JP3182404B2 - 口腔内崩壊錠及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、口腔内で容易に崩
壊する錠剤（以下、「口腔内崩壊錠」と称する）の製造
方法及び前記製造方法により製造される口腔内崩壊錠に
関する。

【０００２】

【従来の技術】高齢化社会を迎え、高齢者にとって服用
しやすい形態の製剤が要望されているが、現状ではいま
だ経口製剤の多くが通常の錠剤やカプセル剤であり、高
齢者にとって必ずしも服用が容易ではない。また、これ
らの通常の製剤では小児や嚥下の困難な患者にとっても
服用が困難なことも多い。さらに、散剤や顆粒剤では、
開封時での取り扱い上の問題や口腔内に付着するなどの
問題があり、高齢者、小児や嚥下の困難な患者にとって
は満足できるものではない。このような問題を解決する
目的で、水なしでも服用でき、且つ取り扱いが容易であ
る錠剤について既にいくつかの製剤が試みられている。

【０００３】特公昭６２−５０４４５号公報には、ＰＴ
Ｐ（プレス・スルー・パッケージ）のブリスターに薬
物、糖類及びゲル化剤の懸濁液を注入し、凍結乾燥によ
り水分を除去し、ブリスター内で錠剤を成形する方法が
記載され、ＷＯ９３−１２７６９号公報には、ＰＴＰの
ブリスターに薬物、マンニトール及び寒天の懸濁液を注
入し、減圧乾燥により水分を除去し、ブリスター内で錠
剤を成形する方法が記載されている。

【０００４】特許第２６５０４９３号公報（ＷＯ９３−
１５７２４）には、水で造粒した糖類を主体とする湿潤
顆粒を圧縮、乾燥することによって製造される口腔内で
速やかに溶解する速溶錠が記載され、特開平５−２７１
０５４号公報には、粒子表面が湿潤する程度の水分を含
む混合物を打錠する口腔内崩壊錠の製造方法が記載され
ており、これらの製造方法は湿製法として一般に知られ
ている。

【０００５】特開平８−２９１０５１号公報及び特開平
９−４８７２６号公報には、糖類を主体とし、水溶性結
合剤を添加した粉体を低圧で圧縮成形した後、加湿下に
錠剤を置いて湿潤させ、これを乾燥させて口腔内崩壊錠
を製造する方法が記載されている（以下、「加湿法」と
称することもある）。

【０００６】特許第２６４０５７０号公報（ＷＯ９３−
１３７５８）には、ポリエリレングリコールなどの水溶
性融解性結合剤を添加した粉体を低圧圧縮成形した後、
水溶性融解性結合剤の融点より高い温度で融解させ、次
いで水溶性融解性結合剤を凝固させることにより強度が
増加した錠剤の製造方法が記載されている（以下、「加
熱融解法」と称することもある）。

【０００７】特開平９−３１６００６号公報には、エリ
スリトールと少量の固体有機酸を含有することにより冷
涼感を改善した口腔内溶解性固形製剤が記載されてい
る。

【０００８】一方、ＷＯ９５−３４２９０号公報には、
特殊な方法として非晶質の綿菓子状物を切断した状態の
シェアーフォームマトリックスを調製し、これを流動性
の良い粒とし、次いで錠剤とする製造方法が記載され、
ＷＯ９５−３４２９３号公報及び特開平８−３８１３８
号公報には前記シェアーフォームマトリックスを利用し
て製造した錠剤が記載されている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】上記で説明した錠剤は
いずれも糖類などを主体とし、多孔性を保ちながら錠剤
の強度をいかに高めるかを追求して得られた多孔性で崩
壊が速い錠剤であるが、いずれも製造の煩雑さ、コスト
面等の問題があり、口腔内崩壊錠の製造方法として総合
的に優れた製造方法が要望されている。

【００１０】例えば、前記特公昭６２−５０４４５号公
報に記載の方法で得られる錠剤は、錠剤強度が低く、Ｐ
ＴＰから押し出すときにトラブルが生じる欠点がある。
さらに、製造工程も煩雑で新規に機械が必要となりコス
ト面でも有利ではない。一方、ＷＯ９３−１２７６９号
公報に記載の方法では、錠剤強度は改善されたものの、
特公昭６２−５０４４５号公報と同様に製造工程が煩雑
でコスト面で有利ではない。

【００１１】さらに、前記湿製法による方法では、湿っ
た粉体が打錠時に臼や杵へ付着しやすく、さらに、臼へ
の湿潤粉体を定量供給するにも何らかの工夫が必要とな
り、連続的な打錠には不向きである。従って、これらの
問題を解決するためには打錠機自体の改良が必要となる
こともある（特開平８−１９５８９号公報及び特開平８
−１９５９０号公報参照）。

