル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ト
リアルキルシリル、アミノスルホニル、ジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、フェニル、
ナフチル、低級アルキニルにより置換され、これらの基
はまた任意に一つ以上の次の基、ハロゲン、ニトロ、低
級アルコキシ、低級アルキル、トリアルキルシリル、ア
ジドおよびフェニル、により置換される。
Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基および脂環式基から成る群より選択され、そこで
前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、低級
アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ア
ルキルチオ、スルホニル、および芳香族炭化水素により
置換され、これらの基はまた任意にハロゲン、ニトロ、
低級アルコキシおよび低級アルキルにより置換される。
Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素
基から成る群より選択され、そこで前記の基は任意にヒ
ドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、アシロキシ、およびフェニルとナ
フチルにより置換され、これらの基はまた任意にハロゲ
ン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルによ
り置換されることがある。
Ｚ、Ｚ′、Ｚ″は独立に水素、低級アルキル基、ハロ
ゲン、アルコキシ、シアノ、スルホニル、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、およびヒドロキシル基から
成る群より選択される。
ｑは０より約６までの整数であり、そしてＡがトリメ
チレンでありかつｑが０であるときは、R2は水素、メチ
ル基またはフェニル基でないこと、およびまたＡがトリ
メチレンでありかつｑが１であるときは、R2は水素でな
いことを条件とする。
上記のものは好ましくは化合物、その医薬として許容
される塩またはエステルである。
R1は好ましくは水素、アルキルおよびベンジル基であ
り、R1はさらに好ましくは水素である。
R2は好ましくは低級アルケニルおよび低級アルキニル
であり、R2はさらに好ましくはビニル、エチニル、アル
キルフェニルスルホニルまたはアルキルメトキシカルボ
ニルである。
Ａは好ましくは低級アルキルであり、そしてそれは前
記に定義されたように置換されることもある。Ａはさら
に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、シクロ
プロピレンであり、最も好ましくはＡはエチレンまたは
シクロプロピレンであり、さらに最も好ましくはＡはエ
チレンである。
Ｗは好ましくは水素または低級アルキル基であり、さ
らに好ましくはＷは水素またはエチルである。
Ｚ、Ｚ′、Ｚ″は好ましくは独立に水素、クロロ、ベ
ンジル、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシから
成る群より選択される。さらに好ましくは、Ｚ、Ｚ′、
Ｚ″は水素、ベンジル、エチルから選択される。最も好
ましくは、Ｚ、Ｚ′、Ｚ″は水素である。
ｑは好ましくは０より約４までの整数であり、さらに
好ましくは０より約２まで、最も好ましくは０または１
である。最も好ましいのは０である。
本発明の他の一つの目的は、血小板凝集を抑制または
調節することなどに、特にそれを必要とする動物に対し
て0.5mg/kgから10mg/kgまでの間、好ましくは3mg/kgの
量を投与することにより血小板凝集を抑制または調節す
ることに有効な式Ｉの化合物を含む新規な医薬組成物を
提供することである。
本発明のさらに他の一つの目的は、そのような治療が
必要な動物において血小板凝集などを抑制または調節す
る治療のため式Ｉの化合物を単位剤形で投与することか
成る方法を提供することである。
本発明の多くの他の対象および目的は次の発明の詳細
な説明から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明 本発明の好ましい態様は、式Ｉ の化合物、その医薬として許容される塩、エステルまた
はプロドラッグである。
上式中、R1は水素、１より約６までの炭素原子の低級
アルキル基、１より約６までの炭素原子の低級アルケニ
ル基、芳香族炭化水素基、３より約６までの炭素原子の
脂環式炭化水素基、ベンジル基、フェネチル基から選択
され、そこで前記の基は任意にハロゲン、低級アルコキ
シ、ヒドロキシおよび低級アルキルで置換される。
R2は水素、１より約６までの炭素原子の低級アルキル
基、２より約６までの炭素原子の低級アルケニル基、２
より約８までの炭素原子の低級アルキニル基、３より６
までの炭素原子の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基
から選択され、そこで前記の基は任意にヒドロキシル、
低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、アジド、ウレイド、ウレイレン、アミノ、トリア
ルキルシリル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、トリフルオロメチル、アセトキシ、アセチルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、カルボニル、カルボキシル誘導
体、アルキルスルホニルアミノ、およびフェニルスルホ
ニルアミノにより置換される。
Ａは１より約６までの炭素原子の低級アルキル基、２
より約６までの炭素原子の低級アルケニル基、２より約
４までの炭素原子の低級アルキニル基、および３より約
５までの炭素原子の脂環式炭化水素基から選択され、そ
こで前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキシ、
ハロゲン、アルキルチオおよびアミノにより置換され
る。
Ｗは水素、１より約６までの炭素原子の低級アルキル
基、２より約６までの炭素原子の低級アルケニル基、３
より約６までの脂環式炭化水素基、および６より約12ま
での炭素原子の芳香族炭化水素基から選択され、そこで
すべての前記の基は任意にヒドロキシル、低級アルコキ
シ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、および
アシロキシにより置換される。
Ｚ、Ｚ′、Ｚ″は独立に水素、ハロゲン、アルコキ
シ、シアノ、スルホニル、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルコキシカルボニルおよび低級ア
ルキル基から成る群より選択される。
ｑは０より約６までの整数である。R1は好ましくは水
素である。
R2は好ましくは水素、１より約６までの炭素原子の低
級アルキル基であり、そして任意に前記の定義のように
置換される。R2はさらに好ましくは水素および低級アル
キルである。
Ａは好ましくは１より約６までの炭素原子の低級アル
キルでありかつそれは前記の定義のように任意に置換さ
れる。Ａはさらに好ましくは１より約６までの炭素原子
の低級アルキルである。
Ｚは好ましくは水素、ハロゲンおよび低級アルキルで
あり、さらに好ましくはＺ′は水素である。
Ｚ′とＺ″は好ましくは独立に水素、低級アルキルお
よびヒドロキシから選択される。
本発明の他の一つの好ましい態様は式Ｉの化合物また
は医薬として許容されるその塩またはプロドラッグであ
る。
その場合にR1は水素、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル
基、フェネチル基から選択され、そこで前記のすべての
基は任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよ
び低級アルキルにより置換される。
R2は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、フェノール基、
フェニル基、ナフチル基から選択され、そこでそれぞれ
の基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カル
ボキシル誘導体、ニトロ、シアノ、アジド、ウレイド、
ウレイレン、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ
ル、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアル
キルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェ
ニルスルホニルアミノおよびアミノから成る群より選択
される一つ以上の置換基を有することがある。
Ａは低級アルキル基、低級シクロアルキル基、および
低級アルケニル基から選択される。
Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択さ
れる。
Ｚ、Ｚ′、Ｚ″は独立にハロゲン、水素および低級ア
ルコキシ、およびアルコキシカルボニル、およびアルコ
キシカルボニルメチル、および低級アルキル基から成る
群より選択される。
ｑは０より約６までの整数である。R1は好ましくは水
素、低級アルキル、ベンジルおよびフェニルである。さ
らに好ましくはR1は水素である。
R2は好ましくは低級アルキルでありかつ前記の定義の
ように任意に置換されることがある。
Ａは好ましくは低級アルキルおよび低級シクロアルキ
ルである。Ａはさらに好ましくは低級シクロアルキルで
ある。
Ｚは好ましくは水素、ハロゲンおよび低級アルキルで
ある。
Ｚ′とＺ″は好ましくは独立に水素、低級アルキルお
よびヒドロキシから選択される。
Ｑは好ましくは０より約４まで、さらに好ましくは０
より約２まで、最も好ましくは１である。
次の化合物は例証として役立つ例であることが予期さ
れている。
ここで使用されるとき、用語「低級アルキル」は、単
独または組合せで用いられても、１より約10までの、好
ましくは１より約８までの炭素原子を、そして最も好ま
しくは１より約６までの炭素原子を含む非環式アルキル
基を意味する。そのような基の例はメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミ
ル、ヘキシル、オクチルなどを含む。
用語「低級アルケニル」は、それが少なくとも一つの
二重結合を含むほどに不飽和の非環式炭化水素に当ては
める。そのような基は約２より約10までの炭素原子、好
ましくは約２より約８までの炭素原子、そして最も好ま
しくは２より約６までの炭素原子、を含む。適当なアル
ケニル基の例はプロピレニル、ブテン−１−イル、イソ
ブテニル、ペンテニレン−１−イル、２−２−メチルブ
テン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセ
ン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−
１−イルなどを含む。
用語「低級アルキニル」は、それが一つ以上の三重結
合を含むほどに不飽和の非環式炭化水素基に当てはま
り、そのような基は約２より約10までの炭素原子を含
む、好ましくは約２より約８までの炭素原子を有する、
そしてさらに好ましくは２より約６までの炭素原子を有
する基である。適当なアルキニル基の例はエチニル、プ
ロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペン
チン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチ
ン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イ
ル、ヘキシン−３−イル、3,3−ジメチルブチン−１−
イルなどの基を含む。
用語「脂環式炭化水素」または「シクロアルキル」は
３より約10までの炭素原子、そして好ましくは３より約
６までの炭素原子を含む環状をなす脂肪族基を意味す
る。適当な脂環式基の例はシクロプロピル、シクロプロ
ピレン、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、２−シクロヘキセン−１−イレニル、シクロヘキセ
ニルなどを含む。
用語「芳香族炭化水素基」は４より約16までの炭素原
子、好ましくは６より約12までの炭素原子、さらに好ま
しくは６より約10までの炭素原子を意味する。適当な芳
香族炭化水素基はフェニル、ナフチルなどを含む。
用語「アシロキシ」は１より約８までの炭素原子のア
シルを包含する。適当な例はアルカノイルオキシ、ベン
ゾイルオキシなどを含む。
用語「低級アルコキシ」、単独または組合せにおい
て、アルキルエーテル基を意味し、その際用語アルキル
は前記の定義の通りであり、そして最も好ましくは１よ
り約４までの炭素原子を含むものである。適当なアルキ
ルエーテル基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどを含む。
用語「カルボキシル誘導体」は次のようなカルボン酸
誘導体に当てはまる。
1.エステル（COOR） この場合Ｒは低級アルキル、脂環式炭化水素基または
芳香族炭化水素基であることができる。
2.アミド（CONR′Ｒ″） この場合Ｒ′とＲ″は独立に水素、線状または脂環式
炭化水素、芳香族炭化水素基、ヒドロキシまたはアルコ
キシ基から成る群より選択される。
用語「カルボニル誘導体」は、次式のように定義され
る。
Ｒは前記に定義された通りである。Ｘは酸素、硫黄また
はＮ−Ｒ′であることができ、そこでＲ′は前記のよう
に定義される。用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。
用語「医薬として許容される塩」は、その陰イオンが
人間の消費に適すると一般に考えられている酸と式
（Ｉ）の化合物を接触させることにより製造される塩に
当てはまる。薬理学上許容される塩の例は塩酸塩、臭酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リン
ゴ酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩とクエン酸塩を含
む。すべてのこれらの塩は、例えば、式Ｉの相当する化
合物と適当な酸を反応させることにより慣用の方法で製
造されることができる。
式Ｉ、II、IIIの化合物の適当な医薬として許容され
る塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウ
ム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛か
ら造られた金属塩またはN,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカ
ミン）およびプロカインから造られた有機塩を含む。
用語「プロドラッグ」は生体内でより活性になる化合
物に当てはめる。
１人の受容者に投与される毎日の全服用量は単独また
は分割服用量において、例えば、毎日0.001〜100mg/kg
体重、そしてより普通には0.01〜10mg/kg、の量であっ
てよい。投与単位組成は毎日服用量を構成するようなそ
の約数の量を含めばよい。
単一の剤形を造るため担体と組合わされることになる
有効成分の量は治療される受容者と個別の投与方式に関
連して変るであろう。
しかし、ある特定の患者のために特別な投与量レベル
は、使用される特定の化合物の有効性、年齢、体重、一
般的健康状態、性別、食物、投与の時、投与の経路、排
出速度、薬の組合せ、および治療を受ける特定の病気の
厳しさに関係するであろう。
本発明の化合物は経口、非経口で、吸入噴霧により、
直腸にまたは局所に、慣用の非毒性の医薬として許容さ
れる担体、補助薬、および賦形剤を望ましいように含む
投与単位配合で投与されることができる。
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油脂性
懸濁剤は適当な分散剤または湿潤剤を使用して既知の方
法に従って配合されることができる。無菌の注射用製剤
はまた非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒
中の無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブ
タンジオール中の溶液、であってもよい。使用し得る許
容される賦形剤および溶剤の中に水、リンゲル液、およ
び生理食塩液がある。それに加えて、無菌の、不揮発性
油が従来溶媒または懸濁媒体として使用されている。こ
の目的には、合成のモノ−またはジグリセリドを含めす
べての不活性な不揮発性油を使用することができる。さ
らに、オレイン酸のような脂肪酸が注射薬の製造に使用
される。
薬物の直腸投与のための坐剤は、常温で固体であるが
直腸の温度では液体であり、従って直腸で融解して薬物
を放出する適当な非刺激性医薬品添加物、例えばココア
バターおよびポリエチレングリコール、と共にその薬物
を混合することにより製造することができる。
経口投与のための固体の剤形はカプセル、錠剤、丸
剤、粉末、および顆粒を含むことができよう。そのよう
な固体剤形において、有効化合物は少なくとも１種の希
釈剤、例えば白糖、乳糖またはデンプン、と混合される
ことがある。そのような剤形はまた、通常の使用におけ
るように、不活性希釈剤以外の添加物、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤、も含むことができ
る。カプセル、錠剤、および丸剤の場合に、剤形はまた
緩衝剤を含むこともある。錠剤と丸剤はさらに腸溶コー
ティングをして製造することができる。
経口投与のための液体剤形は医薬として許容される乳
剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を
含み、これらは当業界において一般に使用されている不
滑性希釈剤、例えば水、を含むものである。そのような
組成物または補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤と懸濁剤、
および甘味剤、着香剤、および香料なども含むことがあ
る。
本発明の化合物はただ一つの有効な薬剤として投与さ
れることができるが、またそれらは一つ以上の有効な薬
剤との組合せで使用されることもできる。組合せとして
投与されるとき、それらの治療薬は同時にまたは別々の
時に与えられる別別の組成物として処方されることがで
きるし、またはそれらの治療薬は単一の組成物として与
えられることができる。
ここで構造式および一般式において、芳香族環の結合
を横切って引かれた結合はその芳香族環の利用できるす
べての原子に対するものであることができる。
本発明における化合物はいろいろな異性体の形で存在
することができ、そしてすべてそのような異性体の形は
包含されることになっている。互変異性体の形もまた本
発明に含まれる。そのような異性体および互変異性体の
医薬として許容される塩も同様に包含されることになっ
ている。
また本発明において使用されるベーターアミノ酸（H2
N−CHR−CH2−CO2H）はホモベーターアミノ酸（H2N−CH
2−CHR−CO2H）により代替されてもよい。
上記に列挙された化合物は標準的合成法と溶液相ペプ
チド合成に類似の方法を組合わせることにより製造され
ることができる〔The Peptides:Analysis,Synthesis,Bi
ology（E.Gross and J.Meienhofer,eds.）,Vol.1−5,Ac
ademic Press,New York）参照〕、前記の開示は引用に
よりここに組み込まれる。
五種類の一般合成系列が図式１−５に概略示されてい
る。
a.無水コハク酸（２）、ピリジン、DMAP。b.i−ButOCOC
L,NMM。c.β−アラニン誘導体 d.NaOHまたはLiOH 上式中ＷとR2は式Ｉにおいて述べられた値を有する。
図式１において、アミノベンズアミジン1（すなわ
ち、Ｚは水素である）はアルカノイック、アルケノイッ
ク（両者は置換されているか、またはいない）あるいは
アルキノイック二酸に結合される。その二酸の活性化さ
れた形が特に好んで用いられる。これらの活性化形に含
まれるものは無水物、内部無水物、酸クロリドまたはPr
inciples of Peptide Synthesis,Bodansky,1984,Spreng
er−Verlagに記載のようないろいろの活性化形の一つで
ある（この開示は引用によりここに組み込まれる）。特
に好まれる手順は無水物（例えば、無水コハク酸2）と
アミノベンヅアミジン1の塩の縮合を含む。この反応は
極性溶媒（例えば、メチレンクロリド、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドまたはそのような溶媒の混合物）の中で酸結合
剤（炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、トリエ
チルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、ジメチルア
ミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、またはそれ
らの結合剤の混合物）の存在で０℃と120℃の間の温度
において行われるのが最もよい。最終の化合物はアミジ
ン誘導体3と適当に保護されたβ−アミノ酸のカップリ
ングにより得られる。そのアミド結合は標準的カップリ
ング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、カルボニルジイミグゾール（CDI）、ジスクシンイ
ミジルカルボナート（DSC）、ベンゾトリアゾール−１
−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（BOP）またはイソブチ
ルクロロホルマート、を使用して形成される（混合無水
物法）。そのカップリングにおいて使用されるβ−アミ
ノ酸がカルボン酸官能基のエステルとして保護されたと
き、（4,W＝アルキル、アリール−−−−−）、遊離酸
５は適当な脱保護法（例えば、T.H.Greenにより“Prote
ctive Group in Organic Synthesis",Wiley−Interscie
nce,1980,に記載の方法）により得られる（この開示は
引用によりここに組み込まれる）。
a.活性化二酸。b.H2S，ピリジン;Mel,アセトン;MHジエ
チルエーテル中のヘキサメチルジシラザン。c.無水物。
d.塩基または酸。
A,WおよびR2は一般式において述べられた値を有す
る。
その代りに、アミノベンゾニトリル6を望みの二酸ま
たは二酸無水物との縮合のために使用することができ
る。その場合に、ニトリルをアミジンへ直接または後の
段階で変換させることができる。アミノベンゾニトリル
を縮合反応において使用するとき（図式II）、結果とし
て生成する中間体7はチオイミダートを経由してアミジ
ン8へ殆ど定量的収率で変換される。そのチオイミダー
トは始めにシアノ化合物を硫化水素（H2S）で処理し、
次にヨウ化メチルによりアルキル化することにより形成
される。次に、チオイミダートを酢酸アンモニウムで処
理するとアミジンを塩（HI）として与える。その代り
に、ニトリル7がリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドをジエチルエーテルのような不活性溶媒中で使用す
ることによりアミジン8に変換されることができる〔R.
