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JP3142136B2 - 加圧エアロゾル組成物 - Google Patents

加圧エアロゾル組成物

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JP3142136B2
JP3142136B2 JP05505930A JP50593093A JP3142136B2 JP 3142136 B2 JP3142136 B2 JP 3142136B2 JP 05505930 A JP05505930 A JP 05505930A JP 50593093 A JP50593093 A JP 50593093A JP 3142136 B2 JP3142136 B2 JP 3142136B2
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JP
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copolymer
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pvp
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JP05505930A
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JPH07502262A (ja
Inventor
ミストリー，スレツシユ・ナガルバイ
ギブソン，マーク
Original Assignee
フアイソンズ・ピーエルシー
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450754&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3142136(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Priority claimed from GB919120675A external-priority patent/GB9120675D0/en
Priority claimed from GB919124661A external-priority patent/GB9124661D0/en
Priority claimed from GB929203212A external-priority patent/GB9203212D0/en
Application filed by フアイソンズ・ピーエルシー filed Critical フアイソンズ・ピーエルシー
Publication of JPH07502262A publication Critical patent/JPH07502262A/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]

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  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は加圧エアロゾル組成物、特に、吸入医薬組成
物に関する。
医薬の投与、およびその他の用途に用いられる加圧エ
アロゾルは、従来、噴射剤として１種以上の液化クロロ
フルオロカーボン（CFC）を含有している。このような
物質は望ましい蒸気圧を有し（または望ましい範囲の蒸
気圧を達成するように望ましい比率で混合することがで
きる）、そして実質的に無味無臭であることから、上記
した用途に適している。
近年、超高層大気におけるオゾン層の破壊がますます
問題となっている。これはCFCの大気圏への放出による
ものと考えられており、CFCの全用途における代替物の
研究が行われている。この目的のために、多くの用途の
エアロゾルは、現在、窒素または炭化水素のような加圧
ガスを用いて加圧されている。しかしながら、このよう
な噴射剤は毒性を有し、そして／または、キャニスター
内の圧力が装置を使用する度に低下し再現性のない投与
になってしまうため、吸入投与での使用には適さない。
エアロゾル噴射体としてのヒドロフルオロカーボンの
使用も示唆されている。しかしながら、ヒドロフルオロ
アルカンに可溶性であり、医薬の懸濁液を安定化させる
ことのできる懸濁剤を見出すことはかなりの困難があっ
た。
意外にも、ある種の重合体がエアロゾル噴射剤に可溶
性であり、かつ医薬組成物を安定化できることを発見し
た。
即ち、本発明により、液化ヒドロフルオロアルカン、
それに分散性の粉末状医薬および液化ヒドロフルオロア
ルカンに可溶性の重合体からなり、その重合体がアミド
含有単位およびカルボン酸エステル含有単位から選択さ
れる反復構造単位を有することを特徴とする、加圧エア
ロゾル組成物が提供される。
重合体は同じ反復構造単位よりなる重合体であるホモ
ポリマーであってよく、あるいは、アミド含有単位また
はカルボン酸エステル含有単位の外に反復単位を有する
ような共重合体であってよい。重合体は、アミド含有単
位およびカルボン酸エステル単位の共重合体であっても
よい。このような共重合体はブロック共重合体またはラ
ンダム共重合体の何れかであってよい。
アミド基を有する反復構造単位を有する重合体が好ま
しい。アミド含有単位は１−エチレン−ピロリジン−２
−オンであるのが特に好ましい。重合体が反復１−エチ
レン−ピロリジン−２−オンを有するホモポリマー、即
ちポリビニルピロリドンであるのが更に好ましい。
広範囲の平均分子量を有するポリビニルピロリドンが
一般的に許容できる懸濁液となることが判った。重合体
はその重量平均分子量、粘度平均分子量または数平均分
子量により特徴づけられるが、重合体、特にポリビニル
ピロリドンのような重合体は、Fikentscher式を用いた
粘度測定から決定されるＫ値により特徴付けるのがより
普通である（H.Fikentscher,Cellusochemie,1932,13,58
−64および71−74）。特に、10〜150、より好ましくは1
5〜120のＫ値を有する重合体が好ましい。適当な特定の
Ｋ値およびその範囲は、10〜14、15〜18、29〜32、88〜
100および115〜125である。
カルボン酸エステル含有反復構造単位を有する適当な
重合体には、ポリ酢酸ビニル、および、酢酸ビニルとビ
ニルピロリドンとの共重合体、即ちポリビニルピロリド
ン／酢酸ビニル共重合体が包含される。重量平均分子量
250,000のポリ酢酸ビニルが特に安定な懸濁液となるこ
とが解った。
適当なその他の重合体としては、アクリル酸／メタク
リル酸エステル共重合体、特にメチルおよびエチルエス
テルの基が低含量のトリメチルアンモニウムメチル基
で、好ましくは1:20の比、特に好ましくは1:40の比で置
き換えられているような共重合体である。重量平均分子
量が150,000であるような共重合体が適当な懸濁液とな
ることが解った。
組成物中の重合体の量は、分散させるべき活性成分、
その濃度、および、選択される特定の重合体による。し
かしながら、一般的に、重合体の量は0.00001〜10％w/
w、より好ましくは0.0001〜５％w/w、特に好ましくは0.