【００１２】また、前記加湿法では、通常の錠剤を製造
する工程以外に錠剤を加湿する工程が必要であり、加え
て、湿度に不安定な薬物や高湿度では潮解性を示す薬物
には適さない。さらに、前記加熱融解法では、熱に不安
定な薬物又は水溶性融解性結合剤との配合性が悪い薬物
には適さないなどの問題点がある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる従
来の問題点を解決すべく検討した結果、水に対する溶解
度が高い糖類と水溶性結合剤を水に溶解させ、これを用
い従来の湿式造粒法により、ＰＴＰから簡単に取り出す
ことができ、取り扱いに問題を生じさせることのない強
度を有し、且つ口腔内で速やかに崩壊する優れた口腔内
崩壊錠を製造することができる経済的に優れた製造方法
を見いだした。

【００１４】本発明によれば、下記工程（ａ）、（ｂ）
及び（ｃ）からなり、工程（ｂ）において薬物を造粒前
又は打錠前に混合することを特徴とする口腔内崩壊錠の
製造方法： （ａ） 水に対する溶解度が高い糖類の少なくとも一種
と水溶性結合剤の少なくとも一種を水単独又は水とアル
コール類で溶解させる工程、（ｂ） 上記工程（ａ）で
得られる溶液に少なくとも一種の賦形剤を混合し、造
粒、乾燥した後、低圧で打錠する工程、（ｃ） 上記工
程（ｂ）で得られる錠剤をエージングする工程、及び上
記製造方法により製造される口腔内崩壊錠が提供され
る。

【００１５】以下に、本明細書の用語について説明す
る。

【００１６】本明細書において、「水に対する溶解度が
高い糖類」とは、一般に糖類と称されるものの中で相対
的にこのような性質をもつ糖類を意味し、約２５℃での
精製水１００ｍｌへの溶解度（以下、単に「溶解度」と
称することもあり、溶解度の測定については後述する）
が約４０ｇ〜約２５０ｇのものが挙げられる。これらの
糖類（以下、「本発明で用いられる糖類」と称すること
もある）の具体例としては、単糖類のグルコース，キシ
ロース［溶解度 約１２５ｇ；Merck Index第１２版,
１０２２０（１９９６）参照］、糖アルコールのキシリ
トール、ソルビトール、エリスリトール、二糖類のシュ
ークロース（白糖）が挙げられるが、エリスリトール、
キシリトール及びシュークロースが好ましい。これらの
糖類は、単独又は２種以上混合して用いることができ、
錠剤中、通常約０．１〜約２０重量％含まれるが、約
０．５〜約１０重量％が好ましい。

【００１７】従って、本明細書においては、例えば、マ
ンニトール及びラクトースは後記実施例に示すように溶
解度が低く、本発明における「水に対する溶解度が高い
糖類」に該当せず、本発明で用いられる糖類以外の糖類
として扱われる。

【００１８】水溶性結合剤とは、本発明で用いられる糖
類と共に水単独又は水とアルコール類（例えば、エタノ
ール）に溶解させることができ、その結果、所望の結合
性を発揮するようなものを意味し、例えば、ポリビニル
ピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴ
ム、水溶性ゼラチン等が挙げられるが、ポリビニルピロ
リドンが好ましい。これらの水溶性結合剤は、単独又は
２種以上混合して用いることができる。これらの水溶性
結合剤の配合量は錠剤中、通常、約０．１〜約２０重量
％の範囲、好ましくは約０．５〜約５重量％の範囲から
選ばれる。

【００１９】コーンスターチは一般に結合剤として使用
されるが、水に対する溶解速度が遅く、そのため形成さ
れる錠剤の崩壊遅延が著しく本発明においては前記水溶
性結合剤としては使用することはできない。

【００２０】賦形剤としては、通常、本発明に用いられ
る糖類以外の糖類、例えば、マンニトール、ラクトー
ス、マンノースが使用できるが、本発明に用いられる糖
類も用いることができる。

【００２１】本発明の口腔内崩壊錠には、通常の湿式造
粒法又は流動層造粒法で製剤化できる薬物ならばいずれ
のものも使用することができるが、例えば、クエン酸モ
サプリド、アラセプリル、ブロチゾラム、ベルベリンの
塩酸塩又はタンニン酸塩、塩酸ロペラミドが挙げられ
る。薬物は工程（ｂ）において造粒前又は打錠前のいず
れの時期にも混合することができるが、造粒前に混合す
ることが好ましい。薬物の含有量は錠剤あたり、通常、
約０．０１〜約２０重量％であり、好ましくは約０．１
〜約１０重量％である。

【００２２】本発明の口腔内崩壊錠には、必要に応じて
服用感を改良するための甘味料や芳香剤を添加してもよ
い。また、通常の製剤工程に必要な滑沢剤、崩壊剤を添
加してもよい。