T.Boere et al,J.Organomet.Chem.331,161−67,（198
7）〕。この開示は引用によりここに組み込まれる。そ
れらの望みの化合物はアミジン誘導体8を適当に官能基
化されたβ−アミノ酸とカップリングさせることにより
得られる。それらのアミド結合は前記図式Ｉのために述
べられたような標準的カップリング剤を使用して形成さ
れる。
a.無水コハク酸，ピリジン,DMAP。b.無水物混合物,NM
M。
c.b−アラニン誘導体。
d.H2S，ピリジン;Mel,アセトン；ジエチルエーテル中で
NH4OAcまたはヘキサメチルジシラザン 図式IIIはアミノニトリルを試薬として使用する誘導
体の製法を例示する。シアノ基は二つのアミド結合形成
段階を通してアミジン官能基の前駆体として不変に保た
れる。初めの中間体10は望みのアミノ酸との反応に直接
従事させられる。中間体10は次にベンズアミジンに変換
される。アミジン官能基を生成するため選択される一つ
の方法は図式IIにおいて述べられたようなチオイミダー
ト処理を経由するものである。図式IIIにおいては、中
間体11をエステルとして調製することが望ましい。最も
望ましいエステルはｔ−ブチルエステルであって、それ
はHBr/AcOHまたはトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの
ような強酸性媒体との接触により脱保護されて酸になる
ことができる。
図式IVおよびＶ 置換アミノニトリルを、図式IVにクロロ誘導体14して
特に例示されているような置換Ｎ−アミノベンズアミジ
ンスクシニル誘導体を製造するために使用することがで
きる。ベーターアミノ酸は購入されることもできるし、
あるいは市販の出発原料から図式Ｖに例示されているよ
うな既知の方法を用いて製造することもできる。ラセミ
体ベーターアリールベーターアミノ酸は図式Ｖ−方法１
に示されるように適当なアリールアルデヒド、マロン
酸、および酢酸アンモニウムから製造することができる
〔Johnson and Livak,J.Am.Chem.Soc.299（1936）〕。
ラセミ体ベーターアルキルベーターアミノ酸は図式Ｖ−
方法２に示されるように相当するアルケンとクロロスル
ホニルイソシアナート（CSI）から製造することができ
るが、その反応はベーターラクタム中間体を経由して進
む〔W.A.Szabo,Aldrichimica Acta23（1977）;R.Graf A
ngew.Chem.Internat.Edit.172（1968）〕。前記のベー
ターラクタムは、図式Ｖに示されるようにエタノール中
で無水塩酸による処理により開環されエステルになるこ
とができる。例えば、1,3−ブタジエンと３−フェニル
−１−プロペンはCSIと反応してベーターラクタムを形
成し、そして次のエタノール中で無水HClによる開環が
例28と34に使用された。ラセミ体ベーターアミノエステ
ルを形成する他の一つの方法が図式Ｖ方法３に示されて
いる。求核試薬を４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジ
ノンに加えてからエタノール中で無水HClで処理した後
に多種の３−置換ベーターアミノエステルを得ることが
できる。例えば、１−リチオ−２−トリメチルシリルエ
チンを４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノンに加え
てから開環の後に例36のベーターアミノエステルを得た
〔同様の反応について、D.H.Hua and A.Verma,Tetrahed
ron Lett.547−550（1985）またはT.Kametani,Heterocy
cles Vol.17,463（1982）を参照されたい〕。他の一つ
の例、例30、において４−ベンゾイルオキシ−２−アゼ
チジノンをアリルトリメチルシランとルイス酸触媒の存
在で反応させた〔四塩化チタン−K.Prasad et al.,Vol.
19，Heterocycles 2099（1982）〕。例28では、シクロ
プロピル誘導体が対応するビニル化合物からジアゾメタ
ンと酢酸パラジウムによる処理により、図式Ｖ方法４に
示されるように、製造された〔U.Mande et al.,Tetrahe
dron Leet.629（1975）〕。ラセミ体ベーターアミノ酸
は文献に記載されているような古典的方法を用いて分割
されることができる〔E.Fischer,H.Scheibler,R.Groh B
er. 2020（1910）;E.Fischer,H.Scheibler Annalen 337
（1911）〕。
キラルベーターアミノ酸は次の方法を含めて多種多様
の手段を用いて製造されることができる。図式Ｖ方法５
に示されるような〔Meier and Zeller Angew.Chem.Int.
Ed.Eng. 32−43（1975）〕図式Ｆ方法３に示されるよう
な〔M.Rodriguez et al Tetrahedron Lett. 5153（199
0）;W.J.Greenlee J.Med.Chem. 434（1985）およびその
中の引用文献〕Arndt−Eistert反応を用いるアルファア
ミノ酸の同族体化;L−アスパラギン酸から得られる、鏡
像異性体的に純粋な前駆体から〔すなわち、図式Ｖ方法
6,M.Rodriguez Tetrahedron Lett.923（1991）参照〕；
図式Ｖ方法７に示されるようにキラル補助基を持つアル
ファ、ベーター不飽和エステルへのキラルアミンの付加
を経由して〔J.d′Angelo and J.Maddaluno J.Am.Chem.
Soc. 8112−14（1986）〕；図式Ｖ方法８に示されるよ
うにデヒドロアミノ酸のエナンチオ選択的水素化を経由
して〔Asymmetric Synthesis,Vol.5,（J.D.Morrison,e
d.）Academic Press,New York,1985〕；図式Ｖ方法９に
示されるようにアルファ、ベーター不飽和エステルへの
鏡像異性体的に純粋なアミンの付加を経由して〔S.G.Da
vies and O.Ichihara Tetrahedron:Asymmetry 183−186
（1991）参照〕。
図式Ｖの方法６は用途の広い鏡像異性体的に純粋なア
ルデヒド中間体を得るために用いられた。そのアルデヒ
ドはメトキシルアミンと反応させられてオキシムを生成
し、そしてそれは例40で使用された。適当な有機金属化
合物がそのアルデヒドに加えられて対応するアルコール
を提供した。
Ｚ置換基（ここでＺは水素またはハロゲン、あるいは
アルキル基またはアルコキシ基である）はアミノベンゾ
ニトリル段階で導入されることができる。そのフェニル
基は臭素、ヨウ素、または塩素を用いてハロゲン化する
ことができる。アルキル基は低温リチウムハロゲン交換
により、次いで適当なアルデヒドでクエンチングするこ
とにより導入することができる〔W.E.Parham,C.K.Brads
her Acct.Chem.Res. 300（1982）参照〕。この開示は引
用によりここに組み込まれる。その結果生成するアルコ
ールは水素化分解によりアルキル基に変換されることが
できる〔Reduction in Organic Chemistry（M.Hudicky,
ed.）,John Wiley＆Sons,New York,1984〕。この開示は
引用によりここに組み込まれる。Ｚがヒドロキシまたは
アルコキシである場合は、そのような置換基は低温リチ
ウムハロゲン交換により、次いで求電子性のビス（トリ
メチルシリル）ペルオキシドでクエンチングすることに
より導入されることができ〔(TMSO)2M.Taddei and A.Ri
cci Synthesis 633−635（1986）〕（この開示は引用に
よりここに組み込まれる）、そしてシリルエーテルを与
える。そのシリルエーテルは塩酸で処理することにより
ヒドロキシ誘導体に変換されることができる〔M.Taddei
and A.Ricci ibid〕。そのヒドロキシは弱塩基（K2C
O3）と適当なハロゲン化アルキル〔R8−Hal.Allen C.F.
and Gates J.W.,Org.Synth.Coll.Voll 2 3 140（195
5）、この開示は引用によりここに組み込まれる。〕の
存在で同様にエステルを形成するであろう。そのエステ
ルは前記エーテルの存在で１当量の水酸化ナトリウムに
より選択的に分割されることができる。
R1が水素と異なる誘導体について、そのような誘導体
は適当に置換されたアミノベンゾニトリルを使用するこ
とにより得ることができる。例えば、Ｎ−メチルアミノ
ニトリルは３−カルボメトキシプロピオニルクロリドと
反応して所要の中間体を形成することができる。
最終の化合物の精製は逆相高圧液体クロマトグラフィ
ー（Hith Performance Liquid Chromatography Protein
and Peptide Chemistry,F.Lottspeich.A.Henscher,K.
P.Hupe,eds.Walter DeGruyter,New York,1981,この開示
は引用によりここに組み込まれる）または結晶化により
行われる。
血小板凝縮抑制剤用の前記一般式の意図された同等物
および誘導体並びに中間体は他の点でそれに相当しかつ
同じ一般的特性を有する化合物であり、そこではいろい
ろなＲ基の一つ以上が前記定義のような置換基の簡単な
変形であり、例えば、Ｒは示されたものよりも高級なア
ルキル基である。それに加えて、一つの置換基が水素と
して明示されているか、またはあり得る場合には、その
位置において水素以外の置換基の、例えば、ヒドロカル
ビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび同様
な官能基の、正確な化学的性質は、それが全体的有効性
および／または合成方法に逆効果を与えない限り決定的
に重要ではない。
上記の化学反応は一般に本発明の化合物の製造へのそ
の最も広範な応用の観点から開示されている。それらの
反応が当業者に周知の慣用的変更により、例えば、妨害
基を適当に保護することにより、他の代りの慣用試薬に
変えることにより、反応条件の慣例的一部変更によるな
どして行われても成功することができる。あるいはここ
に開示された以外の反応またはその他の点で慣用の反応
も本発明の相当する化合物の製造に適用されよう。すべ
ての製造方法において、すべての出発原料は既知のもの
であるかあるいは既知の出発原料から容易に製造できる
ものである。
したがって、次の好ましい特定の実施態様は単なる例
示として、そしてこの開示の残部について決して限定す
るものではないと解釈されるべきである。
次の例は本発明を例示するために提供されるものであ
ってその範囲を限定することを意図されたものではな
い。当業者は、次の製造方法の条件および手順の周知の
変更がこれらの化合物を製造するために使用できること
を容易に理解するであろう。記述されるすべての温度は
セ氏温度である。前記の合成法の説明および次の例の中
で、略号は次の意味を有する。
CHCl3＝クロロホルム DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド ｇ＝グラム MeOH＝メタノール min＝分 ｈ＝時間 mol＝モル mmol＝ミリモル MW＝分子量 TLC＝薄層クロマトグラフィー NMM＝Ｎ−メチルモルホリン RPHPLC＝逆相高圧液体クロマトグラフィー TDA−１＝トリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル〕アミン PTC＝相間移動触媒作用 例１ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕３−フ
ェニルプロピオン酸 段階１ ４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸の製造 ４−アミノベンズアミジンジ−HCl（25g,120ミリモ
ル）（これは市販で特にAldrichから入手できる）を乾
燥DMF（100ml）に加えた。この溶液に乾燥ピリジン（10
0ml）と無水コハク酸（12g,120ミリモル）を、次にジメ
チルアミノピリジン（DMAP 1.5g,0.012ミリモル）を加
えた。その生成物を100℃に1/2時間加熱した後に沈殿さ
せた。生成物を濾過してから、水、アセトニトリルおよ
びエーテルで洗った。軽い固体をジオキサン中に懸濁さ
せ、ジオキサン（100ml）中の4N HClを加えてから、そ
の懸濁液を１時間攪拌し、濾過してから、デシケーター
内で乾燥させると、28g、88％の４−〔〔４−（アミノ
イミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソ−ブタ
ン酸を白黄色固体として得たが、これは270℃と290℃の
間で分解する。
段階２ D,L−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕ア
ミノ〕−３−フェニルプロピオン酸の製造 段階１で製造した４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸
（1g,3.7ミリモル）を乾燥DMF（35ml）に加え、次にＮ
−メチルモルホリン（0.39g,1当量）とイソブチルクロ
ロホルマート（0.53g,3.9ミリモル）を25℃で加えた。
その混合物を５分間攪拌した。D,L−３−アミノ−３−
フェニルプロピオン酸（0.67g,4.05ミリモル）を加えて
から、次にジイソプロピルエチルアミン（0.68mL;3.9ミ
リモル）と触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。
１時間後、溶媒を減圧下に除いて、生成物を逆相クロマ
トグラフィー（0.05％TFA水／アセトニトリル）により
精製してから、凍結乾燥して340gの白色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.45（m,2H）,2.6（m,2H）,2.7
（d,2H,J＝7 Hz）,4.2（dd,1H,J＝7 Hz and 8 Hz）,7.3
（m,4H）,7.8（s,4H）,8.45（d,1H,J＝8 Hz）,9.0（bs,
2H）,9.2（bs,2H）,10.4（s,1H）;MS（FAB）m/z 383.2
（MH＋）． 元素分析 C20H22N4O4．F3C2O2H．H2O：計算値 C51.36 H4.90 N10.90 測定値 C51.67 H4.74 N10.72 例２ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,5−ジオキソペンチル〕アミノ〕−３
−フェニルプロピオン酸 段階１ ４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−５−オキソペンタン酸の製造 ４−アミノベンズアミジンジ−HCl（1g,4.8ミリモ
ル）を乾燥DMF（20mL）に加えた。この溶液に乾燥ピリ
ジン（5mL）と無水グルタミン酸（0.68g,5.3ミリモル）
を、次に10mgのジメチルアミノピリジン（DMAP）を加え
た。その生成物は100℃に1/2時間加熱した後に沈殿し始
めた。加熱を２時間続けてから、室温に冷却した後水
（25mL）を加えた。多量の沈殿物を濾過してからデシケ
ーター中で乾燥させると0.8g、50％の生成物を白色固体
として得た。
H NMR（d6−DMSO）δ 1.95（m,2H）,2.4（m,2H）,2.5
（m,2H）,7.85（s,4H）,9.05（bs,2H）,9.25（bs,2H）,
10.4（s,1H）;MS（FAB）m/z 250.1（MH＋）． 段階２ D,L−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕アミノ〕−1,5−ジオキソペンチル〕
アミノ〕−３−フェニルプロピオン酸の製造 段階１において製造した４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕−アミノ〕−５−オキソペンタン酸
の一分割量〔１セ,3.5ミリモル〕を乾燥DMF（35ml）に
溶解させてから、Ｎ−メチルモルホリン（0.39g,1当
量）とイソブチルクロロホルマート（0.5g）を加えてそ
の混合物を０℃に冷した。その混合物を５分間攪拌し
た。D,L−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（0.5
8g）を加え、次に触媒量のジメチルアミノピリジンを加
えた。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物を逆相ク
ロマトグラフィー（0.056％TFA水／アセトニトリル）に
より精製すると440mgの白色のふんわりした固体を得
た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.80（m,2H）,2.18（t,2H,J＝7
Hz）,2.4（t,2H,J＝7 Hz）,2.65（d,2H,J＝7 Hz）,4.2
（dd,1H,J＝7 Hz and 8 Hz）,7.3（m,4H）,7.8（s,4
H）,8.35（d,1H,J＝8 Hz）,8.95（bs,2H）,9.18（bs,2
H）,10.34（s,1H）;MS（FAB）m/z 397.2（MH＋）,351,2
32. 元素分析 C21H24N4O4．F3C2O2H．H2O：計算値 C52.27 H5.15 N10.60 測定値 C52.19 H5.12 N10.38 例３ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−ブタ
ン酸 例１の段階１で製造された４−〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸
の一分割量（2g）を乾燥DMF（65ml）に加え、次いでＮ
−メチルモルホリン（0.75g,1当量）とイソブチルクロ
ロホルマート（1g）を25℃において加えた。その混合物
を５分間攪拌した。３−アミノ酪酸（1.1g,1.1当量）を
加えてから、次にトリエチルアミン（1.5g,1.3当量）と
ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減
圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー
（0.05％TFA水／アセトニトリル）により精製すると750
mgの白色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.06（d,3H,J＝7 Hz）,2.2−2.
6（m,6H）,4.05（m,1H）,7.8（m,4H）,7.85（d,1H,J＝8
Hz）,9.05（bs,2H）,9.15（bs,2H）,10.4（s,1H）;MS
（FAB）m/z 321.1（MH＋）,236. 元素分析 C15H20N4O4．F3C2O2H．0.75H2O：計算値 C45.66 H4.90 N12.52 測定値 C45.54 H4.27 N12.41 例４ エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕−ブタノアート 例１の段階１で製造された４−〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸
塩酸塩（5g,18ミリモル）を乾燥DMF（100ml）に加え、
次にＮ−メチルモルホリン（2.2g,22ミリモル）とイソ
ブチルクロロホルマート（2.8g,22ミリモル）を25℃で
加えた。その混合物を５分間攪拌した。エチル３−アミ
ノブチラート（2.5g,22ミリモル）を加え、次いでジメ
チルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下
に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（0.05
％TFA水／アセトニトリル）により精製すると4.4gの白
色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.06（d,3H,J＝7 Hz）,2.3−2.
