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JP3350048B2 - アンドロゲン関連疾患の治療方法 - Google Patents

アンドロゲン関連疾患の治療方法

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JP3350048B2
JP3350048B2 JP50926390A JP50926390A JP3350048B2 JP 3350048 B2 JP3350048 B2 JP 3350048B2 JP 50926390 A JP50926390 A JP 50926390A JP 50926390 A JP50926390 A JP 50926390A JP 3350048 B2 JP3350048 B2 JP 3350048B2
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lhrh
testosterone
androgen receptor
prostate cancer
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Endorecherche Inc
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は、このような治療を必要としている恒温雄
動物（ヒトを含む）の前立腺癌のようなアンドロゲン関
連疾患の治療方法に関するものであり、かつより特定的
には、このような動物に性ステロイド生合成の抑制剤
（阻害剤）と組合せて抗アンドロゲンを投与することを
含む組合せ療法に関する。この発明はまた、医薬的組成
物およびこのような治療に有用なキットを含む。アンド
ロゲン依存性疾患はアンドロゲン（たとえばテストステ
ロンおよびジヒドロテストステロン）によって誘導され
た生物学的活性に、少なくとも部分的に、その兆候、持
続または進行が依存する疾患を含む。１つの実施例で
は、この発明は恒温雄動物におけるホルモン依存性前立
腺癌の治療を提供し、それは精巣外および副腎外の組織
における天然の性ステロイドへのデヒドロエピアンドロ
ステロンまたは４−アンドロステジオンの変換を抑制す
ることができる少なくとも１つの性ステロイド生合成の
抑制剤および抗アンドロゲンの双方の投与を含む。
多くの研究者がホルモン依存性前立腺癌を研究してい
るが、この発明の組合せ療法を提案したものはまだいな
い。
1984年、A.V.スカーリー（Schally）他の癌治療報告
（Cancer Treatment Reports）68,（番号１）281−28
9は、いわゆるLHRH作動薬である黄体形成ホルモン放出
ホルモンの類似体の使用によってホルモン依存の乳房お
よび前立腺の腫瘍の増殖抑制についての動物および臨床
研究の結果をまとめ、かつ乳癌治療のための潜在性をLH
RH類似体および／または拮抗薬が有するかも知れないと
暗示する。
1983年、T.W.レディング（Redding）およびA.V.スカ
ーリー,Proco.Natl Acad.sci.UA80、1459−1462は、LH
RH作動薬，［Ｄ−Trp6］LHRHの長期の使用によるラット
における前立腺腫瘍増殖の抑制に関するものである。
米国特許第4,329,364号は前立腺癌の治療のための抗
アンドロゲン、４′−ニトロ−３′トリフルオロメチル
イソブチランイリドの使用に関するものである。
米国特許第4,472,382号は様々なLHRH作動薬での前立
腺癌、良性前立腺肥大およびホルモン依存乳癌ならびに
様々なLHRH作動体および抗アンドロゲンの使用による前
立腺癌および良性肥大の治療に関するものである。
米国特許第4,659,695号（ラブリエ（Labrie））は精
巣ホルモンの分泌が阻害される動物における前立腺癌の
治療に関するものである。治療方法はアミノグルテチミ
ドおよび／またはケトコナゾールのような性ステロイド
生合成の抑制剤としてフルチミドのような抗アンドロゲ
ンの投与を含む。
２つのLHRH作動薬、ブセレリン（Buserelin）および
ロイプロリド（Leuprolide）の使用による前立腺癌を有
するヒトにおけるいくつかの臨床上の改善もまた、1984
年、MTP Press、ランカスター（Lancaster）（B.H.Vic
keryおよびJ.J.Nestor,Jr.,およびE.S.E.Hafez,eds）、
「LHRHおよびその類似体（LHRH and its Analogue
s）−避妊および治療剤の新種（Ａ new Class of C
ontraceptive and therapeutic Agents）」におい
て、それぞれ、頁337−350でN.フォーレ（Faure）他お
よび頁351−364においてR.J.サンテン（Santen）によっ
て報告されている。
R.サンテン他,1984年、ステロイド生化学誌（The Jo
urnal of Steroid Biochemistry）、20巻、番号6B13
75頁は鼠におけるロイプロリドの長期投与との組合せに
おけるケトコナゾールの使用が基底およびロイプロリド
に刺激されたテストステロンレベルを下げることに関す
るものである。
1989年、３月10日に出願された本出願人の同時係属米
国特許出願の１つの連続番号第07/321,926号は、卵巣ホ
ルモンの分泌を抑制し、かついくつかの列挙された活性
阻害剤、性ステロイド形成抑制剤などの少なくとも１つ
との組合せにおける抗エストロゲンを投与することによ
ってエストロゲン関連疾患の治療のための組合せ療法に
関するものである。
1984年、D.カーレー（Kerle）他、ステロイド生化学
誌、20巻、番号6B、1395頁は、LHRH類似体だけの治療で
再発したか、または、反応することがなかった何人かの
前立腺癌患者において客観的な反応を生ずるLHRH類似体
およびケトコナゾールの組合された使用に関するもので
ある。
1983年、F.ラブリエ他、前立腺（The Prostate）、
４、579−594は、以前に治療されていない患者の進行し
た前立腺癌を治療するためのLHRH作動薬（ブセレリン）
および抗アンドロゲン（アナンドロン（Anandron））の
組合せ療法の使用は精巣と副腎起源のアンドロゲンの同
時排除を達成することを開示する。
1983年、F.ラブリエ他、ステロイド生化学誌、19、99
9−1007はLHRH作動薬および抗アンドロゲンの組み合わ
された投与による前立腺癌の治療を開示する。ラブリエ
他は、組み合わされたLHRH/抗アンドロゲン治療はアン
ドロゲン依存の前立腺癌の発生と増殖におけるすべての
アンドロゲンの刺激作用を中和するという企みを支持す
る動物および臨床上のデータを開示する。
F.ラブリエ他、1984年、Excerpta Medica、第７回国
際内分泌学会議の要約（Abstracts of the 7th Int
ernational Congress of Endocrinology）、98頁
は、LHRH作動薬のみでの前立腺癌患者の治療は去勢レベ
ルに達する前に５ないし15日間続く血清アンドロゲンレ
ベルの一時的な増加を引起こすということを開示する。
F.ラブリエ他は睾丸摘出、エストロゲンおよびLHRH作動
薬のみが純粋な抗アンドロゲンが不在の状態で前立腺癌
の治療のためにさらに使用されるべきでないことを勧め
るが、開始および治療の完全な期間の間においてより完
全なアンドロゲン阻害を達成する前立腺癌の治療の方法
の必要性がまだ存在する。
エストロゲンが前立腺成長に刺激的な効果を有するこ
とを示す多くのデータがある（Lee他,1981;J.Androl.2:
293−299;Belis他,1983;J.Androl.4:144−149;Walshお
よびWilson,1976;J.Clin.Invest.57:1093−1097;De Kl
erk他,1985;Prostate 7,1−12;Habesucht他,1987;Pros
tate 11:313−326）。エストロゲンもまたアンドロゲ
ンの成長促進作用を促進することが発見されている（Fa
rnsworth,1969;Invest.Urol.6:423−427;Groom他,1971;
Biochem.j.122:125−126;Lee他,1973;Steroids 22:677
−683）。
エストロゲン受容体はヒトの通常の組織、過形成の組
織および癌前立腺組織において（Mobbs他,1989;Proc.84
th Endocrine Soc.,Meeting,abst.No.1410;Mobbs他,1
983;J.Steroid Biochem.19,1279−1290;Wagner他,197
5;Acta Endocrinol.（Kbh））かつまた、実験動物前立
腺組織において（Swaneck他,1982;Biochem.Biophys.Re
s.Commun.106:1441−1447）示された。
さらに、アンドロゲン受容体レベルはエストロゲンで
の治療を受けている患者の前立腺組織において上昇する
ことが発見され、こうして、前立腺組織におけるアンド
ロゲン受容体のレベルへのエストロゲンの刺激作用を示
した（Mobbs他,1983;J.Ster.Biochem.19,1279−129
0）。エストロゲンの同様の刺激作用は犬前立腺におい
ても観察されてた。（Moore他,1979;J.Clin.Invest.63,
351−357）。
他の多くの組織においてと同様に、前立腺において、
テストステロンは、５α−還元酵素によってより強力な
アンドロゲンジヒドロテストステロンへ、不可逆的に変
換される。（Bruchovsky and Wilson,J.Biol.Chem.24
3:2012−2021,1968;Wilson,Handbook of Physilogy
５（section ７）,pp.491−508,1975）。５α−還元酵
素の抑制剤は前立腺増殖を抑制することが発見されてい
る（Brooks他,Endocrinology 109:830,1981;Brooks他,
Proc,Soc.Exp.Biol.Med.169:67,1982;Brooks他,Prostat
e 3:35,1982;Wenderoth他,Endocrinology 113,569−5
73,1983;McConnell他,J.Urol.141:239A,1989）,1989
年、５月８日、ダラス（Dallas）、84回AUA年次会議（8
4th AUA Annual Meeting）、良性前立腺肥大におけ
る５α−還元酵素抑制剤の役割における講義（Lecture
on the role of ５α−reductase inhibitor i
n benign prostatic hypertrophy）、ストーナー（S
toner）、E.。
成熟期前のラットにおける前立腺および精液糞成長へ
の５α−還元酵素抑制剤メルク（Merck）L.652,931の抑
制作用は、1989年、第71回内分泌学会年次会議会報、要
約（Proc.71st Annual Meeting of Endocrine Soc
iety,abst.）＃1165 314頁において記述されている。
ヒトにおけるジヒドロテストステロン形成へのMK−906
の抑制作用は、1989年、第71回内分泌学会年次会議会
報、要約、＃1225、329頁においてゴームリー（Gormle
y）他、1989年、第71回内分泌学会年次会議会報、要
約、＃1639、432頁においてインペラト−マクジンリー
（Imperato−McGinley）他、1989年、第71回内分泌学会
年次会議、要約、＃1640、432頁においてゲラー（Gelle
r）およびフランソン（Franson）、および1989年、第71
回内分泌学会年次会議会報、要約、＃583,169頁におい
てテノーバ（Tenover）他によって記述されている。５
α還元酵素抑制剤N,N−ジエチル−４−メチル−３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−17β−カルボ
キシアミド（４−MA）および６−メチレン−４−プレグ
ネン−3,20−ジオン（LY207320）の作用は、1989年、第
71回内分泌学会年次会議会報、要約、＃1226、329頁、
トゥーミー（Toomey）ほかによって記述されている。
発明の概要 この発明の目的は、さもなくば腫瘍増殖に寄与するで
あろうホルモンの形成および／または作用を治療が選択
的に抑制する、前立腺癌の治療のための組合せ療法を提
供することである。
この発明の別の目的は腫瘍増殖を遅くする、または、
後退させることにおける、増加する効果を有する組合せ
療法を提供することである。
この発明の別の目的は、不所望の副作用の頻度が著し
く減少された前立腺癌を治療する療法を提供することで
ある。
この発明のさらに別の目的は、この発明の新規な組合
せ療法を実施するためのともに効果的に利用し得る複数
個の活性成分を有するキット（希釈剤もしくは担体とと
もに、または、なしで）を提供することである。
この発明の別の目的は、この発明に従って利用し得る
複数個の活性成分を含み、有益な組合せ療法における利
用のためにそれ自身で効果的である新規な医薬組成物を
提供することである。
１つの局面において、この発明はこのような治療が必
要であるヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を治
療するための方法を提供し、前記方法は式 の置換された、または非置換のアンドロゲン核をその分
子構造の一部として有する治療上効果的な量の抗アンド
ロゲンを投与することによってアンドロゲン受容体を封
鎖するステップを含み、前記抗アンドロゲンは式−R
1［−Ｂ−R2−］xL−Ｇによって示される少なくとも一
つの側鎖をその分子構造の別の一部として有し、ここで
前記側鎖は６α,7α,14α,15α,16α,17αおよび17βか
らなる群から選択された位置にある前記アンドロゲン核
に置換され、かつここで ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なく
とも１つは少なくとも３つの介在する原子によって前記
環炭素から引き離された極性部位であり、かつここで R1およびR2は独立して、不在か、または、直鎖または
分枝鎖のアルキレン、直鎖または分枝鎖のアルキニレ
ン、直鎖または分枝鎖のアルケニレン、フェニレンおよ
びそれらのフッ素置換された類似体からなる群から選択
されるからであり、 Ｂは、不在か、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Se−、−
SO−、−SO2−、−NR3−、−SiR3 2−、−CR3OR3−、−N
R3CO−、−NR3CS−、−CONR3−、−CSNR3−、−COO−、
−COS−、−SCO−、−CSS−、−SCS−、−OCO−および
フェニレン（R3は水素または低級アルキル）からなる群
から選択されるかであり、 Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧと
ともに形成する部位か、または、低級アルキル、−CONR
4−、−CSNR4−、−NR5CO−、−NR5CS−、 −SO2NR4−、−CSS−、−SCS−、−（NO）R4−、−（P
O）R4−、−NR5COO−、−NR5SO2−、−Ｏ−、−NR4−、
−Ｓ−、−SO−および−SO2−（R4およびR5は水素およ
び低級アルキルからなる群から独立して選択され、かつ
R6は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択されるかのどちらかであり、
かつ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬと
ともに形成する部位か、または、水素、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、（C3−C7）シクロア
ルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アル
キル、フルオロ（低級）アルキル、シアノ（低級）アル
キル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキル、（C6−C10）アリル、
（C7−C11）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキル、それらのフッ素置換された類似体
からなる群から選択されるかのどちらかであり、 前記治療方法はさらに少なくとも１つの性ステロイド
形成抑制剤の治療上効果的な量を投与することによって
性ステロイド形成を抑制するステップを含む。
別の局面では、この発明はこのような治療を必要とす
るヒトまたは他の恒温動物において前立腺癌の治療のた
めの方法を提供し、前記方法は、末梢組織（副腎外およ
び精巣外）におけるデヒドロエピアンドロステロンおよ
び４−アンドロステンジオンからの天然の性ステロイド
の形成を阻害することができる性ステロイド形成の抑制
剤、または置換された、もしくは、非置換の性ステロイ
ド核をその分子構造の一部として有し、かつ前記性ステ
ロイド核の環原子に置換された式−R1［−Ｂ−R2−］xL
−Ｇの少なくとも１つの側鎖をその分子構造の別の一部
として有する性ステロイド形成の抑制剤の治療上効果的
な量を投与することによって性ステロイド形成を抑制す
るステップを含み、ここで、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なく
とも１つは少なくとも３つの介在する原子によって前記
環炭素から引き離された極性部位であり、かつここで
は、 R1およびR2は、独立して、不在か、または直鎖のまた
は分枝鎖のアルキレン、直鎖または分枝鎖のアルキニレ
ン、直鎖または分枝鎖のアルケニレン、フェニレンおよ
びそれらのフッ素置換された類似体からなる群から選択
されるかであり、 Ｂは、不在か、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Se−、−
SO−、−SO2−、−NR3−、−SiR3 2−、−CR3OR3−、−N
R3CO−、−NR3CS−、−CONR3−、−CSNR3−、−COO−、
−COS−、−SCO−、−CSS−、−SCS−、−OCO−および
フェニレン（R3は水素または低級アルキルである）から
なる群から選択されるかであり、 Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧと
ともに形成する部位であるか、または、低級アルキル、
−CONR4−、−CSNR4−、−NR5CO−、−NR5CS−、 −SO2NR4−、−CSS−、−SCS−、−（NO）R4−、−（P
O）R4−、−NR5COO−、−NR5SO2−、−Ｏ−、−NR4−、
−Ｓ−、−SO−および−SO2−（R4およびR5は独立して
水素および低級アルキルからなる群から選択され、かつ
R6は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択さ
れる）からなる群から選択されかのどちらかであり、か
つ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬと
ともに形成する部位であるか、または、水素、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、（C3−C7）シ
クロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低
級）アルキル、フルオロ（低級）アルキル、シアノ（低
級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）
アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（C6−C10）
アリル、（C7−C11）アリルアルキル、ジ（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキル、それらのフッ素置換され
た類似体からなる群から選択されるかのどちらかであ
り、 前記治療方法はさらに抗アンドロゲンの治療上効果的
な量を投与することを含む。
別の局面では、この発明はこのような治療を必要とす
るヒトまたは他の恒温動物での前立腺癌を治療するため
の方法を提供し、前記方法は５α−還元酵素作用の抑制
剤の治療上効果的な量を投与し、かつ治療上効果的な量
の抗アンドロゲンを投与するステップを含む。
別の局面では、この発明はこのような治療が必要とさ
れるヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を治療す
るための方法を提供し、前記方法は17β−ヒドロキシス
テロイド脱水素酵素の治療上有効な量の抑制剤を投与す
るステップと、治療上有効な量の抗アンドロゲンを投与
するステップとを含む。
別の局面では、この発明はこのような治療を必要とす
るヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を治療する
ための方法を提供し、前記方法は生殖腺外の抑制剤およ
び副腎外性ステロイド形成の抑制剤からなる群からの少
なくとも１つの性ステロイド形成抑制剤と抗アンドロゲ
ンの効果的な量を投与するステップを含む。
この発明はまた、前立腺癌を治療するのに有用な１つ
またはそれ以上の活性成分を組合せるキットまたは単一
のパッケージを提供する。キットは、（単独で、また
は、製薬上許容される希釈剤または担体との組合せで）
抗アンドロゲンと、LHRH作動薬またはLHRH拮抗薬、性ス
テロイド形成抑制剤（好ましくは、５α−還元酵素活性
の抑制剤、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性
の抑制剤または３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
活性の抑制剤）および、抗エストロゲンからなる群から
選択される少なくとも１つの付加的な活性成分（唯一
で、または、希釈剤もしくは担体との組合せで）とを提
供してもよい。
前述の活性成分はまた、投与されたとき、この発明の
組合せ療法をの結果をもたらす活性成分の組合せの同時
投与を与える医薬組成物を形成するように前述の組合せ
のいずれにおいても混合され得る。好ましくは、LHRH拮
抗薬または作動薬が使用されたとき、それは非口径で投
与される。この理由のために、他の活性成分が口からの
摂取のために処方される例では、それは別個に投与され
てもよい。
用語「性ステロイド核」はエストロゲンおよびアンド
ロゲンの核を含む。
ここで使用されるように、用語「アンドロゲン核」
は、ここに（R1［−Ｂ−R2−］xL−Ｇ）として特定され
る側鎖置換基の不在下で、去勢ラットを当該化合物（体
重100gあたり15mgを１日２回）によって処置したとき、
その腹部前立腺の重量が、７日間で、去勢ラットの対照
群に比べて少なくとも35％増加するようアンドロゲンと
して作用し得る任意の化合物を含む。処置は去勢の日か
ら開始されるべきである。この段落において述べられて
いるパラメータ以外の正確な検査は1987年、ラブリエ
他、ステロイド生化学誌、28、379−384において報告さ
れているものである。
ここで使用されるように、用語「エストロゲン核」
は、ここに（R1［−Ｂ−R2−］xL−Ｇ）として特定され
る側鎖置換基の不在下で、卵巣が切除されたラットを当
該化合物（体重100gあたり0.5mgを１日２回）によって
処置したとき、その子宮の重量が、７日間で、卵巣切除
ラットの対照群に比べて少なくとも100％増加するよう
エストロゲンとして作用し得る任意の化合物を含む。処
置は、去勢の日に開始すべきである。この段落で述べら
れているパラメータ以外の正確な検査は1988年、シマー
ド（Simard）他、Mol.Endocrinol.2:775−784において
報告されているものである。
以下の慣例はここで述べられている構造式にあてはま
る。特に反対に指定されない限り、置換基は、αまたは
βの立体化学を有するか、または結合が許容するなら
ば、α位置において１置換、かつβ位置において別の置
換を示してもよい。任意の二重結合の存在は互いに独立
している。すべての構造体はその塩を含む。置換基が示
されていず、または、表されていない、いかなる性ステ
ロイド核の原子も、置換が、ここに規定されるように、
「性ステロイド核」として核が作用するのを妨げない限
り、必要に応じて置換されてもよいし、規定された置換
基を有するこれらの原子は、それらの結合価がさらに他
の置換を許容すれば、他の置換基によってさらに任意に
置換されてもよい。ここで使用されているように、用語
「低級」は化学的部位を表しているときは、８またはそ
れより少ない原子を有する部位を意味する。たとえば、
「低級アルキル」はC1〜C8アルキルを意味する。２つ以
上の原子のいかなる部位も、特定されない限り、直鎖ま
たは分枝鎖であってもよい。
用語「性ステロイド形成抑制剤（阻害剤）」はアンド
ロゲンおよびエストロゲンの両方の形成抑制剤（阻害
剤）を含み、かつ活性性ステロイドまたはそれらの前駆
体の生合成を抑制するいかなる化合物をも包む。性ステ
ロイド形成抑制剤がそれによって作用する１つの機構
は、天然の性ステロイド（たとえばジヒドロテストステ
ロン）、17β−エストラジオールおよびアンドロスト−
５−エン−３β−17β−ジオールまたはこのような性ス
テロイドに対する前駆体（たとえばアンドロステンジオ
ン）の生産を触媒する酵素を阻害することによるもので
ある。このような性ステロイド形成抑制剤の例は、たと
えば、５α−還元酵素、３β−ヒドロキシステロイド脱
水素酵素、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素また
はアロマターゼの酵素活性を阻害することができる化合
物である。
好ましい実施例の詳細な説明 好ましい局面では、前立腺癌のための組合せ療法は、
直接または間接に、前立腺癌の増殖に導き得る様々な異
なった機構を抑制するのに効果的な活性成分を投与する
ことを含む。好ましくは、前立腺癌増殖に導く生物学的
活性の抑制は、他の所望される生物学的活性を実質的に
抑制することなく選択的に進行する。治療の副作用はし
たがって最小限に止められる。
前立腺アンドロゲン受容体の活性は前立腺癌細胞の増
殖を刺激する。ここに説明されているように、抗アンド
ロゲンでこれらの受容体を封鎖することによって増殖は
抑制され得る。少なくとも１つの性ステロイド生合成抑
制剤を投与することによって受容体を活性化するのに利
用可能なアンドロゲンの濃度を減少することによって、
増殖はまた、抑制され得る。５α−還元酵素の抑制剤は
テストステロンのジヒドロテストステロン（DHT）への
変換を妨げる。これはとくに好ましい性ステロイド生合
成抑制剤であり、なぜならテストステロンレベルを減少
することなくDHTレベルを選択的に減少するからであ
る。DHTはテストステロンよりもはるかに高程度に前立
腺癌増殖を刺激する。またDHTの不在はテストステロン
の不在よりも好ましい生物学的機能を妨害することがよ
り少ない。多くの患者にはテストステロン生産の阻害も
また適当である。
エストロゲンもまた前立腺癌増殖を増加させ得るとい
うことが信じられている。理論によって束縛されること
を意図せずに、エストロゲンはアンドロゲン受容体の数
を増加させることに少なくとも関与するようであり、か
つエストロゲン受容体と結合することによって直接、前
立腺癌増殖を刺激し得る。エストロゲンが前立腺癌増殖
に寄与する機構にかかわらず、エストロゲン活性の抑制
を含む組合せ療法が、雄においてエストロゲンから十分
に独立した必要な生物学的機能を抑制することなく、治
療の有効性を高めることができることが見出された。
図１において示されているのは、様々な薬剤、酵素お
よびホルモンの作用の部位の概略的表示である。以下の
省略形が使用され、ERはエストロゲン受容体であり、AR
はアンドロゲン受容体であり、DHEAはデヒドロエピアン
ドロステロン、Δ５−ジオールはアンドロスト−５−エ
ン−３β,17β−ジオールであり、Δ４−ジオンはアン
ドロステンジオンであり、DHTはジヒドロテストステロ
ンであり、抗−Ａは抗アンドロゲンであり、抗−Ｅは抗
エストロゲンであり、AROはアロマターゼであり、３β
−HSDは３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素であ
り、Δ５−Δ４はイソメラーゼであり、17β−HSDは17
β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素であり、１は抗ア
ンドロゲンであり、２は５α−還元酵素活性の抑制剤で
あり、３は17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性
の抑制剤であり、４は抗エストロゲンであり、５はアロ
マターゼ活性の抑制剤であり、６は３β−HSD活性の抑
制剤である。
図１を参照して、＋はアンドロゲン受容体レベルにお
ける増加を意味する。図１から見られ得るように、アン
ドロゲン受容体の刺激が前立腺癌増殖を刺激することが
示され、また、それゆえ、妨げられるべきである。さら
に、エストロゲン受容体の刺激はアンドロゲン受容体の
上昇するレベルを導き、かつこうして、さらに、前立腺
癌増殖への直接の刺激効果をもたらす。エストロゲンの
作用は、したがって、妨げられるべきである。末梢組織
におけるΔ４−ジオンとDHEAからの性ステロイド形成の
阻害剤は副腎グルココルチコイド形成の抑制を引起こさ
ない。たとえば、コルチゾールおよびアルドステロン生
産は抑制されず、かつそれらの抑制に起因し得るであろ
う顕著な合併症が避けられる。性ステロイド形成の所望
される抑制は、こうして、選択的にアンドロゲンおよび
エストロゲンに向けられる。
アンドロゲン受容体の活性を抑制する方法は、受容体
部位に対する親和性を有する効果的な抗アンドロゲン化
合物が受容体部位に結付いて、かつアンドロゲンが部位
に結付き部位を活性化するのを妨げるような抗アンドロ
ゲン化合物での治療である。純粋な拮抗薬になる傾向が
あり、かつ作動的活性を有さない抗アンドロゲンを選択
することは重要である。さもなければ、アンドロゲンか
ら受容体部位を封鎖する抗アンドロゲンはそれ自身が部
位を活性化するかもしれない。好ましい抗アンドロゲン
は以下において詳しく論じられる。すべての受容体部位
を封鎖するのは非常に困難であるので、前立腺癌組織に
おけるアンドロゲン受容体を活性化するのに利用可能な
アンドロゲンの濃度を同時に減少させることが望まし
い。したがって、睾丸によるアンドロゲンの分泌を抑制
することが望ましい。これは、外科的な睾丸摘出を含む
が、しかし、これに限らない知られた様々な技術によっ
て、または、LHRH作動薬または拮抗薬を投与することに
よって達成されてもよい。たとえば、LHRH類似体は、生
物活性黄体形成ホルモン、アンドロゲンを生産し分泌す
ることを精巣に引起こすのに必要なホルモンおよび末梢
組織においてアンドロゲンに変換され得る他のホルモン
の生産を止めるのに効果的な態様で作用する。いくらか
の患者には、十分に強力な抗アンドロゲンおよび性ステ
ロイド生合成阻害剤が投与されれば精巣ホルモンの分泌
を抑制するのは不必要であり得る。
図１から理解されるように、副腎から放出された多数
のホルモン（特にDHEAおよびΔ４−ジオン）は様々な生