【００２３】上記工程（ｂ）における低圧での打錠は、
通常、約２０〜約３００ｋｇ／ｃｍ ²で行われ、好まし
くは約５０〜約２００ｋｇ／ｃｍ²で行われる。

【００２４】上記工程（ｂ）で得られる錠剤は、通常の
エージング、即ち、室温（好ましくは約１５℃以上の室
温）で数時間〜約数日間放置することにより所望の強度
を有する口腔内崩壊錠となるが、上記工程（ｂ）で得ら
れる錠剤を室温を超える温度で加温し、数１０秒間〜数
日間エージングする工程を積極的に加えることもでき
る。

【００２５】「エージング」とは、錠剤等の製剤物性を
定常状態にすることを意味し、エージングは、通常室温
で放置するか、或いは室温を超える温度、好ましくは約
３０℃以上で加温することにより行われるが、本発明で
使用される水溶性結合剤の軟化点よりも低い温度であっ
て、約４０℃以上の温度で行うことがさらに好ましく、
約４０℃〜約８０℃で行うことが一層好ましい。また、
本明細書に示す方法に限らず、他の方法で錠剤等の製剤
物性を定常状態にするような処理も本明細書におけるエ
ージングに含まれる。

【００２６】「軟化点」とは、固形物質を加熱すると柔
らかくなり、変形が容易になる温度を意味し、具体的に
はポリビニルピロリドンが約１５０℃で、ヒドロキシプ
ロピルセルロースが約１３０℃である。

【００２７】

【発明の実施の形態】本発明の口腔内崩壊錠の好ましい
製造方法としては、例えば、以下の形態が挙げられる。

【００２８】下記工程（ａ’）、（ｂ’）及び（ｃ’）
からなり、工程（ｂ’）において薬物を造粒前又は打錠
前に混合することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方
法： （ａ’） エリスリトール、キシリトール、ソルビトー
ル、グルコース及びシュークロースの少なくとも一種か
ら選ばれる糖類約０．５〜約１０重量％とポリビニルピ
ロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水溶性ゼラチ
ンの少なくとも一種から選ばれる水溶性結合剤約０．５
〜約５重量％を水単独又は水とエタノールで溶解させる
工程、（ｂ’） 上記工程（ａ’）で得られる溶液に少
なくとも一種の賦形剤を混合し、造粒、乾燥した後、約
５０〜約２００ｋｇ／ｃｍ²の低圧で打錠する工程、
（ｃ’） 上記工程（ｂ’）で得られる錠剤を、工程
（ａ’）で使用される水溶性結合剤の軟化点よりも低
く、且つ約４０℃以上の温度でさらに約１分間〜約２４
時間エージングする工程。

【００２９】以下に、本発明の製造方法を更に詳しく説
明する。

【００３０】本発明に用いられる糖類と水溶性結合剤を
水単独又は必要に応じてアルコール類を加えて溶解さ
せ、これを賦形剤に加えた後、湿式練合造粒を行い乾燥
するか、又は本発明に用いられる糖類と水溶性結合剤を
水単独又は必要に応じてアルコール類を加えて溶解さ
せ、これを流動させた賦形剤に噴霧し、流動層造粒を行
った後、乾燥することにより、本発明に用いられる糖類
と水溶性結合剤の共溶解物が得られる。この共溶解物は
半固形状態で造粒物中に均一に分布するが、造粒表面は
乾燥状態にある。薬物は造粒前又は打錠前のいずれの時
期に添加してもよく、薬物を含む造粒物又は薬物と造粒
物の混合物を約２０〜約３００ｋｇ／ｃｍ²の低圧力で
圧縮して多孔性の錠剤に成形させる。得られた多孔性錠
剤は、この状態では口腔内で速やかに崩壊するものの強
度が低く不十分な錠剤である。しかし、この錠剤を室温
で数時間〜数日間放置するか、又は室温を超える温度で
加温して数１０秒間〜数日間、好ましくは水溶性結合剤
の軟化点よりも低く、且つ、約４０℃よりも高い温度で
約１分間〜約２４時間エージングすることにより共溶解
物が固体化する。これら通常の放置条件又は積極的なエ
ージングにより固化した錠剤は強度が高くなり、取り扱
いに十分な強度を達成することができ、且つ口腔内で速
やかに崩壊する性質を示す。

【００３１】

【実施例及び作用】以下に、実施例を及び比較例を示
し、本発明の錠剤及びその製造方法並びに本発明の錠剤
の優れた特徴点を示すが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。なお、以下において本発明に使
用される糖類等の溶解度の測定法についても記載する。

