JP3325263B2 - Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法 - Google Patents
Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法Info
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Description
【０００１】（発明の背景） 本発明は、ある種の抗炎症性化合物の製造方法に関す
る。本願は特に、本文中に開示された式Ｉの化合物の製
造方法に関する。この化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２（ＣＯＸ−２）の有力なインヒビターである。
る。本願は特に、本文中に開示された式Ｉの化合物の製
造方法に関する。この化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２（ＣＯＸ−２）の有力なインヒビターである。
【０００２】非ステロイド抗炎症薬はシクロオキシゲナ
ーゼとも呼ばれるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ
を阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー
活性及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発
子宮収縮及びある種の癌の増殖を阻害する。最近まで
は、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つ
まり構成酵素に対応し、最初にウシの精嚢で同定され
た。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来の誘
導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナ
ーゼ−２）がクローニングされ、配列決定され、キャラ
クタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネズミ及びヒ
トのソースからクローニングされ、配列決定され、キャ
ラクタライズされたシクロオキシゲナーゼ−１とは明ら
かに違っている。第二の形態のシクロオキシゲナーゼ、
即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒
素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子のような多く
の因子によって迅速かつ容易に誘導される。プロスタグ
ランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するの
で、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１
がプロスタグランジンの内因性基底放出を主として担当
し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理的機
能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロ
オキシゲナーゼ−２はプロスタグランジンの病理作用を
主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサ
イトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が
生じるものであろうと結論した。従って、シクロオキシ
ゲナーゼ−２の選択的インヒビターは、従来の非ステロ
イド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギ
ー性を有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害
しかつ潜在的な抗癌作用を有しているであろうが、メカ
ニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生
じさせる潜在的能力が低い、腎副作用を生じさせる潜在
的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、または、
アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が
小さいと考えられる。
ーゼとも呼ばれるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ
を阻害することによってその抗炎症活性、抗アレルギー
活性及び下熱活性を十分に発揮し、また、ホルモン誘発
子宮収縮及びある種の癌の増殖を阻害する。最近まで
は、唯１つの形態のシクロオキシゲナーゼがキャラクタ
ライズされていた。これはシクロオキシゲナーゼ−１つ
まり構成酵素に対応し、最初にウシの精嚢で同定され
た。最近になって、ニワトリ、ネズミ及びヒト由来の誘
導性の第二のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナ
ーゼ−２）がクローニングされ、配列決定され、キャラ
クタライズされた。この酵素は、ヒツジ、ネズミ及びヒ
トのソースからクローニングされ、配列決定され、キャ
ラクタライズされたシクロオキシゲナーゼ−１とは明ら
かに違っている。第二の形態のシクロオキシゲナーゼ、
即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒
素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子のような多く
の因子によって迅速かつ容易に誘導される。プロスタグ
ランジンは生理的及び病理的な双方の役割を有するの
で、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１
がプロスタグランジンの内因性基底放出を主として担当
し、従って胃腸保全及び腎血流の維持のような生理的機
能に重要であると結論した。対照的に誘導形態のシクロ
オキシゲナーゼ−２はプロスタグランジンの病理作用を
主として担当し、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサ
イトカインのような因子に応答して酵素の迅速な誘導が
生じるものであろうと結論した。従って、シクロオキシ
ゲナーゼ−２の選択的インヒビターは、従来の非ステロ
イド抗炎症薬と同様の抗炎症性、下熱性及び抗アレルギ
ー性を有しており、更に、ホルモン誘発子宮収縮を阻害
しかつ潜在的な抗癌作用を有しているであろうが、メカ
ニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力は小さい
と考えられる。特にこのような化合物は、胃腸毒性を生
じさせる潜在的能力が低い、腎副作用を生じさせる潜在
的能力が低い、出血時間に対する作用が弱い、または、
アスピリン感受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力が
小さいと考えられる。
【０００３】１９９６年８月１５日公開の国際特許ＷＯ
９６／２４５８５及び１９９６年４月４日公開の国際特
許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリー
ル−ピリジンの製造方法を開示している。また、欧州特
許ＥＰ−ａ−０５４８５５９；Ｒ．Ｐ．Ｔｈｕｍｍｅｌ
ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，ｖｏ．４２，ｎｏ．１６，１９７７，ｐ
ｐ．２７４２−２４４７；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，ｖ
ｏｌ．２４，ｎｏ．１，１９７６；独国特許ＤＥ３６３
４２５９ａ；及び欧州特許ＥＰ−ａ−００７５７２７参
照。本発明では以下に開示するように２−アリール−３
−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階
変換を行って目的生成物の１つ前の段階のケトスルホン
を得るという簡単な方法で入手容易な出発材料から製造
される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に
段階的に付加して２−アリール−３−ピリジンを構成す
る従来技術の手順よりも著しく簡便で効率がよい。更
に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパ
ラジウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手
順が不要であるという点でも極めて優れている。
９６／２４５８５及び１９９６年４月４日公開の国際特
許ＷＯ９６／１００１２は、２−アリール−３−アリー
ル−ピリジンの製造方法を開示している。また、欧州特
