JP2902785B2

JP2902785B2 - 迅速溶解経口投与剤

Info

Publication number: JP2902785B2
Application number: JP7520122A
Authority: JP
Inventors: ロイドヴィージュニアアレン; ビングナンワン; ジョンデズモンドディヴィス
Original assignee: JANSEN PHARM Inc; YUNIBAASHITEI OBU OKURAHOMA FUANDEESHON Inc
Current assignee: JANSEN PHARM Inc; YUNIBAASHITEI OBU OKURAHOMA FUANDEESHON Inc
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1999-06-07
Anticipated expiration: 2014-06-07
Also published as: CA2181990A1; RU2161954C2; SG46962A1; JPH09511489A; PL315685A1; HUT74514A; EP0743850A1; AU1688595A; EP0743850B1; FI962989A7; FI962989A0; CN1139877A; KR100258642B1; BG100749A; ATE185266T1; HU9602068D0; IL112446A0; SK91096A3; CZ206896A3; DE69512638T2

Description

【発明の詳細な説明】序論本発明は、粒状担体マトリックス、それから造られる
固形薬剤投与剤の迅速な溶解、及びその様な担体マトリ
ックス及び投与剤の製造方法に関する。

米国及び諸外国における、近年、目下の突出した老人
人口の増加は十分に認められている。現に、米国の人口
の12％が65歳以上の老人であり、処方薬の略30％を受け
ている。新たな政府計画の下では、老人による薬の要求
度は10〜60％に増加するであろう事が予測される。老人
の、処方薬に対する不相応の大量要求にも拘わらず、こ
の年代のグループのユニークな薬理療法の必要性に合わ
せる事に、殆ど注意が向けられてきていない。薬剤製品
は、現在それぞれ３つのグループの用途に調合されてい
る。即ち幼児用、小児用及び大人用である。幼児用の要
求は、２〜12歳の子供の要求とは明らかに異なり、そし
て子供の要求は大人のそれとは異なる。然しながら、老
人人口の要求は、それらが、その要求の為に特別に調合
した投与剤を必要とすると言う特別の特徴を有するが故
に見逃されている。多くの老人患者は、錠剤或いはカプ
セルを飲み下す事が難しいが、老人に投与される投与剤
は錠剤かカプセルである。被覆されていない錠剤は、製
造するには便利であり経済的であるが、飲み下しが困難
であり、喉に「支える」と言う不安感を与える。被覆さ
れた錠剤又はカプセルは、飲み下しは簡単であるが、年
齢が上がるにつれ、そして一個人に大量の薬剤製品が投
与されるにつれ、これは不安の原因である。液体投与剤
は、投与が比較的容易であるが、高価で、しかもこぼれ
易く、味は良くなく、投与単位当り大きな空間容積を占
め、幾つかの根本的な安定性の問題を持っている。既に
明らかな如く、老人の要求は、他の人口の要求とは異な
り、新たな薬剤の開発、製品形成、薬量学、製品製造、
製品表示、患者情報、及び製品マーケティング及び販売
において特別の注意に値する。実用的な、そして新規な
投与剤は、これらの患者にとって価値あるものであろ
う。

小児患者は、彼等が10〜16歳位の年齢に達するまで
は、一般に飲み下しが困難である。若い小児患者は、一
般に、噛み砕く事の出来る錠剤、食物／ジュースと一緒
に押し潰し混ぜ合わせる通常の錠剤か、液体投与剤のい
ずれかを採用する。噛み砕く事の出来る錠剤は、一般に
良好な投与剤であるが、必ずしも良好な味ではない。食
物又はジュースと一緒に押し潰し、混ぜ合わせる通常の
錠剤は時間が掛かり、汚らしく、然も常に実用的である
とは限らない。液体投与剤、即ちシロップの困難性は、
それらが嵩張り、必ずしも良好な味ではなく、薬が、錠
剤の様な固形投与剤における程に、液体投与剤では安定
ではない事である。実用的で且つ新規な投与剤は、これ
らの患者にとって価値あるものであろう。

嵌頓患者は、薬物を飲み下すふりをしながら口腔内に
その薬物を保持する。これらは、蓄積されて、高められ
た薬剤効果が一度に全て摂取されることとなる。明らか
に、これは非常に危険なものである。口腔内に一旦置か
れたらそのままに残らない投与剤は、これらの患者を治
療する場合に有用であろう。

現在、市場には、幾つかの迅速溶解製品が存在する。
これらの製品は、使用される製造方法、味のマスキング
及び必要とされる前対後負荷技術を含めて、多くの欠点
を有している。或る市販の投与剤は、遅くて、費用の掛
かる凍結乾燥技術によって製造される。材料の各バッチ
はその全体にわたって手作業でなければならないから、
錠剤は、原材料が投入され、最終製品が一方から取り出
される様な連続方法を使用して製造する事が出来ない。
この錠剤は、前負荷（即ち、薬剤が、錠剤が形成される
前に錠剤マトリックスに添加される）或いは、後負荷
（薬剤が、錠剤「ブランク」が調製された後に添加され
る）の何れかが可能である。

凍結乾燥された投与剤の一つの困難性は、味のマスキ
ングの困難性である。味に乏しい薬の味を効果的にマス
クする為には、それらをマイクロカプセル化又はナノカ
プセル化する事が一般に必要である。そこで、投与剤が
前負荷される場合は、カプセル化殻材料は、薬を錠剤マ
トリックス中に滲出させ、味に乏しい製品とする錠剤処
理工程中に溶解してもよい。錠剤が後負荷される場合
は、錠剤は、錠剤を廃棄処分にする原因となる形崩れの
状態になってもよいし、或いは、工程に特別の費用を掛
けて、再利用錠剤としてもよい。

今一つの市販投与剤は、固相溶解技術の使用により調
製される。これらの製造方法は、費用が掛かり、錠剤に
追加的費用を加える。この錠剤は後負荷でなければなら
ない。これは、薬が、一般に、錠剤の調製に使用される
水及びアルコールに可溶の為、必要なのである。上述の
凍結乾燥投与剤を用いると、薬の溶液がマトリックスブ
ランクの上に後負荷される時は、錠剤は形崩れする。固
相溶解技術で直面する今一つの問題は、急速に蒸発し
て、然も活性な薬の周りを取り囲むマイクロカプセル殻
を攻撃しない溶剤材料の選択である。

起泡性投与剤は、ある種の薬物の味をマスクするのに
役立つ、錠剤の崩壊及び溶解を高める化合物を含む。こ
れらの錠剤は、炭酸ナトリウムと酸、例えばクエン酸又
は酒石酸の様に、口中で錠剤を崩壊する炭酸ガスを生成
する為に反応する酸の略化学量論量に依存する。市販の
起泡性投与剤の持つ困難性は、多くの人にとって、不快
感を残す、口中が「泡」だらけになる事である。

