JP3043430B2

JP3043430B2 - ２−アルキルピロリジン類

Info

Publication number: JP3043430B2
Application number: JP9510787A
Authority: JP
Inventors: カルステンルンドグレン、; パレヤコブセン、; マリットクリスチアンセン、; − ラウリツセン、ライフノルスコフ; ラルスナエルム、
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-09-08
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 2000-05-22
Anticipated expiration: 2016-09-06
Also published as: CN1202105A; HUP9901132A2; WO1997009040A1; AU724003B2; NO982055L; JP2000095686A; AU6785996A; EP1040827A2; NO982055D0; US5854272A; ATE234092T1; US6451836B1; EP0884050A1; IL124109A0; EP0858335A1; EP0858335B1; EP1040827A3; JPH11503762A; DE69626660D1; DE69626660T2

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は糖尿病の治療における２−アルキルピロリジ
ン類の使用と、これらの化合物を含む薬学的組成物に関
する。

発明の背景糖尿病は、就中、糖尿病患者の血糖値の上昇として現
れる糖代謝異常を特徴とする。基本的な病態から糖尿病
は大きく２つに分類されている。タイプ１糖尿病、又は
インスリン依存型糖尿病（insulin demanding diabetes
mellitus:IDDM）は、患者の膵腺におけるインスリン産
生β細胞を欠損しているときに発症する。タイプ２、又
はインスリン非依存型糖尿病（non−insulin dependent
diabetes mellitus:NIDDM）は、広範な他の異常に関連
したβ細胞の機能障害を持つ患者に起こる。

現在のところ、タイプ１糖尿病患者はインスリンで治
療されている。タイプ２糖尿病患者の多くは、β細胞の
機能を刺激するスルホニル尿素剤、食事に関連して腸管
から吸収される炭水化物の吸収を減少させるα−グルコ
シダ−ゼ阻害剤、又は、患者のインスリンに対する感受
性を高くする薬剤を用いて治療されている。インスリン
に対する組織感受性を増強させる薬剤の中で、メトフォ
ルミン（metformin）は代表的な例である。α−グルコ
シダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース（acarbos
e）とボグリボース（voglibose）があげられる。

スルホニル尿素剤とα−グルコシダーゼ阻害剤は、NI
DDMの治療に広く使用されているにもかかわらず、ほと
んどの場合この治療法は満足のいく方法ではない。従っ
て、多数のNIDDMの患者において、スルホニル尿素剤及
びα−グルコシダーゼ阻害剤は、血糖値を充分に正常化
できず、そのため、患者は糖尿病の余病を併発する危険
性が高い。また、多くの患者は、次第にスルホニル尿素
剤処置に対する応答性を失っていき、そのため徐々にイ
ンスリン治療への移行を強いられている。このような経
口血糖低下剤からインスリン投与への患者の移行は、一
般的に、NIDDM患者のβ細胞の疲労に起因する。糖尿病
患者と同様に健常者においても、低血糖を避けるために
肝臓で糖が産生される。この糖の産生は貯蔵グリコーゲ
ンからのグルコースの放出、または細胞内糖合成である
糖新生（denovo intracellular synthesis of glucos
e）の両方に由来する。しかし、タイプ２糖尿病では、
肝からの糖放出の調節機能の制御性が乏しく、糖の放出
は増加している。そして、一晩の絶食で２倍になること
もある。更に、これらの患者においては、絶食中の血漿
糖濃度の上昇と肝糖産生の間に強力な相互関係が存在し
ている（R.A.De Fronzo:Diabetes 37（1988）,667−68
7;A.Consoli:Diabetes Care 15（1992）,430−441;J.E.
Gerich:Horm.Metab.Res. 26（1992）,18−21）。同様
に、もしタイプ１糖尿病がインスリン治療によって適正
に制御できなければ、特にグリコーゲンからの肝におけ
る糖新生は、血中糖濃度を上昇させ絶食中の高血糖を招
くであろう。

既存の糖尿病治療では十分な血糖値操作を行えないた
め満足な結果が得られず、そのため、新規な治療法の開
発が切望されている。糖尿病下にある肝臓は糖産生を増
加することが公知であることから、この活性を阻害する
化合物は非常に望ましい。

最近では、肝からのグルコース放出に不可欠な肝特異
的酵素、即ちグルコース−６−フォスフォリラーゼの阻
害剤に関する特許が出願されている。ドイツの公開公報
第4,202,183号及び第4,202,184号、並びに日本の特許出
願第４−58565号が例に挙げられる。これら公知の化合
物は、全てベンゼン誘導体である。

公開番号WO 92/16640を有する国際特許出願は、グル
コーストランスフェラーゼ酵素及びグルコシダーゼ酵素
の基質又は阻害剤である二糖類、三糖類、四糖類に関す
るものである。その中で言及されている幾つかの特定の
化合物は、2,3,4,5−テトラヒドロキシピペリジン、3,
4,5−トリヒドロキシ−６−メチルピペリジン，及び3,4
−ジヒドロキシ−５−メチルピペリジンである。

国際特許出願WO92/21657は、幾つかのω−デオキシア
ザピラノース類に関するものであり、その一例は請求項
16の中で言及されている。3,4−ジヒドロキシ−５−メ
チルピペリジンである。これらの化合物はグルコシダー
ゼを阻害する性質を有することが述べられている。

公開番号528,495 Alを有する欧州特許出願は、アザサ
イクリック化合物（azacyclic compounds）類、即ち、
アクリルメチロキシ又はアリルメチルチオ部分によって
置換されたアザサイクリック環系に関する化合物類であ
る。これらの化合物は、タキキニン（tachykinin）の拮
抗薬として使用されている。

公開番号375,651Alを有する欧州特許出願は1,4−ジデ
オキシ−1,4−イミノ−Ｌ−アリトール及びグリコシダ
ーゼ阻害活性を有するその誘導体に関するものである。

更に、グリコーゲンフォスフォリラーゼの阻害が糖尿
病治療の適切な目標であることは、科学的に非常によく
理解されている（Martinら,1991;Biochemistry 30:1010
1−16;Oikonomakosら,1994;Eur.J.Drug Metab.Pharmako
kin.３:185−92）。これらのグループはグルコースの類
似化合物を使用している。

欧州特許出願第422,307号は、α−グルコシダーゼ阻
害剤としてのＮ−グリコシル−1,4−ジデオキシ−1,4−
イミノ−Ｄ−アラビニトール類の製造に関する。これら
の化合物は、糖尿病の治療に有用であると言われてい
る。

欧州特許出願第389,723号は、α−グルコシダーゼ阻
害剤としてのイミノアラビニトール誘導体の製造に関す
る。

合衆国公開特許出願第4,973,602号は、ベンジロキシ
カルボニルを有するか、又は任意に１位をアルキルフェ
ニル基で置換した抗ウイルス性の（2S,3S,4S）ピロリジ
ン類に関している。上述の合衆国特許では、（2S,3S,4
S）−１−（［４−クロロフェニル］メチル−２−ヒド
ロキシ−メチル−3,4−ジヒドロキシピロリジンについ
て特に言及している。