許ＥＰ−ａ−０５４８５５９；Ｒ．Ｐ．Ｔｈｕｍｍｅｌ
ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，ｖｏ．４２，ｎｏ．１６，１９７７，ｐ
ｐ．２７４２−２４４７；Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，ｖ
ｏｌ．２４，ｎｏ．１，１９７６；独国特許ＤＥ３６３
４２５９ａ；及び欧州特許ＥＰ−ａ−００７５７２７参
照。本発明では以下に開示するように２−アリール−３
−アリールピリジンが、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの２段階
変換を行って目的生成物の１つ前の段階のケトスルホン
を得るという簡単な方法で入手容易な出発材料から製造
される。従って、中央ピリジン環にアリール基を順次に
段階的に付加して２−アリール−３−ピリジンを構成す
る従来技術の手順よりも著しく簡便で効率がよい。更
に、本発明の方法は従来技術の方法に比べて、高価なパ
ラジウム試薬が不要でありまた煩雑な保護／脱保護の手
順が不要であるという点でも極めて優れている。
【０００４】（発明の概要） 本発明は、構造式５
【０００５】
【化２１】 の化合物のようなシクロオキシゲナーゼ−２中間体の製
造方法を包含する。
造方法を包含する。
【０００６】化合物５は、構造式Ｉ
【０００７】
【化２２】 〔式中、Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−
またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され；Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕をもつ有力なシクロ
オキシゲナーゼ−２インヒビターの製造に有用であり、
このインヒビターは炎症の治療及び他のシクロオキシゲ
ナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され；Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕をもつ有力なシクロ
オキシゲナーゼ−２インヒビターの製造に有用であり、
このインヒビターは炎症の治療及び他のシクロオキシゲ
ナーゼ−２介在疾患の治療に有効である。
【０００８】（詳細な説明） 第一の目的によれば、本発明はＣＯＸ−２中間体である
式５
式５
【０００９】
【化２３】 の化合物の製造方法を包含する。方法は、式１３
【００１０】
【化２４】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに
属するハロゲンである〕の化合物を、式９
属するハロゲンである〕の化合物を、式９
【００１１】
【化２５】 〔式中、Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフ
ェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）で
あり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物と反応させ
て、式１５
ェニルまたはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）で
あり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物と反応させ
て、式１５
【００１２】
【化２６】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５
の化合物を酸化剤及び任意に触媒及び酸を使用して酸化
することによって式５の化合物を得る段階から成る。
の化合物を酸化剤及び任意に触媒及び酸を使用して酸化
することによって式５の化合物を得る段階から成る。
【００１３】第二の目的によれば、本発明は式１３ａ
【００１４】
【化２７】 〔式中、Ｘは塩素、臭素及びフッ素から成るグループに
属するハロゲンである〕の化合物の製造方法であって、
式１２ａ
属するハロゲンである〕の化合物の製造方法であって、
式１２ａ
【００１５】
【化２８】 の化合物を溶媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウム
と反応させて、式１３ａの化合物を製造する段階から成
る方法を包含する。
と反応させて、式１３ａの化合物を製造する段階から成
る方法を包含する。
【００１６】第三の目的によれば、本発明は式Ｉ
【００１７】
【化２９】 〔式中、Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され；Ａｒは、モノ−、ジ−
またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され；Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
であって、式１２
またはトリ置換されたフェニルまたはピリジニル（また
はそのＮ−オキシド）であり、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され；Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
であって、式１２
【００１８】
【化３０】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素およびフッ素から成る
グループに属するハロゲンである〕の化合物を、溶媒／
助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式１
３
グループに属するハロゲンである〕の化合物を、溶媒／
助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式１
３
【００１９】
【化３１】 の化合物を製造し、式１３の化合物を式９
【００２０】
【化３２】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物と反応させて式１
５
５
【００２１】
【化３３】 〔式中、Ａｒは前記と同義〕の化合物を製造し、式１５
の化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を使用し
て酸化することによって式
の化合物を酸性条件下で酸化剤及び任意に触媒を使用し
て酸化することによって式
【００２２】
【化３５】 〔式中、Ｒ１は前記と同義〕の化合物を製造し、式Ａ１
またはＡ２
またはＡ２
【００２３】
【化３６】 の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及
びアンモニウム試薬の存在下で式５の化合物と縮合させ
て式Ｉの化合物を得る段階から成る方法を包含する。
びアンモニウム試薬の存在下で式５の化合物と縮合させ
て式Ｉの化合物を得る段階から成る方法を包含する。
【００２４】第四の目的によれば、本発明は式ＩＩ
【００２５】
【化３４】 の化合物の製造方法であって、式１２ａ
【００２６】
【化３５】 〔式中、Ｘはヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成るグ
ループに属しているハロゲンである〕の化合物を、溶媒
／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式
１３ａ
ループに属しているハロゲンである〕の化合物を、溶媒
／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式
１３ａ
【００２７】
【化３６】 の化合物を製造し、式１３ａの化合物を式９ａ
【００２８】
【化３７】 の化合物と反応させて式１５ａ
【００２９】
【化４１】 の化合物を製造し、式１５ａの化合物を酸性条件下で酸
化剤及び任意に触媒を用いて酸化して式
化剤及び任意に触媒を用いて酸化して式
【００３０】
【化４２】 の化合物を製造し、式Ａ１またはＡ２
【００３１】
【化４３】 〔式中、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはアジド
である〕の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の
存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物５ａと縮
合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法を包含
する。
である〕の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の
存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物５ａと縮
合させて式ＩＩの化合物を得る段階から成る方法を包含
する。
