JP2961074B2

JP2961074B2 - 光化学療法用の新生血管閉塞剤

Info

Publication number: JP2961074B2
Application number: JP7228760A
Authority: JP
Inventors: 圭介森; 昌孝太田; 茂森; 新米谷; 直樹林; 勝園田
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-09-06
Filing date: 1995-09-06
Publication date: 1999-10-12
Anticipated expiration: 2015-09-06
Also published as: USRE37180E1; US5633275A; JPH0971531A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は光化学療法に使用す
る新生血管閉塞剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】光化学療法とは、光、例えば紫外線又は
レーザー光の照射を受けて励起されると初めて医療作用
を発揮できる光感受性物質を用い、これを投与した後、
投与された光感受性物質が集積して存在する生体組織部
位に対して、もしくは光感受性物質を含む血液を体外循
環させた血流に対して光の照射を施す手段、等により投
与した前記物質に医療作用を発揮させる化学療法であ
る。

【０００３】光化学療法の開発当初に癌治療の目的で用
いられたフォトフリン(Photofrin)を代表する第一世代
の光感受性物質は、体内での代謝が遅いという臨床応用
上の欠点がある。

【０００４】また、癌に対する光化学療法では、それ自
体では抗腫瘍活性をもたないが腫瘍親和性をもつ光増感
剤(photosensitizer)を投与し、これが癌に集積した状
態においてレーザー光を照射し癌を治療する方法があ
る。これに用いる光増感剤はレーザー光線で照射される
と光エネルギーを吸収し、励起状態となり、このエネル
ギーが腫瘍細胞内の酸素を励起して活性酸素を生じさ
せ、さらにこの活性酸素により腫瘍細胞に障害を与え、
腫瘍組織を壊死させる機作を有する。

【０００５】例えば、特公平6-88902号公報及び特公平6
-89000号公報には、カルボキシル基およびカルボン酸側
鎖を複数個有する或る種のテトラピロール化合物のカル
ボキシル基に対して、炭素数４〜10のアミノジカルボン
酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸のアミノ基
を１個又はそれ以上のアミド結合により縮合させてなる
蛍光性のテトラピロール誘導体又はその塩を、光化学療
法剤として腫瘍の診断及び治療に用いることが記載され
る。また、そこには、投与後に腫瘍組織内に集積した前
記の蛍光性テトラピロール誘導体が強力な光の照射、例
えばレーザービームの照射により励起されて腫瘍細胞に
死滅作用を及ぼすことが記載される。

【０００６】他方、眼内の各種の組織には、何らかの病
因により新生血管が形成されることが知られる。

【０００７】眼内組織の血管新生はいずれも重篤な視機
能障害をもたらす。特に加齢性黄斑変性に伴う脈絡膜新
生血管は中途失明の最大原因になろうとしている。加齢
性黄斑変性症では脈絡膜新生血管の発生により、出血、
滲出、繊維性増殖を生じて視力低下にいたる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従来より、その眼内の
新生血管の治療にはレーザー光凝固法が行われるが、熱
の拡散により新生血管の周囲組織までが破壊されること
が問題となり、万全の方法ではない。これに比べて、レ
ーザービームを用いる光化学治療法で眼内の新生血管を
選択的に閉塞できるならば、新生血管の満足な治療法を
提供できると期待できる。

【０００９】さらに、眼内に形成された新生血管以外に
も、例えば何らかの病因により皮膚組織内に生じた新生
血管あるいは内臓組織内に生じた新生血管を選択的に閉
塞することが望まれる場合がある。

【００１０】本発明の目的は、眼内の各種組織、あるい
はその他の生体組織に形成された新生血管を光化学療法
の手法で選択的に閉塞させるのに利用できる新規な新生
血管閉塞剤を提供するにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の目
的のために、各種の新生血管、特に脈絡膜新生血管の閉
塞に適する光化学療法剤を探索した結果、悪性腫瘍の光
化学療法に用いられて臨床試験中であり且つ組織への取
込みと排泄が早いと知られる光感受性物質であるモノ−
Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６（Mono-L-Aspartyl Ch
lorin ｅ６）またはその塩は、これを投与すると、新生
血管の活動病変部に良く集積でき、しかも波長 664nmの
レーザー光照射により活性酸素を発生させ、血管内皮細
胞の壊死と血管閉塞を惹起できることを見い出した。