欧州特許出願第367,747号は、抗ウイルス性の（2S,3
S,4S）ピロリジン類に関するものであり、その例として
は、１位にメチル、ブチル、ヘキシル、ノニル、プロピ
オニル、２−ヒドロキシエチル、又は５−ヒドロキシペ
ンチルを持つ、（2S,3S,4S）−２−ヒドロキシメチル−
3,4−ジヒドロキシピロリジン類がある。

欧州特許出願第322,395号は、AIDS治療に用いられる
ピロリジン類及びピペリジン類が幾つか記述されてい
る。その中に言及されている具体的な化合物の例として
は、２−ヒドロキシメチル−3,4−ジヒドロキシピロリ
ジン及び相当する１−メチル誘導体がある。

本発明の一つの目的は、医薬として使用可能な化合物
を提供することである。

本発明の更なる目的は、糖尿病治療において効果的に
使用できる化合物を提供することである。

本発明の更なる目的は、肝におけるグルコース産生阻
害剤として効果的に使用できる化合物を提供することで
ある。

本発明の更なる目的は、フォスフォリラーゼ阻害剤と
して効果的に使用できる化合物を提供することである。

発明の概要本発明は、後述する請求の範囲に記載した一般式Ｉの
化合物に関する。

驚くべきことに、請求の範囲に記載した化合物は興味
深い薬理学的性質を持つことを発見した。例えば、該化
合物は糖尿病治療に使用することができる。特に、該化
合物は、肝からのグルコース産生の阻害剤としての活性
を有している。その結果、該化合物は、糖尿病患者にお
ける血漿グルコース濃度上昇の治療に使用することがで
きる。

発明の詳細な説明以下において、アルキルの語は、これを単独で又は他
の部分と組み合わせて使用する場合、好ましくは８以
下、より好ましくは４以下の炭素原子を含む直鎖又は分
枝鎖の炭化水素鎖基を言う。特に好ましいアルキル基
は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルであ
る。

この中で使われるハロゲンの語は、塩素、臭素又はフ
ッ素、好ましくはフッ素を言う。Ｎ−アルキルアミノ
は、好ましくはＮ−メチルアミノである。N,N−ジアル
キルアミノは、好ましくはN,N−ジメチル−アミノであ
る。ここで使用するアシルの語は、水素、アルキル、又
はフェニルで置換したカルボニルのことである。ここで
のシクロアルキルは、好ましくは３〜７の炭素原子を含
み、より好ましくは３〜６の炭素原子を含む。アルコキ
シは、好ましくはメトキシ又はエトキシである。アルコ
キシカルボニルは、好ましくはメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルである。アラルキルは、好ましくは
ベンジルである。トリフルオロアルキルは、好ましくは
トリフルオロメチル又は2,2,2−トリフルオロエチルで
ある。アルケンは、好ましくは８以下の炭素原子を含
み、好ましくはアリルである。「１以上」の置換基の語
は、好ましくは１〜３、最も好ましくは１の置換基であ
る。

この発明に従って使用される化合物の亜族は、式Ｉ中
において記号R³とR⁵で示された２置換基が、窒素を含む
５員環により形成される平面の同一側に位置し、R⁴は、
窒素を含む５員環により形成される平面の反対側に位置
する化合物である。そのような化合物は、（2S,3S,4S）
−２−アルキルピロリジン類，又は（2R,3R,4R）−２−
アルキルピロリジン類である。これらの化合物の中で、
（2R,3R,4R）−２−アルキルピロリジン類が好ましい。

本発明に従って使用される化合物の例は、式Ｉにおい
て、R¹が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アル
キルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、アルコキシカル
ボニル、シクロアルキル、または任意に置換されたフェ
ニルの中の１以上によって任意に置換されたアルキルで
あるような化合物である。

本発明に従って使用される化合物のもう一つの例は、
式Ｉにおいて、R¹がフェニルアルキルであり、該フェニ
ル基がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、又はシアノの中の１以上により任意に置換さ
れた化合物である。

本発明に従って使用される化合物のもう一つの亜族
は、式Ｉにおいて、R³及びR⁴の各々がヒドロキシであ
り、R⁵がヒドロキシメチルである化合物である。

式Ｉの化合物は、異性体の混合物として提供されても
よく、また所望とあれば、これら異性体を個々の純粋な
エナンチオマーとして分離してもよい。この分離は、様
々な溶媒から、光学活性の酸と式Ｉの化合物との塩の分
別晶出によって、又は、それ自身公知の他の方法、例え
ばキラルカラムクロマトグラフィーによって都合よく行
うことができる。本発明は、それらが分離体であるか混
合物であるかに関わらず、全ての異性体を含むものであ
る。

薬学的に許容されうる塩の例は、塩酸、硫酸及び燐酸
のような無機酸、又は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥
珀酸、グルコン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、
安息香酸、エンボニン酸（embonic acid）、メタンスル
フォン酸及びマロン酸のような有機酸のような毒性のな
い酸との酸付加塩である。

本発明に従って使用される好ましい化合物は、3,4−
ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、3,4
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ロリジン、１−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、3,4−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルピロリジ
ン、１−ブチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン、3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピロリ
ジン、１−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン、3,4−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン、3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−
（1,3−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジ
ン、3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−
（2,3−ジヒドロキシプロパン−１−イル）ピロリジ
ン、１−（２−アミノエチル）−3,4−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチルピロリジン、並びにそれらの塩お
よび水和物であり、好ましくは、（2R,3R,4R）−3,4−
ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（2
R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−１−メチルピロリジン、（2R,3R,4R）−１−シクロプ
ロピルメチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−１−プロピルピロリジン、（2
R,3R,4R）−１−ブチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（2,2,2−トリフ
ルオロエチル）ピロリジン、（2R,3R,4R）−１−ベンジ
ル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−１−（2,3−ジヒドロキシプロパン−１−イ
ル）ピロリジン、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−１−（1,3−ジヒドロキシプロ
パン−２−イル）ピロリジン、（2R,3R,4R）−１−（２
−アミノエチル）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチルピロリジン、（2S,3S,4S）−3,4−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（2S,3S,4S）−
3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−メチルピロリジン、（2S,3S,4S）−１−シ
クロプロピルメチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン、（2S,3S,4S）−3,4−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルピロリジ
ン、（2S,3S,4S）−１−ブチル−3,4−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチルピロリジン、（2S,3S,4S）−3,4
−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（2,2,2
−トリフルオロエチル）ピロリジン、（2S,3S,4S）−１
−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルピロリジン、（2S,3S,4S）−3,4−ジヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン、（2S,3S,4S）−3,4−ヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−１−（2,3−ジヒドロキシプロパン−１
−イル）ピロリジン、（2S,3S,4S）−3,4−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチル−１−（1,3−ジヒドロキシ
プロパン−２−イル）ピロリジン、（2S,3S,4S）−１
（２−アミノエチル）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン、並びにそれらの塩および水和
物である。

