JP3309104B2 - ウイルス病治療用のスルホン酸誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 人及び動物に於けるウィルス感染の処置及び治療を開
発するために多くの研究が現在なされている。エイズ及
びエイズ関連併発症（ARC）の人に於ける発生例が顕著
に驚くべき速度で増加している。エイズを有する人に対
する５年間の生存率は意気消沈させるものであり、感染
によってひどく損われた免疫系を有するエイズ患者は、
カポジ肉腫及びニューモシスティス カリニ（Pneumocy
stis carninni）肺炎を含めた数多くの日和見感染にか
かる。エイズの治療法は知られておらず、現在の処置は
主として効能が適切に実証されていないものであって、
数多くの望まりない副作用を有する。病気に対する恐れ
は、病気を有する人又は有する疑いのある人に対する社
会的な追放及び差別を生じている。

レトロウィルスは逆転写酵素を使用して相補DNA（cDN
A）のストランドを形成し、そこから二本鎖プロウィル
スDNAを生じることによって複製されるリボ核酸（RNA）
ウィルスの類である。次に、このプロウィルスDNAは宿
主細胞の染色体DNA中に組み込まれ、組み込まれたDNAの
転写及びウィルスメッセンジャーRNAの蛋白質への翻訳
によって、ウィルスの複製を可能にする。新たなウィル
スRNAが蛋白質コアに組入れられ、細胞から放出される
と、感染性のウィルスの子孫の形成が生じる。

知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫
瘍発生性である。事実発見された最初の二つの人のレト
ロウィルスは、人Ｔ細胞白血病ウィルスＩ及びII又はHT
LV−１及びIIと命名されているが、これらはＴリンパ球
に感染した後に稀に人白血病を生じることがわかってい
る。発見された第三のそのような人ウィルスであるHTLV
−IIIは現在HIVと呼ばれているが、Ｔリンパ球の感染後
に細胞を死なせ、後天的免疫不全症候群（AIDS）及びエ
イズ関連併発症（ARC）の原因物質として同定されてい
る。

HIVのエンベロープ蛋白質は160kDaの糖蛋白質であ
る。この蛋白質は、蛋白分解酵素によって解裂され、12
0kDaの外部蛋白質gp120及び膜を貫く糖蛋白質、gp41を
与える。gp120蛋白質はCD4陽性人Ｔ−ヘルパー（T4）細
胞上のレセプターを認識するアミノ酸配列を含有してい
る。本発明者等は、スルホン酸基を有するスルホン化ス
チルベン類の一群がHIVに対して活性であることを発見
した。単純疱疹ウィルス（HSV）１型及び２型並びにサ
イトメガロウィルス（CMV）は機能的に関連する糖蛋白
質被膜を有しており、これらのウィルスにより生じる感
染も本発明のスルホン化スチルベンの使用によって消失
又は除去できる。

発明のまとめ 本発明は新規な式Ｉ化合物を提供している。

式中Ｂは−CH＝CH−（シス又はトランス）、−CH₂CH₂−
又は結合であり； ＸはNH又は酸素であり； Ｙは酸素又は硫黄であり； ＺはNH、CH₂、酸素、又は硫黄であり； R₁は水素、C₁−C₄アルキル、−CH₂−Ar、又は−Arで
あって、ここでArはフェニル基であり、フェニル基はC₁
−C₄アルキル又はSO₃M₃基で置換されることもでき； M₁、M₂、及びM₃は各々独立に水素又は製薬上受入れら
れる陽イオンである。

発明の詳細な記載 本明細書で使用される用語の「C₁−C₄アルキル」は、
１−４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビ
ル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。用語「Ar」はフェニル、ベンジル、ナフチル（αと
β）、及びメチルナフチル（αとβ）を意味し、ここで
フェニル、ベンジル、ナフチル、及びメチルナフチル基
は任意の利用可能な芳香族炭素原子上で、アルキル基又
はスルホニル基で置換されているものであることができ
る。用語「Ar」の範囲は特定的に含まれているものは、
フェニル、ベンジル、ナフチル（αとβ）、ナトリウム
ｐ−フェニルスルホネート、ナトリウムｍ−フェニルス
ルホネート、ｐ−トリル、ｍ−トリル、及びナトリウム
４−ナフチルスルホネートである。製薬上受入れられる
陽イオンのM₁、M₂、及びM₃は所望の効果を達成するのに
投与される適量において実質的に毒性でなく、独立に有
意の薬理活性をもたないような陽イオン類である。例と
して、これらの塩類はアルカリ金属、例えばナトリウム
とカリウム；アルカリ土類金属、例えばカルシウムとマ
グネシウム；アルミニウムを含めた第III A族の軽金
属；及び有機第一級、第二級級び第三級アミン類、例え
ばトリエチルアミンを含めたトリアルキルアミン類、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、N,N'−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低級）
アルキルピペリジン、及びその他任意適当なアミンとの
塩類を包含する。ナトリウム塩類が好ましい。

ＸがNH、Ｙが酸素又は硫黄、及びＺがメチレン、酸素
又はNHである場合の式Ｉ化合物類は、当業者に周知の手
順及び手法を利用して調製できる。これらの化合物を調
製するための一般的な合成経路を反応経路Ｉに示す。こ
こで他に注意がなければ、置換基はすでに定義されてい
る通りである。