【００１２】モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６ま
たはその塩が光化学療法的に光照射で活性化できる新生
血管閉塞剤として有効で且つ安全性が良く利用できるこ
とを見い出した。しかもモノ−Ｌ−アスパルチル・クロ
リンｅ６またはその塩が殊に眼の脈絡膜新生血管の閉塞
と網膜新生血管の閉塞に有効に且つ安全性良好に利用で
きることが知見された。これらの知見に基づいて、本発
明が完成された。

【００１３】従って、本発明においては、モノ−Ｌ−ア
スパルチル・クロリンｅ６、あるいはこれの製薬学的に
許容できる塩を有効成分として含有し、また有効成分の
ための製薬学的に許容できる担体を含有することを特徴
とする、光化学療法用の新生血管閉塞剤組成物が提供さ
れる。

【００１４】モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６
は、これの４個のカルボキシル基において四ナトリウム
塩(tetra-sodium salt)の形であるのが好ましい。

【００１５】なお、本発明で用いるモノ−Ｌ−アスパル
チル・クロリンｅ６は一般的には塩基と結合して塩を生
成していてもよい。塩基との塩としては、例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモ
ニウム、トリエチルアンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、モルホリンおよびピペリジンとの塩がある。

【００１６】上記のモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリン
ｅ６またはその塩は、投与後には、眼内の血管に良く集
積でき、限られた血管部位に当てたレーザー光の照射作
用により、脈絡膜又は網膜の新生血管を閉塞できる。
特に、モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６またはそ
の塩は単一物質よりなる光増感剤であり、波長 664nmの
光を良く吸収できる。また、モノ−Ｌ−アスパルチル・
クロリンｅ６またはその塩はその代謝スピードが前記の
フォトフリンに比べ10倍以上であり、その投与後10時間
に血漿中のモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６また
はその塩の濃度が投与量の１／500に達することができ
る。

【００１７】モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６ま
たはその塩の他の特徴として、血中のアルブミンと結合
しやすいこと、脂溶性が低いため、バリアのある正常組
織内には拡散しにくいこと、また、細胞内への移動は拡
散でなく、貧食や細胞吸水によることが認められた。こ
れらの特性はモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６ま
たはその塩が血液網膜柵のある眼科領域、特に眼の脈絡
膜又は網膜における各種新生血管を選択的に閉塞するの
に応用できる有利な光感受性物質であることを示す。

【００１８】なお、モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリン
ｅ６またはその塩及びその製造法は、前出の特公平6-8
8902号公報及び特公平6-89000号公報に開示されてい
る。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明の新生血管閉塞剤組成物は
眼科領域の広範囲にわたる疾病の治療に使用することが
できる。特に、脈絡膜新生血管の発生により生ずる疾
病、例えば加齢性黄斑変性症、網膜新生血管の発生によ
り生ずる疾病、例えば糖尿病性網膜症における増殖性病
変などの治療に有効である。

【００２０】本発明の組成物で有効成分として用いるモ
ノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６またはその塩は、
経口的に、あるいは静脈内または筋肉内注射により非経
口的に投与することができる。また経皮的にも投与でき
る。例えば、本発明の組成物は好ましくはモノ−Ｌ−
アスパルチル・クロリンｅ６をナトリウム塩の形で含
み、しかも凍結乾燥した無菌の且つ発熱物質を含まない
組成物として製剤化することができる。好ましい製剤形
態は注射可能で等張性のあるモノ−Ｌ−アスパルチル・
クロリンｅ６またはその塩の水溶液である。モノ−Ｌ−
アスパルチル・クロリンｅ６またはその塩を投与した直
後の時点から、投与より６時間後までの時点でレーザー
光を患部の新生血管に照射することができる。

【００２１】経口投与用の組成物の場合、有効成分化合
物は固体又は液体状の担体と混和することができ、かつ
消化吸収可能な錠剤、口腔剤、トローチ剤、カプセル
剤、甘味チンキ剤、懸濁剤、シロップ、ウエファー等の
形で製剤化することができる。

