JP3235448B2 - １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法 - Google Patents
１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法Info
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- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はα及びβアドレナリ
ン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬及び精神治療薬等
の医薬品中間体の製造方法に関する。
ン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬及び精神治療薬等
の医薬品中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ベンゾジオキサン誘導体はα及
びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬及
び精神治療薬等の合成中間体として用いられており、そ
の製法について、より効率的な方法の開発が求められて
いる。例えばカテコール誘導体とグリシジルトシレート
とを水素化ナトリウム存在下反応して合成する方法（特
開平６−９６１３号公報）やカテコール誘導体とエピク
ロルヒドリンとをピリジン存在下反応して合成する方法
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３８４６（１９８
１））が開示されている。またカテコール誘導体とグリ
セリン１−トシレートアセトナイドとを反応させ、保護
基アセトナイドを脱離した後、トシル基を２つ導入し単
離した後に閉環して１，４−ベンゾジオキサン骨格を構
築する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．，９２１（１９７６））が開示されている。
びβアドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患治療薬及
び精神治療薬等の合成中間体として用いられており、そ
の製法について、より効率的な方法の開発が求められて
いる。例えばカテコール誘導体とグリシジルトシレート
とを水素化ナトリウム存在下反応して合成する方法（特
開平６−９６１３号公報）やカテコール誘導体とエピク
ロルヒドリンとをピリジン存在下反応して合成する方法
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３８４６（１９８
１））が開示されている。またカテコール誘導体とグリ
セリン１−トシレートアセトナイドとを反応させ、保護
基アセトナイドを脱離した後、トシル基を２つ導入し単
離した後に閉環して１，４−ベンゾジオキサン骨格を構
築する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．，９２１（１９７６））が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記の方
法において、グリシジルトシレートを用いた合成法はグ
リシジルトシレートが高価な上に、水素化分解による脱
保護基の際にエポキシ基が還元されて収率が低下すると
いう問題点がある。またエピクロルヒドリンを用いた合
成法は反応に用いた過剰のエピクロルヒドリンや副生し
たジクロロプロパンジオールをキシレンと共に蒸留して
除去したり、反応に用いた塩化水素や酢酸をエタノール
と共に蒸留して除去する等の煩雑な操作が必要である。
しかも反応温度はピペリジンや塩酸の還流温度のため酸
や塩基に不安定な置換基を有する場合は使用できない。
さらに光学活性なエピクロルヒドリンを用いた場合、ラ
セミ化が起こり光学純度の高い生成物を得ることができ
ない。またカテコール誘導体とグリセリン１−トシレー
トアセトナイドとを反応させる合成法は、トシル化した
後ジトシル体を単離しなければならずトシル化の収率は
５５％と低いものとなっている。これらの方法は工業的
に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求めら
れている。
法において、グリシジルトシレートを用いた合成法はグ
リシジルトシレートが高価な上に、水素化分解による脱
保護基の際にエポキシ基が還元されて収率が低下すると
いう問題点がある。またエピクロルヒドリンを用いた合
成法は反応に用いた過剰のエピクロルヒドリンや副生し
たジクロロプロパンジオールをキシレンと共に蒸留して
除去したり、反応に用いた塩化水素や酢酸をエタノール
と共に蒸留して除去する等の煩雑な操作が必要である。
しかも反応温度はピペリジンや塩酸の還流温度のため酸
や塩基に不安定な置換基を有する場合は使用できない。
さらに光学活性なエピクロルヒドリンを用いた場合、ラ
セミ化が起こり光学純度の高い生成物を得ることができ
ない。またカテコール誘導体とグリセリン１−トシレー
トアセトナイドとを反応させる合成法は、トシル化した
後ジトシル体を単離しなければならずトシル化の収率は
５５％と低いものとなっている。これらの方法は工業的
に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求めら
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の点に
鑑み、１，４−ベンゾジオキサン誘導体を合成する方法
を鋭意検討した結果、工業的に有利な合成法を見出し本
発明を完成した。
鑑み、１，４−ベンゾジオキサン誘導体を合成する方法
を鋭意検討した結果、工業的に有利な合成法を見出し本
発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、下記式（２）で示され
るジオール体を塩基存在下、スルホニルクロライド化合
物と反応させて下記式（３）及び（４）で示されるスル
ホネート化合物を得、
るジオール体を塩基存在下、スルホニルクロライド化合
物と反応させて下記式（３）及び（４）で示されるスル
ホネート化合物を得、
【０００６】
【化１０】
【０００７】
【化１１】
【０００８】
【化１２】
【０００９】該スルホネート化合物の保護基Ｒ５を脱離
後、塩基で処理して閉環反応を行うことを特徴とする下
記式（１Ａ）及び（１Ｂ）の混合物で示される１，４−
ベンゾジオキサン誘導体の製法である。また本発明は、
式（２）で示されるジオール体を塩基存在下スルホニル
クロライド化合物と反応させて式（３）で示されるスル
ホネート化合物を得、該スルホネート化合物の保護基Ｒ
５ を脱離後、塩基で処理して閉環反応を行うことを特徴
とする下記式（１Ａ）で示される１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体の製法である。
後、塩基で処理して閉環反応を行うことを特徴とする下
記式（１Ａ）及び（１Ｂ）の混合物で示される１，４−
