[go: up one dir, main page]

JP3149186B2 - 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド - Google Patents

糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド

Info

Publication number
JP3149186B2
JP3149186B2 JP52779795A JP52779795A JP3149186B2 JP 3149186 B2 JP3149186 B2 JP 3149186B2 JP 52779795 A JP52779795 A JP 52779795A JP 52779795 A JP52779795 A JP 52779795A JP 3149186 B2 JP3149186 B2 JP 3149186B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
phenyl
amino
benzenesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP52779795A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH09512275A (ja
Inventor
フイツシヤー，マイケル・エイチ
ネイラー，エリザベス・エム
オク，ドン
ウエーバー，アン・イー
シー，トーマス
オク，ヒユン
Original Assignee
メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/404,566 external-priority patent/US5541197A/en
Application filed by メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド filed Critical メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
Publication of JPH09512275A publication Critical patent/JPH09512275A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3149186B2 publication Critical patent/JP3149186B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 β−アドレナリン受容体は、1967年からβ１とβ２と
に更に分類されている。心拍数の増加はβ１受容体の刺
激による主な結果であり、気管支拡張および平滑筋弛緩
は典型的にβ２の刺激により生じる。脂肪細胞リポリシ
スは当初は単にβ１が関与するプロセスであると考えら
れてきた。しかしながら、より最近の結果は受容体関与
リポリシスが自然界においては非典型的であることを示
している。これら非典型的受容体は、以後β３アドレナ
リン受容体と呼ぶが、白色および褐色脂肪細胞の両方の
細胞表面で見つかり、これら脂肪細胞は刺激されるとリ
ポリシス（脂肪の分解）とエネルギー消費の両方が促進
される。
この分野の初期の開発により、心房心拍数（β１）お
よび気管弛緩（β２）の刺激のためよりもリポリシス
（β３活性）の刺激のためにより高い作用物質活性を有
する化合物が製造された。アインスワース（Ainswort
h）らの米国特許第4,478,849号および同第4,396,627号
に開示されているこれらの初期の開発は、フェニルエタ
ノールアミンの誘導体に関するものである。
そのようなβ３アドレナリン受容体への選択性によ
り、抗肥満薬として強力な活性を有する種類の化合物を
作ることができた。さらに、これらの化合物は、インシ
ュリン非依存性糖尿病の動物モデルにおいて抗過血糖作
用を示すことが報告されている。
β３作用物質を用いる慢性病の治療における主な欠点
は、他のβ受容体が刺激され、それに伴って発現する副
作用の可能性である。最も起こりそうな副作用には、筋
肉の振戦（β２）および心拍数増加（β１）が含まれ
る。これらフェニルエタノールアミン誘導体は確かに幾
分のβ３選択性を有するが、この種の副作用が実験が志
願した人において観察されている。これら副作用が部分
的β１および／またはβ２作用から生じることを予想す
るのは妥当である。
この分野のより最近の開発が、アインスワースらの米
国特許第5,153,210号、コールケット（Caulkett）らの
米国特許第4,999,377号、アリグ（Alig）らの米国特許
第5,017,619号、レカウント（Lecount）らの欧州特許42
7480およびブルーム（Bloom）らの欧州特許455006に開
示されている。
これらのより最近の開発はβ１およびβ２活性より高
いβ３選択性を有する化合物に向けられているが、この
選択性を試験動物としてげっ歯目、特にラットを用いて
調べた。これらのアッセイにより調べられる最も選択性
の高い化合物でさえ、その化合物をヒトにおいて試験し
たときに残留β１およびβ２作用物質活性による副作用
の兆しをなお示すので、げっ歯目が、人のβ３選択性の
予想のための優れたモデルではないことが明らかになっ
た。
近年、ヒトにおいて予想され得る効果をより正確に予
想するアッセイが開発された。これらのアッセイは、チ
ャイニーズハムスターの卵巣細胞において発現させたク
ローニングされたヒトβ３受容体を利用する。エモリン
（Emorine）らのScience,1989年版、245巻,1118〜1121
頁およびリゲット（Liggett）のMol.Pharmacol,1992年
版,42巻,634〜637頁を参照されたい。培養細胞への種々
の化合物の作用物質および拮抗物質としての効果は、そ
れらの化合物のヒトにおける抗肥満および抗糖尿病効果
を示す。
発明の要約 本発明は、抗肥満および抗糖尿病化合物として有用な
置換スルホンアミドに関するものである。すなわち、本
発明の目的はそのような化合物を記載することにある。
さらなる目的は、その置換スルホンアミドの特に好まし
い構造異性体を記載することにある。なおさらなる目的
は、そのような化合物の製造方法を記載することにあ
る。もう一つの目的は、それらの化合物を活性成分とし
て用いる組成物および方法を記載することにある。さら
なる目的は、以下の記載を読むことにより明らかにな
る。
発明の記載 本発明は、下記式Ｉで示される化合物または薬学的に
許容できるその塩を提供する： （式中、 ｎは、０〜5; ｍは、０または1; ｒは、０〜3; Ａは、 （１）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
るベンゼン環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
る、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）フェニル、または （５）C3〜C8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン
環； R1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）ハロゲン、 （４）シアノ、 （５）NR8R8、 （６）SR8、 （７）トリフルオロメチル、 （８）C1〜C10アルキル、 （９）OR8、 （10）SO2R9、 （11）OCOR9、 （12）NR8COR9、 （13）COR9、 （14）NR8SO2R9、 （15）NR8CO2R8、または （16）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NR8R8、SR8、ト
リフルオロメチル、OR8、C3〜C8シクロアルキル、フェ
ニル、NR8COR9、COR9、SO2R9、OCOR9、NR8SO2R9またはN
R8CO2R8により置換されているC1〜C10アルキル； R2およびR3は、独立して、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、または （３）ヒドロキシ、C1〜C10アルコキシおよびハロゲン
から選択される１〜４個の置換基を有するC1〜C10アル
キル； Ｘは、 （１）−CH2−、 （２）−CH2−CH2−、 （３）−CH＝CH−、または （４）−CH2O−； R4およびR5は、独立して、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）ハロゲン、 （４）NHR8、 （５）OR8、 （６）SO2R9、または （７）NHSO2R9; R6は、 （１）水素、または （２）C1〜C10アルキル； R7は、Ｚ−（R1a）n; R1aは、 （１）R1、ただしＡがフェニルのときR1aはC1〜C10アル
キルでない、 （２）C3〜C8シクロアルキル、 （３）R8、NR8R8、OR8、SR8およびハロゲンから独立し
て選択される４個までの基により置換されているか若し
くは未置換のフェニル、または （４）オキソ、R8、NR8R8、OR8、SR8およびハロゲンか
ら独立して選択される４個までの基により置換されてい
るか若しくは未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテ
ロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）C3〜C8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン
環、 （５）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
るベンゼン環、 （６）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
る、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有する５または６員ヘテロ環、または （７）C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する５または６員ヘテロ環； R8は、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）C3〜C8シクロアルキル、 （４）ハロゲン、ニトロ、オキソ、NR10R10、C1〜C10ア
ルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルチオ、な
らびに、ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2−C1〜C10ア
ルキル、SO2−C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキ
ル、C1〜C10アルコキシおよび１〜３個のハロゲン、C1
〜C10アルキルまたはC1〜C10アルコキシにより任意に置
換されているＺから選択される１〜４個の置換基を有す
るC1〜C10アルキルから選択される１〜４個の置換基を
任意に有するZ; （５）ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2−C1〜C10アル
キル、SO2−C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、
C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルおよび１〜４個の
ハロゲン、C1〜C10アルキルまたはC1〜C10アルコキシに
より任意に置換されているＺから選択される１〜４個の
置換基を有するC1〜C10アルキル； R9は、 （１）R8、または （２）NR8R8;および R10は、 （１）C1〜C10アルキル、または （２）二つのR10基が結合しているＮと一緒になってC1
〜C10アルキルにより任意に置換されている５または６
員環を形成している、二つのR10基とそれら； を表す。）。
本発明の一つの態様において、Ａは、酸素、硫黄およ
び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５
または６員ヘテロ環、酸素、硫黄および窒素から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ
環に縮合しているベンゼン環、または、酸素、硫黄およ
び窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５
または６員ヘテロ環に縮合している酸素、硫黄および窒
素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５また
は６員ヘテロ環である。
本発明のもう一つの態様において、Ａは、C3〜C8シク
ロアルキル環に縮合しているフェニルまたはベンゼンで
ある。
本発明の好ましい化合物は、前記構造式Ｉにおいて、 R2およびR3が水素またはメチル： Ｘが−CH2−； ｎが０〜３、 ｍが1; ｒが０〜２、および； R4、R5およびR6が水素； である化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、前記構造式Ｉにおい
て、 Ａが、窒素および硫黄から選択される１または２個の
ヘテロ原子を有する６員ヘテロ環またはフェニル； R1が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、NR8R8、NR8SO2R9、NR8COR9、NR8CO2R8、または
ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C6アルキ
ル；および ｒが、０または２ である化合物である。
より好ましい化合物は下記式I aにより示される： （式中、 ｎは、０〜3; ｍは、1; R1は、 （１）水素、または （２）NR8R8; R2、R3は、独立してハロゲンまたはメチル、 R1aは、 （１）ハロゲン、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）NR8R8、 （４）NR8COR9、 （５）NR8CO2R8、 （６）COR9、 （７）OCOR9、または （８）オキソ、ハロゲン、R8、NR8R8、OR8およびSR8か
ら独立して選択される４個までの基により置換されてい
るか若しくは未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテ
ロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
るベンゼン環、 （５）C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する５または６員ヘテロ環； Ｘは、−CH2−；および R8およびR9は、式Ｉの定義 を表す。）。
さらにより好ましい化合物は下記式I dにより示され
る： （式中、 ｎは、０または1; R1はNR8R8; R2およびR3は、独立して、 （１）水素、または （２）メチル； Ｂは、 （１）水素、 （２）ベンゼン環に縮合してナフチルを形成しているベ
ンゼン、または （３）ベンゼン環に縮合している、酸素、硫黄および窒
素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５また
は６員ヘテロ環； R1aは、 （１）ハロゲン、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）NR8R8、 （４）NR8COR9、 （５）NR8CO2R8、 （６）COR9、または （７）オキソ、R8、SR8、OR8およびNR8R8から独立して
選択される４個までの基により置換されているか未置換
の、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘ
テロ原子を有する５または６員ヘテロ環;Bとベンゼン環
とが縮合環を形成しているときR1aはいずれの環に結合
している； R8は、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）ニトロ、オキソおよびNR10R10から選択される１
〜４個の選択基を任意に有するＺ、または （５）ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C
8シクロアルキルおよび１〜４個のハロゲン、C1〜C10ア
ルキルまたはC1〜C10アルコキシにより任意に置換され
ているＺから選択される１〜４個の置換基を有するC1〜
C10アルキル； R9は、 （１）R8、または （２）NR8R8; R10は、 （１）C1〜C10アルキル、または （２）二つのR10基が結合しているＮと一緒になって、C
1〜C10アルキルにより任意に置換されている５または６
員環を形成している、二つのR10基；および Ｚは、 （１）フェニル、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
るベンゼン環、 （４）C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する５または６員ヘテロ環； を表す。）。
他のより好ましい化合物は下記式I bにより示され
る： （式中、 ｎは、０〜3; ｍは,1; R1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）NR8R8、または （４）ハロゲン； R1aは、 （１）ハロゲン、 （２）NR8R8、 （３）NR8COR9、 （４）NR8CO2R8、 （５）OCOR9、または （６）オキソ、ハロゲン、R8、NR8R8、OR8およびSR8か
ら独立して選択される４個までの基により置換されてい
るか未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、または （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
るベンゼン環;Xは、−CH2−；および R2およびR3は、独立して水素またはメチル； を表す。）。
本発明の代表的抗肥満および抗糖尿病化合物は以下の
ものを含む： Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−５−ベンズイソオキサゾールスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−［（ヘキシルメチルアミノカルボニル）ア
ミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−［（ジメチルアミノカルボニル）アミノ］
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリドン−１
−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］プロピル］フ
ェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベ
ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］プロピル］フ
ェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］プロピル］フ
ェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］プロピル］フ
ェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］プロピル］フ
ェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホン
アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−イ
ソプロピルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナ
フタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キ
ノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（ヘキシルメチルアミノカルボニル）アミノ］ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ヘキシル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨ
ードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（３−シクロペンチルプロピル）−［1,2,4］−
オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（１−オキソヘプチル）アミノ］ベンゼンスルホンア
ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ］ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（プロポキシカルボニル）アミノ］ベンゼンスルホン
アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［［（フル−２−イルメチル）アミノ］カルボニル］
アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］ア
ミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［［（２−インドール−３−イルエチル）アミノ］カ
ルボニル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［（オクチルアミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼン
スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［（ヘキシルアミノ）カルボニル］−５−インドリンス
ルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［（オクチルアミノ）カルボニル］−５−インドリンス
ルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノ）カルボニル］−