6（m,6H）,4.05（m,3H）,7.8（s,4H）,7.9（d,1H,J＝8
Hz）,9.1（bs,2H）,9.2（bs,2H）,10.4（s,1H）;MS（FA
B）m/z 349.2（MH＋）,321,218. 元素分析 C17H24N4O4．F3C2O2H：計算値 C49.35 H5.44 N12.11 測定値 C49.18 H5.44 N11.98 例５ エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
プロパノアート 例１の段階１で製造された４−〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸
塩酸塩（1.36g）を乾燥DMF（50ml）に加え、次にＮ−メ
チルモルホリン（0.6mL）とイソブチルクロロホルマー
ト（0.65mL）を０℃で窒素雰囲気下に加えた。その混合
物を５分間攪拌し、それから0.45gのβ−アラニンエチ
ルエステル塩酸塩を加え、次いで0.6mLのメチルモルホ
リンを加えた。４時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物
を逆相クロマトグラフィー（0.05％TFA水／アセトニト
リル）により精製すると4.4gの白色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.2（t,3H,J＝7 Hz）,2.45（m,
4H）,2.6（m,2H）,3.25（m,2H）,4.05（q,2H,J＝7 H
z）,7.8（s,4H）,8.0（m,1H）,8.85（bs,2H）,9.18（b
s,2H）,10.4（s,1H）;MS（ES）m/z 335.1（MH＋）． 元素分析 C16H22N4O4．1.5F3C2O2H．0.5H2O：計算値 C43.21 H4.53 N11.20 測定値 C43.56 H4.70 N11.07 例６ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕プロピ
オン酸 エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）−フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕ア
ミノ〕プロパナートの一部（300mg）を10mLの水に溶解
させた。水酸化ナトリウム（2N）をpHが10に達するまで
加えた。その反応混合物を25℃で30分間攪拌し続けた
が、その間に沈殿を生じた。その混合物をHClによりpH5
まで酸性にした。沈殿物を濾過し、水およびジエチルエ
ーテルで洗浄してからRPHPLC（アセトニトリル／水）に
より精製すると50mgの白色粉末を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.4（m,4H）,2.6（m,2H）,3.25
（m,2H）,7.8（s,4H）,8.0（t,1H,J＝7 Hz）,8.80（bs,
2H）,9.18（bs,2H）,10.4（s,1H）;MS（ES）m/z 307.1
（MH＋）． 元素分析 C14H18N4O4．F3C2O2H．0.5H2O：計算値 C44.86 H4.47 N13.08 測定値 C45.03 H4.55 N12.99 例７ エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
−フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕−３−フェニルプロパノアートの製造 丸底フラスコ中に乾燥窒素の静的雰囲気の下で1.3gの
例１、段階２に述べたようにして製造されたD,L−３−
〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ア
ミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−フェニ
ルプロパン酸、200mLの無水エタノールおよび10mLの4N
HClジオキサン溶液を混合した。その反応混合物を25℃
で16時間攪拌した。揮発物を真空中で除き、残りの白色
固体をRPHPLC（0.05％TPA水／アセトニトリル勾配:95/2
5〜30/70、30分間）により精製すると0.62gの望みのエ
ステルを白色固体として得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.1（t,3H,J＝7Hz）,2.45（m,2
H）,2.6（m,2H）,2.75（d,2H,J＝7Hz）,4.0（q,2H,J＝7
Hz）,4.2（dd,1H,J＝7Hz and 8Hz）,7.3（m,4H）,7.8
（s,4H）,8.45（d,1H,J＝8Hz）,90.5（bs,2H）,9.2（b
s,2H）,10.4（s,1H）;MS（FAS）m/z 411.2（MH＋）,13
5.2. 元素分析 C22H26N4O4．F3O2H．H2O：計算値 C53.13 H5.41 N10.24 測定値 C53.15 H5.39 N10.33 例８ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル
アミノ〕−1,4−ジオキソブテン−（Ｚ）−イル〕アミ
ノ〕−フェニルプロパン酸 この化合物は無水マレイン酸、アミノベンズアミジン
および３−アミノフェニルプロピオン酸から例１に記載
の方法と同様の方法で製造された。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.45（m,2H）,3.6（m,2H）,7.0
5（m,2H）,7.85（m,4H）,8.6（m,1H）,8.9（bs,2H）,9.
1（d,1H,J＝7Hz）,9.25（bs,2H）,10.85（s,1H）;MS（E
S）m/z 381.2（MH+）,216. 元素分析 C20H20N4O4．F3C2O2H．1.5H2O：計算値 C50.67 H4.64 N10.74 測定値 C50.28 H4.15 N10.63 例９ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブテン−（Ｅ）−イル〕
アミノ〕−プロパン酸 段階１ ４−〔〔４−（アミノイミノメチル）−フェニ
ル〕アミノ〕−４−オキソブテン−（Ｅ）−酸の製造 丸底フラスコ中に乾燥窒素の静的雰囲気下で1.4gのモ
ノエチルフマラート、1.36gのイソブチルクロロホルマ
ートおよび1.01gのＮ−メチルモルホリンを100mLのDMF
中で混合した。４−アミノベンズアミジンジヒドロクロ
リド（2.06g）と2.02gのＮ−メチルモルホリンを室温で
加えてから、その反応混合物を25℃で30分間攪拌した。
水と水酸化ナトリウムをpH10になるまで加えて１時間攪
拌の後、反応物をpH7に中和すると双性イオンが沈殿し
た。濾過すると1gの望みの化合物を白色固体として得
た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.1（t,3H,J＝7Hz）,2.45（m,2
H）,2.6（m,2H）,2.75（d,2H,J＝7Hz）,4.0（q,2H,J＝7
Hz）,4.2（dd,1H,J＝7Hz and 8Hz）,7.3（m,4H）,7.8
（s,4H）,8.45（d,1H,J＝8Hz）,9.05（bs,2H）,9.2（b
s,2H）,10.4（s,1H）． 段階２ エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブテン−
（Ｅ）−イル〕アミノ〕−プロパノアートの製造 例９、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブテ
ン−（Ｅ）−酸（1.35g）を乾燥DMF（50ml）に加え、次
にＮ−メチルモルホリン（0.55mL）とイソブチルクロロ
ホルマート（0.65mL）を窒素雰囲気下に加えた。その混
合物を５分間攪拌し、それから0.75gのβ−アラニンエ
チルエステル塩酸塩を加え、次に0.55mLのＮ−メチルモ
ルホリンを加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除いてか
ら、生成物をRPHPLC（水／アセトニトリル）により精製
すると700mgの白色固体を得た。
段階３ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブテン−（Ｅ）−
イル〕アミノ〕−プロパン酸 例９、段階２と同様にして製造されたエチル−３−
〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ア
ミノ〕−1,4−ジオキソブテン−（Ｚ）−イル〕アミ
ノ〕−プロパノアートの一部（150mgのトリフルオロア
セタート塩）を10mLの水と10mLのアセトニトリルに溶解
させてから50％水酸化ナトリウム液５滴を加えた。その
反応混合物を25℃で１時間攪拌し、それからpH5まで酸
性にした。沈殿物を濾過により採集し、アセトニトリ
ル、水、およびジエチルエーテルで洗うと、120mgの白
色粉末を得たが、それをHClから凍結乾燥すると塩酸塩
を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.45（m,2H）,3.6（m,2H）,7.0
（m,2H）,7.85（m,4H）,8.63（m,1H）,8.85（bs,2H）,
9.20（bs,2H）,10.9（s,1H）;MS（ES）m/z 333.1（MH
＋）． 元素分析 C14H17N4O4．1.5F3C2O2H．0.5H2O：計算値 C41.39 H3.98 N11.36 測定値 C41.55 H3.83 N11.72 例10 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−
（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造 フラスコ中で窒素下に、例１、段階１において製造さ
れたスクシニル誘導体（5.7g）をイソブチルクロロホル
マート（2.9g）により活性化してから、4.2gの３−アミ
ノ−3,4−ジヒドロ−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラ
ン塩酸塩と例１、段階２と同様な方法でカップリングさ
せた。その反応混合物を通例のように処理し、その生成
物をRPHPLCにより精製すると2.9gの３−〔〔４−〔〔４
−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−
ジオキソブチル〕アミノ〕−３−（２−ヒドロキシフェ
ニル）プロパン酸を白色粉末として得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.5（m,6H）,4（m,1H）,6.7
（t,1H,J＝7.5Hz）,6.8（d,1H,J＝7.5Hz）,7.05（t,1H,
J＝7.5Hz）,7.2（d,1H,J＝7.5Hz）,7.8（s,4H）,8.25
（d,1H,J＝8Hz）,8.95（bs,2H）,9.2（bs,2H）,10.4
（s,1H）;MS（FAB）m/z 399.1（MH＋）,235. 元素分析 C20H22N4O5．F3C2O2H．2H2O：計算値 C48.25 H4.95 N10.25 測定値 C48.72 H5.56 N10.21 例11 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−２（３）−メチル−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピオン酸 段階１ ４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−２−（３）−メチル−４−オキソブタン
酸の製造 例１の段階１と同様の操作手順が5gのアミノベンズア
ミジンジ−HClと2.85gのメチル無水コハク酸を用いて行
われた。その生成物を濾過し、水、アセトニトリルおよ
びエーテルで洗った。その白色固体（4.5g）のジオキサ
ン中に懸濁させ、4N HClジオキサン液（100ml）を加え
てから、懸濁液を１時間攪拌し、濾過し、そして乾燥さ
せた。
段階２ D,L−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕アミノ〕−２（３）−メチル−1,4−
ジオキソブチル〕アミノ〕−３−フェニルプロピオン酸
の製造 段階１において製造されたＮ−２（３）メチル−４−
スクシニルアミドベンズアミジン塩酸塩（1.68g,5.8ミ
リモル）をイソブチルクロロホルマート（0.78mL,6ミリ
モル）により活性化してから、例12と同様の方法でD,L
−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（0.96g,5.8
ミリモル）とカップリングさせた。通例の処理の後、反
応混合物を逆相クロマトグラフィー（0.05％TFA水／ア
セトニトリル）により精製した。二つのピーク（Ａと
Ｂ）を単離してから凍結乾燥させた。ピークＡは340mg
の黄色固体を与えた。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.0（m,3H）,2.4−2.6（m,4
H）,2.8（m,2H）,4.1（m,1H）,7.15（m,4H）,7.7（s,4
H）,8.45（m,1H）,9.0（bs,2H）,9.2（bs,2H）,10.4
（d,1H,8Hz）;MS（FAB）m/z 397.3（MH＋）． 元素分析 C23H27N4O5．F3C2O2H．1.5H2O：計算値 C51.40 H5.25 N10.42 測定値 C51.69 H4.86 N10.38 例12 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ−３（２）−メチル−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−３−フェニルプロピオン酸 例11、段階１で製造されたＮ−２（３）メチル−４−
スクシニルアミドベンズアミジン塩酸塩（1.68g,5.8ミ
リモル）をイソブチルクロロホルマート（0.78mL,6ミリ
モル）により活性化してから、例11の段階２と同様の方
法でD,L−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（0.9
6g,5.8ミリモル）とカップリングさせた。通例のように
処理した後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（0.
05％TFA水／アセトニトリル）により精製した。二つの
ピーク（ＡとＢ）を単離させてから凍結乾燥にかけた。
ピークＡは例11、段階２において述べた。ピークＢは例
11、段階２の粗反応混合物から単離されて540mgの白色
粉末を与えた。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.05（m,3H）,2.2−2.6（m,5
H）,2.85（m,1H）,5.15（m,1H）,7.2（m,1H）,7.25（s,
4H）,7.8（s,4H）,8.45（m,1H）,8.75（bs,2H）,9.15
（bs,2H）,10.4（bs,1H）;MS（FAB）m/z 397.3（MH
＋）． 例13 ジメチル、３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕ペンタンジオアート 段階１ ジメチル−３−アミノグルタラートの製造 ジメチル−３−オキソグルタラート（10g,57ミリモ
ル）をメタノール（225ml）に加え、次にギ酸アンモニ
ウム（36g,570ミリモル）とNaBH3CN（3.7g,57ミリモ
ル）を25℃で加えた。24時間後、メタノールを真空で除
くと白色の塊状物を残した。メチレンクロリドを加えて
から、その混合物を濾過した。そのメチレンクロリドを
蒸発させると油状物を生成し、それを1N HCl（200ml）
中に溶解させてからエーテル（100ml）で抽出した。そ
のエーテル層を捨て、水層を固体K2CO3を使って塩基性
にした。生成物をメチレンクロリド中に抽出してから、
蒸発させるとジメチル−３−アミノグルタラート（7.5
g）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.76（bs,2H）,2.45（dd,4H,J
＝8.1Hz,16.6Hz）,3.69（s,6H）,5.45（m,1H）;MS（FA
B）m/z 176.0（MH＋）． 段階２ ジメチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕
アミノ〕ペンタンジオアートの製造 例１、段階１で製造された４−〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブタン酸
塩酸塩（4.6g,17ミリモル）を乾燥DMF（225ml）に加
え、次にＮ−メチルモルホリン（1.2g,17ミリモル）お
よびイソブチルクロロホルマート（2.3g,17ミリモル）
を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ジメチ
ル−３−アミノグルタラート（3.0g,17ミリモル）を加
え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、
溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラ
フィー（0.05％TFA水／アセトニトリル）により精製す
ると3.5gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.37（t,2H,J＝7.3Hz）,2.55
（m,2H）,2.57（t,2H,J＝7.1 Hz）,3.57（s,6H）4.35
（m,1H）,7.79（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,9.1（b
s,2H）,9.19（bs,2H）,10.42（s,1H）;MS（FAB）m/z 39
3.2（MH+）． 元素分析 C18H24N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C47.42 H4.91 N11.14 測定値 C47.12 H4.97 N10.99 例14 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ペン
タン二酸、モノメチルエステル 例13、段階２で製造されたジメチル３−〔〔４−
〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕
−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンジオアート
（700mg）を水／アセトニトリル（20ml）に加え、次に
水酸化リチウム（100mg）を25℃で加えた。その混合物
を30分間攪拌した。反応の進行をRPHPLCにより監視し
た。十分な量のモノエステルが形成された後、反応をTF
Aにより中和してから、RPHPLC（0.05％TFA水／アセトニ
トリル）により精製すると460mgの白色固体を生成し
た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.39（t,2H,J＝7.3Hz）,2.55
（m,2H）,2.57（t,2H,J＝7.1Hz）,3.57（s,3H）4.32
（m,1H）,7.78（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,8.92
（bs,2H）,9.16（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z
379.2（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.92 H4.63 N11.28 測定値 C45.88 H4.34 N10.69 例15 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタ
ン二酸 例13、段階２において製造されたジメチル３−〔〔４
−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕
−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタンジオアート
（700mg）を水／アセトニトリル（20ml）に加え、次に
水酸化リチウム（100mg）を25℃で加えた。その混合物
を30分間攪拌した。反応の進行をRPHPLCにより監視し
た。十分なモノエステルが形成された後、反応をTFAに
より中和してから、RPHPLC（0.05％TFA水／アセトニト
リル）により精製すると620mgの白色沈殿を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.38（t,2H,J＝7.3Hz）,2.44
（d,2H,J＝6.4Hz）,2.56（t,2H,J＝7.3Hz）,4.32（m,1
H）7.78（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,8.92（bs,2
H）,9.16（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z 365.2
（MH+）． 元素分析 C16H20N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C43.54 H4.64 N11.13 測定値 C43.40 H4.52 N11.18 例16 ３−（Ｒ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル）−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕−４−シアノブタン酸 段階１ ベンジル−３−アミノ−４−シアノブチラート
の製造 ベンジル−３−Ｎ−ｔ−Boc−アミノ−４−ヒドロキ
シ−（3S）−ブチラート（20g,64.7ミリモル）を200ml
のメチレンクロリド中に溶解させ、次にトリエチルアミ
ン（9.8g,97ミリモル）を加えてから０℃に冷した。メ
タンスルホニルクロリド（9.6g,84ミリモル）を加え
て、その溶液を２〜３時間攪拌した。この時間の後、さ
らにメチレンクロリド（100ml）を加えてから溶液を水
で洗い、そしてMgSO4上で乾燥させると、溶媒の除去の
後27gのメシル化合物を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.45（s,9H）,2.71（d,2H,J＝6
Hz）,2.95（s,3H）,4.37（bs,H）4.7（bs,2H）,5.15
（s,2H）,7.37（bs,5H）． 上記に単離されたメシル化物（27g,64ミリモル）を乾
燥DMFに加え、次にKCN、18−クラウン−６、触媒のDMAP
を加えてから70℃に２〜３時間加熱した。完全に反応さ
せた後、水を加えてから生成物をエーテル（２×150m
l）で抽出した。エーテル抽出物を水で洗い、次にMgSO4
上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させるとベンジル−３
−Ｎ−ｔ−Boc−アミノ−４−シアノ−（3S）−ブチラ
ート（22g）を得た。
粗製のベンジル−３−Ｎ−ｔ−Boc−アミノ−４−シ
アノ−（3S）−ブチラートをジオキサン（100ml）に溶
解させ、それからこの溶液に4N HClジオキサン液を加え
た。６時間後、ジオキサンを真空で除くと油状物が残
り、それを水（200ml）に溶解させ、そしてエーテル（1
00ml）で抽出した。エーテル層を捨てて、水層を固体K2
CO3を使って塩基性にした。生成物をメチレンクロリド
中に抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして蒸発させるとベ
ンジル−３−アミノ−４−シアノ−（3S）−ブチラート
（8g）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ1.6（bs,2H）,2.5−2.7（m,4H）,
3.5（m,1H）,5.16（s,2H）,7.36（bs,5H）;H）,4.05
（m,3H）,7.8（s,4H）;MS（FAS）m/z 219.0（MH+）． 段階２ ３−（Ｒ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕
アミノ−ブチル〕アミノ〕−４−シアノブタン酸の製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（5.1g,18.9ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.8g,18.9ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.7g,18.9ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ベ
ンジル−３−アミノ−４−シアノブチラート（3.0g,18.
9ミリモル；段階１から）を加え、次にジメチルアミノ
ピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生
成物をRPHPLC（0.05％TFA水／アセトニトリル）により
精製すると3.5gの白色固体を生成した。この物質の一部
を次に以前に述べたようにけん化条件で処理してから、
逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により
精製すると425mgの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.44（m,2H）,2.5（m,2H）,2.6
0（m,2H）,2.74（dd,2H,J＝6.9,11.8Hz）,4.25（m,1
H）,7.78（s,4H）,8.26（d,1H,J＝7.7Hz）,8.89（bs,2
H）,9.14（bs,2H）,10.40（s,1H）;MS（FAS）m/z 346.1
（MH+）． 元素分析 C16H19N5O4．F3C2O2H．H2O：計算値 C46.15 H4.48 N14.95 測定値 C46.15 H4.28 N14.76 例17 （±）−ジエチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−ジオキソブチル〕
アミノ〕ヘプタンジオアート 段階１ ジエチル−３−アミノピマレアートの製造 ジエチル−３−オキソピマレアート（10g,43ミリモ
ル）をメタノール（225ml）に加え、次にギ酸アンモニ
ウム（27.4g,430ミリモル）とNaBH3CN（2.7g,43ミリモ
ル）を25℃で加えた。24時間後、メタノールを真空で除
くと白色の塊状物を残した。メチレンクロリドを加えて
からその混合物を濾過した。メチレンクロリドを蒸発さ
せると油状物を生成し、これを1N HCl（200ml）に溶解
させてからエーテル（100ml）で抽出した。エーテル層
を捨て、水層を固体K2CO3を使用して塩基性にした。生
成物をメチレンクロリド中に抽出し、Na2SO4上で乾燥し
てから、蒸発させるとジエチル−３−アミノピマレアー
ト（7.5g）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.25（t,3H,J＝7Hz）,1.26（t,
3H,J＝8Hz）,1.45（m,2H）,1.7（m,2H）,2.01（bs,2
H）,2.45（m,2H）,3.2（m,1H）,4.13（q,4H,J＝8Hz）;M
S（FAS）m/z 132.1（MH+）186.2. 段階２ ジエチル−３−〔〔４−〔〔４−（アイミノメ
チル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕ア
ミノ〕ヘプタンジオアートの製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−アミノ
イミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタン
酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）に
加え、次にＮ−メチルモルホリン（2.2g,18.5ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.7g,18.5ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ジ
エチル−３−アミノピマレアート（4.25g,18.5ミリモ
ル、段階１からの）を加え、次にジメチルアミノピリジ
ンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成物を
RPHPLC（0.05％TFA水／アセトニトリル）により精製す
ると4.1gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.15（t,3H,J＝7.3Hz）,1.16
（t,3H,J＝8Hz）,1.4（m,2H）,2.50（t,2H,J＝7.1Hz）,
2.49（m,4H）,2.58（t,2H,J＝7.1Hz）,4.04（m,5H）,7.