【００３２】実施例 １：

【表１】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・ソルビトール ４ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ４ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ ２．５％ ・ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ２００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００３３】ポリビニルピロリドン（Ｋ３０、ＢＡＳＦ
社製）４ｇ及びソルビトール（ナカライテスク製、溶解
度 約１３０ｇ）４ｇを乳鉢で混合し、次いで水１０ｇ
を添加し、さらにエタノール１５ｇを添加して溶解させ
た。適量のマンニトール（花王製、溶解度 約１８．５
ｇ）とクエン酸モサプリド５ｇをポリ袋に入れて混合し
たものを乳鉢に移し、これに上記溶液を加えて練合した
後、箱型乾燥機で５０℃で１６時間乾燥した。２４メッ
シュ篩で整粒後、ステアリン酸マグネシウムを加え、ポ
リ袋に入れて混合して打錠用顆粒とし、単発打錠機（２
Ｂ型、菊水製作所製）で直径８．０ｍｍで硬度０．５ｋ
ｇの錠剤に打錠した。さらに、得られた錠剤を室温で３
日間エージングし、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩壊
錠を得た。

【００３４】実施例 ２：実施例１と同じ処方〔表１〕
を用い、実施例１に記載した同様の方法で打錠した後、
７０℃で６時間エージングして１錠あたり２００ｍｇの
口腔内崩壊錠を得た。

【００３５】実施例 ３：

【表２】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・キシリトール ４．５ｍｇ １．５％ ・ポリビニルピロリドン ４．５ｍｇ １．５％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・アラセプリル １２．５ｍｇ ４．２％ ・エル−メントール １ ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００３６】流動造粒装置（フローコーター：ＦＬＯ−
５型、フロイント産業製）を用い、アラセプリル１２５
ｇ及び適量のマンニトール（花王製、溶解度 約１８．
５ｇ）を流動させ、水−エタノール（１：１）の混液
１０００ｇに溶解させたポリビニルピロリドン（Ｋ３
０、ＢＡＳＦ社製）４５ｇ及びキシリトール（エーザイ
製、溶解度 約１３５ｇ）４５ｇを噴霧、造粒し、引き
続き流動層内で乾燥した。３２メッシュスクリーンを取
り付けたツインロータで整粒後、エル−メントール１０
ｇ及びステアリン酸マグネシウム１５ｇを添加し、Ｖ型
混合機を用い混合し、打錠用顆粒とし、ロータリー打錠
機（クリーンプレスＣ１９、菊水製作所製）を用い、直
径９．５ｍｍ、硬度０．５ｋｇの錠剤に打錠した。さら
に、得られた錠剤を室温で３日間エージングし、１錠あ
たり３００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００３７】実施例 ４：実施例３と同じ処方〔表２〕
を用い、実施例３に記載した同様の方法で打錠した後、
７０℃で３時間エージングして１錠あたり３００ｍｇの
口腔内崩壊錠を得た。

【００３８】実施例 ５：

【表３】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・キシリトール ４．５ｍｇ １．５％ ・ヒドロキシプロピルセルロース ３ ｍｇ １％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ ｍｇ １．７％ ・エル−メントール １ ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００３９】表３の処方に従い、キシリトール（エーザ
イ製、溶解度 約１３５ｇ）４５ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（Ｌ、日槽製）３０ｇを水−エタノール
（１：１）の混液１５００ｇに溶解させ、実施例３と同
様に処理し、硬度０．２ｋｇの錠剤に打錠し、さらに室
温で３日間のエージングを行い、１錠あたり３００ｍｇ
の口腔内崩壊錠を得た。

【００４０】実施例 ６：

【表４】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ６ ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ９ ｍｇ ３％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ ｍｇ １．７％ ・エル−メントール １ ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００４１】ポリビニルピロリドン〔ＰＶＰ（Ｋ３０、
ＢＡＳＦ社製）〕９０ｇ及びエリスリトール（日研化学
製、溶解度 約４７．５ｇ）６０ｇをビーカー内で混合
し、水１５０ｇに溶解させ、更にエタノール２００ｇを
添加した。適量のマンニトール（花王製、溶解度 約１
８．５ｇ）とクエン酸モサプリド５０ｇを高速攪拌造粒
機（バーチカルグラニュレーター：ＶＧ２５、パウレッ
ク製）で混合し、続いて上記ＰＶＰ−エリスリトール溶
液を加えて５分間攪拌造粒した。フラッシュミルで製粒
し、箱型送風乾燥機で１６時間乾燥した。乾燥後、２４
メッシュ篩で整粒後、エル−メントール１０ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム１５ｇを添加し、Ｖ型混合機を用
い混合し、打錠用顆粒とし、ロータリー打錠機（クリー
ンプレスＣ１９、菊水製作所製）を用い、硬度０．５ｋ
ｇの錠剤に打錠した。さらに、得られた錠剤を５０℃で
１２時間エージングし、１錠あたり３００ｍｇの口腔内
崩壊錠を得た。