001〜１％w/wである。
組成物は、重合体のほかに、その他の賦形剤、特に弁
の潤滑性を改善することを意図した賦形剤、および、フ
レーバーを改良するための賦形剤を含有してよい。適当
な特定の潤滑剤としては、ポリエトキシル化化合物、特
に、ポリエチレングリコールがある。平均分子量200〜3
000、好ましくは400〜2000、例えば1500を有するポリエ
チレングリコールが好ましい。潤滑剤として使用してよ
いその他のポリエトキシル化化合物はポリソルベート、
例えばポリソルベート80、およびアルキルアリールポリ
エーテルアルコール、例えばチロキサポールである。適
当なその他の潤滑性賦形剤には、高分子量の完全にハロ
ゲン化されたクロロフルオロカーボン類および中鎖脂肪
酸のエステルが包含される。組成物中の潤滑剤の量は、
組成物のその他の成分、活性成分、弁の性質等により異
なる。一般的に、0.01〜４％w/w、より好ましくは0.1〜
２％w/wの濃度が好ましい。
組成物に添加してよいフレーバー改良賦形剤として
は、ペパーミント油、メントール、デントミント（商品
名）、サッカリンおよびサッカリンナトリウムが包含さ
れる。フレーバー改良賦形剤が固体である場合は、微細
化するのが好ましい。濃度は個々の組成およびフレーバ
ー改良賦形剤により異なる。一般的に0.005〜４％w/w、
より好ましくは0.01〜１％w/wの濃度が好ましい。
「ヒドロフルオロアルカン」という用語は、一般式Cx
HyFz〔式中ｘは１〜３の整数であり、ｙ＋ｚ＝2x＋２で
あり、そしてｙおよびｚはともに少なくとも１である〕
を有する化合物を示す。
特に好ましいヒドロフルオロアルカンはCF3CFH2（噴
射剤134a）、CH3CHF2（噴射剤152a）およびCF3CHFCF
3（噴射剤227）である。噴射剤227を含有する組成物が
特に好ましい。
一般的に、噴射剤混合物の蒸気圧はエアロゾル噴射剤
に適し許容される範囲でなければならない。蒸気圧は、
ヒドロフルオロアルカン１種類以上および／またはその
他のいくつかの適当な蒸気圧改良剤を適切な比率で混合
することにより変化させてよい。
混合物の蒸気圧は20〜100psig、より好ましくは40〜8
0psigの範囲、例えば約60psigであるのが好ましい。
場合により、噴射剤中の重合体または他の賦形剤の溶
解度を増大させることができるような賦形剤を組成物に
添加することが好都合であることが判った。一般的に、
選択される重合体は、噴射剤中の溶解度が少なくとも0.