一般的に、式Ｉの化合物は、例えば以下に説明するよ
うに、それ自身当業者に公知の方法により製造される。
式Ｉの化合物は、テトラヘドロン42（1986）、5685に記
載されているように、キシロースのＣ−1,及びＣ−４を
窒素に結合させて、ピロリジン環を形成を形成すること
により製造する。当業者に周知の方法により、様々な官
能基を、上記で概説したようにして製造された該化合物
の中に導入することができる。

より詳しく言えば、式Ｉの化合物は以下のようにして
製造することができる。

ａ）一般式IIの化合物［この中で、R²、R³、R⁴及びR⁵は、後述の請求の範囲で
定義される通りである］を、還元剤（好ましくは、シアノボロヒドリドナトリウ
ム）の存在下で、アルデヒドと反応させて式Ｉの化合物
を形成する。

ｂ）一般式IIの化合物［この中で、R²、R³、R⁴及びR⁵は、後述の請求の範囲で
定義される通りである］を一般式R¹Yの化合物と反応させて式Ｉの化合物を形成
する。ここで、R¹は後述の請求の範囲で定義される通り
であり、Ｙは脱離基である。該反応は、アルカリ性条件
下で、即ち塩基の存在下で実施される。

脱離基、即ちＹは、例えばハロゲンのような適切な脱
離基であれば差し支えない。

ｃ）一般式IIIの化合物［この中で、R¹は後述の請求の範囲で定義した通りであ
るか、又は容易に除去可能な保護基、即ちベンジルであ
り、R²は後述の請求の範囲で定義される通りであり、R³
及びR⁴は保護されたヒドロキシ、即ちベンジロキシであ
る］を、塩化チオニル若しくは臭化チオニルのようなハロゲ
ン化剤と、又は三フッ化ジエチルアミノ硫黄（diethyla
minosulfurtrifluoride:DAST）と反応し、続いて保護基
を除去して式Ｉの化合物を形成する。ここで、R¹、R³及
びR⁴は後述の請求の範囲で定義される通りであり、R⁴は
ハロゲンで置換されたメチルである。

ｄ）一般式IVの化合物［この中でR¹は、後述の請求の範囲に定義される通り、
又は、容易に除去可能な保護基、即ちベンジルであり、
R²は後述の請求の範囲に定義された通りであり、R³及び
R⁴は保護されたヒドロキシ、即ちベンジロキシであり、
Ｘは脱離基である］を、一般式NHR⁶R⁷の化合物（この中に二つの置換基R⁶及
びR⁷は共にアルキルであるか、もしくは一方がアルキル
で他方がハロゲンであってもよく、又はNHR⁶及びR⁷が一
緒になってフタルイミドを形成してもよい）と反応し、
続いて保護基を除去して式Ｉの化合物を形成する。この
中で、R¹、R²、R³及びR⁴は、後述の請求の範囲に定義さ
れた通りであり、R⁵は、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、
又はN,N−ジアルキルアミノで置換されたメチルであ
る。

脱離基Ｘは、例えばハロゲンのような適切な脱離基で
あれば差し支えない。

ｅ）一般式Ｉの化合物［この中でR¹及びR²は、後述の請求の範囲に定義される
通りであり、R³基及びR⁴基の一方又は双方はヒドロキシ
であり、且つ残りの基は保護されたヒドロキシ、即ちベ
ンジルであり、R⁵は後述の請求の範囲に定義される通り
であるか、又は対応する保護された基である］を、塩化チオニル、臭化チオニル又は、三フッ化ジエチ
ルアミノ硫黄（diethylaminosulfur trifluoride:DHS
T）などのハロゲン化剤と反応し、続いて保護基を除去
して式Ｉの化合物を形成する。この中で、R¹、R²及びR⁵
は後述の請求の範囲に定義される通りであり、R³及びR⁴
は、ヒドロキシ又はハロゲンであるが、R³又はR⁴の一方
はヒドロキシである。

薬学的組成物本発明は更に、薬学的に許容しうる担体と組み合わせ
た、少なくとも一つの式Ｉの化合物、又はその薬学的に
許容しうる塩を含有する薬学的組成物を提供する。その
ような組成物は、粉末、溶液、若しくは懸濁液の形態を
とることができ、また、単位投与形態に分割したり、又
はカプセル若しくは錠剤の形態にしてもよい。

本発明の薬学的組成物は、当該技術において慣用的に
使用される担体、希釈剤、吸収増強剤、崩壊剤、及び他
の構成要素を含み得る。粉末及び錠剤は、好ましくは５
〜99％、より好ましくは10〜90％の活性成分を含有す
る。固体の担体例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、デキストリン、ラクトース、糖、タル
ク、ゼラチン、ペクチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点
ワックス類、及びココアバターである。

液体組成物には、非経腸的注射に適した滅菌溶液、懸
濁液及び乳化液が含まれる。

式Ｉの化合物を含有する組成の投与経路は、その作用
部位に活性化合物が効果的に輸送され得る何れの経路で
あってもよいが、好ましくは経口又は経鼻腔である。

本発明による組成物によって治療される何れの患者に
ついても、その使用法は当業者により決定されるべきで
ある。治療において用いられる１日当たりの投与量は、
医師により決定することができ、また、使用される特定
の化合物、投与経路、並びに患者の年齢及び症状に依存
するであろう。適切な１日当たりの投与量は、約1g未
満、好ましくは約10〜200mgの範囲である。

続いて、実施例に従って本発明を更に説明するが、こ
れらの例は本発明の保護の範囲を限定するものと解釈さ
れるべきではない。

上記の説明、以下の例、及び請求の範囲に開示した特
徴は、単独、及びそれらの何れかの組み合わせの両者に
おいて、本発明をその多様な形態で理解するために重要
である。

例１（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−（ベンジロ
キシメチル）ピロリジン（化合物１）：上記の標題化合物は、オーバークリーフトら（Overkl
eeft et al）により記述された方法（Tetrahedron 50
（1994）,4215−4224）により製造した。

例２（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）ピロリジン・塩酸塩（化合物２）：上記の標題化合物は、オーバークリーフトら（Overkl
eeft et al）により記述された方法（Tetrahedron 50
（1994）,4215−4224）により製造した。