【００４２】実施例 ７：

【表５】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・グルコース ９ ｍｇ ３％ ・プルラン １．５ｍｇ ０．５％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ ｍｇ １．７％ ・エル−メントール １ ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００４３】表５の処方に従い、グルコース（和光純薬
製、溶解度 約７５ｇ）９０ｇ及びプルラン（ＰＩ−２
０、林原製）１５ｇを水１５０ｇに溶解させ、実施例６
と同様に処理し、硬度０．３ｋｇの錠剤に打錠し、さら
に７０℃で３時間のエージングを行い、１錠あたり３０
０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００４４】実施例 ８：

【表６】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ３ ｍｇ １％ ・ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ ｍｇ １％ ・エリスリトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ ｍｇ １．７％ ・ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００４５】表６の処方に従い、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース〔ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｒ、信越化学
製）〕３０ｇ及びエリスリトール（日研化学製、溶解度
約４７．５ｇ）３０ｇを水１５０ｇに溶解させ、さら
にエタノール２００ｇを添加し溶解させた後、実施例６
と同様に処理し、硬度０．３ｋｇの錠剤に打錠した。さ
らに、得られた錠剤を７０℃で３時間のエージングを行
い、１錠あたり３００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００４６】実施例 ９：

【表７】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ６ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン １５ｍｇ ５％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ １．７％ ・エル−メントール １ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００４７】表７の処方に従い、エリスリトール（日研
化学製、溶解度 約４７．５ｇ）６０ｇ、ポリビニルピ
ロリドン（Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製）１５０ｇを水−エタ
ノール（１：１）の混液２０００ｇに溶解させ、実施例
３と同様に処理し、硬度０．３ｋｇの錠剤に打錠した。
さらに、得られた錠剤を７０℃で４時間のエージングを
行い、１錠あたり３００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００４８】実施例 １０：

【表８】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・シュークロース ６ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ６ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ １．７％ ・エル−メントール １ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００４９】表８の処方に従い、シュークロース（大日
本明治製糖製、溶解度 約１７０ｇ）６０ｇ、ポリビニ
ルピロリドン（Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製）６０ｇを水−エ
タノール（１：１）の混液１５００ｇに溶解させ、実施
例３と同様に処理し、硬度０．３ｋｇの錠剤に打錠し
た。さらに、得られた錠剤を７０℃で４時間のエージン
グを行い、１錠あたり３００ｍｇの口腔内崩壊錠を得
た。

【００５０】実施例 １１：

【表９】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ６ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ６ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ １．７％ ・エル−メントール １ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００５１】表９の処方に従い、エリスリトール（日研
化学製、溶解度 約４７．５ｇ）６０ｇ、ポリビニルピ
ロリドン（Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製）６０ｇを水−エタノ
ール（１：１）の混液２０００ｇに溶解させ、実施例３
と同様に処理し、硬度０．３ｋｇの錠剤に打錠した。さ
らに、得られた錠剤を８０℃で２分間のエージングを行
い、１錠あたり３００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００５２】実施例 １２：

【表１０】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ３０ｍｇ １０％ ・ポリビニルピロリドン ６ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・タンニン酸ベルベリン ３０ｍｇ １０％ ・エル−メントール １ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００５３】表１０の処方に従い、エリスリトール（日
研化学製、溶解度 約４７．５ｇ）３００ｇ、ポリビニ
ルピロリドン（Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製）６０ｇを水−エ
タノール（１：１）の混液１５００ｇに溶解させ、実施
例３と同様に処理し、硬度０．５ｋｇの錠剤に打錠し
た。さらに、得られた錠剤を７０℃で４時間のエージン
グを行い、１錠あたり３００ｍｇの口腔内崩壊錠を得
た。

【００５４】実施例 １３：

【表１１】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・シュークロース ２ ｍｇ １％ ・ポリビニルピロリドン ４ ｍｇ ２％ ・水溶性ゼラチン ２ ｍｇ １％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・ブロチゾラム ０．２５ｍｇ ０．１３％ ・エル−メントール １ ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ２００ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００５５】表１１の処方に従い、ブロチゾラムを結合
剤と共に造粒液に溶解させることを除き実施例３と同様
に処理し、打錠圧１２０ｋｇ／ｃｍ²、直径９．０ｍｍ
で硬度０．１ｋｇの錠剤に打錠した。さらに、得られた
錠剤を７０℃で５分間のエージングを行い、１錠あたり
２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００５６】実施例 １４：

【表１２】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・シュークロース １．８ ｍｇ １％ ・ポリビニルピロリドン ３．６ ｍｇ ２％ ・ノイシリン ５ ｍｇ １％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・エリスリトール（賦形剤） ３６ ｍｇ ・アスパラテーム ０．９ ｍｇ ・塩酸ロペラミド ０．２５ｍｇ ０．１４％ ・タンニン酸ベルベリン ３７．５ ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 １８０ ｍｇ ───────────────────────────────────