ベンゾジオキサン誘導体の製法である。また本発明は、
式（２）で示されるジオール体を塩基存在下スルホニル
クロライド化合物と反応させて式（３）で示されるスル
ホネート化合物を得、該スルホネート化合物の保護基Ｒ
５ を脱離後、塩基で処理して閉環反応を行うことを特徴
とする下記式（１Ａ）で示される１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体の製法である。
【００１０】
【化１３】
【００１１】（式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又は
無置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフ
ェニル基を表す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホル
ミル基、カルボン酸基、アルコキシカルボニルオキシ
基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４
のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルキ
ルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル
基、無置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換し
たフェニル基、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２個が隣
接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又はＲ２、
Ｒ３及びＲ４のいずれか２個が隣接する炭素上に結合し
たフェニル基を表す。Ｒ５はベンジル基、アリル基、Ｏ
−ニトロベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又は
ベンジルオキシカルボニル基を表す。但し、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４のいずれか１つが水酸基であって、その水酸
基がＲ５Ｏ基の結合した炭素原子に隣接する炭素原子と
結合している場合はＲ５は、水酸基の酸素原子及びＲ５
Ｏ基の酸素原子と一緒になってメチレンジオキシ基、イ
ソプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシリデンジオキ
シ基又はジフェニルメチレンジオキシ基を形成していて
もよい。）
無置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換したフ
ェニル基を表す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホル
ミル基、カルボン酸基、アルコキシカルボニルオキシ
基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコ
キシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４
のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルキ
ルカルボニル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル
基、無置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置換し
たフェニル基、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２個が隣
接する炭素上に結合したメチレンジオキシ基又はＲ２、
Ｒ３及びＲ４のいずれか２個が隣接する炭素上に結合し
たフェニル基を表す。Ｒ５はベンジル基、アリル基、Ｏ
−ニトロベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又は
ベンジルオキシカルボニル基を表す。但し、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４のいずれか１つが水酸基であって、その水酸
基がＲ５Ｏ基の結合した炭素原子に隣接する炭素原子と
結合している場合はＲ５は、水酸基の酸素原子及びＲ５
Ｏ基の酸素原子と一緒になってメチレンジオキシ基、イ
ソプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシリデンジオキ
シ基又はジフェニルメチレンジオキシ基を形成していて
もよい。）
【００１２】
【発明の実施の形態】以下本発明の反応経路を図示し、
これにより詳細に説明する。なお図中の基（Ｒ２Ｒ３Ｒ
４Ｒ５）は上記化学式のそれらと同様の意味を有す。
これにより詳細に説明する。なお図中の基（Ｒ２Ｒ３Ｒ
４Ｒ５）は上記化学式のそれらと同様の意味を有す。
【００１３】
【化１４】
【００１４】ジオール体（２）を塩基存在下、スルホニ
ルクロライド化合物、例えばベンゼンスルホニルクロラ
イド、トルエンスルホニルクロライドもしくは炭素数１
〜４のアルキルスルホニルクロライド例えばメタンスル
ホニルクロライドと反応させるとモノスルホネート化合
物（３）、ジスルホネート化合物（４）もしくは両者の
混合物が得られる。塩基としてはトリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基が用いられる。反応は無溶媒でもよ
いしテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等の塩素系
溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒等を
用いてもよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは１
０〜５０℃である。この反応は無触媒でも進行するが
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を添加すると反応が
加速され収率も向上する。モノスルホネート化合物
（３）とジスルホネート化合物（４）が混合物で得られ
た場合は、両者を液体カラムクロマトグラフ等で分離す
ることができるが、混合物のまま次の工程に用いること
ができる。
ルクロライド化合物、例えばベンゼンスルホニルクロラ
イド、トルエンスルホニルクロライドもしくは炭素数１
〜４のアルキルスルホニルクロライド例えばメタンスル
ホニルクロライドと反応させるとモノスルホネート化合
物（３）、ジスルホネート化合物（４）もしくは両者の
混合物が得られる。塩基としてはトリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基が用いられる。反応は無溶媒でもよ
いしテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等の塩素系
溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒等を
用いてもよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは１
０〜５０℃である。この反応は無触媒でも進行するが
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を添加すると反応が
加速され収率も向上する。モノスルホネート化合物
（３）とジスルホネート化合物（４）が混合物で得られ
た場合は、両者を液体カラムクロマトグラフ等で分離す
ることができるが、混合物のまま次の工程に用いること
ができる。
【００１５】次にスルホネート化合物（３）（４）の保
護基Ｒ5 の脱離を行う。保護基Ｒ5としてベンジル基、
アリル基、ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合は
メタノール、エタノール、酢酸エチル等の有機溶媒中、
パラジウム−炭素の存在下、室温で接触還元して脱離で
きる。保護基Ｒ5 としてＯ−ニトロベンジル基を用いた
場合はメタノールやエタノール等の有機溶媒中、光照射
により脱離できる。保護基Ｒ5 としてｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を用いた場合はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドやテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、又はこれらの
有機溶媒と水との混合液中、フッ化ナトリウム、フッ化
カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化
物塩を用いて脱離できる。保護基Ｒ5 としてメチレンジ
オキシ基、イソプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシ
リデンジオキシ基、ジフェニルメチレンジオキシ基を用
いた場合も通常この種の脱離基に用いられる酸性条件で
脱離することができる。
護基Ｒ5 の脱離を行う。保護基Ｒ5としてベンジル基、
アリル基、ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合は
メタノール、エタノール、酢酸エチル等の有機溶媒中、
パラジウム−炭素の存在下、室温で接触還元して脱離で
きる。保護基Ｒ5 としてＯ−ニトロベンジル基を用いた
場合はメタノールやエタノール等の有機溶媒中、光照射
により脱離できる。保護基Ｒ5 としてｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を用いた場合はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドやテトラヒドロフラン等の有機溶媒中、又はこれらの
有機溶媒と水との混合液中、フッ化ナトリウム、フッ化
カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化
物塩を用いて脱離できる。保護基Ｒ5 としてメチレンジ
オキシ基、イソプロピリデンジオキシ基、シクロヘキシ
リデンジオキシ基、ジフェニルメチレンジオキシ基を用
いた場合も通常この種の脱離基に用いられる酸性条件で
脱離することができる。
【００１６】このようにして得られた化合物（５）
（６）又は両者の混合物を溶媒中で塩基で処理すると閉
環して目的とする１、４−ベンゾジオキサン誘導体（１
Ａ）（１Ｂ）又は両者の混合物が得られる。使用する溶
媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール
系溶媒、水媒体等が挙げられる。
（６）又は両者の混合物を溶媒中で塩基で処理すると閉
環して目的とする１、４−ベンゾジオキサン誘導体（１
Ａ）（１Ｂ）又は両者の混合物が得られる。使用する溶
媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール
系溶媒、水媒体等が挙げられる。
【００１７】使用する塩基としては、アルカリ金属の水
素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の
炭酸塩又は炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのア
ルカリ金属塩、炭素数１〜４の低級アルキル基を有する
３級アミンを用いることができる。例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンが挙げられる。塩基の
使用量は化合物（５）（６）に対して１〜５モル、より
好ましくは１〜３モルである。反応温度は−２０〜８０
℃、好ましくは０〜５０℃である。化合物（５）の閉環
の場合、反応中一端エポキサイドが生成し、このエポキ
サイドに対してベンゼン環中の水酸基が攻撃して閉環す
るものと考えられる。この際６員環と７員環が生成する
可能性があるが、６員環が優先的に得られる。
素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の
炭酸塩又は炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのア
ルカリ金属塩、炭素数１〜４の低級アルキル基を有する
３級アミンを用いることができる。例えば水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミンが挙げられる。塩基の
使用量は化合物（５）（６）に対して１〜５モル、より
好ましくは１〜３モルである。反応温度は−２０〜８０
℃、好ましくは０〜５０℃である。化合物（５）の閉環
の場合、反応中一端エポキサイドが生成し、このエポキ
サイドに対してベンゼン環中の水酸基が攻撃して閉環す
るものと考えられる。この際６員環と７員環が生成する
可能性があるが、６員環が優先的に得られる。
【００１８】このようにして得られた１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体（１Ａ）は塩基存在下でベンゼンスルホ
ニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド又はメ
タンスルホニルクロライド等の炭素数１〜４のアルキル
スルホニルクロライドと反応させると、１，４−ベンゾ
ジオキサン誘導体（１Ｂ）（Ｒは炭素数１〜４のアルキ
ル基又は無置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置
換したフェニル基を表す）に変換することが可能であ
る。化合物（５）と（６）との混合物が閉環した場合は
１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１Ａ）と１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体（１Ｂ）との混合物が得られる