例３（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−メチルピロリジン（化合物３）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）（0.5g、1.24mmo
l）、蟻酸（10ml）、及び37％ホルムアルデヒド（7.5m
l）の混合物を還流温度にて３時間加熱し、減圧で蒸発
させた。残渣を、酢酸エチル（25ml）及び1N水酸化ナト
リウム（25ml）の混合物中に溶解した。有機溶媒層を分
取し、水で一度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧で蒸発させて、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキ
シ−２−ベンジロキシメチル−１−メチルピロリジン
（0.49g、収率95％）を金色油状物としてとして得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.2−7.4（15H、フェニ
ル）、4.3−4.6（6H,m、ベンジル中のCH₂）、3.9（2H、
ｍ、CH₂O）、3.5−3.7（2H、ｍ、2CH−Ｏ−Bn）、3.15
（1H、ｄ、CHCH₂O）、2.4−2.6（2H、ｍ、CH₂N）、2.4
（3H、ｓ、CH₃）。

ppmでの¹³C−NMR（CDCl3）：δ138.4、138.2、128.
4、127.9、127.8、127.6、127.5、86.4、81.6、73.3、7
1.5、71.0、70.9、70.6、60.4、41.7。

例４（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１−メチルピロリジン・塩酸塩（化合物４）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチル−１−メチルピロリジン（化合物３）（38
mg、0.067mmol）、10％ Pd/C（30mg）,4N塩酸（0.1ml）
及び99.9％エタノールの化合物をパル（Parr）装置中に
おいて40psiで20時間還元した。上記の混合物を濾過
し、減圧で蒸発させて、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン・
塩酸塩（15mg、収率:88％）を黄色油状物としてとして
得た。

ppmでの¹³C−NMR（CD₃OD）：δ79.1、78.1、75.8、6
3.4、60.7、44.2。

例５（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−トリフルオロアセチルピロリジン（化合
物５）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）（0.5g、1.5mmol）
を、エチル−1,1,1−トリフルオロアセテート（20ml）
中に懸濁した。上記の反応混合液を、還流温度にて16時
間加熱した。この混合物を冷却し、減圧で蒸発させた。
その残渣油状物を、シリカゲルカラムにて、溶出液とし
てジエチルエーテル／ヘキサン（1:1）を用いて精製す
ることにより、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−
２−ベンジロキシメチル−１−トリフルオロアセチルピ
ロリジン（0.5g、収率:67％）を油状物として得た。

ppmでの¹³C−NMR（CDCl₃）：δ51.4、63.4、66.5、7
1.4、71.6、73.2、79.8、81.3、116（ｑ）、127.6、12
7.7、127.9、128.0、128.4、128.6、137.1、137.4、13
8.1、156（ｑ）。

例６（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピロリ
ジン（化合物６）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチル−１−トリフルオロアセチルピロリジン（化
合物５）（0.3g、0.6mmol）を、テロラヒドロフラン
（20ml）に溶解した。この混合液を、０℃に冷却し、1M
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（0.6ml、6mmol）を窒
素存在下で添加した。上記の反応混合物を、０℃で２時
間攪拌し、その後２時間還流した。この混合物を冷却し
て、メタノール（100ml）に注いだ。減圧で蒸発させ
て、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジ
ロキシメチル−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピ
ロリジン（0.3g）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ2.95（ｑ、1H）;3.15
（ｍ、2H）;3.5（ｄ、1H）;3.7（ｑ、3H）;3.9（ｍ、1
H）;4.2（ｍ、1H）;4.6（ｍ、6H）;7.45（ｓ、15H）。

ppmでの¹³C−NMR（CDCl₃）：δ54.9、55.5、56.2、5
6.8、58.6、68.9、71.2、71.6、72.0、73.4、81.8、84.
6、127.7、127.9、128.2、138.1、138.3。

例７（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１−（2,2,2,−トリフルオロエチル）ピロリジン
（化合物７）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチル−１−（2,2,2,−トリフルオロエチル）ピロ
リジン（化合物６）（0.3g、0.6mmol）を96％エタノ
ール（30ml）に溶解し、10％Pd/C（0.1g）を窒素存在下
で添加した。上記の化合物をパル（Parr）装置（40ps
i）中で16時間還元した。この反応混合物を濾過し、減
圧で蒸発させて、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−１−（2,2,2−トリフルオロエ
チル）ピロリジン（0.09g）を茶色油状物としてとして
得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ3.3（ｍ、1H）;3.4
（ｍ、2H）;3.7（ｔ、ｄ、2H）;3.8（ｔブロード、2
H）;3.9−4.1（ｍ、2H）;4.5（ブロードｓ、OH）。

例８（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−シクロプロピルメチルピロリジン・塩酸
塩（化合物８）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）（0.25g、0.62mmo
l）を、メチルイソブチルケトン（15ml）中に溶解し
た。炭酸カリウム（0.17g、1.2mmol）及びヨウ化カリウ
ム（0.03g、0.18mol）を添加した。10分間25℃にて懸濁
後、臭化シクロプロピルメチル（0.078ml、0.81mmol）
を添加した。その混合物を、窒素ガス存在下で、80℃に
て24時間攪拌した後、減圧で蒸発させた。水（20ml）を
添加して塩化メチレン（3x20ml）で抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムにより乾燥し、更にその溶媒を減圧で蒸
発させて黄色油状物を得た。この粗生成物を、二度、シ
リカゲルカラム（1:溶出液：二塩化メチル／メタノール
（19:1）及び2:溶出液：二塩化メチル／メタノール（3
9:1））により精製し、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロ
キシ−２−ベンジロキシメチル−１−シクロプロピルメ
チルピロリジン（0.213g、収率:75％）を油状物として
得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.28（ｍ、15H）;4.5
（ｍ、6H）;3.8（ブロードｓ、2H）;3.70−3.45（ｍ、2
H）;3.38（ｓ）及び3.32（ｓ）（全部で1H）;2.86（d
d、1H）;2.74（ｍ、1H）;2.63（dd、1H）;2.11（dd、1
H）1.0−8.0（ｍ、1H）;0.46（t,2H）;0.10（d,2H）。

2M塩化水素（ｇ）ジエチルエーテル溶液を用い、遊離
塩基を塩酸塩へ転化して（2R,3R,4R）−２−ベンジロキ
シメチル−3,4−ジベンジロキシ−１−シクロプロピル
メチルピロリジン・塩酸塩（0.14g、収率:46％）、融点
66−67℃、を得た。

例９（2R,3R,4R）−１−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩
（化合物９）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチル−１−シクロプロピルメチルピロリジン・塩
酸塩（化合物８）（0.14g、0.28mmol）の96％エタノ
ール（15ml）溶液に、10％Pd/C（50mg）及び1M塩酸（0.
1ml）を添加した。この反応混合物について、40psiで24
時間パル装置中で水素化を行った。その混合物を濾過
し、減圧で濃縮して、（2R,3R,4R）−１−シクロプロピ
ルメチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
プロピリジン・塩酸塩（0.063g、収率:100％）を黄色油
状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CD₃OD）：δ3.96（ブロードｓ、2
H）:3.90（ｓ、1H）;3.71−3.39（ｍ、4H）;3.00（dd、
1H）;1.24−1.08（ｍ、1H）;0.75（ｄ、2H）;0.43
（ｔ、2H）。