【００５７】表１２の処方に従い、実施例３と同様に処
理し、錠剤を直径８．５ｍｍ、硬度０．２ｋｇに打錠し
たのち７０℃で５分間エージングし、１錠あたり１８０
ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００５８】比較例 １：工程（ａ）を満たさない条件

【表１３】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ４ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ４ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ ２．５％ ・ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ２００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００５９】ポリビニルピロリドン〔ＰＶＰ（Ｋ３０、
ＢＡＳＦ社製）〕４０ｇを水１０ｇ及びエタノール１５
ｇの混液に溶解させた。一方、適量のマンニトール（花
王製、溶解度 約１８．５ｇ）及びエリスリトール（日
研化学製、溶解度 約４７．５ｇ）４０ｇ及びクエン酸
モサプリド５０ｇをポリ袋に入れて混合し、乳鉢に移し
て上記ＰＶＰ−エタノール溶液を加え乳棒で練合し、箱
型送風乾燥機で５０℃で１６時間乾燥した。２４メッシ
ュ篩で整粒後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加
え、ポリ袋で混合して打錠用顆粒とし、単発打錠機（２
Ｂ型、菊水製作所製）を用い、硬度０．５ｋｇの錠剤に
打錠した。さらに得られた錠剤を室温で３日間エージン
グし、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００６０】比較例 ２：工程（ａ）を満たさない条件 比較例１で得られた打錠用顆粒を用い単発打錠機（２Ｂ
型、菊水製作所製）を用い、硬度０．５ｋｇの錠剤に打
錠した。さらに、得られた錠剤を７０℃で３時間エージ
ングし、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００６１】比較例 ３：工程（ａ）を満たさない条件

【００６２】比較例１における表１３と同じ処方を用い
て行った。即ち、エリスリトール（日研化学製：溶解度
約４７．５ｇ）４０ｇを水１０ｇ及びエタノール１５
ｇに溶解させた。一方、適量のマンニトール（花王製、
溶解度 約１８．５ｇ）及びポリビニルピロリドン〔Ｐ
ＶＰ（Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製）〕４０ｇ及びクエン酸モ
サプリド５０ｇをポリ袋に入れて混合し、乳鉢に移して
上記エリスリトール−エタノール溶液を加え乳棒で練合
し、箱型送風乾燥機で５０℃で１６時間乾燥した。２４
メッシュ篩で整粒後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇ
を加え、ポリ袋に入れて混合して打錠用顆粒とし、単発
打錠機（２Ｂ型、菊水製作所製）を用い、硬度０．５ｋ
ｇの錠剤に打錠した。さらに、得られた錠剤を７０℃で
３時間エージングし、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩
壊錠を得た。

【００６３】比較例 ４：工程（ａ）を満たさない条件 比較例３で得られた打錠用顆粒を用い単発打錠機（２Ｂ
型、菊水製作所製）を用い、硬度３．０ｋｇの錠剤に打
錠した。さらに、得られた錠剤を７０℃で３時間エージ
ングし、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００６４】比較例 ５：工程（ａ）で使用する糖類が
不適切である処方

【表１４】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・ラクトース ４ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ４ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ ２．５％ ・ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ２００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００６５】ポリビニルピロリドン〔ＰＶＰ（Ｋ３０、
ＢＡＳＦ社製）〕４０ｇ及びラクトース（ＤＭＶ社製、
溶解度 約１３．５ｇ）４０ｇを水１０ｇ及びエタノー
ル１５ｇに溶解させた。一方、適量のマンニトール（花
王製、溶解度 約１８．５ｇ）及びクエン酸モサプリド
５０ｇをポリ袋に入れて混合し、乳鉢に移して上記ＰＶ
Ｐ−ラクトース溶液を加え乳棒で練合し、箱型送風乾燥
機で５０℃で１６時間乾燥した。２４メッシュ篩で整粒
後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、ポリ袋に
入れて混合して打錠用顆粒とし、単発打錠機（２Ｂ型、
菊水製作所製）を用い、硬度０．５ｋｇの錠剤に打錠し
た。さらに、得られた錠剤を７０℃で３時間エージング
し、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００６６】比較例 ６：工程（ａ）で使用する糖類が
不適切である処方

【表１５】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・マンニトール ４ｍｇ ２％ ・ポリビニルピロリドン ４ｍｇ ２％ ・エリスリトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ ２．５％ ・ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ２００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００６７】ポリビニルピロリドン〔ＰＶＰ（Ｋ３０、
ＢＡＳＦ社製）〕４０ｇ及びマンニトール（花王製、溶
解度 約１８．５ｇ）４０ｇを水１０ｇ及びエタノール
１５ｇに溶解させた。一方、適量のエリスリトール（日
研化学製、溶解度 約４７．５ｇ）及びクエン酸モサプ
リド５０ｇをポリ袋に入れて混合し、乳鉢に移して上記
ＰＶＰ−マンニトール溶液を加え乳棒で練合し、箱型送
風乾燥機で５０℃で１６時間乾燥した。２４メッシュ篩
で整粒後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え、ポ
リ袋で混合して打錠用顆粒とし、単発打錠機（２Ｂ型、
菊水製作所製）を用い、硬度３．０ｋｇの錠剤に打錠し
た。さらに、得られた錠剤を７０℃で３時間エージング
し、１錠あたり２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。

