JP3126749B2 - 血液と相容可能な複合材料 - Google Patents
血液と相容可能な複合材料Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、支持体の血栓形成特性
を減少する添加剤で塗被された支持膜を含む複合材料に
ついての技術分野に関するものである。
を減少する添加剤で塗被された支持膜を含む複合材料に
ついての技術分野に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】これらの材料は、さまざまな生物学的流
体、特に血液の処理を達成する目的のために医学分野に
広くゆきわたっている。
体、特に血液の処理を達成する目的のために医学分野に
広くゆきわたっている。
【０００３】標準状態においては、血液は人体の血管中
で循環し、これらの血管はこの目的に適した表面を有し
ている。すなわち血液が接触しても、かかる非血栓形成
表面では凝集系が活性化されることがなく、血小板が付
着することもない。
で循環し、これらの血管はこの目的に適した表面を有し
ている。すなわち血液が接触しても、かかる非血栓形成
表面では凝集系が活性化されることがなく、血小板が付
着することもない。
【０００４】治療目的のための血液の体外の循環におい
ては、血液と人工表面の間の接触は不可避である。した
がって、例えば、透析による血液の処理の場合には、血
液は導管および透析膜と接触することになる。同じこと
が血漿搬出法、または酵素もしくは精製のために意図さ
れた物質でグラフトされた支持体との接触を含む処理に
あてはまる。
ては、血液と人工表面の間の接触は不可避である。した
がって、例えば、透析による血液の処理の場合には、血
液は導管および透析膜と接触することになる。同じこと
が血漿搬出法、または酵素もしくは精製のために意図さ
れた物質でグラフトされた支持体との接触を含む処理に
あてはまる。
【０００５】しかしながら、血液と人工表面の間の接触
は一般に凝集系の活性化および血小板の析出を生じ、こ
れは人工表面との局所的接触において、または更に一般
的には人体内において、血栓形成をもたらす危険があ
る。
は一般に凝集系の活性化および血小板の析出を生じ、こ
れは人工表面との局所的接触において、または更に一般
的には人体内において、血栓形成をもたらす危険があ
る。
【０００６】体外の環境および血液の処理のために使用
される材料はそれゆえに研究され、そしてその生物学的
相容性、とくに血液相容性に注意を払って選ばれる。し
かしながら、これは必ずしも十分ではない。それゆえ、
さまざまな処理によりこれらの支持体を改善するために
先行技術において試みが既になされてきた。
される材料はそれゆえに研究され、そしてその生物学的
相容性、とくに血液相容性に注意を払って選ばれる。し
かしながら、これは必ずしも十分ではない。それゆえ、
さまざまな処理によりこれらの支持体を改善するために
先行技術において試みが既になされてきた。
【０００７】たとえば、ＭＩＹＡＭＡによる、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，３５巻、１１５〜１２５頁（１９８８年）
に発表された、「ポリアクリロニトリルに対するメタク
リル酸メトキシポリ（エチレングリコール）のグラフト
共重合およびその共重合体の非血栓形成性の評価」とい
う表題の論文は、メタクリル酸メトキシポリエチレング
リコールとポリアクリロニトリルチオアミドのグラフト
共重合により形成された材料を記述している。この論文
の著者はこのようにアクリロニトリル重合体に比較した
グラフト共重合体の非血栓形成特性の改善を証明した。
ｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，３５巻、１１５〜１２５頁（１９８８年）
に発表された、「ポリアクリロニトリルに対するメタク
リル酸メトキシポリ（エチレングリコール）のグラフト
共重合およびその共重合体の非血栓形成性の評価」とい
う表題の論文は、メタクリル酸メトキシポリエチレング
リコールとポリアクリロニトリルチオアミドのグラフト
共重合により形成された材料を記述している。この論文
の著者はこのようにアクリロニトリル重合体に比較した
グラフト共重合体の非血栓形成特性の改善を証明した。
【０００８】しかしながら、そのような共重合体を取得
するためには、特別の製造方法を必要とする。実際に、
この文書に記述された技術は、比較的単純な操作を使用
して、その性質を実質的に変性することなしに支持膜の
非血栓形成特性を改善することを可能ならしめるもので
はない。
するためには、特別の製造方法を必要とする。実際に、
この文書に記述された技術は、比較的単純な操作を使用
して、その性質を実質的に変性することなしに支持膜の
非血栓形成特性を改善することを可能ならしめるもので
はない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】そこで、ある実在する
支持膜の性質とその特性とを保つと同時に、その血液相
容性の特徴を改善できることが有利な場合もある。
支持膜の性質とその特性とを保つと同時に、その血液相
容性の特徴を改善できることが有利な場合もある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この目的のために、本発
明は本質的にアクリロニトリルと少なくとも１種類のイ
オン性またはイオン化可能な単量体の共重合体からな
り、かつ支持体の血栓形成特性を減少する添加剤で塗被
された支持膜を含んでおり、前記添加剤が３以上または
３と等しい重合度を持つポリオキシエチレン単位を含む
少なくとも１種類の単量体の共重合体である複合材料で
あって、添加剤が支持膜上に吸着されており、かつコモ
ノマーとして少なくともアクリロニトリルを含むことを
