JP3238414B2 - トロパン―誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、重要なモノアミン神経伝達物質、すなちド
ーパミン、セロトニン及びノルアドレナリン−再吸収阻
害剤である新規トロパン−誘導体及びモノアミン神経伝
達物質再吸収の阻害に応答する障害又は疾病、たとえば
パーキンソン症候群、うつ病、強迫障害、パニック障
害、痴呆、記憶欠損、注意−欠除機能高進障害、肥満
症、不安、食事障害及び薬物嗜癖又は乱用（コカイン乱
用を含む）に新規トロパン誘導体を使用する方法に関す
る。

発明の背景 脳は、化学伝達物質を経て相互に伝達する多くのニュ
ーロンから成る。各ニューロンは、ニューロンの細胞膜
上でレセプターと呼ばれる部位で作用する神経化学物質
又は神経伝達物質を生じる。モノアミン神経伝達物質と
呼ばれる神経伝達物質の１つのグループは、セロトニ
ン、ドーパミン及びノルアドレナリンを包含する。

モノアミン神経伝達物質は、ポストシナップスレセプ
ター活性を刺激するために、ニューロン間のシナップス
間隙に放出される。モノアミン神経伝達物質の除去（又
は不活性化）は、主にプレシナップス末端への再吸収メ
カニズムによって起こる。再吸収を阻害することによっ
てモノアミン神経伝達物質の生理学的活性の増加が生じ
る。

脳のセロトニン作用性神経系が種々の生理学的機能に
影響を与えることが示され、セロトニン再吸収阻害活性
を有する化合物がヒトを含めた哺乳類に於て、この神経
系に関連する種々の障害、たとえば食事障害、うつ病、
強迫障害、パニック障害、アルコール依存症、苦痛、記
憶欠損及び不安を治療する能力を有することが予想され
る。これらの障害にうつ病、たとえばガンザー症候群、
仮性痴呆、偏頭痛、食欲高進、肥満症、月経前症候群又
は後期黄体期症候群、タバコ乱用、パニック障害、外傷
後症候群、記憶損失、老人性痴呆、後天性免疫不全症候
群、痴呆複合、老化による記憶機能障害、社交恐怖症、
注意−欠除機能高進障害、慢性疲労症候群、早熟射精、
勃起障害、神経性食欲不審、睡眠障害、自閉症、無言症
又は抜毛癖に関係する障害が含まれる。

主要の情緒疾患の病態生理学はあまり分っていない
が、いくつかの神経伝達物質が大部分のうつ病の病態生
理学に関与している。

混合されたノルアドレナリンとセロトニン再吸収阻害
剤、たとえばイミプラミン及びアミノトリプチリン及び
ノルアドレナリン−再吸収阻害剤、たとえばデシプラミ
ン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリンは、最近抗
抑制薬治療で薬剤として使用されている。更に、臨床前
及び臨床中の一連の証拠は、セトロニン仲介神経伝達の
増加が、抗抑制薬治療で最近及び現在使用される薬剤：
フルオキセチン、シタロプラム及びパロキセチンの治療
効果に基づいていることを示す。

奇妙なことに現在使用されるセロトニン再吸収阻害剤
は、数分以内でセトロニン輸送体を阻害するが、その十
分な抗抑制作用は治療の３〜４週間後にしか見られず、
再吸収阻害それ自体は抗抑制応答に関与しないが、むし
ろ別の適応する変化がその治療効果を引き起こす及び
（又は）その治療効果に寄与することを示す。抗抑制作
用の遅れた開始は、現在使用されるモノアミン再吸収阻
害剤に対する重大な欠点であると考えられる。

強いドーパミン再吸収阻害活性は、望まれない中枢刺
激作用のリスクを有すると考えられる。一方でメソリム
ビック（mesolimbic）ドーパミンシステムへの活性化作
用は、固有のリウォード（reward）システムを増大する
メカニズムによって今日の抗抑制治療の通常のメカニズ
ムを生じさせると信じられている。したがって十分にバ
ランスのとれた、穏やかなドーパミン再吸収阻害活性と
一緒に強いセロトニン再吸収阻害活性を有する化合物に
よって抗抑制作用の急速な開始を有する薬剤が提供され
る。

更に、本発明の化合物は、重要なドーパミン再吸収阻
害剤であり、それ自体パーキンソン症候群、うつ病、肥
満症、ナルコレプシー、薬物嗜癖及び（又は）乱用（コ
カイン乱用を含む）、注意−欠除機能高進障害、ジルド
ラトゥレット病及び老人性痴呆の治療に有用であると考
えられる。ドーパミン再吸収阻害剤は、ドーパミンニュ
ーロンを経て、間接的にアセチルコリンの遊離を増加
し、したがって、記憶欠損、たとえばアルツハイマー
病、初老性痴呆、老化による記憶機能障害及び慢性疲労
症候群の治療にも有用である。ノルアドレナリン再吸収
阻害剤は、注意、警戒、覚醒、用心の増加に及びうつ病
の治療に有用であると考えられる。

本発明の目的は、モノアミン神経伝達物質再吸収阻害
剤であり、それ故に、パーキンソン症候群、うつ病及び
これに関連する疾病、強迫障害、パニック障害、痴呆、
記憶欠損、注意−欠除機能高進障害、肥満症、不安、食
事障害及び薬物嗜癖又は乱用（コカイン乱用を含む）の
治療に有用である、新規トロパン−誘導体を提供するこ
とである。

本発明の他の目的は、新規トロパン−誘導体を含有す
る新規薬剤を提供することである。

更に、本発明のもう一つの目的は、モノアミン神経伝
達物質再吸収の阻害に応答する障害又は疾病、たとえば
パーキンソン症候群、パニック障害、痴呆、記憶欠損、
注意−欠除機能高進障害、肥満症、不安、食事障害及び
薬物嗜癖又は乱用（コカイン乱用を含む）を治療する方
法を提供することである。