【００６８】比較例７：不適切な処方

【表１６】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ４ｍｇ ２％ ・コーンスターチ ３ｍｇ １．５％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ ２．５％ ・ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ２００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００６９】コーンスターチ（日本食品化工製）３０ｇ
を水３０ｇビーカー内で分散させた後、８０℃で１５分
間攪拌し、澱粉のりを調製し、これにエリスリトール
（日研化学製、溶解度 約４７．５ｇ）４０ｇを溶解さ
せた後、３０℃まで温度を下げた。一方、適量のマンニ
トール（花王製、溶解度 約１８．５ｇ）及びクエン酸
モサプリド５０ｇをポリ袋に入れて混合し、乳鉢に移し
て上記エリスリトール−澱粉のり溶液を加えて乳棒で練
合し、箱型送風乾燥機で５０℃で１６時間乾燥した。２
４メッシュ篩で整粒後、ステアリン酸マグネシウム１０
ｇを加え、ポリ袋に入れ、混合して打錠用顆粒とし、単
発打錠機（２Ｂ型、菊水製作所製）を用い、硬度０．５
ｋｇの錠剤に打錠した。さらに、得られた錠剤を７０℃
で３時間エージングし、１錠あたり２００ｍｇの口腔内
崩壊錠を得た。

【００７０】比較例 ８：工程（ｂ）における乾燥を行
わない条件

【表１７】 ─────────────────────────────────── 成分 重量 重量％ ─────────────────────────────────── ・エリスリトール ９ｍｇ ３％ ・ポリビニルピロリドン ６ｍｇ ２％ ・マンニトール（賦形剤） 適量 ・クエン酸モサプリド ５ｍｇ １．７％ ・ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ ─────────────────────────────────── 合計 ３００ｍｇ ───────────────────────────────────

【００７１】エリスリトール（日研化学製、溶解度 約
４７．５ｇ）９ｇ及びポリビニルピロリドン〔ＰＶＰ
（Ｋ３０、ＢＡＳＦ社製）〕６ｇを水１０ｇに溶解さ
せ、さらにエタノール１５ｇを加えた。適量のマンニト
ール（花王製、溶解度 約１８．５ｇ）とクエン酸モサ
プリド５ｇをポリ袋に入れて混合し、これを乳鉢に移
し、さらに上記エリスリトール−ＰＶＰ溶液を加えて乳
棒で練合した。この表面が湿った練合物を単発打錠機
（２Ｂ型、菊水製作所製）で打錠を試みたが、杵に練合
物が付着し連続打錠はできなかった。

【００７２】実施例１〜１４の錠剤及び比較例１〜８の
錠剤の口腔内崩壊時間及び硬度をそれぞれ表１８及び表
１９に示す。なお、以下の硬度及び崩壊性の実験におい
て硬度が２．５ｋｇ以上、且つ下記表の脚注に示す条件
で崩壊時間が３０秒以内である錠剤が、本発明の目的を
達成するものと評価した。

【００７３】

【表１８】 ^*1）崩壊時間：健康な成人男子５名をパネラーとして選び、口腔内で錠剤をかま ずに、舌で軽く触れた状態で錠剤が崩壊するまでの時間

【００７４】

【表１９】 ^*1）崩壊時間：健康な成人男子５名をパネラーとして選び、口腔内で錠剤をかま ずに、舌で軽く触れた状態で錠剤が崩壊するまでの時間。^*2 ）杵に練合物が付着し打錠ができず未測定。 下線）問題箇所。

【００７５】上記表１８及び表１９に示すように実施例
１〜１４の錠剤は崩壊時間及び硬度とも満足できる値を
示したが、比較例７の錠剤は崩壊時間及び硬度共に問題
があり、他の比較例の錠剤は崩壊時間及び硬度のいずれ
かに問題があり、不適当であった。

【００７６】糖類の溶解度の測定 ビーカーに２５℃の精製水２０mlを入れ、攪拌しながら
各種糖類を加え、キシリトール、ソルビトール、グルコ
ース及びシュークロースは１ｇずつ、エリスリトールは
０．５ｇずつ、ラクトース及びマンニトールは０．１ｇ
ずつ加え、１時間攪拌して溶解する量を本明細書におけ
る糖類の溶解度とした。