特徴とする複合材料を提案する。
明は本質的にアクリロニトリルと少なくとも１種類のイ
オン性またはイオン化可能な単量体の共重合体からな
り、かつ支持体の血栓形成特性を減少する添加剤で塗被
された支持膜を含んでおり、前記添加剤が３以上または
３と等しい重合度を持つポリオキシエチレン単位を含む
少なくとも１種類の単量体の共重合体である複合材料で
あって、添加剤が支持膜上に吸着されており、かつコモ
ノマーとして少なくともアクリロニトリルを含むことを
特徴とする複合材料を提案する。
【００１１】添加剤の吸着は支持膜の化学的性質、従っ
てその特性を保つことを可能ならしめる。支持膜上の添
加剤の吸着における改善は添加剤のアクリロニトリル基
と支持体のそれらの間に存在する相互作用によって達成
される。
てその特性を保つことを可能ならしめる。支持膜上の添
加剤の吸着における改善は添加剤のアクリロニトリル基
と支持体のそれらの間に存在する相互作用によって達成
される。
【００１２】このように、単純な処理方法によって、支
持体の非血栓形成特性をいちじるしく改善することがで
きる。
持体の非血栓形成特性をいちじるしく改善することがで
きる。
【００１３】さらに、吸着による処理はバルクグラフト
するような他の処理に経済的に匹敵する。実際に、添加
剤の表面層が所望の効果を得るために十分なものである
から、最大の効力が使用された最小量の添加剤について
達成される。
するような他の処理に経済的に匹敵する。実際に、添加
剤の表面層が所望の効果を得るために十分なものである
から、最大の効力が使用された最小量の添加剤について
達成される。
【００１４】本発明の特に有利な実施態様によれば、ポ
リオキシエチレンの重合度は２３に等しい。
リオキシエチレンの重合度は２３に等しい。
【００１５】このように、ポリオキシエチレン鎖は、膜
の表面で、血小板およびフィブリノーゲンの析出を妨げ
るある立体障害をもたらすために十分に長い。その上、
ポリオキシエチレンの親水特性は、支持体の表面で、膜
の生物学的適合性を目立たせることに貢献する水性環境
の生成を引き起こす。
の表面で、血小板およびフィブリノーゲンの析出を妨げ
るある立体障害をもたらすために十分に長い。その上、
ポリオキシエチレンの親水特性は、支持体の表面で、膜
の生物学的適合性を目立たせることに貢献する水性環境
の生成を引き起こす。
【００１６】本発明の特別の実施態様によれば、添加剤
は更に正に帯電したコモノマーを含む。
は更に正に帯電したコモノマーを含む。
【００１７】例えば第四アンモニウムから由来しうるこ
の正電荷は、イオン結合によって添加剤と支持体の間の
固着の改良を可能にする。
の正電荷は、イオン結合によって添加剤と支持体の間の
固着の改良を可能にする。
【００１８】本発明の多数の利点は以下の更に詳細な記
述を読めば明らかになるであろう。
述を読めば明らかになるであろう。
【００１９】図１は、本発明に係る材料の非血栓形成性
の改善を証明することを可能にする実験装置の構成を、
線図的に一定の縮小比なしで示す。
の改善を証明することを可能にする実験装置の構成を、
線図的に一定の縮小比なしで示す。
【００２０】図２は、赤血球細胞の非存在下における、
先行技術の材料と比較した本発明に係る材料によって引
き起こされた血小板付着の減少を示す。
先行技術の材料と比較した本発明に係る材料によって引
き起こされた血小板付着の減少を示す。
【００２１】図３は、赤血球細胞の存在下における、先
行技術の材料と比較した本発明に係る材料によって引き
起こされた血小板付着の減少を示す。
行技術の材料と比較した本発明に係る材料によって引き
起こされた血小板付着の減少を示す。
【００２２】図４、５および６は、本発明に係る材料を
使用した、生物体外の透析試験における、フィブリノペ
プチドＡ、β−トロンボグロブリンおよび活性化タンパ
ク質Ｃ３ａの血漿濃度の検定結果を先行技術の材料と比
較して説明する。
使用した、生物体外の透析試験における、フィブリノペ
プチドＡ、β−トロンボグロブリンおよび活性化タンパ
ク質Ｃ３ａの血漿濃度の検定結果を先行技術の材料と比
較して説明する。
【００２３】本発明に係る支持膜は、英国出願第１，３
２７，９９０号に記述されているもののような、アクリ
ロニトリルと少なくとも１つのイオン性またはイオン化
可能な単量体の共重合体からなる。イオン性またはイオ
ン化可能な単量体は本質的にオレフィン性の不飽和な単
量体であり、スルホン酸基またはホスホン酸基のような
少なくとも１つの官能基を含む。酸基は好ましくはナト
リウム、カリウムまたはアンモニウム塩のような塩の形
である。
２７，９９０号に記述されているもののような、アクリ
ロニトリルと少なくとも１つのイオン性またはイオン化
可能な単量体の共重合体からなる。イオン性またはイオ
ン化可能な単量体は本質的にオレフィン性の不飽和な単
量体であり、スルホン酸基またはホスホン酸基のような
少なくとも１つの官能基を含む。酸基は好ましくはナト
リウム、カリウムまたはアンモニウム塩のような塩の形
である。
【００２４】特に好適である支持膜の一例は、透析膜Ｈ
ＯＳＰＡＬ ＡＮ６９（登録商標）のような、アクリロ
ニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムからなる膜で
ある。メタクリル酸メチルとアクリロニトリルからなる
血漿搬出膜もまた本発明の目的のために適した膜の一例
である。
ＯＳＰＡＬ ＡＮ６９（登録商標）のような、アクリロ
ニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムからなる膜で
ある。メタクリル酸メチルとアクリロニトリルからなる
血漿搬出膜もまた本発明の目的のために適した膜の一例
である。
【００２５】本発明により使用された添加剤は、コモノ
マーの一つがアクリロニトリルであって、コモノマーの
少なくとも１つがポリオキシエチレン巨大単量体（ＣＨ