【００３２】本発明の別の目的は、Ａ１を使用し、酸性
条件が酢酸またはプロピオン酸の添加から成り、非反応
性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６ア
ルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシ
レンまたはトルエンであり、アンモニウム試薬がアンモ
ニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウム
であるときに達成される。
条件が酢酸またはプロピオン酸の添加から成り、非反応
性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６ア
ルカノール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシ
レンまたはトルエンであり、アンモニウム試薬がアンモ
ニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウム
であるときに達成される。
【００３３】本発明の別の目的は、Ａ２を使用し、酸性
条件が酢酸、メタンスルホン酸またはプロピオン酸また
はその混合物、好ましくはプロピオン酸とメタンスルホ
ン酸との混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはトル
エンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アン
モニウム、水酸化アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウム、好ましくは水酸化アンモニウムであるときに達
成される。
条件が酢酸、メタンスルホン酸またはプロピオン酸また
はその混合物、好ましくはプロピオン酸とメタンスルホ
ン酸との混合物の添加から成り、非反応性溶媒がテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレンまたはトル
エンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アン
モニウム、水酸化アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウム、好ましくは水酸化アンモニウムであるときに達
成される。
【００３４】本発明の目的のためには、特に注釈がない
限り、反応は一般に、ベンゼン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、トルエン及びキシレンのような溶媒；ジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエ
ーテル、アニソールのようなエーテル系溶媒、並びに、
テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチル
エーテル、エチルエーテル、２−エトキシテトラヒドロ
フラン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エ
ーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエス
テル溶媒；モノまたはジハロＣ１−４アルキル例えばジ
クロロメタンのようなハロカーボン溶媒；ヘキサンのよ
うなＣ６−１０の直鎖状、分枝状または環式炭化水素溶
媒；並びに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−エチルピロリジ
ノン、Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトニトリルのよ
うな窒素含有溶媒中で行う。好ましい溶媒は、アルコー
ル、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びＤＭＦである。
限り、反応は一般に、ベンゼン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、トルエン及びキシレンのような溶媒；ジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエ
ーテル、アニソールのようなエーテル系溶媒、並びに、
テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリル、メチル
エーテル、エチルエーテル、２−エトキシテトラヒドロ
フラン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エ
ーテル；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルのようなエス
テル溶媒；モノまたはジハロＣ１−４アルキル例えばジ
クロロメタンのようなハロカーボン溶媒；ヘキサンのよ
うなＣ６−１０の直鎖状、分枝状または環式炭化水素溶
媒；並びに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−エチルピロリジ
ノン、Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトニトリルのよ
うな窒素含有溶媒中で行う。好ましい溶媒は、アルコー
ル、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びＤＭＦである。
【００３５】本発明の目的のためには、Ｘはヨウ化物、
塩化物、臭化物またはフッ化物から成るグループに属す
るハロゲン、好ましくは塩化物であり、化合物１２は市
販物質である。
塩化物、臭化物またはフッ化物から成るグループに属す
るハロゲン、好ましくは塩化物であり、化合物１２は市
販物質である。
【００３６】本発明の第一の目的に好適な酸化剤は過酸
化水素、オキソン及び過酸化水素／酢酸などから成るグ
ループに属しており、好ましくはオキソン、過酸化水素
であり、触媒はＮａ２ＷＯ４である。酸は酢酸、プロピ
オン酸またはその他のカルボン酸、塩酸または硫酸など
である。ｐＨを約２−約５、好ましくは約２−４に維持
する。好ましくは硫酸のような酸を反応に使用する。
化水素、オキソン及び過酸化水素／酢酸などから成るグ
ループに属しており、好ましくはオキソン、過酸化水素
であり、触媒はＮａ２ＷＯ４である。酸は酢酸、プロピ
オン酸またはその他のカルボン酸、塩酸または硫酸など
である。ｐＨを約２−約５、好ましくは約２−４に維持
する。好ましくは硫酸のような酸を反応に使用する。
【００３７】１３と９とのモル比は典型的には約１：１
から約２：１の範囲であり、好ましくは約１．５対１で
ある。典型的には、化合物９に対して化合物１３を過剰
量で使用する。化合物１５と酸化剤とのモル比は典型的
には約１：１から約１：１０の範囲である。触媒と化合
物１５とのモル比は典型的には約１：１から約１：１０
００の範囲であり、好ましくは約１：１００である。反
応に好適な温度は約０〜約１００℃の範囲、好ましくは
約５０〜約６０℃であり、反応が実質的に完了するまで
１〜２４時間反応を進行させる。
から約２：１の範囲であり、好ましくは約１．５対１で
ある。典型的には、化合物９に対して化合物１３を過剰
量で使用する。化合物１５と酸化剤とのモル比は典型的
には約１：１から約１：１０の範囲である。触媒と化合
物１５とのモル比は典型的には約１：１から約１：１０
００の範囲であり、好ましくは約１：１００である。反
応に好適な温度は約０〜約１００℃の範囲、好ましくは
約５０〜約６０℃であり、反応が実質的に完了するまで
１〜２４時間反応を進行させる。
【００３８】本発明の第二の目的に好適な溶媒／助溶媒
混合物は、トルエン／テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテ
ル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン
／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンなど
であり、好ましくはトルエン／テトラヒドロフランであ
る。
混合物は、トルエン／テトラヒドロフラン、テトラヒド
ロフラン／ジエチルエーテル、トルエン／ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン／メチル−ｔ−ブチルエーテ
ル、トルエン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン
／ジオキサン及びテトラヒドロフラン／ジオキサンなど
であり、好ましくはトルエン／テトラヒドロフランであ
る。
【００３９】化合物１２と溶媒／助溶媒混合物とのモル
比は、典型的には約１：２０から約１：１の範囲であ
り、好ましくは約１：３〜約１：１である。溶媒と助溶
媒とのモル比は、典型的には約０．５：４〜約１：１の
範囲であり、好ましくは約１：２〜約１：１である。化
合物１２とマグネシウムとのモル比は、典型的には約