【００７７】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の製造方法
は特別な設備を用いずに行うことができ、大量に目的と
する口腔内崩壊錠を簡便に製造することができる。ま
た、本発明の方法で製造された錠剤は口腔内で良好な崩
壊性を示し、且つ強度が十分であり、取り扱い中にも崩
れたりしない優れた口腔内崩壊錠である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 東 豊 大阪府大阪市北区天神橋３丁目10番30− 707号 (72)発明者 中村 康彦 兵庫県宝塚市中山桜台２丁目５番７号 (56)参考文献 特開 平９−309822（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−309821（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−43429（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−116465（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／15724（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/20

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から
   なり、薬物を造粒前又は打錠前に混合することを特徴と
   する口腔内崩壊錠の製造方法： （ａ） 水に対する溶解度が高い糖類、すなわち、２５
   ℃での精製水１００ｍｌへの溶解度が４０ｇ〜２５０ｇ
   である糖類の少なくとも一種と水溶性結合剤の少なくと
   も一種を水単独又は水とアルコール類に溶解させる工
   程、 （ｂ） 上記工程（ａ）で得られる溶液と少なくと
   も一種の賦形剤を混合し、 造粒、 乾燥した後、
   ２０〜３００ｋｇ／ｃｍ ² の低圧で打錠する工程、 （ｃ） 上記工程（ｂ）で得られる錠剤をエージングす
   る工程。
2. 【請求項２】 工程（ｃ）におけるエージングが、工程
   （ｂ）で得られる錠剤を、室温を超える温度で１分間〜
   ３日間加温するものである請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 工程（ａ）で使用される糖類がエリスリ
   トール、キシリトール、ソルビトール、グルコース及び
   シュークロースの少なくとも一種から選ばれるものであ
   る請求項１又は２記載の製造方法。
4. 【請求項４】 水溶性結合剤がポリビニルピロリドン、
   プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロース及び水溶性ゼラチンの少なく
   とも一種から選ばれるものである請求項１〜３のいずれ
   か一項に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 工程（ａ）で使用される溶媒が水である
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. 【請求項６】 工程（ａ）で使用される糖類の配合量が
   錠剤の０．５ 〜１０重量％である請求項１〜５のいず
   れか一項に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 水溶性結合剤の配合量が錠剤の０．５〜
   ５重量％である請求項１〜６のいずれか一項に記載の製
   造方法。
8. 【請求項８】 工程（ｃ）におけるエージングが加温条
   件であり、その加温温度が工程（ａ）で使用される水溶
   性結合剤の軟化点よりも低いものであって、且つ４０℃
   以上の温度であり、エージングの時間が１分間〜２４時
   間である請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方
   法。
9. 【請求項９】 工程（ｂ）において薬物を造粒前又は打
   錠前に混合することを特徴とする請求項１〜８のいずれ
   か一項に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 工程（ｂ）における乾燥が、造粒表面
    が乾燥状態になるまでの乾燥である請求項１〜９のいず
    れか一項に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】 下記工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）か
    らなり、薬物を造粒前又は打錠前に混合することを特徴
    とする製造方法で製造される口腔内崩壊錠： （ａ） 水に対する溶解度が高い糖類、すなわち、その
    溶解度が２５℃での精製水１００ｍｌへの溶解度が４０
    ｇ〜２５０ｇである糖類の少なくとも一種と水溶性結合
    剤の少なくとも一種を水単独又は水とアルコール類に溶
    解させる工程、 （ｂ） 上記工程（ａ）で得られる溶液と少なくと
    も一種の賦形剤を混合し、 造粒、 乾燥した後、
    ２０〜３００ｋｇ／ｃｍ ² の低圧で打錠する工程、 （ｃ） 上記工程（ｂ）で得られる錠剤をエージングす
    る工程。
12. 【請求項１２】 下記工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）か
    らなり、薬物を造粒前又は打錠前に混合することを特徴
    とする製造方法で製造される口腔内崩壊錠： （ａ） 水に対する溶解度が高い糖類、すなわち、２５
    ℃での精製水１００ｍｌへの溶解度が４０ｇ〜２５０ｇ
    である糖類の少なくとも一種と水溶性結合剤の少なくと
    も一種を水単独又は水とアルコール類に溶解させる工
    程、 （ｂ） 上記工程（ａ）で得られる溶液と少なくと
    も一種の賦形剤を混合し、 造粒、 乾燥した後、
    ２０〜３００ｋｇ／ｃｍ ² の低圧で打錠する工程、 （ｃ） 上記工程（ｂ）で得られる錠剤を更に室温を超
    える温度で加温し、１分間〜３日間エージングする工
    程。
13. 【請求項１３】 錠剤の重量が１８０ｍｇ〜３００ｍｇ
    である請求項１１又は１２の口腔内崩壊錠。