５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（１−オキソノニル）−５−インドリンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−インドリン
スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−オクチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−５
−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（4,4,4−トリフルオロブチル）−２−イミダゾ
リジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−フェニルプロピル）−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンチル）−２−
イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−
イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ペンチル−２−イミダゾリジノン−１−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミダゾ
リジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（２−シクロペンチルエチル）−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−イミダゾ
リジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（2,2−ジメチルヘキシル）−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（4,4,4−トリフルオロブチル）−２−イミダゾ
ロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−オクチル−２−イミダゾロン−１−イル］ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミダゾ
ロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−オクチル−３−オキソ−［1,2,4］−トリアゾー
ル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘキシル−５−テトラゾロン−１−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−オクチル−５−テトラゾロン−１−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン
−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ペンチルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−オクチルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（２−シクロペンチルエチル）エキサゾール−５
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）ア
ミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［（4,5,6,7−テトラヒゾロベンゾチアゾール−２−イ
ル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘキシルイミダゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（１−メチル−２−オクチルイミダゾール−５−イル）
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［１−メチル−２−（２−シクロペンチルエチル）イミ
ダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［１−メチル−２−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］イミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ペンチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−オ
キサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘプチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−オクチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘキシルチオ−［1,2,4］−トリアゾール−３−
イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［４−（４−プロピルピペリジン−１−イル）−1,1
−ジオキソ−［1,2,5］−チアジアゾール−３−イル］
アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［４−（ヘキシルメチルアミノ）−1,1−ジオキソ−
［1,2,5］−チアジアゾール−３−イル］アミノ］ベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［［４−（Ｎ−ペプチル,N−メチルアミノ）−1,1−ジ
オキソ−［1,2,5］−チアジアゾール−３−イル］アミ
ノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（１−オクチル−2,4−イミダゾリジンジオン−３−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−ニトロフェニル）−５−ピラゾロン−１−
イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（１−ヒドロキシ−１−ヘキシルペプチル）−５
−メチル−［1,2,3］−トリアゾール−２−イル］ベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（１−ヒドロキシペプチル）−５−メチル−［1,
2,3］−トリアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンア
ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェ
ニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェ
ニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェ
ニル］−４−［［（ヘキシルアミノ）カルボニル］アミ
ノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チル）アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チル）アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンス
ルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
チル）アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−クロ
ロフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３
−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−クロ
ロフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２
−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−クロ
ロフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３
−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミ
ド）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］フェニル］−１−［（オクチルアミノ）カルボニ
ル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
ル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］
−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］
−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シア
ノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４
−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シア
ノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３
−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘキシル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘプチル−５−メチル−［1,2,3］−トリアゾー
ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ヘキシル−2,4−イミダゾリジンジオン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−オクチル−2,4−イミダゾリジンジオン−１−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−シクロペンチルプロピル）−2,4−イミダ
ゾリジンジオン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ペンチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−（３−ピリジニ
ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−
ヘキシル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−イル）
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ヘプチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−オクチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−オ
キサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−シクロペンチルプロピル）−［1,2,4］−
オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ペンチル−［1,2,4］−チアジアゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ヘキシル−［1,2,4］−チアジアゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−ヘプチル−［1,2,4］−チアジアゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（３−オクチル−［1,2,4］−チアジアゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−チ
アジアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［３−（３−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−チ
アジアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ペンチル）−［1,2,4］−チアジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘキシル）−［1,2,4］−チアジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘプチル）−［1,2,4］−チアジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−オクチル）−［1,2,4］−チアジアゾール−３−
イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−チ
アジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（３−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−チ
アジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ペンチル−３−オキソ−［1,2,4］−トリアゾー
ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘキシル−３−オキソ−［1,2,4］−トリアゾー
ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘプチル−３−オキソ−［1,2,4］−トリアゾー
ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−オクチル−３−オキソ−［1,2,4］−トリアゾー
ル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（２−シクロペンチルエチル）−３−オキソ−
［1,2,4］−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（３−シクロペンチルプロピル）−３−オキソ−
［1,2,4］−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ペンチルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘキシルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘプチルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−オクチルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール−２
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
２−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ペンチルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘキシルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘプチルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−オクチルオキサゾール−２−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール−２
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
２−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘキシルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘプチルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（４−シクロヘキシルブチル）オキサゾール−５
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］オキサ
ゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ペンチルオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘキシルオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘプチルオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−オクチルオキサゾール−４−イル）ベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ペンチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘキシルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−ヘプチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（５−オクチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（２−シクロペンチルエチル）チアゾール−２−
イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［５−（３−シクロペンチルプロピル）チアゾール−２
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ペンチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘキシルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−ヘプチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（４−オクチルチアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（２−シクロペンチルエチル）チアゾール−２−
イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（３−シクロペンチルプロピル）チアゾール−２
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ペンチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘキシルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘプチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−オクチルチアゾール−４−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（２−シクロペンチルエチル）チアゾール−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（３−シクロペンチルプロピル）チアゾール−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ペンチルチアゾール−５−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘキシルチアゾール−５−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−ヘプチルチアゾール−５−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
（２−オクチルチアゾール−５−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（２−シクロペンチルエチル）チアゾール−５−
イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［２−（３−シクロペンチルプロピル）チアゾール−５
−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−メチルチアゾール−２−イル）−５−インドリン
スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ペンチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ヘキシルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ペプチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−オクチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［５−（２−シクロペンチルエチル）チアゾール−２−
イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［５−（３−シクロペンチルプロピル）チアゾール−２
−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−ペンチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−ヘキシルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−ヘプチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［４−（２−シクロペンチルエチル）チアゾール−２−
イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［４−（３−シクロペンチルプロピル）チアゾール−２