発明の要旨本発明の観点によれば、溶液状態にあって正味電荷を
有する重合性第一成分、溶液状態にあって第一成分の正
味電荷と同じ符号の正味電荷を有する溶解成分、及び増
量剤を含む粒状担体マトリックスであって、溶解成分
が、重合性第一成分の溶解度より大きい、水溶液での溶
解度を有する事を特徴とする粒状担体マトリックスが提
供される。

本発明の他の観点によれば、迅速溶解固形薬剤投与剤
であって、溶液状態にあって正味電荷を有する重合性第
一成分、溶液状態にあって第一成分の正味電荷と同じ符
号の正味電荷を有する溶解成分、及び増量剤を含む粒状
担体マトリックスを含み、溶解成分が、重合性第一成分
の溶解度より大きい、水溶液での溶解度を有し、薬剤成
分が粒状担体マトリックス全体に分散しており、担体マ
トリックスが、投与剤が、水性環境に導かれて薬剤成分
を水性環境中に放出する時に約20秒未満で、実質的に、
完全に崩壊できる投与剤が提供される。

発明の説明本発明は、粒状担体マトリックス、それから造られる
固形投与剤であって、口腔内に一旦置かれれば僅か２〜
３秒間で崩壊又は溶解する投与剤、及びその様な担体マ
トリックス及び投与剤の製造方法から成る。ここに開示
のマトリックスから造られるこの迅速溶解錠剤は、投与
の点に関して、通常の錠剤の多くの特徴を有する。即
ち、都合の良い大きさ、安定性、調剤の容易さ、容易な
持ち運び、投与量の変更の容易さ、投与する事の容易さ
である。この投与剤を口中に置くと、唾液が投与剤の迅
速な溶解を助け、投与患者は、薬剤を液状として飲み下
す。本発明の迅速溶解錠剤は、非常に軽い圧縮力が、本
発明の錠剤成形に使用される以外は、マトリックス及び
活性薬剤粉末はブレンドされ、通常の錠剤と同様の方法
で錠剤に形成されるから、上述のその他の形態の口腔溶
解錠剤固有の問題の多くを解消する。

薬自体が、味を殆ど持たないか全く持たない場合は、
投与剤は殆ど無味なものとして調製される。薬剤生成物
が、特徴的で、望ましくない味を有する場合は、その味
は、その味が受け入れられる様にする為に香料付けのよ
うな別のメカニズムで変更されるか、又は薬剤は、酸pH
で溶解する被膜でマイクロ又はナノカプセル化され、錠
剤中に混入される。この迅速溶解錠剤は、錠剤使用の容
易な老人、小児、そして嵌頓人口を用意するばかりでな
く、高められた患者の応諾の様な長期の利益、僅かな応
諾による僅かな入院、及び高められた健康と生命の質を
もたらすこととなる。

更に、この投与剤の適用は、口腔配達に限定されず、
直腸の様な身体の開口部の湿潤領域へ投与される時に、
速い溶解錠剤としての使用の為にも適用できる。

一般に、本発明の方法は、４つの工程を含む。最初
に、錠剤担体マトリックスとして働く多孔性粒状粉末が
製造される。第二段階で、薬剤、例えば抗ヒスタミン
剤、充血緩和剤或いは抗生物質をこの粉末と一緒にす
る。他の添加剤もこの混合物に添加してもよい。第三段
階で、この混合物を錠剤に成形する。最後に、第四段階
で、錠剤の完全性及び耐久性を高める為に、錠剤の外表
面に被膜が施される。

更に、本発明は、薬剤投与剤の形成に使用する粒状担
体マトリックス及びその製造方法を含む。この方法は、
（１）水性媒体、（２）正味電荷を維持できる重合性第
一成分、第一成分と同じ符号の正味電荷を維持できる溶
解成分及び増量剤を含む担体剤であって、溶解成分が、
第一成分の溶解度より大きい、水溶液での溶解度を有す
る担体剤、（３）水性媒体の揮発速度を高め、乾燥中の
担体剤の容積及び空隙率を高める為の揮発剤、及び任意
に（４）担体剤の成分の正味電荷を維持する為の緩衝剤
を更に含む水性組成物を用意する工程を含む。水性組成
物は、小滴として、小滴から実質的に全ての水性媒体と
揮発剤を蒸発させる予め決められた温度に加熱されてい
る乾燥室に導入される。その結果、粒状担体マトリック
スを含む乾燥し膨張した粒状形態の担体剤が生成する。

出来上がった粒状担体マトリックスは、（１）溶液状
態にあって正味電荷を有する重合性第一成分、（２）第
一成分の正味電荷と同じ符号の、溶液状態にあって正味
電荷を有する溶解成分、及び（３）増量剤を含む。溶解
成分は、水性環境への曝露で、粒状担体マトリックスの
溶解を高める重合性第一成分の溶解度よりも大きい、水
溶液での溶解度を有する。担体マトリックスが水性環境
に導入されると、約20秒未満で実質的に完全に崩壊でき
る。担体マトリックスは、約10秒未満、より好ましくは
約１秒〜約６秒で、実質的に、完全に崩壊できる。粒状
担体マトリックスは、約0.03g/ml〜約0.06g/mlの範囲の
嵩密度を有するのが好ましい。粒状担体マトリックス
は、0.03g/ml〜約0.3g/mlの範囲の嵩密度を有してもよ
い。

重合性第一成分は、第一のポリペプチドを含んでもよ
く、溶解成分は第二のポリペプチドを含んでもよい。よ
り好ましくは、第一ポリペプチドは非加水分解ゼラチン
であってもよく、第二ポリペプチドは、加水分解ゼラチ
ンであってもよい。第一ポリペプチドと第二ポリペプチ
ドは共に、正味の正の電荷を有してもよい。別に、第一
ポリペプチドと第二ポリペプチドは、正味の負の電荷を
有してもよい。粒状担体マトリックスは、第一担体成分
と溶解成分の正味電荷を維持する為に、緩衝剤を更に含
んでもよい。

本発明は、混合され、上述の粒状担体マトリックス全
体に分散され、次いで錠剤に成形される薬剤生成物の様
な活性成分から造られる迅速溶解固形薬剤投与剤を更に
含む。この投与剤が水性環境に導かれると、担体マトリ
ックスは、約20秒未満で実質的に完全に崩壊し、水性環
境へ薬剤成分を放出する。担体マトリックスは、約10秒
未満で、より好ましくは約１秒〜約６秒で、実質的に完
全に崩壊してもよい。又、投与剤は、投与剤の崩壊を助
ける起泡剤、結合剤及び香料剤を含んでもよい。更に、
投与剤は、投与剤の完全性を高める為に、外表面に重合
性被膜を有してもよい。投与剤の密度は、約0.1g/ml〜
約0.2g/mlの範囲内にある。