78（s,4H）,7.79（d,1H,J＝12.4Hz）,8.95（bs,2H）,9.
15（bs,2H）,10.40（s,1H）;MS（FAS）m/z 449.0（M
H+）． 元素分析 C22H32N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C50.44 H5.95 N9.80 測定値 C50.33 H6.02 N9.67 例18 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ブトキシメチル〕アミノ〕ヘプタ
ン二酸 例17、段階２において製造されたジエチル−３−
〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕ア
ミノ〕−1,4−ジイソブチル〕アミノ〕ヘプタンジオア
ート（700mg）を水／アセトニトリル（20ml）に加え、
次に水酸化リチウム（100mg）を25℃で加えた。その混
合物を30分間攪拌した。反応の進行をRPHPLCにより監視
した。十分なモノエステルが形成された後、反応をTFA
により中和させてから、逆相クロマトグラフィー（0.05
％TFA水／アセトニトリル）により精製すると550mgの白
色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.4（m,2H）,2.50（t,2H,J＝7.
1Hz）,2.49（m,4H）,2.58（t,2H,J＝7.1Hz）,4.02（m,1
H）,7.77（s,4H）,7.78（d,1H,J＝5.2Hz）,8.90（bs,2
H）,9.14（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z 393.4
（MH+）． 元素分析 C18H24N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C46.60 H5.04 N10.87 測定値 C46.64 H5.11 N10.77 例19 ジエチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕ヘキサンジオアート 段階１ ジエチル−３−アミノアジパートの製造 ジエチル−３−アキソアジパート（10g,46ミリモル）
をメタノール（225ml）に加え、次にギ酸アンモニウム
（27.4g,460ミリモル）とNaBH3CN（2.7g,46ミリモル）
を25℃で加えた。24時間後、メタノールを真空で除くと
白色塊状物が残った。メチレンクロリドを加えてから、
その混合物を濾過した。メチレンクロリドを蒸発させる
と油状物を生成し、これを1N HCl（200ml）に溶解し、
エーテル（100ml）で抽出した。エーテル層を捨て、水
層を固体K2CO3を使用して塩基性にした。生成物をメチ
レンクロリド中に抽出し、Na2SO4上で乾燥してから、蒸
発させるとジエチル−３−アミノアジパート（7.5g）を
生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.25（t,3H,J＝8Hz）,1.26（t,
3H,J＝8Hz）,1.8（m,2H）,1.55（bs,2H）,3.18（m,1
H）,4.13（q,4H,J＝8Hz）,4.15（q,4H,J＝8Hz）;MS（FA
B）m/z 218.3（MH+）． 段階２ ジエチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕ヘキサンジオアートの製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブ
タン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250m
l）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.8g,18.5ミリ
モル）とイソブチルクロロホルマート（2.7g,17ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ジ
エチル−３−アミノアジパート（4.0g,18.5ミリモル）
を加え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間
後、減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフ
ィー（0.05％TFA水／アセトニトリル）により精製する
と3.0gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.14（t,6H,J＝7Hz）,1.55（m,
1H）,1.7（m,1H）,2.3（m,2H）,2.57（m,2H）,2.67（m,
2H）,4.02（q,4H,J＝7Hz）,4.03（m,1H）,7.79（s,4
H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,9.06（bs,2H）,9.15（bs,2
H）,10.22（s,1H）;MS（FAB）m/z 435.2（MH+）． 元素分析 C21H30N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C49.55 H5.75 N10.05 測定値 C49.36 H5.42 N 9.92 例20 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノヘキサ
ン二酸 例19、段階２において製造されたジエチル３−〔〔４
−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミ
ノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ヘキサンジオア
ート（700mg）を水／アセトニトリル（20ml）に加え、
次に水酸化リチウム（150mg）を25℃で加えた。その混
合物を30分間攪拌した。反応を進行をRPHPLCにより監視
した。十分な生成物が形成された後、反応をTFAにより
中和させてから、逆相クロマトグラフィー（0.05％TFA
水／アセトニトリル）により精製すると350mgの白色固
体を生成した。
H NMR（d6−DMSO）δ 1.55（m,1H）,1.7（m,1H）,2.3
（m,2H）,2.57（m,2H）,2.67（m,2H）,4.03（m,1H）,7.
79（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8Hz）,8.86（bs,2H）,9.17
（bs,2H）,10.2（s,1H）;MS（FAB）m/z 379.2（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.51 H4.79 N11.18 測定値 C45.57 H4.49 N11.18 例21 ３−（Ｓ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタン酸 段階１ ベンジル−３−アミノ−４−オキソ−（Ｎ−ヒ
ドロキシルアミノ）−（3S）−ブチラートの製造 Ｎ−ｔ−Boc−Ｌ−アルパルギン酸β−ベンジルエス
テル（10g,3.0ミリモル）を100mlのメチレンクロリドに
溶解させて、DCC（6.3g,3.0ミリモル）のメチレンクロ
リド（20ml）中溶液に25℃でN2雰囲気下に10分間に亘っ
て滴下して加えた。その溶液を0.5時間攪拌した後、反
応混合物にトリメチルシリルヒドロキシルアミン（3.0
g,3ミリモル）を加え、次にDMAP（0.5g）を加えた。反
応が完了した後、エーテルをその混合物に加え、そして
DCUをセライトのパッドを通す濾過により除いた。その
溶液を濃縮すると油状物を生成し、これをジオキサンに
溶解させた。その溶液に4N HClジオキサン液（20ml）を
加えた。生成物はその塩酸塩として（4g）濾過により単
離された。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.95（m,2H）,4.36（m,1H）,5.
12（d,2H,J＝7Hz）,7.37（bs,5H）． 段階２ ３−（Ｓ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕
アミノ〕−４−（ヒドロキシアミノ）−４−オキソブタ
ン酸 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.8g,18.5ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.7g,18.5ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ベ
ンジル−3S−アミノ−４−オキソ−４−（Ｎ−ヒドロキ
シルアミノ）ブチラートヒドロクロリド（3.0g,18.5ミ
リモル、段階１からの）を加え、次にジメチルアミノピ
リジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除き、生成
物を逆相クロマトグラフィー（0.05％TFA水／アセトニ
トリル）により精製すると白色固体を得た。この物質の
一部をそれから以前に述べたようなけん化条件で処理し
てから、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリ
ル）により精製すると225mgの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.44（m,3H）,2.60（m,2H）,2.
4（m,1H）,4.49（m,1H）,6.98（d,1H,J＝8.0Hz）,7.78
（s,4H）,8.62（d,1H,J＝7.7Hz）,8.94（bs,2H）,9.16
（bs,2H）,10.20（s,1H）;MS（FAB）m/z 348.1（M
H+）． 元素分析 C15H19N5O5．F3C2O2H．H2O：計算値 C44.25 H3.90 N15.18 測定値 C44.13 H4.07 N 13.68 例22 ３−（Ｒ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−４−アジドブタン酸 段階１ ベンジル−３−アミノ−４−アジドブチラート
の製造 例16、段階１からのメシル化物（27g,64ミリモル）を
乾燥DMFに加え、次にNaN3（12.6g,194ミリモル）、TDA
−１（0.5g）、DMAP（1.0g）を加えてから、70℃で２〜
３時間加熱した。反応完了後、水を加えてから反応物を
エーテル（２×150ml）で抽出した。エーテル抽出物を
水で洗い、次にMgSO4上で乾燥させてから、溶媒を蒸発
させるとベンジル−３−Ｎ−ｔ−Boc−アミノ−４−ア
ジド−（3S）−ブチラート（20g）を得た。
粗製ベンジル−３−Ｎ−ｔ−Boc−アミノ−４−アジ
ド−（3S）−ブチラートをジオキサン（100ml）に溶解
させ、この溶液に4N HClジオキサン液を加えた。６時間
後、ジオキサンを真空で除くと油状物が残り、ベンジル
−３−アミノ−４−アジド−（3S）−ブチラートヒドロ
クロリド（11g）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.9（dd,2H,J＝5.65,15Hz）,3.
83（bs,2H）,4.2（m,1H）,5.16（s,2H）,7.36（bs,5
H）;MS（FAB）m/z 235.1（MH+）． 段階２ ３−（Ｒ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−シオキソブチル〕
アミノ〕−４−アジドブタン酸の製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（4.6g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.8g,18.5ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.8g,17ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。ベ
ンジル−３−アミノ−４−アジド−（3S）−ブチラート
ヒドロクロリド（１当量；例22、段階１よりの）を加
え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、
溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラ
フィー（水／アセトニトリル）により精製すると3.0gの
白色固体を得た。そのベンジルエステルの一部（750m
g）を以前に述べたようなけん化条件で処理してから、
逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により
精製すると340mgの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.44（m,4H）,2.6（m,2H）,3.3
5（bs,2H）,4.18（m,1H）,7.78（s,4H）,8.1（d,1H,J＝
8Hz）,8.27（bs,2H）,9.15（bs,2H）,10.40（s,1H）;MS
（FAB）m/z 362.1（MH+）． 元素分析 C15H19N7O4．F3C2O2H．H2O：計算値 C42.63 H4.18 N20.48 測定値 C42.49 H4.06 N 20.06 例23 ジメチル〔〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕メ
チル〕プロパンジオアート 段階１ ジメチル−２−（アミノメチル）マロナートの
製造 ジメチルマロナート（10g,75.8ミリモル）をDMF/水
（70:30）に加え、K2CO3（15g,100ミリモル）、PTC（1
g）、NaI（1g）、およびｔ−ブチルブロモアセタート
（14.7g,75.8ミリモル）を25℃で加えた。その混合物を
激しく24時間攪拌した。この時間の後水（250ml）を加
えてから、生成物をエーテルで抽出し、そしてMgSO4上
で乾燥させた。その溶液を濃縮した後に生成した油状物
をメチレンクロリド（80ml）とTFA（20ml）の中に溶解
させ、その結果生じた混合物を３〜６時間攪拌した。こ
の時間の後、その溶液を真空中で濃縮すると粘稠な油
（8g）を得た。この油の一部（5g,26.3ミリモル）をDMF
（50ml）に溶解させた。ジフェニルホスホリルアジド
（7.5g,26.3ミリモル）を加えてから、生成した混合物
を０℃に冷却させた。トリエチルアミン（2.7g,26.3ミ
リモル）を加え、その溶液を２時間攪拌した。この時間
の後、水を加え（200ml）、そのアシルフジドをエーテ
ル中に抽出し、MgSO4上で乾燥させ、そして溶媒を除い
た。かくして得られた油状物をジオキサンに溶解させ
た。次に4N HClジオキサン液（10ml）を加えた。間もな
く生成物、白色固体、がその塩酸塩（3g）として分離析
出した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 3.25（m,2H）,3.70（s,3H）,4.
0（t,1H,J＝7Hz）,8.4（bs,2H）;MS（FAB）m/z 162.1
（MH+）,145.2,133.3. 段階２ ジメチル〔〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕ア
ミノ〕プロパンジオアートの製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.7g,18.5ミリモ
ル）およびイソブチルクロロホルマート（2.8g,17ミリ
モル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。
ジメチル２−（アミノメチル）マロナート（段階１から
の;1当量）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加え
た。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆
相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精
製すると2.0gの白色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.57（m,2H）,2.67（m,2H）,3.
47（m,2H）,3.5（s,6H）,3.51（m,1H）,7.79（s,4H）,
8.1（t,1H,J＝7Hz）,8.7（bs,2H）,9.09（bs,2H）,10.3
2（s,1H）;MS（FAB）m/z 379.0（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.50 H4.72 N11.18 測定値 C45.20 H4.66 N11.17 例24 〔〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕メチル〕プ
ロパン二酸 例23、段階２において製造されたジメチル〔〔〔４−
〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−
1,4−ジオキソブチル〕アミノメチル〕プロパンジオア
ート（500ml）を水／アセトニトリル（20ml）に加え、
次に水酸化リチウム（100mg）を25℃で加えた。その混
合物を30分間攪拌した。反応を進行をRPHPLCにより監視
した。十分な生成物が形成された後、反応をTFAにより
中和させてから、逆相クロマトグラフィー（0.5％TFA水
／アセトニトリル）により精製すると350mgの白色固体
を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.41（m,2H）,2.57（m,2H）,3.
35（m,1H）,3.47（m,2H）,7.79（s,4H）,8.1（t,1H,J＝
6.1Hz）,7.78（s,4H）,8.02（m,1H）,8.87（bs,2H）,9.
15（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z 350.0（M
H+）． 元素分析 C15H18N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C44.32 H4.32 N13.66 測定値 C44.72 H4.72 N13.06 例25 メチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
４−メトキシペンタノアート 段階１ メチル−５−メトキメシ−３−アミノバレラー
トの製造 メチル−５−メトキシ−３−オキソバレラート（10g,
62.5ミリモル）をメタノール（200ml）に加え、次にギ
酸アンモニウム（39.4g,620ミリモル）とNaBH3CN（3.9
g,46ミリモル）を25℃で加えた。24時間後メタノールを
真空で除くと白色塊状物が残った。メチレンクロリドを
加えてから混合物を濾過した。メチレンクロリドを蒸発
すると油状物を生成し、これを1N HCl（200ml）中に溶
解してからエーテル（100ml）で抽出した。エーテル層
を捨て、水層を固体K2CO3を使って塩基性にした。生成
物をメチレンクロリド中に抽出し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、そして蒸発させるとメチル−５−メトキシ−３−ア
ミノバレラート（7.5g）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.25（m,3H）,1.66（m,2H）,1.
86（bs,2H）,2.9（M,2H）,3.33（s,3H）,3.49（M,2H）,
3.7（s,3H）;MS（FAB）m/z 161.2（MH+）． 段階２ メチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕
アミノ〕−４−メトキシペンタノアートの製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.7g,18.5ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.8g,17ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。メ
チル−５−メトキシ−３−アミノバレラート（3.0g,18.
5ミリモル）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加
えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成物を
逆相クロマトグラフィー（0.05％TFA水／アセトニトリ
ル）により精製すると2.8gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.74（m,2H）,2.4（m,4H）,2.6
（m,2H）,3.16（s,3H）,3.33（m,2H）,3.56（s,3H）,4.
12（m,1H）,7.78（s,4H）,7.81（d,1H,J＝8.5Hz）,9.02
（bs,2H）,9.15（bs,2H）,10.40（s,1H）;MS（FAB）m/z
379.5（MH+）． 元素分析 C18H26N4O5．F3C2O2H．H2O：計算値 C48.78 H5.49 N11.38 測定値 C48.35 H5.55 N10.32 例26 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−
メトキシペンタン酸 例25、段階２において製造されたメチル−３−〔〔４
−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミ
ノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−メトキシ
ペンタノアート（500mg）を水／アセトニトリル（20m
l）に加え、次に水酸化リチウム（100mg）を25℃で加え
た。その混合物を30分間攪拌した。反応の進行をRPHLPC
により監視した。十分な生成物が形成された後、反応を
TFAにより中和させてから逆相クロマトグラフィー（水
／アセトニトリル）により精製すると450mgの白色固体
を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.74（m,2H）,2.4（m,4H）,2.6
（m,2H）,3.16（s,3H）,3.33（m,2H）,4.12（m,1H）,7.
78（s,4H）,7.81（d,1H,J＝8.5Hz）,9.02（bs,2H）,9.1
5（bs,2H）,10.40（s,1H）;MS（FAB）m/z 365.4（M
H+）． 元素分析 C17H24N4O5．F3C2O2H．H2O：計算値 C46.82 H5.33 N11.49 測定値 C46.68 H5.13 N11.05 例27 ジメチル２−〔１−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕
アミノ〕−エチル−スクシナート 段階１ ジメチル−２−（アミノエチル）スクシナート
の製造 ジメチルアセトスクシナート（10g,53ミリモル）をメ
タノール（200ml）に加え、次にギ酸アンモニウム（34
g,530ミリモル）とNBH3CN（3.4g,53ミリモル）を25℃で
加えた。24時間後にメタノールを真空で除くと白色塊状
物を残った。メチレンクロリドを加えてから、その混合
物を濾過した。メチレンクロリドを蒸発させると油状物
を生成し、これを1N HCl（200ml）中に溶解させてから
エーテル（100ml）で抽出した。エーテル層を捨て、水
層を固体K2CO3を使って塩基性にした。生成物をメチレ
ンクロリド中に抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸
発させるとジメチル−２−（アミノエチル）スクシナー
ト（6g）を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 0.97（s,3H,J＝7.1Hz）,2.66
（m,2H）,3.05（m,1H）,3.56（s,3H）,3.60（s,3H）,4.
15（m,1H）;MS（FAB）m/z 190.2（MH+）,158.2,141.2. 段階２ ジメチル−（２−〔１−〔〔４−〔〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキ
ソブチル〕アミノ〕−エチル〕−スクシナートの製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オキソブ
タン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250m
l）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.8g,18.5ミリ
モル）を25℃で加えた。その混合物を５分間混合した。
ジメチル（２−アミノエチル）スクシナート（3.5g,18.
5ミリモル）を加え、次にジメチルアミノピリジンを加
えた。１時間後、溶媒を減圧下に除いてから、生成物を
逆相クロマトグラフィー（0.05％TFA水／アセトニトリ
ル）により精製すると、2.1gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 0.98（d,3H,J＝7.1Hz）,2.44
（m,2H）,2.55（m,4H）,3.1（m,1H）,3.55（s,3H）,3.5
8（s,3H）,4.15（m,1H）,7.78（s,4H）,7.92（d,1H,J＝
7.7Hz）,8.84（bs,2H）,9.16（bs,2H）,10.20（s,1H）;
MS（FAB）m/z 407.2（MH＋）． 元素分析 C19H26N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C48.46 H5.19 N10.76 測定値 C48.83 H5.33 N10.75 例28 エチルβ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕シ
クロプロパンプロパノアート 表題の化合物を、例１の方法でD,L−３−アミノ−３
−フェニルフロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−３
−シクロプロピルプロパノアートを使用して製造した。
その生成物を逆相HLPCにより例１の条件を用いて精製す
ると表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により
立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 2.5,3.2,13.6,15.0,30.8,32.5,4
0.1,51.4,60.8,119.8,122.7,129.2,144.9,166.8,172.1,
172.6,173.0,化学イオン化質量分析（MH+）＝375. 例29 β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕シクロ
プロパンプロパン酸 豚の肝臓エステラーゼ（200μL,シグマ、3.2M(NH4)2S
O4中11mg/mL,pH＝８）を20mLの0.1Mリン酸塩緩衝液（pH
＝7.4）中の例28の最終生成物に加えた。24時間23℃で
処理した後、反応混合物を真空で濃縮した。その残渣を
1N HCl（3mL）に溶解してから続いてアセトニトリルで
希釈し、次に直ちに例１の条件を用いて逆相HLPCにより
精製して、23.0mg（83％）の表題の化合物を得た。その
生成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 1.8,2.6,15.0,30.3,31.8,39.1,5
0.6,119.2,122.1,128.6,144.3,166.8,172.0,172.4,173.