例 10 （2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−ブチルピリジン（化合物10）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）（0.7g、1.7mmol）
を乾燥メタノールに溶解した。ブチルアルデヒド（0.15
3ml、1.7mmol）及びシアノボロヒドリドナトリウム（so
dium cyanoborohydride:0.107g、1.7mmol）を添加し
た。無水塩化水素ジエチルエーテル溶液（2M）を、pH6
になるまで滴下した。得られた混合物を、窒素ガス存在
下で室温にて24時間攪拌し、減圧で蒸発させた。1M水酸
化ナトリウム（50ml）を添加し、ジエチルエーテル（2x
50ml）により抽出し、硫酸マグネシウムにより有機層を
乾燥し、減圧で蒸発させて、粗製油状物として標題化合
物（0.644g）を得た。粗生成物をシリカゲル（溶出液：
塩化メチレン／メタノール（19:1））により生成して、
（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−ブチルピロリジン（0.243g、収率:30
％）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.28（ｍ、15H）;4.51
（ｍ、4H）;4.45（2s、2H）;3.90（ｍ、2H）;3.57
（ｍ、2H）;3.23（ｓ）及び3.18（ｓ）（全体として1
H）;2.94−2.77（ｍ、1H）;2.72（dd、1H）;2.55（dd、
1H）;2.40−2.24（ｍ、1H）;1.56−1.18（ｍ、4H）;0.9
0（ｔ、3H）。

例11 （2R,3R,4R）−１−ブチル−3,4−ジヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩（化合物11）：化合物９について説明したように、（2R,3R,4R）−3,
4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキシメチル−１−ブ
チルピロリジン（化合物10）（0.243g、0.53mmol）、エ
タノール（30ml）、10％Pd/C（0.07g）及び過剰の1M塩
酸を用い、アミンを塩酸塩に転化して、表題の化合物を
合成した。（2R,3R,4R）−１−ブチル−3,4−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸塩を、黄
色シロップ状物（0.098g、収率:82％）として得た。

ppmでの¹C−NMR（CD₃OD）：δ4.15（ｓ、1H）;3.88
（ｍ、3H）;3.54（ｍ、1H）;3.4（ｍ、3H）;3.1（ｍ、1
H）;1.71（ｍ、2H）;1.39（ｍ、2H）;0.95（ｔ、3H）。

例12 （2R,3R,4R）−１−アセチル−3,4−ジベンジロキシ−
２−ベンジロキシメチルピロリジン（化合物12）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）（0.642g、1.6mmo
l）を窒素ガス存在下で乾燥塩化メチレン（15ml）に溶
解した。トリエチルアミン（0.288ml、2.1mmol）及び塩
化アセチル（0.125ml、1.8mmol）を添加し、その混合物
を室温にて２時間攪拌した。水（20ml）を添加し、層を
分離し、その水槽について塩化メチレンで２回（2x20m
l）抽出した。

混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で
蒸発させ、粗油状物としてとして上記標題の表題の化合
物を得た（0.7g、収率99％）。シリカゲルによる精製
（溶出液：塩化メチレン／メタノール（19:1））を行っ
て、（2R,3R,4R）−１−アセチル−3,4−ジベンジロキ
シ−２−ベンジロキシメチルピロリジン（0.595g、収率
83％）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.28（ｍ、15H）;4.65
−4.33（ｍ、7H）;4.12−3.46（ｍ、6H）;2.06（ｓ）及
び2.00（ｓ）（全部で3H）。

例13 （2R,3R,4R）−１−アセチル−3,4−ジヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチルピロリジン（化合物13）：上記の標題化合物は、化合物９について説明したのと
同様に、（2R,3R,4R）−１−アセチル−3,4−ジベンジ
ロキシ−２−ベンジロキシメチルピロリジン（化合物1
2）（0.595g、1.3mmol）、エタノール（30ml）、メタノ
ール（10ml）、10％Pd/C（0.10g）及び触媒量の1M塩酸
を用いて合成した。その生成物をシリカゲルを用いて精
製（溶出液：酢酸エチル／メタノール（1:1））するこ
とにより、（2R,3R,4R）−１−アセチル−3,4−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（0.2g、収
率:86％）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CD₃OD）：δ4.10（ブロードｓ、2
H）;3.95−3.70（ｍ、4H）;3.51−3.38（ｍ、1H）;2.20
（ｓ）及び2.10（ｓ）（全部で3H）．例14 （2R,3R,4R）−１−アリル−3,4−ジベンジロキシ−２
−ベンジロキシメチルピロリジン（化合物14）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）を、メチルイソブ
チルケトン（15ml）に溶解した。トリエチルアミン（0.
53ml、3.8mmol）及びヨウ化カリウム（0.04g）を添加し
た。その混合物を窒素ガスの存在下において、80℃で４
時間、並びに室温で24時間攪拌し、減圧で蒸発させた。
水（40ml）を加え、塩化メチレンにより抽出（3x40ml）
し、有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧で蒸
発させて、黄色油状物とした。この粗生成物をシリカゲ
ル（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル（9:1））で精製
し、（2R,3R,4R）−１−アリル−3,4−ジベンジロキシ
−２−ベンジロキシメチルピロリジン（0.91g、収率:81
％）を油状物として得た。

ppmでの¹HMR（CDCl₃）：δ7.28（ｍ、15H）;6.02−5.
82（ｍ、1H）;5.25−5.05（ｍ、2H）;4.50（ｍ、4H）;
4.45（ｓ）及び4.43（ｓ）（全部で2H）;3.89（ｍ、2
H）;3.67−3.48（ｍ、3H）;3.20（ｓ）及び3.13（ｓ）
（全部で1H）;3.02（dd、1H）;2.78（dd、1H）;2.60（d
d、1H）。

例15 （2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１−プロピルピロリジン（化合物15）：上記の標題化合物は、化合物９について説明したのと
同様にして、（2R,3R,4R）−１−アリル−3,4−ジベン
ジロキシ−２−ベンジロキシメチルピロリジン（化合物
14）（0.910g、2.1mmol）、エタノール（100ml）、10％
Pd/C（0.2g）及び過剰の1M塩酸を用い、アミンを塩酸塩
に転化することにより合成した。溶媒を減圧で蒸発させ
た後、その化合物をシリカゲル（溶出液:2−プロパノー
ル/25％水酸化アンモニウム）で精製し、黄色結晶とし
て（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチル−１−プロピルピロリジン（0.279g、収率:78）
を得た。融点:79−80℃。

ppmでの¹H−NMR（CD₃OD）：δ3.92（ｍ、2H）;3.67
（ｍ、2H）;3.03（ｓ）及び2.98（ｓ）（全部で1H）;2.
87−2.59（ｍ、2H）;2.46−2.20（ｍ、2H）;1.50（ｍ、
2H）;0.90（ｔ、3H）。