−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−メチルオキサゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ペンチルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ヘキシルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ペプチルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−オクチルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［５−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール−２
−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［５−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
２−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−メチルオキサゾール−２−イル）−５−インドリ
ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−ペンチルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−ヘキシルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−ヘプチルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（４−オクチルオキサゾール−２−イル）−５−インド
リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［４−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール−２
−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［４−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
２−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（３−メチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−イ
ル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（３−ペンチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（３−ヘキシル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（３−ヘプチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（３−オクチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［３−（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−オ
キサジアゾール−５−イル］−５−インドリンスルホン
アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［３−（３−シクロペンチルプロピル）−［1,2,4］−
オキサジアゾール−５−イル］−５−インドリンスルホ
ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−メチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−イ
ル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ペンチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ヘキシル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−ヘプチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
（５−オクチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−５−
イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［５−（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−オ
キサジアゾール−３−イル］−５−インドリンスルホン
アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
［５−（３−シクロペンチルプロピル）−［1,2,4］−
オキサジアゾール−３−イル］−５−インドリンスルホ
ンアミド。
本発明の化合物は、全て、構造式Ｉ中にアスタリスク
で示される少なくとも一つの非対称中心を有する。分子
上の種々の置換基、特にR2およびR3の種類により、さら
なる非対称中心が分子上に存在し得る。各々の非対称中
心により二種の光学異性体が生じるが、全てのそのよう
な光学異性体の、分離された純粋なまたは部分的に純粋
な光学異性体またはラセミ体混合物が本発明の範囲に含
まれると意図される。式Ｉ中のアスタリスクにより示さ
れる非対称中心の場合、式I cにおいて見られるように
ヒドロキシ置換基が構造の平面の上側にある化合物が、
ヒドロキシ置換基が構造の平面の下側にある化合物より
も、より活性で、すなわちより好ましいことがわかっ
た。
以下の構造特異的構造は本発明の好ましい構造異性体
を示す： （式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7
およびＸは前述の式Ｉの定義の通りである。） 本願明細書全体において、各用語は以下に示す意味を
有する。
アルキル基は、規定の鎖長の直鎖状または分岐鎖状の
アルキル基を含む。そのようなアルキル基の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２ブ
チル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル等である。
アルコキシ基は、規定の鎖長の直鎖状または分岐鎖状
のアルコキシ基を含む。そのようなアルコキシ基の例
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等で
ある。
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
Ａ、ＺおよびR1aの５および６員ヘテロ環および縮合
ヘテロ環の例は、ピリジル、キノリニル、ピリミジル、
ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベン
ズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ル、インドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、
ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラ
ニル、ベンズオキサジニル、ベンズイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベ
ンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、フロピリジン
およびチエノピリジンを含む。
ＡとＺの好ましいものは、フェニル、ナフチル、また
は酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合しているベ
ンゼン環、あるいは、酸素または硫黄の一つおよび／ま
たは１〜４個の窒素原子から独立して選択される１〜４
個のヘテロ原子を有するヘテロ環である。
Ａのより好ましいものは、フェニル、ピリジル、キノ
リニル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、イミダゾ
リルおよびチアゾリルである。
Ｚのより好ましいものは、フェニル、ナフチル、キノ
リニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリ
ル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、インドリニ
ル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾ
チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジニル、
ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒド
ロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、トリアゾリル、
テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリ
ル、テトラヒドロベンゾチアゾリルおよびテトラヒドロ
キノリニルである。Ｚが−NSO2（CH2）ｒ−に結合して
いる場合、Ｚはフェニル、ナフチル、または酸素、硫黄
および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有す
る５または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環が好
ましい。ＺがR8の定義の一部である場合、Ｚは好ましく
は、フェニル；酸素、硫黄および窒素から選択される１
〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環；酸
素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原
子を有する５または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼ
ン環;C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
有する５または６員ヘテロ環である。
R1aの好ましいヘテロ環は、チエニル、チアジアゾリ
ル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリ
ミジルおよびピラゾリルである。
先に定義された用語のあるものは、前記式中に二度以
上出てくることがあり、そのような場合、各用語は互い
に独立して定義される。例えば、NR8R8は、NH2、NHC
H3、Ｎ（CH3）CH2CH3等を表し得る。
明細書中において以下の略語が使用される。
Boc ：第３−ブトキシカルボニル Cbz ：カルボベンジルオキシ DIP−Cl ：ジイソピノカンフェイルクロロボラン DMF ：ジメチルホルムアミド DMSO ：ジメチルスルホキシド HPLC ：高速液体クロマトグラフィー Me ：メチル MPLC ：中速液体クロマトグラフィー Ms ：メタンスルホニル（メシル） NBS :N−ブロモスクシンイミド NCS :N−クロロスクシンイミド nHex :n−ヘキシル TBAF ：テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド TBS（TBDMS）:t−ブチルジメチルシリル TFA ：トリフルオロ酢酸 THF ：テトラヒドロフラン 本発明の化合物（Ｉ）は、式IIで示されるようなエポ
キシド中間体および式IIIで示されるようなアミン中間
体から製造することができる。これら中間体の製造を以
下の図式に記載する。
（式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7
およびＸは前述の定義の通りである。） 化合物IIは文献において知られているまたは当業者に
良く知られている種々の方法により都合良く調製するこ
とができる。一つの一般的な経路をスキーム１に示す。
市販されているまたは、例えば塩化チオニルまたは塩化
オキサリルで処理することにより対応する酸から容易に
調製される酸塩化物１を、ジエチルエーテルのような溶
媒中でジアゾメタンで処理する。得られるジアゾケトン
を、次に塩化水素で処理してクロロケトン２（Ｘ＝Cl）
を得る。次にハロケトン２を、ホウ水素化ナトリウムの
ような還元剤で還元する。得られるアルコール３を、ア
セトン還流下に炭酸カリウムのような塩基で処理して所
望のエポキシドIIを得る。エナンチオマー量の多い
（Ｒ）および（Ｓ）エポキシドIIは、（−）または
（＋）−DIP−Cl、（Ｒ）または（Ｓ）−アルピン（Alp
ine）ボランあるいは（Ｒ）または（Ｓ）−テトラヒド
ロ−１−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ［1,
2−ｃ］［1,3,2］オキシアザボロール−ボラン（（Ｒ）
または（Ｓ）−OAB・BH3）のようなキラル還元剤を用い
てハロケトン２の非対称還元により容易に得ることがで
きる。
所望のハロケトン２への別の経路がスキーム２に示さ
れている。メチルケトン４は当業者に知られており、ラ
ロック（Larock）のコンプリヘンシブ・オーガニック・
トランスフォーメイションズ（Comprehensive Organic
Transformations）;VCH:ニューヨーク,1989,369〜372
に記載されている種々の試薬を用いて対応するハロケト
ンに変換させることができる。メチルケトン４を、酢酸
中、塩化水素または塩化アルミニウムのようなさらなる
酸源を用いて、塩素またはＮ−クロロスクシンイミドで
処理することが都合良い。２（Ｘ＝Br）の合成のため
に、臭素、ジブロモバルビツル酸またはNBSと臭化水素
または臭化アルミニウムを用いることができる。ある場
合には、クロロまたはブロモケトン２は市販物を入手す
ることができる。
メチルエチルケトン４の多くが、市販されているまた
は、文献に記載されており当業者に知られている方法に
より容易に調製される。酸塩化物１またはメチルケトン
４上のR1置換基は、その後の処理中に保護される必要が
あり得る。そのような保護基の記載をプロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protec
tive Groups in Organic Synthesis），第２版，グ
リーネ（T.W.Greene）およびウツ（P.G.M.Wuts），ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley and So
ns），ニュー・ヨーク,1991に見いだすことができる。
化合物IIIは、当業者に良く知られている種々の方法
により都合良く調製することができる。R6が水素の場合
の都合良い調製経路がスキーム３に示されている。化合
物５は、例えばジ−第３−ブチルジカーボネートまたは
カルボベンジルオキシクロライドにより適当なカルバメ
ート誘導体６として選択的に保護される。次に、この化
合物を、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような無
水溶媒中、−20〜50℃の温度、好ましくは０℃で、ハロ
ゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニル７、およ
びピリジンのような塩基により0.5〜24時間処理してス
ルホンアミド８を得る。次に保護基を、例えばBocの場
合はトリフルオロ酢酸により、Cbzの場合は接触水素化
により除去して所望のアミン９を得る。
R6が水素でない場合の化合物IIIは、スキーム４に示
されるように都合良く調製することができる。前述のよ
うに調製されたスルホンアミド８は、塩基の存在下に適
当なアルキル化剤10でアルキル化してスルホンアミド11
を与える。前述のような保護基の除去により所望の化合
物9aを得る。
塩化スルホニル７も、その多くが市販されており、当
業者に良く知られている多くの方法により調製すること
ができる。一つの適当な方法は、バタチャラ（S.N.Bhat
tacharya）らのJ.Chem.Soc.（Ｃ）,1265〜1267（1969）
の手順に従って塩化スルフリルに有機リチウム試薬また
はグリニヤール試薬を添加することを含む。もう一つの
都合の良い方法は、パーク（Y.J.Park）らのケミストリ
ー・レターズ（Chemistry Letters）,1483〜1486（199
2）の手順に従って金属硝酸塩および塩化スルフリルで
チオールを処理することを含む。また、スルホン酸は、
PCl5、PCl3またはSOCl2で処理することにより対応する
塩化スルホニルに都合良く変換される（マーチ（J.Marc
h）のアドヴァンスト・オーガニック・ケミストリー（A
dvanced Organic Chemistry），第４版，ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），
ニュー・ヨーク,1992,1297頁、およびそこで引用された
資料）。芳香族およびヘテロ芳香族化合物は、フィルス
マイアー試薬またはクロロスルホン酸で処理することに
より直接クロロスルホニル化することができる（オーガ
ニック・シンセシス（Organic Synthesis）,I,8）。
ジアミン５は、市販されているかまたは、文献に記載
されているもしくは当業者に知られている方法により容
易に調製される。R2またはR3がメチルである化合物５
は、ブルーム（Bloom）らのJ.Med.Chem.,35,3081〜3084
（1992）に記載の方法に従って、対応するアミノ酸から
調製することができる。R3がメチルである場合には、ス
キーム５に示されているように、適当な（Ｒ）アミノ酸
12をメタノール性塩酸で都合良く処理することによりエ
ステル化し、次にジ−第３−ブチルジカーボネートで処
理して化合物13を得る。エステル基を、ホウ水素化リチ
ウムのような水素化物源により還元し、得られるアルコ
ールをメシレートのような離脱基に変換する。Boc保護
基の除去によりジアミン14が得られる。この化合物を、
酢酸ナトリウムのような塩基の存在下に接触水素化に付
して所望のα−メチルアミン15を得る。対応する（Ｓ）
アミノ酸から出発する類似の経路により他のエナンチオ
マーを得ることができる。
Ｘが−CH2O−でありｍが１であるスルホンアミドアミ
ン９またはジアミン５も、文献に記載されているかまた
は当業者に知られている方法により容易に調製される。
例えば、スキーム６に示されているように、４−ニトロ
フェノール16のナトリウム塩を、２−ブタノンの還流
下、炭酸カリウムのような塩基を用い、１−ブロモ−２
−クロロエタンでアルキル化してクロロ誘導体17を得る
のが都合良い。塩化物を、リチウムアジドで処理し、続
いて例えばテトラヒドロフラン水溶液中でトリフェニル
ホスフィンにより還元することにより対応するアミンに
変換させる。得られるアミンを、ジ−第３−ブチルジカ
ーボネートで処理してそのｔ−ブチルカルバメートとし
て都合良く保護することにより誘導体18を得る。次に、
ニトロ基を、例えば接触水素化により還元してアミン19
を与える。中間体19を塩化スルホニル７でアシル化し、
続いてトリフルオロ酢酸のような酸で脱保護することに
より所望の中間体20を得る。
別法として、Ｘ−が−CH2O−でありｍが１であるジア
ミン５を、トリフルオロ酢酸で処理することにより中間
体19から得ることができる。このジアミンを、次に、ス
キーム３に示されるように修飾することができる。
Ｘが−CH2CH2−でありｍが１であるスルホンアミドア
ミン９およびジアミン５も、文献に記載されているかま
たは当業者に知られている方法により容易に調製され
る。例えば、スキーム７に示されているように、ブロモ
誘導体21をナトリウムシアニドで処理してニトリル22を
得る。このニトロ基を、水素および触媒パラジウムで処
理することにより選択的に還元してアミン23を得る。ア
ミン23を塩化スルホニル７でアシル化して対応するスル
ホンアミド24を得る。化合物24を塩化コバルトおよびホ
ウ水素化ナトリウムで還元して所望のアミン25を得る。
別法として、Ｘが−CH2CH2−でありｍが１であるジア
ミン５は、例えば塩化コバルトおよびホウ水素化ナトリ
ウムによりニトリル基を還元することにより中間体23か
ら得ることができる。このジアミンを、次に、スキーム
３に示されているように修飾することができる。
中間体IIとIIIは、スキーム８に示されているよう
に、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノ
ンのような極性溶媒中の溶液としてまたはそのまま、30
〜150℃の温度で１〜24時間加熱することによりカップ
リングされる。この反応は、メタノール還流下に都合良
く行われる。また、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の
ようなアミンIIIの塩を用いることができる。これらの
場合、重炭酸ナトリウムまたはジエチルイソプロピルア
ミンのような塩基を反応混合物に添加する。生成物を、
再結晶、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフ
ィー、スティル（W.C.Still）らのJ.Org.Chem,43,2923
（1978）に記載されているシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィー、中速液体クロマトグラフィーまた
はHPLCにより不要な副生物から精製する。HPLCにより精
製される化合物は、対応する塩として単離することがで
きる。中間体の精製は同じ方法により行われる。
ある場合には、スキーム８に記載の反応からのカップ
リング生成物Ｉを、例えば、保護基を除去することによ
りまたは特にR1およびR7上の置換基を処置することによ
り、さらに修飾することができる。これらの処置は、限
定されないが、当業者に一般的に知られている還元、酸
化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含む。