4;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝347. 例30 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
５−ヘキセノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−５−ヘキサノ
アートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１
の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の化合物を
得た。生成物は次の分析結果により立証された。
verified by C NMR（CD3OD）δ 12.6,29.8,31.3,37.9,
45.9,59.9,116.5,118.7,121.5,128.1,133.4,143.7,165.
6,171.1,171.6,172.2;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝3
75. 例31 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−
ヘキセン酸 前記の例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステ
ラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
その生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製し
て表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立
証された。13 C NMR（CD3OD）δ 31.3,32.8,39.0,39.2,47.0,117.
8,120.2,123.1,129.5,135.1,145.2,165.6,173.0,173.6,
174.4;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝347. 元素分析 C17H22N4O4.1.0CF3CO2H.0.6H2O：計算値 C48.43 H5.18 N11.89 測定値 C48.14 H4.86 N11.72 例32 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
４−ペンテノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−４−ペンタノ
アートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１
の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の化合物を
得た。生成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）：δ 12.8,29.5,31.0,47.5,59.5,69.
3,113.8,118.2,121.1,128.2,136.5,143.7,165.9,169.9,
170.9,171.0;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝361. 分析計算値 C18H24N4O4.1.0CF3CO2H.0.5H2O： C49.69 H5.42 N11.59 測定値 C49.93 H5.30 N11.39 例33 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−
ペンテン酸 前記の例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステ
ラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証さ
れた。13 C NMR（CD3OD）δ 30.0,31.3,38.2,47.9,114.0,118.
9,119.0,128.1,136.3,165.9,171.8,172.1,173.2;高速原
子衝撃質量分析（MH+）＝333. 分析計算値 C16H20N4O4.1.0CF3CO2H.1.45H2O： C45.76 H5.10 N11.86 測定値 C45.37 H4.74 N12.29 例34 エチルβ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ベ
ンゼンブタノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−５−ヘキセノ
アートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１
の条件を用いて逆相HLPCにより精製して表題の化合物を
得た。生成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 13.6,30.8,32.2,38.8,40.4,48.7,
60.8,119.7,122.7,126.6,128.5,129.0,129.5,138.4,14
4.8,166.1,171.2,172.0,172.5;高速原子衝撃質量分析
（MH+）＝425. 分析計算値 C23H28N4O4.1.0CF3CO2H.0.5H2O： C54.84 H5.52 N10.23 測定値 C54.78 H5.40 N10.20 例35 β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ベンゼ
ンブタン酸 前記の例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステ
ラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相HLPCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証さ
れた。13 C NMR（CD3OD）δ 30.2,31.7,37.8,39.6,47.1,119.
2,122.1,126.1,128.6,129.0,138.0,144.3,166.2,172.0,
172.5,173.2;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝397. 分析計算値 C21H24N4O4.1.4CF3CO2H： C51.41 H4.60 N10.08 測定値 C51.75 H4.64 N10.43 例36 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−５
−（トリメチルシリル）−４−ペンチノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル５−（トリメチルシリル）
−４−ペンチノアートを用いて表題の化合物を製造し
た。生成物を例１の条件を用いて逆相HLPCにより精製し
て表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立
証された。13 C NMR（CD3OD）δ −1.5,13.2,30.0,31.4,38.6,40.
1,60.6,87.0,103.3,119.2,122.0,128.6,142.2,166.1,17
0.0,172.0,172.1;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝431. 分析計算値 C21H30N4O4Si.1.3CF3CO2H： C48.97 H5.45 N9.68 測定値 C48.68 H5.41 N9.71 例37 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕−５−（トリメ
チルシリル）−４−ペンチン酸 前記の例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステ
ラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証さ
れた。13 C NMR（CD3OD）δ −0.6,30.8,32.3,39.4,40.7,87.
6,104.5,120.1,123.0,129.5,145.2,166.2,172.8,172.9,
173.0;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝403. 分析計算値 C19H26N4O4Si.1.4CF3CO2H： C45.66 H4.82 N9.77 測定値 C45.84 H4.92 N9.86 例38 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
４−ペンチノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−４−ペンチノ
アートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を例１
の条件を用いて逆相HLPCにより精製して表題の化合物を
得た。生成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 13.6,30.3,31.9,38.1,40.4,61.0,
71.9,82.0,119.6,122.5,129.1,144.8,166.5,170.3,172.
1,172.2;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝359. 元素分析計算値 C16H18N4O4.1.5CF3CO2H.0.65H2O： C44.48 H4.09 N10.92 測定値 C44.05 H4.19 N11.38 例39 （±）−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−４−ペンチン酸 前記の例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステ
ラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証さ
れた。
C NMR（CD3OD）δ 29.9,31.4,37.7,39.5,71.1,81.5,11
9.2,122.1,128.3,144.2,166.2,171.8,172.0,172.1;高速
原子衝撃質量分析（MH+）＝331. 元素分析 C16H18N4O4.1.5CF3CO2H.0.65H2O：計算値 C44.48 H4.09 N10.92 測定値 C44.05 H4.19 N11.38 例40 フェニルメチル3S−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕〕
アミノ〕−４（メトキシイミノ）ブタノアート 例の１の方法において３−アミノ−３−フェニルプロ
ピオン酸の代りにフェニルメチル３（Ｓ）−アミノ−４
−（メトキシイミノ）ブタノアートを用いて表題の化合
物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCに
より精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結
果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 30.0,31.5,36.3,43.5,46.2,61.2,
61.7,66.7,119.2,122.1,127.8,128.1,128.6,136.0,144.
3,148.0,150.2,166.1,170.5,172.0,172.8;高速原子衝撃
質量分析（MH+）＝454. 例41 3S−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−
（メトキシイミノ）ブタン酸 例40の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼで処理することにより表題の化合物を製造した。生成
物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の
化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証され
た。
C NMR（CD3OD）δ 30.2,31.8,36.2,47.4,61.0,119.2,1
22.4,128.8,144.6,148.8,166.0,171.8,172.1,172.4;高
速原子衝撃質量分析（MH+）＝364. 分析計算値 C16H21N5O5.1.25CF3CO2H.0.5H2O： C43.15 H4.55 N13.60 測定値 C43.26 H4.19 N13.36 例42 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）−
３−クロロフェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕ブタノアート 段階１ ４−〔〔４−（アミノイミノメチル）−３−ク
ロロフェニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩の
製造 ４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（3.05g,20.0
ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（5.0mL,30.0
ミリモル）、およびメチレンクロリド（20mL）の混合物
に０℃で窒素下に３−カルボメトキシプロピオニルクロ
リド（4.50g,30.0ミリモル）を３分間に亘り滴下して加
えた。０℃において10分後、反応混合物を23℃まで温め
た。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、エチルアセ
タート（150ml）で希釈し、1N KHSO4（１×80mL）、塩
水（１×80mL）で洗い、乾燥し（Na2SO4）、そして真空
で濃縮した。残渣をエーテル（80mL）で希釈し、濾過
し、そして真空で濃縮した。この手順は、さらに精製す
ることなしに次に段階へ運ぶため十分な純度を有する物
質（4.5g,85％）を与えた。
そのエステル（4.0g,15ミリモル）を1N NaOH:メタノ
ール（15mL:60mL）で45分間処理することにより加水分
解させた。反応物を真空で濃縮し、５％NaHCO3（150m
L）で希釈してから、エチルアセタート（60mL）で抽出
した。水層を1N KHSO4で酸性（pH1−２）にしてから、
エチルアセタート（２×100mL）で抽出した。乾燥（MgS
O4）の後、エチルアセタートを真空で除くと遊離酸（3.
1g,82％）を得た。
4.0gの上記の酸のピリジン：トリエチルアミン（24m
L:2.4mL）中溶液を通して硫化水素を23℃で５分間気泡
として吹き込んだ。密封したフラスコ中に23℃で24時間
放置の後、反応混合物を窒素の定常流の下に濃縮した。
残渣をエチルアセタート（300mL）で希釈し、KHSO4（1
N,2×100mL）、塩水（１×50mL）で洗い、そして乾燥
（Na2SO4）させた。真空で濃縮するとチオアミドを定量
回収できた。
前記チオアミド（4.53g,15.8ミリモル）をアセトン：
ヨードメタン（28mL:2mL）の溶液に溶解させた。その反
応混合物を温めて40分間還流させた。真空で濃縮し、次
にエーテルと共に摩砕してから濾過すると定量的収率で
HI塩を生成した。
チオアミダート（15.8ミリモル）と酢酸アンモニウム
（1.83g,23.7ミリモル）のメタノール（10mL）中溶液を
温めて４時間還流させた。23℃に冷した後、反応混合物
をフード内で窒素の定常流の下で濃縮した。残渣をH2O
（20mL）に溶解させてからアセトン（80mL）で希釈する
と双性イオン（2.53g,59.4％）を生成した。その塩酸塩
が6N HClジオキサン液（40mL）で１時間23℃において処
理することにより形成された。真空中で濃縮すると塩酸
塩を得たが、これは使用の前にベンゼンと共沸混合物に
された。
段階２ エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
チル）−３−クロロフェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキ
ソブチル〕アミノ〕ブタノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノブタノアートを
用い、かつ例42の段階１において製造された酸を使用し
て表題の化合物を製造した。生成物を例１の条件を用い
て逆相HLPCにより精製して表題の化合物を得た。生成物
は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 15.5,21.5,31.3,33.0,43.2,61.2,
118.5,120.5,124.7,132.0,132.3,144.6,144.8,165.7,17
1.6,172.9;化学イオン化質量分析（MH+）＝383. 例43 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）−３−ク
ロロフェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕ブタン酸 前記の例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステ
ラーゼで処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証さ
れた。13 C NMR（CD3OD）δ 18.6,29.8,31.3,39.8,42.0,117.
2,119.9,123.5,129.7,131.4,143.5,166.0,172.0,172.1,
173.1;高速原子衝撃質量分析（MH+）＝355. 分析計算値 C15H19N4O4CI.1.0CF3CO2H.1.0H2O：C41.94 H4.55 N11.51 測定値：C41.63 H4.23 N11.89 例44 3S〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕
−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−（メトキシメ
チルアミノ）−４−オキソブタン酸 段階１ 3S−アミノ−４−（メトキシメチルアミノ）４
−オキソブタン酸の製造 Ｎ−tBOC−Ｌ−アスバラギン酸ベーターベンジルエス
テル（10g,31ミリモル）の50mLのメチレンクロリド中溶
液にトリエチルアミン（4.31mL、31ミリモル）を加え
た。これにベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホス
ファート（BOP）（10.8g、31ミリモル）を加えた。数分
後、O,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（3.40g、33.5ミリモル）とトリエチルアミン（4.31m
L、32.3ミリモル）を加えてから、反応物を25℃で数時
間撹拌した。反応混合物にメチレンクロリドを加えて20
0mLに希釈してから、反応混合物を引き続き希塩酸水溶
液、飽和炭素水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥させてから真空濃縮すると粗製品を生成した。この
生成物をエチルアセタートに溶解させてからメルク60シ
リカゲルの４×4cmパッドを通過させた。エチルアセタ
ートを蒸発させると8.9gの望みの生成物を得た（78
％）。
上記に製造されたＮ−BOCアミドベンジルエステル
（7.9g,21.6ミリモル）を50mLのメタノール中に溶解さ
せた。その溶液を0.5gの３％パラジウム炭素担持触媒と
共に、磁気攪拌棒、圧力計、およびガスの入口と出口の
バルブを装備した中圧水素化装置に移した。水素を導入
して（54psig）反応を一晩中継続させた。触媒をセライ
トパッドで濾過して除いてから、溶媒を真空で除くと、
望みのＮ−BOCアミド酸を得た。1H NMR（300 MHz,d6 DM
SO）δ 1.45（s,9H）,2.8（m,2H）,3.20（s,3H）,3.72
（s,3H）,4.55（m,1H）。FABMS 283（Ｍ＋Li）。
上記に製造されたＮ−BOCアミド酸を最小量の1,4−ジ
オキサンに溶解させてから50mLの4N HClジオキサン液を
室温で加えた。その反応を、もはやガス発生が認められ
なくなるまで（30分間）進行させ、それから溶媒を蒸発
させた。望みのアミノ酸はトリフルオロ酢酸塩として分
取RPHPLCにより単離されてから凍結乾燥されると白色粉
末を生成した（2.33g、８ミリモル、38％全単離収
率）。1H NMR（300 MHz,d6 DMSO）δ 3.02（bs,2H）,
3.12,（s,3H）,3.69,（s,3H）,4.18（m,1H）。FABMS 17
7.1（MH＋） 段階２ 3S−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−
（メトキシメチルアミノ）４−オキソブタン酸の製造 3S−アミノ−４−（メトキシメチルアミノ）４−オキ
ソブタン酸の４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸へのカップリング
は例１段階２と同様な方法で達成された。従って、４−
〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−
４−オキソブタン酸塩酸塩（0.70g,2.6ミリモル）をイ
ソブチルクロロホルマート（0.34mL,2.6ミリモル）およ
び一当量のＮ−メチルモルホリン（0.39mL,2.6ミリモ
ル）とDMF中で反応させた。活性化の後、3S−アミノ−
４−（メトキシメチルアミノ）４−オキソブタン酸（0.
5g,1.7ミリモル）を一当量のＮ−メチルモルホリンと共
に加えてから、反応を一晩中進行させた。溶媒を除いて
から、生成物を分取hplcにより単離させ、そして望みの
生成物を含むフラクションを水酸化リチウムによりpH6
にした。そのリチウム塩を凍結乾燥により単離させた。1 H NMR（300 MHz,d6 DMSO）δ 2.65（m,6H）,3.05,3.1
0（ｓ′,3H）,3.65,3.7（s,3H）,7.8（m,5H）,9.5（m,4
H）,10.6（d,1H）.FABMS 394（Ｍ＋Ｈ）,400.3（Ｍ＋L
i）． 例45 2S−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ブタン
二酸 例44からの3S−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４
−（メトキシメチルアミノ）−４−オキソブタン酸（1.
6g）を300mLの水に投入し、トリフルオロ酢酸で酸性（p
H2）にしてから、60℃に数時間加熱した。生成物を分取
RPHPLCにより単離させて凍結乾燥させると望みの生成物
（0.84g）を得た。1 H NMR（300 MHz,d6 DMSO）δ 2.55（bm,6H）,4.5（m,
1H）,7.8（s,4H）,8.2（d,1H）,9.15（bs,4H）,10.4
（d,1H）.FABMS 351.3（MH+）． 元素分析 C23H27N4O7．F3C2O2H・H2O：計算値 C52.27 H5.51 N10.78 測定値 C52.08 H4.84 N10.45 例46 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−２
−ヒドロキシ−プロパノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロパノアートを用いて表題の化合物を製造した。生
成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 15.6,29.1,31.9,42.1,60.8,69.1,
119.2,122.2,128.8,144.3,166.3,172.0,172.9,173.6;高
速原子衝撃質量分析（MH+）＝351. 例47 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソメチル〕アミノ〕−
２−メチルプロパノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノイソブタノアー
トを用いて表題の化合物を製造した。高速原子衝撃質量
分析（MH+）＝349。
例48 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−イオキソブチル〕アミノ〕−２−
メチルプロパン酸 表題の化合物は、前記の例の最終生成物を例29の方法
で豚の肝臓エステラーゼで処理することにより製造され
た。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製し
て表題の化合物を得た。生成物は高速原子衝撃質量分析
値（MH+）＝321により立証された。
例49 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４
−フェニルスルホニルブタン酸 段階１ ３−アミノ−４−フェニルスルホニルブタン酸
の製造 チオフェノール（5g,45ミリモル）を乾燥DMF（100m
L）中でK2CO3（9.4g,67.5ミリモル）に加えた。この混
合物にメチル４−クロロアセトアセタート（6.8g,45ミ
リモル）を加えた。反応の進行をtlc（エチルアセター
ト／ヘキサン30％）により監視した。完全な反応（〜３
時間）の後、10％HCl水溶液を加えてからケトエステル
をエーテル中に抽出すると10gのコハク色の油が残っ
た。その粗製ケトンエステルをメタノール（200mL）に
溶解させた。この溶液にギ酸アンモニウム（28g,670ミ
リモル）を加え、次にNaBH3CN（2.8g,67ミリモル）を加
えてから、溶液を24時間攪拌した。メタノールを減圧下
に除くと固形の塊が残り、それをメチレンクロリドで希
釈した。過剰のギ酸アンモニウムを除き、その濾液を濃
縮する粗製３−アミノエステルが残った。そのアミノエ
ステルを10％HCl水溶液中に抽出してからエーテルで抽
出した。エーテル抽出液を捨て、水層をNaOH水溶液で塩
基性にした。生成物をRPHPLC（0.05％TFA水／アセトニ
トリル）により精製すると3.5gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.7（2H）,3.2（2H）,3.5（m,1
H）,7.33（m,5H）,8.02（bs,2H）． 段階２ ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−４−フェニルスルホニルブタン酸の製造 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（3.0g,11.3ミリモル）を乾燥DMF（200ml）
に加え、次にＮ−メチルホルモリン（1.2g,11.3ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（1.5g,17ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間攪拌した。３
−アミノ−４−フェニルスルホニルブタン酸（4.0g,11.
3ミリモル）を加え、次にトリエチルアミン（2.7g）と
ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減
圧下に除いてから、固形の塊りを酢酸：H2O：H2O230％
（2:2:1）の混合物中に溶解させ、25℃で48時間攪拌し
た。反応混合物を真空濃縮して、その残渣を逆相クロマ
トグラフィー（0.05％TFA水／アセトニトリル）により
精製すると1.3gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）2.25（m,2H）,2.53（m,4H）,3.55
（m,2H）,4.33（m,1H）,7.44（m,5H）,7.79（s,4H）,7.
99（d,1H,J＝8.1Hz）,9.1（bs,2H）,9.19（bs,2H）,10.