が、混合物のままベンセンスルホニルクロライド、トル
エンスルホニルクロライド又は炭素数１〜４のアルキル
スルホニルクロライドと反応させることができ反応後、
唯一の生成物（１Ｂ）のみを得ることができる。
オキサン誘導体（１Ａ）は塩基存在下でベンゼンスルホ
ニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド又はメ
タンスルホニルクロライド等の炭素数１〜４のアルキル
スルホニルクロライドと反応させると、１，４−ベンゾ
ジオキサン誘導体（１Ｂ）（Ｒは炭素数１〜４のアルキ
ル基又は無置換もしくは炭素数１〜４のアルキル基で置
換したフェニル基を表す）に変換することが可能であ
る。化合物（５）と（６）との混合物が閉環した場合は
１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１Ａ）と１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体（１Ｂ）との混合物が得られる
が、混合物のままベンセンスルホニルクロライド、トル
エンスルホニルクロライド又は炭素数１〜４のアルキル
スルホニルクロライドと反応させることができ反応後、
唯一の生成物（１Ｂ）のみを得ることができる。
【００１９】本発明の原料となるジオール体（２）は次
のようにして合成することができる。即ち下図に示すよ
うにカテコール誘導体（７）を３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオール（８）と塩基存在下に溶媒中で反応させ
るとジオール体（２）が得られる。使用する溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等の非
プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等の
エーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶
媒、水媒体等が挙げられる。
のようにして合成することができる。即ち下図に示すよ
うにカテコール誘導体（７）を３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオール（８）と塩基存在下に溶媒中で反応させ
るとジオール体（２）が得られる。使用する溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等の非
プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等の
エーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等の塩素系溶媒、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶
媒、水媒体等が挙げられる。
【００２０】
【化１５】
【００２１】使用する塩基としては、アルカリ金属の水
素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の
炭酸塩又は炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのア
ルカリ金属塩、炭素数１〜４の低級アルキル基を有する
３級アミンを用いることができる。例えば、水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチルア
ミン、エチルイソプロピルアミンが挙げられ、好ましく
は水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、更に好ましくは水素化ナトリウムで
ある。塩基の使用量は原料であるカテコール誘導体に対
し１〜４モル、より好ましくは１．１〜２．５モルであ
る。反応温度は−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１
００℃である。反応温度が低すぎると反応速度が極めて
遅く実用的でなく、反応温度が高すぎると反応途中で生
成するグリシドールが重合を起こすためか収率が有意に
低下する。
素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の
炭酸塩又は炭素数１〜４の低級アルキルアルコールのア
ルカリ金属塩、炭素数１〜４の低級アルキル基を有する
３級アミンを用いることができる。例えば、水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、トリエチルア
ミン、エチルイソプロピルアミンが挙げられ、好ましく
は水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、更に好ましくは水素化ナトリウムで
ある。塩基の使用量は原料であるカテコール誘導体に対
し１〜４モル、より好ましくは１．１〜２．５モルであ
る。反応温度は−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜１
００℃である。反応温度が低すぎると反応速度が極めて
遅く実用的でなく、反応温度が高すぎると反応途中で生
成するグリシドールが重合を起こすためか収率が有意に
低下する。
【００２２】なお本発明において、ジオール体（２）は
公知の方法、即ちカテコール誘導体（７）をグリシドー
ルと反応させて合成することもできる。しかしグリシド
ールが不安定で容易に重合したりするのに比べ、３−ク
ロロ−１，２−プロパンジオール（８）は安定でしかも
安価であり、上記のようにこれを用いる方法が工業的に
有利である。
公知の方法、即ちカテコール誘導体（７）をグリシドー
ルと反応させて合成することもできる。しかしグリシド
ールが不安定で容易に重合したりするのに比べ、３−ク
ロロ−１，２−プロパンジオール（８）は安定でしかも
安価であり、上記のようにこれを用いる方法が工業的に
有利である。
【００２３】また、本発明においては光学活性なジオー
ル体（２）を用いることにより、光学活性な１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を製造することができる。このよ
うな光学活性なジオール体（２）は例えばカテコール誘
導体（７）に光学活性な３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールを反応させることにより得られる。光学純度の
高い３−クロロ−１，２−プロパンジオールを原料とし
て用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず高光
学純度の１，４−ベンゾジオキサン誘導体を合成するこ
とができる。高光学純度（９８％ｅｅ以上）の３−クロ
ロ−１，２−プロパンジオールとしては例えば本出願人
による特公平４−７３９９８号公報及び特公平４−７３
９９９号公報に記載の方法により得ることができる。ま
た本発明の方法によれば、Ｒ−３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオールからはＳ−１，４−ベンゾジオキサン誘