2 ＣＨ2 Ｏ）n である重合体である。ポリオキシエチレ
ンマクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒ）の重合度ｎは３より
大きいかまたは３に等しい変数である。事実、重合度が
大きければ大きいほど鎖長はますます大きく、そしてそ
れゆえに、ポリオキシエチレンの親水性によって創り出
され、薄い層を形成する水性環境はますます増大する。
この環境は極度に血液相溶性である。その上、ポリオキ
シエチレン鎖は、血小板の析出およびフィブリノーゲン
の吸着を妨げる、支持体の表面での立体障害をもたら
す。
マーの一つがアクリロニトリルであって、コモノマーの
少なくとも１つがポリオキシエチレン巨大単量体（ＣＨ
2 ＣＨ2 Ｏ）n である重合体である。ポリオキシエチレ
ンマクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒ）の重合度ｎは３より
大きいかまたは３に等しい変数である。事実、重合度が
大きければ大きいほど鎖長はますます大きく、そしてそ
れゆえに、ポリオキシエチレンの親水性によって創り出
され、薄い層を形成する水性環境はますます増大する。
この環境は極度に血液相溶性である。その上、ポリオキ
シエチレン鎖は、血小板の析出およびフィブリノーゲン
の吸着を妨げる、支持体の表面での立体障害をもたら
す。
【００２６】著者の何人かは、これらの柔軟な鎖は繊毛
として作用し、その動きは血小板またはフィブリノーゲ
ンの析出を妨げるという仮説を立てた。
として作用し、その動きは血小板またはフィブリノーゲ
ンの析出を妨げるという仮説を立てた。
【００２７】本発明に適したポリオキシエチレン巨大単
量体のうち、特にポリアクリル酸トリエチレングリコー
ル、メタクリル酸ノナエチレングリコール、メタクリル
酸メトキシノナエチレングリコールおよびメタクリル酸
メトキシ−２３−エチレングリコールが挙げられる。
量体のうち、特にポリアクリル酸トリエチレングリコー
ル、メタクリル酸ノナエチレングリコール、メタクリル
酸メトキシノナエチレングリコールおよびメタクリル酸
メトキシ−２３−エチレングリコールが挙げられる。
【００２８】本発明によれば、添加剤の支持体への固着
を改善するために、それに少なくとも１つの正に帯電し
た単量体を加えることができる。膜ＨＯＳＰＡＬ ＡＮ
６９（登録商標）のスルホン酸塩位置のような電気陰性
位置を有する支持体の場合には、この正電荷は支持体に
対する添加剤の吸着を強めるイオン結合の創出を可能に
するであろう。正電荷は、例えば、メタクリル酸トリメ
チルアミノエチルの塩化物のようなモノマーが添加剤に
添加されるときにあることだが、第四アンモニウムの正
電荷であってもよい。
を改善するために、それに少なくとも１つの正に帯電し
た単量体を加えることができる。膜ＨＯＳＰＡＬ ＡＮ
６９（登録商標）のスルホン酸塩位置のような電気陰性
位置を有する支持体の場合には、この正電荷は支持体に
対する添加剤の吸着を強めるイオン結合の創出を可能に
するであろう。正電荷は、例えば、メタクリル酸トリメ
チルアミノエチルの塩化物のようなモノマーが添加剤に
添加されるときにあることだが、第四アンモニウムの正
電荷であってもよい。
【００２９】支持膜上の添加剤の吸着は、適切なpHの緩
衝液中で支持膜と接触させて添加剤をゆっくり循還させ
て、次いでこの緩衝液で支持体を繰り返しすすぐことに
よって行うことができる。
衝液中で支持膜と接触させて添加剤をゆっくり循還させ
て、次いでこの緩衝液で支持体を繰り返しすすぐことに
よって行うことができる。
【００３０】したがって、支持膜が血液透析機の内部に
配置された中空繊維の形である場合には、吸着は、例え
ばＴｙｒｏｄｅ緩衝液（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ
3 、ＮａＨ2 ＰＯ4 、Ｈ2 Ｏ）中への添加剤のゆっくり
した注入によって行うことができる。
配置された中空繊維の形である場合には、吸着は、例え
ばＴｙｒｏｄｅ緩衝液（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ
3 、ＮａＨ2 ＰＯ4 、Ｈ2 Ｏ）中への添加剤のゆっくり
した注入によって行うことができる。
【００３１】本発明に係る複合材料によって示される品
質−フィブロゲンの吸着および血小板の付着の減少−
は、例えば、それぞれヨウ素−１２５およびインジウム
−１１１を使用してフィブロゲンおよび血小板の標識後
に放射能を測定することによって試験することができ
る。
質−フィブロゲンの吸着および血小板の付着の減少−
は、例えば、それぞれヨウ素−１２５およびインジウム
−１１１を使用してフィブロゲンおよび血小板の標識後
に放射能を測定することによって試験することができ
る。
【００３２】
例１：本発明に適する添加剤をアクリロニトリルとモノ
メタクリル酸メトキシポリエチレングリコールのラジカ
ル共重合により製造した。Ａ（ｎ）はメチクリル酸ポリ
エチレングリコールを示し、その重合度はｎであり、Ｂ
はアクリロニトリルを示す。
メタクリル酸メトキシポリエチレングリコールのラジカ
ル共重合により製造した。Ａ（ｎ）はメチクリル酸ポリ
エチレングリコールを示し、その重合度はｎであり、Ｂ
はアクリロニトリルを示す。
【００３３】ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）およびアクリロニトリル
（Ｂ）をＣａＨ2 上で２回蒸留し、ＤＭＦとＤＭＳＯに
関する減圧で蒸留した。開始剤として使用したアゾビス
イソブチロニトリルをメタノールトルエン溶液から結晶
化させた。
ルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）およびアクリロニトリル
（Ｂ）をＣａＨ2 上で２回蒸留し、ＤＭＦとＤＭＳＯに
関する減圧で蒸留した。開始剤として使用したアゾビス
イソブチロニトリルをメタノールトルエン溶液から結晶
化させた。
【００３４】メタクリル酸メトキシポリエチレングリコ
ールＡ（５）、Ａ（８）およびＡ（２１）はＰｏｌｙｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ社より提供されたものを直接使用した。
ールＡ（５）、Ａ（８）およびＡ（２１）はＰｏｌｙｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ社より提供されたものを直接使用した。
【００３５】単量体、溶媒および開始剤を磁気または機
械式攪拌機を備え付けた二重壁ガラス反応容器に導入し
外部サーモスタットに接続して温度を±０．１℃に調節
した。
械式攪拌機を備え付けた二重壁ガラス反応容器に導入し
外部サーモスタットに接続して温度を±０．１℃に調節
した。
【００３６】その系を次に真空排気とアルゴンを使用し
たフラッシングの３回連続するサイクルにより脱ガス
し、そして反応をその後６０℃の一定温度でわずかなア
ルゴン圧力下に行なった。
たフラッシングの３回連続するサイクルにより脱ガス
し、そして反応をその後６０℃の一定温度でわずかなア
ルゴン圧力下に行なった。
【００３７】アクリロニトリルの消費をガス−液体クロ
マトグラフィーにより制御した。
マトグラフィーにより制御した。
【００３８】共重合体の回収および精製を試料の組成に
依存して、次の手順の１つを使用して行った。 イ） メタクリル酸ポリオキシエチレンの少ない共重合
体を過剰（１０倍の）蒸留水中で反応媒質から沈殿さ
せ、それらをその後ＤＭＦの溶液から水中への沈殿、続
いてミキサー中でメタノールを使用して激しい洗浄によ
り精製した。 ロ） メタクリル酸ポリオキシエチレンの豊富な共重合
体を過剰（１０倍の）のジエチルエーテル中で反応媒体
から沈殿させ、それらを次に蒸留水に溶解し、そして溶
液をカットオフしきい値が３，０００ドルトンであるＳ
ｐｅｃｔｒａｐｏｒセルロース膜を使用して、少なくと
も４８時間完全に透析した。
依存して、次の手順の１つを使用して行った。 イ） メタクリル酸ポリオキシエチレンの少ない共重合
体を過剰（１０倍の）蒸留水中で反応媒質から沈殿さ
せ、それらをその後ＤＭＦの溶液から水中への沈殿、続
いてミキサー中でメタノールを使用して激しい洗浄によ
り精製した。 ロ） メタクリル酸ポリオキシエチレンの豊富な共重合
体を過剰（１０倍の）のジエチルエーテル中で反応媒体
から沈殿させ、それらを次に蒸留水に溶解し、そして溶
液をカットオフしきい値が３，０００ドルトンであるＳ
ｐｅｃｔｒａｐｏｒセルロース膜を使用して、少なくと
も４８時間完全に透析した。
【００３９】もし共重合体を保存することを所望するな
らばその後凍結乾燥した。
らばその後凍結乾燥した。
【００４０】例２：本発明に適した添加剤を次の反応混
合物の共重合により製造した。 −市販のメタクリル酸トリメチルアミノエチルの塩化
物、 −アクリロニトリル、 −重合度が２３のメタクリル酸メトキシポリエチレング
リコール。
合物の共重合により製造した。 −市販のメタクリル酸トリメチルアミノエチルの塩化
物、 −アクリロニトリル、 −重合度が２３のメタクリル酸メトキシポリエチレング
リコール。
【００４１】水性媒質中でＫＣｌＯ3 およびＮａＨＳＯ
3 の存在下、３０℃で共重合を行なった。
3 の存在下、３０℃で共重合を行なった。
【００４２】２種の試料ＸおよびＹに対する、初期反応
混合物中の単量体のモル組成（ｆ）および得られた共重
合体中の単量体のモル組成（Ｆ）、同様に共重合体中の
対応する質量組成（Ｗ）を下の表に示す。
混合物中の単量体のモル組成（ｆ）および得られた共重
合体中の単量体のモル組成（Ｆ）、同様に共重合体中の
対応する質量組成（Ｗ）を下の表に示す。
【００４３】 試料 Ａ Ｂ Ｃ Ｘ ｆ ０．０２５ ０．０２８ ０．９４７ 水に不溶 Ｆ ０．０１９ ０．１８７ ０．７９４ Ｗ ０．０１５ ０．８１０ ０．１６５ Ｙ ｆ ０．０３３ ０．０５０ ０．９１７ 水に可溶 Ｆ ０．０２６ ０．２２８ ０．７４６ Ｗ ０．０１８ ０．８４０ ０．１３２ モノマー Ａ： メタクリル酸トリメチルアミノエチル
の塩化物 モノマー Ｂ： ポリエチレングリコールマクロマー
（ＭＧ ２３） モノマー Ｃ： アクリロニトリル．
の塩化物 モノマー Ｂ： ポリエチレングリコールマクロマー
（ＭＧ ２３） モノマー Ｃ： アクリロニトリル．
【００４４】例３：アクリロニトリルとメタリルスルホ
ン酸ナトリウムの共重合体から成る繊維を支持膜：ＨＯ
ＳＰＡＬ ＡＮ ６９（登録商標）として使用した。
ン酸ナトリウムの共重合体から成る繊維を支持膜：ＨＯ
ＳＰＡＬ ＡＮ ６９（登録商標）として使用した。
【００４５】本数が４８であるこれらの繊維を血液透析
ミニ−モジュール中へ挿入した。繊維の内径は２７０μ
ｍでありその長さはおおよそ２０cmであった。
ミニ−モジュール中へ挿入した。繊維の内径は２７０μ
ｍでありその長さはおおよそ２０cmであった。
【００４６】使用した添加剤は例２で得られたターポリ
マーＹであった。このターポリマーＹはＳＴ（Ｓｉｍｐ
ｌｅ Ｔｙｒｏｄｅ）緩衝液中で溶液であり、その１リ
ットル当りの組成は次のようである： −ＮａＣｌ：８ｇ −ＫＣｌ：０．２ｇ −ＮａＨＣＯ3 ：１ｇ −ＮａＨ2 ＰＯ4 −Ｈ2 Ｏ：０．０６ｇ
マーＹであった。このターポリマーＹはＳＴ（Ｓｉｍｐ
ｌｅ Ｔｙｒｏｄｅ）緩衝液中で溶液であり、その１リ
ットル当りの組成は次のようである： −ＮａＣｌ：８ｇ −ＫＣｌ：０．２ｇ −ＮａＨＣＯ3 ：１ｇ −ＮａＨ2 ＰＯ4 −Ｈ2 Ｏ：０．０６ｇ
【００４７】本発明の複合材料を得るために、中空の繊
維の内側表面を吸着によって、ＳＴ緩衝液中のターポリ
マーＹの溶液をミニ−モジュールの内部にゆっくり注入
することにより、次いでそのpHが７．５であるこの緩衝
液で繰り返しすすぐことにより、処理した。
維の内側表面を吸着によって、ＳＴ緩衝液中のターポリ
マーＹの溶液をミニ−モジュールの内部にゆっくり注入
することにより、次いでそのpHが７．５であるこの緩衝
液で繰り返しすすぐことにより、処理した。
【００４８】この吸着のパラメーターは次のようであ
る。 −溶液中のターポリマーの濃度：５ｇ／リットル −注入した溶液の容積：２５ml −注入速度：０．１ml／分 −室温
る。 −溶液中のターポリマーの濃度：５ｇ／リットル −注入した溶液の容積：２５ml −注入速度：０．１ml／分 −室温
【００４９】例４：フィブリノーゲンの吸着を例３に従
って得たミニ−モジュールについて試験した。
って得たミニ−モジュールについて試験した。
【００５０】この目的のために、フィブリノーゲンの溶
液をヨードを生じる技術に従ってヨウ素−１２５でラベ
ルした。
液をヨードを生じる技術に従ってヨウ素−１２５でラベ
ルした。
【００５１】フィブリノーゲン吸着動力学を図１に示し
た実験装置構成を使用して行なった。
た実験装置構成を使用して行なった。
【００５２】一方は溶液を含有しそして他方は溶媒を含
有する、２個の注射器押出器Ｐ1 およびＰ2 をマイクロ
コンピューターＭｌにより制御した。全出力、注入した
溶液の濃度、溶液の通過の時間と回数をこうしてプログ
ラムすることができた。２個の注射器押出機にテフロン
管を経て接続された、ミニ−モジュールＭを検出器（Ｎ
ａＩ結晶）中のみぞに置き、それを計数スケールＥｃｈ
に接続し、再びマイクロコンピューターＭｌにつない
だ。モジュールＭを離れると溶液は最初タンパク質の濃
度をチェックするために紫外線セルに向かった。；それ
を次に電子はかりＢＬ上に置いた容器中に収集し、その
データをマイクロコンピューターＭｌによって得た。す
べての瞬間動力学データをスクリーンに表示し自動記録
器に記録して、次の処理のために使用することができ
た。
有する、２個の注射器押出器Ｐ1 およびＰ2 をマイクロ
コンピューターＭｌにより制御した。全出力、注入した
溶液の濃度、溶液の通過の時間と回数をこうしてプログ
ラムすることができた。２個の注射器押出機にテフロン
管を経て接続された、ミニ−モジュールＭを検出器（Ｎ
ａＩ結晶）中のみぞに置き、それを計数スケールＥｃｈ
に接続し、再びマイクロコンピューターＭｌにつない
だ。モジュールＭを離れると溶液は最初タンパク質の濃
度をチェックするために紫外線セルに向かった。；それ
を次に電子はかりＢＬ上に置いた容器中に収集し、その
データをマイクロコンピューターＭｌによって得た。す
べての瞬間動力学データをスクリーンに表示し自動記録
器に記録して、次の処理のために使用することができ
た。
【００５３】３７℃でミニ−モジュールの自動温度調節
を透析物の室中で緩衝液を循環することにより行なっ
た。この緩衝液の流速は流量計によって制御した。
を透析物の室中で緩衝液を循環することにより行なっ
た。この緩衝液の流速は流量計によって制御した。
【００５４】フィブリノーゲン溶液を、空気−溶液界面
の形成を妨げるために、緩衝液の置換によってミニ−モ
ジュールに導入した。放射性懸濁液または溶液の流路を
同じ通過時間の緩衝液の２本の流路によって作った。
の形成を妨げるために、緩衝液の置換によってミニ−モ
ジュールに導入した。放射性懸濁液または溶液の流路を
同じ通過時間の緩衝液の２本の流路によって作った。
【００５５】溶液の通過時間と緩衝液による各すすぎの
時間は２５分に等しい。流速を２ml／分に固定した。
時間は２５分に等しい。流速を２ml／分に固定した。
【００５６】続いての実験で、繊維束を束上の位置の函
数として表面濃度を測定するために２cm試験片に切断し
た。
数として表面濃度を測定するために２cm試験片に切断し
た。
【００５７】フィブロゲンの吸着の減少に関する添加剤
の有効性を示すために、同様の実験を本発明に係る複合
材料から成る中空繊維のミニ−モジュール（例３に従っ
て得られたもの）およびＨＯＳＰＡＬ ＡＮ ６９膜
（登録商標）から成る中空繊維のミニ−モジュールにつ
いて行なった。
の有効性を示すために、同様の実験を本発明に係る複合
材料から成る中空繊維のミニ−モジュール（例３に従っ
て得られたもの）およびＨＯＳＰＡＬ ＡＮ ６９膜
（登録商標）から成る中空繊維のミニ−モジュールにつ
いて行なった。
【００５８】以下の表は、異なるフィブリノーゲン濃度
の溶液を使用して行なった、３系列の比較試験について
得られた結果を順にそろえて示す。
の溶液を使用して行なった、３系列の比較試験について
得られた結果を順にそろえて示す。
【００５９】 モジュール フィブリノーゲン γ 勾配 κ Γ Ｒ 濃度 (S-1）（CPM/S) （cm/S) ｇ/cm3 ｇ/l Ａ 0.0055 370 159.5 101.5 0.67 0 Ａ 処理済 0.0063 370 17.3 11.0 0.085 88.0 Ｂ 0.0050 518 139 105.5 0.73 0 Ｂ 処理済 0.0047 522 7.36 4.0 0.019 97.0 Ｃ 0.339 505 563 9.89 4.86 0 Ｃ 処理済 0.316 505 133 3.07 0.618 87.3
【００６０】γはせん断速度を示す。Γは時間ｔでのフ
ィブリノーゲンの表面界面濃度を表わす。κはフィブリ
ノーゲンの見掛け吸着定数であり、溶液のフィブリノー
ゲン濃度なしでの結果の比較を可能にする。ＣＰＭ／Ｓ
（計数／分／秒）で示した勾配は、吸着現象の動力学を
表わしている。
ィブリノーゲンの表面界面濃度を表わす。κはフィブリ
ノーゲンの見掛け吸着定数であり、溶液のフィブリノー
ゲン濃度なしでの結果の比較を可能にする。ＣＰＭ／Ｓ
（計数／分／秒）で示した勾配は、吸着現象の動力学を
表わしている。
【００６１】これらの３系列の試験において、本発明に
係る材料を含有するミニ−モジュールは対照が吸着する
よりはるかに少ないフィブリノーゲンを吸着することが
観察され、減少は８７〜９７％の間で変化した。
係る材料を含有するミニ−モジュールは対照が吸着する
よりはるかに少ないフィブリノーゲンを吸着することが
観察され、減少は８７〜９７％の間で変化した。
【００６２】例５：血小板付着の動力学を本発明に係る
複合材料から成る中空繊維のミニ−モジュール、および
対照として役立つＨＯＳＰＡＬ ＡＮ ６９膜（登録商
標）の中空繊維のミニ−モジュールとともに使用して、
比較研究した。実験装置は先の例のものである。
複合材料から成る中空繊維のミニ−モジュール、および
対照として役立つＨＯＳＰＡＬ ＡＮ ６９膜（登録商
標）の中空繊維のミニ−モジュールとともに使用して、
比較研究した。実験装置は先の例のものである。
【００６３】血小板をＴＡ緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ アル
ブミン０．３５％）中のインジウム−１１１でラベルし
た。血小板懸濁液の通過時間は可変的であり（５または
１０分）；これに対し、各すすぎ時間は３分間に定め
た。
ブミン０．３５％）中のインジウム−１１１でラベルし
た。血小板懸濁液の通過時間は可変的であり（５または
１０分）；これに対し、各すすぎ時間は３分間に定め
た。
【００６４】図２の曲線は対照膜と比較した、本発明に
係る材料の非血栓形成の特徴の改善を示す。
係る材料の非血栓形成の特徴の改善を示す。
【００６５】これらの曲線はミニ−モジュールの浸入に
関する距離の関数として表面血小板濃度を表わす。使用
した溶液の血小板濃度３００，０００ｐｌ／μｌであ
り、繊維の表面と血小板溶液の間の接触の時間は１０分
であり；せん断速度は５００ｓ -1であり、そして反応は
３７℃で行なった。血小板溶液は全く赤血球を含んでい
なかった。
関する距離の関数として表面血小板濃度を表わす。使用
した溶液の血小板濃度３００，０００ｐｌ／μｌであ
り、繊維の表面と血小板溶液の間の接触の時間は１０分
であり；せん断速度は５００ｓ -1であり、そして反応は
３７℃で行なった。血小板溶液は全く赤血球を含んでい
なかった。
【００６６】この図は赤血球がないときは、血小板付着
は低いが、本発明に係る複合材料は対照繊維について観
察された血小板付着より４０〜５０％低い血小板付着を
生じることを示した。
は低いが、本発明に係る複合材料は対照繊維について観
察された血小板付着より４０〜５０％低い血小板付着を
生じることを示した。
【００６７】例６：実験条件は前述の例のものと同様で
ある。
ある。
【００６８】しかしながら、血小板は赤血球を４０％含
有する溶液に溶解した。この濃度は通常のヘマトクリッ
ト法の場合の血液の濃度にかなりよく一致する。血小板
濃度は従って１８０，０００ｐｌ／μｌであった。
有する溶液に溶解した。この濃度は通常のヘマトクリッ
ト法の場合の血液の濃度にかなりよく一致する。血小板
濃度は従って１８０，０００ｐｌ／μｌであった。
【００６９】せん断速度は５００ｓ-1であり、反応を室
温で行なった。
温で行なった。
【００７０】得られた結果を、ミニ−モジュール（本発
明に係るものおよび対照モジュールに係るもの）の各々
について、時間の関数として表面活性を示す、図３に示
した。
明に係るものおよび対照モジュールに係るもの）の各々
について、時間の関数として表面活性を示す、図３に示
した。
【００７１】これらの条件下で、もう一度血小板付着は
対照中空繊維を使用する時より本発明に係る複合材料を
使用する時の方が明らかに少なかった。
対照中空繊維を使用する時より本発明に係る複合材料を
使用する時の方が明らかに少なかった。
【００７２】例７：本発明の主題である材料の生物学的
適合性を生体外の透析活動の間のフィブリノペプチド
Ａ、β−トロンボグロブリンおよびＣ３ａタンパク質の
濃度を測定することにより評価した。
適合性を生体外の透析活動の間のフィブリノペプチド
Ａ、β−トロンボグロブリンおよびＣ３ａタンパク質の
濃度を測定することにより評価した。
【００７３】この目的のために、次の特徴を有する中空
繊維を用いるミニ−透析器を使用した。 −ＨＯＳＰＡＬ ＡＮ ６９膜（登録商標） −繊維の内径：２４０μｍ −繊維の外径：３４０μｍ −繊維の本数：３４０本 −内側表面積：５１２cm2
繊維を用いるミニ−透析器を使用した。 −ＨＯＳＰＡＬ ＡＮ ６９膜（登録商標） −繊維の内径：２４０μｍ −繊維の外径：３４０μｍ −繊維の本数：３４０本 −内側表面積：５１２cm2
【００７４】０．９ｇ／リットル ＮａＣｌ水溶液でミ
ニ−透析器をすすいだ後、それらの２個を例２に従って
得られた添加剤Ｙの吸着により処理した。３個目のもの
は対照として扱うためにそのままで保存した。吸着処理
は単純ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中の５ｇ／リットル重合体溶
液を繊維を通過させることにより行なった。
ニ−透析器をすすいだ後、それらの２個を例２に従って
得られた添加剤Ｙの吸着により処理した。３個目のもの
は対照として扱うためにそのままで保存した。吸着処理
は単純ｔｙｒｏｄｅ緩衝液中の５ｇ／リットル重合体溶
液を繊維を通過させることにより行なった。
【００７５】５mlは６ml／分の速度で通過させ、次いで
０．１ml／分の速度で１７mlを通過させた。
０．１ml／分の速度で１７mlを通過させた。
【００７６】処理後、透析器を０．９ｇ／リットル Ｎ
ａＣｌ水溶液を使用してすすぎ、血液室に対して２．５
ＩＵ／mlでヘパリン化した。
ａＣｌ水溶液を使用してすすぎ、血液室に対して２．５
ＩＵ／mlでヘパリン化した。
【００７７】生体外試験を行なうために、すすぎ液を透
析流体の取り込みおよび排出部を閉鎖することにより透
析物室中に保ち、供血者の血液を１０ml／分の速度で３
４分間血液室中を通過させた。せん断速度は３６０ｓ-1
であった。血液透析器を通過後、血液は患者に戻すこと
はなかった。
析流体の取り込みおよび排出部を閉鎖することにより透
析物室中に保ち、供血者の血液を１０ml／分の速度で３
４分間血液室中を通過させた。せん断速度は３６０ｓ-1
であった。血液透析器を通過後、血液は患者に戻すこと
はなかった。
【００７８】一定数の血漿物質の分析を次いで行ない、
材料の生物学的適合性を評価することを可能ならしめ
た。
材料の生物学的適合性を評価することを可能ならしめ
た。
【００７９】図４は、添加剤なしのＨＯＳＰＡＬ ＡＮ
６９膜（登録商標）から成る対照と同様に、本発明の
材料で行なった２種の試験のフィブリノペプチドＡの血
漿濃度を示す。
６９膜（登録商標）から成る対照と同様に、本発明の
材料で行なった２種の試験のフィブリノペプチドＡの血
漿濃度を示す。
【００８０】フィブリノペプチドＡは凝固現象の活性化
の初期を示すものである。
の初期を示すものである。
【００８１】この図に示された結果は本発明の主題であ
る材料の非血栓形成特徴の改善を明らかに証明してい
る。
る材料の非血栓形成特徴の改善を明らかに証明してい
る。
【００８２】図５は同様の方法で、血小板活性化を示す
ものであるβ−トロンボグロブリンの血漿濃度を示して
いる。
ものであるβ−トロンボグロブリンの血漿濃度を示して
いる。
【００８３】ここで再び、先行技術と比較した、本発明
の主題である材料の非常に満足な性能を観察することが
できる。
の主題である材料の非常に満足な性能を観察することが
できる。
【００８４】図６は活性化されたタンパク質Ｃ３ａの血
漿分析の結果を示し、その存在は補体反応系の活性化を
示す。
漿分析の結果を示し、その存在は補体反応系の活性化を
示す。
【００８５】本発明の材料で得られた結果は、この事に
ついてはその性能についてすでに有名であるＨＯＳＰＡ
Ｌ ＡＮ ６９膜（登録商標）で得られたものに実質的
に等しい。かくして、高品質の支持体が添加剤Ｙの吸着
で維持されることが観察された。
ついてはその性能についてすでに有名であるＨＯＳＰＡ
Ｌ ＡＮ ６９膜（登録商標）で得られたものに実質的
に等しい。かくして、高品質の支持体が添加剤Ｙの吸着
で維持されることが観察された。
【００８６】例８：添加剤で被覆しなかった支持体に比
較した、本発明の材料の性能（透析および浸透性）の維
持を確認した。
較した、本発明の材料の性能（透析および浸透性）の維
持を確認した。
【００８７】この目的のために、ＨＯＳＰＡＬ ＡＮ
６９膜（登録商標）の１７０本の繊維を備え付けたミニ
−透析器を使用した。
６９膜（登録商標）の１７０本の繊維を備え付けたミニ
−透析器を使用した。
【００８８】次の測定をこの透析器で行なった。 −限外濾過 −尿素除去 −ビタミンＢ12除去。
【００８９】これらの測定の実施後、透析器を前述の例
と同様の方法でターポリマーＹの吸着により処理した。
本発明に係る材料をこうして得た。
と同様の方法でターポリマーＹの吸着により処理した。
本発明に係る材料をこうして得た。
【００９０】限外濾過をもう一度測定し、同様に尿素除
去およびビタミンＢ12除去も測定した。
去およびビタミンＢ12除去も測定した。
【００９１】行なった測定を同じ流出速度条件にさせる
ために、血液室の入口（すなわち３．５ml／分）および
透析物室の入口（すなわち１０．５ml／min ）で補正し
た。限外濾過流出速度は０であった。
ために、血液室の入口（すなわち３．５ml／分）および
透析物室の入口（すなわち１０．５ml／min ）で補正し
た。限外濾過流出速度は０であった。
【００９２】処理前後の結果を下の表に順にそろえて示
す。：
す。：
【００９３】 限外濾過 尿素 ビタミンＢ12 ml／Ｈ．ｍ2 ．mmHg 除去 除去 処 理 前 ５２ ３．１ １．５ 処 理 後 ４８ ３．１ １．５（本発明）
【００９４】結果は材料の性能は添加剤Ｙを用いて吸着
により被覆したとき維持されることを示した。（限外濾
過に関する明らかな低下は測定条件によるものであるこ
とは疑いなく、それは２日後に行なうことが可能である
だけであった。）
により被覆したとき維持されることを示した。（限外濾
過に関する明らかな低下は測定条件によるものであるこ
とは疑いなく、それは２日後に行なうことが可能である
だけであった。）
【図１】本発明の複合材料の非血栓形成性改善を示すた
めの実験装置の構成を示す線図。
めの実験装置の構成を示す線図。
【図２】赤血球細胞がない場合の血小板付着量を示す
図。
図。
【図３】赤血球細胞がある場合の血小板付着量を示す
図。
図。
【図４】生物体外の透析試験におけるフィブリノペプチ
ドＡの血漿濃度を示す図。
ドＡの血漿濃度を示す図。
【図５】生物体外の透析試験におけるβ−トロンボグロ
ブリンの血漿濃度を示す図。
ブリンの血漿濃度を示す図。
【図６】生物体外の透析試験における活性化タンパク質
Ｃ３ａの血漿濃度を示す図。
Ｃ３ａの血漿濃度を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭47−6257（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−233165（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−161420（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−110111（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−31762（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／1344（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 33/06
Claims (9)
- 【請求項１】 本質的にアクリロニトリルと少なくとも
１種類のイオン性またはイオン化可能な単量体の共重合
体とからなる支持膜を含む複合材料であって、該支持膜
上には支持体の血栓形成特性を減少する添加剤が吸着さ
れており、該添加剤が、３以上の重合度を持つポリオキ
シエチレン単位を含む少なくとも１種類の単量体とアク
リロニトリルとをコモノマーとして含む共重合体であ
る、上記複合材料。 - 【請求項２】 ポリオキシエチレン単位を含む添加剤の
コモノマーの１つがメタクリル酸メトキシポリエチレン
グリコールであることを特徴とする請求項１記載の材
料。 - 【請求項３】 ポリオキシエチレンの重合度が２３に等
しいことを特徴とする請求項１または２の中の１項に記
載の材料。 - 【請求項４】 添加剤がさらに正に荷電されたコモノマ
ーを含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項
に記載の材料。 - 【請求項５】 正に荷電されたコモノマーが第四アンモ
ニウムであることを特徴とする請求項４記載の材料。 - 【請求項６】 正に荷電されたコモノマーがメタクリル
酸トリメチルアミノエチルの塩化物であることを特徴と
する請求項４または５のいずれか１項に記載の材料。 - 【請求項７】 添加剤が ２．５モル％の正に荷電されたコモノマー、 ２３モル％のメタクリル酸メトキシポリエチレングリコ
ールおよび ７４．５モル％のアクリロニトリル からなることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項
に記載の材料。 - 【請求項８】 支持膜がアクリロニトリルとメタリルス
ルホン酸ナトリウムの共重合体からなることを特徴とす
る請求項１〜７のいずれか１項に記載の材料。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の材
料からなる血液透析膜。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007984 | 1990-06-25 | ||
| FR9007984A FR2663546B1 (fr) | 1990-06-25 | 1990-06-25 | Materiau composite hemocompatible. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503A JPH07503A (ja) | 1995-01-06 |
| JP3126749B2 true JP3126749B2 (ja) | 2001-01-22 |
Family
ID=9397991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03151500A Expired - Fee Related JP3126749B2 (ja) | 1990-06-25 | 1991-06-24 | 血液と相容可能な複合材料 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5236592A (ja) |
| EP (1) | EP0465380B1 (ja) |
| JP (1) | JP3126749B2 (ja) |
| AT (1) | ATE126709T1 (ja) |
| CA (1) | CA2045186A1 (ja) |
| DE (1) | DE69112305T2 (ja) |
| ES (1) | ES2077202T3 (ja) |
| FR (1) | FR2663546B1 (ja) |
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| FR2721217B1 (fr) * | 1994-06-20 | 1996-08-02 | Hospal Ind | Dispositif multifonction pour le traitement du sang. |
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| FR2758394B1 (fr) * | 1997-01-14 | 1999-03-19 | Hospal Ind | Moyens pour la bio-epuration specifique d'un fluide biologique |
| FR2772639B1 (fr) | 1997-12-24 | 2000-02-04 | Hospal Ind | Utilisation d'un polymere neutre ou cationique pour prevenir l'activation de la phase contact du sang ou du plasma en contact avec une membrane semi-permeable |
| DE19804536C2 (de) * | 1998-02-05 | 2003-04-10 | Inst Polymerforschung Dresden | Verfahren zur Oxygenation von Blut |
| JP6908878B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2021-07-28 | 東レ株式会社 | 医療用高分子、医療用高分子溶液および医療デバイスの製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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