42（s,1H）;MS（FAB）m/z 461.2（MH＋）． 元素分析 C21H24N4O6s．F3C2O2H．H2O：計算値 C46.27 H4.64 N9.38 測定値 C46.01 H4.21 N9.12 例50 エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−４−フェニルスルホニルブタノアート 例49からのエチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイ
ミノメチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−４−フェニルスルホニルブタン酸（1.2
g）を乾燥エタノール（40ml）に懸濁させてから、4N HC
lジオキサン液（20ml）を加えた。反応の進行をRPHPLC
により監視した。２時間後、溶媒を回転蒸発器により除
くと白色個体を残し、これを逆相クロマトグラフィー
（水／アセトニトリル）により精製すると1.1gの白色固
体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.1（t,3H,J＝7.5 Hz）,2.25
（m,2H）,2.53（m,4H）,3.55（m,2H）,4.0（q,2H,J＝7.
5 Hz）,4.33（m,1H）,7.44（m,5H）,7.79（s,4H）,7.99
（d,1H,J＝8.1Hz）,9.1（bs,2H）,9.19（bs,2H）,10.42
（s,1H）;MS（FAB）m/z 489.3（MH＋）． 元素分析 C23H28N4O6S．F3C2O2H・H2O：計算値 C48.38 H5.03 N9.03 測定値 C48.72 H4.74 N9.03 例51 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕（フェニルメチル）アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−４−ペンテン酸 例１の方法において４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩の
代りに４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
（フェニルメチル）アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸
塩を用いて表題の化合物のエチルエステルを製造した。
そのエチルエステルを例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼにより処理して分割した。生成物を例１の条件を用い
て逆相HPLCにより精製すると表題の化合物を得た。生成
は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 29.4,30.5,38.6,52.4,114.3,127.
2,128.0,128.2,129.0,129.0,136.7,136.9,147.0,166.1,
172.2,172.3,172.8;化学イオン化質量分析（MH+）＝42
3. 分析計算値 C23H26N4O4.1.0 CF3CO2H.2.0H2O： C52.45 H5.46 N9.79 測定値 C52.53 H5.25 N9.60 例52 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）ナ
フチル〕（フェニルメチル）−アミノ〕−1,4−ジオキ
ソブチル〕アミノ〕−４−ペンテノアート 例１の方法において４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）−３−フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸塩
酸塩の代りに４−〔〔４−（アミノイミノメチル）ナフ
チル〕アミノ〕−４−オキソブタン塩酸塩を、およびエ
チル−アミノ−４−ペンテノアートを用いて表題の化合
物を製造した。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCに
より精製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結
果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 13.2,30.5,31.3,39.0,48.5,60.4,
114.6,120.3,123.1,123.9,124.8,126.6,127.0,128.0,12
8.1,130.3,136.8,137.4,167.6,171.0,172.6,173.0;化学
イオン化質量分析（MH+）＝411 分析計算値 C22H26N4O4.1.25CF3CO2H： C53.21 H4.97 N10.13 測定値 C53.23 H5.01 N10.24 例53 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）ナフチ
ル〕（フェニルメチル）アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−４−ペンテン酸 前例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼにより処理して表題の化合物を製造した。生成物を例
１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の化合物
を得た。生成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 30.4,31.2,38.6,48.2,114.3,120.
3,123.0,123.8,126.5,126.9,127.9,128.0,130.2,136.8,
137.3,167.5,172.5,172.8,172.9;高速原子衝撃クロマト
グラフィー（MH+）＝383. 分析計算値 C20H22N4O4.1.25 CF3CO2H： C51.48 H4.46 N10.67 測定値 C51.05 H4.41 N10.66 例54 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）−
２−エチルフェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−４−ペンテノアート 例１の方法において４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）−４−オキソブタン酸塩酸塩の代りに４−〔〔４−
（アミノイミノメチル）−２−エチルフェニル〕アミ
ノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩を、およびエチル３−
アミノ−４−ペンテノアートを用いて表題の化合物を製
造した。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精
製して表題の化合物を得た。生成物は次の分析結果によ
り立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 12.8,13.1,23.7,30.5,31.3,38.9,
48.4,60.4,114.5,124.6,125.2,125.6,128.1,136.8,138.
0,140.9,166.8,171.0,171.1,172.5;化学イオン化質量分
析（MH+）＝389. 分析計算値 C20H28N4O4.1.0CF3CO2H..25H2O： C52.12 H5.86 N11.04 測定値 C52.04 H6.15 N11.15 例55 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）−２−エ
チルフェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕−４−ペンテン酸 前例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼにより処理して表題の化合物を製造した。生成物を例
１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の化合物
を得た。生成物は次の分析結果により立証された。13 C NMR（CD3OD）δ 11.9,22.9,29.6,30.4,37.8,47.3,
113.5,123.6,124.4,124.7,127.3,136.0,137.4,140.1,16
6.5,171.7,171.8,172.5;化学イオン化質量分析（MH+）
＝361.分析計算値 C18H24N4O4.1.25CF3CO2H.0.25H2O： C48.52 H5.11 N11.04 測定値 C48.31 H5.04 N10.95 例56 ２−〔１−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−エチル〕コハク酸 例15a、段階１において製造されたジメチル−３−
〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−
アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ−ブチル〕ア
ミノ−２−（アミノエチル）スクシナート（600g）を水
／アセトニトリル（20ml）に加え、次に水酸化リチウム
（150mg）を25℃で加えた。その混合物を30分間撹拌し
た。反応の進行をRPHPLCにより監視した。十分な生成物
が形成された後、反応をTFAにより中和してから、逆相
クロマトグラフィー（0.05％TFA水／アセトニトリル）
により精製すると250mgの白色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 0.99（d,3H,J＝7.1Hz）,2.44
（m,2H）,2.55（m,4H）,3.14（m,1H）,4.15（m,1H）7.7
8（s,4H）,7.92（d,1H,J＝7.7Hz）,8.84（bs,2H）,9.16
（bs,2H）,10.25（s,1H）;MS（FAB）m/z 379.1（MH+） 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C43.18 H5.11 N10.60 測定値 C43.25 H4.62 N10.17 例57 エチルβ−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
（3,5−ジフルオロフェニル）プロパノアート 段階１ 例、段階１において製造された４−〔〔４−
（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕−４−オ
キソブタン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF
（250ml）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.7g、1
8.5ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（2.8g,17
ミリモル）を25℃で加えた。その混合物を５分間撹拌し
た。エチル−３−アミノ−３−（3,5−ジフルオロフェ
ニル）プロパナート（3.0g,18.5ミリモル）を加え、次
にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を
減圧下に除いてから、逆相クロマトグラフィー（0.05％
TFA水／アセトニトリル）により精製すると2.0gの白色
固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.57（t,2H,J＝7.31Hz）,2.07
（t,2H,J＝7.1Hz）,3.47（t,2H,J＝7.0Hz）,3.5（s,6
H）,3.51（m,1H）7.79（s,4H）,8.1（t,1H,J＝7.1Hz）,
8.7（bs,2H）,9.09（bs,2H）,10.32（s,1H）;MS（FAB）
m/z 379.0（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.50 H4.72 N11.18 測定値 C45.20 H4.66 N11.17 例58 β−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−（3,5−
ジフルオロフェニル）プロパノアート 例57、段階１において製造されたエチルβ〔〔４−
〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アミノ〕
−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−（3,5−ジフルオロ
フェニル）プロパノアート（700mg）を水／アセトニト
リル（20ml）に加え、次に水酸化リチウム（100mg）を2
5℃で加えた。その混合物を30分間撹拌した。反応の進
行をRPHPLCにより監視した。十分なモノエステルが形成
された後、反応物をTFAで中和してから、逆相クロマト
グラフィー（水／アセトニトリル）により精製すると62
0mgの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.38（t,2H,J＝7.3Hz）,2.44
（d,2H,J＝6.4Hz）,2.56（t,2H,J＝7.3Hz）,4.32（m,1
H）,7.78（s,4H）7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,8.92（bs,2
H）,9.16（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/e 365.2
（MH+）． 元素分析 C16H20N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C43.54 H4.64 N11.13 測定値 C43.40 H4.52 N11.18 例59 エチルβ〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
（ペンタフルオロ−フェニル）プロパノアート 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.7g,18.5ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.8g,17ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間撹拌した。エ
チル３−アミノ−３−（3,5−ジフルオロフェニル）プ
ロパノアート（3.0g,18.5ミリモル）を加え、次にジメ
チルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下
に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（0.05
％TFA水／アセトニトリル）により生成すると2.0gの白
色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.57（t,2H,J＝7.3Hz）,2.07
（d,2H,J＝7.1Hz）,3.47（t,2H,J＝7.0Hz）,3.5（s,6
H）,3.51（m,1H）,7.79（s,4H）,8.1（t,1H,J＝7.1H
z）,8.7（bs,2H）,9.09（bs,2H）,10.32（s,1H）;MS（F
AB）m/z 379.0（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.50 H4.72 N11.18 測定値 C45.20 H4.66 N11.17 例60 β〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−（ペンタ
フルオロフェニル）プロパン酸 例59において製造されたエチルβ〔〔４−〔〔４−
（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジ
オキソブチル〕アミノ〕−（ペンタフルオロフェニル）
プロパノアートを水／アセトニトリル（20ml）に加え、
次に水酸化リチウム（100mg）を25℃で加えた。その混
合物を30分間混合した。反応の進行をRPHPLCにより監視
した。十分な酸が形成された後、反応をTFAで中和して
から、逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル）
により精製すると620mgの白色固体を得た。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.38（t,2H,J＝7.3Hz）,2.44
（d,2H,J＝6.4Hz）,2.56（t,2H,J＝7.3Hz）,4.32（m,1
H）,7.78（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,8.92（bs,2
H）,9.16（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z 365.2
（MH+）． 元素分析 C16H20N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C43.54 H4.64 N11.13 測定値 C43.40 H4.52 N11.18 例61 エチル〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−（3,4
−ジフルオロフェニル）プロパノアート 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（5.0g,18.5ミリモル）を乾燥DMF（250ml）
に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.7g,18.5ミリモ
ル）とイソブチルクロロホルマート（2.8g,17ミリモ
ル）を25℃で加えた。その混合物を５分間撹拌した。エ
チル３−アミノ−３−（3,5−ジフルオロフェニル）プ
ロパノアート（3.0g,18.5ミリモル）を加え、次にジメ
チルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下
に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／
アセトニトリル）により精製すると2.0gの白色固体を生
成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.57（t,2H,J＝7.3Hz）,2.07
（t,2H,J＝7.1Hz）,3.47（t,2H,J＝7.0Hz）,3.5（s,6
H）,3.51（m,1H）,7.79（s,4H）,8.1（t,1H,J＝7.1H
z）,8.7（bs,2H）,9.09（bs,2H）,10.32（s,1H）;MS（F
AB）m/z 379.0（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.50 H4.72 N11.18 測定値 C45.20 H4.66 N11.17 例62 β〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕
アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−（3,4−ジ
フルオロフェニル）プロパン酸 例61において製造されたエチル〔〔４−〔〔４−（ア
ミノイミノメチル）フェニル〕〕アミノ〕−1,4−ジオ
キソブチル〕アミノ〕−（3,4−ジフルオロフェニル）
プロパノアート（700mg）を水／アセトニトリル（20m
l）に加え、次に水酸化リチウム（100mg）を25℃で加え
た。その混合物を30分間撹拌した。反応を進行をRPHPLC
により監視した。十分な酸が形成された後、反応物をTF
Aで中和し、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／ア
セトニトリル）により精製すると620mgの白色固体を生
成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.38（t,2H,J＝7.3Hz）,2.44
（d,2H,J＝6.4Hz）,2.56（t,2H,J＝7.3Hz）,4.32（m,1
H）,7.78（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,8.92（bs,2
H）,9.16（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z 365.2
（MH+）． 元素分析 C16H20N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C43.54 H4.64 N11.13 測定値 C43.40 H4.52 N11.18 例63 ジエチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
ペンタンジオアート 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（4.6g,17ミリモル）を乾燥DMF（225ml）に
加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.2g,17ミリモル）
とイソブチルクロロホルマート（2.3g,17ミリモル）を2
5℃で加えた。その混合物を５分間撹拌した。ジメチル
−３−アミノクルタラート（3.0g、17ミリモル）を加
え、次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、
溶媒を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラ
フィー（0.05％TFA水／アセトニトリル）により精製す
ると3.5gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 1.37（t,2H,J＝7.8Hz）,2.55
（m,2H）,2.57（t,2H,J＝7.1Hz）,3.57（s,6H）,4.22
（q,4H,J＝7.8Hz）,4.35（m,1H）,7.79（s,4H）,7.99
（d,1H,J＝8.1Hz）,9.1（bs,2H）,9.19（bs,2H）,10.42
（s,1H）;MS（FAB）m/z 393.2（MH+）． 元素分析 C18H24N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C47.42 H4.91 N11.14 測定値 C47.12 H4.97 N10.99 例64 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−
（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩（4.6g、17ミリモル）を乾燥DMF（225ml）に
加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.2g、17ミリモル）
とイソブチルクロロホルマート（2.3g、17ミリモル）を
25℃で加えた。その混合物を５分間撹拌した。アミノメ
トキシクマリン（3.0g、17ミリモル）を加え、次にジメ
チルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒を減圧下
に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィー（水／
アセトニトリル）により精製すると3.5gの白色固体を生
成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.37（t,2H,J＝7.3Hz）,2.55
（m,2H）,2.57（t,2H,J＝7.1Hz）,3.57（s,6H）,4.35
（m,1H）,7.79（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,9.1（b
s,2H）,9.19（bs,2H）,10.42（s,1H）;MS（FAB）m/z 39
3.2（MH+）． 元素分析 C18H24N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C47.42 H4.91 N11.14 測定値 C47.12 H4.97 N10.99 例65 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
５−オキソ−５〔（フェニルメチル）アミノ〕ペンタノ
アート 段階１ 例１、段階１において製造された４−〔〔４−
（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−ジオ
キソブタン酸塩酸塩（5.0g、18.5ミリモル）を乾燥DMF
（250ml）に加え、次にＮ−メチルモルホリン（1.7g、1
8.5ミリモル）とイソブチルクロロホルマート（2.8g、1
7ミリモル）を25℃で加えた。その混合物を５分間撹拌
した。エチル３−アミノ−３−（3,5−ジフルオロフェ
ニル）プロパノアート（3.0g、18.5ミリモル）を加え、
次にジメチルアミノピリジンを加えた。１時間後、溶媒
を減圧下に除いてから、生成物を逆相クロマトグラフィ
ー（0.05％TFA水／アセトニトリル）により精製すると
2.0gの白色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.57（t,2H,J＝7.3Hz）,2.07
（t,2H,J＝7.1Hz）,3.47（t,2H,J＝7.0Hz）,3.5（s,6
H）,3.51（m,1H）,7.79（s,4H）,8.1（t,1H,J＝7.1H
z）,8.7（bs,2H）,9.09（bs,2H）,10.32（s,1H）;MS（F
AB）m/z 379.0（MH+）． 元素分析 C17H22N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C45.50 H4.72 N11.18 測定値 C45.20 H4.66 N11.17 例66 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−
オキソ−５−〔（フェニルメチル）アミノ〕ペンタン酸 例65の最終生成物（720mg）を水／アセトニトリル（2
0ml）に加え、次に水酸化リチウム（100mg）を25℃で加
えた。その混合物を30分間撹拌した。、反応の進行をRP
HPLCにより監視した。十分な酸が形成された後、反応物
をTFAで中和してから、逆相クロマトグラフィー（0.05
％TFA水／アセトニトリル）により精製すると620mgの白
色固体を生成した。1 H NMR（d6−DMSO）δ 2.38（t,2H,J＝7.3Hz）,2.44
（d,2H,J＝6.4Hz）,2.56（t,2H,J＝7.3Hz）,4.32（m,1
H）,7.78（s,4H）,7.99（d,1H,J＝8.1Hz）,8.92（bs,2
H）,9.16（bs,2H）,10.39（s,1H）;MS（FAB）m/z 365.2
（MH+）． 元素分析 C16H20N4O6．F3C2O2H．H2O：計算値 C43.54 H4.64 N11.13 測定値 C43.40 H4.52 N11.18 例67 ｔ−ブチル−β−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピ
ル〕カルボニル〕アミノ〕−フェニルプロパノアート 段階１ 〔２−〔エトキシカルボニル〕シクロプロピ
ル〕カルボン酸の製造 ジエチルシクロプロピルカルボキシラート（50g,0.26
8モル;Aldrich社からのトランス異性体）のエタノール1
00mL中溶液をLiOH 10g（0.238モル）のH2O 100mL中溶液
に加えた。５分間撹拌した後、黄色の均一混合物が観察
され、さらに撹拌を24時間25℃で続けた。その粗反応混
合物をエチルアセタートと水（pH＝９）に分配した。そ
れから水層を酸性（pH＝２）にして、エチルアセタート
で抽出した。エチルアセタート抽出液を乾燥させ（MgSO
4）、そして濃縮すると23gの望みのモノ酸を固体として
得た（融点46℃）。
段階２ ２−〔〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル−カルボン酸
の製造 6.0g（0.038モル）のエチルトランス−２−カルボキ
シルシクロプロパンカルボキシラートを100mLの無水DMF
と10mLの無水ピリジンに溶解させた液に4.82g（4.92mL,
0.040モル）のトリメチルアセチルクロリドと触媒量のD
MAPを加えた。約１時間後、9.49g（0.046モル）のベン
ズアミジンを加えて、アルゴン下に室温で一晩中反応さ
せた。揮発物を回転蒸発器上で55℃において真空で除く
と、遂に粘稠な油が得られた。その残留物を水（100m
L）に溶解させてから、LiOH水溶液を加えることによりp
Hを12に調整した。一晩中撹拌した後、沈殿を生じた。
希塩酸水溶液を加えることによりpHを７に調整してか
ら、固形物を濾過し、デシケーター内で乾燥させると5.