粒状担体マトリックスの調製粒状担体マトリックスは、好ましい実施態様において
は、当業者の良く知る所の通常の噴霧乾燥法（spray−d
rying technique）を使用して製造される。マトリック
スを製造するのに使用される組成物の成分は、１つの形
式では、ゼラチン及び加水分解ゼラチン及び追加的に担
体マトリックスおよびそれから造られる錠剤の嵩及び溶
解度を増加させる為の増量剤を含む担体剤を含むマトリ
ックスを製造するのに使用される。他の成分は、水の揮
発度以上の揮発度を有する揮発剤、例えばアルコール、
好ましくはエタノールである。他の成分は、担体剤の成
分を、正味電荷の正（組成物のpHが中性以下である時）
か負（pHが中性以上である時）のいずれかで維持出来る
様に機能する緩衝剤である。好ましい形式では、クエン
酸の様な酸性緩衝剤で、担体マトリックスは正味正電荷
で維持される。組成物は、更に、水の様な水性媒体を含
む。

噴霧乾燥方法での臨界的物理因子は、正味電荷及び担
体剤（例えば、タンパク質）の溶解度及び揮発剤（例え
ば、エタノール）の蒸発特性と連動せねばならない。好
ましい実施態様では、担体剤は、重合性第一成分及び溶
解成分及び増量剤から成る。溶解成分は、乾燥粒子にあ
る時は、担体マトリックスの担持機能に貢献するが、錠
剤が、一旦口腔内の唾液環境の様な水性環境中に導かれ
ると、担体マトリックスの溶解速度を高めるのに役立
つ。好ましい実施態様の一実施例では、担体剤の第一及
び溶解成分は、２つの異なる形態のゼラチン、即ち未変
性形態（重合性第一成分）及び加水分解形態（溶解成
分）を含み、共に、乾燥粒子中の担体マトリックスの形
成に作用する。これらゼラチンの２つの形は、市販品が
利用出来る。加水分解ゼラチンは、マトリックスの構造
成分としての未変性ゼラチンを助けるが、又或る場合に
は２つのファクターでマトリックスの溶解度を増加する
のに機能する。粒状マトリックスがゼラチン、水及びア
ルコールだけで形成された場合の実験では、粉末は凡そ
25秒で溶解した。加水分解ゼラチンをこの組成物に添加
した時は、それから製造された粉末は約15秒で溶解し
た。本発明の好ましい形式では、タンパク質及びタンパ
ク質加水分解物の溶液は、好ましくは、約４〜5.5のpH
範囲にある酸性溶液である。この酸性度は、組成物のタ
ンパク質成分を、正味正電荷を持つ様にする。ゼラチン
と一緒に、或いはゼラチンに代へて、第一担体成分及び
／又は溶解成分は、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール誘導体及び糖誘導体の重合体を含んでもよい。

タンパク質分子の正味正電荷の効果は、個々のタンパ
ク質分子を互いに反撥体とし、それによって、溶液中
で、タンパク質分子が互いに「くっつき合う」傾向を少
なくする事である。その結果、タンパク質分子は、溶液
中において、また組成物の小滴が粒子へと乾燥されてい
く噴霧乾燥工程において反撥状態で残ることとなる。そ
の結果、形成される粉末は、比較的低い、一般的に、約
0.03g/ml〜約0.06g/mlの範囲の嵩密度である。増量剤
は、担体マトリックスの嵩と溶解性に貢献し、担体マト
リックスが溶解する時の溶解速度を増加する。増量剤の
例としては、マンニトール、ソルビトール、スクロース
及びキシリトールの様な炭水化物、及びアラビアゴムが
挙げられる。マンニトール及びソルビトールが、好まし
い増量剤である。

溶媒系へのエタノール（又は他の揮発剤）の導入は、
溶剤の揮発温度を下げるのに機能し、低い嵩密度、従っ
て大きな嵩容積を有する、より多孔性の粒子の製造に貢
献する。水性溶媒として水が単独で使用されると、組成
物が、小滴で噴霧乾燥室に導かれる時に、その小滴は、
噴霧ノズルから、乾燥室を通って、噴霧乾燥装置の収集
室へと横切るにつれて、密度を増加する様な大きさで接
触する傾向を有する。エタノールの様な揮発剤を溶媒中
に導入する事によって、多数の孔及び溝が、溶媒混合物
が、乾燥工程中の小滴から揮発するにつれて、小滴の構
造内に形成される。小滴から形成された粒子は、高い空
隙率と低い密度を保持し、経験では、膨張が大きな嵩容
積を有する粉末とする。

１つの実験では、エタノールを除いた組成物のある量
を含む対照物は、嵩密度が0.077g/ml（比嵩容積は約13m
l/g）で、嵩容積が180mlを有する乾燥粒状担体マトリッ
クス粉末を製造した。この組成物の比較できる初期量を
エタノール添加で処理したものは、嵩密度が0.049g/ml
（比嵩容積は約20.4ml/g）で、嵩容積が450mlを有する
乾燥粒状担体マトリックス粉末を製造した。この組成物
は、マンニトール（10g）、ソルビトール（5g）、クエ
ン酸（0.4g）、スクロース（0.15g）、エクスプロタブ
（Explotab）〔登録商標〕（0.15g）、ゼラチンG8−275
（1g）、ゼラチン加水分解物（1g）、及び500mlの容積
を作るのに十分な量の水から成り、処理に添加されたエ
タノールは150mlであった。

ここで使用する「嵩容積」は、粒状担体マトリックス
材料の量の実際の容積と定義される。ここで使用する
「真容積」は、量が、量の空隙を無くす為に緻密化され
た後の粒状担体マトリックスの量の容積と定義される。
ここで使用する「嵩密度」は、その量の嵩容積で除した
粒状担体マトリックスの量の質量と定義される。「比嵩
容積」とは、その量の質量で除した粒状担体マトリック
スの量の嵩容積と定義される。ここで使用する「空隙
率」とは、次の様に定義される割合である。

エタノールが添加されると、大きな嵩容積を有する生
成物となるこの結果は、明らかに、溶媒の揮発温度を下
げ、溶媒が揮発する時の速度を増加する事によって得ら
れる。粒子の多孔性の保持は、その材料で構成されてい
る錠剤が溶解するその速度に臨界的である。空隙率は、
錠剤内部への唾液の毛細管移動を高め、それによって錠
剤の担体マトリックスの溶解速度を増加する。

組成物における緩衝剤の存在は、担体マトリックス分
子の正味電荷を維持するのに役立つ。例えば、好ましい
実施態様では、タンパク質成分の正味正電荷は、クエン
酸の様な酸性化剤によって維持される。担体マトリック
スを水溶液と接触させると、担体マトリックスを含むタ
ンパク質は正電荷を有し、それらが溶解するや、直ぐに
互いに反撥し合い、錠剤の粒子を互いに反撥させ合うこ
ととなり、錠剤の崩壊の迅速性を高める。同様の現象
は、緩衝剤（担体マトリックスのポリペプチド成分を負
に帯電させる）としての炭酸水素ナトリウムの様なアル
カリ化剤を使用する事によって起こしてもよい。

本発明では、担体マトリックスの第一及び溶解成分
は、共に一般に、粒状担体マトリックスを形成するのに
使用される水性組成物の乾燥成分の２〜20％を構成する
（組成物が第一及び溶解成分、増量剤及び緩衝剤を含む
場合の重量％）。より好ましくは、この範囲は、３〜18
％、より好ましくは６〜16％である。より好ましくは、
担体マトリックスの第一及び溶解成分は、共に、水性組
成物の乾燥部分の10〜14％を構成する。