以下、他の目的は、当業者にとって明らかである。

本発明は、特に次の化合物単独で又は組合せから成
る： 式 ｛式中、 Ｒは水素、メチル、エチル又はプロピルである； R³は−CH₂−Ｘ−Ｒ′〔式中ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ′はメチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルメ
チルである。〕である； R⁴はフエニル−これはハロゲン、CF₃及びCNより成る
群から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されていて
よい−； である。｝ の2,3−トランスジ−置換されたトロパン又はそのすべ
ての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩； ２−メトキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）
−トロパン、 ２−イソプロポキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエ
ニル）−トロパン、 ２−エトキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）
−トロパン、 ２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（3,4−
ジクロロフエニル）−トロパン、 ２−メトキシメチル−３−（４−クロロフエニル）−ト
ロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロ
ロフエニル）−トロパン、 ２−エトキシメチル−３−（４−クロロフエニル）−ト
ロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）−トロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）−トロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロ
ロフエニル）−トロパン、 ２−エチルチオメチル−３−（3,4−ジクロロフエニ
ル）−トロパン、 ２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−ク
ロロフエニル）−トロパン、又は Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチ
ル−３−（４−クロロフエニル）−トロパン、 又はその薬学的に容認された付加塩である、上述の化
合物； （1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−イソプロポキシメチル−３−（3,4
−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
−３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロ
フエニル）−トロパン （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
３−（４−クロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロ
フエニル）−トロパン （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、（1R,2R,3
S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（3,4
−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−
３−（４−クロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメ
チルオキシメチル−３−（４−クロロフエニル）−トロ
パン、 （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
−３−（４−クロロフエニル）−トロパン、又は（1R,2
R,3S）−２−エチルチオメチル−３−（3,4−ジクロロ
フエニル）−トロパン、 又はその薬学的に容認された付加塩である、上述の化
合物； 上述の化合物又はその薬学的に容認された付加塩の治
療上有効な量及び少なくとも１種の薬学的に容認された
キャリヤー又は希釈剤を含有する薬剤； ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−その障害又は
疾病は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質再吸収に応
答する−用薬剤の製造に、上述の化合物を使用する方
法； 障害又は疾病がパーキンソン症候群、うつ病、仮性痴
呆、肥満症、ナルコレプシー、薬物嗜癖及び（又は）乱
用、注意−欠除機能高進障害、老人性痴呆又は記憶機能
障害である、上述の化合物を使用する方法； 式 （式中、Ｒ及びR⁴は請求の範囲１記載の意味を有す
る。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合
物とアルコラートＲ′−Ｚ−Na（式中、Ｒ′は上述の意
味を有し、ＺはＯである。）を反応させ、本発明の化合
物（式中ＸはＯ又はＳである）とする工程から成る、上
述の化合物の製造方法； ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−その障害又は
疾病は中枢神経系でモノアミン神経伝達写質再吸収の阻
害に応答する−を治療する方法に於て、上述の化合物の
有効量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に
投与する工程から成る、上記方法； パーキンソン症候群、うつ病、仮性痴呆、肥満症、ナ
ルコレプシー、薬物嗜癖及び（又は）乱用、注意−欠除
機能高進障害、老人性痴呆又は記憶機能障害を治療す
る、上記方法。

薬学的に容認された付加塩として、無機及び有機酸付
加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香
酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク
酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ
−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩が挙げられ
る。この様な塩を従来公知の処理によって生成する。

他の酸、たとえばギ酸−これ自体、薬学的に容認され
ない−は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された
酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適し
ている。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖を示すが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘ
キシルに限定されない；メチル、エチル、プロピル及び
イソプロピルが好ましい基である。

シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状
アルキルを示すが、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル及びシクロヘキシルに限定されない。

アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜
６個の炭素原子を有する基を示すが、たとえばエテニ
ル、1,2−又は2,3−プロペニル、1,2−、2,3−又は3,4
−ブテニルに限定されない。

アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜
６個の炭素原子を有する基を示すが、たとえばエチニ
ル、2,3−プロピニル、2,3−又は3,4−ブチニルに限定
されない。

シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び
上述のアルキルを意味し、たとえばシクロプロピルメチ
ルを示す。

アルコキシはＯ−アルキルであり、この際アルキルは
上述の意味を有する。

シクロアルコキシはＯ−シクロアルキルであり、この
際シクロアルキルは上述の意味を有する。

アミンはNH₂又はNH−アルキル又はＮ−（アルキル）
_２であり、この際アルキルは上述の意味を有する。

ヘテロアリールは５−又は６−員成ヘテロ環状単環基
である。この様なヘテロアリール基は、たとえばオキサ
ゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾ
ール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオ
キサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、
チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾ
ール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチア
ゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル、1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル、1,2,4−チアジアゾール−３−イル、
1,2,4−チアジアゾール−５−イル、1,2,5−オキサジア
ゾール−３−イル、1,2,5−オキサジアゾール−４−イ
ル、1,2,5−チアジアゾール−３−イル、1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾ
リル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリ
ル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−
チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニ
ル、５−ピリミジニル、 ３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニ
ル及び３−ピラジニル及び１−ピラゾリル、３−ピラゾ
リル及び４−ピラゾリルを含む。

アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル及びナ
フチルである。

本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでな
く、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール
等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和さ
れた形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当
するものと考えられる。

本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有するこ
と及びこの様な化合物が異性体（すなわち鏡像体）の形
で存在することは当業者によって明らかである。本発明
はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそ
のすべての混合物を包含する。

ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活
性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理
して光学的に活性アミン化合物を遊離することによって
光学的対掌体に分割することができる。ラセミ体の光学
的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス
上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ
化合物は、たとえばｄ−又は−（酒石酸塩、マンデル
酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）塩の分別結晶によ
って、その光学的対掌体に分割することができる。本発
明の化合物も、本発明の化合物と光学的活性に活性化さ
れたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルア
ラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又
は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応させ
てシアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発
明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々を反応させ
て、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成によって分
割することができる。

当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用しても
よく、当業者に明白である。この様な方法は、Jaques
J.Collet A,及びWilen S,“Enantiomers,Racemates,and
Resolutions",John Wiley及びSons,ニューヨーク（198
1）中に記載されている。

光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物
から製造することができる。

次の式は、本発明の化合物を製造する方法を示す。

上記反応式中の処理は常法で行われる。上記反応式中
の置換基ＺはＯ又はＳを示す。

本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか
又は市販化合物から公知の方法で製造することができる
（WO95/28401公報参照）。

本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変え
ることができる。

ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえ
ば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって
単離される。

生物学 本発明の化合物を、³H−WIN35428の次の試験管内阻害
テストでドーパミン輸送体に結合するその能力に関して
テストする。³ H−WIN35428結合の試験管内阻害 背景 神経末端でのドーパミン輸送体／吸収部位は、シナッ
プス間隙からドーパミンを除くことによって神経シグナ
ルを終らせるように恐らく働く。ドーパミン輸送体内在
性タンパク質の活性又は存在は、³H−ドーパミンのシナ
プトゾーム再吸収又は輸送体に結合する公知の³H−リガ
ンドとの膜結合検定法によって試験管内で測定すること
ができる。

コカインの試験管内結合検査によって、コカインがド
ーパミン輸送体に結合し、³H−ドーパミン再吸収を阻害
することが実証される。いくつかの構造タイプの多くの
リガンドは、ドーパミン吸収部位で結合することが報告
されているが、その結合部位がコカインの部位と同一で
あるかどうかは分っていない。コカイン³H−WIN35428の
構造上類似物は選択的にかつ高い親和性をもってドーパ
ミン輸送体コンプレックスに結合する。

組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行
う。雄性ウスターラット（150−200g）から得られた線
状体をウルトラータラックスホモジナイザーを用いて10
ml NaH₂PO₄（50mM,pH7.4）中で５−10秒間ホモジナイズ
する。懸濁液を15分間27.000xgで遠心分離する。上澄み
を捨て、ペレットを50mM NaH₂PO₄、pH7.4（原組織1gあ
たり1000ml）中に再懸濁し、結合検定に使用する。