例 16 （2R,3R,4R）−１−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチルピロリジン（化合物16）：塩酸（2R,3R,4R）−２−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ
キシメチルピロリジン（化合物２）（0.265g、1.6mmo
l）を乾燥メタノール（25ml）中に溶解し、そこにベン
ズアルデヒド（0.159ml、1.6mmol）及びシアノボロヒド
リドナトリウム（0.098g、1.6mmol）を添加した。無水
塩化水素ジエチルエーテル溶液（2M）を滴下により加え
pH6に調整した。得られた混合物を窒素ガスの存在下に
て、室温で24時間攪拌し、減圧で蒸発させた。シリガケ
ル（溶出液:2−プロパノール／メタノール（4:1））を
用いて精製し、（2R,3R,4R）−１−ベンジル−3,4−ジ
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（0.304
g、収率:87％）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.40−7.20（ｍ、5H）;
4.10（ｄ、Ｊ＝14Hz、1H）;3.92（ｍ、2H）;3.70（ｍ、
2H）;3.50（ｄ、Ｊ＝14Hz、1H）;2.90−2.60（ｍ、3
H）。

例 17 （2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−（2,3−ジヒドロキシプロパン−１−イ
ル）ピロリジン（化合物17）：上記の標題化合物は、化合物10について説明したのと
同様にして、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２
−ベンジロキシメチルピロリジン（化合物１）（0.5g、
1.2mmol）、メタノール（30ml）、グリセルアルデヒド
（0.134g、1.5mmol）及びシアノボロヒドリド（0.094
g、1.5mmol）を用いて合成した。シリカゲル（溶出液：
酢酸エチル）を用いてこの粗生成物を精製し、（2R,3R,
4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキシメチル
−１−（2,3−ジヒドロキシプロパン−１−イル）ピロ
リジン（0.424g、収率:72％）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.28（ｍ、15H）;4.48
（ｓ、4H）;4.43（ｍ、2H）;3.95（ｍ、1H）;3.84
（ｍ、1H）;3.78−3.25（ｍ、8H）;3.23（ｓ）及び3.18
（ｓ）（全部で1H）;3.02−2.39（ｍ、4H）。

例 18 （2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チル−１−（2,3−ジヒドロキシプロパン−１−イル）
ピロリジン・塩酸塩（化合物18）：上記の標題化合物は、化合物９について説明したのと
同様にして、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２
−ベンジロキシメチル−１−（2,3−ジヒドロキシプロ
パン−１−イル）ピロリジン（化合物17）（0.424g、0.
89mmol）、エタノール（80ml）、10％Pd/C（0.1g）及び
過剰の4M塩酸を用いて、アミンを塩酸塩に転化して合成
した。塩酸（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−１−（2,3−ジヒドロキシプロパン−
１−イル）ピロリジンを、白色結晶として（0.216g、収
率:100％）得て、融点は230℃以上（分解）であった。

ppmでの¹H−NMR（CD₃OD）：δ4.22（ブロードｓ、1
H）;4.0（ｍ、4H）;3.8−3.2（ｍ、7H）．例 19 （2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−（２−フタルイミドエチル）ピロリジン
（化合物19）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチルピロリジン（化合物１）（0.73g、1.8mmo
l）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（0.686
g、2.7mmol）、トリエチルアミン（0.5ml、3.6mmol）及
び触媒量のヨウ化カリウムを乾燥ジメチルホルムアミド
（30ml）中に溶解した。この混合物を24時間70℃にて攪
拌し、室温まで冷やし、減圧で蒸発させた。水（60ml）
を加え、塩化メチレンで抽出（3x60ml）し、硫酸マグネ
シウムで有機層を乾燥し、減圧で蒸発させて油状物を得
た。シリカゲル上での二度の精製（溶出液1:ヘプタン／
酢酸エチル（1:1）、溶出液2:ペトロリチウムエーテル
／ジエチルエーテル（2:1））により、（2R,3R,4R）−
3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキシメチル−１−
（２−フタルイミドエチル）ピロリジン（0.64g、収率:
61％）を油状物として得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.72（ｍ、2H）;7.60
（ｍ、2H）;7.24（ｍ、15H）;4.50（ｍ、4H）;4.40
（ｍ、2H）;4.00−3.64（ｍ、4H）;3.53−3.23（ｍ、4
H）;2.79（dd、1H）;2.28（dd、1H）;2.7−2.S（ｍ、1
H）。

例 20 （2R,3R,4R）−１−（２−アミノエチル）−3,4−ジベ
ンジロキシ−２−ベンジロキシメチルピロリジン（化合
物20）：（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロ
キシメチル−１−（２−フタルイミドエチル）ピロリジ
ン（化合物19）（0.64g,1.1mmol）をエタノール（20m
l）中に溶解し、ヒドラジン・水和物（0.215ml、4.4mmo
l）を添加した。その透明溶液を40℃で４時間、更に室
温で18時間攪拌した。この白色沈殿物を濾過により除去
し、濾液を減圧で蒸発させた。その残渣を、塩酸水溶液
と塩化メチレンとの間で分配させた。その水層を2N水酸
化ナトリウムでpH11に調整し、塩化メチレン（2x100m
l）及びジエチルエーテル（100ml）で抽出した。合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧
で蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。シリカゲ
ル上での精製（溶出液：酢酸エチル）により、（2R,3R,
4R）−１−（２−アミノエチル）−3,4−ジベンジロキ
シ−２−ベンジロキシメチルピロリジン（0.015g）を油
状物として得た。

ppmでの¹HMR（CDCl₃）：δ7.22（ｍ、15H）;4.50
（ｍ、4H）;4.40（ｍ、2H）;3.95（ｍ、1H）;3.83
（ｍ、1H）;3.65−3.30（ｍ、4H）;3.29（ｓ）及び3.24
（ｓ）（全部で1H）;3.13−2.98（ｍ、1H）;2.82（dd、
1H）;2.67（dd、1H）;2.6（ｍ、1H）。

例 21 （2R,3R,4R）−１−（２−アミノエチル）−3,4−ジヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（化合物2
1）：上記の標題化合物は、化合物９について説明したのと
同様にして、（2R,3R,4R）−１−（２−アミノエチル）
−3,4−ジベンジロキシ−２−ジベンジロキシメチルピ
ロリジン（化合物20）を出発物質に用いて合成した。

例 22 （2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキ
シメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
（化合物22）：上記の標題化合物は、化合物８について説明したのと
同様にして、（2R,3R,4R）−3,4−ジベンジロキシ−２
−ベンジロキシメチルピロリジン（化合物１）（0.51
g、1.27mmol）及び２−クロロエタノール）0.1ml、1.49
mmol）を出発物質に用いて製造した。（2R,3R,4R）−3,
4−ジベンジロキシ−２−ベンジロキシメチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを、金色油状物
（0.48g、収率:85％）として得た。

ppmでの¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.3（ｍ、15H）;4.5
（ｍ、6H）;4.0（ブロードｄ、1H）;3,9（ブロードｄ、
1H）;3.6（ｍ、4H）;3.25（ｄ、1H）;3.05（ｍ、1H）;
2.9（ｍ、1H）;2.68（dd、1H）;2.6（dt、1H）。