化合物Ｉを合成する別の方法がスキーム９に記載され
ている。中間体IIとIIIとのカップリングのために前述
したようにエポキシドIIをアミン５にカップリングさせ
る（スキーム８）ことによりアニリン誘導体27を得る。
第２アミンを、例えば、ジ−第３−ブチルジカーボネー
トで処理することによりカルバメートとして選択的に保
護してカルバメート29を得る。また、カップリング反応
においてニトロアミン26を用いると28が得られる。前述
の保護に続いて、ニトロ基を、例えばパラジウム触媒ま
たはラニーニッケルで接触水素化することにより還元し
て中間体29を与える。ある場合には、他の基を同時に還
元することができる。例えば、中間体28においてR1がハ
ロゲンである場合、それを中間体29において水素に変換
することができる。ピリジンのような塩基の存在下に塩
化スルホニルで処理し、続いて、第３−ブチルカルバメ
ートの場合、トリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化
水素のような酸で保護基を除去することによりスルホン
アミドＩを得る。
ある場合には、スキーム９に示されている反応経路か
らの化合物Ｉを、例えば、前述のように保護基を除去す
ることによりまたは、特にR1およびR7上の置換基を処置
することにより、さらに修飾することができる。さら
に、スキーム９中に示されている反応経路の中の任意の
中間体上の置換基を処置することができる。そのような
例の一つがスキーム10に示されている。対応するエポキ
シドからスキーム９に概略されるように調製される化合
物30を、塩化錫（II）を用いて還元に付して化合物31を
得る。当業者に一般的に知られている方法により対応す
るアミンに還元することのできる化合物Ｉ上の置換基の
他の例は、ニトロ基、ニトリルおよびアジドを含む。
本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム11に示されている
ように、式IIIの中間体のようなアミン中間体および式
２の中間体のようなハロケトン中間体から調製すること
もできる。アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホ
ルムアミドのような極性溶媒中において炭酸カリウムま
たはトリメチルアミンのような塩基で、IIIと２との混
合物を都合良く処理することにより、アミンIIIをハロ
ケトン誘導体２でアルキル化する。得られるアミノケト
ン32を、例えば、メタノール中においてホウ水素化ナト
リウムで還元して所望のアミノアルコールＩを得る。
ある場合には、スキーム11中に記載されている反応か
らの生成物Ｉを、例えば、保護基を除去することにより
または、特にR1およびR7上の置換基を処置することによ
り、さらに修飾することができる。これらの処置は、限
定されないが、当業者に一般的に知られている還元、酸
化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含む。
重要な中間体29の別の合成法がスキーム12に示されて
いる。中間体３のアルコールは、例えば、そのｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテルとして保護されてTBS誘導体3
3を与える。次に、この化合物を、溶媒、典型的には、
アセトニトリルのような極性溶媒中において、25〜150
℃に温度で、アミン５および、ジイソプロピルアミンの
ような塩基で１〜72時間処理する。典型的には、反応を
容易にするためにヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源
を添加する。次に、保護基を、シリルエーテルの場合、
得られるアミン34をテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドのようなフルオライド源で処理することにより除去
する。前述のような第２アミンの保護により重要な中間
体29が得られる。
ある場合には、化合物Ｉを、第２アミンを保護するこ
となく中間体27から直接合成することができる。例え
ば、R2およびR3の両方がメチルの場合、アニリン誘導体
27を、ジクロロメタンのような溶媒中、−30〜50℃の温
度、典型的には０℃で、塩化スルホニル７および、ピリ
ジンのような塩基で処理して化合物Ｉを得る。
ある場合には、スキーム13中に記載されている反応か
らの生成物Ｉを、例えば、前述のように保護基を除去す
ることによりまたは、特にR1およびR7上の置換基を処置
することにより、さらに変性することができる。
R2およびR3が水素である本発明の化合物（Ｉ）は、ス
キーム14に示されているように、式36の酸中間体および
式37のアミノアルコールから調製することもできる。酸
36は対応するエステル35、代表的にはメチルエステルま
たはエチルエステルから、塩化スルホニル７および、ピ
リジンのような塩基で処理し、酸または塩基水溶液でエ
ステルを加水分解することにより得られる。酸36は、ベ
ンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドメチオダイドのようなカップリング剤を用い
て、文献において知られているかまたは当業者に知られ
ている方法により容易に調製されるアミン37にカップリ
ングされて、アミド38を与える。これを、還元剤、典型
的にはボランで処理して所望の化合物Ｉを提供する。
一般式Ｉで示される化合物は、例えば、適当な溶媒、
例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはその混合物
から分別結晶することによりエナンチオマーのジアステ
レオマー対に分離することができる。このように得られ
るエナンチオマーの対は、従来の手段により、例えば分
割剤としての光学活性酸の使用により個々の立体異性体
に分離することができる。
また、既知の構造の光学的に純粋な出発材料を用いた
立体特異的合成により一般式Ｉで示される化合物の任意
のエナンチオマーを得ることができる。
本発明の化合物は、無機および有機酸を用いて誘導さ
れる塩のような薬学的に許容できる酸付加塩の状態で単
離することができる。そのような酸の例は、塩酸、硝
酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸等である。
さらに、カルボキシまたはテトラゾールのような酸官能
基を含む化合物を、対イオンをナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム等から、同様に有
機塩基から選択することのできる無機塩として単離する
ことができる。
既に示したように、本発明の化合物は有効な薬理的特
性を有する。
本発明は、活性治療物質として用いるための一般式Ｉ
で示される化合物または薬学的に許容できるその塩も提
供する。
本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物において肥満の
治療に用いるための一般式Ｉで示される化合物または薬
学的に許容できるそのエステル若しくはその塩を提供す
る。
本発明は、さらに、ヒトまたはヒト以外の動物におい
て高血糖（糖尿病）の治療に用いるための一般式Ｉで示
される化合物または薬学的に許容できるそのエステル若
しくはその塩を提供する。
糖尿病は、適当な血糖値を維持できないことになる。
グルコースの産生および利用の代謝欠陥により特徴付け
られる。これらの欠陥の結果、血液グルコースの上昇す
なわち高血糖がもたらされる。糖尿病の治療の研究は、
絶食および食後の血糖値を正常化する試みに集中してい
る。治療は、外因性インシュリンの非経口投与、薬剤の
経口投与および食事療法である。
現在、二つの主要な種類の糖尿病が認識されている。
タイプＩ糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病
は、グルコースの利用を制御するホルモンであるインシ
ュリンの絶対的欠乏の結果である。タイプII糖尿病、す
なわちインシュリン非依存性糖尿病は、インシュリン値
が通常または高くなったときにしばしば発生し、組織が
インシュリンに十分に反応できなくなった結果とみられ
る。大部分のタイプII糖尿病患者が肥満でもある。
さらに、本発明の化合物は、トリグリセリド値および
コレステロール値を低下させ、高密度リポ蛋白値を上昇
させるものであり、従って、そのような低下（および上
昇）が有効であると考えられる病状の解決に有用であ
る。すなわち、本発明の化合物は、冠状、脳血管および
末梢動脈のアテローム硬化病、心臓血管病および関連す
る病気の治療に加えて、高グリセリド血症、高コレステ
ロール血症および低HDL（高密度リポ蛋白）値の症状の
治療において用いることができる。
従って、本発明において、式（Ｉ）で示される化合物
または薬学的に許容できるその塩の薬学的有効量を、必
要としている動物に投与することを含んでなる、トリグ
リセリドおよび／またはコレステロール値を低下させる
および／または高密度リポ蛋白値を上昇させる方法が提
供される。本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物
または薬学的に許容できるその塩の薬学的有効量を、ア
テローム硬化症の治療を必要としている動物に投与する
ことを含んでなる、アテローム硬化症を治療する方法を
提供する。組成物は、糖尿病および肥満の治療のための
以下に詳説するものと同様の一般的方法により処方され
投与される。それらは、アテローム硬化症および関連す
る症状を治療するために使用することが知られている他
の活性成分、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレ
ートおよびゲムフィブロジルのようなフィブレート;HMG
−CoAレダクターゼ阻害剤のようなコレステロール生合
成の阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチンおよ
びプラバスタチン；コレステロール吸収の阻害剤、例え
ばベータシトステロールおよび（アシルCoA:コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリン
アミド（melinamide）；アニオン交換樹脂、例えばコレ
スチルアミン（cholestyramine）、コレスチポール（co
lestipol）または架橋デキストランのジアルキルアミノ
アルキル誘導体；ニコチニルアルコール、ニコチン酸ま
たはその塩；ビタミンE;およびサイロミメクチス（thyr
omimetics）も含み得る。
本発明の化合物は、腸運動性を低下させる効果も有し
ており、過敏性大腸症候群のような種々の胃腸疾患の治
療における補助に有用性がある。非括約平滑筋収縮の運
動性をβ３アドレナリン受容体における活性により制御
することが提案されている。β１およびβ２受容体にお
ける活性が僅かであるβ３特異性作用物質の有用性は、
心臓血管に同時に影響を与えることなく腸の運動性の薬
理的制御の補助となる。本発明の化合物は、通常以下に
記載されているように、糖尿病および肥満の治療に用い
るときと同様の投与量で投与される。
予想外に、β３アドレナリン受容体において作用物質
として作用する化合物が胃腸疾患、特に消化系潰瘍、食
道炎、胃炎および十二指腸炎（H.pyloriにより誘発され
るものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、クローン病および直腸炎を含む）、および胃腸潰瘍
の治療において有用であり得ることも発見された。
さらに、β３アドレナリン受容体は、肺内のある感覚
線維の神経ペプチドの放出を抑制する効果があることが
示された。感覚神経は、咳を含む気道の神経性炎症に重
要な役割を果たし得るので、この特異性β３作用物質
は、心肺系への最少限の影響を伴って、喘息のような神
経性炎症の治療において有用であり得る。
β３アドレナリン受容体は、脳においてβ３受容体を
刺激することにより選択的抗うつ作用を生じさせること
もでき、従って、本発明の化合物のさらなる用途は抗う
つ薬である。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤とともに
または同化性食用キャリアとともに薬剤組成物として経
口投与することができ、または、硬質または軟質外皮カ
プセルに詰め込んで、または圧縮して錠剤にするか、あ
るいは食事の食物に直接組み込むことができる。舌下投
与を含む経口治療投与のために、これら活性化合物を賦
形剤に組み込み、錠剤、丸剤、カプセル、アンプル、サ
ッシェ、エリキシル、懸濁液、シロップ等の状態で用い
ることができる。そのような組成物および製剤は、少な
くとも0.1％の活性化合物を含むべきである。これら組
成物中の活性化合物の％は、もちろん変更可能であり、
約２重量％〜60重量％の間が都合良い。その治療に有用
な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られる
量である。活性化合物は、例えば液滴またはスプレーと
して鼻腔内投与することもできる。
使用する活性成分の有効投与量は、使用する特定の化
合物、投与形式、治療する症状、および治療する症状の
重篤度により変化し得る。
糖尿病および／または高血糖を治療する場合、通常、
本発明の化合物を、一日当たりの投与量を動物の体重1k
g当たり約0.1ミリグラム〜約100ミリグラムとして、好
ましくは１日に２〜６回に分けて、または徐放形態で投
与する場合に好ましい結果が得られる。大部分の大型哺
乳類の場合、１日当たりの合計投与量は、約1.0ミリグ
ラム〜約10000ミリグラム、好ましくは約１ミリグラム
〜約50ミリグラムである。70kgの成人の場合、合計１日
投与量は、通常、約７ミリグラム〜約350ミリグラムで
ある。この投与規則は、最良の治療反応が得られるよう
に調節することができる。
肥満を、糖尿病および／または高血糖と共に、または
単独で治療する場合、通常、本発明の化合物を１日当た
り動物の体重1kg当たり１ミリグラム〜約1000ミリグラ
ムとして、好ましくは１日に２〜６回に分けて、または
徐放形態で投与する場合に満足できる結果が得られる。
大部分の大型哺乳類の場合、１日当たりの合計投与量
は、約10ミリグラム〜約1000ミリグラム、好ましくは約
10ミリグラム〜約500ミリグラムである。70kgの成人の
場合、合計１日投与量は、通常、約70ミリグラム〜約35
00ミリグラムである。この投与規則は、最良の治療反応
が得られるように調製することができる。
錠剤、丸剤、カプセル等は、ガムトラガカント、アカ
シア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのようなバイン
ダー；燐酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ
澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギニン酸のような分解剤；
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；およびスク
ロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤も
含み得る。投与形状がカプセルの場合、前述の種類の物
質に加えて脂肪油のような液状キャリアを含み得る。
投与単位の物理的形状を修正するためにまたは被膜と
して種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤を
シェラック、糖またはその両方で被覆してよい。シロッ
プまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤とし
てスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラ
ペン、染料およびチェリーまたはオレンジ風味のような
風味料を含んでもよい。
これらの活性化合物は、非経口投与してもよい。これ
ら活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピ
ルセルロースのような界面活性剤を適当に混ぜて水で調
製することができる。懸濁液は、グリセリン、液状ポリ
エチレングリコールおよびそれらの油中混合物で調製す
ることもできる。通常の貯蔵および使用条件下におい
て、これらの製剤は微生物の成長を防止するために防腐
剤を含む。
注射に用いるのに適した薬剤形状は、滅菌注射用溶液
または分散液の即座の調製のための滅菌粉末および滅菌
水溶液または分散液を含む。全ての場合に、形状は滅菌
されており、容易に注射できる程度の液状でなくてはな
らない。それは、製造および貯蔵の条件下に安定でなく
てはならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用
に対して防腐性でなくてはらならい。キャリアは、例え
ば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プ
ロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコー
ル）、それらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒
または分散媒体であり得る。
実施例 １ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチ
ル］−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［1,5−ａ］
ピリド−６−イル）エチルアミン （Ｒ）−２−（テトラゾロ［1,5−ａ］ピリド−６−
イル）オキシラン（この化合物の合成のためにフィッシ
ャー（Fisher）およびヴィフラット（Wyvratt）の欧州
特許出願０ 318 092 A2を参照されたい）1.62g（10m
mol）および２−（４−アミノフェニル）エチルアミン
4.1g（30mmol）のメタノール30ml中溶液を５時間加熱還
流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（２％メタノール/98％塩化メチレ
ン）にかけて表記化合物1.69g（56％）を得た。1 H NMR（400 MHz,CD3OD）δ9.01（d,1H,J＝1.3Hz）,
8.02（d,1H,J＝9.2Hz）,7.82（dd,1H,J＝1.3,9.2Hz）,
6.94（d,2H,J＝6.3Hz）,6.63（d,2H,J＝6.3Hz）,4.91
（m,1H）,2.82（m,4H）,2.67（t,2H,J＝7.1Hz）。
実施例 ２ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチ
ル］−２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［1,5−ａ］
ピリド−６−イル）エチルカルバミン酸 1,1−ジメチ
ルエチルエステル 実施例１からのアミン1.69g（56.7mmol）およびジ−
第３−ブチルジカーボネート1.23g（56.7mmol）のテト
ラヒドロフラン（THF）10ml中溶液を０℃で２時間攪拌
した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるク
ロマログラフィー（４％メタノール/96％塩化メチレ
ン）にかけて表記化合物2.2g（97％）を得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ8.96（s,1H）,8.05（m,2
H）,7.85（m,2H）,6.93（dd,2H,J＝7.7,8.3Hz）,6.66
（d,2H,J＝8.3Hz）,4.99（m,1H）,3.49（m,4H）,2.70
（t,2H,J＝6.5Hz）,1.26（s,9H）。
実施例 ３ ４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスル
ホニルクロライド フェニルイソシアネート10ml（9.2mmol）のTHF（150m
l）中溶液に、０℃でヘキシルアミン12.15ml（9.2mmo
l）を滴下し、１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得
られたヘキシルフェニル尿素をさらに精製することなく
使用した。
6g（2.7mmol）を０℃でクロロスルホン酸に20分かけ
て添加し、続いて60℃で２時間加熱した。冷却後、混合
物を氷／水（100ml）に添加し、水相をEtOAc（３×100m
l）で抽出した。合せた有機相をブライン（50ml）で洗
い、MgSO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル,75％ヘキサン/25％酢酸エチル）に
より精製して表記化合物6g（70％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.85（d,2H,J＝9.6Hz）,7.54（d,2
H,J＝9.6Hz）,6.79（br.s,1H）,4.71（br.s,1H）,3.23
（t,2H,J＝8Hz）,1.54〜1.44（m,2H）,1.33〜1.20（m,6
H）,0.91〜0.79（m,3H）。
実施例 ４ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−Ｎ−（1,1−ジメチルエトキ
シカルボニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（テトラ
ゾロ［1,5−ａ］ピリド−６−イル）エチル］アミノ］
エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニル
アミノ）ベンゼンスルホンアミド 実施例２からのBoc−化合物0.200g（0.502mmol）の塩
化メチレン3mL中溶液に、攪拌下、ピリジン80mg（1.00m
mol）を添加し、続いて実施例３からの塩化スルホニル
0.16g（0.75mmol）を添加した。５時間攪拌後、反応混
合液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマログラフ
ィー（10％メタノール/90％塩化メチレン）にかけて表
記化合物0.303g（88％）を得た。1 H NMR（400Hz,CD3OD）δ8.95（s,1H）,8.0〜8.08（m,
1H）,7.75〜7.87（m,1H）,7.40〜7.62（m,4H）,7.00
（m,4H）,4.95（m,2H）,3.47（m,2H）,3.15（m,2H）,2.