検定法： 組織0.5mlを有するアリコートをテスト溶液25ml及び³
H−WIN35428（1mM,最終濃度）25mlに加え、混合し、２
℃で60分間インキュベートする。非特異的結合をコカイ
ン（30mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベー
ション後、サンプルを氷冷緩衝液5mlに加え、吸引下に
ワットマンGF/Cガラスファイバーフィルター上に直接注
ぎ、直ちに氷冷緩衝液5mlで洗滌する。フィルター上の
放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によっ
て測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を
差し引いたものである。特異的結合の25−75％阻害を、
IC₅₀の算出前に得なければならない。テスト値はIC₅₀（
³H−WIN35428の特異的結合を50％まで阻害するテスト物
質の濃度（μＭ）として表わす。

本発明の化合物をテストすることによって得られた結
果を、次の表１中に示す 上記テスト結果は、本発明の化合物が高い親和性をも
ってドーパミン輸送体コンプレックスに結合することを
示す。

本発明の化合物をシナプトゾームでドーパミン（D
A）、ノルアドレナリン（NA）及びセロトニン（５−H
T）の再吸収で阻害する、その能力に関してもテストす
る。

背景： 神経末端での特異的神経伝達輸送体／吸収部位は、シ
ナップス間隙からドーパミン、ノルアドレナリン及びセ
ロトニンそれぞれを除くことによって神経シグナルを終
らせるように恐らく働く。輸送体内在性タンパク質の活
性又は存在は、³H−ドーパミン、³H−ノルアドレナリン
及び³H−セロトニン、夫々のシナプトゾーム再吸収によ
って試験管内で測定することができる。

線条体のシナプトゾーム中での³H−ドーパミン（³H−D
A）吸収の試験管内阻害 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行
う。雄性ウスターラット（150−200g）から得られた線
状体をウルトラータラックスホモジナイザーを用いて1m
Mパルグリンを含有する氷冷0.32Mスクロース100容量中
で５−10秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダー
ゼ活性を、パルグリンの存在下に阻害する。ホモジナー
トを10分間1000xgで遠心分離する。次いで得られた上澄
みを27.000xgで50分間遠心分離し、上澄みを捨てる。ペ
レット（P₂）を酸化された（少なくとも30分間96％O₂:4
％CO₂の雰囲気で平衡された）クレブスーリンガー（Kre
bs−Ringer）インキュベーション緩衝液（原組織1gあた
り8000ml）中にpH7.2で懸濁する。この緩衝液は、122mM
NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na₂HP
O₄、3.0mM NaH₂HPO₄、1.2mM MgSO₄、1mM CaCl₂、10m
Mグルコース及び1mMアスコルビン酸を含有する。

検定法： 組織懸濁液4.0mlのアリコートをテスト溶液100μｌと
³H−DA（1nM、最終濃度）100μｌに加え、混合し、25分
間37℃でインキュベートする。非特異的吸収をベンズト
ロピン（10μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキ
ュベーション後、サンプルを吸引下にワットマンGF/Cガ
ラスファイバーフィルター上に直接注ぐ。次いでフィル
ターを３回氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液5mlで洗滌する。
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーショ
ン計数器によって測定する。特異的吸収を全吸収と非特
異的吸収の間の差として算出する。

特異的結合の25−75％阻害を、IC₅₀の算出前に得なけ
ればならない。

テスト値はIC₅₀（³H−DAの特異的結合を50％まで阻害
するテスト物質の濃度（μＭ））として表わす。

海馬シナプトゾーム中での³H−ノルアドレナリン（³H−
NA）吸収の試験管内吸収 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行
う。雄性ウスターラット（150−200g）から得られた海
馬をウルトラータラックスホモジナイザーを用いて1mM
パルグリンを含有する氷冷0.32Mスクロース100容量中で
５−10秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダーゼ
活性を、パルグリンの存在下に阻害する。ホモジナート
を10分間1000xgで遠心分離する。次いで得られた上澄み
を27.000xgで50分間遠心分離し、上澄みを捨てる。ペレ
ット（P₂）を酸化された（少なくとも30分間96％O₂:4％
CO₂の雰囲気で平衡された）クレブスーリンガー（Krebs
−Ringer）インキュベーション緩衝液（原組織1gあたり
2000ml）中にpH7.2で再懸濁する。この緩衝液は、122mM
NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na₂PO₄、
3.0mM NaH₂HPO₄、1.2mM CaCl₂、10mMグルコース及び1
mMアスコルビン酸を含有する。

検定法： 組織懸濁液4.0mlのアリコートをテスト溶液100μｌと
³H−NA（1nM、最終濃度）100μｌに加え、混合し、90分
間37℃でインキュベートする。非特異的吸収をデシプラ
ミン（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュ
ベーション後、サンプルを吸引下にワットマンGF/Cガラ
スファイバーフィルター上に直接注ぐ。次いでフィルタ
ーを３回氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液5mlで洗滌する。フ
ィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション
計数器によって測定する。特異的吸収を全吸収と非特異
的吸収の間の差として算出する。

特異的結合の25−75％阻害を、IC₅₀の算出前に得なけ
ればならない。

テスト値はIC₅₀（³H−NAの特異的結合を50％まで阻害
するテスト物質の濃度（μＭ））として表わす。

大脳皮質性シナプトゾーム中での³H−ノルアドレナリン
（³H−５−HT）吸収の試験管内吸収 組織調製：他に明記しない限り、０−４℃で調製を行
う。雄性ウスターラット（150−200g）から得られた大
脳皮質をウルトラータラックスホモジナイザーを用いて
1mMパルグリンを含有する氷冷0.32Mスクロース100容量
中で５−10秒間ホモジナイズする。モノアミンオキシダ
ーゼ活性を、パルグリンの存在下に阻害する。ホモジナ
ートを10分間1000xgで遠心分離する。次いで得られた上
澄みを27.000xgで50分間遠心分離し、上澄みを捨てる。
ペレット（P₂）を酸化された（少なくとも30分間96％
O₂:4％CO₂の雰囲気で平衡された）グレブスーリンガー
（Krebs−Ringer）インキュベーション緩衝液（原組織1
gあたり2000ml）中にpH7.2で懸濁する。この緩衝液は、
122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mM KCl、12.7mM Na₂
PO₄、3.0mM NaH₂HPO₄、1.2mM MgSO₄、1mMCaCl₂、3.0m
Mグルコース及び1mMアスコルビン酸を含有する。

検定法： 組織懸濁液4.0mlのアリコートをテスト溶液100μｌと
³H−５−HT（1nM、最終濃度）100μｌに加え、混合し、
30分間37℃でインキュベートする。非特異的吸収をシタ
ロプラム（１μＭ、最終濃度）を用いて測定する。イン
キュベーション後、サンプルを吸引下にワットマンGF/C
ガラスファイバーフィルター上に直接注ぐ。次いでフィ
ルターを３回氷冷0.9％（w/v）NaCl溶液5mlで洗滌す
る。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレー
ション計数器によって測定する。特異的吸収を全吸収と
非特異的吸収の間の差として算出する。