物学的径路によって末梢組織においてアンドロゲンおよ
びエストロゲンに変換され得る。最も強力な生産された
アンドロゲンはDHTである。したがって、テストステロ
ンのより強力なアンドロゲンDHTへの変換を妨げる５α
−還元酵素の抑制剤を含むことは非常に望ましい。
末梢組織では、DHTに加えて、前駆体DHEAおよびΔ４
−ジオンがエストロゲンΔ５−ジオールおよびエストラ
ジオールに変換され得る。Δ５−ジオールおよびエスト
ラジオールと同様にテストステロンの形成をも妨げる17
β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤を有する
ことが望ましい。さらに、Δ４−アンドロステンジオン
がエストロンに変換され、それからエストラジオールに
なり得るので、この変換に寄与する酵素、アロマターゼ
の活性を阻害するのは有用であり得る。３β−HSDの抑
制剤のような他の性ステロイド形成抑制剤もまた使用さ
れる。しかしながら、前述のように、３β−HSDが末梢
組織において阻害されているときは、副腎においても同
様の抑制が行なわれ、こうしてグルココルチコイドおよ
び鉱質コルチコイドの低分泌を導くこともまたあるよう
である。このような化合物が使用されたとき、不可欠な
グルココルチコイドおよび、しばしば、鉱質コルチコイ
ドが療法の一部として加え戻されるべきである。
生理学的な濃度におけるエストロゲンはヒトの前立腺
癌細胞株LNCaPの増殖を刺激することが知られている。
エストロゲンのこの効果は、しかしながら、ここに記述
されている抗エストロゲンの化合物によって抑制されて
もよい。
１つの実施例では、この発明は、治療上効果的な量の
抗アンドロゲンを投与するステップと、その分子構造の
一部として一般構造Ｉ の置換されたまたは非置換のエストロゲン核を有する性
ステロイド形成の抑制剤の治療上効果的な量を投与する
ステップとを含む前立腺癌を治療する方法を提供し、 点線は任意のπ結合を表し、かつ前記化合物はその分子
構造の別の一部として、７、14、15、16、17からなる群
から選択される少なくとも１つの位置において（好まし
くは７α、15α、または17α）前記一般構造Ｉの環炭素
への側鎖置換を含み、前記側鎖は、上で規定されている
ように、式−R1［−Ｂ−R2−］Ｌ−Ｇからなり、一般構
造Ｉはさらに、15−ハロ,16−ハロ,15,16架橋原子（好
ましくは炭素）、14,15架橋原子（好ましくは酸素）、
および16−π−結合された低級アルキルからなる群から
選択された少なくとも１つの置換を含む。
ある実施例では、この発明において利用される抗アン
ドロゲンが一般式 によって表され得、 ここにおいて点線は任意の二重結合を表し、R10は水素
または低級アルキルであり、R13はβ位において、不在
か、水素またはメチルであり、 Ｒ17（α）は水素、ヒドロキシル、低級アルカノイル
オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルケニル、
ハロ（低級）アルキニル、フッ素置換された芳香族環、
およびＲ17（β）とともに、 を形成する部位からなる群から選択され、 Ｒ17（β）は、ヒドロキシル、（C1−C20）アルカノ
イルオキシ、（C3−C7）アルケノイルオキシ、（C3−
C7）アルキノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイ
ルオキシ、シクロアルケニルオキシ、１−アルキルオキ
シ−アルキルオキシ、１−アルキルオキシシクロアルキ
ルオキシ、アルキルシリルオキシ、カルボキシル、アル
カノイルおよびＲ17（α）とともに、 を形成する部位からなる群から選択される。
この発明の組合せ療法において有用な抗アンドロゲン
はまた、フルタミド（商標名EULEXINで、ニュージャー
ジー（New Jersey）、ケニルワース（Kenilworth）、
スケリング−プラウ・コーポレーション（Schering−Pl
ough Corp.）から入手可能）、ニルタミド（Nilutamid
e）（商標名ANANDRONで、フランス（France）、パリ（P
aris）のローセル（Roussel）から入手可能）、酢酸シ
プロテロン（商標名ANDROCURでベルリン（Berlin）、シ
ェリング（Schering）AGから入手可能）、英国（Englan
d）、マクレスフィールド（Macclesfield）、ICI製薬会
社（ICI Pharmaceuticals）から入手可能なカソデック
ス（Casodex）を含むが、これらに限られない。好まし
くは、抗アンドロゲンは、その分子構造の一部として、
置換されたまたは非置換のアンドロゲン核を有し、かつ
その分子構造の別の一部として、上で規定されたように
側鎖−R1［Ｂ−R2−］xL−Ｇを有する。好ましい化合物
の多数の合成はこれと同じ日に作成されている「性ステ
ロイド活性の抑制における使用のためのアンドロゲン誘
導体（Androgen Derivatives for use in the in
hibition of sex steroid activity）」 の名称のラブリエおよびメランド（Ｍrand）の米国特
許出願において述べられており、その完全な開示は、こ
こで完全にあたかも述べられているように、引用により
援用される。好ましい抗アンドロゲンは であり、それは以下で述べられるように合成され得る。
例１ Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（17′β−ヒドロキシ−
４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル）ウ
ンデカンアミド（EM 101）（5,x＝10）（スキーム１）
の合成 17β−アセトキシ−７α−（11′−ヒドロキシウンデカ
ニル）−４−アンドロステン−３−オン（２） アルゴン雰囲気の下で、マグネチックスターラーを有
する炎乾燥された器具において、無水THF（150ml）にお
ける11−ブロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエ
ーテル（25g、74mmol）の溶液は滴状にヨウ素活性化マ
グネシウム（1.9g）に添加された。混合物は室温で１夜
おかれそれから−30度に冷却されかつ無水塩化銅（0.3
g）が速やかに添加された。この温度での45分の攪拌の
後、無水THF（100ml）における市販の4,6−アンドロス
タジエン−17β−オール−３−オンアセテート（１）
（10g、30.5mmol）が４時間の間滴状で添加された。35
分後、酢酸（6ml）および水（100ml）が添加された。混
合物は室温に到達させられかつ一夜攪拌された。その
後、有機化合物はエーテル（３×）で抽出された。有機
相は水で洗浄され硫酸マグネシウムで脱水されかつエパ
ポレートされた。残渣は酢酸（35ml）内で溶解されかつ
水（100ml）は室温で48時間置かれた。それから、有機
化合物はエーテル（３×）で抽出された。有機相は飽和
重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄され、硫酸マグネ
シウムで脱水されかつエバポレートされた。生成物はシ
リルカゲル乾燥カラムクロマトグラフィー（キーゼルゲ
ル（Kieselgel）、60F254、メルク（Merk）、0.063−0.
200mm、150g）によって精製された。塩化メチレンおよ
び酢酸エチル（20:1 v/v）の混合物での溶出液は無色
の油として17β−アセトキシ−７α−（11′−ヒドロキ
シウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（2
a、1.46g、2.8mmol、9.2％）を与え、すなわち、IRν
maxニート 3450,1740,1685,1620および1245cm-1;NMR
0.84（s,3H,18′−CH3）,1.21（s,3H,19′−CH3）,2.05
（s,3H,OCOCH3）,3.61（t,2H,J＝6.59Hz,H−C.1′）,4.
61（t,1H,J＝7.69Hz,H−C.17）および5.73（s,1H,H−C.
4）、かつ17β−アセトキシ−７β−（11′−ヒドロキ
シウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（2
b、0.9g、1.7mmol、5.6％）を無色の油として与えた。
11−（17′β−アセトキシ−４′−アンドロステン−
３′−オン−７′α−イル）ウンデカン酸（３） ５分間の攪拌の下、アセトン（50ml）に溶解されかつ
０度に冷却された17β−アセトキシ−７α−（11′−ヒ
ドロキシウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オ
ン（2a、800mg、1.6mmol）にJonesの試薬（8Nクロム酸
溶液）（0.283ml）の溶液が添加された。15分後、イソ
プロパノール（0.5ml）が添加され、それに続いて水が
添加されかつ混合物が酢酸エチル（３×）で抽出され
た。有機相は塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで脱水
されかつ減圧下で乾燥するまでエバポレートされた。粗
11−（17′β−アセトキシ−４′−アンドロステン−
３′−オン−７′α−イル）ウンデカン酸（３）（740m
g）は精製なしで次のステップにおいて使用された。
Ｎ−ブチル−,N−メチル−11−（17′β−アセトキシ−
４′−アンドロステン−３′オン−７′α−イル）ウン
デカンアミド（４） 攪拌の下、無水塩化メチレン（8ml）において−10度
で冷却された上記のウンデカン酸誘導体３（390mg、0.7
8mmol）にトリイソブチルアミン（240μｌ）およびイソ
ブチルクロロホルメート（140μｌ）が添加された。30
分後、Ｎ−メチルブチルアミン（1.8ml）が添加されか
つ混合物が室温で１時間攪拌された。塩化メチレンが添
加された。有機溶液は1N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液でかつ最後に水で洗浄され、硫酸マグネシウムで
脱水させられかつ乾燥するまでエバポレートされた。残
渣はシリカゲル（キーゼルゲル、60F254、メルク、0.06
3−0.200mm、20g）でクロマトグラフされた。ジエチル
エーテルおよび塩化メチレン（1:20、v/v）の混合物で
の溶出液は無色の油としてＮ−ブチル,N−メチル−11−
（17′β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−
オン−７′α−イル）ウンデカンアミド４（アルコール
（2a）に対して230mg、0.39mmol、46％）を与え、すな
わち、IRνmaxニート 1740,1680,1640および1240cm-1;
NMR 0.84（s,3H,18′−CH3）,0.95（t,3H,J＝6.93Hz,N
−（CH2）３（CH3）,1.21（s,3H,19′−CH3）,2.04（s,
3H,OCOCH3）,2.91および2.97（2s,3H,N−CH3）,3.26お
よび3.26（2t,2H,J＝7.86Hz,N−CH2C3H7）,4.61（t,1H,
J＝8.42Hz,H−C.17′）および5.72（s,1H,H−C,4′）．
である。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（17′β−ヒドロキシ−
４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル）ウ
ンデカンアミド（５）（EM101）である。
上記のアセトキシアミド４（170mg、0.29mmol）はメ
タノール（20ml）および６％炭酸カリウム（2ml）内に
溶解されかつ65度で200分加熱された。冷却の後、酢酸
（1ml）および水（150ml）が添加されかつ混合物は酢酸
エチル（３×）で抽出された。有機相は水で洗浄され、
硫酸マグネシウムで脱水されかつ乾燥するまでエバポレ
ートされた。残渣はシリカゲル乾燥カラムクロマトグラ
フィー（キーゼルゲル、60F254、メルク、0.063−0.200
mm、20g）で精製された。ジエチルエーテルおよび塩化
メチレン（1:9、v/v）の混合物での溶出液は無色の油と
してＮ−ブチル−Ｎ−メチル−11−（17′β−ヒドロキ
シ−４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（EM101、94mg、0.17mmol、58
％）を与え、すなわち、IRνmax（ニート）3400,1670お
よび1640cm-1;NMR 0.80（s.3H,18′−CH3）,0.95（t,3
H,J＝6.75Hz,N−（CH2）3CH3）,1.21（s,3H,19′−C
H3）,2.91および2.97（2s,3H,N−CH3）,3.25および3.35
（2t,2H,J＝7.3Hz,N−CH2C3H7）,3.67（t,1H,J＝8.18,H
−C.17′）および5.72（s,1H,H−C.4′）であった。
この発明の組合せ療法に有用な性ステロイド形成抑制
剤は５α−還元−酵素活性の抑制剤、17β−ヒドロキシ
ステロイド脱水素酵素活性の抑制剤、３β−ヒドロキシ
ステロイド脱水素酵素活性の抑制剤およびアロマターゼ
活性の抑制剤を含むがそれらに制限されるものではな
い。
典型的に適当な５α−還元酵素抑制剤はMK−906、メ
ルク、シャープアンドドーム（Sharp＆Dohme）（Mc Co
nnellら、J.Urol.141:239A、1989）の製品である。５α
−還元酵素の別の抑制剤は17β−N,N−ジメチルカルバ
モイル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン
−３−オン（４−MA）（ブルックス（Brooks）ら、内分
泌学（Endocrinology）109:830、1981;リアング（Lian
g）ら、内分泌学112:1460、1983）である。５α還元酵
素抑制剤として作用する他の４−アザステロイドは1984
年リアングらによるJ.Biol.chem.259の734頁から739頁
において、かつ1986年ブルックスらによるステロイド
（Steroids）47の１頁から19頁において形成され得、６
−メチレン−４プレグネン−３、20−ジオンはまた５α
−還元酵素抑制剤として説明された（1982年ペトロウ
（Petrow）による、J.Endocrinol.95の311頁から313
頁）。類似の特性が４−メチル−３−オキソ−４−アザ
−５α−プレグナン−30（ｓ）カルボキシレートに対し
て説明された（カドハマ（Kadohama）らによる、1985年
J.Natl.癌研究所（Cancer Inst.）74の475頁から486
頁）。
トリロスタンおよびエポスタンは３β−ヒドロキシス
テロイド脱水素酵素活性として今まで説明され（アーン
シャウ（Ernshaw）ら、1984年Clin.Endocrinol.21の13
頁から21頁において、ロビンソン（Robinson）ら、1984
年ステロイド生化学（Biochem.）21の601頁から605頁に
おいて、ランバート（Lambert）ら、1986年Ann.Clin.Bi
ochem.23の225頁から229頁において、ポッツ（Potts）
ら、1987年ステロイド32の257頁から267頁において）か
つコルチコステロイドとの組合せにおける乳癌の治療に
成功裡に使用されてきた（バードウェル（Beardwell）
らによる、1983年癌化学療法薬理学（Cancer Chemothe
r.Pharmacol.）10の158頁から160頁において、ウイリア
ムズ（Williams）らによる1987年癌治療（Treat.）Rep.