例 23 （2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン・塩酸
塩（化合物23）上記の標題化合物は、出発物質に（2R,3R,4R）−3,4
−ジベンジロキシ−２−ベンジロキシメチル−１−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン（化合物22）を用いて
合成した。（3R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−１−
（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルピロ
リジン・塩酸塩を金色油状物（0.23g、収率:100％）と
して得た。

ppmでの¹H−NMR（CD₃OD）：δ4.2（ブロードｓ、1
H）、3.85−4.05（ｍ、5H）;3.5−3.8（ｍ、4H）;3.25
−3.4（ｍ、1H）。

例 24 実験方法及び結果 In vivo実験には、３時間絶食させた雌性ob/OBマウス
（20g）を使用した。試験化合物又はNaCl（0.9％；対照
群）は、静脈内（以後i.v.と記す）に投与した。肝から
のグリコーゲン由来の糖の放出を増大させるため、グル
カゴンを皮下注射（以後s.c.と記す）により投与した。
血液試料は眼窩静脈から採取し、グルコースオキシダー
ゼ法を用いてグルコースを分析した。

ラット肝細胞を標準的な２段階コラーゲン法により単
離し、コラーゲンコートした培養皿上で、デキサメタゾ
ン（0.1μＭ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（（1
00u/100μ）/ml）及びインスリン（1nM）を添加した199
培地中において72時間培養した。最後の24時間の間は、
肝細胞を高濃度インスリン（5nM）及び高濃度のグルコ
ース（15mM）の存在下で培養し、その結果グルコースは
グリコーゲンとして取り込まれた。そのため実験時に
は、細胞は食餌を与えた動物からの肝に擬態した。

48時間の培養後に、細胞を２回洗浄し、グルコースを
含有せず平衡化塩類を含有した20Mm HEPES実験用緩衝液
を添加することにより実験を開始した。試験化合物は、
この実験用緩衝液と同時に添加した。幾つかの培養皿に
は、肝細胞からのグルコース産生を刺激するために、10
分後にグルカゴン（0.5nM）を添加した。実験開始70分
後に、上清中へのグルコースの放出（これは肝細胞のグ
ルコース産生を反映している）を測定し、細胞内DNA含
有量に標準化した。

フォスフォリラーゼは、シグマ社から購入したもの、
或いはスタルマンズら（Stalmans et al）の方法を用い
てラット肝臓から抽出したものを使用した（Eur.J.Bilc
hem.49（1974）,415）。フォスフォリラーゼの活性は、
バーグメイヤー（Bergmeyer）により示された方法（198
3;Meth.of Enzymatic Analysis、２、293−295、Weinhe
im、（ed.）Verlag Chemie）により決定した。

グリコーゲンの脱枝酵素（debranching emzyme）、即
ち、α−1,6−グルコシダーゼの活性は、ブラウン・ア
ンド・ブラウンの記述に従って決定した（1966;Meth.In
Enzymology,8,515−524,Neufeld and Ginsburg（Ed
s.）Academic Press）。

下記の表１は、グルカゴン媒介性の血漿グルコース増
大を低下させる際の、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（化合物２）の効
力を証明している。この結果は、対照動物群での効果、
並びにα−1,6−グルコシダーゼのモデル阻害剤である
１−デオキシノジリマイシン（１−deoxynojirimycin:
以下dNOJと示す）の６倍量で処理した動物群ので効果と
比較されている。

表１は、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジン（化合物２）が、血中グルコ
ースを低下させるための強力な成分であることを証明し
ている。これとは対照的に、α−1,6−グルコシダーゼ
阻害剤であるdNOJは、血中グルコースを減少させること
は出来なかった。

下記の表２は、基底状態とグルカゴン刺激によるグリ
コーゲン分解時で得られた、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（化合物
２）についての結果について示している。この結果は、
α−1,6−グルコシダーゼ阻害剤であるdNOJにより発揮
された結果と比較されている。

上記の結果は、（2R,3R,4R）−3,4−ジヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチルピロリジン（化合物２）が基礎時
およびグルカゴン刺激時の肝細胞グルコース産生を阻害
する能力を有するのに対して、α−1,6−グルコシダー
ゼ（dNOJ）の阻害は肝グルコース産生を抑制するには不
十分であったことを明瞭に示している。

表３は、様々な細胞活性および酵素活性に対する、種
々の２−メチルピロリジン類の有効性およびdNOJの有効
性を比較している。

本発明の２−メチルピロリジン類は、有効な肝細胞グ
ルコース産生阻害剤であることが、表３中に示されたデ
ータから明白である。更にまた、これらの化合物は、同
様な低濃度でフォスフォリラーゼを阻害したことが証明
されている。

表３はまた、肝α−1,6−グルコシダーゼの強力なモ
デル阻害剤は、肝細胞グルコース産生、又はフォスフォ
リラーゼを阻害できないことを証明している。

α−1,6−グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物に富ん
だ食事に関連した血中グルコースを減少させる成分であ
ることが認められているが、本発明の化合物が、肝のグ
ルコース生産に起因する血中グルコース、即ち絶食下の
血中グルコースを減少させるという発見は新規であり、
驚くべきことである。この驚くべき側面は、α−1,6−
グルコシダーゼのモデル阻害剤、即ちdNOJ、の否定的な
結果によっても実証される。これらの結果は、ボーレン
とストルマン（Bollen and Stalmans:Eur.J.Biochem.18
1（1980）,775）によって提示された結果と一致する
が、彼らはまた、α−1,6−グルコシダーゼ阻害剤は、
肝細胞グルコース産生の阻害には不十分であると結論付
けていた。更に、セルスら（Sels）によって、タイプ２
糖尿病患者の絶食中の血漿グルコースは、α−1,6−グ
ルコシダーゼ阻害剤であるミグリトール（miglitol）で
治療した後も減少しないことが明瞭に示された（Nether
land J.Med.44（1994）,198）。

結論として、以上のデータは、本発明の化合物が血中
グルコースを減少させ、また肝細胞でのグルコース産生
を阻害することを証明している。また、本発明に従う式
Ｉの化合物による血中グルコース及び肝細胞グルコース
産生の減少は、フォスフォリラーゼの阻害より媒介され
ることが証明された。結局、式Ｉの化合物は、基礎状態
時及びグルカゴン刺激時の両者において、肝細胞からの
グルコース産生を抑制するために使用することが可能で
ある。そのため、式Ｉの化合物は糖尿病の治療に有用で
あろう。