特異的結合の25−75％阻害を、IC₅₀の算出前に得なけ
ればならない。

テスト値はIC₅₀（³H5−HTの特異的結合を50％まで阻
害するテスト物質の濃度（μＭ））として表わす。

本発明のテスト化合物によって得られたテスト結果
は、下記表から明らかである： 上記結果は、テストされた化合物がシナプトゾーム中
でのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再
吸収を有効に阻害することを示す。

薬剤： 治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、粗化学
物質として投与するのも可能であるが、薬剤として有効
成分を存在させるのが好ましい。

本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認
された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１
種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又は）予
防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、
製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患
者に有害でないという意味で容認されていなければなら
ない。

この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌
下を含めて）、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈
内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する形を
包含する。

通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の
化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、固体、たとえ
ば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸
濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填
されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直
腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）使用用滅
菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位
投与形は通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物
又は成分含有又は不含で含有し、この様な単位投薬形
は、有効成分の適する有効量を、使用される。計画され
た一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠に
つき有効成分10mg、又はもっと巾広く、0.1〜100mgを含
有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形である。

本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投
与することができる。下記の投薬形は、有効成分として
本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に容認さ
れた塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らか
である。

本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学
的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかで
ある。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カ
ッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キ
ャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁
化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料
として作用してもよい物質１種又はそれ以上であること
ができる。

粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、
これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。

錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を
有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧
縮される。

粉末及び錠剤は有効物質約５又は10〜約70％を含有す
る。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキ
ストリン、でんぷん、ゼラチン、トリガント、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低
融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉
は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関
連するキャリヤーによって含有するカプセルを供給する
キャリヤーとしてカプセル化材料を用いる有効物質の調
製を含む。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経
口投与に適する固形で使用することができる。

坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸
グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有
効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで
融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷
却し、それによって固化する。

膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の
適するキャリヤーの含有するペッサリー、タンポン、ク
リーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして
製造する。

液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たと
えば水又は水−プロピレングリコール溶液が挙げられ
る。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール
水溶液中の溶液として調製することができる。

本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、た
とえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製
し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された
注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加
される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形
剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、
たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有す
る。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって
又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無
菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であ
ってよい。

経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解
し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増
粘剤を加えて製造することができる。

経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成
分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹
脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化す
ることによって製造することができる。

使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変
えられる固形製剤も挙げられる。この様な液状形として
溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの
製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、
緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶
化剤等々を含有する。

表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、
クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとし
て調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤
及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを
用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用
いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、
安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有す
る。

口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、
通常シヨ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を
含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及
びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含
有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成
分を含有する洗口剤が挙げられる。

溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴
器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。薬
剤は単−又は多様−投薬形で供給される。点滴器又はピ
ペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又
は懸濁液を投与する患者に投与することによって達成さ
れる。スプレーの場合、これはたとえば計量して噴霧す
るスプレーポンプによって達成される。

呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成され
る。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たと
えばクロロフルオロカーボン（CFC）、たとえばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適す
るガスで加圧パックして供給する。エアゾールはまた界
面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投
薬量は計量バルブの供給によって調節される。

あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する
粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導
体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及び
ポリビニルピロリドン（PVP）中の化合物の粉末混合物
の形で供給する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲル
を形成する。粉末製剤は、単位投与形の形で、たとえば
ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パック
の形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与す
る。

呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合
物はたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サ
イズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来公知の
方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。

所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製造を
使用する。

薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形
で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に
再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別
々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠
剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であって
よい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カツシエ又は
ロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらの
いずれかの適する数であってよい。

経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が
好ましい製剤である。

治療法 本発明の化合物は、この化合物のモノアミン神経伝達
物質再吸収阻害活性に応答する障害又は疾病の治療に有
用である。本発明の化合物のこの活性は、パーキンソン
症候群、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、薬物乱用、
たとえばコカイン乱用、注意−欠除機能高進障害、老人
性痴呆及びコキュニティブ（Coqnitive）機能障害並び
にこの化合物のモノアミン神経伝達物質再吸収阻害活性
に敏感な他の障害の治療にこの化合物を極めて有用にす
る。したがって本発明の化合物は、モノアミン神経伝達
物質吸収−阻害活性に関連する又はこれに応答する症状
の治療、緩和又は除去を必要とする、ヒトを含めた動物
生体に投与することができる。これは特に、パーキンソ
ン症候群、うつ病、肥満症、ナルコレプシー、コカイン
乱用、注意−欠除機能高進障害、老人性痴呆及び老化に
よる記憶機能障害を含む。

適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード投与され
る形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及
び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて
0.1〜500mg/日、特に10〜70mg/日である。

I.p.は公知の投与経路である腹腔内を意味する。

P.o.は公知の投与経路である経口を意味する。

次の例によって本発明を詳述するが本発明はこれによ
って限定されない。

例１ （−）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル （1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−ベンゾキシ
トロパン、塩酸塩（100g,0.29モル）を、1M塩酸1000ml
中で18時間還流し、溶液を氷冷する。安息香酸を濾過し
て集め、濾液を減圧で濃縮する。残留物をエタノールで
磨砕し、濾過して、（1R,2R,3S）−３−ヒドロキシ−ト
ロパン−２−カルボキシレート、塩酸塩を白色結晶性化
合物として生じ、これを更に精製することなく、乾燥
し、オキシ塩化リン（50ml）中に２時間還流する。溶液
を減圧で蒸発し、無水メタノール（150ml）を氷冷下に
徐々に加える。溶液を室温で16時間攪拌し、減圧で蒸発
する。残留物を氷冷し、水酸化ナトリウム溶液（10M,約
100ml）の添加によって塩基性にし、ジエチルエーテル
で５回抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で
濃縮し、油状物を生じる。これを減圧で蒸発し（70−74
℃,1ミリバール）、目的化合物を澄明な油状物として生
じる。

あるいは（−）−アンヒドロエクゴニンメチルエステ
ルを次の様に製造する： 無水エタノール3.25中のナトリウム103g（3.05当
量）を酢酸エチル３（HPLC品質）及びコカイン塩酸塩
500gに加える。反応混合物を2.5時間還流する。酢酸150
mlをpH〜８で加え、次いでトルエン1.5を加える。溶
剤２を減圧下に蒸発する。トルエンもう２を加え、
溶剤をもう２を蒸発する。この処理をもう一度くり返
す。トルエンの添加の全量は5.5であり、溶剤約６
を蒸発する。反応混合物を濾過し、塩を全量１のトル
エンで洗滌する。溶剤を減圧で蒸発し、残留物570gを15
cmのビグローカラムを用いて蒸留する。安息香酸エチル
を12mmHgで、沸点80−85℃で蒸留し、目的化合物をビグ
ローカラムを用いずに0.2−0.4ミリバール、沸点56−80
℃で蒸留する。生成物は澄明な黄色液体である。