更に、担体マトリックスの増量剤は、粒状担体マトリ
ックスを形成するのに使用される水性組成物の乾燥部分
の60〜96％（重量％）を構成する。より好ましくは、こ
の範囲は、75〜92％であり、より好ましくは80〜90％で
ある。より好ましくは担体マトリックスの増量剤は、水
性組成物の乾燥部分の82〜88％を構成する。更に、担体
マトリックスの増量剤は、粒状担体マトリックスを形成
するのに使用される水性組成物の乾燥成分の０〜30％
（重量％）を構成する。より好ましくは、この範囲は、
１〜16％であり、より好ましくは１〜６％である。より
好ましくは、担体マトリックスの増量剤は、水性組成物
の乾燥部分の１〜３％を構成する。

錠剤の形成粒状担体マトリックスを錠剤に形成する前に、薬、薬
物、又は薬剤及び任意に必要な香料剤の量が、粒状担体
マトリックスの量に添加される。少量の起泡材料の選択
的添加は、錠剤粒子の崩壊の初期段階での手助けに役立
つ。錠剤は、当業者に公知の方法で形成してもよい。例
えば、錠剤は、直接圧縮によって形成してもよい。或い
は、アルコールの様な湿潤剤を初めに添加し、次いで組
成物を圧縮又は成形する事によって形成してもよい。或
いは、ポリビニルピロリドンの様な結合剤を初めに添加
し、次いで組成物を錠剤へ圧縮又は成形する事によって
形成してもよい。ここに開示の投与剤は、一種以上の補
剤（adjuvant）を含んでもよく、補剤は、当該技術分野
において公知の香料、希釈、着色、結合、充填、圧縮ビ
ヒクル、起泡剤、及び非起泡性崩壊剤から選択でき、そ
れらは米国特許第5,178,878号（Wheling et al.,1993年
１月12日登録）及び第５、215,756号（Gole et al.,199
3年６月１日登録）に開示されており、その明細はここ
に参照として導入される。特に、錠剤は次のものから構
成されていてもよいが、これらに限定されない：ゼラチ
ン（市販品としてのファーマゲル（Pharmagel〔登録商
標〕〕Ａ及びＢ、タイプＡ、275ブルーム（Bloom）、及
びタイプＢ、100ブルーム）、加水分解ゼラチン、糖
（マンニトール、スクロース）、有機酸（クエン酸、琥
珀酸）、炭酸水素ナトリウム、エチルアルコール、エク
スプロタブ（Explotab〔登録商標〕）（ナトリウム澱粉
グリコラート）及びアクディゾル（AcDiSol）〔登録商
標〕（変性セルロースゴム）、澱粉、ポリビニルピロリ
ドンポリマー、アルギン酸、アラビアゴムの様な増量並
びに電荷剤、及びポリエチレングリコールポリマー。

マトリックスの錠剤への形成に続いて、錠剤の外表面
へ極めて薄い被膜を施すことが望ましい。被膜の機能
は、施された場合、錠剤の完全性を高める事である。錠
剤は、多孔性であるが故に、壊れやすく、破壊し易く、
一般に被膜によってもたらされる付加的保護の利益を受
ける。被膜は、ポリビニルアルコール又はポリビニルピ
ロリドンの様な重合体を含んでもよく、これは、被膜が
施された場合に、錠剤を覆い、その中に重合性「ネッ
ト」を形成する。この「ネット」は、錠剤の完全性を維
持するが、溶解時間は、被膜が錠剤に施される時に、僅
かに増加されるものの、口腔内の水性環境に一旦置かれ
た錠剤の毛細管吸収を抑制するものではない（実施例17
参照）。

錠剤を形成する調製法において、錠剤ブレンドは、粒
状担体マトリックスの量と、薬剤又は薬の量と及び任意
に起泡性ブレンド、結合溶液及び／又は香料の量と組合
せて製造される。

薬剤組成物は、環境によって、投与剤の形成の幾つか
の異なる段階で添加することが出来る。薬剤は、入口ノ
ズルで、噴霧乾燥工程の前或いはその工程中に、直接、
液状組成物に添加出来る。次いで、得られる生成物を、
錠剤中に混入することが出来る。別に、そのままの薬剤
又はカプセル化形態の薬剤は、担体マトリックスと混合
し（噴霧乾燥工程の後で、結合剤が添加される場合は結
合剤の添加前又は後）、次いで錠剤に形成される。別
に、薬剤は、噴霧被覆又は滴下被覆によって、予備成形
した錠剤に直接適用して添加する事が出来る。

既に触れた様に、起泡性ブレンド、結合溶液（又は結
合剤としてここに参照される）及び香料の添加は任意で
ある。それらが存在する場合は、結合溶液及び起泡性ブ
レンドは、約20:10:1（担体マトリックス：結合溶液：
起泡性ブレンド）の比率で担体マトリックス粉末に添加
してもよい。起泡性ブレンドは、粉末状態で、ほぼ化学
量論比のクエン酸／琥珀酸と炭酸水素ナトリウムから成
る。種々の形式で、起泡性ブレンドは、次ので成分比を
含んでもよい：（１）クエン酸：炭酸水素ナトリウム 1:12 （２）琥珀酸：炭酸水素ナトリウム 2:2.24 （３）クエン酸：琥珀酸：炭酸水素ナトリウム 1:2:3.
4 このブレンドは、僅かに酸性で、生成物の溶解によっ
て、口の中に僅かな酸味が残る。上に示した如く、起泡
性ブレンドの存在量は、最少であり、口中において殆ど
検出されない。その存在は、多孔性粒子の分離を高め、
口腔内での錠剤の溶解中の毛管現象を高め、それによっ
て錠剤の溶解時間を遅らせる（実施例15参照）。又、起
泡性ブレンドは、口腔内での唾液の分泌を高める。

本発明の１つの形式での結合溶液は、エタノール中の
１％PVP−40から成る（例えば、実施例14参照）。他の
結合溶液は、アルコール中のPEG1000及びPEG4000、アル
コール中のPEG1000及びPVP1000の混合物から成っていて
もよい。これらの組成物のエタノール又は他のアルコー
ルをアセトンで置き替えてもよい。結合溶液は、投与剤
の溶解速度を更に増加させる為に、ラウリル硫酸ナトリ
ウムの様な表面活性剤の量を更に含んでもい。結合溶液
は、使用する時は、噴霧乾燥粉末とゆっくり混合し、約
40〜50℃で乾燥する。

錠剤形成に使用される１つの方法では、錠剤ブレンド
の量が、軽く圧縮される。この様に製造された錠剤は、
次いで、錠剤の表面に重合性の「網」を残して急速に蒸
発する重合体の有機溶液の非常に薄い被膜で被覆され
る。この薄い外側の「網」は、取扱中の錠剤の完全性を
保持する助けをする。重合体は、PVP及びPVAを含んでも
よいが、これらに限定されない。被膜は、錠剤を、被覆
物質の飽和雰囲気にある室に通す事によって施してもよ
い。別に、被膜は、被覆物質を錠剤の表面に軽く噴霧す
る事によって施してもよい。