式中Ｙ＝酸素又は硫黄、Ｚ＝酸素、メチレン又はNH。

ＹとＺが酸素である場合の式Ｉ化合物類は、室温で、
トリエチルアミンを伴った50％ジオキサン水溶液のよう
に適当な水性溶媒中で、構造１の適当なジアミノ化合物
を、例えば２当量の２−（第三ブトキシカルボニロキシ
イミノ）−２−フェニルアセトニトリルと反応させるこ
とによって調製でき、構造２で定義される所望のジカル
バメートを生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚがメチレンである場合の式Ｉ化合物類
は、適当な構造１のジアミノ化合物を、例えば過剰量の
適当に置換された無水物［（R₁CO）₂O］と、加熱しなが
ら反応させることによって調製でき、構造２で定義され
る所望のジアミドを生ずる。

Ｙが酸素で、ＺがNHである場合の式Ｉ化合物類は、ピ
リジンのような乾燥有機溶媒中で、構造１の適当なジア
ミノ化合物を、例えば２当量の適当に置換されたイソシ
アネート（R₁NCO）と反応させることによって調製で
き、構造２で定義される所望のジユリアを生ずる。

Ｙが硫黄で、ＺがNHである場合の式Ｉ化合物類は、ピ
リジンのような乾燥有機溶媒中で、構造１の適当なジア
ミノ化合物を、例えば２当量の適当に置換されたイソチ
オシアネート（R₁NCS）と反応させることによって調製
でき、構造２で定義される所望のジチオユリアを生ず
る。

ＸがNHで、Ｙが酸素又は硫黄、及びＺがNH、メチレ
ン、又は硫黄である場合の式Ｉ化合物類は、当業者に周
知の手順及び手法を利用して調製できる。これらの化合
物を調製するための一般的な合成経路を反応経路IIに示
す。ここで他に注意がなければ、置換基はすでに定義さ
れている通りである。

式中Ｙ＝酸素又は硫黄、Ｚ＝NH、CH₂、酸素又は硫黄。

Ｙが酸素、ＺがNHである場合の式Ｉ化合物類は、室温
で、ピリジンのような、予め乾燥した有機溶媒中で、構
造３の適当なジイソシアネートを２当量の適当に置換さ
れたアミノ化合物（R₁NH₂）と反応させることによって
調製でき、構造４で定義される所望のジユリアを生ず
る。

Ｙが酸素で、Ｚが硫黄である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、ピリジンのような予め乾燥した有機溶媒中で、
構造３の適当なジイソシアネートを２当量の適当に置換
されたメルカプタン（R₁SH）と反応させることによって
調製でき、構造４で定義される化合物を生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚが酸素である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、ピリジンのような予め乾燥した有機溶媒中で、
構造３を適当なジイソシアネートを２当量の適当に置換
されたアルコール化合物（R₁OH）と反応させることによ
って調製でき、構造４で定義される所望のジカルバメー
トを生ずる。

Ｙが硫黄で、ＺがNHである場合の式Ｉ化合物類は、室
温で、50％ピリジン水溶液のような湿性溶媒中で、構造
３の適当なジイソチオシアネートを２当量の適当に置換
されたアミノ化合物（R₁NH₂）と反応させることによっ
て調製でき、構造４で定義された所望のジチオユリアを
生ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚがメチレンである場合の式Ｉ化合物類
は、−75℃で、２当量のヘキサメチルホスホルアミドを
伴ったテトラヒドロフランのような予め乾燥した有機溶
媒中で、構造３の適当なジイソチオシアネートを２当量
のアルキルリチウム（R₁Li）と反応させることによって
調製でき、構造４で定義される所望のジチオアミドを生
ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚが硫黄である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、50％ピリジン水溶液のような湿性溶媒中で、構
造３の適当なジイソチオシアネートを２当量の適当に置
換されたメルカプタン化合物（R₁SH）と反応させること
によって調製でき、構造４で定義された化合物を生ず
る。

Ｙが硫黄で、Ｚが酸素である場合の式Ｉ化合物類は、
ピリジンのような予め乾燥した有機溶媒中で、構造３の
適当なジイソチオシアネートを２当量の適当に置換され
たアルコール（R₁OH）と反応させることによって調製で
き、構造４で定義された所望の化合物を生ずる。

Ｘが酸素で、Ｙが酸素又は硫黄、及びＺがNH、メチレ
ン、酸素、又は硫黄である場合の式Ｉ化合物類は、当業
者に周知の手順及び手法を利用して調製できる。これら
の化合物を調製せるための一般的な合成経路は、反応経
路IIIによって記載されている。ここで、他に注意がな
ければ、すべての置換基はすでに定義されている通りで
ある。

式中Ｙ＝酸素又は硫黄、そしてＺ＝NH、CH₂、酸素、又
は硫黄。

Ｙが酸素で、ＺがNHである場合の式Ｉ化合物類は、ピ
リジンのような予め乾燥した有機溶媒中で、構造５の適
当なジフェノールを２当量の適当に置換されたイソシア
ネート（R₁NCO）と、最少限の加熱をしながら反応させ
ることによって調製でき、構造６で定義される所望のジ
カルバメートを生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚがメチレンである場合の式Ｉ化合物類
は、室温で、ピリジンのような予め乾燥した塩基性有機
溶媒中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当
に置換された酸塩化物（R₁COCl）と反応させることによ
って調製でき、構造６で定義された所望のジエステルを
生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚが酸素である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、ピリジンのような予め乾燥した塩基性有機溶媒
中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当に置
換されたクロロフォルメート（R₁OCOCR）と反応させる
ことによって調製でき、構造６で定義される所望のジカ
ーボネートを生ずる。

Ｙが硫黄で、ＺがNHである場合の式Ｉ化合物類は、50
％ピリジン水溶液のような湿性溶媒中で、構造５の適当
なジフェノールを２当量の適当に置換されたイソチオシ
アネート（R₁NCS）と、最小限の加熱をしながら反応さ
せることによって調製でき、構造６で定義された化合物
を生ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚが硫黄である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、ピリジンのような乾燥した塩基性有機溶媒中
で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当に置換
されたクロロジチオホルメート（R₁SCSCl）と反応させ
ることによって調製でき、構造６で定義された化合物を
生ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚが酸素である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、ピリジンのような乾燥した塩基性有機溶媒中
で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当に置換
されたクロロチオノホルメート（R₁OCSCl）と反応させ
ることによって調製でき、構造６で定義される化合物を
生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚが硫黄である場合の式Ｉ化合物類は、
室温で、ピリジンのような乾燥した塩基性有機溶媒中
で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当に置換
されたクロロチオフォルメート（R₁SCOCl）と反応させ
ることによって調製でき、構造６で定義される化合物を
生ずる。

反応経路Ｉ〜IIIに概略を述べた一般的合成手順に使
用される出発材料は、当業者に容易に入手できる。反応
経路IVの段階ａに述べてあるように、適当に置換された
ｐ−ニトロトルエンスルホン酸（GB 1,164,752、1969年
９月24日）を、ジエチレングリコールのようなプロトン
性溶媒中で、次亜塩素酸ナトリウムと水酸化ナトリウム
での処理によって二量化でき、構造８の適当に置換され
たジニトロ化合物を生ずる。段階ｂで、還流下に、ジエ
チレングリコールのようなプロトン性溶媒中で、化合物
８をヒドラジン水和物及び水酸化カリウムのようなアル
カリで処理すると、B'＝CH＝CHの場合の構造９の適当に
置換されたジアミノ化合物を生ずる。段階ｂで、還流下
にジエチレングリコールのようなプロトン性溶媒中で、
アルカリの不在下に化合物８をヒドラジン水和物で処理
すると、B'＝CH₂CH₂の場合の構造９の適当に置換された
ジアミノ化合物を生ずる［ファン・ミンロン（Huang−M
inlon）,J.Am.Chem.Soc.（1984年）70巻2802頁］。水酸
化ナトリウムのようなアルカリを加えた水中で、構造９
の適当なジアミノ化合物をチオホスゲン又はホスゲンで
処理すると、Ｙ＝それぞれ硫黄又は酸素の場合の構造10
の適当に置換された化合物を生ずる［シップ・エス（Sh
ip,S.）ら、J.Mebrane Biol.（1977年）33巻311頁］。

構造11の4,4'−ジヒドロキシ化合物は、構造９の適当
に置換された化合物を、還流下に水中で、水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリと反応させることによって調製で
きる。

Ｂが−CH₂−CH₂基である場合の式Ｉ化合物類を出願人
らは好ましいと考える。また、Ｂが−CH＝CH−基の場合
のもの、特にトランス立体配置のものが、いっそう好ま
しいと考える。出願人らはまた、ＸとＺが各々NHで、Ｙ
が酸素、又はいっそう好ましくは硫黄である場合の式Ｉ
化合物類を好ましいと考える。また、R₁がｍ−フェニル
スルホネート又はｐ−フェニルスルホネート基である場
合の式Ｉ化合物類も好ましい。更に出願人らは、M₁、
M₂、及びM₃が存在する場合は、これらが各々独立に水素
又はナトリウム陽イオンである場合の式Ｉ化合物類を好
ましいと考える。

本発明の好ましい化合物類は以下のものである。

2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（４−
スルホフェニル）アミノ］−チオキソメチル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（３−
スルホフェニル）アミノ］−チオキソメチル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； 2,2'−（1,2−エタンジイル）ビス［５−［［（４−
スルホフェニル）アミノ］−チオキソメチル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； 2,2'−（1,2−エタンジイル）ビス［５−［［（３−
スルホフェニル）アミノ］−チオキソメチル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［メチルカ
ルボニル］アミノ］−ベンゼンスルホン酸二ナトリウム
塩； 2,2'−（1,2−エタンジイル）ビス［５−［［（４−
メチルフェニル）アミノ］−チオキソメチル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩；及び 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（４−
メチルフェニル）アミノ］−チオキソメチル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩。

本発明のスルホン化スチルベン類は、HIVでの細胞の
感染、及び確立したHIV感染を有する細胞中のシンシチ
ウム形成を防止するのに、又はgp120表面蛋白質を有す
る他の関連ウイルス、並びに単純疱疹ウイルス（HSV）
Ｉ型及びII型、及びサイトメガロウイルス（CMV）に対
し使用できる。スルホン化スチルベン類は、エイズおよ
びARCおよびレトロウイルスHIVまたはgp120表面蛋白質
を有する他の関連ウィルスによって生じる他の病気、並
びに、単純疱疹ウイルス（HSV）Ｉ型及びII型、及びサ
イトメガロウイルス（CMV）によって生じる病気を処置
するのに使用することが出来る。

HIV、HSV、CMV感染細胞中のシンシチウム形成を防止
するのに必要とされる式１のスルホン化スチルベン類の
量は、任意の有効量である。経験的に50〜100μg/mlの
濃度で用いられた時に、スルホン化スチルベン類は、シ
ンシチウム形成の完全な抑制、ならびに、HIVウイルス
複製の指示薬としてのP24抗原の減少した存在を生じ
た。エイズ、ARCまたはHIV感染で生じる他の病気、並び
にHSV及びCMVで生じる病気を処置する為に投与されるス
ルホン化スチルベン類の量は、用いられる特定の単位投
与形、処置の期間、処置される患者の年令と性、および
処置される病気の性質と程度、および適当な分野の実施
者によく知られた他の因子に従って広く変化しうる。さ
らに式Ｉのスルホン化スチルベン類は、レトロウイルス
病の処置で有用であることが知られている他の試薬、お
よびレトロウイルスで生じる病気と症状と関連する症状
および併発症を処置するのに有用であることが知られた
試薬と組合せて使用できる。投与されるべき式Ｉのスル
ホン酸スチルベン類の抗ウイルス有効量は、約15mg/kg
〜500mg/kgの範囲である。単位適量は25〜500mgのスル
ホン酸スチルベン類を含有出来、一日あたり１又はそれ
以上の回数投与されることができる。式Ｉのスルホン化
スチルベン類は、慣用の投与単位形を使用して経口的又
は非経口的のいずれかで製薬上の単体と共に投与でき
る。

経口的投与用には、式１のスルホン化スチルベン類を
固体もしくは液体の製剤、例えばカプセル、丸薬、錠
剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、粉末、溶液、懸濁
液、または乳化液、に処方することができる。固体の単
位投与量形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、および乳
糖、庶糖、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ等の
不活性充填剤を含有している通常の硬質または軟質殻ゼ
ラチンのカプセルであってよい。他の態様では、本発明
の化合物を例えば乳糖、庶糖、およびコーンスターチな
どの慣用錠剤基材と共に、例えばアラビアゴム、コーン
スターチ、またはゼラチンなどの結合剤、例えば馬鈴薯
澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム
などの投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩
壊剤、例えば滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステ
アリン酸亜鉛などの錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠
剤ダイおよびパンチに対する錠剤物質の付着を防止する
ための潤滑剤、並びに錠剤の美的性質を強化しそして患
者が摂取し易くするための染料、着色剤、香味剤と一緒
にして錠剤にすることができる。経口的な液体投与量形
で使用するための適当な賦形剤には、製薬上許される表
面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加したまたは添加
していない、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例
えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチ
レンアルコール類が包含される。

本発明の式１のスルホン化スチルベン類は非経口的
に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内に、
製薬担体を含む生理学的に許される希釈剤中の化合物の
注射可能な投与形として投与することもでき、ここで該
担体は、例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される
表面活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もし
くはカルボキシメチルセルロースの如き懸濁剤、または
乳化剤および他の製薬助剤を添加したまたは添加してい
ない、滅菌液体または液体の混合物、例えば水、食塩
水、水性デキストロースおよび関連している糖溶液、ア
ルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、また
はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロ
ピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリ
セロールケタール類、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ
（エチレングリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エス
テルもしくはグリセリド、またはアセチル化された脂肪
酸グリセリドである。本発明の非経口的処方剤中で使用
できる油類の例は、ペトロラタム、動物油、植物油また
は合成源のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿
実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油、および鉱油
である。適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステアリン
酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪
酸エステル類は例えばオレイン酸エチルおよびミリスチ
ン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪酸アルカ
リ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩
類が包含され、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤、
例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、ア
ルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミン
アセテート類、アニオン系洗剤、例えばアルキル、アリ
ール、およびオレフィンスルホネート類、アルキル、オ
レフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェー
ト類、並びにスルホスクシネート類、非イオン系洗剤、
例えば脂肪酸アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールア
ミド類、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重
合体、並びに両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプ
ロピオネート類、および２−アルキルイミダゾリン第四
級アンモニウム塩類、並びに混合物が包含される。本発
明の非経口的組成物は典型的には溶液中に約0.5〜約25
重量％のスルホン化スチルベンを含有しているであろ
う。防腐剤および緩衝剤も有利に使用することができ
る。注射位置における刺激を最少にするかまたは排除す
るためには、該組成物は約12〜約17のHLBを有する非−
イオン系表面活性剤を含有することができる。そのよう
な処方剤中の表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲
である。表面活性剤は上記のHLBを有する単一成分であ
ってもよく、または希望するHLBを有する２種以上の成
分類の混合物であってもよい。非経口処方剤中で使用さ
れる表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステル流、例えばソルビタンモノオレエート、及びエ
チレンオキシドと水性基剤との高分子アダクトであって
水性基剤がプロピレンオキシドとプロピレングリコール
の縮合によって形成されるものである。

また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これ
は、好ましくはエタノールやジメチルスルホキシド（DM
SO）のような経皮吸収を促進することが知られている溶
媒を使用して、またその他の付形剤を加えて、又は加え
ずに、単に投与化合物の溶液を調製することによって達
成できる。好ましくは、局所投与は貯液型や多孔性膜
型、又は固体基剤変形型のパッチを使用して達成されよ
う。

適当な幾つかの経皮デバイスは合衆国特許第3,742,95
1号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894
号に記載されている。これらのデバイスは、一般に片面
を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透過
性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一
つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透
過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に
活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液層
又はミクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚や
粘膜と接触している活性剤透過性接着剤層へ継続的に運
ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤
の制御された、所定の流れが受容者に投与される。ミク
ロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜として機能しう
る。

本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一
つのデバイスでは、製薬活性化合物は基材中に含有さ
れ、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で送
り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる
化合物の放出に対して透過性である。放出は、速度制御
的である。膜を必要としない、このような系は、合衆国
特許第3,921,636号に記載されている。これらのデバイ
スでは、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材
が非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上有
効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬
上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる
時には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。

次の特定の実施例は反応経路Ｉ〜IIIに記載の典型的
な合成を与える。これらの実施例はいかなることがあっ
ても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきでな
い。本明細書で使用される以下の用語は指定の意味をも
っている。「ｇ」はグラムを指す。「mg」はミリグラム
を指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」又は「ml」
はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「μ
Ｍ」はミクロモル濃度を指す。「nM」はナノモル濃度を
指す。

実施例１ 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（４−ス
ルホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 スルファニル酸（84mg,0.43mmol）と4,4'−ジイソチ
オシアナト−2,2'−スチルベンジスルホン酸二ナトリウ
ム塩（106mg,0.21mmol）を水（1.5mL）とピリジン（1.5
mL）の混合物と一緒にする。24時間かきまぜる。反応物
を濾過し、真空下に濃縮する。生成物を高真空下に90℃
で20時間乾燥すると、表題化合物（104mg,52％）をサビ
色固体として生ずる。分析（C₂₈H₃₂N₄Na₂O₁₈S₆） 計算値:C,33.74;H,3.24;N,5.62; 測定値:C,33.68;H.3.46;N,5.66. 実施例２ 3,3'−（1,2−エテンジイル）ビス［６−［［（４−ス
ルホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソチオシアナト−3,3'−スチルベンジスル
ホン酸二ナトリウム塩、反応経路IV、段階ａの調製； ｐ−ニトロトルエン−ｍ−スルホン酸（5g,27mmol）
とジエチレングリコール（30mL）を一緒にし、40−50℃
に暖める。これにかきまぜながら、次亜塩素酸ナトリウ
ム（５％利用可能塩素、50mL）と水酸化ナトリウム溶液
（水8mL中6g）の溶液との混合物を徐々に加える。添加
後、温度を50−55℃に維持し、35分かきまぜる。反応物
を冷却し、濾過すると、4,4'−ジニトロスチルベン−3,
3'−ジスルホン酸二ナトリウム塩を生ずる。これの1M塩
酸処理によってジ酸に転化し、濾過し、真空下に濃縮す
ると、4,4'−ジニトロスチルベン−3,3'−ジスルホン酸
を生ずる。

反応経路IV、段階ｂ 4,4'−ジニトロスチルベン−3,3'−ジスルホン酸（1
g,2.32mmol）をジエチレングリコール（40mL）、ヒドラ
ジン水和物（2.5mL,80mmol）及び水酸化カリウム（2g）
と一緒にし、30分還流する。冷却器を除き、反応物を蒸
発によって濃縮させる。反応温度を約200℃に上昇させ
る。反応物が暗色溶液からほぼ無色ないし薄茶色に変わ
るまで、この温度で１−３時間還流させる。反応物を冷
却し、水（20mL）で希釈し、濃塩酸で酸性にする。反応
物を濾過し、沈殿物を冷水（15mL）ですすぐ。沈殿物を
集め、２当量の重炭酸ナトリウムと一緒に水（10mL）に
溶解する。溶液を濾過し、真空下に濃縮すると、4,4'−
ジアミノスチルベン−3,3'−ジスルホン酸二ナトリウム
塩を生ずる。

反応経路IV、段階c: 4,4'−ジアミノスチルベン−3,3'−ジスルホン酸二ナ
トリウム塩（41mg,0.1mmol）を0.1％塩化ナトリウム（2
mL）に溶解する。この溶液を室温で30分チオホスゲン
（0.5mL）で激しく攪拌しながら処理する。エーテルで
繰返し抽出し、過剰のチオホスゲンを除く。水層を濾過
し、沈殿物を0.01N HCl（0.5mL）と冷水（0.5mL）で濯
ぐ。沈殿物を２当量の重炭酸ナトリウムと共に水（2m
L）に溶し、濾過し、真空下濃縮し、4,4'−ジイソチオ
シアナト,3,3'−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム
塩を生ずる。

スルファニル酸（78mg,0.40mmol）と4,4'−ジイソチ
オシアナト−3,3'−スチルベンジスルホン酸二ナトリウ
ム塩（100mg,0.20mmol）を水（1.5mL）とピリジン（1.5
mL）の混合物と一緒にする。24時間かきまぜる。反応物
を濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例３ 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（３−ス
ルホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 メタニル酸（73mg,0.42mmol）を水（1.5mL）中で、重
炭酸ナトリウム（35mg,0.42mmol）と一緒にする。この
溶液に、4,4'−ジイソチオシアナト−2,2'−スチルベン
ジスルホン酸二ナトリウム（104mg,0.21mmol）を加え、
続いてピリジン（1.5mL）を加える。反応物を24時間か
きまぜ、濾過し、真空下に濃縮する。生成物を真空下に
90℃で20時間乾燥すると、表題化合物（108mg,58％）を
薄茶色の固体として生ずる。

実施例４ 2,2'−（1,2−エタンジイル）ビス［５−［［（４−ス
ルホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソチオシアナト−2,2'−ジヒドロスチルベ
ンジスルホン酸二ナトリウム塩（205mg,0.41mmol）とス
ルファニル酸ナトリウム塩（160mg,0.82mmol）を水（5m
L）とピリジン（5mL）の混合物と一緒にする。反応物を
72時間かきまぜ、濾過し、高真空下に濃縮する。20％ジ
エチルエーテル／メタノールから残留物を再結晶させ
る。固体を70℃で真空下に乾燥すると、表題化合物（11
5mg,32％）を生ずる。

実施例５ 3,3'−（1,2−エタンジイル）ビス［６−［［（４−ス
ルホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソチオシアナト−3,3'−ジヒドロスチルベ
ンスルホン酸二ナトリウム塩の調製、反応経路IV、段階
ｂ 4,4'−ジアミノスチルベン−3,3'−ジスルホン酸（1
g,2.7mmol）を実施例２に述べたとおりに、ジエチレン
グリコール及びヒドラジン水和物（4mL,128mmol）と一
緒にする。反応物を30分還流させる。冷却器を除き、反
応物を蒸発によって濃縮させる。反応温度を約200℃に
上昇させる。反応物が暗色溶液からほぼ無色ないし薄茶
色に変わるまで、この温度で１−３時間還流させる。反
応物を冷却し、水（20mL）で希釈し、濃塩酸で酸性にす
る。反応物を濾過し、沈殿物を冷水（5mL）ですすぐ。
沈殿物を集め、２当量の重炭酸ナトリウムと一緒に水
（10mL）に溶解する。溶液を濾過し、真空下に濃縮する
と、4,4'−ジアミノジヒドロスチルベン−3,3'−ジスル
ホン酸二ナトリウム塩を生ずる。

反応経路IV、段階ｃ 4,4'−ジアミノジヒドロスチルベン−3,3'−ジスルホ
ン酸二ナトリウム塩（42mg,0.1mmol）を0.1％塩化ナト
リウム（2mL）に溶解する。この溶液をチオホスゲン
（0.5mL）で、室温で30分激しくかきまぜながら処理す
る。エーテルで繰返し抽出し、過剰のチオホスゲンを除
く。水層を濾過し、沈殿物を冷たい0.01N NCl（0.5mL）
と冷水（0.5mL）で濯ぐ。沈殿物を２当量の重炭酸ナト
リウムと一緒に水（2mL）に溶解し、濾過し、真空下に
濃縮すると、4,4'−ジイソチオシアナト−3,3'−ジヒド
ロスチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩を生ずる。

スルファニル酸（78mg,0.40mmol）と4,4'−ジイソチ
オシアナト−3,3'−ジヒドロスチルベンジスルホン酸二
ナトリウム塩（100mg,0.20mmol）を水（1.5mL）とピリ
ジン（1.5mL）の混合物と一緒にする。24時間攪拌す
る。反応物を濾過し、真空下に濃縮し、表題化合物を生
ずる。

実施例６ 2,2'−（1,2−エタンジイル）ビス［５−［［（３−ス
ルホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソチオシアナト−2,2'−ジヒドロスチルベ
ンジスルホン酸二ナトリウム塩（213mg,0.43mmol）とメ
タニル酸（147mg,0.85mmol）を水（6mL）とピリジン（6
mL）との混合物中で、重炭酸ナトリウム（72mg,0.85mmo
l）と一緒にする。反応物を72時間かきまぜ、真空下に
濃縮する。残留物をメタノール（30mL）に溶解し、濾過
する。濾液を真空下に濃縮し、残留物を30％エタノール
／ジエチルエーテルから再結晶すると、70℃で真空下に
乾燥後、表題化合物（133mg,35％）を生ずる。

実施例７ 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−（1,1−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸
二ナトリウム塩の調製 4,4'−ジアミノ−2,2'−スチルベンジスルホン酸（10
0mg,0.27mmol）を50％ジオキサン水溶液（3mL）中に溶
解する。トリエチルアミン（0.11mL,0.81mmol）と２−
（第三ブトキシカルボニロキシイミノ）−２−フェニル
アセトニトリル（145mg,0.59mmol）を加える。反応物を
室温で４時間かきまぜる。水（30mL）を加え、ジエチル
エーテル（2x30mL）ですすぐ。重炭酸ナトリウム（43m
g,0.54mmol）を加え、溶液を濾過し、高真空下に濃縮す
ると、表題化合物を生ずる。

実施例８ 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（フェニ
ルメチル）チオ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンス
ルホン酸二ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソチオシアノスチルベン−2,2'−ジスルホ
ン酸二ナトリウム塩（100mg,0.20mmol）を水（5mL）と
ピリジン（5mL）の混合物に溶解する。ベンジルメルカ
プタン（0.05mL,0.40mmol）を加え、室温で24時間かき
まぜる。反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題
化合物を生ずる。

実施例９ 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［メチルカル
ボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の
調製 4,4'−ジアミノ−2,2'−スチルベンジスルホン酸二ナ
トリウム塩（1.04g,2.81mmol）を水（2mL）に溶解し、
かきまぜながら重炭酸ナトリウム（0.47g,5.62mmol）で
処理する。溶媒を高真空下に除去する。残留物に無水酢
酸（150mL）を加え、16時間還流させる。反応物を冷却
し、沈殿物を集めるために吸引濾過する。沈殿物をジエ
チルエーテル（200mL）に懸濁し、吸引濾過する。すす
ぎ過程をもう一度くり返す。沈殿物を集め、70℃で真空
下に48時間乾燥すると、表題化合物（1.05g,75％）を薄
い淡褐色の粉末として生ずる。

実施例10 4,4'−［1,2−エテンジイル［（３−スルホ−4,1−フェ
ニレン）イミノカルボノチオイルイミノ］］ビス−１−
ナフタレンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 水（5mL）とピリジン（5mL）の混合物中に4,4'−ジイ
ソチオシアノスチルベン−2,2'−ジスルホン酸二ナトリ
ウム塩（100mg,0.20mmol）を溶解する。４−アミノ−１
−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩（98mg,0.40mmo
l）を加え、室温で24時間かきまぜる。反応物を濾過
し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例11 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［（フェニル
アミノ）カルボニル］オキシ］ベンゼンスルホン酸二ナ
トリウム塩の調製 4,4'−ジアミノ−2,2'−スチルベンジスルホン酸二ナ
トリウム塩（4g,9.66mmol）を水（50mL）に溶解する。
水酸化ナトリウム（4g,100mmol）を加え、反応物を30時
間加熱還流させる。反応物を冷却後、1M HClで酸性化
し、酢酸エチル（5x50mL）で抽出する。有機抽出物を一
緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮する。残留物を水（50mL）中の重炭酸ナトリウム（２
当量）で処理する。溶液を濾過し、真空下に濃縮する
と、4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン
酸二ナトリウム塩を生ずる。

4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）とフェニルイソシア
ネート（0.05mL,0.48mmol）を乾燥ピリジン（3mL）中で
一緒にする。24時間かきまぜる。反応物を濾過し、高真
空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例12 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−（フェニルア
ミノ）チオキソメトキシ］ベンゼンスルオン酸二ナトリ
ウム塩の調製 4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）を乾燥ピリジン（3m
L）中でフェニルイソチオシアネート（0.06mL,0.47mmo
l）と一緒にする。24時間かきまぜる。反応物を濾過
し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例13 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］オキシ］ベンゼンスルホン酸二
ナトリウム塩の調製 4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）を乾燥ピリジン（3m
L）中で室温でベンジルクロロフォルメート（0.07mL,0.
48mmol）と一緒にする。反応物を48時間かきまぜる。反
応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生
ずる。

実施例14 1,2−エテンジイルビス（３−スルホ−4,1−フェニレ
ン）ベンゼン酢酸二ナトリウム塩の調製 4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）を乾燥ピリジン（3m
L）中で室温でフェニルアセチルクロライド（0.06mL,0.
48mmol）と一緒にする。24時間かきまぜる。反応物を濾
過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例15 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［（フェニル
アミノ）カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナ
トリウム塩の調製 4,4'−ジアミノ−2,2'−スチルベンジスルホン酸（10
0mg,0.27mmol）を乾燥ピリジン（3mL）に溶解する。フ
ェニルイソシアネート（0.06mL,0.54mmol）を加え、室
温で24時間かきまぜる。反応物を濾過し、高真空下に濃
縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例16 4,4'−ビス［［（フェニルアミノ）チオキソメチル］ア
ミノ］−［1,1'−ビフェニル］−2,2'−ジスルホン酸二
ナトリウム塩の調製 4,4'−ジアミノ−2,2'−ビフェニルジスルホン酸二ナ
トリウム塩（100mg,0.26mmol）を水（3mL）とピリジン
（3mL）との混合物中で、フェニルイソチオシアネート
（0.06mL,0.52mmol）と一緒にする。室温で24時間かき
まぜる。反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題
化合物を生ずる。

実施例17 2,2'−（1,2−エタンジイル）ビス［５−［［（４−メ
チルフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソチオシアノジヒドロスチルベン−2,2'−
ジスルホン酸二ナトリウム塩（183mg,0.37mmol）を水
（10mL）に溶解する。テトラヒドロフラン（5mL）に続
いてｐ−トルイジン（153mg,1.46mmol）を加え、窒素下
にかきまぜながら80℃に３時間加熱する。反応物を冷却
し、トルエン（4x25mL）ですすぐ。真空下に水相を濃縮
すると、表題化合物（189mg,71％）を生ずる。

実施例18 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（４−メ
チルフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベン
ゼンスルホン酸二ナトリウムの調製 水（10mL）とテトラヒドロフラン（5mL）の混合物に
4,4'−ジイソチオシアノスチルベン−2,2'−ジスルホン
酸二ナトリウム塩（207mg,0.42mmol）を溶解する。ｐ−
トルイジン（173mg,1.66mmol）を加え、反応物をかきま
ぜながら80℃に２時間加熱する。反応物を冷却し、トル
エン（3x25mL）とジエチルエーテル（25mL）ですすぐ。
水相を真空下に濃縮すると、表題化合物（106mg,35％）
を生ずる。

実施例19 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［［（フェニ
ルメチル）チオ］カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホ
ン酸二ナトリウム塩の調製 4,4'−ジイソシアノスチルベン−2,2'−ジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.21mmol）を無水ピリジン（3m
L）に溶解し、ベンジルメルカプタン（0.05mL,0.42mmo
l）を加える。24時間かきまぜる。反応物を濾過し、真
空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例20 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−（１−チオキ
ソペンチル）アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム
塩の調製 4,4'−ジイソチオシアノスチルベン−2,2'−ジスルホ
ン酸二ナトリウム塩（100mg,0.20mmol）を無水ピリジン
（3mL）に溶解し、窒素雰囲気下にかきまぜながら、−2
0℃に冷却する。注射器経由で、ｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液0.25mL,0.40mmol）を加える。１時
間後、1M HCl（10mM）を加え、酢酸エチル（5x25mL）で
抽出する。一緒にした有機抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物に水
（3mL）を加え、重炭酸ナトリウム（33mg,0.40mmol）で
処理する。溶液を濾過し、真空下に濃縮すると、表題化
合物を生ずる。

実施例21 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［（フェニル
チオ）チオキソメトキシ］ベンゼンスルホン酸二ナトリ
ウム塩の調製 4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）を乾燥ピリジン（3m
L）中で室温でフェニルクロロジチオフォルメート（90m
g,0.48mmol）と一緒にする。24時間かきまぜる。反応物
を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ず
る。

実施例22 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−［（フェニル
チオ）カルボニル］オキシ］ベンゼンスルホン酸二ナト
リウム塩の調製 4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸
二ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）を乾燥ピリジン（3m
L）中で室温でフェニルクロロチオフォルメート（83mg,
0.48mmol）と一緒にする。24時間かきまぜる。反応物を
濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例23 2,2'−（1,2−エテンジイル）ビス［５−（フェノキシ
チオキソメトキシ）ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
の調製 4,4'−ジヒドロキシ−2,2'−スチルベンジスルホン酸二
ナトリウム塩（100mg,0.24mmol）を乾燥ピリジン（3m
L）中で室温でフェニルクロロチオノフォルメート（0.0
7mL,0.48mmol）と一緒にする。24時間かきまぜる。反応
物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ず
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 333/08 Ｃ０７Ｃ 333/08 335/16 335/16 (72)発明者 ピート，ノートン ピー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシンナチ チェスターズハイア ド ライブ 8028 (72)発明者 レンツ，ネルセン エル. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウェストチェスター ローリングウッド ウエイ 8266 (56)参考文献 仏国特許出願公開2429782（ＦＲ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中 Ｂは−CH＝CH−（シス又はトランス）、−CH₂CH₂−又は
   結合であり； ＸはNH又は酸素であり； Ｙは硫黄であり； ＺはNH、CH₂、酸素、又は硫黄であり； R₁はC₁−C₄アルキル、−CH₂−Ar、又は−Arであって、
   ここでArはフェニル基であり、フェニル基はC₁−C₄アル
   キル又はSO₃M₃基で置換されることもでき、 M₁、M₂及びM₃は各々独立に水素又は製薬上受入れられる
   陽イオンである。〕 の化合物。
2. 【請求項２】Ｂが−CH＝CH−基である、請求項第１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】ＸとＺが各々独立にNHである、請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】R₁がｍ−フェニルスルホネート又はｐ−フ
   ェニルスルホネートである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】M₁とM₂が各々独立に水素又はナトリウム陽
   イオンである、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】化合物が2,2'−（1,2−エテンジイル）ビ
   ス［５−［［（４−スルホフェニル）アミノ］チオキソ
   メチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】化合物が2,2'−（1,2−エテンジイル）ビ
   ス［６−［［（４−スルホフェニル）アミノ］チオキソ
   メチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】化合物が2,2'−（1,2−エテンジイル）ビ
   ス［５−［［（３−スルホフェニル）アミノ］チオキソ
   メチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】化合物が2,2'−（1,2−エタンジイル）ビ
   ス［５−［［（４−スルホフェニル）アミノ］チオキソ
   メチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】化合物が2,2'−（1,2−エタンジイル）
    ビス［５−［［（４−メチルフェニル）アミノ］チオキ
    ソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
    である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】化合物が2,2'−（1,2−エテンジイル）
    ビス［５−［［（４−メチルフェニル）アミノ］チオキ
    ソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩
    である、請求項１に記載の化合物。