１：２〜約１：１の範囲である。一般には、化合物１２
を必要量の助溶媒と混合し、マグネシウム含有溶媒に添
加し、約０〜約４０℃、好ましくは約１０〜３５℃の範
囲の温度で適宜反応させる。実質的に反応が完了するま
で１〜５時間、典型的には１〜２時間反応を進行させ
る。
比は、典型的には約１：２０から約１：１の範囲であ
り、好ましくは約１：３〜約１：１である。溶媒と助溶
媒とのモル比は、典型的には約０．５：４〜約１：１の
範囲であり、好ましくは約１：２〜約１：１である。化
合物１２とマグネシウムとのモル比は、典型的には約
１：２〜約１：１の範囲である。一般には、化合物１２
を必要量の助溶媒と混合し、マグネシウム含有溶媒に添
加し、約０〜約４０℃、好ましくは約１０〜３５℃の範
囲の温度で適宜反応させる。実質的に反応が完了するま
で１〜５時間、典型的には１〜２時間反応を進行させ
る。
【００４０】本発明の第三の目的については当業者は理
解されるであろうが、通常の場合には試薬自体が酸性条
件を提供する。従って、試薬以外の酸は不要である。し
かしながら、酢酸またはプロピオン酸もしくは別のカル
ボン酸のような酸またはプロピオン酸とメタンスルホン
酸の混合物のような酸混合物の添加も本発明の範囲内に
包含される。
解されるであろうが、通常の場合には試薬自体が酸性条
件を提供する。従って、試薬以外の酸は不要である。し
かしながら、酢酸またはプロピオン酸もしくは別のカル
ボン酸のような酸またはプロピオン酸とメタンスルホン
酸の混合物のような酸混合物の添加も本発明の範囲内に
包含される。
【００４１】本発明の目的に適した非反応性溶媒はテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレン及びトル
エンである。
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレン及びトル
エンである。
【００４２】本発明の目的に適したアンモニウム試薬は
アンモニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウムのようなアンモニウム塩、水酸化アンモニウムの
ような水性アンモニアである。更に、アンモニウム試薬
類の混合物もアンモニア試薬の用語に含まれる。
アンモニア、酢酸アンモニウム及びプロピオン酸アンモ
ニウムのようなアンモニウム塩、水酸化アンモニウムの
ような水性アンモニアである。更に、アンモニウム試薬
類の混合物もアンモニア試薬の用語に含まれる。
【００４３】化合物Ａ１またはＡ２と５とのモル比は典
型的には約３：１〜約１：２の範囲、好ましくは約１：
１〜約１．５である。典型的には化合物Ａ１を過剰量で
使用する。化合物Ａ１またはＡ２とアンモニウム試薬と
のモル比は典型的には約１：１〜約１：１０の範囲であ
る。反応段階は約４０〜約１８０℃の温度範囲、好まし
くは約８０〜約１４０℃の温度で行うのが好ましい。反
応が実質的に完了するまで、約２〜約１８時間、通常は
約６〜約１２時間反応を進行させる。
型的には約３：１〜約１：２の範囲、好ましくは約１：
１〜約１．５である。典型的には化合物Ａ１を過剰量で
使用する。化合物Ａ１またはＡ２とアンモニウム試薬と
のモル比は典型的には約１：１〜約１：１０の範囲であ
る。反応段階は約４０〜約１８０℃の温度範囲、好まし
くは約８０〜約１４０℃の温度で行うのが好ましい。反
応が実質的に完了するまで、約２〜約１８時間、通常は
約６〜約１２時間反応を進行させる。
【００４４】本発明の第三の目的について、Ｒ２は好ま
しくはハロゲン、より好ましくはＦ、ＢｒまたはＣｌ、
最も好ましくはＣｌである。
しくはハロゲン、より好ましくはＦ、ＢｒまたはＣｌ、
最も好ましくはＣｌである。
【００４５】本発明の全ての目的について、式Ｉの好ま
しい亜属ではＡｒがモノ−またはジ置換ピリジニルであ
る。この亜属では、３−ピリジニル異性体が特に好まし
い。
しい亜属ではＡｒがモノ−またはジ置換ピリジニルであ
る。この亜属では、３−ピリジニル異性体が特に好まし
い。
【００４６】同じく本発明の全ての目的について、式Ｉ
の別の好ましい亜属ではＲ１がＣＨ３またはＮＨ２であ
る。一般に、ＣＨ３はＣＯＸ−２特異性に好ましく、Ｎ
Ｈ２は薬効に好ましい。
の別の好ましい亜属ではＲ１がＣＨ３またはＮＨ２であ
る。一般に、ＣＨ３はＣＯＸ−２特異性に好ましく、Ｎ
Ｈ２は薬効に好ましい。
【００４７】同じく本発明の全ての目的について、式Ｉ
の別の好ましい亜属ではＡｒが未置換であるかまたはＣ
Ｈ３で置換されている。
の別の好ましい亜属ではＡｒが未置換であるかまたはＣ
Ｈ３で置換されている。
【００４８】本発明の第五の目的によれば、式Ａ２
【００４９】
【化４４】 〔式中、Ｒ２は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド、 （ｄ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ
１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る１
−３個の基で任意に置換されたＣ２−６アルキル、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ
１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る１
−３個の基で任意に置換されたＣ５−１０アリールまた
はヘテロアリールである〕の化合物が記載されている。
ボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ
１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る１
−３個の基で任意に置換されたＣ２−６アルキル、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カル
ボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ
１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る１
−３個の基で任意に置換されたＣ５−１０アリールまた
はヘテロアリールである〕の化合物が記載されている。
【００５０】好ましい化合物は、Ｒ２がハロゲン、アル
キル、フェニルまたは置換フェニルであるときに得られ
る。極めて好ましい化合物は、Ｒ２がフッ素、臭素、ヨ
ウ素、塩素、エチル、イソプロピル、フェニル、トリフ
ルオロフェニルであるときに得られる。
キル、フェニルまたは置換フェニルであるときに得られ
る。極めて好ましい化合物は、Ｒ２がフッ素、臭素、ヨ
ウ素、塩素、エチル、イソプロピル、フェニル、トリフ
ルオロフェニルであるときに得られる。
【００５１】本文中で使用された“アルキル”なる用語
は、特定数の炭素原子をもつ分枝状、環式及び直鎖状の
飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の
例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどである。
は、特定数の炭素原子をもつ分枝状、環式及び直鎖状の
飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の
例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどである。
【００５２】本文中で使用された“アリール”なる用語
は、カルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジ
ル、ピリミジル、プリニルまたはキノリニルとして定義
される置換及び未置換のアリール及びヘテロアリール、
並びに、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び同
様の基、並びに、融合環、例えばナフチルなどを意味す
る。置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキ
ル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２な
どから成る１−３個の基でよい。
は、カルバゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジ
ル、ピリミジル、プリニルまたはキノリニルとして定義
される置換及び未置換のアリール及びヘテロアリール、
並びに、芳香環、例えばフェニル、置換フェニル及び同
様の基、並びに、融合環、例えばナフチルなどを意味す
る。置換基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、カルボニル、ＣＯ２、ＮＯ２、ＯＣ１−６アルキ
ル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２な
どから成る１−３個の基でよい。
【００５３】本文中で使用された“ハロゲン”なる用語