71の1197頁から1201頁において）。
４−MA,（17β−N,N−ジエチルカルバモイル−４−メ
チル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン）は
顆粒膜細胞において３β−ヒドロキシステロイド脱水素
酵素活性を抑制するということが発見された（シャン
（Chan）らによる1987年Biochem.Biophys.Res.Commun.1
44の166頁から171頁において）。エポスタンは妊娠した
ヤギにおける３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活
性を抑制するものとして示されてきた（テイラー（Tayl
or）による、1987年J.Endocrinol.113の489頁から493頁
まで）。
17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の好まし
い抑制剤は以下のものを含むがそれらに制限されるもの
ではない。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−
３′,17′β−ジヒドロキシエストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM139"） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−11−（16′α−クロロ−
３′,17′α−ジヒドロキシエストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM170"） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′,17′α−ジヒドロキシエストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM171"） EM139、EM170およびEM171に対するある合成スキーム
の例が以下に述べられる（例２ならびにスキーム２およ
び３を見よ）。当業者は合成類似化合物に対する類似ス
キームを理解するであろう。
例２ 好ましい性ステロイド活性抑制剤の合成 出発化合物、Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３−
ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,
3′,5′（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカ
ンアミド（14a）（スキーム２）の合成。
19−nor−テストステロンアセテート３−エノールアセ
テート（７） ドリエライト乾燥チューブが備えられた器具におい
て、無水酢酸（200ml）、ピリジン（32ml）およびアセ
チルクロリド（320ml）における19−nor−テストステロ
ン（６）（100g;0.365mole）の溶液は磁気攪拌の下で還
流によって３時間加熱され、それから真空下で乾燥する
まで濃縮された。乾燥残渣は無水エタノールへと粉砕さ
れ、濾過されかつ少量ずつの無水エタノールで洗浄され
た。乾燥の後、19−nor−テストステロンアセテート３
−エノールアセテートが白色粉末（121.4g、収率93％）
mp.176−177℃として得られた。構造は分光学手段によ
って確認された。
17β−アセトキシ−エストラ−4,6−ジエン−３−オン
（８） 窒素の下で、１時間を越えて、０℃でのDMF（330ml）
および水（7.2ml）の混合物におけるエノールアセテー
ト（121g;0.337mole）の冷却された懸濁液にＮ−ブロモ
スクシンイミド（63g）が添加された。結果として生じ
る溶液は０℃でさらに0.5時間攪拌された。それから炭
酸リチウム（60.8g）および臭化リチウム（30.4g）が添
加された。混合物は95℃で３時間加熱されそれから165m
lの氷酢酸を含む1.7lの氷冷水へと注がれた。15時間の
攪拌の後、粗17β−アセトキシ−エストラ−4,6−ジエ
ン−３−オン（８）が濾過され、水で洗浄され、脱水器
具内で乾燥されかつイソプロピルエーテル（72g、収率6
8％、mp110℃）から２回再結晶化された。その構造は分
光学手段によって確認された。
７α−（11′−アセトキシ−ウンデシル）17β−アセト
キシエストラ−４−エン−３−オン（９） A.試薬および溶剤の調製 11−ブロモウンデカノールテトラヒドロピラニルエーテ
ル 11−ブロモ−ウンデカノール（100g、398mmol）は乾
燥エーテル（768ml）に溶解されかつ溶液は氷/H2O浴を
使用して０℃に冷却された。この溶液に対してHClガス
（2.13g、58.4mmol、26mlのHCl/エーテル）が添加され
た。
この混合物に対して、乾燥エーテル（218ml）に新た
に蒸留された3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（39.9g、43.3
ml）の溶液が90分の期間を越えて添加された。溶液はそ
れから室温で16時間を越えて攪拌された。その後、重炭
酸ナトリウムがこの混合物に添加された。残渣は濾過さ
れかつ溶剤は真空下でエバポレートされた。
生成物はそれから溶剤（112g、81％）として石油エー
テル（30−60）を使用して塩基性アルミナ（250g、Woel
m、グレードII）を介して濾過された。
B.グリニャール（Grignard）試薬 乾燥アルゴンの下での乾燥三口フラスコ（1000ml）に
おいて、マグネシウム（12.0g、494mmol）が配置されか
つヨウ素で活性化された。マグネシウムは炎で加熱さ
れ、ヨウ素を除去しかつ器具を乾燥させた。系はそれか
ら−20℃に冷却され、かつ乾燥THF（420ml）における11
−ブロモ−ウンデカノールテトラヒドロピラニルエーテ
ル（73.8g、211mmol）の溶液が滴状で添加された。混合
物は−20℃で一夜乾燥アルゴンの下で攪拌された。
混合物は乾燥氷/CCL4−アセトン浴を使用して−35℃
（±２℃）に冷却された。無水塩化銅（1.18g、12mmo
l）が添加されかつ混合物は0.5時間の期間を越えて攪拌
された。
C.グリニャール試薬の添加 上記で述べられた同じ器具（Ar、−35℃）を使用して
0.5時間の後、乾燥THF（300ml）における17β−アセト
キシエストラ−4,6−ジエン−３−オン（８）（32.0g、
102mmol）の溶液がグリニャール試薬（赤色で出現し、
かつ消失する）へと６時間を越えて滴状で添加された。
混合物はさらに１時間攪拌されかつ、冷却浴の除去の
後、酢酸（40ml）で酸性化され（約０℃）、水で希釈さ
れかつエーテル（３×）で抽出された。エーテル溶液は
飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄された。有機
相は無水硫酸マグネシウムを介して脱水されかつ減圧下
で乾燥するまでエバポレートされた。
残渣はMeOH（660ml）および5N HCl（180ml）に溶解
され、１時間と45分の間環流され、それから減圧下で濃
縮されかつ氷浴内で冷却された。混合物はそれから濾過
され白色沈殿を除去した。溶液が水で希釈されかつ塩化
メチレン（３×）で抽出された後、有機相は無水MgSO4
を介して脱水され、かつ減圧下で乾燥するまでエバポレ
ートされた。最後に、生成物（55.9g、茶色の油）はシ
リカゲル（キーゼルゲル60F254、メルク（Merck）、0.0
63−0.200mm、1500g）でクロマトグラフされた。塩化メ
チレンおよび酢酸エチル（4:1ないし1:2v/v）の混合物
での抽出液それから純粋酢酸エチルは粗７α−（11′−
ヒドロキシ−ウンデシル）−17β−ヒドロキシエストラ
−４−エン−３−オン（34.8g）を与え、それは乾燥ピ
リジン（200ml）および乾燥無水酢酸（200ml）に溶解さ
れ、室温で17時間攪拌されそれから氷水に注入された。
生成物は塩化メチレン（３×）で抽出され、1N塩酸、
水、飽和重炭酸ナトリウムおよび水（３×）で洗浄さ
れ、無水硫酸マグネシウムで乾燥されかつ濾過された。
溶剤のエバポレーションの後、グリニャール試薬の７α
−および７β−ジアセトキシエノンの混合物（35g）お
よび分解産物がヘキサンおよびジエチルエーテル（2:3v
/v）の混合物で展開されたシリカゲル（キーゼルゲル6
0、メルク、230mesh ASTM、2.0kg）でフラッシュクロ
マトグラフィーによって分画された。溶出された第１の
産物は純粋アモルファス７α−（11′−アセトキシウン
デシル）17β−アセトキシ−エストラ−４−エン−３−
オン、（９）（20.8g、39.4mmol、ジエノンからの収率
は39％であった）であった。さらなる溶出によって７β
−異性体（10）（5.4g、10.3mmol、10％）が与えられ
た。すべての構造は分光学手段によって決定された。
７α−（11′−ヒドロキシ−ウンデシル）エストラ−
1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール（11a） 乾燥アルゴンの下、乾燥アセトニトリル（150ml）に
おける７α−（11′−アセトキシウンデシル）17β−ア
セトキシ−エストラ−４−エン−３−オン（９）（17.0
g、32.4mmol）の溶液が温かいアセトニトリル（75ml）
における臭化銅（14.8g、66.2mmol）および臭化リチウ
ム（2.89g、33.6mmol）の懸濁液へと迅速に添加され
た。混合物は加熱され30分の時間を越えて還流されかつ
激しく攪拌され、それから室温で冷却された。重炭酸ナ
トリウム（50ml）の飽和水溶液が添加され、それから有
機化合物は酢酸エチル（３×150ml）で抽出された。有
機相は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウムを介して脱
水され、濾過されかつ真空下で乾燥するまでエバポレー
トされた。残渣はシリカゲル（キーゼルゲル 60F254
メルク 0.063−0.200mm;1000g）でクロマトグラフされ
た。ヘキサン−酢酸エチル（1:1 v/v）での溶出液は７
α−（11′−アセトキシ−ウンデシル）エストラ−
１′,3′,5′（10′）−トリエン−3,17β−ジオール,1
7β−アセテート（11b）（8.51g;50.3％）および出発産
物（1.33g;15％）を与えた。
上記のジアセテートフェノール（8.51g、16.2mmol）
はメタノール（90ml）および水酸化ナトリウム30％（w/
v）（9ml）に溶解された。混合物は乾燥窒素の下で90分
の間還流された。溶液はそれから真空下で濃縮されかつ
塩酸（10％v/v）で希釈された。混合物は酢酸エチル
（４×150ml）を使用して抽出されかつ酢酸エチル抽出
物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥
され、濾過されかつ真空下でエバポレートされた。エバ
ポレーションは黄色の泡として７α−（11′−ヒドロキ
シウンデシル）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,1
7β−ジオール（11a）（6.99g、98％brut）を与え、そ
の構造は分光学手段によって確認された。
３−ベンゾイルオキシ ７α−（11′−ヒドロキシウン
デシル）エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17β−オ
ール（12） 上記のトリオール（6.99g;15.8mmol）はアセトン（25
ml）および水酸化ナトリウムの水溶液（1N、19.1ml）に
溶解された。混合物は氷／水浴を使用して０℃に冷却さ
れた。塩化ベンゾイル（2.22ml、19.1mmol）はそれから
滴状で添加された。混合物は０℃で40分攪拌されかつそ
れから水で希釈された。溶液は酢酸エチル（３×）を使
用して抽出されかつ有機相は重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液でかつ最後に水で洗浄された。酢酸エチル溶液は無
水硫酸マグネシウムを介して脱水され、濾過されかつ真
空下で乾燥するまでエバポレートされた。それから、残
渣はシリカゲル（キーゼルゲル、60F254、0.063−0.200
mm;500g）でただちにクロマトグラフされた。クロマト
グラフィーが最初に溶剤として塩化メチレン（約11）を
使用し、次に純粋な３−ベンゾイルオキシ７α−（11′
−ヒドロキシウンデシル）エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−17β−オール（12）を使用して実行され、無色
の油（6.50g、75％）が塩化メチレン酢酸エチル（5:1約
11および4:1;v/v）で溶出された。その構造は分光学手
段によって確認された。
11−（３′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エスト
ラ−１′,3′,5′（10′）−トリエン−７′α−イル）
ウンデカン酸（13） Joneの試薬（8N−クロム酸溶液、6.7ml）が滴状でア
セトン（100ml）における３−ベンゾイルオキシ−７α
−（11′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−17β−オール（12）（4.3g）に添加さ
れた。30分後、イソプロパノール（40ml）が添加されか
つ混合物は真空下で濃縮された。水が添加されかつ混合
物は酢酸エチルで４回抽出された。有機相は塩水で２回
洗浄され、硫酸マグネシウムを介して脱水されかつ乾燥
するまでエバポレートされた。粗11−（３′−ベンゾイ
ルオキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン酸（13）
（3.94g）が精製なしで次のステップにおいて使用され
た。
Ｎ−ｎ−ブチル,n−メチル−11−（３′−ヒドロキシ−
17′−オキソ−エストラ−１′,3′,5′（10′）−トリ
エン−７′α−イル）ウンデカンアミド（14b） トリブチルアミン（2.18ml、9.15mmol）およびイソブ
チルクロロホルメート（1.30ml、10.0mmol）が無水CH2C
l2（100ml）に溶解されかつ−10℃で冷却された11−
（３′−ベンゾイルオキシ−17′−オキソ−エストラ−
１′,3′,5′（10′）−トリエン−７′α−イル）ウン
デカン酸（13）（3.94g、7.22mmol）に添加された。溶
液は35分間攪拌されかつＮ−メチルブチルアミン（13m
l、109.7mmol）が添加された。混合物は室温にあたため
られかつ１時間の間攪拌された。その後、CH2Cl2が添加
されかつ有機相は1N HCl、水、飽和重炭酸ナトリウム
溶液でかつ最後に水で洗浄され、無水MgSO4で乾燥さ
れ、かつ溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカゲル
でクロマトグラフィーによって精製された。EtOAc/ヘキ
サン（1.5:8.5v/v）の混合物での溶出液は無色の油とし
てＮ−ブチル,N−メチル−11−（３′−ベンゾイルオキ
シ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,5′（10′）−
トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（14a）
（4.25g、96％）を生成し、それはIRν（ニート）175
0、1725および1640cm-1であった。上で説明されたベン
ゾイルオキシアミド（341mg、0.54mmol）はメタノール
（10ml）に溶解されかつ０℃で冷却された。これに続い
て、2N NaOH（5ml）が添加されかつ混合物は０℃で60
分の間攪拌された。溶液は1N HClで中和されかつCH2Cl
2で抽出された。有機相は無水MgSO4で乾燥され、かつ溶
剤は減圧下で除去された。残渣はシリカゲルでクロマト
グラフィーによって精製された。EtOAc/ヘキサン（3:7v
/v）の混合物での溶出液は無色の油としてＮ−ブチル,N
−メチル−11−（３′−ヒドロキシ−17′−オキソ−エ
ストラ−１′,3′,4′（10）−トリエン−７′α−イ
ル）ウンデカンアミド（14b）（284mg、97％）を生成
し、それはすなわち、1H−NMRσ（CDCl3）0.91（s,3H,1
8′−CH3）,2.76app（d,1HJ＝16,3Hz,ABX系の一部,6′
−Ｈ）2.96および2.98（2s,3HN−CH3）,3.27および3.38
（2tapp,2H,J＝7.5Hz,N−CH2−）,6.63（ブロードs,1H,
4′−Ｈ）,6.70（ブロードd,1H,J＝8.5Hz,2′−Ｈ）,7.