錠剤形成に使用される他の方法では、錠剤ブレンドの
量がエタノールで湿潤され、次いで＃40メッシュスクリ
ーンを通し、直ちに錠剤に圧縮し、約50℃で一昼夜乾燥
される。この様に製造された錠剤は、次いで、錠剤の表
面に「網」を残して急速に蒸発する重合体の有機溶液の
非常に薄い被膜で被覆される。

本発明は、比較対象の市販の一般的な錠剤（例えば、
400〜500mg）よりも軽い錠剤（例えば50mg）を意図する
ものである。

本発明は、更に、約20秒未満で口腔内で崩壊する錠剤
を意図するものである。より好ましくは、錠剤は約10秒
未満で崩壊する。より好ましくは、約６秒未満で口腔内
で崩壊する。更に、より好ましくは、錠剤は約１秒〜約
４秒で崩壊する。形成された錠剤の嵩密度は、約0.1g/m
l〜0.2g/mlの範囲が好ましいが、この範囲の境より小さ
くても大きくても構わない。空隙率は、好ましい実施態
様においては、約50〜75％の範囲であってもよい。

実施例以下の実施例は、本発明の投与剤の組成物の好ましい
形式及びその製造方法を例示するが、これらの実施例
は、本発明を限定するものではない。

標準溶解試験法錠剤材料の溶解性を決定するのに使用される試験法
は、USP崩壊法の変法で、37℃での純水中の錠剤の攪拌
を含む。実際の試験条件は、約37℃で、水600mlガラス
ビーカーを使用した。水の表面は、静止状態とし、水は
攪拌しなかった。新鮮なビーカーの水を各テストの為に
使用した。粉末状態の粒状マトリックスの溶解速度をテ
ストする為に、10.16cm（４インチ）ステンレスチール
製スパチュラの先端を粉末の中に差し込み、凡そ100mg
相当の粉末量を容器から取り出し、凡そ2.5cm（１イン
チ）の距離から、水の表面に落とした。錠剤形態で担体
マトリックスの溶解速度をテストする為に、錠剤をその
容器から取り出し、10.16cm（４インチ）ステンレスチ
ール製スパチュラの先端の上に置いた。スパチュラの先
端を、水の表面の上方凡そ2.5cm（１インチ）の距離に
保ち、錠剤を、スパチュラの先端から、水面上に滑り落
とした。試験法は、錠剤のインビトロ使用に近似のもの
である。実際の場合には、勿論、錠剤は舌の上に置か
れ、錠剤を溶解する唾液とその破壊を助ける舌の作用の
組合せが起こる。

実施例１容量500mlでpH2.8の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 30.0g ゼラチンG8−275 1.2g ゼラチン加水分解物 1.2g エクスプロタブ 0.6g （ナトリウム澱粉グリコラート、NF）アラビアゴム 0.6g PVP−10 0.3g クエン酸 1.5g 琥珀酸 1.5g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を５、
流速設定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間
インターバル後に650に変更）、そして真空設定を−20
としたブッチモデル190噴霧乾燥機（Buchi model 190 s
pray drier）に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の
連続間隔で測定した。流入口における温度は、69℃（15
6゜F）、69℃（156゜F）、71℃（159゜F）、68℃（154゜F）
及び69℃（157゜F）であった。流出口（乾燥生成物が乾
燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温
度は、46℃（115゜F）、44℃（111゜F）、30℃（86゜F）、
43℃（109゜F）及び42℃（108゜F）と測定された。粒状担
体マトリックス生成物は、約140mlの嵩容積、5.6ml/gの
比嵩容積及び59.6％の空隙率を有した。得られたマトリ
ックスは、５〜15秒の溶解時間を有した。

実施例２容量500mlでpH6.4の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：スクロース 30.0g ゼラチンG8−275 0.9g ゼラチン加水分解物 0.9g エクスプロタブ 0.5g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を５
（第二の時間インターバル後に７に変更した）、流速設
定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間インタ
ーバル後に550に変更）、そして真空設定を−20とした
ブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、
室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温
度は、68℃（154゜F）、68℃（154゜F）、56℃（133゜
F）、62℃（143゜F）及び62℃（143゜F）であった。流出
口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出てゆ
く場所）における温度は、40℃（104゜F）、40℃（104゜
F）、32℃（90゜F）、34℃（93゜F）、34℃（93゜F）及び3
4℃（93゜F）と測定された。粒状担体マトリックス生成
物は、約100mlの嵩容積、2.3ml/gの比嵩容積及び8.8％
の空隙率を有した。担体マトリックスの溶解時間は、５
〜15秒であった。

実施例３容量400mlでpH8.4の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 60.0g ゼラチンG8−275 1.2g ゼラチン加水分解物 1.2g アラビアゴム 0.4g エクスプロタブ 0.4g PVP−40 0.6g 炭酸水素ナトリウム 2.4g エタノール 120ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を５、
流速設定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間
インターバル後に550に変更）、そして真空設定を−20
としたブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理
の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口にお
ける温度は、68℃（154゜F）、69℃（157゜F）、69℃（15
7゜F）、69℃（157゜F）及び69℃（157゜F）であった。流
出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出て
ゆく場所）における温度は、42℃（107゜F）、42℃（108
゜F）、42℃（108゜F）、42℃（108゜F）及び42℃（108゜
F）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約6
0mlの嵩容積、3.7ml/gの比嵩容積及び38.8％の空隙率を
有した。マトリックスの溶解時間は、約５秒であった。

実施例４容量400mlでpH3.0の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 60.0g ゼラチンG8−275 1.2g ゼラチン加水分解物 1.2g アラビアゴム 0.8g エクスプロタブ 0.4g PVP−40 0.6g クエン酸 0.9g 琥珀酸 0.9g エタノール 120ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を５、
流速設定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間
インターバル後に600に、そして第二の時間インターバ
ル後に550に変更）、そして真空設定を−20としたブッ
チモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温
を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度
は、68℃（155゜F）、66℃（150゜F）及び68℃（155゜F）
であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレ
クターへ出てゆく場所）における温度は、46℃（114゜
F）、43℃（109゜F）及び42℃（108゜F）と測定された。
粒状担体マトリックス生成物は、約70mlの嵩容積、5.11
ml/gの比嵩容積及び55.7％の空隙率を有した。担体マト
リックスの溶解時間は、２〜10秒であった。

実施例５容量100mlの酸性混合物「Ａ部」を製造するのに十分
な純水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 20.0g PVP−10、000 1.1g クエン酸 3.8g エタノール 20.0ml 容量100mlの塩基性混合物「Ｂ部」を製造する為の純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 20.0g PVP−10、000 1.1g 炭酸水素ナトリウム 5.0g エタノール 20.0ml 二つの混合物を、以下に示す加熱設定、以下に示すア
スピレーター設定、以下に示す様に、流速設定を4.27、
初期流量調節設定を700、そして真空設定を−20とした
ブッチモデル190噴霧乾燥機に入れ混合した。乾燥処理
の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。これらの温
度は、以下に入口及び出口として示される。