0g（53％）の望みの双性イオン生成物を得た。この物質
を、4N HClジオキサン液（100mL）と接触させることに
より塩酸塩に転化した。その結果生成した固形物を集
め、ジエチルエーテルで洗ってから乾燥させた。
段階２ ｔ−ブチル−β（Ｓ）−〔〔〔２−〔〔〔４−
（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕シクロプロピル〕カルボニル〕アミノ〕−フェニル
プロパノアート 0.90g（0.0036モル）の２−〔〔〔４−（アミノイミ
ノメチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロ
ピル−カルボン酸を50mLの乾燥DMFで処理してから、溶
媒を55℃で除いた。残っている固体に60mLのDMF、6mLの
ピリジンおよび0.43g（0.44mL,0.0036モル）のトリメチ
ルアセチルクロリドを加えた。室温に0.5時間放置した
後、反応混合物を55℃で0.5時間加熱し、それから0.93g
（0.004モル）のｔ−ブチル−３−アミノ−３−フェニ
ルプロピオナートと0.36g（0.40mL,0.004モル）のＮ−
メチルモルホリンを加えて、反応を一晩中進行させた。
この時点で揮発物を除いてから、望みの生成物を分取RP
HPLCにより単離して凍結乾燥するとｔ−ブチル−β
（Ｓ）−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕アル
ボニル〕アミノ〕−３−フェニルプロパノアートのジア
ステレオマー混合物を白色粉末（150mg）として得た。1 H NMR（300 MHz）（d6 DMSO）δ 1.19（m,2H）,1.28
（ｓ）,1.31（s,9H）,2.21（m,2H）,2.65（d,J＝7.9H
z）,2.66（d,J＝7.7Hz,2H）,5.2（m,1H）,7.32（m,5
H）,7.78（m,4H）,8.86（d,1H,J＝8.6Hz）,8.95（bs,2
H）,9.10（bs,2H）,10.74（ｓ）,10.80（s,1H）;MS（FA
B） 451.4（MH+）． 例68 エチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕
アルボニル〕アミノ〕−ブタノアート異性体１ 100mLの乾燥DMF中の1.0g（0.0035モル）の２−
〔〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕
カルボニル〕シクロプロピル−カルボン酸塩酸塩に0.36
g（0.39mL,0.0035モル）のＮ−メチルモルホリンと0.48
g（0.46mL,0.0035モル）のイソブチルクロロホルマート
を加えた。反応を10分間室温で進行させてから、次に0.
515g（0.576mL,0.035モル）のエチル３−アミノブチラ
ートを加えた。その反応を一晩中続けさせた。揮発物を
真空下55℃で除くと、終りに粘稠な油が残った。その残
留物を水（60mL）中に溶解させてから分取RPHPLCにより
精製した。二種のジアステレオ異性体が得られ、そして
HPLCにより分離された。より速く溶出するジアステレオ
異性体、異性体１、を採取してから凍結乾燥すると0.9g
の白色固体を得た。1 H NMR（300 MHz）d6DMSO δ 1.17（m,8H）,2.07（m,
1H））,2.38（m,1H）,4.04（m,3H）,7.77（s,4H）,8.28
（d,J＝7.9）,8.80（bs,2H）,9.16（bs,2H）,10.78（s,
1H）;MS（FAB） 361.3（MH+）． 例69 エチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕
カルボニル〕アミノ〕ブタノアート異性体２ この化合物は例68に記載の反応から単離された。それ
は遅く溶出するジアステレオマーであった。凍結乾燥の
後0.343gの白色のふわふわした固体が採集された。1 H NMR 1.15（m,8H）,2.04（m,1H）,2.19（m,1H）,4.05
（m,3H）,7.75（s,4H）,8.29（d,J＝8.0Hz）,8.80（bs,
2H）,9.15（bs,2H）,10.76（s,1H）;MS（FAB） 361.3
（MH＋）． 例70 ３−（Ｓ）−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミ
ノ〕−４−ペンテン酸 例83の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼと共に処理することにより表題の化合物を製造した。
この生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製し
て表題の化合物を得た。この表題化合物は例33のラセミ
物質と同一のC NMRを有していた。
例71 （3S）−エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕
アミノ〕−４−ペンチノアート 例38の方法においてD,L−３−アミノ−４−ペンチノ
アートの代りに（Ｓ）−エチル−３−アミノ−４−ペン
チノアートを用いて表題の化合物を製造した。生成物を
例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題化合物
を得た。その生成物は例38と同じNMRを有していた。鏡
像異性体の比はAGPタンパク質カラムを使用してキラルH
PLCにより98:2であると測定された。元素分析、C20H26N
4O4＋（0.2CF3CO2H.0.8 HClおよび1.0H2O）として、 計算値 C51.59 H5.88 N13.08 測定値 C51.68 H5.45 N12.89 例72 （3S）−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−４−ペンチン酸 先例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼと共に処理することにより表題の化合物を製造した。
生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は例39と同じC NMRを有して
いた。
旋光度〔α〕P＝33.7（C1.45,CH3OH） 元素分析、C16H18N4O4＋（1.85 HClおよび0.95H2O）と
して 計算値 C46.32 H5.28 N13.50 測定値 C46.51 H5.38 N13.52 例73 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
５−フェニル−４−ペンチノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにフエチル３−アミノ−５−フェニ
ル−４−ペンチノアートを用いて表題の化合物を製造し
た。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製し
て表題化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証
された。13 C NMR（CD3OD）δ 13.6,30.5,31.9,39.0,40.5,61.1,
83.0,87.2,119.7,122.8,122.9,128.6,128.8,129.1,131.
8,144.8,166.7,170.6,172.4,172.7.高速原子衝撃質量分
析（MH＋）＝435. 例74 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−５−
フェニル−４−ペンチン酸 先例の生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラーゼと
共に処理することにより表題の化合物を製造した。生成
物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の
化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証され
た。
H NMR（CD3OD）δ 2.59−2.82（m,3−CH2）,5.05−5.1
4（m,CHN）,7.27−7.42（m,PhH）,7.73−7.84（m,Ph
H）,8.72（br s,NH）,9.13（br s,NH）；高速原子衝撃
質量分析（MH−）＝519. 元素分析、C20H26N4O4＋（1.6CF3CO2Hおよび1.0H2O）に
つき 計算値 C47.48 H5.08 N9.55 測定値 C47.30 H4.57 N9.65 例75 エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
−5,5−ジメチル−４−ヘプチノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル−アミノ−５−フェニル−
４−ヘプチノアートを用いて表題の化合物を製造した。
生成物は例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表
題の化合物を得た。生成物は分析結果により立証され
た。13 C NMR（CD3OD）δ 13.7,30.4,32.0,38.6,41.2,61.0,
76.7,92.7,119.7,122.8,129.0,144.7,166.7,170.7,172.
5.高速原子衝撃質量分析（MH−）＝413. 例76 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−5,5−
ジメチル−４−ヘプチン酸 先例の生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラーゼと
共に処理することにより表題の化合物を製造した。生成
物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の
化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証され
た。13 C NMR（CD3OD）δ 30.4,30.5,32.0,38.6,41.0,76.9,
93.1,119.8,122.4,129.1,144.8,166.7,172.6,172.6. 元素分析：C20H26N4O4＋（1.6CF3CO2Hおよび1.0H2O）と
して 計算値 C47.48 H5.08 N9.55 測定値 C47.30 H4.57 N9.65 例77 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
６−ヒドロキシ−４−ヘキシノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−６−ヒドロキ
シ−４−ヘキシノアートを用いて表題の化合物を製造し
た。生成物を例１の条件を用い逆相HPLCにより精製して
表題化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証さ
れた。
H NMR（CD3OD）δ 1.14（t,J＝6Hz,CH3）,2.57−2.78
（m,3 CH2）,4.09−4.17（m,CH2OH）,4.95−5.05 m（CH
N）,7.75−7.87（m,PhH）． 例78 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキシブチル〕アミノ〕−６−
ヒドロキシ−４−ヘキシン酸 先例の生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラーゼと
共に処理することにより表題の化合物を製造した。生成
物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の
化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証され
た。
H NMR（CD3OD）δ 2.57−2.78（m,3CH2）,4.16（d,J＝
2.5Hz,CH2OH）,5.00−5.09（m,CHN）,7.75−7.87（m,Ph
H）． 例79 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
６−メトキシ−４−ヘキシノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−６−メトキシ
−４−ヘキシノアートを用いて表題の化合物を製造し
た。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより表題化
合物を得た。生成物は次の分析結果により立証された。
H NMR（CD3OD）δ 1.25（t,J＝6.5Hz,CH3）,2.54−2.7
8（m,3CH2）,3.32（s,OCH3）,4.08（d,J＝2.5Hz,CH2OCH
3）,4.14（q,J＝6.5Hz,CH2）,5.05−5.14（m,CHN）,7.7
3−7.84（m,PhH）,8.82（br s,NH）,9.13（br s,NH）． 例80 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−６−
メトキシ−４−ヘキシン酸 先例の生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラーゼと
共に処理することにより表題の化合物を製造した。生成
物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題の
化合物を得た。生成物は次の分析結果により立証され
た。13 C NMR（CD3OD）δ 29.1,30.6,37.2,38.7,55.5,58.2,
77.4,83.5,118.4,121.3,127.8,143.4,165.7,171.0,171.
2,171.4. 元素分析：C18H22N4O5＋（1.1CF3CO2H,0.65H2O）につき 計算値 C47.61 H4.83 N10.99 測定値 C47.24 H4.43 N11.25 例81 ３（Ｓ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
４−ヒドロキシブタン酸 例１、段階１において製造された４−〔〔４−（アミ
ノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタ
ン酸塩酸塩と３−アミノ−４−ヒドロキシフランを通例
のようにカップリングさせることにより製造されたラク
トン誘導体を水（20mL）に溶解させてから、LiOH・H2O
の添加によりpHを10.5に調整した。反応を室温で２時間
進めさせてから、生成物をRPHPLCにより単離させた。適
当な画分にLiOHを加えてpH7に調整した後、溶媒を除い
た。それから凍結乾燥を行うと白色の固体を得た。1 H NMR（d6 DMSO）δ 2.5（m,6H）,2.9（m,1H）,4.08
（m,1H）,4.42（m,2H）,7.80（s,4H）,8.5（d,1H）,8.8
5（s,2H）,9.15（s,2H）,10.4（s,1H）.MS（FAB） 337.
1（MH+）,319.2（Ｍ−H2O＋Ｈ）．元素分析；C15H20N4O
5．CF3CO2H.1.5H2O： 計算値 C42.77 H5.07 N11.74 測定値 C43.06 H4.24 B11.45 例82a β（Ｓ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
γ−ヒドロキシ−（４−フルオロ）フェニルブタン酸
（ジアステレオ異性体Ａ） ３−アミノ−４−ヒドロキシフランと４−〔〔４−
（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキ
ソブタン酸から製造された環式エステルの加水分解を例
81に記載のように行うと望みのヒドロキシ−酸を得た。
この酸は正当なNMR,MS（FAB）431.2（MH＋）、および元
素分析結果を有するものであった。
例82b β（Ｓ）−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
γ−ヒドロキシ−（４−フルオロ）フェニルブタン酸
（ジアステレオマーＢ） ３−アミノ−４−ヒドロキシフランと４−〔〔４−
（アミノイミノメチル）フェニル〕アミノ〕−４−オキ
ソブタン酸から製造された環式エステルの加水分解を例
81に記載のように行うと望みのヒドロキシ−酸を得た。
この酸は正当なNMR,MS（FAB）431.2（MH＋）、および元
素分析結果を有するものであった。
例83 ３−（Ｓ）−エチル−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイ
ミノメチル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
ル〕アミノ〕−４−ペンテノアート この表題化合物は例１の方法において次の一部変更を
加えることにより製造された。すなわち、３−フェニル
−ベータ−アラニンの代りにエチル3S−アミノ−４−ペ
ンタノアートを用いた。エチル3S−アミノ−４−ペンタ
ノアートは前記のような先行文献に類似の方法において
製造され、そしてその構造は塩酸塩のC NMRにより立証
された： （CDCl3）δ 14.9,37.7,51.4,62.2,121.9,133.1,171.
0. ベータ−アミノエステルのpH1（HClO4）においてメタノ
ール：水10:90および0.5mL/分の流速を用いる５℃に冷
却されたクラウンパク（crownpak）エーテルカラム〔CR
（＋）〕を使用するキラルHPLCによる分析は鏡像異性体
比100:0を示した。表題化合物は例32のラセミ体と同じC
NMRを有していた。表題化合物のTFA塩の旋光度〔α〕
589＋4.6（c 1.03,CH3OH）であった。
以下は予言的な例である。
例84 エチル〔〔〔２〔〔〔４−（アミノイミノメチル）フェ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕カルボニ
ル〕オキソ〕アミノ〕−４−ペンチノアート 段階１ エチル〔２−〔〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕−１−オキソ〕シクロプロピ
ル〕カルボキシラートの製造 ジエチル1,2−シクロプロパンジカルボキシラート（2
5g,Aldrich社からのトランス異性体）を5.65gLiOHの50m
L H2O溶液に加える。その二相混合物を撹拌して、50mL
のエタノールを加える。５分間撹拌の後、黄色の均一混
合物が観察されてからさらに25℃で24時間撹拌を続け
る。粗反応混合物をエチルアセタートと水（pH＝９）の
間に分配する。エチルアセタート抽出液はモノエチルエ
ステル：二酸の2:1混合物15gを含むはずである。この混
合物の一部（7.5g）をジクロロメタン中に懸濁させてか
ら、合計67mLのオキサリルクロリドと共に室温で合計20
時間処理する。真空濃縮した後、残留する油を20mLのジ
メチルホルムアミド中に採取してから、アミノベンズア
ミジンヒドロクロリド（12.5g、0.06モル）と15mLのト
リエチルアミンの50mLジメチルホルムアミド中溶液を徐
々に加える。25℃で16時間撹拌の後、反応物を濃縮して
から、残留物をH2O／アセトニトリル中に採取してHPLC
により精製する。主要ピーク分（225nMに検出）を採集
する（25分間に亘るリニアーH20:ACN5:95→70:30におけ
るRtは16分である）。凍結乾燥は約730mgの白色粉末を
生成する。この物質はＭ＋Ｈを276.2に与える。（C14H
17N3O3についての計算値:275.1） 段階２ ２−〔〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕−アミノ〕−１−オキソ〕シクロプロピルカルボン
酸の製造 上記に製造された生成物を1g LiOH,5mLアセトニトリ
ルおよび10mL H2Oの溶液中で６時間室温において撹拌す
る。pHを６に調整しかつ濃縮すると沈殿が現れる。沈殿
を採集して、水−アセトニトリル中に再び溶解させてか
ら、pHをHClにより２にする。この溶液を凍結乾燥する
と約480mgの白色固体を生成する。1H NMR（CD3OD）δ
1.3（m,2H）,1.95（m,1H）,2.12（m,1H）,7.6（m,4
H）。
段階３ エチル３−〔〔２−〔〔〔〔４（アミノイミノ
メチル）フェニル〕アミノ〕−１−オキソ〕シクロプロ
ピル〕−２−オキソ〕アミノ〕−４−ペンチノアート 例１の方法においてＤ−Ｌ−３−アミノ−３−フェニ
ルプロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−４−ペンチ
オナートを、そして４−〔〔４−（アミノイミノメチ
ル）フェニル〕アミノ〕−４−オキソブタン酸塩酸塩の
代りに２−〔〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−オキソ〕−シクロプロピルカルボン酸塩
酸塩を用いて表題の化合物を製造する。生成物はC NMR
により立証される。
例85 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
６−アジド−４−ヘキシノアート 例１の方法においてD,L−３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸の代りにエチル３−アミノ−６−アジド−
４−ヘキシノアートを用いて表題の化合物を製造するこ
とができる。エチル３−アミノ−６−アジド−４−ヘキ
シノアートは、例77の中間体、エチル３−アミノ−６−
ヒドロキシ−４−ヘキシノアート、から標準の方法によ
り、すなわち、アミンの保護（BOC）、アルコールのメ
シル化、アジドによる置換、および次にアミンの脱保護
（TFA）により製造することができる。生成物を例１の
条件を用いて逆相HPLCにより精製すると表題化合物を得
ることができる。生成物はC NMRにより立証されること
ができる。
例86 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−６−
アジド−４−ヘキシン酸 表題の化合物は、先例の最終生成物を例29の方法で豚
の肝臓エステラーゼと共に処理することにより製造する
ことができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相HP
LCにより精製して表題の化合物を得ることができる。生
成物はC NMRにより立証することができる。
例87 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
６−アミノ−４−ヘキシノアート 表題の化合物は、例85の表題化合物を文献〔N.Knouz
i,M.Vaultier,R.Carrie Bull.of Chem.Soc.France,815
（1985）〕に記載のようにTHF中でトリフェニルホスフ
ィンと水により処理することにより製造することができ
る。この方法は表題化合物を直接に与えることができ
る。生成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製し
て表題化合物を得ることができる。生成物はC NMRによ
り立証することができる。
例88 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−６−
アミノ−４−ヘキシン酸 先例の最終生成物を例29の方法で豚の肝臓エステラー
ゼと共に処理することにより表題の化合物を製造するこ
とができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相HPLC
により精製して表題化合物を得ることができる。生成物
はC NMRにより立証することができる。
例89 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
６−メチルスルホンアミド−４−ヘキシノアート 表題の化合物は、例１の方法においてD,L−３−アミ
ノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミ
ノ−６−メチルスルホンアミド−４−ヘキシノアートを
用いることにより製造することができる。エチル３−ア
ミノ−６−メチルスルホンアミド−４−ヘキシノアート
は例85の中間体、エチルＮ−BOC−３−アミノ−６−ア
ジド−４−ヘキシノアート、から標準の方法、すなわ
ち、THF中でトリフェニルホスフィンと水を使用する還
元〔N,Knouzi,M.Vaultier,R.Carrie Bull of Chem.Soc.