は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００５４】式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフル
エンザまたはその他のウイルス感染症に伴う症状、普通
の風邪、背及び首の鈍痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻
挫及び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑液膜炎、リューマチ様
関節炎、変質性関節疾患（骨関節炎）などの関節炎、通
風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、外科的及び歯科
的処置後の外傷のような種々の障害の疼痛、発熱及び炎
症の軽減に有効である。更に、このような化合物は細胞
の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害でき、従って
癌の治療に使用できる。式Ｉの化合物はまた、初老期痴
呆及び老人性痴呆などの痴呆、特にアルツハイマー病に
伴う痴呆（即ち、アルツハイマー痴呆）の治療にも有効
であろう。
エンザまたはその他のウイルス感染症に伴う症状、普通
の風邪、背及び首の鈍痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻
挫及び挫傷、筋肉炎、神経痛、滑液膜炎、リューマチ様
関節炎、変質性関節疾患（骨関節炎）などの関節炎、通
風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、外科的及び歯科
的処置後の外傷のような種々の障害の疼痛、発熱及び炎
症の軽減に有効である。更に、このような化合物は細胞
の悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖を阻害でき、従って
癌の治療に使用できる。式Ｉの化合物はまた、初老期痴
呆及び老人性痴呆などの痴呆、特にアルツハイマー病に
伴う痴呆（即ち、アルツハイマー痴呆）の治療にも有効
であろう。
【００５５】式Ｉの化合物は上記の定義のようにシクロ
オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／またはシ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）に比べてシクロオキ
シゲナーゼ−２選択性が高いので、慣用の非ステロイド
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の代替薬として有効であり、特
に、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩
室炎の患者、胃腸病巣の再発歴のある患者、胃腸出血、
低プロトロンビン血症のような貧血及び血友病などの凝
固異常、または、他の出血の問題（血小板機能の低下ま
たは損傷に関連する出血も含む）のある患者、腎臓病
（例えば腎機能低下）の患者、外科手術を控えた患者、
抗凝血薬を服用している患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息に罹
患し易い患者のように慣用の非ステロイド抗炎症薬が禁
忌である場合に有用である。
オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／またはシ
クロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１）に比べてシクロオキ
シゲナーゼ−２選択性が高いので、慣用の非ステロイド
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の代替薬として有効であり、特
に、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩
室炎の患者、胃腸病巣の再発歴のある患者、胃腸出血、
低プロトロンビン血症のような貧血及び血友病などの凝
固異常、または、他の出血の問題（血小板機能の低下ま
たは損傷に関連する出血も含む）のある患者、腎臓病
（例えば腎機能低下）の患者、外科手術を控えた患者、
抗凝血薬を服用している患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息に罹
患し易い患者のように慣用の非ステロイド抗炎症薬が禁
忌である場合に有用である。
【００５６】本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２のインヒビターであり、従って、上記に列挙したよう
なシクロオキシゲナーゼ−２介在患者の治療に有効であ
る。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１に比べてシ
クロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の能
力によって証明される。従って、１つのアッセイでは、
シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する本発明化合物
の能力を、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１ま
たはシクロオキシゲナーゼ−２と式Ｉの化合物の存在下
で合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量
を測定することによって証明できる。ＩＣ５０値は、Ｐ
ＧＥ２合成を非阻害対照の５０％に低下させるために必
要なインヒビターの濃度を表す。この点に関して我々
は、実施例の化合物がＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の１００
倍以上の効果で阻害することを知見した。更に、これら
のすべての化合物ではＣＯＸ−２に対するＩＣ５０が１
ｎＭ−１ｍＭである。これに比べて、イブプロフェンの
ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は１ｍＭであり、インドメ
タシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は約１００ｎＭで
ある。
２のインヒビターであり、従って、上記に列挙したよう
なシクロオキシゲナーゼ−２介在患者の治療に有効であ
る。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１に比べてシ
クロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物の能
力によって証明される。従って、１つのアッセイでは、
シクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する本発明化合物
の能力を、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１ま
たはシクロオキシゲナーゼ−２と式Ｉの化合物の存在下
で合成されるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の量
を測定することによって証明できる。ＩＣ５０値は、Ｐ
ＧＥ２合成を非阻害対照の５０％に低下させるために必
要なインヒビターの濃度を表す。この点に関して我々
は、実施例の化合物がＣＯＸ−２をＣＯＸ−１の１００
倍以上の効果で阻害することを知見した。更に、これら
のすべての化合物ではＣＯＸ−２に対するＩＣ５０が１
ｎＭ−１ｍＭである。これに比べて、イブプロフェンの
ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は１ｍＭであり、インドメ
タシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ５０は約１００ｎＭで
ある。
【００５７】これらのシクロオキシゲナーゼ介在疾患の
いずれかを治療するために、式Ｉの化合物を、経口、外
用、非経口、吸入スプレーまたは経直腸などの経路で、
医薬として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント
及びビヒクルを含む製剤形態で投与し得る。本文中で使
用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入技術を含む。マウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の
治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効であ
る。
いずれかを治療するために、式Ｉの化合物を、経口、外
用、非経口、吸入スプレーまたは経直腸などの経路で、
医薬として許容される慣用の無毒性担体、アジュバント
及びビヒクルを含む製剤形態で投与し得る。本文中で使