収量:218g（76％） 例２ （1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−フル
オロフエニル）トロパン及び（1R,2R,3S）−２−カルボ
メトキシ−３−（４−フルオロフエニル）トロパン グリニャール試薬を機械的攪拌器、強力コンデサー及
び圧力平衡された濾斗を備えた三頚反応フラスコ中で４
−ブロモ−フルオロベンゼン（27.5ml,250mmol）及びマ
グネシウム削くず（6.3g,260mmol）を用いて無水ジエチ
ルエーテル中で調製する。グリニャール試薬溶液を−20
℃に冷却し、無水ジエチルエーテル100ml中に（−）−
アンヒドロエクゴニンメチルエステル（21.7g,120mmo
l）を有する溶液を1/2時間かけて加える。反応を１時
間、20℃で攪拌し、反応の次の２つの方法のうちの１つ
で終了する。

１）反応混合物を砕かれた氷250ml中で攪拌し、水相を4
M塩酸約100mlの添加によって酸性にする。有機相を廃棄
し、水相をジエチルエーテル100mlで洗滌する。水相を2
5％水酸化アンモニウム溶液の添加によって塩基性に
し、次いで塩化ナトリウムで飽和し、最後に３回ジエチ
ルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、
減圧で濃縮し、油状物を生じる。これを減圧（150−160
℃,2ミリバール）で蒸留する。この方法で２個の立体異
性体（2S/2R−1/3）の混合物が得られ、これを溶離剤と
してジエチルエーテルとペンタン（１＋１）＋１％トリ
エチルアミンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって分離する。粗生成物を、ペンタン中で磨砕
し、（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−フ
ルオロフエニル）トロパン、白色結晶、融点（m.p.）91
−92℃及び（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−
（４−フルオロフエニル）トロパン、白色結晶、m.p.65
−66℃を生じる。

２）反応混合物を−78℃に冷却し、ジエチルエーテル50
ml中にトリフルオロ酢酸（20ml,250mmol）を10分かけて
加える。冷却浴を除き、温度が０℃に達した時、混合物
を水700ml中で攪拌する。水相のpHを濃塩酸の添加によ
ってpH1に調整し、次いで水で後処理し、上述と同一方
法で精製する。この方法で２個の立体異性体（2S/2R−2
/1）の混合物が得られる。

次の化合物を同様な方法で製造する： （1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルト
ロパン及び（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−ベ
ンジルトロパン、方法2,（1R,2S,3S）−２−カルボメト
キシ−３−ベンジルトロパンのみが他の異性体に汚染さ
れずに油状物として得られ、これは放置して結晶化す
る。m.p.53−54℃（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−
３−ベンジルトロパンが例３に記載されたように混合物
の異性化によって得られる。

（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロ
ロフエニル）トロパン及び（1R,2S,3S）−２−カルボメ
トキシ−３−（４−クロロフエニル）トロパン、方法
２。２個の異性体は分離されないが混合物を例３に記載
されたように異性化する。

（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロ
ロフエニル）トロパン （1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロ
ロフエニル）トロパン （1S,2S,3R）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロ
ロ−フエニル）トロパン及び（1S,2R,3R）−２−カルボ
メトキシ−３−（４−クロロフエニル）トロパン、方法
２。鏡像体対の２組は分離されないが、混合物を例３に
記載したように異性化する。

（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−メチ
ルフエニル）トロパン及び（1R,2S,3S）−２−カルボメ
トキシ−３−（４−メチルフエニル）トロパン、方法
２。２個の異性体は分離されないが混合物を例３に記載
したように異性化する。

（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフ
チル）トロパン及び（1R,2R,3S）−２−カルボ−メトキ
シ−３−（２−ナフチル）トロパン、方法２。ジエチル
エーテル中に１当量の２−ブロモナフタレン及び1,2−
ジブロモエタンを有する混合物を２当量のマグネシウム
の還流懸濁液に加えてグリニャール試薬を調製する。２
つの生成物は夫々、m.p.79−80℃及びm.p.86−87℃を有
する白色結晶性化合物である。

（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフ
チル）トロパン及び（1R,2S,3S）−２−カルボ−メトキ
シ−３−（１−ナフチル）トロパン、塩酸塩、方法２。
ジエチルエーテル中に１当量の１−ブロモナフタレン及
び1,2−ジブロモエタンを有する混合物を２当量のマグ
ネシウムの還流懸濁液に加えて、グリニャール試薬を調
製する。目的化合物を夫々白色結晶性化合物、m.p.133
−135℃及び無定形化合物として単離する。

（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン及び（1R,2R,3S）−２−カル
ボメトキシ−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパ
ン、方法２。２つの生成物は夫々m.p.69−70℃及び61−
63℃を有する白色結晶性化合物である。

（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパンとその鏡像体（1S,2S,3R）−
２−カルボメトキシ−３−（3,4−ジクロロフエニル）
トロパンのラセミ混合物。これは（＋−）−アンヒドロ
エクゴニンメチルを出発化合物として用いて製造する、
方法２。次いで例３に記載した様に異性化する。

（1S,2S,3R）−２−カルボメトキシ−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパンを方法２を用いて製造する。
この化合物を単離せずに、例３に記載した様に異性化す
る。

（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−
フエニル−フエニル）トロパン及び（1R,2R,3S）−２−
カルボメトキシ−３−（４−フエニル−フエニル）トロ
パン、方法２。２つの生成物は夫々m.p.130−132℃及び
95−96℃を有する白色結晶性化合物である。

（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ−３−（４−ｔ−
ブチル−フエニル）トロパン及び（1R,2R,3S）−２−カ
ルボメトキシ−３−（４−ブチル−フエニル）トロパ
ン、方法２。２つの生成物は夫々m.p.84−85℃及び83−
84℃を有する白色結晶性化合物である。

例３ （1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロ
パン、塩酸塩． 無水メタノール（100ml）中に（1R,2S,3S）−２−カ
ルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（5.6g,20.5mmo
l）を有する溶液に、メタノール（2M,2ml）中にナトリ
ウムメタノラートを有する溶液を加え、混合物を16時間
還流する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をジエチ
ルエーテル中で溶解し、水洗する。有機相を乾燥し、減
圧で濃縮する。粗生成物を、溶離剤としてジエチルエー
テルとペンタン（１＋１）の混合物＋１％トリエチルア
ミンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製
し、油状物として（1R,2R,3S）−２−カルボメトキシ−
３−ベンジルトロパンを生じる。この生成物をジエチル
エーテル中に溶解し、次いでジエチルエーテル中に塩酸
を有する溶液を加えることによって、目的化合物が白色
結晶、m.p.188−190℃として沈澱する。