導体が、Ｓ−３−クロロ−１，２−プロパンジオールか
らはＲ−１，４−ベンゾジオキサン誘導体が得られる。
ル体（２）を用いることにより、光学活性な１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を製造することができる。このよ
うな光学活性なジオール体（２）は例えばカテコール誘
導体（７）に光学活性な３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールを反応させることにより得られる。光学純度の
高い３−クロロ−１，２−プロパンジオールを原料とし
て用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず高光
学純度の１，４−ベンゾジオキサン誘導体を合成するこ
とができる。高光学純度（９８％ｅｅ以上）の３−クロ
ロ−１，２−プロパンジオールとしては例えば本出願人
による特公平４−７３９９８号公報及び特公平４−７３
９９９号公報に記載の方法により得ることができる。ま
た本発明の方法によれば、Ｒ−３−クロロ−１，２−プ
ロパンジオールからはＳ−１，４−ベンゾジオキサン誘
導体が、Ｓ−３−クロロ−１，２−プロパンジオールか
らはＲ−１，４−ベンゾジオキサン誘導体が得られる。
【００２４】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に述べる
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２５】実施例１ （ジオール体の合成）水素化ナトリウム２．０７ｇ
（０．０５ｍｏｌｅオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ
ｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した２−ベンジ
ルオキシフェノール６ｇ（０．０３ｍｏｌｅ）を氷冷下
１０分間かけて滴下した。発泡がおさまった後、モノク
ロロヒドリン３．９８ｇ（０．０３６ｍｏｌｅ）を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かしたものを
氷冷下滴下した。反応温度を６０℃とし、３時間撹拌し
た。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍ
ｌを加えて、酢酸エチルで抽出した酢酸エチル層を飽和
食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に濃縮し、粗生成物を淡黄色油状物として得
た。本粗生成物は、シリカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（６：１）を移動相とするカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、ジオール体７．８８ｇを無色
油状物として得た。
（０．０５ｍｏｌｅオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ
ｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した２−ベンジ
ルオキシフェノール６ｇ（０．０３ｍｏｌｅ）を氷冷下
１０分間かけて滴下した。発泡がおさまった後、モノク
ロロヒドリン３．９８ｇ（０．０３６ｍｏｌｅ）を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かしたものを
氷冷下滴下した。反応温度を６０℃とし、３時間撹拌し
た。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍ
ｌを加えて、酢酸エチルで抽出した酢酸エチル層を飽和
食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧下に濃縮し、粗生成物を淡黄色油状物として得
た。本粗生成物は、シリカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（６：１）を移動相とするカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、ジオール体７．８８ｇを無色
油状物として得た。
【００２６】（式３、４化合物の合成）ジオール体７．
８８ｇ（０．０２９ｍｏｌｅ）をピリジン１０ｍｌに溶
かし、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド１２．
１６ｇ（０．０６４ｍｏｌｅ）を加え、その後室温で１
２時間撹拌した。反応終了後、３重量％塩酸水溶液３０
０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗２回後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
に濃縮し、ジトシル体／モノトシル体の混合物（生成比
６：１）１５．２ｇを淡黄色油状物として得た。
８８ｇ（０．０２９ｍｏｌｅ）をピリジン１０ｍｌに溶
かし、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド１２．
１６ｇ（０．０６４ｍｏｌｅ）を加え、その後室温で１
２時間撹拌した。反応終了後、３重量％塩酸水溶液３０
０ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗２回後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
に濃縮し、ジトシル体／モノトシル体の混合物（生成比
６：１）１５．２ｇを淡黄色油状物として得た。
【００２７】（式５、６化合物の合成）ジトシル体とモ
ノトシル体の混合物１５．２ｇをエタノール６００ｍｌ
及び酢酸エチル１００ｍｌの混液に溶解し、その中に１
０重量％パラジウム−炭素１ｇを加えて室温下に水素添
加を行った。反応終了後、パラジウム−炭素を濾別し、
濾液を減圧下に濃縮してヒドロキシジトシル体とヒドロ
キシモノトシル体の混合物１２．９ｇを得た。
ノトシル体の混合物１５．２ｇをエタノール６００ｍｌ
及び酢酸エチル１００ｍｌの混液に溶解し、その中に１
０重量％パラジウム−炭素１ｇを加えて室温下に水素添
加を行った。反応終了後、パラジウム−炭素を濾別し、
濾液を減圧下に濃縮してヒドロキシジトシル体とヒドロ
キシモノトシル体の混合物１２．９ｇを得た。
【００２８】（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体の合成）水素化ナトリウム１．５９ｇ
（０．０４ｍｏｌｅオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解したヒドロキ
シジトシル体とヒドロキシモノトシル体の混合物１２．
９ｇを氷冷下１０分間かけて滴下し、滴下終了後室温で