12（d,1H,J＝8.4Hz,1′−Ｈ）;IRνmax（ニート）3270,
1730,1615cm-1;MS m/e 523（M+,100％）,508（M+−CH
3,32％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9,47％）であった。
16−ハロ−エストラジオールウンデカンアミド（スキー
ム３） Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（３′,17′−ジア
セトキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）,16′−テ
トラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（15） ケトンアミド14b（163mg、0.50mmol）はイソプレニル
アセテート（10ml）に溶解された。ｐ−トルエンスルホ
ン酸（44mg）はそれから添加されかつ溶液は７時間の間
元の容積の約2/3にまで希釈されかつそれから12時間の
間還流で攪拌された。その後、溶液は氷水浴で冷却され
かつ50mlの冷却されたエーテルで抽出された。エーテル
は冷却された飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄され
た。有機相は無水MgSO4で乾燥されかつ溶剤は減圧下で
除去された。残渣は溶出液としてベンゼン−ジエチルエ
ーテル（3:7v/v）の混合物を使用してアルミナ（15mm×
50mmアルミナWoehlm中性、活性II）を介して濾過され
た。溶剤は減圧下で除去されかつ、残渣はシリカゲルで
フラッシュクロマトグラフィーによって精製された。Et
OAc/ヘキサン（1:4v/v）の混合物での溶出液は無色の油
としてＮ−ブチル,N−メチル−11−（３′,17′−ジア
セトキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）,16′−テ
トラエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（15）（24
4mg、80％）を生成し、、それらは、1H−NMRσｍ（CDCl
3）0.92（s,3H,18′−CH3）,0.92および0.95（2t,3H,J
＝7.0Hz,N（CH2）3CH3）,2.18（s,3H,17′−OCOCH3）,
2.28（s,3H,3′−OCOCH3）,2.76app（d,1H,J＝16.1Hz,A
BX系の一部,6′−Ｈ）,2.90および2.96（2s,3H,N−C
H3）,3.26および3.35（2tapp,2H,J＝7.6Hz,N−CH2−）,
5.52（m,1H,16′−Ｈ）,6.80（ブロードs,1H,4′−
Ｈ）,6.85（dd,1H,J1＝9.1HzおよびJ2＝3.0Hz,2′−
Ｈ）,7.27（d,1H,J＝9.1Hz,1′−Ｈ）;IRνmax（ニー
ト）1750,1635,1200cm-1;MS m/e 607（M+,2％）,5（M
+−COCH2,100％）,550（M+−COCH2−CH3,13％）,523（M
+−2COCH2,45％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,55％）,1
29（C4H9（CH3）NCOCH3 +,38％）,114（C4H9（CH3）NC
O+,60％）,86（C4H9（CH3）N+,25％）,C38H57O5N607.42
39は計算された正確な分子量，測定値は607.4234であっ
た。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′ア
セトキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,4′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（1
6,X＝Cl） 酢酸における酢酸ナトリウム（2.6当量）の溶液およ
び水（1:11.3v/v）が5mlのアセトンに溶解されたジアセ
テートアミド15に添加されかつそれから、ｔ−ブタノー
ル（4ml）から調製された次亜塩素酸ｔ−ブチル（1e
q.）およびJavel水（Javex6.1％、50ml）で処理され
た。透明の溶液は55℃に温められ、かつ１時間攪拌され
た。その後、溶剤は乾燥するまでエバポレートされた。
残渣はエーテル（100ml）に溶解されかつ水（20ml）が
添加された。有機相は水で洗浄され、無水MgSO4で脱水
されかつ乾燥するまでエバポレートされた。残渣はEtOA
c/ヘキサン（3:7v/v）の混合物で実行されたシリカゲル
でのクロマトグラフィーによって精製され無色の油とし
てＮ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′
−アセトキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,3′,4′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
16,X＝C1）（115mg、89％）を与え、それらは1H−NMRν
（CDCl3）0.92および0.95（2t,3H,J＝7.0Hz,N（CH2）3C
H3）,0.96（s,3H,18′−CH3）,2.28（s,3H,3′−OCOC
H3）,2.80app（d,1H,J＝16.6Hz,ABX系の一部,6′−Ｈ）
2.90および2.96（2s,3H,N−CH3）,3.24および3.35（2t
app、2H,J＝7.4Hz,−Ｎ−CH2−）,4.46（d,1H,J＝6.6H
z,16′β−Ｈ）,6.82（ブロードs,1H,4′−Ｈ）,6.86
（dd,1H、Ｊ＝9.1HzおよびJ2＝,2.6Hz,2′−Ｈ）,7.29
（d,1H,J＝9.1Hz,1′−Ｈ）;IRνmax（ニート）1750,16
40,1205cm-1;MS m/e 601,599（M+,24％,68％）,142
（C2H4CON（CH3）C4H9 +,100％）,114（C4H9（CH3）NC
O+,93％）であった。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16α−クロロ−３′,1
7′−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′（10′）
−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“EM13
9"）および（“EM170"） アルゴンの下での無水テトラヒドロフラン（THF）（1
0ml）におけるハロケトンアミド（16、Ｘ＝C1）の攪拌
された溶液は２−プロパノール／ドライアイス浴で−70
℃に冷却された。リチウムアルミニウム混成物（2eq.）
の1.0Mの溶液がそれから滴状で添加された。30分後、反
応によって５分の間０℃へとゆっくりと戻り、それから
THF−EtOAc（5ml）（1:1v/v）の混合物の滴状の添加に
よって失活されかつ（10％）HClでpH〜４で酸性化され
た。混合物は室温で５分間攪拌されそれからEtOAcで抽
出された。有機相は水で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥さ
れかつ減圧下でエバポレートされた。残渣は溶出液とし
てEtoOAc/ヘキサン（4:6v/v）の混合物でのシリカゲル
でクロマトグラフされ、 Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−３′1
7′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′（1
0′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカアミド（“E
M170"） （15mg、29％）を無色の油として得、分析サンプルは
HPLC精製によって得られ、それらは1H−NMRσ（CDCL3,4
00MHz）0.79（s,3H,18′−CH3）,0.93および0.96（2t,3
H,J−7.3Hz,N（CH2）3CH3）,2.80（2H,J6、６＝17.1Hz
およびJ6、７＝4.5Hz,Δσ＝24.34（Hz、ABX系、６′−
Ｈ）,2.94および2.99（2s,3H、Ｎ−CH3）,3.26（dd,J1
＝7.6HzおよびJ2＝7.4Hz）ならびに3.32−3.43（ｍ）４
−｛2H,−Ｎ−CH2−｝,3.71（d,1H,J＝4.5Hz,17′β−
Ｈ）,4.63（ddd,1H,J16,15＝10.2Hz,J16,17−＝4.5Hzお
よびJ16,153.9Hz,16′β−Ｈ）,6.50（d,1H,J＝24Hz,
3′−OH）,6.60（d,1H,J＝2.5Hz,4′−Ｈ）,6.66（dd,1
H,J1＝8.4HzおよびJ2＝2.5Hz,2′−Ｈ）,7.14（d,1H,J
＝8.5Hz,1′−Ｈ）;IRνmax（ニート）3300,1615,1495c
m-1;MS m/e561,559（M+,40％,100％）,523（M+−HCl,2
0％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,44％）,114（C4H9（C
H3）CNO+,37％）;C34H54O3N35C1559.3785は計算された
正確な分子量，測定値は559.3821、−さらに− −Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−クロロ−
３′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM139"） （25mg、55％）を無色の油として得、分析サンプルは
HPLC精製によって得られ、それらは、1H−NMRσ（CDC
l3、400MHz）,0.81（s,3H,18′−CH3）,0.93および0.96
（2t,3H,J＝7.3Hz,（CH2）3CH3）,2.78（2H,J6,6＝16.2
HzおよびJ6,7＝4.5Hz,Δ５＝24.34Hz,ABX系,6′−Ｈ）,
2.94および2.99（2s,3H,N−CH3）,3.27（dd,J1＝7.6Hz
およびJ2＝7.5Hz）ならびに3.31−3.45（Ｍ）［2H,−Ｎ
−CH2−］,3.86（dd,1H,J17,17−OH＝3.4HzおよびJ17,
16＝5.9Hz,17′α−Ｈ）,4.11（ddd,1H,J16,15＝10.8H
z,J16,17＝5.9Hzおよび4.11（ddd,1H,J16,15＝10.8Hz,J
16,17＝5.9HzおよびJ16,15＝2.5Hz,16′β−Ｈ）,6.56
（d,1H,J＝19.7Hz,3′−OH）,6.61（d,1H,J＝2.5Hz,4′
−Ｈ）,6.66（dd,1H,J1＝8.4HzおよびJ2＝2.6Hz,2′−
Ｈ）,7.13（d,1H,J＝8.4Hz,1′−Ｈ）;IRνmax（ニー
ト）3320,1615,1490cm-1;MS m/e 561,559（M+,38％,1
00％）,523（M+−HCl,16％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9
+,80％）,114（C4H9（CH3）NCO+,76％）;C34H54O3N35Cl
559.3785は計算された正確な分子量，測定値は559.3825
であった。
Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′−アセトキシ−17′−オキソ−エストラ−１′,
3′,5′−（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデ
カンアミド（16,X＝Br） 50mg（0.6mmol）の酢酸ナトリウム、1.6mlの酢酸、0.
04mlの水および63.9mg（0.02ml、0.40mmol）の臭素から
なるブロム化した溶液が10mlの酢酸に溶解された上記の
ジアセテート15（244mg、0.40mmol）に10分以内の攪拌
でかつ室温で滴状で添加された。この反応の経過の間、
赤色が出現しかつ消失した。その溶液に対して、50mlの
エーテルが添加されかつ有機相が水（４×50ml）でかつ
それに続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×50ml）で
かつ最後に水（３×50ml）で洗浄された。合わされた相
は無水硫酸マグネシウムを介して乾燥されかつ溶剤は真
空で除去された。残渣はシリカゲル（キーゼルゲル、60
F254、メルク、0.063−0.200mm）でクロマトグラフされ
た。ヘキサン−エチルアセテート（4:1v/v）の混合物で
の溶出液は無色の油（201mg、78％）としてＮ−ブチル,
N−メチル−11−（16α−ブロモ−３′−アセトキシ−1
7′−オキソ−エストラ−１′,3′,5′（10′）−トリ
エン−７′−α−イル）ウンデカンアミド（16,X＝Br）
（201mg、78％）を生成し、無色の油としては、それ
は、1H−NMR ｏ（CDCl3）,0.94（s,3H,18′−CH3）,2.
28（s,3H,3′−OCOCH3）,2.82app（d,1H,J＝16.4Hz,ABX
系の一部分,6′−Ｈ）,2.90および2.96（2s,3H,N−C
H3）,3.24および3.25（2tapp,2H,J＝7.7Hz,−Ｎ−CH
2−）,4.58（t,1H,J＝3.6Hz,16β−Ｈ）,6.82（ブロー
ドs,1H,4′−Ｈ）,6.88（dd,1H,J＝8.0HzおよびJ2＝4.0
Hz,2′−Ｈ）,7.29（d,1H,J＝8.0Hz,1′−Ｈ）;MS m/e
644（M+,7％）,565（M+−Br,77％）,522（M+−Br−CO
CH2,55％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,67％）,114（C4
H9（CH3）NCO+,66％）,88（100％）であった。
Ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16,α−ブロモ−３′,1
7′−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3,4′（10′）−
トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“EM10
5"）および（“EM1 71"） アルゴンの下での無水テトラヒドロフラン（10ml）に
おけるブロモケトンアミド16（Ｘ＝Br）（295mg、0.46m
mol）の溶液は−70℃に冷却されかつエーテル（0.92m
l、0.92mmol）における1.0mのリチウムアルミニウム混
成物の溶液は迅速な磁気攪拌で滴状で添加された。30分
後、THF−酢酸エチル（1:1v/v）の混合物の滴状の添加
によって反応が失活されかつ10％塩酸によって酸性化さ
れた。混合物は室温で５分間攪拌され、それから酢酸エ
チルで抽出された。有機相は水で洗浄され、無水硫酸ナ
トリウムで脱水されかつ減圧下で乾燥するまでエバポレ
ートされた。残渣はシリカゲルでクロマトグラフィーに
よって精製された。ヘキサン−エチルアセテート（7:3v
/v）の混合物での溶出液は以下のものを与え、すなわ
ち、 Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′,17′α−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド
（“EM171"） （63mg、21％）を無色の油として与え、1H−NMRσ（C
DCl3,400MHz）0.81（s,3H,18′−CH3）,0.93および0.96
（2t,3H,J＝7.3Hz,N（CH2）3CH3）,2.79（2H,J6,6＝16.
6Hz,J6,7＝4.7Hz,＝Δσ＝24.34Hz,ABX系,6′−Ｈ）,2.
94および2.99（2s,3H,N−CH3）,3.27（dd,2H,J1＝7.7Hz
およびJ2＝7.5Hz,−Ｎ−CH2−）,3.31−3.44（m,2H,−
Ｎ−CH2−）,3.66（dd,1H,J17,17＝1.4Hz,J17,16＝4,3H
z,17′β−Ｈ）,4.68（dt,1H,J16,17＝4.3Hz,m,J16,15
＝9.7Hz,16′β−Ｈ）,6.60（d,1H,J＝2.4Hz,4′−
Ｈ）,6.65（dd,1H,J＝8.5HzおよびJ2＝2.5Hz,2′−
Ｈ）,7.14（d,1H,J＝8.5Hz,1′−Ｈ）;IRνmax（ニー
ト）3300,1615,1495cm-1;MS m/e 605,603（M+,17
％）,523（M+−HBr,81％）,142（C2H4CON（CH3）C4H9 +,
100％）,114（C4H9（CH3）NCO+,97％）;C34H54O3N79Br
603.8289は計算された正確な分子量，測定値は603.33
04であり、 さらに、 Ｎ−ｎ−ブチル,N−メチル−11−（16′α−ブロモ−
３′,17′β−ジヒドロキシ−エストラ−１′,3′,5′
（10′）−トリエン−７α−イル）ウンデカンアミド
（“EM105"） （170mg、50％）を無色の油として与え、分析サンプ
ルはHPLC精製によって得られ、すなわち、1H−NMRσ（C
DCl3,400MHz）,0.80（s,3H,18,−CH3）,0.93および0.96
（2t,3H,J＝7.3Hz,N（CH2）3CH3）,2.80（2H,J6,6＝16.
4,J6,7＝4.6Hz,Δσ＝24.34Hz,ABX系,6′−Ｈ）,2.94お
よび2.99（2s,3H,N−CH3）,3.27（dd,2H,J1＝7.7Hzおよ
びJ2＝7.5Hz,−Ｎ−CH2−）,3.31−3.45（m,2H,−Ｎ−C
H2−）,4.02（dd,1H,J17,17＝3.7Hz,およびＪ17,16＝6.
1Hz,17′α−Ｈ）,4.15（ddd,1H,J16,15＝10.2Hz,J
16,17＝6.1HzおよびＪ16,15＝2.9Hz,16′β−Ｈ）,6.61
（d,1H,J＝2.5Hz,4′−Ｈ）,6.66（dd,1H,J＝8.4Hzおよ
びJ2＝2.5Hz,2′−Ｈ）,7.12（d,1H,J＝8.4Hz,1′−
Ｈ）;IRνmax（ニート）3320,1610,1490cm-1;MS m/e
605,603（M+,29％）,523（M+−HBr,100％）,142（C2H4C
ON（CH3）C4H9 +,70％）,114（C4H9（CH3）NCO+,60％）;
C34H54O3N79Br 603.3289は計算された正確な分子量，
測定値は603.3289であった。
この発明の組合せ療法に有用な抗エストロゲンはイン
ペリアル・ケミカル・インダストリーズ（Imperial Ch
emical Industries）から市販で利用可能であるタモキ
フェン（Tamoxifen）、およびその合成が上記に述べら
れるEM139、EM170ならびにEM171を含むが、それらに制
限されない。いくつかのステロイド拮抗薬はまた性ステ
ロイド形成の抑制剤として機能する。抗エストロゲンEM
139、EM170およびEM171はたとえば、性ステロイド形成
抑制剤として作用する二重の機能を示す。この理由のた
めに、性ステロイド形成の抑制剤およびステロイド拮抗
薬の両方ともを必要とする組合せ療法は両方の機能を達
成することが可能である単一の活性化合物（単独でかま
たは希釈剤とともに）を投与することによってなされ得
る。二重機能活性成分の別の例は抗アンドロゲンEM101
であり、それはまた性ステロイド形成に抑制の効果を示
した。
性ステロイド生合成の抑制剤は好ましくは末梢組織
（精巣外および副腎外）において作用することが可能で
ある。好ましい実施例において、抗アンドロゲンおよび
LHRH作動薬またはLHRH拮抗薬と組合せてそれは使用され
る。LHRH作動薬の使用は化学的去勢のさらに好ましい方
法である。外科的な去勢は精巣ホルモン分泌を抑制する
手段として代替的に使用され得るが、化学的去勢が好ま
しい。
「LHRH作動薬」という言葉によって、天然の黄体形成
ホルモン−放出ホルモン（LHRH）の合成類似体、以下の
構造のデカペプチドが意味され、その構造は、Ｌ−ピロ
グルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ
−セリル−Ｌ−チロシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−ア
ルギニル−Ｌ−プロリルグリシル−NH2である。
典型的な適当なLHRH作動薬は式によって示されたノナ
ペプチドおよびデカペプチドを含み、それはＬ−ピログ
ルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−
セリル−Ｌ−チロシル−Ｘ−Ｙ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−
プロリル−Ｚ、ここでＸはＤ−トリプトフィル、Ｄ−ロ
イシル、Ｄ−アラニル、イミノベンジル−Ｄ−ヒスチジ
ル、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｏ−ter−
ブチル−Ｄ−セリル、Ｄ−チロシル、Ｄ−リシル、Ｄ−
フェニルアラニルまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニルであ
りかつＹはＬ−ロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｎα−メチル
−Ｄ−ロイシル、Ｎα−メチル−Ｌ−ロイシルまたはＤ
−アラニルでありかつここでＺはグリシル−NHR1または
NHR1でありここでR1はＨ、低級アルキルまたは低級ハロ
アルキルである。低級アルキルはたとえばメチルを含
む。ハロ低級アルキルはたとえば、−CF3、−CH2CF3、
−CF2CH3などを含む。フッ素は好ましいハロゲンであ
る。
ＹがＬ−ロイシルでありかつＸがアミノ酸から選択さ
れた光学活性Ｄ−形でありかつＺがNHC2H3である好まし
いノナペプチドは［Ｄ−Trp6,des−Gly−NH2 10］LHRH
エチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Trp6）；［Ｄ−Ser−ｔ−BuO）
6,des−Gly−NH2 10］LHRH エチルアミド［Ｘ−Ｄ−Ser
（ｔ−BuO6）］；［Ｄ−Leu6,des−Gly−NH2 10］LHRH
エチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Leu6,［Ｄ−His（Bzl）6,des−
Gly−NH2 10］LHRH エチルアミド（Ｘ＝イミノベンジル
−Ｄ−His6）および［Ｄ−Ala6,des−Gly−NH2 10］−LH
RH エチルアミド（Ｘ＝Ｄ−Ala6）である。
好ましいデカペプチドは、Ｘ＝Ｄ−Trp、Ｙ＝Ｌ−ロ
イシル、Ｚ＝グリシル−NH2である［Ｄ−Trp6］、Ｘ＝
Ｄ−フェニルアラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝グ
リシル−HN2である［Ｄ−Phe6］または「Ｄ−Nal（２）
6LHRHを含み、それは［93−３−（２−ナフチル）−Ｄ
−Ala6］−LHRHであり、ここでＸ＝３（２−ナフチル）
−Ｄ−アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルであり、かつＺ＝グ
リシル−NH2である。
この発明の範囲内で有用である他のLHRH作動薬は天然
LHRHのα−アザ類似体であり、特にA.S.ダッタ（Dutt
a）らによって1978年J.Med.Chem.21、1018においてかつ
米国特許第４、100、274号においてさらに米国特許第
４、024、248号ならびに第４、118、483号に開示された
［Ｄ−Phe6,Azgly10］−LHRH、［Ｄ−Tyr（−Me）6,Azg
ly10］LHRH、および「Ｄ−Ser−（ｔ−BuO）6,Azgl
y10］LHRHである。
典型的な適当なLHRH拮抗薬はJ.Ercheggiらによる1981
年Biochem.Biophys.Res.Commun.100の915頁から920頁に
よって開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−Cl−Phe1,2,D−Ph
e3,D−Arg6,D−Ala10］−LHRH、D.H.Coyらによる1982年
内分泌学（Endocrinology）110の1445頁から1447頁によ
って開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−Cl−Phe1,2,D−Tr
p3,D−Arg6,D−Ala10］LHRH、J.J.ネスター（Nestor）
らによる1984年ステロイドBiochem.、20 9no.6Bの1366
頁によって開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−（３−（２−ナフ
チル）OAla）1,D−ｐ−Cl−Phe2,D−Trp3,D−hArg（E
t2）6,D−Ala10］LHRHおよび［Ｎ−Ac−Pro1∵Ｄ−pF−
Phe2,D−（３−（２−ナフチル）−Ala3,6］−LHRH、米
国特許第４、481、190号（J.J.ネスターら）に開示され
たLHRH拮抗薬として有用なLHRHのノナ−およびデカペプ
チド類似体、J.リビエール（Rivier）による1984年J.ス
テロイドBiochem.20（no.6B）の1365頁に開示された高
度に束縛された環状拮抗薬の類似体、環［Δ3Pro1,D−
ｐ−Cl−Phe2,D−Trp3,6,N−Me−Leu7,β−Ala10］−LH
RH、およびA.コルビン（Corbin）らによる1984年J.ステ
ロイド生化学（Steroid Biochem.）20（no.6B）の1369
頁に開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−（３−（２−ナフトピ
ル）−Ala1,D−ｐ−Ｆ−Phe2,D−Trp3,D−Arg6］LHRHで
ある。
ＹがＬ−ロイシルでありかつＸが選択されたアミノ酸
の光学活性Ｄ−形でありかつＺがNHC2H3である好ましい
ノナペプチドは［Ｄ−Trp6,des−Gly−NH2 10］LHRHエチ
ルアミド（Ｘ＝Ｄ−Trp6）；［Ｄ−Ser−ｔ−BuO）6,de
s−Gly−NH2 10］LHRH エチルアミド［Ｘ−Ｄ−Ser（ｔ
−BuO6］；［Ｄ−Leu6,des−Gly−NH2 10］LHRH エチル
アミド（Ｘ＝Ｄ−Leu6,［Ｄ−His（Bzl）6,des−Gly−N
H2 10］LHRH エチルアミド（Ｘ＝イミドベンジル−Ｄ−
His6）および［Ｄ−Ala6,des−Gly−NH2 10］−LHRH エ
チルアミド（Ｘ−Ｄ−Ala6）である。
好ましいデカペプチドはＸ＝Ｄ−Trp、Ｙ＝Ｌ−ロイ
シル、Ｚ＝グリシル−NH2である［Ｄ−Trp6］LHRH、Ｘ
＝Ｄ−フェニルアラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝
グリシル−NH2）である［Ｄ−Phe6］−LHRHまたは［Ｄ
−Nal（２）6LHRHを含み、それは［93−３−（２−ナフ
チル）−Ｄ−Ala6］−LHRHであり、ここでＸ＝３（２−
ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルでありか
つＺ＝グリシル−NH2である。
この発明の範囲内で有用な他のLHRH作動薬は天然LHRH
のα−アザ類似体であり、特に、1978年A.S.ダッタ（Du
tta）らによるJ.Med.Chem.21において1018頁においてか
つ米国特許第４、100、274号および米国特許第４、02
4、248号ならびに第４、118、483号に開示された［Ｄ−
Phe6,Azgly10］−LHRH、［Ｄ−Tyr（−Me）6,Azgly10］
LHRH、および［Ｄ−Ser−（ｔ−BuO）6,Azgly10］LHRH
である。
典型的な適当なLHRH拮抗体はJ.ErcheggiらによるBioc
hem.Biophys.Res.Commun.100、915頁ないし920頁（1981
年）によって開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−Cl−Ph
e1,2,D−Phe3,D−Arg6,D−Ala10］−LHRH、D.H.Coyらに
よる内分泌学（Endocrinology）、110の1445頁ないし14
47頁（1982年）によって開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−ｐ−
Cl−Phe1,2,D−Trp3,D−Arg6,D−Ala10］LHRH、J.J.ネ
スター（Nestor）らによるJ.ステロイド Biochem.20
9no.6B）の1366頁（1984年）によって開示された［Ｎ−
Ac−Ｄ−（３−（２−ナフチル）−OAla）1,D−ｐ−Cl
−Phe2,D−Trp3,D−hArg（Et2）6,D−Ala10］LHRHおよ
び［Ｎ−Ac−Pro1,D−pF−Phe2,D−（３−（２−ナフチ
ル）−Ala3,6］−LHRH、米国特許第４、481、190号（J.
J.ネスター（Nestor）ら）において開示されたLHRH拮抗
体として有用なLHRHのノナ−およびデカペプチド類似
体、J.RivierによるJ.STeroid Biochem.,20（no.6B）
の1365頁（1984年）によって開示された高度に束縛され
た環状拮抗体の類似体、環［Δ3Pro1,D−ｐ−Cl−Phe2,
D−Trp3,6,N−Me−Leu7,β−Ala10］−LHRH、およびA.C
orbinらによるJ.Steroid Biochem.20（no.6B）の1369
頁（1984年）によって開示された［Ｎ−Ac−Ｄ−（３−
（２−ナフチル）−Ala1,D−ｐ−Ｆ−Phe2,D−Trp3,D−
Arg6］LHRHを含む。
他のLHRH作動薬および拮抗体類似体はLHRHおよびその
類似体（B.H.Vickeryらeds,3頁−10頁（J.J.Nestor）、
11頁−22頁（J.Rivierら）および22頁−33頁（J.J.Nest
orら）においてかつLHRH作動薬に対する場合（Case）
（臨床腫瘍学（Clinical Oncology）、FurrおよびDeni
s、edes）、Baillire Tindall、第２巻、第３号、55
9頁ないし570頁、1988年）において開示される。
この発明において有用なLHRH作動薬および拮抗体は
（Freeman ＆ Co.,San Francisco,1頁，によって196
9年に発行された）「固相ペプチド合成（Solid Phase
Peptide Synthesis）」においてスチュワート（Stew
art）らによって説明された方法によって便利に調製さ
れ得るが液相合成もまた使用され得る。
この発明で使用されるノナ−およびデカペプチドは自
動ペプチド合成機の使用によっての１％の橋架けプロ−
メリ−フィールド樹脂のような固体樹脂支持体上に便利
に組み立てられる。典型的にはペプチド技術において周
知である、側鎖保護基はベンツヒドリルアミド樹脂に結
合した増殖ペプチドへのtert−ブチルオキシカルボニル
アミノ酸のジシクロヘキシルカルボジイミドで触媒され
た結合の間に使用される。tert−ブチルオキシカルボニ
ル保護基は各々の段階でトリフルオロ酢酸で除去され
る。ノナ−またはデカペプチドは樹脂から切断されかつ
HFの使用により脱保護される。粗ペプチドは通常の技
法、たとえばゲル濾過および分画クロマトグラフィーに
よって精製され、かつ任意に凍結乾燥される。またD.H.
CoyらによるJ.Med.Chem.19、423頁ないし−425頁（1976
年）を参照せよ。
この発明において、LHRH作動薬または拮抗体、５α−
還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよ
び適用可能であるときには、３β−および17β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素活性の抑制剤は局部的な、非
経口的なまたは経口手段を介して医薬組成物として投与
される。LHRH作動薬または拮抗体は非経口的に投与さ
れ、すなわち注射または鼻滴もしくは座剤による注入に
よって筋肉内に、皮下または静脈内に投与される。LHRH
作動薬または拮抗体はまた生物適合性、生物分解性ポリ
マー、たとえばポリ（d,l−ラクチド−co−グリコリ
ド）へとマイクロカプセル化または結合され得、かつ皮
下のまたは筋肉内のデポと呼ばれる技法によって皮下に
または筋肉内に注射され得、30日またはそれ以上の期間
を介してLHRH作動薬または拮抗体の継続的な、ゆっくり
した放出を与える。LHRH作動薬または拮抗体の投与の最
も好ましい経路は皮下のまたは、筋肉内のデポ注射であ
る。好ましくは抗エストロゲンは経口的に投与されるで
あろう。好ましくは、５α−還元酵素抑制剤、抗アンド
ロゲン、抗エストロゲン、３β−HSDの抑制剤および17
β−HSDの抑制剤もまた経口的に投与され得る。抗エス
トロゲン、３β−HSDの抑制剤および17β−HSDの抑制剤
もまたゆっくりした放出処方物において、たとえばポリ
（d,l−ラクチド−coグリコリド）またはインプラント
として投与され得る。
投与される各々の成分の量は病気の原因およびその酷
さ、患者の状態および年齢、各々の成分の効力ならびに
他の要因を考慮してそれに携わる臨床医によって決定さ
れる。この発明に従うと、以下の投薬の範囲が適当であ
る。
LHRH作動薬または拮抗体は一般的には、１日につき約
10ないし1500μｇの投薬範囲を考慮して、１日につき約
10から5000μｇの量で投与されかつLHRH作動薬に対して
約250（好ましくは１日につき50μｇないし500μｇ）で
ありかつLHRH拮抗体に対して１日につき約100ないし200
0μｇまでが好ましい。
この発明の最も好ましい実施例において、LHRH作動薬
または拮抗体は最初の30日の間は１日の投与量500μｇ
で皮下に投与され、かつその後患者の体重にかかわらず
250μｇの１日の投与量で皮下に投与される。LHRH作動
薬または拮抗体が投与されるとき、30日の期間につき１
回使用され、それは30日の期間につき750ないし15000μ
ｇの投与量が好ましいとされる。類似の毎日の供給投与
量は長期徐放性処方物に対して使用される。
３β−HSDおよび17β−HSDの抑制剤は好ましくは１日
につき約0.1から25mg/kgの投薬の範囲において投与さ
れ、２つに等しく分けられた投与量で１日につき200mg
が好ましいとされる。
抗エストロゲン組成物は１日につき約0.05ないし25mg
/kg体重の投薬範囲において投与され、それは２つに等
しく分けられた投与量で20mg、特に40mgが好ましいとさ
れる。
５α−還元酵素抑制剤組成物は１日につき0.1から25m
g/kgの投薬範囲において投与され、２つの均等な投与量
で１日につき50mgが好ましいとされる。
抗アンドロゲンおよびアロマターゼ抑制剤組成物は１
日につき0.5ないし25mg/kg体重の投薬範囲において投与
され、それは３つに等しく分けられた投与量で１日当り
750mgが好ましいとされる。
LHRH作動薬または拮抗体、抗エストロゲン、抗アンド
ロゲン、アロマターゼの抑制剤、17β−HSDおよび３β
−HSDの各々は別個に投与され得、また投与の様式が同
じであるとき、それらのすべてまたは少なくともそれら
のうちの２つは同じ組成において投与され得るが、いず
れの場合においてもLHRH作動薬の抗エストロゲンへの、
抗アンドロゲンへの、17β−HSDの抑制剤への好ましい
割合および日々に投与される量は約250μｇのLHRH作動
薬に対して約750mgの抗アンドロゲン、約40mgの抗エス
トロゲン、約40mgの17β−HSDの抑制剤および約40mgの
３β−HSDの抑制剤である。
前立腺癌の治療において、LHRH作動薬または拮抗体、
抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよび17β−HSDの抑
制剤の投与を組合せることによって、好ましい投薬は以
下のとおりであり、すなわち、LHRH作動薬または拮抗体
は一般的には１日につき約10ないし2000μｇで投与さ
れ、１日につき10ないし500μｇの投薬範囲を考慮する
と、１日につき50−250μｇおよび１日につき250ないし
500μｇの量が好ましいとされる。この発明のこの局面
の最も好ましい実施例において、LHRH作動薬または拮抗
体は最初の30日の間500μｇの１日の投与量で皮下に投
与されかつその後患者の体重にかかわらず250μｇの１
日の投与量で皮下に投与される。LHRH作動薬または拮抗
体が筋肉内または皮下デポ注射によって30日間に１回の
割合で投与されるとき、30日の期間につき約300から600
00（場合によっては10000）μｇの投与量が使用され、3
0日の期間につき750ないし2000μｇの投与量が好ましい
とされる。抗アンドロゲン組成物は一般的には１日につ
き約0.5ないし25mg/kg（体重）の投薬の範囲において投
与され３つに等しく分けられた投与量で１日につき400
特に750mgが好ましいとされる。抗エストロゲンならび
に17β−HSDおよび３β−HSD活性の抑制剤は１日につき
約0.1ないし25mg/kg（体重）の投薬範囲において投与さ
れ、２つに等しく分けられた投与量で100mg、好ましく
は２つに等しく分けられた投与量で50mgが好ましいとさ
れる。
LHRH作動薬または拮抗体、抗アンドロゲン、抗エスト
ロゲン、５α−還元酵素抑制剤、17β−HSDの抑制剤、
３β−HSDの抑制剤、アロマターゼの抑制剤の各々は別
個に投与され得、また投与の様式が同じであるとき、そ
れらのすべてもしくは２つまたは３つは同じ組成物中で
投与され得るが、いずれの場合においても、１日に投与
されるLHRH作動薬の抗アンドロゲンへのおよび抗エスト
ロゲンへの好ましい割合は約250mgの抗アンドロゲンに
対してかつ好ましくは40mgの抗エストロゲンに対して約
750μｇのLHRH作動薬である。
前立腺癌の療法において、この発明に従うと、LHRH作
動薬は［Ｄ−Trp6,des−Gly−NH2 10］LHRH、エチルアミ
ドであり、それは治療の最初の30日の間１日ごとに500
μｇの投与量で皮下に投与されかつその後１日ごとに25
0μｇの投与量で投与されることが好ましい。
この発明に従う前立腺癌の組合せ療法において、抗ア
ンドロゲン、抗エストロゲン、17β−HSDの抑制剤、５
α−還元酵素の抑制剤、アロマターゼの抑制剤および３
β−HSDの抑制剤、LHRH作動薬またはLHRH拮抗体の投与
は任意の順序で始められ得る。好ましくは、抗アンドロ
ゲンおよび５α−還元酵素抑制剤の投与はLHRH作動薬ま
たはLHRH拮抗体の投与が始められる前（好ましくは２な
いし４時間前）に始められる。睾丸摘出はLHRH作動薬ま
たは拮抗体を置換し得る。好ましくは、17β−HSDの抑
制剤および３β−HSDの抑制剤の投与はLHRH作動薬また
はLHRH拮抗体の投与と同じ日に始められる。しかしなが
ら、治療に当る臨床医は抗アンドロゲン、抗エストロゲ
ン17β−HSDの抑制剤および３β−HSDの抑制剤と同時に
LHRH作動薬または拮抗体の投与を開始することを選ぶか
もしれない。
睾丸が外科的に既に取除かれた患者がこの発明に従っ
て治療されるとき、療法の抗アンドロゲンおよび他の成
分の投与およびその投薬（使用されないLHRH作動薬また
は拮抗体を除く）はLHRH作動薬または拮抗体が使用され
る療法に対して指示されたものと同じである。
この発明において有用であるLHRH作動薬または拮抗体
は典型的にはアモルファス固体であり、それは水または
希酸、たとえばHCl、H2SO4、クエン酸、酢酸、マンデル
酸またはフマル酸に自由に溶解できる。皮下注射のため
のLHRH作動薬または拮抗体は約1.0mg/mlの濃度のLHRH作
動薬または拮抗体を有する5mlの減菌溶液を含むバイア
ル（vial）において供給される。
LHRH作動薬または拮抗体の典型的な医薬組成物はLHRH
作動薬もしくは拮抗体またはその製薬上許容される酸性
塩、ベンジルアルコール、リン酸緩衝液（pH6.0−6.5）
および減菌水を含む。
筋肉内または皮下デポ注射のためのLHRH作動薬または
拮抗体は生物適合性、生物分解性ポリマー、たとえばポ
リ（d,l−ラクチド−co−グリコリド）において相分離
法によりマイクロカプセル化され得、またペレット（pe
llet）へと形成され得る。ミクロスフェア（microspher
e）はそれから担体において懸濁され得、注射可能な調
製物を与えまたはデポがペレットの形状で注射され得
る。また、皮下注入または移植のための固体組成物ある
いは筋肉注射または皮下注射のための液体処方物につい
て、ラクチド−グリコリドコポリマーのような生物適合
性、生物分解性のポリマーと、Ｄ−Ser−ｔ−BuO6,Azgl
y10−LHRHのようなLHRH作動薬とを含むものは、1982年
８月25日に発行されたヨーロッパ特許出願EPA第58,481
号を参照されたい。これらの処方物はペプチドの制御さ
れた放出を可能にする。
17β−HSD、３β−HSD、アロマターゼおよび５α−還
元酵素の抑制剤は典型的には経口的投与、たとえば錠
剤、カプセルなどのような形で慣習的な方法において調
合される。この発明において有用なこれらの化合物は従
来の医薬賦形剤でたとえば、スプレー乾燥されたラクト
ースおよびステアリン酸マグネシウムで、経口的投与の
ために錠剤またはカプセルへと処方される。抗エストロ
ゲンは、この発明で使用されるときには、典型的には経
口投与のための、たとえばカプセル、錠剤のような従来
の方法で調合され、それは糖衣錠またはさらには液体形
態において、たとえば懸濁液またはシロップとしてであ
る。活性物質の１つまたはそれ以上は、別の種類の活性
剤とともにまたはそれなしでクエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウムまたは燐酸二カルシウムのような固体、微粉
担体物質およびポリビニルピロリドン、ゼラチン、また
はセルロース誘導体のような結合剤とで混合されること
によって、あるいはまたステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、「カーボワックス」またはポリ
エチレングリコールのような潤滑剤を添加することによ
って錠剤または糖衣錠の核へと構成され得る。もちろ
ん、香味改良物質は経口投与の形をとる場合に添加され
得る。
治療上の活性抗エストロゲン化合物は全混合物の約0.
5−90重量％の濃度で、すなわち上で説明された投薬の
範囲を維持するのに十分な量で存在すべきである。
さらなる形として、プラグカプセル、たとえば硬ゼラ
チン、および軟化剤または可塑剤たとえばグリセリンを
含む密封された軟ゼラチンカプセルを使用することがで
きる。プラグカプセルは活性物質を含み、それは好まし
くは、粒状の形において、たとえばラクトース、サッカ
ロース、マニトールのような充填剤、芋澱粉またはアミ
ロペクチンのような澱粉、セルロース誘導体または高度
に分散されたケイ酸との混合においてである。軟ゼラチ
ンカプセルにおいて、活性物質は好ましくは植物油また
は液体ポリエチレングリセロールのような適当な液体に
おいて溶解されるかまたは懸濁される。
経口投与の代わりに、活性化合物は非経口的に投与さ
れ得る。そのような場合において、活性物質の溶液を使
用することができ、たとえば、それはゴマ油またはオリ
ーブ油においてである。活性物質の１つまたはそれ以上
（抗エストロゲンまたは17β−HSDおよび３β−HSDの抑
制剤）は生物適合性、生物分解性ポリマー、たとえばポ
リ（d,l−ラクチド−co−グリコリド）にマイクロカプ
セル化され得るかまたはそこに結合されることができか
つ皮下、または筋肉内デポと呼ばれる技法によって皮下
にまたは筋肉内に注射され得、２週間またはそれ以上の
期間に化合物の持続的なゆっくりとした放出を与える。
この発明の最も好ましい局面において、LHRH作動薬は
［Ｄ−Trp6,des−Gly−NH2 10］LHRHエチルアミドであ
り、それは治療の最初の（30）日間は１日ごとに500μ
ｇの投与量で皮下に投与されかつその後１日につき250
μｇの投与量で投与され、抗アンドロゲンはEM101であ
り、それは３つに等しく分けられた１日の投与量250mg
で経口的に投与され、かつ性ステロイド生合成の抑制剤
はEM139および／またはMK906でありそれらは２つに等し
く分けられた投与量で12時間ごとに50mgが経口的に投与
される。
性ステロイド生合成の抑制剤および抗アンドロゲンは
この発明の前立腺癌の治療が必要な男性にLHRH作動薬ま
たは拮抗剤が投与される２ないし４時間前に投与される
ことが好ましいが、治療に関わる臨床医はLHRH作動薬ま
たは拮抗剤、抗アンドロゲンおよびステロイド生合成の
抑制剤の投与を同時に始めることを選ぶかもしれない。
抗アンドロゲンおよび性ステロイド抑制剤が特に効果的
であるとき、化学的（LHRH作動薬または拮抗体）および
外科的去勢の双方ともが避けられるかもしれない。特
に、睾丸が既に外科的に取除かれた患者がこの発明に従
って治療されるとき、いずれのLHRH作動薬または拮抗体
も使用される必要はないが他の投薬は同じままである。
ここに使用された言葉および説明は説明のみを使用し
て述べられた好ましい実施例であり、かつ当業者がこの
発明を以下の請求の範囲によって規定されたように実行
することにおいて可能であると理解するであろう多くの
変更に対する制限は意図されない。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/695 Ａ６１Ｋ 31/695 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 17/00 17/00 41/00 41/00 (56)参考文献 特表 昭62−500451（ＪＰ，Ａ) Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，47（１），ｐ．１ −19，1986 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 C07J 17/00 C07J 41/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】テストステロン５α−還元酵素活性の抑制
    剤を有効成分とし、かつ アンドロゲン受容体拮抗薬の投与と組合せて使用するた
    めのものである、ヒトの前立腺癌の治療のための医薬。
  2. 【請求項２】アンドロゲン受容体拮抗薬を有効成分と
    し、かつ テストステロン５α−還元酵素活性の抑制剤の投与と組
    合せて使用するためのものである、ヒトの前立腺癌の治
    療のための医薬。
  3. 【請求項３】17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の
    抑制剤を有効成分とし、かつ アンドロゲン受容体拮抗薬の投与と組合せて使用するた
    めのものである、ヒトの前立腺癌の治療のための医薬。
  4. 【請求項４】アンドロゲン受容体拮抗薬を有効成分と
    し、かつ 17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤の投与
    と組合せて使用するためのものである、ヒトの前立腺癌
    の治療のための医薬。
  5. 【請求項５】アンドロゲン受容体拮抗薬を有効成分と
    し、かつ ３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素によって触媒さ
    れるDHEAのΔ４−ジオンへの変換またはΔ５−ジオール
    のテストステロンへの変換の抑制剤の投与と組合せて使
    用するためのものである、ヒトの前立腺癌の治療のため
    の医薬。
  6. 【請求項６】３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素に
    よって触媒されるDHEAのΔ４−ジオンへの変換またはΔ
    ５−ジオールのテストステロンへの変換の抑制剤を有効
    成分とし、かつ アンドロゲン受容体拮抗薬の投与と組合せして使用する
    ためのものである、ヒトの前立腺癌の治療のための医
    薬。
  7. 【請求項７】外科的去勢または治療上効果的な量のLHRH
    作動薬もしくはLHRH拮抗薬の投与のいずれかによって精
    巣ホルモンの分泌を抑制することを組合せて使用するた
    めのものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    医薬。
  8. 【請求項８】前記精巣ホルモンの分泌の抑制が、治療上
    効果的な量のLHRH作動薬またはLHRH拮抗薬を投与するこ
    とによって行なわれる、請求項７に記載の医薬。
  9. 【請求項９】テストステロン５α−還元酵素の抑制剤の
    投与、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤
    の投与、抗エストロゲンの投与、３β−ヒドロキシステ
    ロイド脱水素酵素の抑制剤の投与、および精巣ホルモン
    分泌の抑制からなる群から選択された少なくとも１つの
    付加的行為と組合せて使用するためのものであり、前記
    組合せる付加的行為は、組合せられるものと重複しない
    ものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医
    薬。
  10. 【請求項１０】製薬上許容される希釈剤または担体と、
    アンドロゲン受容体拮抗薬と、テストステロン５α−還
    元酵素の抑制剤とを含む、前立腺癌の治療に有用な医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】製薬上許容される希釈剤または担体と、
    アンドロゲン受容体拮抗薬と、17β−ヒドロキシステロ
    イド脱水素酵素の抑制剤とを含む、前立腺癌の治療に有
    用な医薬組成物。
  12. 【請求項１２】製薬上許容される希釈剤または担体と、
    アンドロゲン受容体拮抗薬と、３β−ヒドロキシステロ
    イド脱水素酵素により触媒されるDHEAのΔ４−ジオンへ
    の変換もしくはΔ５−ジオールのテストステロンへの変
    換の抑制剤とを含む、前立腺癌の治療に有用な医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】テストステロン５α−還元酵素の抑制
    剤、17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤、
    抗エストロゲン、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵
    素により触媒されるDHEAのΔ４−ジオンへの変換もしく
    はΔ５−ジオールのテストステロンへの変換の抑制剤、
    およびアンドロゲン受容体拮抗薬からなる群から選択さ
    れた少なくとも１つの付加的な有効成分をさらに含み、
    前記さらなる有効成分は、前記医薬組成物における別の
    有効成分と重複しない、請求項10、11または12のいずれ
    かに記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】複数の容器を含むキットであって、少な
    くとも１つの容器内の内容物が、少なくとも１つの異な
    った容器の内容物とは全体的にまたは部分的に異なり、
    １つの容器はテストステロン５α−還元酵素の抑制剤を
    含み、別の容器はアンドロゲン受容体拮抗薬を含む、キ
    ット。
  15. 【請求項１５】複数の容器を含むキットであって、少な
    くとも１つの容器内の内容物が、少なくとも１つの異な
    った容器の内容物とは全体的にまたは部分的に異なり、
    １つの容器は17β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の
    抑制剤を含み、別の容器はアンドロゲン受容体拮抗薬を
    含む、キット。
  16. 【請求項１６】複数の容器を含むキットであって、少な
    くとも１つの容器内の内容物が、少なくとも１つの異な
    った容器の内容物とは全体的にまたは部分的に異なり、
    １つの容器は、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素
    により触媒されるDHEAのΔ４−ジオンへの変換またはΔ
    ５−ジオールのテストステロンへの変換の抑制剤を含
    み、別の容器はアンドロゲン受容体拮抗薬を含む、キッ
    ト。
  17. 【請求項１７】LHRH作動薬または拮抗薬が、前記キット
    の少なくとも１つの容器に含まれる、請求項14、15また
    は16のいずれかに記載のキット。
  18. 【請求項１８】前記キットの容器が、アンドロゲン受容
    体拮抗薬、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、テストステロン５
    α−還元酵素の抑制剤、17β−ヒドロキシステロイド脱
    水素酵素の抑制剤、抗エストロゲン、および３β−ヒド
    ロキシステロイド脱水素酵素により触媒されるDHEAのΔ
    ４−ジオンへの変換またはΔ５−ジオールのテストステ
    ロンへの変換の抑制剤からなる群から選択されたさらな
    る有効成分を含み、前記さらなる有効成分は前記キット
    の他の場所に設けられた別の有効成分と重複しない、請
    求項14、15、16または17のいずれかに記載のキット。
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