用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、胸骨内の注射または注入技術を含む。マウス、ラッ
ト、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の
治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効であ
る。
【００５８】次に本発明を以下の非限定実施例によって
説明する。以下の記載中、特に注釈がない限り以下の条
件が前提となる。
説明する。以下の記載中、特に注釈がない限り以下の条
件が前提となる。
【００５９】（ｉ）すべての処理を、室温または周囲温
度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒
の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧（６
００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、
浴温度６０℃以下で実施した。反応の経過を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）によって追跡し、代表的な反応時間だ
けを示す。融点は未補正の値であり、“ｄ”は分解を示
す。融点は記載の手順で製造した物質で測定した融点で
ある。幾つかの製造物は多形性を有するので異なる融点
をもつ複数の物質を単離し得る。全部の最終生成物の構
造及び純度をＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）分光法または微量分析データの少なくとも１つによ
って確認した。収率は実例だけを示す。ＮＭＲデータが
与えられているとき、ＮＭＲデータは、主要の判定用プ
ロトンに関するデルタ（δ）値の形態であり、テトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）内部標準に相対的な１００万分の
一部（ｐｐｍ）の単位であり、指定溶媒を使用して３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定することによって得
られた。シグナル形態に使用した慣用の略号は、ｓ．シ
ングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．
マルチプレット；ｂｒ．ブロード；などである。また、
“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は慣用
の意味である。また以下の略号も使用した：ｖ（容
量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融
点）、Ｌ（１または複数のリットル）、ｍＬ（１または
複数のミリリットル）、ｇ（１または複数のグラム）、
ｍｇ（１または複数のミリグラム）、ｍｏｌ（複数モ
ル）、ｍｍｏｌ（複数ミリモル）、ｅｑ（１または複数
の当量）。
度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒
の蒸発はロータリーエバポレーターを使用して減圧（６
００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、
浴温度６０℃以下で実施した。反応の経過を薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）によって追跡し、代表的な反応時間だ
けを示す。融点は未補正の値であり、“ｄ”は分解を示
す。融点は記載の手順で製造した物質で測定した融点で
ある。幾つかの製造物は多形性を有するので異なる融点
をもつ複数の物質を単離し得る。全部の最終生成物の構
造及び純度をＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）分光法または微量分析データの少なくとも１つによ
って確認した。収率は実例だけを示す。ＮＭＲデータが
与えられているとき、ＮＭＲデータは、主要の判定用プ
ロトンに関するデルタ（δ）値の形態であり、テトラメ
チルシラン（ＴＭＳ）内部標準に相対的な１００万分の
一部（ｐｐｍ）の単位であり、指定溶媒を使用して３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定することによって得
られた。シグナル形態に使用した慣用の略号は、ｓ．シ
ングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．
マルチプレット；ｂｒ．ブロード；などである。また、
“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は慣用
の意味である。また以下の略号も使用した：ｖ（容
量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融
点）、Ｌ（１または複数のリットル）、ｍＬ（１または
複数のミリリットル）、ｇ（１または複数のグラム）、
ｍｇ（１または複数のミリグラム）、ｍｏｌ（複数モ
ル）、ｍｍｏｌ（複数ミリモル）、ｅｑ（１または複数
の当量）。
【００６０】以下の略号は以下の意味をもつ。 アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 実施例１ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１
【００６１】
【化４５】 ３−アミノ−２−クロロアクロレイン １４０ｇ（１．３１ｍｏｌ） ケトスルホン １３６ｇ（４．６９ｍｏｌ） メタンスルホン酸 ９９．２ｇ（１０．３ｍｏｌ） ｎ−プロピオン酸 ６９０ｍＬ（９２．５ｍｏｌ） 水酸化アンモニウム（１４．８Ｍ） ６００ｍＬ（８８．８ｍｏｌ） トルエン １．３５Ｌ ｎ−プロピオン酸（４００ｍＬ）と３−アミノ−２−ク
ロロアクロレイン（１４０ｇ，１．３１ｍｏｌ）とケト
スルホン（１３６ｇ，０．４６９ｍｏｌ）とトルエン
（１．３５Ｌ）とプロピオン酸（６９０ｍＬ，９２．５
ｍｏｌ）とメタンスルホン酸（６７ｍＬ，１０．３ｍｏ
ｌ）との混合物を水を共沸除去しながら１２時間加熱還
流（１１４℃）した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸イ
ソプロピル（１Ｌ）で希釈した。水（１Ｌ）を添加し、
水相を濃い水酸化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）で中
和した。有機相をブライン／水の１：１混合物（２×１
Ｌ）及び水（１Ｌ）で洗浄した。水相を集めて、酢酸イ
ソプロピル（９００ｍＬ）で抽出した。有機相を集め
て、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（商標）で処理し、次いで濃
縮した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶させる
と無色固体（１２３．１ｇ，６５％）が得られた。ｍ．
ｐ．１３５℃（ＤＳＣ）。
ロロアクロレイン（１４０ｇ，１．３１ｍｏｌ）とケト
スルホン（１３６ｇ，０．４６９ｍｏｌ）とトルエン
（１．３５Ｌ）とプロピオン酸（６９０ｍＬ，９２．５
ｍｏｌ）とメタンスルホン酸（６７ｍＬ，１０．３ｍｏ
ｌ）との混合物を水を共沸除去しながら１２時間加熱還
流（１１４℃）した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸イ
ソプロピル（１Ｌ）で希釈した。水（１Ｌ）を添加し、
水相を濃い水酸化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）で中
和した。有機相をブライン／水の１：１混合物（２×１
Ｌ）及び水（１Ｌ）で洗浄した。水相を集めて、酢酸イ
ソプロピル（９００ｍＬ）で抽出した。有機相を集め
て、Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０（商標）で処理し、次いで濃
縮した。酢酸イソプロピル／ヘキサンから再結晶させる
と無色固体（１２３．１ｇ，６５％）が得られた。ｍ．
ｐ．１３５℃（ＤＳＣ）。
【００６２】実施例１Ａ ５−クロロ−３（メチルスルホニル）フェニル−２−
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１
（３−ピリジル）−ピリジン；化合物１
【００６３】
【化４６】 ２−クロロマロンジアルデヒド ４．８ｇ（０．０４５ｍｏｌ） ケトンＢ ５．０ｇ（０．０１８ｍｏｌ） プロピオン酸 ３０ｍＬ 酢酸アンモニウム ８．４ｇ（０．１１ｍｏｌ） ケトンＢ（５．０ｇ）と２−クロロマロンジアルデヒド
（４．８ｇ）と酢酸アンモニウムとの混合物を１３０℃
に加熱した。生成した酢酸を蒸留によって除去し、１３
６℃で加熱を１５時間継続した。反応混合物を炭酸ナト
リウムで塩基性にし、水を添加し、生成物をジクロロメ