0001％w/w、好ましくは少なくとも0.001％w/w、更に好
ましくは0.01％w/wそして特に好ましくは0.1％w/wであ
ることが判った。重合体の溶解度を増大させることので
きる賦形剤には、液化噴射剤よりも極性の大きい液体賦
形剤が包含され、ここで極性は、欧州特許出願第0 372
777号に記載されているように、相対Kauriブタノール値
に関して定義される。適当な特定の賦形剤にはアルコー
ル類、例えばエタノールおよびイソプロパノールが包含
される。しかしながら、欧州特許出願第0 372 777号の
記載とは対照的に、このような賦形剤は極めて僅かの量
でのみ必要であることが判った。特に、良好な組成物
は、噴射剤134a中、重合体としてポリビニルピロリドン
を用いて種々の活性成分、および10％w/w未満、好まし
くは５％w/w未満、より好ましくは２％w/w未満、例えば
0.2％w/wのエタノールと一緒に調製できることを発見し
た。
本発明により噴射剤混合物中に分散してよい医薬に
は、肺および／または鼻に加圧エアロゾル製剤吸入によ
り従来投与されているすべての医薬が包含される。この
ような医薬としては、可逆性閉塞性気道疾患の予防また
は緩和治療に用いられる薬剤、例えば、ナトリウムクロ
モグリケート、ネドクロミルナトリウム、吸入用ステロ
イド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオ
ン酸フルチカゾン、ブデソニドおよびチプレダン、およ
び、気管支拡張剤、例えばサルブタモール、レプロチロ
ール、ターブタリン、ホルモテロール、ピルブテロー
ル、イソプレナリン、サルメテロール、フェノテロール
およびこれらの塩、および抗コリン作用剤、例えば臭化
イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよびアトロ
ピンおよびこれらの薬剤の２種以上の組合せ、例えば予
防薬と気管支拡張剤、例えばナトリウムクロモグリケー
トとサルブタモールとの組合せが包含される。
適当なその他の医薬には、抗ビスタミン剤、例えば、
クレマスチン、ペンタミジンおよびそれらの塩、アセチ
ル−β−メチルコリンブロミド、ペプチドホルモン類、
例えばインスリンおよびアミリン、ブラディキニン拮抗
剤、PLA2阻害剤、PAF拮抗剤、リポキシゲナーゼ阻害
剤、ロイコトリエン拮抗剤、CNS活性化剤、例えばNMDA
拮抗剤、グルタメート拮抗剤、CCKアゴニストおよびア
ンタゴニスト；マクロライド化合物、例えばFK506、ラ
パマイシン、シクロスポリンおよび構造的に関連する化
合物、ビタミン類、ワクチン類、例えばMMRワクチンお
よびポリオワクチンおよび遺伝子治療用ベクター、例え
ば嚢胞性線維症のような遺伝子的疾患を治療するための
遺伝子を有するプラスミドが包含される。
医薬が肺への供給を意図するものである場合は、これ
は粒子の大部分が肺の深部に浸透できるような径を有す
るような粒度分布を有するのが好ましい。特に、医薬は
好ましくはマス（固まり）中央値直径0.01〜10μｍ、よ
り好ましくは0.1〜４μｍ、例えば２または３μｍを有
する。
組成物中の医薬の量は活性成分の性質および治療する
症状により異なる。しかしながら、組成物は好ましくは
医薬0.01〜15％w/w、好ましくは0.1〜10％w/w、そして
最も好ましくは0.5〜５％w/wを含有する。
本発明の別の態様によれば、ここに記載したように粉
末状の医薬および重合体を液化ヒドロフルオロアルカン
に分散させることからなる加圧エアロゾル組成物を製造
する方法が提供される。
特に、組成物はコールド充填または加圧充填法により
製造してよい。コールド充填の場合は、成分を冷却混合
容器内に入れ、冷却された液化噴射剤を添加し、激しく
撹拌して分散物を形成する。あるいは、冷却された噴射
剤の一部の中の成分からスラリーを形成し、残りの液化
噴射剤を激しく撹拌しながら添加する。次に分散した組
成物の等分した一部を冷却したエアロゾルの缶に充填
し、適当な弁、例えば計量弁を用いて密封する。
加圧充填においては、成分を加圧容器に入れ、液化噴
射剤を加圧下、弁を介して添加し、次に液化分散組成物
中の成分の分散物を、加圧下、弁を介して適切な弁、例
えば計量弁を装着した適当な缶に充填する。
本発明の組成物は重合体の溶解度が、医薬の良好な分
散およびエアロゾル弁の円滑な操作が確実な点で有利で
ある。
本発明の組成物はまた、実質的に無味無臭で、吸入投
与に適する蒸気圧を有し、特にクロロフルオロカーボン
を含有する組成物と比較した場合に、環境上安全で許容
できるものである点においても有利である。更に、オレ
イン酸およびソルビタントリオレエートのような従来の
界面活性剤を含有する相当する組成物よりも刺激性が低
い。
本発明の組成物の性能は下記の試験方法を用いて評価
できる。
1.沈降時間 組成物の入ったガラスビンを５分間穏やかに振とう
し、次に直立させる。ビンを直立させた時間と噴射剤中
の粉末の凝集または分離が初めて出現する時間の間隔を
測定する（S1）。完全に分離するまで時間を測定する。
この場合、活性成分が浮遊するかまたは沈降するかによ
って、上または底から噴射剤を通して標準的な新聞記事