75（m,2H）,1.52（t,2H,J＝6.0Hz）,1.33（m,8H）,1.21
（s,9H）,0.90（t,3H,J＝6.0Hz）。
実施例 ５ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エ
チル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルア
ミノ）ベンゼンスルホンアミド 実施例４からのテトラジン0.302g（0.44mmol）、塩化
錫（II）二水和物0.20g（0.88mmol）および濃塩酸0.3ml
のメタノール2ml中混合液を５時間加熱還流した。反応
混合液を濃縮し、逆相MPLC（C8,47％メタノール/53 0.
1％トリフルオロ酢酸緩衝液）で精製して表記化合物0.3
2g（78％）をそのビストリフルオロ酢酸塩として得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ7.96（dd,1H,J＝2.0,9.2H
z）,7.86（d,1H,J＝2.0Hz）,7.59（d,2H,J＝8.8Hz）,7.
43（d,2H,J＝8.8Hz）,7.14（d,2H,J＝8.4Hz）,7.07（d,
2H,J＝8.4Hz）,7.03（d,1H,J＝9.2Hz）,4.92（m,1H）,
3.23（m,2H）,3.15（m,2H）,2.93（m,2H,4.0Hz）,1.49
（t,2H,J＝6.0Hz）,1.32（m,8H）,0.91（t,3H,J＝6.0H
z）;CI MS m/z 555（Ｍ＋１）。
実施例１〜５に概略した手順に従って、表１中に挙げ
た化合物を調製した。
実施例 14 ３−（２クロロアセチル）ピリジン塩酸塩 ３−アセチルピリジン12g（11ml,100mmol）のエチル
エーテル100ml中溶液に、1Mエーテル性塩化水素100mlを
添加した。得られた沈殿物を濾過し、15.0g（95.2mmo
l）を収集し、磁気攪拌棒を備えた500ml丸底フラスコに
仕込んだ。これに酢酸中1M塩化水素95mlを添加した。全
ての固体が溶解するまで混合物を攪拌した後、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド（NCS）12.7g（95.2mmol）を一度に添
加した。溶液は黄色に変わり、NCSは徐々に溶解した。
４時間後、白色沈殿物が形成した。混合物を2.5日間攪
拌した。次に混合物を濾過した。収集された固体を酢酸
10mlおよびエチルエーテル200mlで洗って表記化合物15.
2g（83％）を白色固体として得た。1 H NMR（200MHz,d6−DMSO）δ9.22（t,1H,J＝1Hz）,8.
29（dd,1H,J＝1.6,5.1Hz）,8.55（td,1H,J＝2,8.1Hz）,
7.82（ddd,1H,J＝0.8,5.1,8.1Hz）,5.27（s,2H）。
実施例 15 （Ｒ）−α−クロロメチル−３−ピリジンメタノール （−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン
［（−）−DIP−Cl］3.67g（11.5mmol）のTHF11ml中溶
液に、攪拌下、−25℃で、実施例14からの生成物1.00g
（5.21mmol）のTHF5ml中スラリーをカニューレを介して
添加した。トリエチルアミン0.80ml（5.79mmol）の添加
後、反応混合物を−25℃で４日間攪拌した。この混合物
に、水10mlを添加し、それを室温まで温めた。混合物に
酢酸エチル20mlを添加し、有機相を分離した。水相を飽
和NaHCO3溶液で中和し、次に、酢酸エチルで６回抽出し
た。合せた有機相を減圧下に濃縮して黄色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,75％
−100％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して表記化
合物561mg（68％）を淡黄色油状物として得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ8.58（d,1H,J＝1.8Hz）,8.4
6（dd,1H,J＝4.9,1.5Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,7.44
（dd,1H,J＝7.9,4.9Hz）,4.93（m,1H）,3.75（m,2H）。
実施例 16 （Ｒ）−（ピリド−３−イル）オキシラン 実施例15からの生成物557mg（3.55mmol）のアセトン1
6ml中溶液に、炭酸カリウム1.80gを添加した。混合物を
20時間加熱還流し、次に室温に冷却した、混合物を濾過
し、濾過液を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル,2％メタノール−塩化メチレ
ン）により精製して表記化合物262mg（61％）を淡黄色
油状物として得た。1 H NMR（200MHz,CDCl3）δ8.54（m,2H）,7.52（m,1
H）,7.24（m,1H）,3.86（dd,1H,J＝4.0,2.5Hz）,3.17
（dd,1H,J＝5.4,4.0Hz）,2.80（dd,1H,J＝5.4,2.5H
z）。
実施例 17 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルア
ミン ４−アミノフェネチルアミン377mg（2.44mmol）のメ
タノール10ml中溶液に、実施例16からの生成物300mg
（2.48mmol）のメタノール15ml中溶液を添加した。混合
物を16時間加熱還流し、次に室温に冷却した。メタノー
ルを減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲル,6〜８％メタノール,1％アンモニア−塩化メチレ
ン）により精製して表記化合物101mg（16％）と共に混
合物279mgを得、該混合物を再度クロマトグラフィー
（５％メタノール,1％アンモニア−塩化メチレン）にか
けて、さらに表記化合物54mg（９％）を白色かかった固
体として得た。1 H NMR（500MHz,CD3OD）δ8.52（d,1H,J＝1.8Hz）,8.4
3（dd,1H,J＝4.8,1.4Hz）,7.81（m,1H）,7.40（m,1H）,
6.95（d,2H,J＝8.3Hz）,6.67（d,2H,J＝8.3Hz）,4.81
（m,1H）,2.90〜2.65（m,6H）。
実施例 18 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルカ
ルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル ジ−第３−ブチルジカーボネート386mg（1.77mmol）
のTHF3.5ml中溶液を、実施例17からの生成物456mg（1.7
7mmol）のTHF3.6ml中スラリーで０℃に冷却したもの
に、攪拌下、カニューレを介して添加した。黄色溶液を
０℃で３時間攪拌し、次に、THFを減圧下に除去した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,10％メタ
ノール,1％アンモニア−塩化メチレン）により精製して
表記化合物549mg（87％）を白色がかった固体として得
た。1 H NMR（500MHz,CD3OD,回転異性体の混合）δ8.45（m,
2H）,7.83（d,0.6H,J＝7.4Hz）,7.78（d,0.4H,J＝6.9H
z）,7.41（m,1H）,6.94（d,0.8H,J＝8.0Hz）,6.89（d,
1.2H,J＝7.8Hz）,6.66（d,2H,J＝7.3Hz）,4.89（m,1
H）,3.41〜3.21（m,4H）,2.67（m,2H）,1.39（s,5.4
H）,1.36（s,3.6H）。
実施例18におけるアニリン誘導体の別の合成法を実施
例19〜23に記載する。
実施例 19 ２−クロロ−５−（２−ブロモアセチル）ピリジン塩酸
塩 ２−クロロ−５−アセチルピリジン784mgのTHF10ml中
溶液を、ジブロモバルビツル酸（DBBA）1.44gのTHF10ml
中溶液にカニューレを介して添加した。得られた溶液を
50〜55℃で12時間加熱し、次にさらにDBBA0.72gを添加
した。50〜55℃で2.5時間以上攪拌した後、DBBA0.36gを
添加した。混合物を２時間攪拌し、その時点で一部分を
NMRで分析すると87％転化していた。反応混合物を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で２回、水およびブラインで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル,15％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して
表記化合物0.86g（73％）を白色固体として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.96（d,1H,J＝2.6Hz）,8.2
1（dd,1H,J＝2.5,8.3Hz）,7.46（d,1H,J＝8.4Hz）,4.37
（s,2H）。NMRは、対応する２−ブロモ誘導体の存在も
示した。合成中、〜4:1混合物を用いた。
実施例 20 （Ｒ）−α−ブロモメチル−３−（６−クロロピリジ
ン）メタノール （−）−DIP−Clの602mg（1.88mmol）のTHF0.5ml中溶
液に、−25℃で、実施例19からのケトン200mgのTHF1.5m
l中溶液を−25℃でカニューレを介して添加した。反応
混合物を−25℃で17時間攪拌した。次に、反応混合物を
水の添加によりクエンチし、エーテルで抽出した。エー
テル相を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で２回、水およびブラインで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル,15％および25％酢酸エチル／ヘキサン）
により精製して表記化合物170mg（84％）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.38（d,1H）,7.70（dd,1
H）,7.32（d,1H）,4.97（m,1H）,3.61（dd,1H）,3.50
（dd,1H）,2.85（d,1H）。
実施例 21 （Ｒ）−（２−クロロピリド−５−イル）オキシラン 実施例20からのブロモアルコール100mgの1:1THF:水の
2ml中溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液1mlを添加し
た。混合物を10分間攪拌した。それを次にジクロロメタ
ンで３回抽出した。合せた有機相を水で２回およびブラ
インで洗い、硫酸マグネシイウムで乾燥し、濃縮して表
記化合物98mg（93％）を得、それをさらに精製すること
なく使用した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.34（d,1H）,7.48（dd,1
H）,7.29（d,1H）,3.86（dd,1H）,3.18（dd,1H）,2.78
（dd,1H）。
実施例 22 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（ニトロフェニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（２−クロロピリド−５−イ
ル）エチルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステ
ル 実施例17および18に概略した手順に従って、実施例21
からのエポキシドおよび４−ニトロフェニルエチルアミ
ンから表記化合物を調製した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.32（d,1H,J＝1.3Hz）,8.1
3（d,2H,J＝8.6Hz）,7.66（br m,1H）,7.30（d,2H,J＝
8.1Hz）,7.27（br m,1H）,4.94（br ｍ）,3.38（br
m,4H）,2.84（br m,2H）,1.40（s,9H）。
実施例 23 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルカ
ルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル 実施例22からのニトロ化合物80mg（0.19mmol）のエタ
ノール2ml中溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液0.114ml
（0.57mmol）およびラネーニッケル20mgを添加した。反
応混合物を45psiの水素圧下、室温で16時間振盪した。
混合物を一塩基性燐酸ナトリウム飽和水溶液で中和し酢
酸エチルで３回抽出した。合せた有機相を水およびブラ
インで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して実
施例18で精製したサンプルと同じ表記化合物40mg（59
％）を得た。
実施例 24 ４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）フ
ェニルスルホニルクロライド ヘキシルヨージド（50mmol,7.38ml）を、２−アミノ
アセトアルデヒドメチルアセタール（100mmol,11ml）お
よび炭酸カリウム（50mmol,6.9g）のDMF（10ml）中混合
物に０℃で添加した。16時間攪拌してから、酢酸エチル
（200ml）で希釈し、セライトプラグを通して溶液を濾
過した。減圧下に濃縮してから、カラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル）によりＮ−ヘキシル ２−
アミノアセトアルデヒドメチルアセタール（7.39g,78
％）を無色油状物として得た。
アミン（38.6mmol,7.3g）の塩化メチレン（100ml）中
溶液に、０℃で、４−（クロロスルホニル）フェニルイ
ソシアネート（38.6mmol,8.4g）を添加した。反応混合
物を透明な溶液が形成されるまで20分間攪拌し、1:1
水：トリフルオロ酢酸（合計100ml）を添加した。16時
間激しく攪拌し、層を分離し、有機層を酢酸エチル（50
0ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４×50m
l），ブライン（50ml）で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ー（溶離液:3ヘキサン/1酢酸エチル）により表記化合物
を淡黄色結晶（8.8g,67％）として得た。
実施例 25 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベン
ゼンスルホンアミド 実施例18からの生成物302mg（0.845mmol）およびピリ
ジン137ml（1.69mmol）の塩化メチレン10ml中溶液に、
実施例３からの４−（ヘキシルアミノカルボニルアミ
ノ）ベンゼンスルホニルクロライド296mg（0.928mmol）
を添加した。反応液を12時間攪拌し、次に溶媒を減圧下
に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル,6％メタノール,0.5％アンモニア−塩化メチレン）に
より精製してBOC−保護表記化合物468mg（87％）を得
た。
BOC−保護表記化合物468mg（0.731mmol）の塩化メチ
レン5mlおよびトリフルオロ酢酸5ml中溶液を30分間攪拌
し、次に減圧下に揮発性成分を除去した。残渣を10％メ
タノール／トルエンで２回、メタノールで２回共沸さ
せ、次に減圧下に乾燥して表記化合物521mg（93％）を
そのトリフルオロ酢酸塩として得た。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ8.88（s,1H）,8.79（d,1H,J
＝5.5Hz）,8.53（d,1H,J＝8.2Hz）,7.99（m,1H）,7.59
（dd,2H,J＝6.9,1.9Hz）,7.43（dd,2H,J＝6.9,1.9Hz）,
7.15（dd,2H,J＝8.6,2.1Hz）,7.08（dd,2H,J＝8.6,2.1H
z）,5.23（m,1H）,3.40〜3.10（m,6H）,2.94（m,2H）,
1.49（m,2H）,1.32（m,6H）,0.90（m,2H）。
実施例 26 （Ｎ）−［４−［２−［（フェニルメトキシカルボニ
ル）アミノ］エチル］フェニル］−４−シアノベンゼン
スルホンアミド 実施例４に概略された手順に従って、２−（４−アミ
ノフェニル）エチルカルバミン酸フェニルメチルエステ
ル（フィッシャー（Fisher）らの欧州特許出願０ 611
003 A1,1994）および４−シアノベンゼンスルホニル
クロライドから表記化合物を調製した。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ1H NMR（400MHz,CDCl3）δ
7.81（d,2H,J＝8.7Hz）,7.69（d,2H,J＝8.7Hz）,7.32
（m,5H）,7.06（d,2H,J＝8.4Hz）,6.96（d,2H,J＝8.4H
z）,6.75（s,1H）,5.06（s,2H）,4.71（t,br,1H）,3.38
（q,2H,J＝6.9Hz）,2.74（t,2H,J＝7.0Hz）。
実施例 27 （Ｎ）−［４−［２−［（フェニルメトキシカルボニ
ル）アミノ］エチル］フェニル］−４−アミノオキシミ
ドメチル）ベンゼンスルホンアミド 実施例26からのニトリル（2.71g,6.23mmol）、無水エ
タノール（65ml）、微粉砕K2CO3（5.17g,37.4mmol）お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩（2.17g,31.2mmol）の混
合物を６時間還流した。エタノールを減圧下に除去し
た。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水で３回洗っ
た。有機相を減圧下に濃縮して表記化合物2.87g（98
％）を白色粉末として得たが、それは続く工程で用いる
のに充分に純粋であった。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ7.71（s,4H）,7.31（m,5
H）,7.04（d,2H,J＝8.4Hz）,6.99（d,2H,J＝8.4Hz）,5.