【００２２】そのような組成物製剤は少なくとも0.1重
量％の割合でモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６ま
たはその塩である有効成分化合物を含むのが好ましい。
組成物製剤の剤型によって有効成分化合物の含量割合は
当然変化し、好都合な含量割合は投与単位物の重量の約
２〜約60％内にあるのがよい。本発明の組成物またはそ
の製剤は、経口投与型の単位製剤が約50〜300mgの有効
成分化合物を含むように調製するのが望ましい。

【００２３】注射用の望ましい製剤形態としては、無菌
の水溶液または分散液、および無菌の注射可能な凍結乾
燥剤がある。担体は、例えば水、エタノール、ポリオ
ール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよ
び液体ポリエチレングリコール等）、それらの望ましい
混合物溶媒であることができ、また植物油を含む溶媒又
は分散媒であることもできる。液剤の適切な流動性は、
例えばレシチンのような粘度調整剤を配合することによ
って、分散剤型の製剤の場合には有効成分化合物に所望
の粒度を保持することによって、あるいは界面活性剤を
配合することによって維持することができる。多くの場
合、等脹剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むこと
が好ましい。注射可能な組成物は組成物中に有効成分化
合物の組織吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン
酸アルミニウムおよびゼラチンを配合されることができ
る。

【００２４】本発明の新生血管閉塞剤組成物に含まれる
モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６またはその塩の
投与量は、治療の目的及び症状の程度等によって異な
る。一般的には、成人に対し１日 0.2〜10mgを１回投与
する。

【００２５】本発明組成物の投与後に、治療に用いられ
るレーザー光照射源としては、光フィルターを有する強
力なレーザー連続光源、励起した色素、または他のレー
ザー送光システムを利用できる。上記レーザー照射源に
おいて、620〜760nmの波長において、10〜100mW／cm²の
照射強度で、少なくとも500mWの全出力でレーザーを発
振できるものが望まれる。現在、市販されているいくつ
かのレーザー発振器はこれらのレーザー発振基準を満足
するものである。

【００２６】モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６ま
たはその塩の急性毒性を試験したところ、モノ−Ｌ−ア
スパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩のマウスＣＤ
−１（雄）に対するLD₅₀は164mg／kgである。また、モ
ノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩は
光毒性試験において、紅斑、浮腫等の反応を示さない安
全性の高い化合物であると認められている。

【００２７】

【実施例】実施例１正常の有色家兎４匹の７眼に25、50または100 mg／kgの
モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩
の投与量でモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナ
トリウム塩の注射剤液を静注し、静注直後、または１時
間後に、10mW、500μｍで９及び90秒間にわたりレーザ
ー光〔波長 664nm、半導体レーザー：松下産業機器
（株）製〕を照射した。照射部位はあらかじめ、アルゴ
ンレーザーでマーキングをした間隔とした。レーザー光
の照射直後、１週間後、および１カ月後に蛍光眼底撮影
を施行した。治療した兎の代表例につき組織学的検索も
併せて行った。

【００２８】(1) 上記の静注直後にレーザー照射し、１
週後のフルオレセイン蛍光造影の観察をした場合におい
ては、すべてのモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６
四ナトリウム塩の投与量で脈絡膜血管の閉塞がみられ、
投与量が増すと閉塞の程度が強くなるのが明らかとなっ
た。

【００２９】(2) モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ
６四ナトリウム塩を25mg／kgの投与量で静注直後にレー
ザー照射した場合と、静注１時間後にレーザー照射した
場合とを比較すると、１時間後レーザー照射の方が脈絡
膜血管の障害の程度が減弱していた。この傾向はすべて
の投与量において観察された。このことはモノ−Ｌ−ア
スパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩の投与後早期
に血中のモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナト
リウム塩の濃度がすみやかに低下することを示してい
る。

【００３０】(3) モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ
６四ナトリウム塩を25mg／kgの投与量で静注直後にレー
ザー照射し、次いで照射後２時間に光顕した所見によれ
ば、既に脈絡毛細管板の内皮細胞は膨化、変性し、管腔
の閉鎖が起きたことが観察された。一方、網膜感覚上皮
では視細胞の脱落と考えられる内外節の網膜下腔への移
動が一部見られるが、全体的にはその構造は保たれてい
ることが判った。このことにより、モノ−Ｌ−アスパル
チル・クロリンｅ６四ナトリウム塩とレーザー照射の共
同作用は、モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナ
トリウム塩が集積して存在する脈絡膜血管そのものに集
中していること、また、網膜感覚上皮への直接的な影響
が軽度であることが推定された。