の３行が読み取れるような時間と定義する（S2）。組成
物によっては、完全な分離が起こらない場合がある。こ
のような組成物の場合は、濁度係数１〜５を測定する
が、ここで、１は活性成分の少割合が懸濁しているもの
とし、５は活性成分の大部分が懸濁しているものとす
る。
2.分散試験 計量弁を有する缶中で処方された組成物に対する分散
試験は例えばJ.H.Bell等のJ.Pharm,Sci.,1971,60（1
0）,1559に記載の種類のガラス多段階液体インピンジャ
ーを用いて実施することができる。
3.潤滑性 組成物の潤滑作用を評価するには、製剤を缶に充填
し、リターンスプリングが除去された改良計量弁で缶を
密閉する。弁のステムを圧縮圧力に当て、ニュートン単
位で記録する。これにより組成物の潤滑作用が測定でき
る。
4.投与量均一性 投与量均一性を評価するためには、組成物の入った計
量投与エアロゾル缶を、投与量全てを浮遊運搬するのに
充分な気流を有するフィルター管内に吐出させる。管を
適当な溶媒で洗浄し、医薬量を調べる。マウスピース上
に浮遊運搬された医薬もまた洗浄し、測定する。缶の寿
命期間に亙り評価された用量の変動が投与量均一性の尺
度となる。この試験の変法では、エアロゾル缶を振とう
し、所定時間放置し、上記方法で投与量を評価すること
により、放置後の投与量均一性を測定できる。
5.ケーキ化特性 評価すべき組成物をプラスチックコーティングされた
ガラスビンに充填する。試料を一定時間、例えば３か月
保存して、粉末部分の完全な沈降および圧縮が起こるよ
うにする。その期間の後、ガラスビンを手で完全に反転
させながら穏やかに振とうする。薬剤を完全に再懸濁さ
せるために必要なビンの反転回数を記録する。その回数
が組成物の圧縮度の尺度となる。薬剤粒子の再分散の容
易さは投与量均一性に必須であるため、５回より多い振
とう回数を必要とした組成物は長期保存における問題点
を有する可能性がある。
以下の実施例により本発明を更に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
実施例 方法 必要量の微細化活性成分、懸濁剤およびその他の賦形
剤をプラスチックコーティングしたガラスビンに計量充
填し、適切な弁で封鎖した。次に所望の量の液化噴射剤
を移送ボタンを用いて移送し、ビンの内容物を音波処理
して完全に混合した。特段の記載が無い限り、ビンの充
填容量は20mlであった。
材料 活性成分 全活性成分を微細化した。一般に活性成分は無水であ
るが、ネドクロミルナトリウムおよびナトリウムクロモ
グリケートはその平衡水和物形態で用い、各々は室温で
約10％w/wの水分を含有していた。
ポリエチレングリコール（PEG） 使用したポリエチレングリコールの平均分子量はPEG
の後に200、400などの数字を記載して示した。
ハロカーボン油 ハロカーボン油はHalocarbon Products Corporation
（New Jersey,USA）から入手可能なクロロトリフルオロ
エチレンテロマーの高分子量の完全にハロゲン化された
一連のクロロフルオロカーボンの商品名である。
ミグリオール ミグリオール（Miglyol） 中性油 ミグリオール中性油は中鎖脂肪酸のエステルであり、
分画ココナツ油と称される場合もある。ミグリオールは
Ｈls AGの商標である。
以下に示す油を用いた。
ミグリオール810 分画C8/C10ココナツ油脂肪酸のトリグリセリドであ
り、CTFAによりカプリル酸／カプリン酸オリグリセリド
に分類される。1988年英国薬局法のモノグラフ「分画コ
コナツ油」の基準に合致する。中間的な味およびにおい
を有する低粘度の油であり、０℃未満の濁化点を有す
る。
ミグリオール829 コハク酸に連結した分画C8/C10ココナツ脂肪酸のグル
セリルエステルであり、CTFAによりカプリル酸／カプリ
ン酸／ジグリセリルスクシネートに分類される。濁化点
−30℃未満、アルコールに可溶性、粘度約250mPas、密
度約１である。
ミグリオール840 C8/C10鎖長を有する飽和植物性脂肪酸のプロピレング
リコールジエステルであり、CTFAにより、プロピレング
リコールジカプリレート／ジカプレートに分類される。
ドイツ国薬局法DAR9第１回補則モノグラフ「プロピレン
グリコールオクタノエートデカネート」の基準に一致す
る。濁化点−30℃未満であり90％エタノールに可溶性で
ある。
ポリビニルピロリドン類 使用した全てのポリビニルピロリドン類はＮ−ビニル
ピロリドンのフリーラジカル重合により形成された実質
的に直鎖のホモポリマーである。PVP（K29/32）、PVP
（K90）、PVP（K120）、PVP（C15）およびPVP（C30）は
GAF Chemical Corporationから入手可能であり、商標PL
ASDONE で販売されている。PVP/17PFはKOLLIDON 17PF
を示し、BASFから入手可能なポリビニルピロリドンであ
る（KOLLIDONは登録商標である）。
本発明で使用するポリビニルピロリドンおよびその他
の重合体の製造工程は、非均一な鎖長、即ち種々の分子
量の分子を有する重合体混合物を与える。このような重