粒状担体マトリックス生成物は、約50mlの嵩容積及び
31.2％の空隙率を有した。

実施例６容量100mlの酸性混合物「Ａ部」を製造するのに十分
な純水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 22.5g ゼラチン275 0.46g クエン酸 3.8g エタノール 30.0ml 容量200mlの塩基性混合物「Ｂ部」を製造する為の純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 20.0g ゼラチン275 0.46g 炭酸水素ナトリウム 5.0g エタノール 30.0ml 二つの混合物を、以下に示す加熱設定、以下に示すア
スピレーター設定、以下に示す様に、流速設定を4.27、
初期流量調節設定を700、そして真空設定を−30とした
ブッチモデル190噴霧乾燥機に入れ混合した。乾燥処理
の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口及び
流出口での温度は、以下に示される。担体マトリックス
生成物は、約70mlの嵩容積及び35.9％の空隙率及び６〜
10秒の溶解時間を有した。

実施例７容量300mlでpH3.0の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 30.0g ゼラチンG8−275 0.9g ゼラチン加水分解物 0.9g エクスプロタブ 0.6g 琥珀酸 1.8g エタノール 90ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を５、
流速設定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間
インターバル後に650に変更）、そして真空設定を−20
としたブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理
の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口にお
ける温度は、69℃（156゜F）、69℃（156゜F）、69℃（15
6゜F）、69℃（156゜F）及び68℃（155゜F）であった。流
出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出て
ゆく場所）における温度は、46℃（114゜F）、42℃（108
゜F）、33℃（92゜F）、32℃（89゜F）及び29℃（84゜F）と
測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約150ml
の嵩容積、6.3ml/gの比嵩容積及び64.0％の空隙率を有
した。担体マトリックスの溶解時間は、約５〜15秒であ
った。

実施例８容量500mlでpH8.7の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 30.0g ゼラチンG8−275 1.2g ゼラチン加水分解物 1.2g アラビアゴム 0.6g エクスプロタブ 0.6g PVP−40 0.3g 炭酸水素ナトリウム 3.0g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を５、
流速設定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間
インターバル後に650に変更）、そして真空設定を−20
としたブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理
の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口にお
ける温度は、71℃（160゜F）、69℃（157゜F）、69℃（15
7゜F）、69℃（156゜F）及び68℃（155゜F）であった。流
出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出て
ゆく場所）における温度は、46℃（115゜F）、42℃（108
゜F）、42℃（107゜F）、42℃（108゜F）及び42℃（108゜
F）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約7
0mlの嵩容積、約3.9ml/gの比嵩容積及び41.5％の空隙率
を有した。溶解時間は、約５〜20秒であった。

実施例９容量500mlでpH3.5の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 30.0g ゼラチンG8−275 0.9g ゼラチン加水分解物 0.9g エクスプロタブ 0.6g スクロース 1.5g クエン酸 0.45g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を10、アスピレーター設定を７、
流速設定を4.27、初期流量調節設定を700（最初の時間
インターバル後に670に変更）、そして真空設定を−20
としたブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理
の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口にお
ける温度は、69℃（156゜F）、68℃（155゜F）、69℃（15
6゜F）、68℃（155゜F）及び68℃（155゜F）であった。流
出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出て
ゆく場所）における温度は、47℃（117゜F）、45℃（113
゜F）、41℃（106゜F）、42℃（108゜F）及び42℃（107゜
F）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約1
75mlの嵩容積、6.6ml/gの比嵩容積及び65.6％の空隙率
を有した。溶解時間は、３〜４秒であった。

実施例10 容量1000mlでpH4.5の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 16.0g ゼラチンG8−275 2.0g ゼラチン加水分解物 2.0g エクスプロタブ 0.6g PVP−40 0.16g スクロース 0.41g クエン酸 0.33g エタノール 300ml 混合物を、加熱設定を９、アスピレーター設定を６
（最初の時間インターバル後に７に変更した）、流速設
定を５、初期流量調節設定を700（最初の時間インター
バル後に600に、そして第四の時間インターバル後に500
に変更）、そして真空設定を−20としたブッチモデル19
0噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を略５分の
連続間隔で測定した。流入口における温度は、59℃（13
9゜F）、62℃（143゜F）、62℃（144゜F）、62℃（144゜F）
及び61℃（142゜F）であった。流出口（乾燥生成物が乾
燥室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温
度は、39℃（102゜F）、34℃（94゜F）、36℃（97゜F）、4
0℃（104゜F）及び34℃（94゜F）と測定された。粒状担体
マトリックス生成物は、約150mlの嵩容積、8.7ml/gの比
嵩容積及び73.9％の空隙率を有した。溶解時間は、約５
〜15秒であった。

実施例11 容量500mlでpH4.3の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：マンニトール 15.0g ゼラチンG8−275 1.0g ゼラチン加水分解物 1.0g エクスプロタブ 0.6g アクディゾル 0.3g （変性セルロースガム、NF）スクロース 0.3g クエン酸 0.3g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を９、アスピレーター設定を６、
流速設定を５、初期流量調節設定を620、そして真空設
定を−20としたブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。
乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流
入口における温度は、64℃（148゜F）、64℃（147゜F）、
64℃（147゜F）、64℃（147゜F）及び64℃（147゜F）であ
った。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクタ
ーへ出てゆく場所）における温度は、47℃（116゜F）、4
1℃（105゜F）、39℃（103゜F）、39℃（102゜F）及び39℃
（102゜F）と測定された。粒状担体マトリックス生成物
は、約100mlの嵩容積、約7.5ml/gの比嵩容積及び69.8％
の空隙率を有した。溶解時間は、５〜10秒であった。

実施例12 容量500mlでpH4.10の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：スクロース 15.0g ゼラチンG8−275 1.0g ゼラチン加水分解物 1.0g クエン酸 0.3g エクスプロタブ 0.58g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を９、アスピレーター設定を６、
流速設定を５、初期流量調節設定を700（第二の時間イ
ンターバル後に650に変更）、そして真空設定を−20と
したブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の
間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口におけ
る温度は、68℃（154゜F）、64℃（148゜F）、63℃（145゜
F）、63℃（145゜F）、63℃（145゜F）及び64℃（147゜F）
であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレ
クターへ出てゆく場所）における温度は、40℃（104゜
F）、40℃（104゜F）、37℃（98゜F）、35℃（95゜F）、35
℃（95゜F）及び37℃（98゜F）と測定された。約100mlの
嵩容積、約4.05ml/gの比嵩容積及び44.1％の空隙率を有
する粒状担体マトリックス生成物が得られた。溶解時間
は、５〜15秒であった。