例４ ２−カルボメトキシ−３−トロパン． 還流温度で加熱された無水シクロヘキサン中に水素化
ナトリウム（3.2g,80％,107mmol,シクロヘキサン中で予
め洗滌）及び炭酸ジメチル（9.13ml,108mmol）を有する
懸濁液に、無水シクロヘキサン50ml中に（＋−）−３−
トロパノン（6.9g,50mmol）を有する溶液を、15分かけ
て加える。水素の蒸発が全く見られなくなってから、メ
タノール0.2mlを加える。反応混合物を一晩還流温度で
攪拌し、室温に冷却後水75mlを慎重に加える。水相に塩
化アンモニウムを加え、得られた混合物を８回メチレン
クロライドで抽出する。一緒にされたメチレンクロライ
ド有機相を乾燥し、減圧で濃縮し、次いで溶離剤として
増加する量（10％まで）のメタノールと共にメチレンク
ロライドを用いて粗生成物をカラムクロマトグラフィー
で分離する。生成物を含有する分画を、減圧で濃縮し、
得られた油状物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留に
付し（１ミリバール,120℃）、橙色結晶として目的化合
物、m.p.104−107℃を生じる。

例５ ２−カルボメトキシ−３−ヒドロキシ−トロパン、塩酸
塩． −35℃に冷却されたメタノール750ml中に、例４で得
られた２−カルボキシメトキシ−３−トロパノン（17g,
85mmol）を有する溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（17
g,450mmol）を加え、混合物を４時間撹拌する。冷却さ
れた溶液を濃塩酸（40ml）を徐々に加えて、失活し、混
合物を減圧で濃縮する。水（400ml）を加え、pHを濃塩
酸の添加によって３に調整する。水相を３回ジエチルエ
ーテルで洗滌した後、pHを農水酸化アンモニウムの添加
によって11に調整し、水相をメチレンクロライドで３回
抽出する。減圧で濃縮して油状物が得られ、これをエタ
ノール中に溶解し、濃塩酸を加え、次いで減圧で濃縮す
る。残留物を凍結乾燥し、目的化合物が無定形生成物と
して生じる。

J.Med.Chem.,37,2007（1994）に記載されているよう
に分割して得られた、例４で得られた化合物の（1S）−
２−カルボメトキシ−３−トロパノンを出発化合物とし
て用いて同様な方法で（1S）−カルボメトキシ−３−ヒ
ドロキシ−トロパン、無定形固体を製造する。

例６ （1RS）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル． 例５で得られた、２−カルボメトキシ−３−ヒドロキ
シ−トロパン塩酸塩（0.5g,2.1mmol）及びチオニルクロ
ライド（0.4ml,5.3mmol）の混合物を60℃で２時間攪拌
し、澄明な溶液を生じる。環境温度に冷却後、砕いた氷
を加え、pHを濃水酸化アンモニウムの添加によって11に
調整する。混合物をメチレンクロライドで２回抽出し、
溶剤を減圧で除去し、油状物として目的生成物を生じ、
これを１ミリバール、70−85℃で蒸留する。

出発化合物として例５で得られた（1S）−カルボメト
キシ−３−ヒドロキシ−トロパンを用いて、（1S）−ア
ンヒドロエコグニンメチルエステル、油状物を同様な方
法で製造する。

例７ （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−カルボメトキシ−
３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン 乾燥トルエン（100ml）中に（1R,2R,3S）−２−カル
ボメトキシ−３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパ
ン（8.7g,27mmol）及び2,2,2−トリクロロエチルクロロ
ホルマート（14.6ml,106mmol）を有する混合物を18時間
還流する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にメチレ
ンクロライドを加え、次いでこれを水洗する。有機相を
乾燥し、減圧で濃縮する。残留物を75％酢酸水溶液（60
ml）中に溶解し、亜鉛末（8.7g）を反応混合物に加え、
これをその後環境温度で18時間攪拌する。濃水酸化アン
モニウムを加え（pH＞７）、混合物をジエチルエーテル
で２回抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧で
濃縮し、目的化合物を油状物として生じる。これは更に
精製することなく使用される。

例８ （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（t.−ブトキシカ
ルボニル）−２−カルボメトキシ−３−（3,4−ジクロ
ロ−フエニル）トロパン 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中に（1R,2R,3S）−
Ｎ−ノルメチル−２−カルボメトキシ−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン（7g,22.3mmol）及びジ−t.
ブチル−ジカルボナート（7.7ml,33.6mmol）を有する混
合物を室温で１時間攪拌する。反応を氷（100ml）の添
加によって失活し、混合物をジエチルエーテルで２回抽
出し、これを乾燥し、減圧で濃縮し、目的化合物を油状
物として生じる。これは更に精製することなく使用され
る。

例９ （1R,2S,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フル
オロフエニル）トロパン． ジエチルエーテル（30ml）中に、水素化アルミニウム
リチウム（0.8g,21mmol）を有する懸濁液に、ジエチル
エーテル100ml中に（1R,2S,3S）−２−カルボメトキシ
−３−（４−フルオロフエニル）トロパン（5g,18mmo
l）を有する溶液を徐々に加える。10分間攪拌した後に
反応が終了し、水0.8ml、水酸化ナトリウム（15％）0.8
ml及び水2mlの添加によって失活する。アルミニウム塩
を濾過によって除き、溶剤を減圧で除去し、油状物が残
存する。目的化合物をペンタンで粉砕して白色結晶m.p.
79−80℃として沈澱させる。

次の化合物を、同様な方法で製造する： （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−フル
オロフエニル）トロパン、白色結晶、m.p.169−170℃． （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン、白色結晶、m.p.145−150
℃． （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−Ｎ−（t.ブトキシカル
ボニル）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジクロ
ロフエニル）トロパン、油状物． （1R,2S,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン、白色結晶、m.p.83−89℃． （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン及びその鏡像体（1S,2S,3R）
−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニ
ル）トロパンのラセミ混合物、m.p.186−187℃． （1S,2S,3R）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン、m.p.179−184℃． （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（４−クロ
ロフエニル）トロパン、白色結晶、m.p.200−202℃． 例10 （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパントシラート． メチレンクロライド（250ml）中に（1R,2R,3S）−２
−ヒドロキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）
トロパン（15g,0.05mol）を有する懸濁液に、トリエチ
ルアミン（8ml）及びトシルクロライド（10.5g,0.06m
l）を加える。反応を一晩室温で攪拌する。溶剤を蒸発
して、残留物をエーテル中に溶解する。エーテル相を水
酸化ナトリウム（1N）で、２回水で洗滌する。硫酸マグ
ネシウムによって乾燥し、溶剤を蒸発して、対応するト
シラート21.1g（93％）を生じる。

もしくはトシラートを次の様に製造する： ピリジン（5ml）中に（1R,2R,3S）−２−ヒドロキシ
メチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン（1.5
g,5mmol）を有する冷たい（５℃）懸濁液に、トシルク
ロライド（1.15g,6mmol）を加える。反応を室温で１時
間攪拌する。水（50ml）を、温度＜10℃で加え、混合物
を15分間攪拌する。