合体は通常そのＫ値で特性化されるが、ここでＫはFike
ntscher式を用いて粘度測定により求められる（H.Fiken
tscher,Cellusochemie,1932,13,58−64および71−7
4）。重合体はまた、その平均分子量（ｗ）、粘度平
均分子量（ｖ）および数平均分子量（ｎ）によって
も特性化される。
使用したポリビニルピロリドン類の特性データは以下
のとおりである。
Ｋ ｗ ｖ ｎ PVP 17PF 15−18 9000 − 2500 K29/32 29−32 − − − K90 94±６ 1,280,000 63000 − K120 120±５ 2,800,000 1,450,000 − C15 17±１ 10500 7000 3000 C30 30.5±１ 62500 3800 16500 ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体 ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体はGAF Ch
emical Corporationから入手できる。PVP/VA共重合体の
Ｅ−およびＩ−のシリーズはそれぞれ、エタノール中、
およびイソプロパノール中の50％溶液として供給されて
いる。Ｓ−630は下記に示す特性を有するPVP/VAの白色
の噴霧乾燥重合体である。使用したPVP/VAの特性データ
を以下に示す。
Ｋ値 VP/VA比 PVP/VA Ｓ−630 30−50 60/40 E−535 30−50 50/50 I−535 25−35 50/50 E−335 25−35 30/70 アクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体 使用したアクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体
は低含有量の第４アンモニウム基を有するアクリルおよ
びメタクリル酸のエチルおよびメチルエステルから合成
した共重合体である。これらのアンモニウム基の中性
（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比は1:40であ
る。重量平均分子量は約150000である。使用した重合体
はＲhn Pharma GmbHから入手可能なEUDRAGIT RS PMで
あった（EUDRAGITは登録商標である）。
ポリ酢酸ビニル 使用したポリ酢酸ビニルは約26000の重量平均分子量
を有していた。
A.ポリビニルピロリドンおよび噴射剤227を含有する組
成物 下記の活性成分を下記の濃度で噴射剤227 PLASDONE C
30中PVPとともに処方した（PLASDONEはGAF Chemical Co
rporationの登録商標である）。
ａ） 0.05％w/w PVP（Ｃ−30）使用 1.硫酸ターブタリン 5mg/ml 2.ジプロピオン酸ベクロメタゾン 5mg/ml 3.硫酸サルブタモール 4mg/ml 4.プロピオン酸フルチカゾン 4mg/ml 5.塩酸レプロテロール 10mg/ml 6.臭化水素酸フェノテロール 4mg/ml 7.ナトリウムクロモグリケート 10mg/ml 8.ナトリウムクロモグリケート 50mg/ml 9.臭化イプラトロピウム 0.8mg/ml 10.ペンタミジンイソエチオネート 4mg/ml 11.クレマスチン 4mg/ml 12.アセチル−β−メチルコリンブロミド 10mg/ml 13.ブデソニド 4mg/ml ｂ） 0.1％w/v PVP（17PF）使用 1.臭化水素酸フェノテロール 4mg/ml 2.硫酸ターブタリン 5mg/ml 3.硫酸サルブタモール 4mg/ml ｃ） 0.025％w/v PVP（C30）使用 1.チプレダン 10mg/ml B.ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体を噴射剤
227中に含有する組成物 下記の活性成分を下記に示す濃度で噴射剤227中に処
方した。
ａ） 0.05％w/v PVP/VA S−630使用 1.硫酸ターブタリン 5mg/ml 2.ジプロピオン酸ベクロメタゾン 5mg/ml 3.硫酸サルブタモール 4mg/ml 4.プロピオン酸フルチカゾン 4mg/ml 5.塩酸レプロテロール 10mg/ml 6.臭化水素酸フェノテロール 4mg/ml 7.ナトリウムクロモグリケート 10mg/ml 8.ナトリウムクロモグリケート 50mg/ml 9.臭化イプラトロピウム 0.8mg/ml 10.アセチル−β−メチルコリンブロミド 10mg/ml 11.ブデソニド 4mg/ml ｂ） 0.025％w/v PVP/VA S−630使用 1.チプレダン 10mg/ml C.PVPまたはPVP/VA、噴射剤227およびポリエチレングリ
コールを含有する組成物 0.5％w/v PEG600を用いて下記の活性成分を下記の濃
度で噴射剤227中に処方した。