実施例13 容量500mlでpH4.0の混合物を製造するのに十分な純水
の量に、次の成分を添加した：ソルビトール 15.0g マンニトール 15.0g ゼラチンG8−275 1.0g ゼラチン加水分解物 1.0g エクスプロタブ 0.6g クエン酸 0.34g エタノール 150ml 混合物を、加熱設定を８、アスピレーター設定を６、
流速設定を５、初期流量調節設定を700（最初の時間イ
ンターバル後に600に変更）、そして真空設定を−20と
したブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の
間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口におけ
る温度は、55℃（131゜F）、55℃（131゜F）、55℃（131゜
F）、55℃（131゜F）、55℃（131゜F）及び55℃（131゜F）
であった。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレ
クターへ出てゆく場所）における温度は、34℃（94゜
F）、34℃（94゜F）、34℃（94゜F）、35℃（95゜F）、35
℃（95゜F）及び35℃（95゜F）と測定された。約250mlの
嵩容積、約6.8ml/gの比嵩容積及び66.5％の空隙率を有
する粒状担体マトリックス生成物が得られた。溶解時間
は、約２〜３秒であった。

実施例14 容量1000mlでpH4.5の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 15.0g ソルビトール 15.0g ゼラチンG8−275 2.0g ゼラチン加水分解物 2.0g エクスプロタブ 0.8g クエン酸 0.7g PVP−40 0.3g スクロース 0.6g エタノール 300ml 混合物を、加熱設定を８、第二の時間インターバル後
に8.5に変更、アスピレーター設定を６、流速設定を
５、初期流量調節設定を700、そして真空設定を−20と
したブッチモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の
間、室温を略５分の連続間隔で測定した。流入口におけ
る温度は、59℃（139゜F）、55℃（131゜F）、61℃（141゜
F）、59℃（138゜F）、58℃（137゜F）、58℃（136゜F）及
び58℃（137゜F）であった。流出口（乾燥生成物が乾燥
室から生成物コレクターへ出てゆく場所）における温度
は、36℃（96゜F）、32℃（89゜F）、34℃（93゜F）、33℃
（92゜F）、34℃（93゜F）、34℃（93゜F）及び34℃（93゜
F）と測定された。粒状担体マトリックス生成物は、約3
00mlの嵩容積、約12.7ml/gの比嵩容積及び82.1％の空隙
率を有した。溶解時間は、１〜５秒であった。この混合
物から製造された粒状マトリックスへ、結合剤（PVP−4
0、0.3g）を添加すると、溶解時間は、錠剤形態で２〜
５秒であった。

実施例15 容量1000mlでpH4.0の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 18.0g ソルビトール 12.0g ゼラチンG8−275 2.0g ゼラチン加水分解物 2.0g クエン酸 0.73g エタノール 300ml 混合物を、加熱設定を8.8（第三の時間インターバル
後に9.0に増加）、アスピレーター設定を２（第二の時
間インターバル後に３に変更）、流速設定を５、初期流
量調節設定を700、そして真空設定を−20としたブッチ
モデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を
略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、
61℃（141゜F）、60℃（140゜F）、58℃（137゜F）、62℃
（144゜F）、62℃（144゜F）及び63℃（145゜F）であっ
た。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクター
へ出てゆく場所）における温度は、42℃（107゜F）、34
℃（94゜F）、36℃（96゜F）、36℃（97゜F）、37℃（99゜
F）及び33℃（92゜F）と測定された。粒状担体マトリッ
クス生成物は、約275mlの嵩容積、約21ml/gの比嵩容積
及び91.1％の空隙率を有した。溶解時間は、１〜５秒で
あった。このマトリックスから製造された錠剤は、約３
〜５秒で溶解した。錠剤形成前に、マトリックスに起泡
剤を添加すると、溶解時間は15秒まで減少した。

実施例16 容量1000mlでpH4.10の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 21.0g ソルビトール 9.0g ゼラチンG8−275 2.0g ゼラチン加水分解物 2.0g クエン酸 0.75g スクロース 1.5g エタノール 300ml 混合物を、加熱設定を8.9、アスピレーター設定を２
（第三の時間インターバル後に１に変更）、流速設定を
５、初期流量調節設定を600、そして真空設定を−20
（第二の時間インターバル後に−15に変更）としたブッ
チモデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温
を略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度
は、62℃（143゜F）、62℃（144゜F）、63℃（145゜F）、6
3℃（145゜F）、63℃（145゜F）及び63℃（145゜F）であっ
た。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクター
へ出てゆく場所）における温度は、36℃（96゜F）、35℃
（95゜F）、34℃（94゜F）、34℃（94゜F）、34℃（94゜F）
及び34℃（94゜F）と測定された。粒状担体マトリックス
生成物は、粗い組織を有し、約200mlの嵩容積、約20.5m
l/gの比嵩容積及び89.1％の空隙率を有した。溶解時間
は、２〜３秒であった。

実施例17 容量1000mlでpH4.0の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 21.0g ソルビトール 9.0g ゼラチンG8−275 2.0g ゼラチン加水分解物 2.0g クエン酸 0.76g エクスプロタブ 0.6g エタノール 300ml 混合物を、加熱設定を8.9、アスピレーター設定を２
（第二の時間インターバル後に１に変更）、流速設定を
５、初期流量調節設定を700（第二の時間インターバル
後に650に変更）、そして真空設定を−20としたブッチ
モデル190噴霧乾燥機に入れた。乾燥処理の間、室温を
略５分の連続間隔で測定した。流入口における温度は、
61℃（141゜F）、63℃（145゜F）、62℃（143゜F）、62℃
（144゜F）、62℃（144゜F）及び62℃（144゜F）であっ
た。流出口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクター
へ出てゆく場所）における温度は、33℃（92゜F）、34℃
（93゜F）、33℃（91゜F）、31℃（87゜F）、31℃（87゜F）
及び31℃（87゜F）と測定された。粒状担体マトリックス
生成物は、約300mlの嵩容積、約23ml/gの比嵩容積及び8
9.8％の空隙率を有した。溶解時間は、約２〜３秒であ
った。この混合物（エクスプロタブを除く）から形成さ
れた錠剤は、１〜５秒の溶解時間を有した。錠剤を、ク
ロロホルム中の0.5％PVP−10で被覆すると、溶解時間は
２〜５秒であった。

実施例18 容量1000mlでpH4.2の混合物を製造するのに十分な純
水の量に、次の成分を添加した：マンニトール 30.0g ゼラチンG8−275 2.0g ゼラチン加水分解物 2.0g クエン酸 0.46g スクロース 0.56g エクスプロタブ 0.6g エタノール 300ml 混合物を、加熱設定を8.9、アスピレーター設定を
１、流速設定を５、初期流量調節設定を650、そして真
空設定を−15としたブッチモデル190噴霧乾燥機に入れ
た。乾燥処理の間、室温を略５分の連続間隔で測定し
た。流入口における温度は、67℃（152゜F）、61℃（142
゜F）、63℃（145゜F）及び63℃（145゜F）であった。流出
口（乾燥生成物が乾燥室から生成物コレクターへ出てゆ
く場所）における温度は、32℃（90゜F）、27℃（81゜
F）、30℃（86゜F）及び31℃（87゜F）と測定された。約1
50mlの嵩容積、約15ml/gの比嵩容積及び85.5％の空隙率
を有する粒状担体マトリックス生成物が得られた。溶解
時間は、約５秒であった。