02（s,2H）,3.25（t,2H,J＝6.8Hz）,2.67（t,2H,J＝6.7
Hz）。
実施例 28 （Ｎ）−［４−［２−［（フェニルメトキシカルボニ
ル）アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−シ
クロペンチルプロピル）−［1,2,4］−オキサジアゾー
ル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 実施例27からの化合物（0.468g,1.00mmol）の乾燥ピ
リジン（5.0ml）中溶液に、４−シクロペンチルブチリ
ルクロライド（0.175g,1.00mmol）を添加した。混合物
を3.5時間還流した。ピリジンを減圧下に除去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（35％ヘキ
サン中酢酸エチル）により精製して表記化合物0.152g
（26％）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.12（d,2H,J＝8.7Hz）,7.8
1（d,2H,J＝8.7Hz）,7.31（m,5H）,7.03（d,2H,J＝8.1H
z）,6.97（d,2H,J＝8.4Hz）,6.67（s,1H）,5.05（s,2
H）,4.70（t,br,1H）,3.37（q,2H,J＝6.5Hz）,2.91（t,
2H,J＝7.6Hz）,2.72（t,2H,J＝7.0Hz）,1.90〜1.70（m,
5H）,1.65〜1.30（m,6H）,1.06（m,2H）。
実施例 29 Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−４−［５
−（３−シクロペンチルプロピル）−［1,2,4］−オキ
サジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 実施例28からのCbzアミン（0.145g,0.246mmol）、炭
素担持水酸化パラジウム（0.02g）および氷酢酸（5.0m
l）の混合物を２時間水素化した。酢酸を減圧下に除去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1:9のメ
タノール中の10％水酸化アンモニウム：塩化メチレン）
により精製して表記化合物0.058g（52％）を得た：1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ8.11（d,2H,J＝8.6Hz）,7.8
7（d,2H,J＝8.5Hz）,7.06（d,2H,J＝8.6Hz）,7.02（d,2
H,J＝8.7Hz）,2.97（t,2H,J＝7.5Hz）,2.84（t,2H,J＝
6.9Hz）,2.67（t,2H,J＝7.5Hz）,1.90〜1.75（m,5H）,
1.70〜1.40（m,6H）,1.12（m,2H）。
実施例 30 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−［５−（３−シクロペンチルプロピル）−
［1,2,4］−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンス
ルホンアミド 実施例29からのアミン（0.053g,0.117mmol）の乾燥メ
タノール（30.0ml）中溶液に、実施例16からの３−ピリ
ジンエポキシド（0.021g,0.175mmol）を添加した。得ら
れた溶液を一晩還流した。濃縮後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（13％塩化メチレン中メタノール）に
より精製して表記化合物0.01g（15％）を得た：1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ8.52（d,1H,J＝1.9Hz）,8.4
2（dd,1H,J＝1.5,4.8Hz）,8.13（d,2H,J＝8.6Hz）,7.85
（m,3H）,7.40（dd,1H,J＝4.8,7.8Hz）,7.10（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.30（d,2H,J＝8.6Hz）,4.81（dd,1H,J＝4.9,
8.1Hz）,2.96（t,2H,J＝7.5Hz）,2.93〜2.70（m,6H）,
1.90〜1.72（m,5H）,1.68〜2.48（m,4H）,1.42（m,2
H）,1.11（m,2H）。
実施例 31 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−［４−（１−ヒドロキシ−１−ヘキシルヘ
プチル）−５−メチル−［1,2,3］−トリアゾール−２
−イル］ベンゼンスルホンアミド および（Ｒ）−Ｎ−
［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３
−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
［４−（１−（R,S）−ヒドロキシヘプチル）−５−メ
チル−［1,2,3］−トリアゾール−２−イル］ベンゼン
スルホンアミド （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−（４−メトキシカルボニル−５−メチル−
［1,2,3］−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホ
ンアミド（実施例14〜19に概略された手順に従って調
製）180mgの蒸留THF2ml中溶液に、アルゴン雰囲気下、
０℃で、2.0Mエーテル中ｎ−ヘキシルマグネシウムブロ
ミド溶液2mlを滴下した。５分後、反応液を塩化アンモ
ニウム水溶液5mlを注意深く添加することによりクエン
チし、続いて水層を酢酸エチルで抽出した。合せた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮して粗生成物を得た。２×0.5mm厚シリカゲルプレー
ト上で9:1（v/v）ジクロロメタン：メタノールで溶離す
る分取クロマトグラフィーにより二つのバンドＡ（20m
g）およびＢ（60mg）を得た。
Ａの1H NMR（500MHz,CD3OD）：δ8.51（d,1H,J＝2H
z）,8.41（dd,1H,J＝1.5,5Hz）,8.01（dd,2H,J＝2.5,6.
5Hz）,7.81（m,1H）,7.78（dd,2H,J＝2.0,9.0Hz）,7.37
（m,1H）,7.07;7.02（ABq,4H,Jab＝8.5Hz）,4.86（s,CD
3OH）,4.79（dd,1H,J＝7.5,8Hz）,2.9〜2.7（m,6H）,2.
44（s,3H）,1.85（m,4H）,1.40〜1.15（m,16H）,0.83
（t,6H,J＝7Hz），これはジヘキシル第３アルコール付
加物を示している。マススペクトル；予想677,実測67
7。
Ｂの1H NMR（500MHz,CD3OD）：δ8.51（d,1H,J＝2H
z）,8.41（dd,1H,J＝1.5,5Hz）,8.03（d,2H,J＝9Hz）,
7.78（d,2H,J＝9Hz）,7.37（dd,1H,J＝4.8,7.7Hz）,7.0
7;7.02（ABq,4H,Jab＝8Hz）,4.86（s,CD3OH）,4.80（m,
2H）,2.9−2.7（m,6H）,2.38（s,3H）,1.87（m,2H）,1.
44（m,1H）,1.4〜1.2（m,7H）,0.87（t,3H,J＝7Hz），
これはモノヘキシル付加物を示している。マススペクト
ル；予想591（ヘキシルケトンについて），実測593（ヘ
キシルアルコール，中間体ケトンをその場でグリニア試
薬により還元）。
実施例14〜31に概略した手順に従って、表２に挙げる
化合物を調製した。
市販の（Ｒ）−スチレンエポキシドから出発し、実施
例17、18および25に概略された手順に従って表３に挙げ
る化合物を調製した。
実施例 93 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］−２−メチル
プロピル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミ
ダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド 実施例16からのピリジンエポキシド（160mg,1.32mmo
l）およびJ.Biol.Chem.1981,256,11944〜50に従って調
製した４−アミノ−a,a−ジメチルフェネチルアミン
（1.2g,7.3mmol）のメタノール（8ml）中溶液を還流下
に16時間温めた。冷却後、反応混合物を濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル,95:5 CH2Cl2:10
％NH4OH/CH3OH）により精製して生成物23g（0.080mmo
l）を油状物として得た。
前記生成物（18mg,0.063mmol）をCH2Cl2（1ml）およ
びピリジン（0.05ml）に溶解した。得られる溶液を０℃
に冷却し、４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリジノン
−１−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（22mg,0.0
63mmol）で処理した。混合物を０℃で20時間攪拌し、次
にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,95:5 C
H2Cl2:10％NH4OH/CH3OH）により精製して所望の生成物
（21mg,0.035mmol）を油状物として得た。1 H NMR（CD3OD）δ8.53（s,1H）,8.44（d,1H,J＝5.0H
z）,7.83（d,1H,J＝7.9Hz）,7.63（m,4H）,7.40（dd,1
H,J＝5.0,7.9）,6.98（m,4H）,4.72（dd,1H,J＝4.0,8.