３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に濃縮し、粗生成物トシルオキシメチルベ
ンゾジオキサン誘導体とヒドロキシメチルベンゾジオキ
サン誘導体の油状の混合物７．５ｇを得た。両混合物
は、シリカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：２）を移動相とするカラムクロマトグラフィーに
より分離できるが本実施例では、分離することなく混合
物のまま次の反応に用いた。
キサン誘導体の合成）水素化ナトリウム１．５９ｇ
（０．０４ｍｏｌｅオイル中６０重量％）をｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌを加えた。この懸濁液中に窒素雰囲気下、無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解したヒドロキ
シジトシル体とヒドロキシモノトシル体の混合物１２．
９ｇを氷冷下１０分間かけて滴下し、滴下終了後室温で
３時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水及び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下に濃縮し、粗生成物トシルオキシメチルベ
ンゾジオキサン誘導体とヒドロキシメチルベンゾジオキ
サン誘導体の油状の混合物７．５ｇを得た。両混合物
は、シリカゲルを用い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：２）を移動相とするカラムクロマトグラフィーに
より分離できるが本実施例では、分離することなく混合
物のまま次の反応に用いた。
【００２９】トシルオキシメチルベンゾジオキサン誘導
体とヒドロキシメチルベンゾジオキサン誘導体の混合物
７．５ｇとジクロロメタン１５ｍｌ及びピリジン３．１
６ｇ（０．０４ｍｏｌｅ）に溶解し、氷冷下ｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド０．７６ｇ（０．０４ｍｏｌ
ｅ）を加え、その後室温で１２時間撹拌した。反応終了
後、３重量％塩酸水溶液２００ｍｌを加えて酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗２回後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、粗生成物を油状物
として得た。本粗生成物は、シリカゲルを用い、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（３：１）を移動相とするカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、２−トシルオキシメチ
ル−１，４−ベンゾジオキサン７．８９ｇ（２−ベンジ
ルオキシフェノールからの収率８３％）を得た。
体とヒドロキシメチルベンゾジオキサン誘導体の混合物
７．５ｇとジクロロメタン１５ｍｌ及びピリジン３．１
６ｇ（０．０４ｍｏｌｅ）に溶解し、氷冷下ｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド０．７６ｇ（０．０４ｍｏｌ
ｅ）を加え、その後室温で１２時間撹拌した。反応終了
後、３重量％塩酸水溶液２００ｍｌを加えて酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗２回後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、粗生成物を油状物
として得た。本粗生成物は、シリカゲルを用い、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（３：１）を移動相とするカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、２−トシルオキシメチ
ル−１，４−ベンゾジオキサン７．８９ｇ（２−ベンジ
ルオキシフェノールからの収率８３％）を得た。
【００３０】実施例２ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに２−ベンジルオ
キシ−３−メチルフェノール６．４３ｇを用い、また光
学活性なＲ−モノクロロヒドリン（光学純度９９．０％
ｅｅ）を用いて実施例１に記載した方法にしたがって、
Ｓ−２−トシルオキシメチル−８−メチル−１，４−ベ
ンゾジオキサン８．０２ｇ（収率８０％）を得た。途中
Ｓ−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１，４−ベン
ゾジオキサンの光学純度をダイセル社製キラルカラムＯ
Ｄを用いて測定したところ９７．４％ｅｅであった。
キシ−３−メチルフェノール６．４３ｇを用い、また光
学活性なＲ−モノクロロヒドリン（光学純度９９．０％
ｅｅ）を用いて実施例１に記載した方法にしたがって、
Ｓ−２−トシルオキシメチル−８−メチル−１，４−ベ
ンゾジオキサン８．０２ｇ（収率８０％）を得た。途中
Ｓ−２−ヒドロキシメチル−８−メチル−１，４−ベン
ゾジオキサンの光学純度をダイセル社製キラルカラムＯ
Ｄを用いて測定したところ９７．４％ｅｅであった。
【００３１】実施例３ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに２−ベンジルオ
キシ−４，５−メチレンジオキシフェノール７．３３ｇ
を用いて実施例１に記載した方法にしたがって２−トシ
ルオキシメチル−６，７−メチレンジオキシ−１，４−
ベンゾジオキサン８．５ｇ（収率７８％）を得た。
キシ−４，５−メチレンジオキシフェノール７．３３ｇ
を用いて実施例１に記載した方法にしたがって２−トシ
ルオキシメチル−６，７−メチレンジオキシ−１，４−
ベンゾジオキサン８．５ｇ（収率７８％）を得た。
【００３２】実施例４ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに２−ベンジルオ
キシ−３−メトキシフェノール６．９１ｇを用いて実施
例１に記載した方法にしたがって、２−トシルオキシメ
チル−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン８．５
１ｇ（収率８１％）を得た。
キシ−３−メトキシフェノール６．９１ｇを用いて実施
例１に記載した方法にしたがって、２−トシルオキシメ
チル−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン８．５
１ｇ（収率８１％）を得た。
【００３３】実施例５ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに２−ベンジルオ
キシ−６−フルオロフェノール６．５５ｇを用いて実施
例１に記載した方法にしたがって、２−トシルオキシメ
チル−５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン７．０