ａ） 0.05％w/v PVP（C30）使用 1.硫酸サルブタモール 4mg/ml 2.ナトリウムクロモグリケート 50mg/ml 3.塩酸レプロテロール 10mg/ml ｂ） 0.05％w/v PVP/VA S−630使用 1.硫酸サルブタモール 4mg/ml 2.ナトリウムクロモグリケート 50mg/ml 3.塩酸レプロテロール 10mg/ml 4.ブデソニド 4mg/ml ｃ） 0.1％w/v PVP（17PF）使用 1.硫酸ターブタリン 5mg/ml 2.臭化水素酸フェノテロール 4mg/ml D.アクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体および噴
射剤227を含有する組成物 噴射剤227中、0.1％w/v EUDRAGIT RSを用いて下記の
活性成分を下記濃度で処方した（EUDRAGITはＲhn Pha
rma GmbHの商標である）。
ａ）1.ターブタリン 5mg/ml 2.ジプロピオン酸ベクロメタゾン 5mg/ml 3.硫酸サルブタモール 4mg/ml 4.フルチカゾン 4mg/ml 5.塩酸レプロテロール 10mg/ml 6.フェノテロール 4mg/ml 7.ナトリウムクロモグリケート 10mg/ml 8.臭化イプラトロピウム 0.8mg/ml 9.クレマスチン 4mg/ml 10.アセチル−β−メチルコリンブロミド 10mg/ml ｂ） 0.5％w/w PEG600を含有する組成物 11.ジプロピオネートベクロメタゾン 5mg/ml 12.ナトリウムクロモグリケート 50mg/ml 13.塩酸レプロテロール 10mg/ml 14.臭化水素酸フェノテロール 4mg/ml E.噴射剤134a中の組成物 下記の活性成分を噴射剤134a中下記に示す濃度で処方
した。
1.チプレダン 10mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w エタノール 5.0％w/w 2.チプレダン 10mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w エタノール 10.0％w/w 3.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w エタノール 5.0％w/w 4.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w エタノール 10.0％w/w 5.チプレダン 10mg/ml PVP/VA S−630 0.1％w/w エタノール 5.0％w/w 6.チプレダン 10mg/ml PVP（C30） 0.25％w/w エタノール 5.0％w/w 7.チプレダン 10mg/ml PVP（C30） 0.5％w/w エタノール 5.0％w/w 8.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP/VA S−630 0.1％w/w エタノール 5.0％w/w 9.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP/C30 0.25％w/w エタノール 5.0％w/w 10.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.5％w/w エタノール 5.0％w/w 11.チプレダン 10mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w PEG 600 0.5％w/w エタノール 5.0％w/w 12.チプレダン 10mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w PEG 600 0.5％w/w エタノール 10.0％w/w 13.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w PEG 600 0.5％w/w エタノール 5.0％w/w 14.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w PEG 600 0.5％w/w エタノール 10.0％w/w 15.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.05％w/w PEG 600 0.5％w/w エタノール 0.2％w/w 16.ジプロピオン酸ベクロメタゾン 5mg/ml PVP/VA S−630 0.1％w/w エタノール 2.0％w/w 17.ジプロピオン酸ベクロメタゾン 5mg/ml PVP/VA S−630 0.1％w/w エタノール 5.0％w/w 18.ジプロピオン酸ベクロメタゾン 5mg/ml PVP（C30） 0.1％w/w エタノール 5.0％w/w F.ポリ酢酸ビニルを含有する組成物 ａ） 高圧ガス134a中 1.チプレダン 10mg/ml ポリ酢酸ビニル 0.042％w/w 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml ポリ酢酸ビニル 0.042％w/w ｂ） 噴射剤227中 1.チプレダン 10mg/ml ポリ酢酸ビニル 0.035％w/w 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml ポリ酢酸ビニル 0.035％w/w G.種々のＫ値のポリビニルピロリドンを用いた組成物 下記の活性成分を下記のＫ値を有する0.1％w/wポリビ