4）,3.80（m,2H）,3.49（m,2H）,3.22（t,2H,J＝7.2）,
2.78（m,2H）,2.62（m,2H）,1.55（m,2H）,1.31（m,6
H）,1.01（s,3H）,0.99（s,3H）,0.89（m,3H）。
前述の概略手順に従って表４に挙げる化合物を調製し
た。
実施例 96 （Ｒ）−４−アミノ−α−（ブロモメチル）−3,5−ジ
クロロベンゼンメタノール，ジメチル−1,1−ジメチル
エチルシリルエーテル ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（1.67g,11.1mm
ol）のDMF（15ml）中溶液を、（Ｒ）−４−アミノ−α
−（ブロモメチル）−3,5−ジクロロベンゼンメタノー
ル（2.1g,7.4mmol,ジュキンス（Judkins）らの欧州特許
出願０ 460 924を参照）およびイミダゾール（0.75g,
11.1mmol）のDMF（6ml）中溶液に、氷−水浴を冷却しな
がら攪拌下、ゆっくりと添加した。室温で３時間攪拌し
た後、反応混合液を水（300ml）に注ぎ、生成物をエー
テルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、ブラインで洗い、乾燥（MgSO4）し、蒸発により乾
燥させた。粗生成物をシリカ（95/5ヘキサン／酢酸エチ
ル）で精製して表記化合物（2.73g,93％）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.14（s,2H）,4.67（dd,1H,
J＝2.1,6.4Hz）,3.33（m,2H）,0.87（s,9H）,0.89（s,6
H）。
実施例 97 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］
−２−［（ジメチル−1,1−ジメチルエチルシリル）オ
キシ］−２−（４−アミノ−3,5−ジクロロフェニル）
エチルアミン 実施例96からのＯ−TBDMSブロモ化合物（2.73g,6.86m
mol）をCH3CN（50ml）に溶解し、４−アミノフェネチル
アミン（1.86g,13.72mmol）を添加し、続いてN,N′−ジ
イソプロピルエチルアミン（3.58ml,20.6mmol）および
ナトリウムヨージド（1.03g,6.86mmol）を添加した。48
時間加熱還流した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリ
カによるクロマトグラフィー（50/50酢酸エチル／ヘキ
サン）にかけて表記化合物（2.3g,75％）を得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.08（s,2H）,6.94（AA′,2
H,J＝8.4Hz）,6.60（BB′,2H,J＝8.4Hz）,4.63（m,1
H）,4.37（s,2H）,3.53（br s,2H）,2.87〜2.60（m,6
H）,0.80（s,9H），−0.03（s,6H）。
実施例 98 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−3,5−ジクロロ
フェニル）エチルアミン 実施例97からのシリル化合物（2.2g,4.8mmol）のTHF
（20ml）中溶液に、攪拌下、室温でテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（1.0MのTHF溶液10ml）を一度に加
えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、
シリカによるクロマトグラフィー（10/90 CH3OH/CH2Cl
2）にかけて表記化合物（1.59g,97％）を得た：1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ7.15（s,2H）,6.92（AA′,2
H,J＝8.3Hz）,6.60（BB′,2H,J＝8.3Hz）,4.58（m,1
H）,2.83〜2.65（m,6H）。
実施例 99 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（４−アミノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミ
ノ］エチル］−フェニル］−４−（ヘキシルアミノカル
ボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド 実施例18および25に概略された手順に従って、実施例
98からのアニリン誘導体から表記化合物を調製した。
NMR（400MHz,CD3OD）7.57（AA′,2H,J＝2.7Hz）,7.42
（BB′,2H,J＝2.7Hz）,7.16（s,2H）,7.04（AA′,2H,J
＝2.0Hz）,7.00（BB′,2H,J＝2.0Hz）,4.58（t,1H,J＝
7.1Hz）,3.14（t,1H,J＝7.0Hz）,2.80（m,2H）,2.73
（m,4H）,1.49（m,2H）,1.32（m,6H）,0.90（t,3H,J＝
6.7Hz）.ESI MS m/z622（Ｍ）。
実施例96〜99に概略された手順に従って、表５に挙げ
る化合物を調製した。
実施例 103 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］
フェニル］−ベンゼンスルホンアミド ４−アミノフェネチルアルコール5gのDMF50ml中溶液
を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（TBDMS−C
l）5.5gおよびイミダゾール2.5gで室温において一晩か
けてシリル化した。塩化アンモニア水溶液での処理に続
いて生成物を抽出することによりＯ−TBDMSエーテル6.6
gを得た。このアニリン誘導体を次にピリジン−ジクロ
ロメタン中、ベンゼンスルホニルクロライドにカップリ
ングして、クロマトグラフィーによる精製後に80％を越
える収率でスルホンアミドを得た。スルホンアミドのTB
DMS基を、室温においてメタノール性HClにより30分間除
去した。粗アルコールをアセトン中、ジョーンズ試薬に
より酸化して対応するカルボン酸を得た（室温で30分
間，酢酸エチル抽出）。
（Ｒ）−オクトパミン180mgおよび得られた４−Ｎ−
ベンゼンスルホンアミドフェニル酢酸300mgのDMF7ml中
溶液に、トリエチルアミン0.5mlおよびベンゾトリアゾ
リル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート490mgを添加した。反
応混合物を室温で２時間攪拌し、シリカゲルによるクロ
マトグラフィーにおいて95:5クロロホルム−メタノール
で溶離することにより精製アミド322mgを得た。
このアミド220mgの1.0Mボラン−THF13ml中溶液を、ア
ルゴン雰囲気下に２時間還流し、続いてN,N−ジメチル
アミノエタノール3mlを添加し、さらに１時間還流し
た。溶媒および過剰の揮発成分を減圧下に除去し、残留
固体をアセトン中に取り、シリカゲルによるPLC（9:1酢
酸エチル：メタノール）により精製して表記化合物61mg
を得た。1 H NMR（500MHz,CD3OD）δ7.73（dt,2H,J＝2.1,8.2H
z）,7.53（tt,1H,J＝1.4,7.6Hz）,7.44（t,2H,J＝8H
z）,7.18（d,2H,J＝8.4Hz）,7.05（ABq,4H,Jab＝8.5H
z）,6.76（d,2H,J＝8.4Hz）,4.75（dd,1H,J＝7.5,7.6H
z）,3.05〜2.90（m,4H）,2.81（t,2H,J＝7.6Hz）。マス
スペクトル：計算値412.5,実測値413.2。
実施例 104 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］
フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド 実施例103に概略した手順に従って、表記化合物を調
製した。1 H NMR（500MHz,CD3OD）δ7.77（d,2H,J＝8.5Hz）,7.4
3（d,2H,J＝8.5Hz）,7.15（d,2H,J＝8.5Hz）,7.02（AB
q,4H,Jab＝8.7Hz）,6.75（d,2H,J＝8.5Hz）,4.67（dd,1
H,J＝4.4,6.6Hz）,2.90〜2.66（m,6H）。マススペクト
ル；計算値538.4,実測値538.9。
実施例 105 ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル ３−アセチルベンゾニトリル1.02g（7.04mmol）のエ
チルエーテル70ml中溶液に、ジブロモバルビツル酸1.02
g（3.52mmol,0.5当量）を添加した。混合物を室温で一
晩攪拌した。得られた白色スラリーを濾過し濾液を濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,20
酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表記化合
物1.28g（81％）を白色固体として得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ8.26（t,1H,J＝1.4Hz）,8.2
0（td,1H,J＝1.5,8.0Hz）,7.87（dd,1H,J＝1.3,7.8H
z）,7.64（t,1H,J＝7.9Hz）,4.40（s,2H）。
実施例 106 （Ｒ）−α−ブロモメチル−３−シアノフェニルメタノ
ール （Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−3,3−ジフェニ
ル−1H,3H−ピロロ［1,2c］［1,3,2］オキシアザボロー
ル−ボラン（Ｒ−OAB触媒）181mg（0.623mmol）のTHF6m
l中懸濁液に、０℃で、THF中1Mのボラン溶液6.24ml（6.
24mmol）を滴下した。得られた透明溶液を５分間攪拌
し、次に実施例105からのブロモケトン1.27g（5.67mmo
l）のTHF6ml中溶液を１時間かかってゆっくりと添加し
た。反応液を30分間以上攪拌した後、メタノール6mlを
滴下することによりクエンチし濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル,20〜25％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより表記化合物944mg（74
％）を透明油状物として得、それを結晶化した。1 H NMR（400MHz,CDCl3），δ7.70（d,1H,J＝1.5Hz）,
7.62−7.60（m,2H）,7.48（t,1H,J＝7.7Hz）,4.95（dd,
1H,J＝3.4,8.4Hz）,3.63（dd,1H,J＝3.4Hz）,3.49（dd,
1H,J＝8.4Hz）。
実施例 107 （Ｒ）−（３−シアノフェニル）オキシラン 実施例106からのブロモヒドリン937mg（4.14mmol）の
メタノール8ml中溶液に、炭酸カリウム601mg（4.35mmo
l,1.05当量）を添加した。反応混合物を室温で７時間攪
拌した。それを次に酢酸エチルで希釈し、水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル,20％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製することにより表記化合物573mg（95％）を
得た。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.59−7.55（m,2H）,7.49
（dd,1H,J＝1.6,7.9Hz）,7.44（t,1H,J＝7.7Hz）,3.87
（dd,1H,J＝2.5,4.0Hz）,3.17（dd,1H,J＝4.1,5.5Hz）,
2.74（dd,1H,J＝2.5,5.4Hz）。
実施例 108 （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（３−シアノフェニル）エチル
カルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル 実施例17および18に概略された手順に従って、実施例
107からのエポキシドから表記化合物を調製した。1 H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.58−7.52（br m,3H）,7.
41（t,1H,J＝7.5Hz）,6.89（br d,2H,J＝7.6Hz）,6.65
（br d,2H,J＝7.8Hz）,4.82（br dd,1H,J＝2.7,7.9H
z）,3.42〜3.05（br m,4H）,2.75〜2.55（br m,2
H）。
実施例 109 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（３−シアノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベン
ゼンスルホンアミド 実施例25に概略された手順に従って、実施例108から
のBocアニリン誘導体から表記化合物を調製した。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ7.70（s,1H）,7.63−7.57
（m,4H）,7.48（t,1H,J＝7.7Hz）,7.43（d,2H,J＝8.9H
z）,7.06（d,2H,J＝8.5Hz）,6.99（d,2H,J＝8.5Hz）,4.
77（dd,1H,J＝3.9,8.5Hz）,3.15（t,2H,J＝7.0Hz）,2.8
6〜2.69（m,6H）,1.49（br m,2H）,1.31（br m,6H）,
0.90（br t,3H）。
実施例 110 （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−
（３−シアノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェ
ニル］−３−キノリンスルホンアミド 実施例25に概略された手順に従って、実施例108から
のBocアニリン誘導体および３−キノリンスルホニルク
ロライドから表記化合物を調製した。1 H NMR（400MHz,CD3OD）δ9.02（d,1H,J＝2.3Hz）,8.6
8（d,1H,J＝1.9Hz）,8.06（d,1H,J＝8.3Hz）,8.02（d,1
H,J＝7.9Hz）,7.90（ddd,1H,J＝1.4,7.0,8.4Hz）,7.72
〜7.69（m,2H）,7.62〜7.58（m,2H）,7.47（t,1H,J＝7.