France,815（1985）〕、この方法は次にメタスルホニル
クロリドと塩基による処理を行うことができる、および
脱保護（TFA）、により製造することができる。その生
成物を例１の条件を用いて逆相HPLCにより精製して表題
化合物を得ることができる。生成物はC NMRにより立証
することができる。
例90 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−６−
メチルスルホンアミド−４−ヘキシン酸 表題の化合物は、先例の最終生成物を例29の方法で豚
の肝臓エステラーゼと共に処理することにより製造する
ことができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相HP
LCにより精製して表題の化合物を得ることができる。生
成物はC NMRにより立証することができる。
例91 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
３−シアノプロパノアート 表題の化合物は、例１の方法においてD,L−３−アミ
ノ−３−フェニルプロピオン酸の代りにエチル３−アミ
ノ−３−シアノプロパノアートを用いて製造することが
できる。エチル３−アミノ−３−シアノプロパノアート
はエチルＮ−CBZ−３−アミノ−３−カルボクスアミド
プロパノアートから次の標準の方法、すなわち、ニトリ
ルの脱水（POCl3）および脱保護（TFA）、を用いて製造
することができる。生成物を例１の条件を用いて逆相HP
LCにより精製して表題化合物を得ることができる。生成
物はC NMRにより立証することができる。
例92 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−３−
シアノプロパノアート 表題の化合物は、先例の最終生成物を例29の方法で豚
の肝臓エステラーゼと共に処理することにより製造する
ことができる。その生成物を例１の条件を用いて逆相HP
LCにより精製して表題の化合物を得ることができる。生
成物はC NMRにより立証することができる。
本発明はまた上記の化合物を製造するときに形成され
る新規な中間化合物にも関する。それは次の化学式によ
り表わされる。
上式中、R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル
基、フェネチル基から選択され、その際すべての前記の
基において任意にハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シおよび低級アルキルにより置換される。
Ａは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、および脂環式基から成る群より選択される。
Ｚは水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シ
アノ、スルホニル、カルボキシル、およびヒドロキシル
基から成る群より選択される。
Ｗは上記の定義のようであるが、好ましくは水素たは
低級アルキルである。これらの中間体の例は例１、段階
１および例２、段階７および例42、段階１および例51に
記載されている。
R1は好ましくは水素である。Ａは好ましくは低級アル
キルである。Ｚは好ましくは水素である。
試験管内のPRP中の血小板凝集 健康な雄または雌の複数の犬が血液を抜き取る前の８
日間食物を与えられなかった。それから30mlの全血液が
バタフライ針および3mlの0.129Mクエン酸ナトリウム緩
衝液（3.8％）を含む30ccのプラスチック注射器を用い
て採集された。血液が抜き取られるとき注射器を注意深
く回転させてクエン酸塩を混合させた。血小板に富む血
漿（PRP）は遠心分離により975×ｇで3.17分間室温で遠
心分離機がブレーキをかけずに止まるまで惰力で走らせ
て製造された。そのPRPをプラスチックのピペットで血
液から取り除き、プラスチックの蓋をした50mLのコーニ
ング（corning）円錐形無菌遠心管の中に入れ、遠心管
は室温に保たれた。血小板に乏しい血漿（PPP）は残り
の血液を遠心分離により2000×ｇで15分間室温で遠心分
離機がブレーキをかけずに止まるまで惰力で走らせて製
造された。前記PRPをPPPで調節してmL当り２−３×108
血小板をカウントするようにした。400μＬのPRP試料と
50μＬの試験される化合物の溶液または食塩水がBio Da
ta,Horsham,PA）の中で37℃において１分間保温され
た。50μＬのアデノシン５′ジホスファート（ADP）（5
0μｍ最終濃度）をキュベットに加え、そして凝集を１
分間監視した。すべての化合物は二重に試験された。そ
の結果は次のように計算された。対照の百分率＝〔（化
合物の最大OD−最初のOD）÷（対照食塩水の最大OD−最
初のOD）×100.抑制率％＝100−（対照の百分率）。
試験された化合物とそれらの中央値抑制濃度（IC50）
が表Ｉに記録されている。IC50（50％の血小板凝集が抑
制された投与量）は投与量反応曲線の線形回帰により計
算された。例１〜12の化合物についての検定結果は下の
表Ｉに記載されている。
本発明目的の化合物による生体外コラーゲン誘導凝集の
抑制 この検定の目的は、犬に静脈注射また経口のいずれか
で投与されたときの生体外コラーゲン誘導血小板凝集へ
の抗血小板化合物の効果を測定することである。
処理以前の（対照用）血液を意識あるまたは麻酔をか
けられた犬（ビーグル犬）より抜き取ってから遠心機に
かけて血小板に富む血漿（PRP）を調製する。コラーゲ
ンに対する凝集反応をアグレゴメーター内で測定して
「対照」として用いる。化合物は胃内で（カプセルまた
は胃管により）あるいは静脈注射により投与される。血
液試料を化合物の投与の後予定された間隔で抜き取り、
PRPを調製し、そしてコラーゲンに対する凝集を測定す
る。化合物による凝集の抑制は化合物投与後の凝集反応
を処理以前の反応に対して比較することにより測定され
る。研究は最大24時間または血小板凝集が対照レベルに
戻るまで続けられる。（もし凝集が７時間後もまだ抑制
されているならば、血液試料を次の朝に抜き取って試験
される。）活性の継続は、化合物の投与後に血小板凝集
が抑制されている時間の長さにより測定される。
化合物の例＃32と例＃38は、犬に20mg/kgの投与量で
経口投与されたとき24時間後に血小板凝集を100％抑制
することを示した。
化合物例13は同様に犬に12.5mg/kgの投与量で経口投
与されたとき血小板凝集を100％抑制することを示し
た。さらに加えて、犬にその投与量で10日連続して経口
投与されたとき、化合物例13は持続した抗凝集活性を示
した。
例71と例72の化合物は現在のところ最良の化合物であ
る。
上記の説明から当業者は本発明の本質的特徴を容易に
確認することができ、また本発明の精神と範囲を逸脱す
ることなく本発明の様々な変化と一部変更をなしてそれ
を種々の用途および条件に適合させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｈ (72)発明者 リコ，ジョセフ ジェレイス アメリカ合衆国63021 ミズーリ州マン チェスター，ウッドクレスト マノー コート 1443 (72)発明者 ロジャーズ，トーマス エドワード アメリカ合衆国63021 ミズーリ州ボー ルウィン，トラゴ クリーク ドライブ 755 (72)発明者 トジョエング，フォウ シオング アメリカ合衆国63021 ミズーリ州マン チェスター，シュガー ヒル ドライブ 875 (72)発明者 ザブロッキ，ジェフリー アラン アメリカ合衆国60076 イリノイ州スコ ーキー，オールド オーチャード コー ト 10108，アパートメント ２エイ (56)参考文献 特開 平４−217652（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−500335（ＪＰ，Ａ) 米国特許5344957（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／18058（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 257/18 C07C 259/04 C07F 7/10 C07C 317/50 A61K 31/19 A61K 31/215 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、 R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族
    炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル基、フェネチ
    ル基から成る群より選択され、そこで前記の基は場合に
    よりハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低級
    アルキルにより置換されていてもよく、 R2は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基から
    成る群より選択され、そこで前記の基は場合によりヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニ
    トロ、シアノ、アジド、ウレイド、カルボキシルまたは
    カルボキシルエステル、トリフルオロメチル、アルキル
    チオ、アリールチオ、アルキルスルフェニル、アリール
    スルフェニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
    ル、アミノ、アルキルアミノ、トリアルキルシリル、ア
    ミノスルホニル、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
    ノ、アロイルアミノ、フェニル、ナフチル、低級アルキ
    ニルにより置換されていてもよく、これらの基は場合に
    より一つ以上の次の基、ハロゲン、ニトロ、低級アルコ
    キシ、低級アルキル、トリアルキルシリル、アジドおよ
    びフェニル、により置換されていてもよく、 Ａは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アル
    キニレン基、および脂環式基から成る群より選択され、
    そこで前記の基は場合によりヒドロキシル、低級アルコ
    キシ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニル
    アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、アルキルチオ、および芳香族炭化水素により置換さ
    れていてもよく、これらの基は場合によりハロゲン、ニ
    トロ、低級アルコキシおよび低級アルキルにより置換さ
    れていてもよく、 Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基
    から成る群より選択され、そこで前記の基は場合により
    ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、およびフェニルとナフチルにより
    置換されていてもよく、これらの基は場合によりハロゲ
    ン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルによ
    り置換されていてもよく、 Z,Z′およびＺ″は独立して、水素、低級アルキル基、
    ハロゲン、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、アルコ
    キシカルボニルおよびヒドロキシル基から成る群より選
    択され、 ｑは０より６までの整数であり、そして但し、Ａがトリ
    メチレンでありかつｑが０であるときは、R2は水素、メ
    チル基またはフェニル基でなく、そしてまたＡがトリメ
    チレンでありかつｑが１であるときは、R2は水素でない
    ことを条件とする） を有する置換βアミノ酸誘導体または医薬として許容さ
    れるその塩。
  2. 【請求項２】一般式 （式中、 R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族
    炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル基、フェネチ
    ル基から成る群より選択され、そこで前記の基は場合に
    よりハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよび低級アル
    キル基により置換されていてもよく、 R2は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基から
    成る群より選択され、そこで前記の基は場合によりヒド
    ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニ
    トロ、シアノ、アジド、ウレイド、カルボキシルまたは
    カルボキシルエステル、トリフルオロメチル、アルキル
    チオ、アリールチオ、アルキルスルフェニル、アリール
    スルフェニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
    ル、アミノ、アルキルアミノ、トリアルキルシリル、ス
    ルホニルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
    ノ、アロイルアミノ、フェニル、ナフチルおよび低級ア
    ルキニルにより置換されていてもよく、これらの基は場
    合により一つ以上の次の基、ハロゲン、ニトロ、低級ア
    ルコキシ、低級アルキル、トリアルキルシリル、アジド
    およびフェニル、により置換されていてもよく、 Ａは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アル
    キニレン基および脂環式基から成る群より選択され、そ
    こで前記の基は場合によりヒドロキシル、低級アルコキ
    シ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルア
    ルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、および芳香族炭化水素により置換されて
    いてもよく、これらの基は場合によりハロゲン、ニト
    ロ、低級アルコキシおよび低級アルキルにより置換され
    ていてもよく、 Ｗは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル基、脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基
    から成る群より選択され、そこで前記の基は場合により
    ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、およびフェニルとナフチルにより
    置換されていてもよく、これらの基は場合によりハロゲ
    ン、ニトロ、低級アルコキシ、および低級アルキルによ
    り置換されていてもよく、 Z,Z′およびＺ″は独立して、水素、低級アルキル基、
    ハロゲン、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、アルコ
    キシカルボニルおよびヒドロキシル基から成る群より選
    択され、 ｑは０より６までの整数であり、そして但し、Ａがトリ
    メチレンでありかつｑが０であるときは、R2は水素、メ
    チル基またはフェニル基でなく、そしてまたＡがトリメ
    チレンでありかつｑが１であるときは、R2は水素でない
    ことを条件とする） を有する置換βアミノ酸誘導体または医薬として許容さ
    れるその塩。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体に
    おいて、 R1は水素、１より６個までの炭素原子の低級アルキル
    基、１より６個までの炭素原子の低級アルケニル基、芳
    香族炭化水素基、３より６個までの炭素原子の脂環式炭
    化水素基、ベンジル基、フェネチル基から選択され、そ
    こで前記の基は場合によりハロゲン、低級アルコキシ、
    ヒドロキシおよび低級アルキルで置換されていてもよ
    く、 R2は水素、１より６個までの炭素原子の低級アルキル
    基、２より６個までの炭素原子の低級アルケニル基、２
    より８個までの炭素原子の低級アルキニル基、３より６
    個までの炭素原子の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素
    基から選択され、そこで前記の基は場合によりヒドロキ
    シル、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、ニト
    ロ、シアノ、アジド、ウレイド、アミノ、トリアルキル
    シリル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ト
    リフルオロメチル、アセトキシ、アセチルアミノ、ベン
    ゾイルアミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステ
    ル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルスルホニ
    ルアミノにより置換されていてもよく、 Ａは１より６個までの炭素原子の低級アルキレン基、２
    より６個までの炭素原子の低級アルケニレン基、２より
    ４個までの炭素原子の低級アルキニレン基、および３よ
    り５個までの炭素原子の脂環式炭化水素基から選択さ
    れ、そこで前記の基は場合によりヒドロキシル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、アルキルチオおよびアミノにより
    置換されていてもよく、 Ｗは水素、１より６個までの炭素原子の低級アルキル
    基、２より６個までの炭素原子の低級アルケニル基、３
    より６個までの脂環式炭化水素基および６より12個まで
    の炭素原子の芳香族炭化水素基から選択され、そこです
    べての前記の基は場合によりヒドロキシル、低級アルコ
    キシ、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、およびアミノ
    により置換されていてもよく、 Z,Z′およびＺ″は独立して、水素、ハロゲン、アルコ
    キシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルア
    ルキル、アルコキシカルボニルおよび低級アルキル基か
    ら成る群より選択され、 そしてｑは０より６までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体に
    おいて、 R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、芳香族
    炭化水素基、脂環式炭化水素基、ベンジル基およびフェ
    ネチル基から選択され、そこですべての前記の基は場合
    によりハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシおよび低
    級アルキルにより置換されていてもよく、 R2は水素、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、低級アルキニル基、フェノール基、フ
    ェニル基およびナフチル基から選択され、そこで各基は
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ
    ルまたはカルボキシルエステル、ニトロ、シアノ、アジ
    ド、ウレイド、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ
    ル、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、トリアル
    キルシリル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニル、
    フェニルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、フェ
    ニルスルホニルアミノおよびアミノから成る群より選択
    される一つ以上の置換基を有していてもよく、 Ａは低級アルキレン基、低級シクロアルキル、および低
    級アルケニレン基から選択され、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択さ
    れ、 Z,Z′およびＺ″は独立して、ハロゲン、水素、低級ア
    ルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカル
    ボニルメチル基、および低級アルキル基から選択され、 ｑは０より６までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  5. 【請求項５】請求項１に記載のβアミノ酸誘導体におい
    て、 R1は水素、低級アルキル基、ベンジル基およびフェニル
    基から選択され、 R2は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルキニル、低級シクロアルキル、フェニルおよびベンジ
    ル基から選択され、そこで前記の基は場合によりカルボ
    キシル、アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシア
    ミノカルボニル、ヒドロキシル、ウレイド、アルコキシ
    メチルアミノカルボニル、ハロゲン、アセトキシ、アル
    コキシ、メトキシイミノ、アジド、トリメチルシリル、
    フェニルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、フェニルおよびｔ−ブチルにより
    置換されていてもよく、 Ａは低級アルキレン基、低級シクロアルキルおよび低級
    アルケニレン基から選択され、そこで前記の基は場合に
    より低級アルキル基により置換されていてもよく、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択さ
    れ、 Z,Z′およびＺ″は独立して、水素、メチル、エチル、
    ヒドロキシ、メトキシ、クロロ、フルオロ、アルコキシ
    カルボニルおよびアルコキシカルボニルメチルから成る
    群より選択され、 ｑは０より４までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸誘導体。
  6. 【請求項６】請求項１に記載の置換βアミノ酸におい
    て、 R1は水素およびベンジル基から選択され、 R2は水素および低級アルキル基から選択され、そこで前
    記の低級アルキル基は場合によりカルボキシル、アルコ
    キシカルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニ
    ル、ヒドロキシル、ウレイド、アルコキシメチルアミノ
    カルボニル、アセチルオキシ、アルコキシ、メトキシイ
    ミノ、アジド、トリメチルシリルエチニルおよびフェニ
    ルスルホニルにより置換されていてもよく、 Ａは低級アルキレン基から選択されかつ場合により低級
    アルキル基により置換されていてもよく、 Ｗは水素および低級アルキルから成る群より選択され、 Ｚは水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、 Ｚ′およびＺ″は独立して、水素、低級アルキルおよび
    ヒドロキシから選択され、 ｑは０より２までである、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  7. 【請求項７】請求項１に記載の置換βアミノ酸におい
    て、 R1は水素およびベンジル基から選択され、 R2は水素および低級アルキル基から選択され、前記の低
    級アルキル基は場合によりカルボキシル、アルコキシカ
    ルボニル、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、ヒド
    ロキシル、ウレイド、アルコキシメチルアミノカルボニ
    ル、アセトキシ、アルコキシ、メトキシイミノ、アジ
    ド、トリメチルシリルエチニルおよびフェニルスルホニ
    ルにより置換されていてもよく、 Ａは低級シクロアルキル基であり、 Ｗは水素および低級アルキルから成る群より選択され、 Ｚは水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、 Ｚ′およびＺ″は独立して、水素、低級アルキルおよび
    ヒドロキシから選択され、 ｑは０より２までである、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の置換βアミノ酸におい
    て、 R1は水素およびベンジル基から選択され、 R2は低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択さ
    れ、 Ａは低級アルキレンから選択されかつ低級アルキルによ
    り置換されていてもよく、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択さ
    れ、 Ｚは水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、 Ｚ′およびＺ″は独立して、水素、低級アルキルおよび
    ヒドロキシから選択され、 ｑは０より２までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の置換βアミノ酸におい
    て、 R1は水素およびベンジル基から選択され、 R2は低級アルケニルおよび低級アルキニルから選択さ
    れ、 Ａはシクロアルキルから選択され、 Ｗは水素および低級アルキル基から成る群より選択さ
    れ、 Ｚは水素、ハロゲンおよび低級アルキルから選択され、 Ｚ′およびＺ″は独立して、水素、低級アルキルおよび
    ヒドロキシから選択され、 ｑは０より２までの整数である、 請求項１に記載の置換βアミノ酸。
  10. 【請求項１０】請求項５に記載の置換βアミノ酸誘導体
    において、 “A"はメチレニル、プロピレニル、ビニレニル、アリレ
    ニル、エチリデニル、およびエチレニル基から成る群よ
    り選択される、 請求項５に記載の置換アミノ酸誘導体。
  11. 【請求項１１】ジメチル３〔〔４〔〔４−（アミノイミ
    ノメチル）フェニル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチ
    ル〕アミノ〕ペンタン二酸エステル、 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ペンタ
    ン二酸、モノメチルエステル、 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕−アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕ペン
    タン二酸、 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
    ４−フェニルスルホニルブタノアート、 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−
    フェニルスルホニルブタン酸、 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
    ５−ヘキセノアート、 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕４−ペ
    ンテン酸、 エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フ
    ェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−
    ４−ペンチノアート、 ３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）フェニ
    ル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕−４−
    ペンチン酸、 （3S）−エチル３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕ア
    ミノ〕−４−ペンチノアート、 （3S）−３−〔〔４−〔〔４−（アミノイミノメチル）
    フェニル〕アミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕アミノ〕
    −４−ペンチン酸、 ｔ−ブチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノメ
    チル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピ
    ル〕カルボニル〕アミノ〕フェニルプロパノアート、お
    よび エチルβ−〔〔〔２−〔〔〔４−（アミノイミノメチ
    ル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕シクロプロピル〕
    カルボニル〕アミノ〕ブタノアート、 からなる群から選択される請求項５に記載の置換βアミ
    ノ酸誘導体。
  12. 【請求項１２】少なくとも１種の無毒性の医薬として許
    容される担体および少なくとも１種の請求項１に記載の
    化合物から成る血小板凝集抑制医薬組成物。
  13. 【請求項１３】少なくとも１種の無毒性の医薬として許
    容される担体および前記担体と共に少なくとも１種の請
    求項5,6,7,8,9,10または11のいずれか一つに記載の化合
    物から成る請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】一般式 （式中、R1は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、ベンジル基
    およびフェネチル基から成る群より選択され、 Ａは低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アル
    キニレン基および脂環式炭化水素基から成る群より選択
    され、 Ｚは水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シア
    ノ、カルボキシル、およびヒドロキシル基から選択さ
    れ、 Ｗは水素および低級アルキルである） を有する化合物。
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