【００３１】(4) モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ
６四ナトリウム塩を25mg／kgの投与量で静注した直後に
レーザー照射し、次いで照射１時間後に照射部位を光顕
した所見によれば、脈絡膜血管、特に毛細管板の閉塞が
持続していた。これらの所見から、モノ−Ｌ−アスパル
チル・クロリンｅ６四ナトリウム塩とレーザー照射を用
いて作成した血管閉塞は、照射直後から長期にわたって
持続できると考えられる。

【００３２】(5) 従来のアルゴンレーザーでの熱作用に
よる凝固斑の場合と、モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリ
ンｅ６四ナトリウム塩の投与後のレーザ照射を用いた場
合の光顕所見（モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６
四ナトリウム塩の25mg／kg投与、投与直後照射、１週間
後観察）を比較すると、脈絡膜血管の閉塞の程度はほぼ
同様であるが、網膜感覚上皮の障害は、明らかにモノ−
Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩投与の
場合の方が軽度であることが判った。この事実は２つの
レーザーの作用の違いを明瞭に示しており、モノ−Ｌ−
アスパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩が存在する
血管部位での選択的な血管閉塞を行い得る可能性を示唆
している。

【００３３】(6) モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ
６四ナトリウム塩を100mg／kg投与後、レーザー光の照
射を受けさせずに、１週間通常の生活光の下で飼育し
た例の家兎の眼底の造影所見及びその光顕所見によれ
ば、極量のモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナ
トリウム塩を投与したにもかかわらず、網膜、脈絡膜と
も正常構造を保っていることが判った。このことは、モ
ノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩
は、生活光の下では、哺乳動物に障害を与えない安全な
光感受性物質であることを示している。

【００３４】次に、本発明による新生血管閉塞剤組成物
の製剤組成の例を示す。

【００３５】製剤例１下記の成分を下記の重量割合で混合し、基剤用粉末を製
造した。

【００３６】蔗糖 80.3ｇタピオカデンプン 13.2ｇステアリン酸マグネシウム 4.4ｇこの基剤用粉末に、充分な量のモノ−Ｌ−アスパルチル
・クロリンｅ６四ナトリウム塩を配合し、常法で打錠し
て、それぞれ錠剤１個当りに100mgのモノ−Ｌ −アスパ
ルチル・クロリンｅ６四ナトリウム塩を活性成分として
含む錠剤を製造した。

【００３７】製剤例２ 200mgのモノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６四ナト
リウム塩を、最終濃度が20mg／mlになるように0.9％食
塩水中に溶解した。

【００３８】この溶液を無菌処理して得られる注射剤組
成物は静脈内投与および筋肉内投与に適するものであっ
た。

【００３９】

【発明の効果】モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ６
またはその塩は光化学療法に用いる新生血管閉塞剤とし
て、また特に眼科領域の脈絡膜新生血管の発生で生ずる
疾病、例えば加齢性黄斑変性症、また網膜新生血管の発
生で生ずる疾病、例えば糖尿病性網膜症に対する光化学
療法に使用する新生血管閉塞剤として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者米谷新埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷38 埼玉医科大学内 (72)発明者林直樹埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷38 埼玉医科大学内 (72)発明者園田勝埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷38 埼玉医科大学内 (56)参考文献特開昭61−83186（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−129163（ＪＰ，Ａ) 米国特許5308861（ＵＳ，Ａ) ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏ．54，Ｎｏ．20，ｐ．5374−5379 （1994) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/40 C07D 487/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】モノ−Ｌ−アスパルチル・クロリンｅ
６、あるいはこれの製薬学的に許容できる塩を有効成分
として含有し、また有効成分のための製薬学的に許容で
きる担体を含有することを特徴とする、光化学療法用の
新生血管閉塞剤組成物。
【請求項２】眼の脈絡膜新生血管又は網膜新生血管を
光化学療法で閉塞するのに使用される請求項１記載の組
成物。