4N NaOH（2.5ml）を加える。生成物を単離し、水洗
し、乾燥する。収量2.12g（93％）． ヘプタン100mlから再結晶して、純粋なトシラート1.6
1gを生じる。m.p.124−125℃． 例11 （1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）トロパン． （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−
ジクロロフエニル）トロパンシラート（9.2g,0.02mol）
を、無水メタノール（100ml）中に溶解する。メタノー
ル中にナトリウムメトキシド（15ml 2N,30mmol）を加
え、反応を96時間還流する。溶剤を蒸発し、残留物をエ
ーテル中に溶解する。エーテル相を３回水洗し、硫酸マ
グネシウムによって乾燥する。溶剤の蒸発によって目的
化合物5.98g（95％）、m.p.73−76℃を生じる。

（1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）トロパン、クエン酸塩を次の様に製造す
る： 96％エタノール（200ml）中に（1R,2R,3S）−２−メ
トキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパ
ン（16g,50mmol）を有する溶液に、クエン酸（10.5g,55
mmol）を加える。混合物を加熱して澄明溶液とする。こ
の溶液を冷却し、沈澱を濾過し、２×25mlエタノールで
洗滌する。収量21.0g（83％）m.p159−150℃． （1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）トロパン硫酸塩を、次の様に製造する： イソプロパノール（10ml）中に（1R,2R,3S）−２−メ
トキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパ
ン（2.2g,7mmol）を有する溶液に、イソプロパノール中
の硫酸（2M,3,6ml）を加える。硫酸塩を冷却し、結晶種
を入れながら結晶化する。結晶を濾過し、冷たいイソプ
ロパノールで洗滌し、次いで乾燥する。収量1.61g,m.p.
171−172℃． 同様に次の化合物を製造する： （1R,2R,3S）−２−イソプロポキシメチル−３−（3,4
−ジクロロフエニル）トロパン、フマル酸塩.m.p.154−
155℃． （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
−３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、硫酸塩.
m.p.66−75℃． （1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロ
フエニル）−トロパン、クエン酸塩.m.p.165−166℃． （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロ
フエニル）−トロパン、クエン酸塩.m.p.166−167℃． （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−
３−（４−クロロフエニル）−トロパン、クエン酸塩.
m.p.184−186℃． （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
３−（４−クロロフエニル）−トロパン、クエン酸塩.
m.p.112−114℃． （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
−３−（４−クロロフエニル）−トロパン、クエン酸
塩.m.p.155−157℃． （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメ
チルオキシメチル−３−（４−クロロフエニル）−トロ
パン、クエン酸塩.m.p.176−178℃ 例13 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）トロパン． （1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチル−３−（3,4−
ジクロロフエニル）トロパントシラート（2.5g,5.5mmo
l）を、無水エタノール（20ml）中に溶解する。エタノ
ール中のナトリウムエトキシド（2.4ml,2.5M,6mmol）を
加え、反応混合物を72時間還流する。溶剤を蒸発する。
残留物を水及びエーテルと共に攪拌し、エーテル（３×
50ml）で３回抽出し、MgSO₄によって乾燥する。溶剤の
蒸発によって、目的化合物1.75gを生じる。生成物をEtO
Ac:Et₃N（99:1）を用いてシリカ上でカラムクロマトグ
ラフィーによって精製する。収量1.24g. 上記化合物のフマル酸塩を次の様に製造する： エーテル中に（1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３
−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン（450mg,1.38mmo
l）を有する溶液に、MeOH中に懸濁されたフマル酸（160
mg,1.38mmol）を加え、混合物を、澄明な溶液が得られ
るまで加熱する。溶液を蒸発し、残留物をエーテル中で
粉砕し、結晶種を入れ、一晩攪拌する。沈澱を濾過し、
エーテルで洗滌し、乾燥して、フマル酸塩370mgを生じ
る。m.p.134−137℃． 例14 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）トロパン． THF（200ml）中の（1R,2R,3S）−２−ヒドロキシメチ
ル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン（26.9g,
0.09mol）に、油中の水素化ナトリウム60％（4.6g,0.12
モル）及び硫酸エチル（15.7ml,0.12モル）を加え、30
−40℃に油浴上で1/2時間加熱する。反応混合物を環境
温度で一晩攪拌する。次いで反応混合物を油浴上で１時
間30−40℃で加熱し、水（500ml）中に注ぐ。混合物を
t.ブチルメチルエーテルで２回抽出し、有機相を水洗
し、MgSO₄によって乾燥し、蒸発に、目的化合物32.82g
を生じる。

（1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジク
ロロフエニル）トロパンクエン酸塩を次の様に製造す
る： 96％エタノール（275ml）中に（1R,2R,3S）−２−エ
トキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパ
ンを有する溶液に、クエン酸（19.2g,0.1モル）を加え
る。この溶液を還流加熱する。溶液を環境温度で３時間
放置し、結晶化する。結合物を1/2時間氷上に放置し、
結晶性生成物を濾過し、96％エタノール（50ml及び25m
l）で洗滌する。結晶性生成物を乾燥する。収量32.85mg
（70％）.m.p.153−155.5℃． 例15 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、クエン酸
塩． ジクロロエタン（50ml）中に（1R,2R,3S）−２−メト
キシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパ
ン（5.98g,19mmol）を有する溶液に、クロロエチルクロ
ロホルマート（2.7ml,25mmol）を加える。反応混合物を
一晩還流する。溶剤を蒸発し、残留物をメタノール中で
30分間還流する。溶剤を蒸発し、残留物を水中に溶解す
る。溶液をアンモニア水で塩基性にして、エーテルで抽
出する。エーテル相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固し、5.4gが得られる。残留物を、CH₂Cl₂/M
eOH/NH₃（水溶液）（40:9:1）を用いてシリカ上でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製する。純粋生成物が
得られる。この生成物をエタノール（20ml,96％）中に
溶解し、エタノール（20ml,96％）中のクエン酸（1.7
g）を加える。５℃で放置して、白色固体3.82g（41％）
を生じる。m.p.118−120℃． （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−
３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン、クエン酸
塩． ジクロロエタン（50ml）中に（1R,2R,3S）−２−エト
キシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン
（4.85g,14.8mmol）を有する溶液に、クロロエチルクロ
ロホルマート（2.4ml,22mmol）を加える。反応を一晩還
流する。溶剤を蒸発し、残留物をメタノール（50ml）中
で30分間還流する。溶剤を蒸発し、残留物を水中に溶解
する。溶液をNH₄OHで塩基性にし、エーテルで抽出す
る。エーテル相を水洗し、Mg₂SO₄で乾燥し、蒸発して、
粗生成物4.35gが得られる。