7Hz）,7.07（d,2H,J＝8.7Hz）,7.03（d,2H,J＝8.7Hz）,
4.76（dd,1H,J＝4.0,8.5Hz）,2.85〜2.68（m,6H）。
実施例14〜31に概略された手順に従って、表６に挙げ
る化合物を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 31/445 31/445 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 25/02 １０４ 25/02 １０４ 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/73 213/73 215/36 215/36 261/20 261/20 263/32 263/32 271/06 271/06 401/12 401/12 413/12 413/12 417/14 417/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ４０４，５６６ (32)優先日 平成７年３月21日(1995．3．21) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ネイラー，エリザベス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 オク，ドン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエーバー，アン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 シー，トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 オク，ヒユン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 昭58−15941（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−185554（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−10827（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 311/00 - 409/44 A61K 31/18 - 31/655 C07D 201/00 - 521/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉで示される化合物または薬学的に
    許容できるその塩： （式中、 ｎは、０〜5; ｍは、０または1; ｒは、０〜3; Ａは、 （１）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    るベンゼン環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    る、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘ
    テロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）フェニル、または （５）C3〜C8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン
    環； R1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）ハロゲン、 （４）シアノ、 （５）NR8R8、 （６）SR8、 （７）トリフルオロメチル、 （８）C1〜C10アルキル、 （９）OR8、 （10）SO2R9、 （11）OCOR9、 （12）NR8COR9、 （13）COR9、 （14）NR8SO2R9、 （15）NR8CO2R8、または （16）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、NR8R8、SR8、ト
    リフルオロメチル、OR8、C3〜C8シクロアルキル、フェ
    ニル、NR8COR9、COR9、SO2R9、OCOR9、NR8SO2R9またはN
    R8CO2R8により置換されているC1〜C10アルキル； R2およびR3は、独立して、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、または （３）ヒドロキシ、C1〜C10アルコキシおよびハロゲン
    から選択される１〜４個の置換基を有するC1〜C10アル
    キル； Ｘは、 （１）−CH2−、 （２）−CH2−CH2−、 （３）−CH＝CH−、または （４）−CH2O−； R4およびR5は、独立して、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）ハロゲン、 （４）NHR8、 （５）OR8、 （６）SO2R9、または （７）NHSO2R9; R6は、 （１）水素、または （２）C1〜C10アルキル； R7は、Ｚ−（R1a）n; R1aは、 （１）R1、ただしＡがフェニルのときR1aはC1〜C10アル
    キルでない、 （２）C3〜C8シクロアルキル、 （３）R8、NR8R8、OR8、SR8およびハロゲンから独立し
    て選択される４個までの基により置換されているか若し
    くは未置換のフェニル、または （４）オキソ、R8、NR8R8、OR8、SR8およびハロゲンか
    ら独立して選択される４個までの基により置換されてい
    るか若しくは未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択
    される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテ
    ロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）C3〜C8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン
    環、 （５）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    るベンゼン環、 （６）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    る、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘ
    テロ原子を有する５または６員ヘテロ環、または （７）C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
    硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
    有する５または６員ヘテロ環； R8は、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）C3〜C8シクロアルキル、 （４）ハロゲン、ニトロ、オキソ、NR10R10、C1〜C10ア
    ルキル、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルチオ、な
    らびに、ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2−C1〜C10ア
    ルキル、SO2−C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキ
    ル、C1〜C10アルコキシおよび１〜３個のハロゲン、C1
    〜C10アルキルまたはC1〜C10アルコキシにより任意に置
    換されているＺから選択される１〜４個の置換基を有す
    るC1〜C10アルキルから選択される１〜４個の置換基を
    任意に有するＺ、 （５）ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、CO2−C1〜C10アル
    キル、SO2−C1〜C10アルキル、C3〜C8シクロアルキル、
    C1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルおよび１〜４個の
    ハロゲン、C1〜C10アルキルまたはC1〜C10アルコキシに
    より任意に置換されているＺから選択される１〜４個の
    置換基を有するC1〜C10アルキル； R9は、 （１）R8、または （２）NR8R8;および R10は、 （１）C1〜C10アルキル、または （２）二つのR10基が結合しているＮと一緒になってC1
    〜C10アルキルにより任意に置換されている５または６
    員環を形成している、二つのR10基； を表す。）。
  2. 【請求項２】ｎは、０〜3; ｍは、1; ｒは、０〜2; Ａは、フェニルまたは、１〜４個の窒素原子を有する５
    または６員ヘテロ環； Ｘは、−CH2−； R1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）ハロゲン、 （３）シアノ、 （４）トリフルオロメチル、 （５）NR8R8、 （６）NR8SO2R9、 （７）NR8COR9、 （８）NR8CO2R8、または （16）ヒドロキシにより任意に置換されているC1〜C10
    アルキル； R2およびR3は、独立して、 （１）水素、または （２）メチル； R4、R5およびR6は、各々水素； R7は、Ｚ−（R1a）n;および R8、R9、ＺおよびR1aは、請求項１の定義の通り、 R1がR1aの定義の一部の場合、R1aは請求項１に定義され
    た意味を有する 請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式I aにより示される請求項１に記載の化
    合物： （ここで、 ｎは、０〜3; ｍは、1; R1は、 （１）ハロゲン、または （２）NR8R8; R2,R3は独立して水素またはメチル； R1aは、 （１）ハロゲン、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）NR8R8、 （４）NR8COR9、 （５）NR8CO2R8、 （６）COR9 （７）OCOR9、または （８）オキソ、ハロゲン、R8、NR8R8、OR8およびSR8か
    ら独立して選択される４個までの基により置換されてい
    るか若しくは未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択
    される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテ
    ロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    るベンゼン環、 （５）C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
    硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
    有する５または６員ヘテロ環； Ｘは、−CH2−；および R8およびR9は、請求項１の定義の通り。）。
  4. 【請求項４】R2およびR3が各々水素である請求項３に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】式I bで示される請求項１に記載の化合
    物： （式中、 ｎは、０〜3; ｍは,1; R1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）NR8R8、または （４）ハロゲン； R1aは、 （１）ハロゲン、 （２）NR8R8、 （３）NR8COR9、 （４）NR8CO2R8、 （５）OCOR9、または （６）オキソ、ハロゲン、R8、NR8R8、OR8およびSR8か
    ら独立して選択される４個までの基により置換されてい
    るか若しくは未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択
    される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテ
    ロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、または （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    るベンゼン環； Ｘは、−CH2−；および R2およびR3は、独立して水素またはメチル； を表す。）。
  6. 【請求項６】式I dで示される請求項１に記載の化合
    物： （式中、 ｎは、０または1; R1は、NR8R8; R2およびR3は、独立して、 （１）水素、または （２）メチル； Ｂは、 （１）水素、 （２）ベンゼン環に縮合してナフチルを形成しているベ
    ンゼン、または （３）ベンゼン環に縮合している、酸素、硫黄および窒
    素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５また
    は６員ヘテロ環； R1aは、 （１）水素 （２）C1〜C10アルキル、 （３）NR8R8、 （４）NR8COR9、 （５）NR8CO2R8、 （６）COR9、または （７）オキソ、R8、SR8、OR8およびNR8R8から独立して
    選択される４個までの基により置換されているか若しく
    は未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜
    ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環;Bとベ
    ンゼン環とが縮合環を形成しているときR1aはいずれか
    の環に結合している； R8は、 （１）水素、 （２）C1〜C10アルキル、 （３）ニトロ、オキソおよびNR10R10から選択される１
    〜４個の置換基を任意に有するＺ、または （５）ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C3〜C
    8シクロアルキルおよびＺから選択される１〜４個の置
    換基を有するC1〜C10アルキル（ここでＺは、１〜４個
    のハロゲン、C1〜C10アルキルまたはC1〜C10アルコキシ
    により置換されていてもよい）、 R9は、 （１）R8、または （２）NR8R8; R10は、 （１）C1〜C10アルキル、または （２）二つのR10基が結合しているＮと一緒になって、C
    1〜C10アルキルにより任意に置換されている５または６
    員環を形成している、二つのR10基；および Ｚは、 （１）フェニル、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい
    るベンゼン環、 （４）C3〜C8シクロアルキル環に縮合している、酸素、
    硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を
    有する５または６員ヘテロ環； を表す。）。
  7. 【請求項７】下記群から選択される請求項１に記載の化
    合物： Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
    チル）アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
    チル）アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンス
    ルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエ
    チル）アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
    ノ−3,5−ジフロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
    ル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミ
    ド）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
    ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
    ル］フェニル］−１−［（オクチルアミノ）カルボニ
    ル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
    ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
    ル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリ
    ドン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミ
    ノ−3,5−ジクロロフェニル）エチル］アミノ］エチ
    ル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリ
    ドン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
    ロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］
    −ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
    ロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］
    −４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シア
    ノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４
    −（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホ
    ンアミド、および Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シア
    ノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３
    −キノリンスルホンアミド。
  8. 【請求項８】下記群から選択される請求項１に記載の化
    合物： Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベン
    ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−５−ベンズイソオキサゾールスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−４−［（ヘキシルメチルアミノカルボニル）ア
    ミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−４−［（ジメチルアミノカルボニル）アミノ］
    ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミ
    ノピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェ
    ニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリドン−１
    −イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホン
    アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−イ
    ソプロピルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナ
    フタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キ
    ノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    ［（ヘキシルメチルアミノカルボニル）アミノ］ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （３−ヘキシル−２−イミダゾリドン−１−イル）ベン
    ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨ
    ードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル−４−［３
    −（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミダゾリド
    ン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベ
    ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （３−オクチル−２−イミダゾロン−１−イル］ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    ［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミダゾ
    ロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−
    （４−オクチルチアゾール−２−イル）−５−インドリ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （５−ペンチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
    イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （５−ヘキシル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
    イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （５−ヘプチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
    イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （５−オクチル−［1,2,4］−オキサジアゾール−３−
    イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル−４−［５
    −（２−シクロペンチルエチル）−［1,2,4］−オキサ
    ジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    ［５−（３−シクロペンチルプロピル）−［1,2,4］−
    オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミ
    ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （２−ペンチルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （２−ヘキシルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （２−ヘプチルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （２−オクチルオキサゾール−５−イル）ベンゼンスル
    ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    ［２−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール−５
    −イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    ［２−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾール−
    ５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （４−ヘキシル−５−テトラゾロン−１−イル）ベンゼ
    ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    （４−オクチル−５−テトラゾロン−１−イル）ベンゼ
    ンスルホンアミド、および Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリ
    ジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−
    ［（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン
    −１−イル］ベンゼンスルホンアミド。
  9. 【請求項９】不活性キャリアおよび請求項１の化合物の
    有効量を含んでなる、糖尿病もしくは肥満の治療、トリ
    グリセリド値もしくはコレステロール値の低下、高密度
    リポ蛋白値の上昇、腸の運動性の低下、神経性炎症の軽
    減、うつ病の治療、または、胃腸疾患の治療のための組
    成物。
JP52779795A 1994-04-26 1995-04-21 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド Expired - Fee Related JP3149186B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23316694A 1994-04-26 1994-04-26
US233,166 1994-04-26
US40456595A 1995-03-21 1995-03-21
US08/404,566 US5541197A (en) 1994-04-26 1995-03-21 Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US404,566 1995-03-21
US404,565 1995-03-21
PCT/US1995/004956 WO1995029159A1 (en) 1994-04-26 1995-04-21 SUBSTITUTED SULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09512275A JPH09512275A (ja) 1997-12-09
JP3149186B2 true JP3149186B2 (ja) 2001-03-26

Family

ID=27398391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52779795A Expired - Fee Related JP3149186B2 (ja) 1994-04-26 1995-04-21 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0757674A1 (ja)
JP (1) JP3149186B2 (ja)
CN (1) CN1149869A (ja)
AU (1) AU687558B2 (ja)
CA (1) CA2187932A1 (ja)
CZ (1) CZ315196A3 (ja)
FI (1) FI964314A0 (ja)
HU (1) HUT76442A (ja)
IL (1) IL113410A (ja)
NO (1) NO964548L (ja)
NZ (1) NZ284718A (ja)
PL (1) PL316969A1 (ja)
SK (1) SK136196A3 (ja)
WO (1) WO1995029159A1 (ja)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
JPH11515027A (ja) * 1995-11-01 1999-12-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 糖尿病と肥満の治療のための組合せ療法
US6037362A (en) 1996-01-10 2000-03-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
JP3124242B2 (ja) 1996-01-10 2001-01-15 旭化成工業株式会社 新規な３環性化合物
EP0906310A4 (en) * 1996-06-07 1999-09-01 Merck & Co Inc OXADIAZOLE-BENZOSULFONAMIDES AS SELECTIVE BETA-3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIS AND OBESITY
AR007739A1 (es) * 1996-07-22 1999-11-10 Merck & Co Inc Un proceso para la preparacion de n-(r)-(2-hidroxi-2-piridina-3-il-etil) -2-(4-nitro-fenil)-acetamida
US5908830A (en) * 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
DK0842924T3 (da) 1996-11-14 2003-12-08 Pfizer Pyridine intermediates, useful in the synthesis ofbeta-adrenergic receptor agonists
EP0938476B1 (en) * 1996-11-14 2006-03-08 Pfizer Inc. Process for substituted pyridines
US6011048A (en) * 1997-01-28 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
HUP0002053A3 (en) * 1997-01-28 2001-09-28 Merck & Co Inc Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP1028111B1 (en) * 1997-10-17 2004-05-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Amide derivatives or salts thereof
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
ZA9810489B (en) * 1997-12-19 1999-05-20 Bayer Ag Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
PL360098A1 (en) * 2000-07-13 2004-09-06 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2421594A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 John Arnold Werner 3-substituted oxindole beta 3 agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
EP1236723A1 (en) 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
ES2262817T3 (es) 2001-08-14 2006-12-01 Eli Lilly And Company Agonistas beta-3 oxindol 3-sustituidos.
EP1421078B1 (en) 2001-08-14 2006-09-27 Eli Lilly And Company Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes
EP1935882B1 (en) 2001-10-25 2011-02-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Bicyclic compounds
WO2003044016A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS
AU2002353844A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
EP1467733A1 (en) 2002-01-11 2004-10-20 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as beta3 agonists
US20040127733A1 (en) 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004106290A1 (ja) * 2003-05-14 2004-12-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
DE102005052127A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2007145819A (ja) * 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009301797B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative
EP2345644A4 (en) 2008-10-09 2012-03-21 Asahi Kasei Pharma Corp INDAZOLE COMPOUND
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TW201300358A (zh) * 2011-03-14 2013-01-01 大正製藥股份有限公司 含氮縮合雜環化合物
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
HU9602951D0 (en) 1996-12-30
JPH09512275A (ja) 1997-12-09
HUT76442A (en) 1997-09-29
AU2393795A (en) 1995-11-16
IL113410A (en) 1999-11-30
NZ284718A (en) 1998-02-26
MX9605192A (es) 1997-09-30
SK136196A3 (en) 1997-05-07
CZ315196A3 (en) 1997-08-13
WO1995029159A1 (en) 1995-11-02
AU687558B2 (en) 1998-02-26
IL113410A0 (en) 1995-07-31
CA2187932A1 (en) 1995-11-02
NO964548D0 (no) 1996-10-25
PL316969A1 (en) 1997-03-03
FI964314A7 (fi) 1996-10-25
FI964314A0 (fi) 1996-10-25
EP0757674A1 (en) 1997-02-12
CN1149869A (zh) 1997-05-14
NO964548L (no) 1996-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
US5561142A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5705515A (en) Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0611003B1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US6380218B1 (en) Nicotinamide derivatives
AU728812B2 (en) Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP1028111B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
AU712057B2 (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0636130A1 (en) Azacyclic compounds
CZ291040B6 (cs) Trisubstituované fenylové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
US6011048A (en) Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
US6090804A (en) Thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof
JPH11500436A (ja) １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途
US6034106A (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity
KR20040095251A (ko) 베타-3 아드레날린 수용체 작용제로서의 아미노알콜 유도체
MXPA96005192A (en) Sulfonamides substituted as agonistasó3selectivas for the treatment of diabetes yobesi
CZ348999A3 (cs) Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees