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JP3213734B2 - 新規β−ラクタム化合物 - Google Patents

新規β−ラクタム化合物

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Publication number
JP3213734B2
JP3213734B2 JP21152193A JP21152193A JP3213734B2 JP 3213734 B2 JP3213734 B2 JP 3213734B2 JP 21152193 A JP21152193 A JP 21152193A JP 21152193 A JP21152193 A JP 21152193A JP 3213734 B2 JP3213734 B2 JP 3213734B2
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JP
Japan
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group
compound
general formula
solution
substituent
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Application number
JP21152193A
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JPH0761966A (ja
Inventor
正澄 池田
弘行 石橋
達典 佐藤
千里 亀岡
秋子 吉川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Chemical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Chemical Co Ltd filed Critical Otsuka Chemical Co Ltd
Priority to JP21152193A priority Critical patent/JP3213734B2/ja
Publication of JPH0761966A publication Critical patent/JPH0761966A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3213734B2 publication Critical patent/JP3213734B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規β−ラクタム化合
物及びその原料に関する。
【０００２】本発明のβ−ラクタム化合物は４位にジチ
オアセタール基を有し、種々の誘導体に変換し得る有用
な中間体化合物である。例えば、本発明化合物は２−ア
ゼチジノン−４−カルボン酸へ有利に導くことができ、
更に該２−アゼチジノン−４−カルボン酸は第４世代抗
生物質である（＋）−チエナマイシン等のカルバペネム
系抗生物質に導くことができる。
【０００３】
【従来の技術とその課題】従来、３位にＯ−保護ヒドロ
キシエチル基を有し、且つ４位にジチオアセタール基を
有するβ−ラクタム化合物は知られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究の結
果、３位にＯ−保護ヒドロキシエチル基を有し、且つ４
位にジチオアセタール基を有する新規なβ−ラクタム化
合物の合成に成功し、且つ該化合物がカルバペネム系抗
生物質の合成中間体として有用であることを見い出し、
ここに本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｒ1 はシリル基又は基Ｒ5 ＣＯ−
（Ｒ5 は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す）
を示す。Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって置換基を有し
てもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。またＲ2 とＲ3とは互いに結合して環を
形成してもよい。Ｒ4 はアミノ保護基を示す。〕で表わ
されるβ−ラクタム化合物及びその原料に係るものであ
る。
【０００８】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル等の炭素数１〜４程度の直鎖又は分岐鎖状の
アルキル基等を示す。アリール基とは、フェニル基、ナ
フチル基等を示す。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子等を示す。
【０００９】上記一般式（１）中、Ｒ1 で示されるシリ
ル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、トリ−ｎ−プロピルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、トリ−ｎ−ブチルシリル基、メチルジ
イソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、イソプロピルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、トリフェニルシリル基、トリパラキシリルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、更にプロ
テクティブ グループ イン オーガニックシンセシス
〔Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、ジョン ウ
ィリー アンド サンズ， インコーポレーテッド（Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）社、１
９８１年発行〕の第２章（第３９〜５０頁）に記載のシ
リル基等を挙げることができる。
【００１０】Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ5 で示される低級アルキ
ル基には、少なくとも１種の置換基が置換していてもよ
い。該置換基としては、アルキル基の置換基として通常
知られており且つ本発明化合物の有用性を損なわないも
のであれば特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、水
酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル
基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ア
リールチオ基、ホルミルオキシ基、低級アルキルカルボ
ニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ホルミル
基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。
【００１１】Ｒ2 及びＲ3 で示されるアリール基にも、
少なくとも１種の置換基が置換していてもよい。該置換
基としては、アリール基の置換基として通常知られてお
り且つ本発明化合物の有用性を損なわないものであれば
特に制限はない。具体的には、上記低級アルキル基の置
換基と同様のものでよい。
【００１２】またＲ2 及びＲ3 は互いに結合して、炭素
数１〜３程度の直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基とな
り、４〜６員の環（ジチオ複素環）を形成してもよい。
該アルキレン基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ニトロ基、アミノ基等が置換してもよい。
【００１３】Ｒ4 で示されるアミノ保護基としては、β
−ラクタム系抗生物質の製造に際して常用されるもので
あれば特に制限されず、例えば、ベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、１−フェニルエチル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−メトキシベンジル基、ｍ
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、１，２−ジメトキシベンジル基、１，３−ジメトキ
シベンジル基等の置換又は非置換のベンジル基、フェニ
ル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、
ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−
メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、２，４
−ジメトキシフェニル基、１，２−ジメトキシフェニル
基、１，３−ジメトキシフェニル基等の置換又は非置換
のアリール基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリ−ｎ−プロピルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、トリ−ｎ−ブチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基等の
シリル基、更にプロテクティブ グループ イン オー
ガニック シンセシスの第７章（第２１８〜２８７頁）
に記載のアミノ保護基等を挙げることができる。
【００１４】上記一般式（１）の本発明化合物は、例え
ば、一般式
【００１５】
【化４】
【００１６】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前記に
同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされるＮ−ビ
ニル−α−アルキル置換−α−ハロアセトアミド類を、
ラジカル開始剤の存在下、ラジカル反応試剤と反応させ
ることにより製造できる。
【００１７】上記反応によれば、一般式（２）の化合物
においてα位のハロゲン原子の引き抜きが起こり、α位
にラジカルが発生し、４−エキソ−トリゴナル（ｅｘｏ
−ｔｒｉｇｏｎａｌ）型のラジカル環化が起こって、目
的とするβ−ラクタム環が一挙に形成される。
【００１８】上記反応においてラジカル開始剤としては
公知のものを広く使用でき、例えば、ペルオキソ二硫酸
カリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ｔｅｒｔ−
ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル、クメンヒドロペルオキシド、過酸化ベンゾイル、過
酸化ラウロイル等の過酸化物、アゾビスイソブチロニト
リル、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、ア
ゾシクロヘキサンカルボニトリル等のアゾ化合物等を挙
げることができ、その中でもアゾビスイソブチロニトリ
ル、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル等のア
ゾ化合物を好ましく使用できる。ラジカル開始剤の使用
量は特に制限されず広い範囲から適宜選択できるが、通
常一般式（２）の化合物に対して０．００１〜０．５モ
ル当量程度、好ましくは０．０１〜０．２モル当量程度
とすればよい。
【００１９】また一般式（２）の化合物と反応させるラ
ジカル反応試剤としても公知のものを広く使用でき、例
えば、水素化トリメチルスズ、水素化トリエチルスズ、
水素化トリプロピルスズ、水素化トリブチルスズ、水素
化トリフェニルスズ等の水素化スズ類、ヘキサメチルジ
スタナン、ヘキサエチルジスタナン、ヘキサプロピルジ
スタナン、ヘキサブチルジスタナン、ヘキサフェニルジ
スタナン等のジスタナン類等を挙げることができる。ラ
ジカル反応試剤の使用量は特に制限されず広い範囲から
適宜選択できるが、通常一般式（２）の化合物に対して
１〜５モル当量程度、好ましくは１〜２モル当量程度と
すればよい。
【００２０】上記一般式（２）の化合物、ラジカル開始
剤及びラジカル反応試剤は、通常適当な有機溶媒に溶解
して反応に供される。該有機溶媒としては上記反応に不
活性なものであれば特に制限されず公知のものをいずれ
も使用できる。具体的には、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、アニソール等の置換又は非置換の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチ
ルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素
類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等の飽和シクロアルカン類、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等の低級アルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻
酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピ
オン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類等を例示でき、これらを１種単独で又は２種以上を
混合して使用できる。これらの中でも、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類を主溶媒とする混合溶媒を好
ましく使用できる。
【００２１】通常上記反応は、一般式（２）の化合物の
溶液にラジカル試剤とラジカル開始剤の溶液を滴下して
行なわれる。一般式（２）の化合物の濃度は通常０．０
１〜２０重量％程度、好ましくは０．１〜５重量％程度
とするのがよい。またラジカル試剤とラジカル開始剤の
溶液においては、ラジカル試剤の溶液濃度が通常０．０
００１〜２重量％程度、好ましくは０．００１〜１重量
％程度となるようにするのがよい。本反応は、通常４０
〜１５０℃程度、好ましくは８０〜１２０℃程度の温度
下に行なわれる。滴下は、通常１０分〜２時間程度、好
ましくは１〜２時間程度を要して行なわれ、必要に応じ
て、滴下終了後前記温度を維持しつつ更に１〜２時間程
度反応を継続してもよい。
【００２２】上記反応において原料化合物として使用さ
れる上記一般式（２）のＮ−ビニル−α−アルキル置換
−α−ハロアセトアミド類は、文献未記載の新規化合物
であり、例えば、下記反応式に示す方法に従って製造で
きる。
【００２３】
【化５】
【００２４】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＸは上
記に同じ。〕 まず一般式（３）のアルデヒド類と一般式 Ｒ4 ＮＨ2
で示されるアミン類とを反応させることにより、一般式
（４）の化合物が製造される。該反応は、適当な溶媒中
にて脱水剤の存在下に行なわれる。脱水剤としては公知
のものを広く使用でき、例えば、硫酸マグネシウム、モ
レキュラーシーブス等を挙げることができる。斯かる脱
水剤の使用量は、一般式（３）の化合物に対して通常大
過剰量とすればよいが、目安としては２〜２０倍モル量
程度とすればよい。溶媒としては特に制限はないが、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を好
ましく使用できる。この反応は、通常０℃〜室温付近の
温度下に行なわれ、通常数時間で終了する。
【００２５】次いで、一般式（４）の化合物と一般式
（５）の化合物とを反応させることにより、一般式
（２）のＮ−ビニル−α−アルキル置換−α−ハロアセ
トアミド類が製造される。該反応は、通常適当な溶媒
中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化合物
としては公知のものを広く使用でき、例えば、トリエチ
ルアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ジエチル
アニリン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デセン−７（ＤＢＵ）等の第３級アミン類等を挙げるこ
とができる。塩基性化合物の使用量は、一般式（４）の
化合物に対して通常１〜５倍モル量程度、好ましくは１
〜２倍モル量程度とすればよい。溶媒としては特に制限
はないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類が好ましい。この反応は、好ましくは、一般式
（４）の化合物を上記溶媒に溶かした溶液に、一般式
（５）の化合物の所要量を適量ずつ添加して行なわれ
る。添加の際の温度は通常６０〜１５０℃程度、好まし
くは８０〜１００℃程度、また添加時間は通常１０分〜
１時間程度、好ましくは２０〜４０分程度とすればよ
い。添加終了後、更に前記温度下に通常１０分〜５時間
程度、好ましくは２０〜４０分程度反応を継続してもよ
い。
【００２６】一般式（５）の化合物は、テトラヘドロン
〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３８，３４５７（１９８
２）〕に記載の方法に従って容易に製造され得る。
【００２７】尚、上記各反応において得られる目的物
は、いずれも、例えば抽出、晶析、クロマトグラフィー
等の通常の分離手段に従って反応系から容易に単離でき
る。また目的物を含む反応混合物をそのまま次工程に供
してもよい。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、３位にＯ−保護ヒドロ
キシエチル基を有し、且つ４位にジチオアセタール基を
有する新規なβ−ラクタム化合物を提供できる。
【００２９】本発明のβ−ラクタム化合物は、ジチオア
セタール基の存在により、種々の誘導体に変換し得る有
用な中間体化合物である。例えば、下記反応式に示す様
に、一般式（１）の本発明化合物の４位ジチオアセター
ル基を加水分解してアルデヒド基とし、次いで該アルデ
ヒド基を酸化することにより、容易に２−アゼチジノン
−４−カルボン酸へ導くことができる。更に該２−アゼ
チジノン−４−カルボン酸は第４世代抗生物質である
（＋）−チエナマイシン等のカルバペネム系抗生物質に
導くことができる。
【００３０】
【化６】
【００３１】
【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げ、本発明を
一層明瞭なものとする。
【００３２】参考例１ （Ａ）Ｒ2 及びＲ3 がフェニル基である一般式（３）の
化合物（以下「化合物（３ａ）」という）２．６ｇのベ
ンゼン５０ｍｌ溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン
（Ｒ4 ＮＨ2 においてＲ4 ＝ｐ−メトキシベンジル）
１．３７ｇと硫酸マグネシウム１０ｇを順次加え、混合
物を室温下１時間攪拌した。硫酸マグネシウムを濾去
し、濾液を濃縮すると、Ｒ2 及びＲ3 がフェニル基であ
りＲ4 がｐ−メトキシベンジル基である一般式（４）の
化合物（以下「化合物（４ａ）」という）が定量的に得
られた。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、５．０−５．７（ｂｒ，１Ｈ）、６．７−７．５
（ｍ，１５Ｈ）。
【００３４】（Ｂ）化合物（４ａ）１．５５２ｇとジエ
チルアニリン６１０ｍｇの還流ベンゼン４０ｍｌ溶液
に、Ｒ1 がアセチル基である一般式（５）の化合物（２
Ｒ，３Ｓ体）（以下「化合物（５ａ）」という）２ｇの
ベンゼン１０ｍｌ溶液を滴下し、更に２０分間加熱還流
した。反応液を冷却後飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
７：１）で精製すると、Ｒ1 がアセチル基、Ｒ2 及びＲ
3 がフェニル基、Ｒ4 がｐ−メトキシベンジル基である
一般式（２）の化合物（２Ｒ，３Ｓ体）（以下「化合物
（２ａ）」という）が７４９ｍｇ（３１％）得られた。
【００３５】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν １７４５，１６７
０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０７（ｓ，３
Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．６０及び４．８３（ＡＢｑ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，２Ｈ）、５．２−５．７（ｍ，１Ｈ）、６．３９
（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）、６．９−７．４（ｍ，１２Ｈ）。
【００３６】参考例２ 参考例１（Ａ）で得られた化合物（４ａ）９７３ｍｇと
ジエチルアニリン３８２ｍｇの還流ベンゼン６０ｍｌ溶
液に、Ｒ1 がアセチル基である一般式（５）の化合物
（２Ｓ，３Ｒ体）（以下「化合物（５ｂ）」という）
１．２５ｇのベンゼン６ｍｌ溶液を滴下し、更に２０分
間加熱還流した。反応液を冷却後飽和食塩水で洗浄し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝７：１）で精製すると、Ｒ1がアセチル基、Ｒ
2 及びＲ3 がフェニル基、Ｒ4 がｐ−メトキシベンジル
基である一般式（２）の化合物（２Ｓ，３Ｒ体）（以下
「化合物（２ｂ）」という）が１．１ｇ（７３％）得ら
れた。
【００３７】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν １７４５，１６７
０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０７（ｓ，３
Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ）、４．６０及び４．８３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、５．２−５．７（ｍ，１Ｈ）、６．３９
（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、６．９−７．４（ｍ，１２Ｈ）。
【００３８】参考例３ 参考例１（Ａ）で得られた化合物（４ａ）１ｇ及びジエ
チルアニリン３９３ｍｇの還流ベンゼン６０ｍｌ溶液
に、Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である一
般式（５）の化合物（２Ｓ，３Ｒ体）（以下「化合物
（５ｃ）」という）１．６６ｇのベンゼン６ｍｌ溶液を
滴下し、更に２０分間加熱還流した。反応液を冷却後飽
和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すると、
Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ2 及びＲ
3 がフェニル基、Ｒ4 がｐ−メトキシベンジル基である
一般式（２）の化合物（２Ｓ，３Ｒ体）（以下「化合物
（２ｂ）」という）が１．２６ｇ（７３％）得られた。
【００３９】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν １６６５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９
３（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１−４．５（ｍ，２Ｈ）、
４．６４と４．８７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、６．９−７．３（ｍ，１２Ｈ）。
【００４０】実施例１ 参考例１で得られた化合物（２ａ）６００ｍｇの還流ト
ルエン３００ｍｌ溶液に、水素化トリブチルスズ３２８
ｍｇとアゾビスイソブチロニトリル１７ｍｇのトルエン
１００ｍｌ溶液を２時間かけて滴下し、更に１時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣にエーテル５０ｍｌと８
％フッ化カリウム水溶液５０ｍｌを加え一晩激しく攪拌
した。有機層を分取し、これに水層をエーテルで抽出し
て得られる有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、Ｒ
1がアセチル基、Ｒ2 及びＲ3 がフェニル基、Ｒ4 がｐ
−メトキシベンジル基である一般式（１）の化合物のジ
アステレオマー混合物〔（３Ｒ，４Ｒ，３（１Ｓ））：
（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｓ））＝約１：２〕（以下「化合
物（１ａ）」という）が２７８ｍｇ（５４％）得られ
た。
【００４１】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν １７５５，１７４
０ｃｍ-1 化合物（１ａ） （３Ｒ，４Ｒ，３（１Ｓ））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９２
（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，６．４Ｈｚ）、３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１
Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ）、４．４２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．１Ｈｚ）、５．１７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、
７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２−７．
５（ｍ，１０Ｈ）。
【００４２】化合物（１ａ） （３Ｓ，４Ｓ，３（１
Ｓ））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．８７
（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
Ｚ，３．６Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．
９Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．９Ｈｚ）、５．１３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ，６．５Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２
−７．５（ｍ，１０Ｈ）。
【００４３】実施例２ 参考例２で得られた化合物（２ｂ）９５７ｍｇの還流ト
ルエン２５０ｍｌ溶液に、水素化トリブチルスズ０．５
３ｍｌ及びアゾビスイソブチロニトリル３２ｍｇのトル
エン１５０ｍｌ溶液を２時間かけて滴下し、更に１時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残渣にエーテル５０ｍｌ
と８％フッ化カリウム水溶液５０ｍｌを加え一晩激しく
攪拌した。有機層を分取し、これに水層をエーテルで抽
出して得られる有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製する
と、Ｒ1 がアセチル基、Ｒ2 及びＲ3 がフェニル基、Ｒ
4 がｐ−メトキシベンジル基である一般式（１）の化合
物のジアステレオマー混合物〔（３Ｒ，４Ｒ，３（１
Ｒ））：（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｒ））＝約１：２〕（以
下「化合物（１ｂ）」という）が５３４ｍｇ（６４％）
得られた。
【００４４】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν １７５５，１７４
０ｃｍ-1 化合物（１ｂ） （３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｒ））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９２
（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，６．４Ｈｚ）、３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１
Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．１７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２
−７．５（ｍ，１０Ｈ）。
【００４５】化合物（１ｂ） （３Ｒ，４Ｒ，３（１
Ｒ））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７
（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，３．６Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，４．８Ｈｚ）、３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．
９Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．９Ｈｚ）、５．１３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ，６．５Ｈｚ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ）、７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２
−７．５（ｍ，１０Ｈ）。
【００４６】実施例３ 参考例３で得られた化合物（２ｃ）７９８ｍｇの還流ト
ルエン２５０ｍｌ溶液に、水素化トリブチルスズ０．４
ｍｌ及びアゾビスイソブチロニトリル２４ｍｇのトルエ
ン１２０ｍｌ溶液を２時間を要して滴下し、更に１時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残渣にエーテル５０ｍｌ
と８％フッ化カリウム水溶液５０ｍｌを加え、一晩激し
く攪拌した。有機層を分取し、これに水層をエーテルで
抽出して得られる有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣ををシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製
すると、Ｒ1 がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ
2 及びＲ3 がフェニル基、Ｒ4 がｐ−メトキシベンジル
基である一般式（１）の化合物のジアステレオマー混合
物〔（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｒ））：（３Ｒ，４Ｒ，３
（１Ｒ））＝約２：３〕（以下「化合物（１ｃ）」とい
う）が３０７ｍｇ（４４％）得られた。
【００４７】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν １７５５ｃｍ-1 化合物（１ｃ） （３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｒ））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ０．１０（ｓ，３Ｈ）、０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９
３（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４．０
Ｈｚ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ，２．６Ｈｚ）、４．３５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ）、４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈ
ｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２
９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４−７．５
（ｍ，１０Ｈ）。
【００４８】化合物（１ｃ） （３Ｒ，４Ｒ，３（１
Ｒ））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９
３（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３．６
Ｈｚ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３．８Ｈｚ）、４．１２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．２６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．８Ｈｚ）、４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３
３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４−７．５
（ｍ，１０Ｈ）。
【００４９】参考例４ 実施例１で得られた化合物（１ａ）を出発原料とし、下
記反応式に従って、（＋）−チエナマイシンの中間体で
ある一般式（１１ａ）の化合物を合成した。
【００５０】
【化７】
【００５１】（Ａ）化合物（１ａ）３１６ｍｇのピリジ
ン（０．９ｍｌ溶液に、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液１．８ｍｌを３５分を要して滴下し、室温下一晩攪拌
した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサ
ン−酢酸エチルで再結晶すると、化合物６ａ（３Ｓ，４
Ｓ，３（１Ｓ））が１７３ｍｇ（５６％）得られた。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．９−２．
１（ｂｒ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ，５．９Ｈｚ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ，４．６Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、４．０２（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
６Ｈｚ）、４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、
６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２−７．４（ｍ，
１０Ｈ）。
【００５３】（Ｂ）化合物６ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１
Ｓ））１５３ｍｇのトルエン２０ｍｌ溶液に水素化トリ
ブチルスズ２６３ｍｇ及びアゾビスイソブチロニトリル
１６．３ｍｇを加え、５時間加熱還流した。反応液を冷
却後、溶媒を留去し、残渣にエーテル５０ｍｌと８％フ
ッ化カリウム水溶液５０ｍｌを加え、一晩激しく攪拌し
た。有機層を分取し、これに水層をエーテルで抽出して
得られる有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、化
合物７ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｓ））が１０２ｍｇ（８
６％）得られた。
【００５４】ＩＲ（ＣＣｌ4 ）；ν ３４５０，１７４
０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ １．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６０（ｂ
ｒ，１Ｈ）、２．７−３．１（ｍ，３Ｈ）、３．１−
４．０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．５３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ）、７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
７．１７（ｓ，５Ｈ）。
【００５５】（Ｃ）化合物７ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１
Ｓ））１１５ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液
に、イミダゾール１５３ｍｇとｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン１３６ｍｇを加え、室温下一晩攪拌し
た。反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、水で洗浄し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製すると、化合物８ａ（３Ｓ，４
Ｓ，３（１Ｓ））が１３８ｍｇ（９１％）得られた。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ０．１２（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、１．３
４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０−３．２５
（ｍ，３Ｈ）、３．５−４．３（ｍ，２Ｈ）、３．８８
（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）６．９
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（ｓ，５Ｈ）。
【００５７】（Ｄ）化合物８ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１
Ｓ））１３８ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、氷冷
下、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％）６３ｍｇの塩化メ
チレン５ｍｌ溶液を３０分を要して滴下し、室温下更に
３０分攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去すると、化合物９ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｓ））
が定量的に得られた。
【００５８】次いで化合物９ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１
Ｓ））の塩化メチレン３ｍｌ溶液に２，６−ルチジン６
３ｍｇを加え、更に氷冷下にトリフルオロ酢酸無水物１
２３ｍｇを加え、室温下１時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、２時間激しく攪拌し
た。有機層を分取し、これに水層を塩化メチレンで抽出
して得られる有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すると、
化合物１０ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｓ））が８７ｍｇ
（７８％）得られた。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ０．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、１．２
７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１−３．４
（ｍ，１Ｈ）、３．７−４．４（ｍ，２Ｈ）、３．７５
（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、６．
８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ）。
【００６０】（Ｅ）化合物１０ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１
Ｓ））８２ｍｇのテトラヒドロフラン−水（１：１）６
ｍｌ溶液に過マンガン酸カリウム１７１ｍｇと炭酸カリ
ウム１８０ｍｇを加え、窒素雰囲気中にて室温下１５時
間攪拌した。反応液中に析出する褐色の固形物を濾去
し、テトラヒドロフランを留去し、水層をエーテルで洗
浄した。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ４に調整し、エーテルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると、化合物１１ａ（３Ｓ，４Ｓ，３（１Ｓ））
が７８ｍｇ（９２％）得られた。
【００６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；δｐｐｍ ０．０３（ｓ，３Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）、０．８
３（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、３．３−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３
Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．１
−４．５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．０Ｈｚ）、４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４０（ｂｒｓ，
１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉川 秋子 奈良県生駒市さつき台１−680−22 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 205/08 C07D 409/12 C07F 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 はシリル基又は基Ｒ5 ＣＯ−（Ｒ5 は置換
    基を有してもよい低級アルキル基を示す）を示す。Ｒ2
    及びＲ3 は同一又は異なって置換基を有してもよい低級
    アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示
    す。またＲ2 とＲ3とは互いに結合して環を形成しても
    よい。Ｒ4 はアミノ保護基を示す。〕で表わされるβ−
    ラクタム化合物。
  2. 【請求項２】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1 はシリル基又は基Ｒ5 ＣＯ−（Ｒ5 は置換
    基を有してもよい低級アルキル基を示す）を示す。Ｒ2
    及びＲ3 は同一又は異なって置換基を有してもよい低級
    アルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を示
    す。またＲ2 とＲ3とは互いに結合して環を形成しても
    よい。Ｒ4 はアミノ保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を
    示す。〕で表わされるＮ−ビニル−α−アルキル置換−
    α−ハロアセトアミド化合物。
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