ニルピロリドンを用いて下記の濃度で噴射剤227中に処
方した。
ａ） PVP（K29/32） 1.チプレダン 10mg/ml 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml 3.ナトリウムクロモグリケート 20mg/ml 4.塩酸レプロテロール 4mg/ml 5.硫酸サルブタモール 4mg/ml ｂ） PVP（K90） 1.チプレダン 10mg/ml 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml ｃ） PVP（K120） 1.チプレダン 10mg/ml 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml ｄ） PVP（C15） 1.チプレダン 10mg/ml 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml H.種々のビニルピロリドン／酢酸ビニル比のポリビニル
ピロリドン／酢酸ビニル共重合体を用いた組成物 チプレダンおよびネドクロミルナトリウムを、下記に
示すビニルピロリドン／酢酸ビニル比を有する0.1％w/w
PVP/VAを用いて、下記に示す濃度で噴射剤227中に処方
した。
ａ） ネドクロミルナトリウム20mg/ml 1.PVP/VA E−535 （50/50） 2.PVP/VA I−535 （50/50） 3.PVP/VA E−335 （30/70） ｂ） チプレダン10mg/ml 1.PVP/VA E−535 （50/50） 2.PVP/VA I−535 （50/50） 3.PVP/VA E−335 （30/70） I.その他のチプレダン処方 J.フレーバー剤を含有する組成物 0.1％w/w PVP/VA S−630を用いて噴射剤227中に下記
組成物を調製した。
1.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml ペパーミント油 0.1％w/w 2.ネドクロミルナトリウム 20mg/ml メントール 0.05％w/w サッカリン 0.03％w/w 3.サプレダン 10mg/ml メントール 0.05％w/w サッカリン 0.03％w/w K.その他の賦形剤を含有する組成物 弁潤滑剤としての種々の賦形剤の作用を調べるために
噴射剤227中に下記組成物を調製した。
ａ） ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP/C30 0.1％w/w 潤滑剤 0.5％w/w メントール 0.05％w/w 微細化サッカリン 0.03％w/w 潤滑剤： PEG200 PEG400 PEG600 PEG1000 ミグリオール810 ミグリオール829 ミグリオール840 エチルオレエート ハロカーボン油27 チロキサポール ポリソルベート80 ｂ） ネドクロミルナトリウム 20mg/ml PVP（C30） 0.10％w/w PEG 1500 0.20％w/w メントール 0.05％w/w 微細化サッカリン 0.03％w/w ｃ） チプレダン 10.0mg/ml PVP（C30） 0.10％w/w 潤滑剤 0.50％w/w 潤滑剤:PEG 600 PEG 1000 ｄ） チプレダン 10.0mg/ml PVP（C30） 0.10％w/w 潤滑剤 0.20％w/w 潤滑剤:PEG 600 PEG 1000 PEG 1500
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９１２４６６１．１ (32)優先日 平成３年11月19日(1991．11．19) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９２０３２１２．７ (32)優先日 平成４年２月14日(1992．2．14) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ギブソン，マーク イギリス国レスターシヤー州エル・イー 12 ９テイー・キユー．ロクバロウ．シ エプシエド．グレインジフアーム．スミ シーウエイ19 (56)参考文献 特公 昭41−19401（ＪＰ，Ｂ１) 国際公開91／11173（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/12,47/24,47/32

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】液化ヒドロフルオロアルカン、それに分散
    性の粉末状医薬および液化ヒドロフルオロアルカンに可
    溶性の重合体からなり、前記重合体がアミド含有反復構
    造単位を有する重合体、アミド含有単位およびカルボン
    酸エステル単位からなる共重合体、ポリ酢酸ビニル並び
    にアクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体からなる
    群より選択される加圧懸濁エアロゾル組成物。