生成物を溶離剤としてCH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH（40:9:1）
の混合物を用いてシリカ（100g）上でカラムクロマトグ
ラフィーによって精製する。収量2.49g. エタノール中に生成物を溶解し、エタノール中のフマ
ル酸（0.25M）を加えてフマル酸塩を生じさせる。塩を
濾過し、エタノールで洗滌し、乾燥する。m.p220−222
℃． 例16 （1R,2R,3S）−２−エチルチオメチル−３−（3,4−ジ
クロロフエニル）トロパン ジメチルホルムアミド（30ml）中にエタンチオール
（0.5ml）を有する冷たい（５℃）溶液に、水素化ナト
リウム（60％,0.27g）を加える。水素の発生が終了した
時、ジメチルホルムアミド（20ml）中に（1R,2R,3S）−
２−トシルメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）ト
ロパン（2.0g,4.4mmol）を加える。混合物を０℃で25分
間攪拌する。反応混合物を100℃で５日間加熱する。反
応を環境温度に冷却し、水（500ml）及びエーテル（100
ml）と混合物中に注ぐ。相を分離し、水性相をエーテル
（100ml）でもう一度抽出する。エーテル相を蒸発し、
残留物をエーテル（75ml）中に溶解し、水洗し（２×40
0ml）、MgSO₄によって乾燥し、蒸発乾固する。収量：目
的化合物1.4g。粗生成物を、CH₂Cl₂/NeOHNH₃（水溶液）
（9:1）＋１％NH₃（水溶液）の混合物を用いてシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。目
的化合物0.6gが油状物として得られる。

エーテル（3.4ml）中に（1R,2R,3S）−２−エチルチ
オメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）トロパン
（0.3g）を有する溶液に、温かいMeOH（4ml）中のフマ
ル酸（1.02当量）を加える。この溶液に結晶種を入れ、
環境温度で一晩放置する。結晶性生成物を濾過によって
単離する。結晶を石油エーテル中に懸濁し、30分間攪拌
し、濾過によって単離し、乾燥する。収量0.38g、m.p.6
9−71℃．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 25/30 25/30 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 451/02 A61K 31/46 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ｛式中、 Ｒは水素、メチル、エチル又はプロピルである； R³は−CH₂−Ｘ−Ｒ′〔式中ＸはＯ又はＳであり、Ｒ′
   はメチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルメチル
   である。〕である； R⁴はフエニル−これはハロゲン、CF₃及びCNより成る群
   から選ばれた置換基で１回又は多数回置換されていてよ
   い−； である。｝ の2,3−トランスジ−置換されたトロパン又はそのすべ
   ての混合物、あるいはその薬学的に容認された塩。
2. 【請求項２】Ｒは水素又はメチル、R³は−CH₂−Ｏ−
   Ｒ′〔式中はＲ′は、メチル、エチル、イソプロピル又
   はシクロプロピルメチルである。〕、R⁴はフェニル−こ
   れはハロゲンで１回又は多数回置換されていてよい−で
   ある、請求項１記載の2,3−トランスジ−置換されたト
   ロパン。
3. 【請求項３】Ｒは水素又はメチル、R³は−CH₂−Ｏ−
   Ｒ′〔式中はＲ′は、メチル又はエチルである。〕、R⁴
   は3,4−ジクロロフエニルである、請求項１記載の2,3−
   トランスジ−置換されたトロパン。
4. 【請求項４】２−メトキシメチル−３−（3,4−ジクロ
   ロフエニル）−トロパン ２−イソプロポキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエ
   ニル）−トロパン、 ２−エトキシメチル−３−（3,4−ジクロロフエニル）
   −トロパン、 ２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（3,4−
   ジクロロフエニル）−トロパン、 ２−メトキシメチル−３−（４−クロロフエニル）−ト
   ロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（４−クロ
   ロフエニル）−トロパン、２−エトキシメチル−３−
   （４−クロロフエニル）−トロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−３−（3,4−ジ
   クロロフエニル）−トロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジ
   クロロフエニル）−トロパン、 Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−３−（４−クロ
   ロフエニル）−トロパン、 ２−エチルチオメチル−３−（3,4−ジクロロフエニ
   ル）−トロパン、 ２−シクロプロピルメチルオキシメチル−３−（４−ク
   ロロフエニル）−トロパン又は Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメチルオキシメチ
   ル−３−（４−クロロフエニル）−トロパンである、 2,3−トランスジ−置換されたトロパン又はその薬学的
   に容認された付加塩である請求の範囲１記載の化合物。
5. 【請求項５】（1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−
   （3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−イソプロポキシメチル−３−（3,4
   −ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジク
   ロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
   −３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−（４−クロロ
   フエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
   ３−（４−クロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（４−クロロ
   フエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
   ３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−
   ３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−
   ３−（４−クロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−シクロプロピルメ
   チルオキシメチル−３−（４−クロロフエニル）−トロ
   パン、 （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
   −３−（４−クロロフエニル）−トロパン、又は （1R,2R,3S）−２−エチルチオメチル−３−（3,4−ジ
   クロロフエニル）−トロパンである、 2,3−トランスジ−置換されたトロパン又はその薬学的
   に容認された付加塩である請求の範囲１記載の化合物。
6. 【請求項６】（1R,2R,3S）−２−メトキシメチル−３−
   （3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−エトキシメチル−３−（3,4−ジク
   ロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−イソプロポキシメチル−３−（3,4
   −ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−２−シクロプロピルメチルオキシメチル
   −３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−メトキシメチル−
   ３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、又は （1R,2R,3S）−Ｎ−ノルメチル−２−エトキシメチル−
   ３−（3,4−ジクロロフエニル）−トロパン、 2,3−トランスジ−置換されたトロパン又はその薬学的
   に容認された付加塩である請求の範囲１記載の化合物。
7. 【請求項７】請求の範囲１ないし６のいずれかに記載の
   化合物又はその薬学的に容認された付加塩の治療上有効
   な量及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤ
   ー又は希釈剤を含有する薬剤。
8. 【請求項８】ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病−そ
   の障害又は疾病は中枢神経系でモノアミン神経伝達物質
   再吸収に応答する−用薬剤の製造に、請求の範囲１ない
   し６のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
9. 【請求項９】障害又は疾病がパーキンソン症候群、うつ
   病、仮性痴呆、肥満症、ナルコレプシー、薬物嗜癖及び
   （又は）乱用、注意−欠除機能高進障害、老人性痴呆又
   は記憶機能障害である、請求の範囲８記載の化合物を使
   用する方法。
10. 【請求項１０】式 （式中、Ｒ及びR⁴は請求の範囲１記載の意味を有す
    る。） の化合物又はそのすべての鏡像体又はそのすべての混合
    物とアルコラードＲ′−Ｚ−Na（式中、Ｒ′は請求の範
    囲１記載の意味を有し、ＺはＯ又はＳである。）を反応
    させ、本発明の化合物（式中ＸはＯ又はＳである）とす
    る工程から成る、請求の範囲１記載の化合物の製造方
    法。