例 25 錠剤：経口投与に適し、且つ下記の成分を含む錠剤は、それ
自体公知の方法により、活性物質及び補助を顆粒にし、
それらを錠剤化することによって製造される。

典型的な錠剤は、50mgの式Ｉの化合物、100mgの乳
糖、30mgのコーンスターチ、3mgの粉末タルク、3mgのコ
ロイド状二酸化硅素及び2mgのステアリン酸マグネシウ
ムを含有する。

例 26 カプセル：経口投与に適し、且つ下記の成分を含むカプセル錠
は、それ自体公知の方法により、活性物質を補助物質と
混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することによ
って製造される。

典型的なカプセルは、50mgの式Ｉの化合物、100mgの
乳酸、30mgのコーンスターチ、3mgの粉末タルク、3mgの
コロイド状二酸化硅素及び2mgのステアリン酸マグネシ
ウムを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヤコブセン、パレデンマーク国、デーコー − 3500 バエルロセ、ラングカエル・バエンゲ 14 (72)発明者クリスチアンセン、マリットデンマーク国、デーコー − 2860 ソボルグ、グスタフ・エスマンス・アレ２ (72)発明者ノルスコフ − ラウリツセン、ライフデンマーク国、デーコー − 4733 タッペルノイエ、ストランドベイエン 80 (72)発明者ナエルム、ラルスデンマーク国、デーコー − 2900 ヘレルップ、アルルネベイ 14 (56)参考文献特開昭61−171465（ＪＰ，Ａ) 特開平２−172972（ＪＰ，Ａ) 特開平６−25157（ＪＰ，Ａ) 特開平２−212470（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−118360（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/40 C07D 207/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物の光学異性体又はそ
の薬学的に許容される塩類若しくは水和物であって、該
光学異性体がピロリジンの（2R、3R、4R）異性体である
化合物の、肝臓によるグリコーゲン産生を阻害する医薬
を製造するための有効成分としての使用。ここで、 R¹は水素であるか又は、 R¹はアシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキル
であって、これらは全て、任意に１以上のヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、N,N−ジア
ルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換
されたフェニル又はアルコキシカルボニル基で置換され
ている、 R²は水素であり、 R³及びR⁴はヒドロキシであり、 R⁵はヒドロキシメチルである。
【請求項２】一般式（Ｉ）の化合物の光学異性体又はそ
の薬学的に許容される塩類若しくは水和物であって、該
光学異性体がピロリジンの（2R、3R、4R）異性体である
化合物の、肝グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する医
薬を製造するための有効成分としての使用。ここで、 R¹は水素であるか又は、 R¹はアシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキル
であって、これらは全て、任意に１以上のヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、N,N−ジア
ルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換
されたフェニル又はアルコキシカルボニル基で置換され
ている、 R²は水素であり、 R³及びR⁴はヒドロキシであり、 R⁵はヒドロキシメチルである。
【請求項３】一般式（Ｉ）の化合物の光学異性体又はそ
の薬学的に許容される塩類若しくは水和物であって、該
光学異性体がピロリジンの（2R、3R、4R）異性体である
化合物の、糖尿病を治療する医薬を製造するための有効
成分としての使用。ここで、 R¹は水素であるか又は、 R¹はアシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキル
であって、これらは全て、任意に１以上のヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、N,N−ジア
ルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換
されたフェニル又はアルコキシカルボニル基で置換され
ている、 R²は水素であり、 R³及びR⁴はヒドロキシであり、 R⁵はヒドロキシメチルである。
【請求項４】R¹が水素、任意に１以上のヒドロキシ、ア
ルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、N,N−ジアル
キルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルで置換
されているアシル又はアルキルである請求項１〜３のい
ずれかに記載の使用。
【請求項５】R¹がメチルである請求項１〜３のいずれか
に記載の使用。
【請求項６】任意に置換されているフェニル基が、１以
上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロ
アルキル又はシアノ基で置換されたフェニルである請求
項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】一般式（Ｉ）の化合物が、（2R、3R、4R）
−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチル−１−メチルピロリジン、（2R、3R、4R）−
１−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチルピロリジン、（2R、3R、4R）−3,4−
ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−プロピルピ
ロリジン、（2R、3R、4R）−１−ブチル−3,4−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン、（2R、3R、
4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１
−（2,2,2−トリフルオロエチル）ピロリジン、（2R、3
R、4R）−１−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒ
ドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（2,3−ジヒドロ
キシプロピ−１−イル）ピロリジン、（2R、3R、4R）−
3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（1,3
−ジヒドロキシプロピ−２−イル）ピロリジン、（2R、
3R、4R）−１−（２−アミノエチル）−3,4−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチルピロリジンである請求項１
〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項８】一般式（Ｉ）の化合物が（2R、3R、4R）−
3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン
である請求項１に記載の使用。
【請求項９】一般式（Ｉ）の化合物が（2R、3R、4R）−
3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン
である請求項２に記載の使用。
【請求項１０】一般式（Ｉ）の化合物が（2R、3R、4R）
−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ンである請求項３に記載の使用。
【請求項１１】医薬として使用するための、一般式
（Ｉ）の化合物の光学異性体又はその薬学的に許容され
る塩類若しくは水和物であって、該光学異性体がピロリ
ジンの（2R、3R、4R）異性体である化合物。ここで、 R¹は水素であるか又は、 R¹はアシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキル
であって、これらは全て、任意に１以上のヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、N,N−ジア
ルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、任意に置換
されたフェニル又はアルコキシカルボニル基で置換され
ている、 R²は水素であり、 R³及びR⁴はヒドロキシであり、 R⁵はヒドロキシメチルである。但し、一般式（Ｉ）の化合物は1,4−ジデオキシ−1,4−
イミノ−Ｄ−アラビニトール、1,4−ジデオキシ−1,4−
イミノ−［Ｎ−メチル］−Ｄ−アラビニトール、（2R、
3R、4R）−１−アセチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチルピロリジンではない。
【請求項１２】R¹が水素、任意に１以上のヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、N,N−ジア
ルキルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルで置
換されているアシル又はアルキルである請求項11に記載
の化合物。
【請求項１３】任意に置換されているフェニル基が、１
以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオ
ロアルキル又はシアノ基で置換されたフェニルである請
求項11〜12のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】（2R、3R、4R）−１−シクロプロピルメ
チル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロ
リジン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−１−プロピルピロリジン、（2R、3R、
4R）−１−ブチル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチルピロリジン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチル−１−（2,2,2−トリフル
オロエチル）ピロリジン、（2R、3R、4R）−１−ベンジ
ル−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリ
ジン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ
ン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒドロ
キシメチル−１−（2,3−ジヒドロキシプロピ−１−イ
ル）ピロリジン、（2R、3R、4R）−3,4−ジヒドロキシ
−２−ヒドロキシメチル−１−（1,3−ジヒドロキシプ
ロピ−２−イル）ピロリジン、（2R、3R、4R）−１−
（２−アミノエチル）−3,4−ジヒドロキシ−２−ヒド
ロキシメチルピロリジンである請求項11に記載の化合
物。