  2. 【請求項２】重合体がアミド基を有する反復構造単位を
    有することを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】重合体が反復１−エチレン−ピロリジン−
    ２−オン単位を有する請求項１または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】重合体がポリビニルピロリドンである請求
    項１〜３の何れか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】重合体が反復１−エチレン−ピロリジン−
    ２−オン単位を有する共重合体である請求項１〜３の何
    れか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】重合体がポリビニルピロリドン／酢酸ビニ
    ル共重合体である請求項１〜３の何れか１項または請求
    項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】重合体がポリ酢酸ビニルまたはアクリル酸
    とメタクリル酸エステルとの共重合体である請求項１記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】重合体の濃度が0.00001〜10％w/wである請
    求項１〜７の何れか１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】医薬が、硫酸ターブタリン、ジプロピオン
    酸ベクロメタゾン、硫酸サルブタモール、プロピオン酸
    フルチカゾン、塩酸レプロテロール、臭化水素酸フェノ
    テロール、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミル
    ナトリウム、チプレダン、ペンタミジンイソエチオネー
    ト、クレマスチン、アセチル−β−メチルコリンブロミ
    ドおよびブデソニドの１種以上から選択されるような、
    請求項１〜８の何れか１項に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】重合体がアミド含有反復構造単位を有す
    る重合体、アミド含有単位およびカルボン酸エステル含
    有単位からなる共重合体並びにポリ酢酸ビニルからなる
    群より選択される請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】重合体がポリビニルピロリドン、ポリ酢
    酸ビニル、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体
    およびアクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体から
    なる群より選択される請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】重合体がポリビニルピロリドン、ポリ酢
    酸ビニルおよびビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重
    合体からなる群より選択される請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】粉末状医薬がマス中央値直径0.01〜10μ
    ｍを有する請求項１〜12の何れか１項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】粉末状医薬がマス中央値直径0.01〜４μ
    ｍを有する請求項13記載の組成物。
  15. 【請求項１５】ヒドロフルオロアルカンがCF3CHFCF3で
    ある請求項１〜14の何れか１項に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】ヒドロフルオロアルカンがCF3CFH2であ
    る請求項１〜14の何れか１項に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】ヒドロフルオロアルカン中での重合体の
    溶解度を増加させることができる10％w/w未満の賦形剤
    を含有する請求項15または16記載の組成物。
  18. 【請求項１８】ヒドロフルオロアルカン中での重合体の
    溶解度を増加させることができる５％w/w未満の賦形剤
    を含有する請求項17記載の組成物。
  19. 【請求項１９】10％w/w未満のエタノールを含有する請
    求項15または16記載の組成物。
  20. 【請求項２０】５％w/w未満のエタノールを含有する請
    求項19記載の組成物。
  21. 【請求項２１】粉末状の医薬および重合体を液化ヒドロ
    フルオロアルカン中に分散させることからなる請求項１
    記載の組成物の製造方法。
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