４ｇ（収率６９％）を得た。
キシ−６−フルオロフェノール６．５５ｇを用いて実施
例１に記載した方法にしたがって、２−トシルオキシメ
チル−５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン７．０
４ｇ（収率６９％）を得た。
【００３４】実施例６ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに２−ベンジルオ
キシ−５−ニトロフェノール７．３６ｇを用いて実施例
１に記載した方法にしたがって、２−トシルオキシメチ
ル−６−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン７．９２ｇ
（収率７２％）を得た。
キシ−５−ニトロフェノール７．３６ｇを用いて実施例
１に記載した方法にしたがって、２−トシルオキシメチ
ル−６−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン７．９２ｇ
（収率７２％）を得た。
【００３５】実施例７ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに２−ベンジルオ
キシ−５−エトキシカルボニルフェノール８．１７ｇを
用いて実施例１に記載した方法にしたがって、２−トシ
ルオキシメチル−７−エトキシカルボニル−１，４−ベ
ンゾジオキサン８．８５ｇ（収率７５％）を得た。
キシ−５−エトキシカルボニルフェノール８．１７ｇを
用いて実施例１に記載した方法にしたがって、２−トシ
ルオキシメチル−７−エトキシカルボニル−１，４−ベ
ンゾジオキサン８．８５ｇ（収率７５％）を得た。
【００３６】実施例８ ２−ベンジルオキシフェノールの代りに４−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール４．
９８ｇを用いて２−トシルオキシメチル−８−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキサンを合成するにあたり、中
間体である式５，６化合物（Ｒ＝ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4−，
Ｒ2 ＝ＯＨ， Ｒ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ）の合成を以下の方法
で行う他は、実施例１に記載した方法にしたがった方法
で行った。式３、式４化合物（Ｒ＝ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4，
Ｒ2 ，Ｒ5 ＝−ＯＣ（ＣＨ3）2 −， Ｒ3 ，Ｒ4 ＝
Ｈ）の混合物１４．３ｇを６Ｎ塩酸中還流下４時間反応
を行った。反応終了後、塩化メチレンを加え抽出を行っ
た。塩化メチレン層を飽和重曹水、水で水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮して式５、６化
合物の混合物１１．８ｇを得た。以下、再び実施例１の
方法にしたがって目的物６．５５ｇ（収率６５％）を得
た。
−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール４．
９８ｇを用いて２−トシルオキシメチル−８−ヒドロキ
シ−１，４−ベンゾジオキサンを合成するにあたり、中
間体である式５，６化合物（Ｒ＝ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4−，
Ｒ2 ＝ＯＨ， Ｒ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ）の合成を以下の方法
で行う他は、実施例１に記載した方法にしたがった方法
で行った。式３、式４化合物（Ｒ＝ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4，
Ｒ2 ，Ｒ5 ＝−ＯＣ（ＣＨ3）2 −， Ｒ3 ，Ｒ4 ＝
Ｈ）の混合物１４．３ｇを６Ｎ塩酸中還流下４時間反応
を行った。反応終了後、塩化メチレンを加え抽出を行っ
た。塩化メチレン層を飽和重曹水、水で水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮して式５、６化
合物の混合物１１．８ｇを得た。以下、再び実施例１の
方法にしたがって目的物６．５５ｇ（収率６５％）を得
た。
【００３７】
【発明の効果】本発明によればカテコール誘導体より合
成されるジオール体より、途中で生成する中間体を単離
することなく高収率で工業的に容易な方法で１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を製造することができる。特にカ
テコール誘導体に３−クロロ−１，２−プロパンジオー
ルを反応させてジオール体を合成すれば経済的に有利で
ある。またこの場合、光学活性な３−クロロ−１，２−
プロパンジオールを使用することにより反応中顕著なラ
セミ化反応を起こすことなく光学純度の高い１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を得ることができる。
成されるジオール体より、途中で生成する中間体を単離
することなく高収率で工業的に容易な方法で１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を製造することができる。特にカ
テコール誘導体に３−クロロ−１，２−プロパンジオー
ルを反応させてジオール体を合成すれば経済的に有利で
ある。またこの場合、光学活性な３−クロロ−１，２−
プロパンジオールを使用することにより反応中顕著なラ
セミ化反応を起こすことなく光学純度の高い１，４−ベ
ンゾジオキサン誘導体を得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−9613（ＪＰ，Ａ) Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，43 （12），1153−1163（1988) ＩＬ ＦＡＲＭＡＣＯ，49（９）, 587−606（1994) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 317/00 - 325/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 下記式（２）で示されるジオール体を塩
基存在下、スルホニルクロライド化合物と反応させて下
記式（３）及び（４）で示されるスルホネート化合物を
得、 【化１】 【化２】 【化３】 該スルホネート化合物の保護基Ｒ５を脱離後、塩基で処
理して閉環反応を行うことを特徴とする下記式（１Ａ）
及び（１Ｂ）の混合物で示される１，４−ベンゾジオキ
サン誘導体の製法。 【化４】 （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又は無置換もしく
は炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基を表