タン（２×１５０ｍＬ）に抽出した。有機相を炭素処理
し（Ｄｏｗｅｘ（商標））、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を除去すると、１が黄白色固体（３．４ｇ，収率５５
％）として得られた。
（４．８ｇ）と酢酸アンモニウムとの混合物を１３０℃
に加熱した。生成した酢酸を蒸留によって除去し、１３
６℃で加熱を１５時間継続した。反応混合物を炭酸ナト
リウムで塩基性にし、水を添加し、生成物をジクロロメ
タン（２×１５０ｍＬ）に抽出した。有機相を炭素処理
し（Ｄｏｗｅｘ（商標））、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を除去すると、１が黄白色固体（３．４ｇ，収率５５
％）として得られた。
【００６４】
【化４７】 ２−クロロマロンジアルデヒド ２２０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ） 塩化オキサリル １８０ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ） トルエン ３ｍＬ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ２０ｍＬ トルエン中の２−クロロマロンジアルデヒド（２２０ｍ
ｇ）のスラリーにＮ，Ｎ−ジメチルホムアミドを添加し
た。塩化オキサリルを添加し、反応混合物を完全に溶解
するまで撹拌した。
ｇ）のスラリーにＮ，Ｎ−ジメチルホムアミドを添加し
た。塩化オキサリルを添加し、反応混合物を完全に溶解
するまで撹拌した。
【００６５】
【化４８】 ケトンＢ ５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド １．８ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ） （ＴＨＦ中に１Ｍ） テトラヒドロフラン １５ｍＬ トルエン中の２，３−ジクロロアクロレイン ２．１ｍｍｏｌ （３ｍＬのトルエン中） 酢酸アンモニウム １．０ｇ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８ｍ
Ｌ；ＴＨＦ中に１Ｍ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中のケトン
Ｂ（５００ｍｇ）に−７８℃で滴下した。反応混合物を
室温で１時間加温してＢのリチウムエノラート（一般式
Ｂ１参照）を形成させ、再度−７８℃に冷却した。２，
３−ジクロロアクロレインの溶液を添加し、温度を室温
まで上昇させた。１時間後、アンモニアガスを溶液に通
し、３０分後に酢酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。
反応混合物を６０℃で１時間加熱し、水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ）に注いだ。生成物をジクロ
ロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を除去すると、１（５００ｍｇ；８０％）
が得られた。
Ｌ；ＴＨＦ中に１Ｍ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中のケトン
Ｂ（５００ｍｇ）に−７８℃で滴下した。反応混合物を
室温で１時間加温してＢのリチウムエノラート（一般式
Ｂ１参照）を形成させ、再度−７８℃に冷却した。２，
３−ジクロロアクロレインの溶液を添加し、温度を室温
まで上昇させた。１時間後、アンモニアガスを溶液に通
し、３０分後に酢酸アンモニウム（１ｇ）を添加した。
反応混合物を６０℃で１時間加熱し、水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｍ；１００ｍＬ）に注いだ。生成物をジクロ
ロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を除去すると、１（５００ｍｇ；８０％）
が得られた。
【００６６】実施例２ Ｗｅｉｎｒｅｂ
【００６７】
【化４９】 ６−メチルニコチン酸メチル ２１．５６ｇ（０．１４３ｍｏｌ） Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン １３．９ｇ（０．２２９ｍｏｌ） テトラヒドロフラン １５０ｍＬ イソプロピルマグネシウムクロリド １１０ｍＬ（０．２２０ｍｏｌ） （ＴＨＦ中に２．０Ｍ） トルエン １８０ｍＬ ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸メチル
（２１．５６ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン（１３．９ｇ）との溶液を−１０℃に冷却した。イソ
プロピルマグネシウムクロリド（１１０ｍＬ）を２．５
時間を要して添加した。反応混合物を５℃の酢酸水溶液
（１０ｖｏｌ％，１２６ｍＬ）に注いだ。混合物にトル
エン（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をトル
エン（２×６０ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去した。固体
不純物を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると、Ｗｅ
ｉｎｒｅｂアミドが淡いオレンジ色の油（２４．２ｇ，
９４．３％）として得られた。
（２１．５６ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン（１３．９ｇ）との溶液を−１０℃に冷却した。イソ
プロピルマグネシウムクロリド（１１０ｍＬ）を２．５
時間を要して添加した。反応混合物を５℃の酢酸水溶液
（１０ｖｏｌ％，１２６ｍＬ）に注いだ。混合物にトル
エン（６０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相をトル
エン（２×６０ｍＬ）で抽出し、溶媒を除去した。固体
不純物を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると、Ｗｅ
ｉｎｒｅｂアミドが淡いオレンジ色の油（２４．２ｇ，
９４．３％）として得られた。
【００６８】実施例３ グリニャール
【００６９】
【化５０】 ４−チオメチルベンジルクロリド ５６６ｇ（３．２８ｍｏｌ） マグネシウム １９１ｇ（７．８６ｍｏｌ） トルエン ９Ｌ テトラヒドロフラン ０．５４５Ｌ Ｗｅｉｎｒｅｂアミド２ ３００ｇ（１．６６ｍｏｌ） マグネシウム（１９１ｇ，７．８６ｍｏｌ）とトルエン
（４Ｌ）と４−チオメチルベンジルクロリド（５６６
ｇ，３．２８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０．５４
５Ｌ，６．７３ｍｏｌ）との混合物を３−４時間を要し
て充填した。別のフラスコにＷｅｉｎｒｅｂアミド（３
００ｇ，１．６６ｍｏｌ）とトルエン（１．７Ｌ）とを
充填し、−２０℃に冷却した。上記のごとく調製したグ
リニャール溶液を３０分を要して添加し、混合物を１時
間熟成させた。５０％の酢酸水溶液（０．５Ｌ）を添加
して反応混合物を反応停止させた。トルエン（１Ｌ）と
水（１Ｌ）とを添加して層を分離した。水相をトルエン
（２×２Ｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて希塩酸
（１×２Ｌ）で抽出した。水相に酢酸エチルを添加し、
アンモニア（０．６Ｌ）でｐＨを調整した。相を分離
し、水相を酢酸エチル（２×１．２５Ｌ）で抽出した。
抽出物を集めてロータリーエバポレーターで濃縮する
と、淡黄色固体（３２６．５ｇ，７６％）が得られた。
（４Ｌ）と４−チオメチルベンジルクロリド（５６６
ｇ，３．２８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（０．５４
５Ｌ，６．７３ｍｏｌ）との混合物を３−４時間を要し
て充填した。別のフラスコにＷｅｉｎｒｅｂアミド（３
００ｇ，１．６６ｍｏｌ）とトルエン（１．７Ｌ）とを
充填し、−２０℃に冷却した。上記のごとく調製したグ
リニャール溶液を３０分を要して添加し、混合物を１時
間熟成させた。５０％の酢酸水溶液（０．５Ｌ）を添加
して反応混合物を反応停止させた。トルエン（１Ｌ）と
水（１Ｌ）とを添加して層を分離した。水相をトルエン
（２×２Ｌ）で抽出した。有機抽出物を集めて希塩酸
（１×２Ｌ）で抽出した。水相に酢酸エチルを添加し、
アンモニア（０．６Ｌ）でｐＨを調整した。相を分離
し、水相を酢酸エチル（２×１．２５Ｌ）で抽出した。
抽出物を集めてロータリーエバポレーターで濃縮する
と、淡黄色固体（３２６．５ｇ，７６％）が得られた。
【００７０】実施例４ 酸化
【００７１】
【化５１】 ケトスルフィド ２７０ｇ（１．０５ｍｏｌ） メタノール ２．７０Ｌ タングステン酸ナトリウム ６．０ｇ（０．０２ｍｏｌ） 水 ５．２０Ｌ 硫酸（２Ｎ） ０．０２Ｌ 過酸化水素（３０％） ３８０ｍＬ（３．０ｍｏｌ） ケトスルフィド（２７０ｇ，１．０５ｍｏｌ）と硫酸