被覆溶液以下は、形成された錠剤を被覆するのに使用する事の
出来る被覆組成物の例である。被覆剤は、滴下、噴霧或
いは錠剤を被覆剤で飽和された環境を通す事によって適
用出来る。

上記組成の内で、クロロホルム又はエーテルをアセト
ンで置替えてもよい。組成VI及びVIIは、錠剤容積を変
化させずにそのままにして置く傾向があるので共に好ま
しい被覆組成物である。エーテル、アルコール及びクロ
ロホルム以外の溶剤を使用してもよい。それらの例とし
ては、酢酸エチル及びその他のタイプの有機溶剤が挙げ
られる。

以下のクレームにおいて定義される本発明の精神と範
囲から逸脱する事なしに、ここに述べられる様々な成
分、要素及び組合せの構成及び操作において、或いは、
ここに述べられる方法の工程又は工程の順序において、
変更を行う事が可能である。

フロントページの続き (72)発明者アレンロイドヴィージュニアアメリカ合衆国オクラホマ州 73034 エドモンドスウィートウォーター 2417 (72)発明者ワンビングナンアメリカ合衆国オクラホマ州 73105 オクラホマシティーイーストドライヴ 815 (72)発明者ディヴィスジョンデズモンドアメリカ合衆国ミシガン州 48236 グロースポイントファームスケンウッドロード 78 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/16 A61K 47/42

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】溶液状態にあって正味電荷を有する重合性
第一成分、溶液状態にあって第一成分の正味電荷と同じ
符号の正味電荷を有する溶解成分、及び増量剤を含む粒
状担体マトリックスであって、溶解成分が、重合性第一
成分の溶解度よりも大きい、水溶液での溶解度を有する
事を特徴とする粒状担体マトリックス。
【請求項２】重合性第一成分及び溶解成分が、共にポリ
ペプチドを含む、請求項１記載の粒状担体マトリック
ス。
【請求項３】重合性第一成分が、非加水分解ゼラチンで
あり、溶解成分が、加水分解ゼラチンである、請求項２
記載の粒状担体マトリックス。
【請求項４】両方のポリペプチドが、正味正電荷を有す
る、請求項２記載の粒状担体マトリックス。
【請求項５】両方のポリペプチドが、正味正電荷を有す
る、請求項３記載の粒状担体マトリックス。
【請求項６】両方のポリペプチドが、正味負電荷を有す
る、請求項２記載の粒状担体マトリックス。
【請求項７】第一担体成分及び溶解成分の正味電荷を維
持する為に、緩衝剤を更に含む、請求項１〜６のいずれ
か１項記載の粒状担体マトリックス。
【請求項８】迅速溶解固形薬剤投与剤であって、溶液状
態にあって正味電荷を有する重合性第一成分、溶液状態
にあって第一成分の正味電荷と同じ符号の正味電荷を有
する溶解成分、及び増量剤を含み、溶解成分が、重合性
第一成分の溶解度よりも大きい、水溶液中での溶解度を
有する、請求項１〜７のいずれかに記載の、粒状担体マ
トリックスと、粒状担体マトリックス全体に分散した薬
剤成分とを含み、粒状担体マトリックスが、投与剤が水
性環境に導かれて、薬剤成分を水性環境へ放出する時に
約20秒未満で実質的に、完全に崩壊する投与剤。
【請求項９】起泡剤を更に含む、請求項８記載の投与
剤。
【請求項１０】結合剤を更に含む、請求項８記載の投与
剤。
【請求項１１】香料剤を更に含む、請求項８記載の投与
剤。
【請求項１２】投与剤の完全性を高める為に、錠剤形態
の外表面の重合性被膜を更に含む請求項８記載の投与
剤。
【請求項１３】投与剤の密度が約0.1g/ml〜約0.2g/mlの
範囲内にある、請求項８記載の投与剤。
【請求項１４】請求項１〜７のいずれか１項記載の粒状
担体マトリックスを調製する方法であって、（１）水性媒体、（２）正味電荷を維持する事の出来る
重合性第一成分、第一成分と同じ符号の正味電荷を維持
する事の出来る溶解成分及び増量剤を含み、溶解成分が
重合性第一成分の溶解度より大きい、水溶液における溶
解度を有する担体剤、（３）水性媒体の揮発速度を高
め、乾燥中に担体剤の空隙率と容積を高める為の揮発
剤、及び（４）担体剤の成分の正味電荷を維持する為の
緩衝剤を含む水性組成物を用意し、そして、予め決められた温度に加熱された乾燥室に、水性組成物
を小滴として導入し、小滴から水性媒体及び揮発剤の実
質的に全てを蒸発させ、もって、粒状担体マトリックス
を含む乾燥粒状形態の担体剤を残すことを特徴とする方
法。
【請求項１５】請求項８〜13のいずれか１項記載の迅速
溶解固形薬剤投与剤を調製する方法であって、（１）水性媒体、（２）正味電荷を維持する事の出来る
重合性第一成分、第一成分と同じ符号の正味電荷を維持
する事の出来る溶解成分及び増量剤を含み、溶解成分が
重合性第一成分の溶解度より大きい、水溶液における溶
解度を有する担体剤、（３）水性媒体の揮発速度を高
め、乾燥中に担体剤の空隙率と容積を高める為の揮発
剤、及び（４）担体剤の成分の正味電荷を維持する為の
緩衝剤を含む水性組成物を用意し、そして、予め決めら
れた温度に加熱された乾燥室に、水性組成物を小滴とし
て導入し、小滴から水性媒体及び揮発剤の実質的に全て
を蒸発させ、もって、粒状担体マトリックスを含む乾燥
粒状形態の担体剤を残す事によって、請求項14記載の粒
状担体マトリックスの予め決められた量を用意し、薬剤成分を用意し、予め決められた量の粒状担体マトリックスを予め決めら
れた量の薬剤成分と一緒にし、薬剤成分を粒状担体マトリックス全体に分散させて投与
混合物を形成し、そして投与混合物を、水性環境に導かれた時に、約20秒未満で
実質的に完全に崩壊し、薬剤成分を水性環境に放出する
投与剤に形成する事を特徴とする方法。
【請求項１６】投与剤の崩壊を助ける為に、粒状担体マ
トリックスに起泡剤を添加する為の追加工程を含む、請
求項15記載の方法。
【請求項１７】投与剤の形成を助ける為に、粒状担体マ
トリックスに結合剤を添加する為の追加工程を含む、請
求項15記載の方法。
【請求項１８】投与剤の芳香を助ける為に、粒状担体マ
トリックスに香料剤を添加する為の追加工程を含む、請
求項15記載の方法。
【請求項１９】投与剤の完全性を高める為に、投与剤の
外表面に被膜を施す為の追加工程を含む、請求項15記載
の方法。