す。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボ
ン酸基、アルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１
〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、
炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、無置換もしく
は炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基、Ｒ
２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２個が隣接する炭素上に結
合したメチレンジオキシ基又はＲ２、Ｒ３及びＲ４のい
ずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル基を表
す。Ｒ５はベンジル基、アリル基、Ｏ−ニトロベンジル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はベンジルオキシカ
ルボニル基を表す。但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれか
１つが水酸基であって、その水酸基がＲ５Ｏ基の結合し
た炭素原子に隣接する炭素原子と結合している場合はＲ
５は、水酸基の酸素原子及びＲ５Ｏ基の酸素原子と一緒
になってメチレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキ
シ基、シクロヘキシリデンジオキシ基又はジフェニルメ
チレンジオキシ基を形成していてもよい。） - 【請求項２】 下記式（２）で示されるジオール体を塩
基存在下、スルホニルクロライド化合物と反応させて下
記式（３）で示されるスルホネート化合物を得、 【化５】 【化６】 該スルホネート化合物の保護基Ｒ ５ を脱離後、塩基で処
理して閉環反応を行うことを特徴とする下記式（１Ａ）
で示される１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製 法。 【化７】 （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又は無置換もしく
は炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基を表
す。Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボ
ン酸基、アルコキシカルボニルオキシ基、炭素数１〜４
のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１
〜４のハロアルキル基、炭素数１〜４のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルカルボニル基、
炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、無置換もしく
は炭素数１〜４のアルキル基で置換したフェニル基、Ｒ
２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ のいずれか２個が隣接する炭素上に結
合したメチレンジオキシ基又はＲ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ のい
ずれか２個が隣接する炭素上に結合したフェニル基を表
す。Ｒ ５ はベンジル基、アリル基、Ｏ−ニトロベンジル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基又はベンジルオキシカ
ルボニル基を表す。但し、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ のいずれか
１つが水酸基であって、その水酸基がＲ ５ Ｏ基の結合し
た炭素原子に隣接する炭素原子と結合している場合はＲ
５ は、水酸基の酸素原子及びＲ ５ Ｏ基の酸素原子と一緒
になってメチレンジオキシ基、イソプロピリデンジオキ
シ基、シクロヘキシリデンジオキシ基又はジフェニルメ
チレンジオキシ基を形成していてもよい。） - 【請求項３】 請求項１の方法で得られた式（１Ａ）及
び式（１Ｂ）の混合物又は請求項２の方法で得られた式
（１Ａ）化合物に、さらにスルホニルクロライド化合物
を反応させることを特徴とする式（１Ｂ）で示される
１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法。 - 【請求項４】 式（２）で示されるジオール体として光
学活性体を用いることにより、光学活性な１，４−ベン
ゾジオキサン誘導体を製造することを特徴とする請求項
１、２又は３に記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体
の製法。 - 【請求項５】 スルホニルクロライド化合物がベンゼン
スルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド
又は炭素数１〜４のアルキルスルホニルクロライドであ
る請求項１〜４のいずれかに記載の１，４−ベンゾジオ
キサン誘導体の製法。 - 【請求項６】 スルホニルクロライド化合物がトルエン
スルホニルクロライドである請求項５に記載の１，４−
ベンゾジオキサン誘導体の製法。 - 【請求項７】 式（３）及び（４）で示されるスルホネ
ート化合物の混合物又は式（３）で示されるスルホネー
ト化合物を有機溶媒中パラジウム−炭素の存在下で還元
することにより、上記スルホネート化合物の保護基Ｒ５
（但しＲ５はベンジル基、アリル基又はベンジルオキシ
カルボニル基）を脱離させることを特徴とする請求項１
〜５のいずれかに記載のベンゾジオキサン誘導体の製
法。 - 【請求項８】 式（２）で示されるジオール体が、下記
式（７）で示されるカテコール誘導体を下記式（８）で
示される３−クロロ−１，２−プロパンジオールと塩基
存在下に反応させて得られることを特徴とする請求項１
又は２に記載の１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製
法。 【化８】 【化９】 （式中Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５は上記と同様の意味を表す。） - 【請求項９】 式（２）で示されるジオール体が光学活
性体であり、式（７）で示されるカテコール誘導体を式
（８）で示される３−クロロ−１，２−プロパンジオー
ルの光学活性体と塩基存在下に反応させて得ることを特
徴とする請求項４に記載の光学活性な１，４−ベンゾジ
オキサン誘導体の製法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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