（２Ｎ）（２０ｍＬ）とメタノール（２．７０Ｌ）との
混合物を５５℃に加熱した。タングステン酸ナトリウム
（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の水溶液を添加し、次い
で過酸化水素（３８０ｍＬ）を１時間を要して添加し
た。水（３Ｌ）を添加し、混合物を室温に冷却し、次い
で濾過した。固体を水（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で窒素
流を乾燥すると、ケトスルホン８（２５０．２ｇ，８
２．５％）が無色固体として得られた。
（２Ｎ）（２０ｍＬ）とメタノール（２．７０Ｌ）との
混合物を５５℃に加熱した。タングステン酸ナトリウム
（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の水溶液を添加し、次い
で過酸化水素（３８０ｍＬ）を１時間を要して添加し
た。水（３Ｌ）を添加し、混合物を室温に冷却し、次い
で濾過した。固体を水（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で窒素
流を乾燥すると、ケトスルホン８（２５０．２ｇ，８
２．５％）が無色固体として得られた。
【００７２】実施例５
【００７３】
【化５２】 クロロマロンアルデヒド ４００ｇ（３．７６ｍｏｌ） アンモニア水（３０％，１４．８Ｎ） ３７０ｍＬ（５．４８ｍｏｌ） イソプロピルアルコール ６．４Ｌ クロロマロンアルデヒド（４００ｇ，３．７６ｍｏｌ）
とイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）とをフラスコ
に充填した。減圧下にイソプロピルアルコール（総量
４．０Ｌ）を連続的にゆっくりと導入して溶液を濃縮し
た。得られた暗褐色液体をイソプロピルアルコール（４
００ｍＬ）で希釈した。混合物をイソプロピルアルコー
ル（２Ｌ）中の３０％アンモニア水（３７０ｍＬ）の冷
却（５℃）溶液に添加した。混合物を３時間熟成させ、
生成物を濾過によって収集した（３７３ｇ，９３％）。
とイソプロピルアルコール（４００ｍＬ）とをフラスコ
に充填した。減圧下にイソプロピルアルコール（総量
４．０Ｌ）を連続的にゆっくりと導入して溶液を濃縮し
た。得られた暗褐色液体をイソプロピルアルコール（４
００ｍＬ）で希釈した。混合物をイソプロピルアルコー
ル（２Ｌ）中の３０％アンモニア水（３７０ｍＬ）の冷
却（５℃）溶液に添加した。混合物を３時間熟成させ、
生成物を濾過によって収集した（３７３ｇ，９３％）。
【００７４】実施例５Ａ クロロマロンジアルデヒドの製造には複数の経路が可能
である。
である。
【００７５】１，１，２，３，３−ペンタクロロプロパ
ンから製造
ンから製造
【００７６】
【化５３】 実験の細部は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｕｌｌｅ
ｒ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔ．，Ｖｏｌ７／
１，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ，１９５４，ｐａｇｅ １１９に発表されている。出
発物質である１，１，２，３，３−ペンタクロロプロパ
ンはＰｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｅｒから市販されて
いる。
ｒ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔ．，Ｖｏｌ７／
１，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ，１９５４，ｐａｇｅ １１９に発表されている。出
発物質である１，１，２，３，３−ペンタクロロプロパ
ンはＰｆａｌｔｚ ａｎｄ Ｂａｕｅｒから市販されて
いる。
【００７７】ムコ塩素酸から製造
【００７８】
【化５４】 以下は、Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ（Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｇｅｓ．１９０４，３７，４６３８）の原手順を
多少変形したものである。 ムコ塩素酸 ５０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ） アニリン ５４ｍＬ（０．６０ｍｏｌ） 水 １０００ｍＬ ２Ｌ容のフラスコ中で盛んに撹拌している８５℃のアニ
リンの水溶液にムコ塩素酸を少量ずつ３０分を要して添
加した。ムコ塩素酸の添加に伴って、黄色に発色した
が、この色は速やかに消滅した。反応混合物は不均質な
ままであり、３０分間加熱後にアリコートを濾過する
と、反応の完了を示した。
ｅｍ．Ｇｅｓ．１９０４，３７，４６３８）の原手順を
多少変形したものである。 ムコ塩素酸 ５０．０ｇ（０．３０ｍｏｌ） アニリン ５４ｍＬ（０．６０ｍｏｌ） 水 １０００ｍＬ ２Ｌ容のフラスコ中で盛んに撹拌している８５℃のアニ
リンの水溶液にムコ塩素酸を少量ずつ３０分を要して添
加した。ムコ塩素酸の添加に伴って、黄色に発色した
が、この色は速やかに消滅した。反応混合物は不均質な
ままであり、３０分間加熱後にアリコートを濾過する
と、反応の完了を示した。
【００７９】反応混合物を９０℃で６０分間加熱し、５
０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを５０ｍＬ
の２ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。生
成物をＮ２流中で乾燥すると、５７ｇ（収率１００％）
の３−アニリド−２−クロロ−アクロレインが灰色固体
として得られた。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐ
ｐｍ）：１０８，１１７，１２４，１２９，１４０，１
４７，１８２。
０℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを５０ｍＬ
の２ＮのＨＣｌ及び１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。生
成物をＮ２流中で乾燥すると、５７ｇ（収率１００％）
の３−アニリド−２−クロロ−アクロレインが灰色固体
として得られた。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐ
ｐｍ）：１０８，１１７，１２４，１２９，１４０，１
４７，１８２。
【００８０】 ３−アニリド−２−クロロ−アクロレイン ５７ｇ（０．３０ｍｏｌ） ５Ｎ ＮａＯＨ溶液 １２０ｍＬ（０．６ｍｏｌ） １２０ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ中の３−アニリド−２−ク
ロロ−アクロレインの溶液を１００℃で９０分間加熱し
た。暗黒色の溶液を各５０ｍＬのＭＴＢＥで２回抽出し
た。
ロロ−アクロレインの溶液を１００℃で９０分間加熱し
た。暗黒色の溶液を各５０ｍＬのＭＴＢＥで２回抽出し
た。
【００８１】一回目の有機洗浄液が溶液から暗色をほぼ
除去し、二回目の有機洗浄液は僅かに着色されただけで
あった。
除去し、二回目の有機洗浄液は僅かに着色されただけで
あった。
【００８２】水相を冷却すると、結晶質沈殿物が形成さ
れた。この生成物は３−クロロマロンジアルデヒドＮａ
塩であった。
れた。この生成物は３−クロロマロンジアルデヒドＮａ
塩であった。
【００８３】６０ｍＬの３７％ＨＣｌ溶液を添加して水
相を酸性化した。水相を抽出し（ＭＴＢＥ／ＴＨＦ ５
０／５０，総量４００ｍＬ）、有機相を集めてＭｇＳＯ
４で乾燥した。Ｄａｒｃｏ Ｇ６０（商標）で処理し、
ＳｉＯ２プラグで濾過した後、溶液を蒸発させると、１
９．６ｇ（総収率６２％）のクロロマロンジアルデヒド
が暗色固体として得られた。約１０ｍＬのＭＴＢＥから
再結晶させると、１１．１３ｇの純粋なクロロマロンジ
アルデヒドが黄褐色固体として得られた。１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）；１１３，１７５（ｂｒ
ｏａｄ）。
相を酸性化した。水相を抽出し（ＭＴＢＥ／ＴＨＦ ５
０／５０，総量４００ｍＬ）、有機相を集めてＭｇＳＯ
４で乾燥した。Ｄａｒｃｏ Ｇ６０（商標）で処理し、
ＳｉＯ２プラグで濾過した後、溶液を蒸発させると、１
９．６ｇ（総収率６２％）のクロロマロンジアルデヒド
が暗色固体として得られた。約１０ｍＬのＭＴＢＥから
再結晶させると、１１．１３ｇの純粋なクロロマロンジ
アルデヒドが黄褐色固体として得られた。１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）；１１３，１７５（ｂｒ
ｏａｄ）。
【００８４】クロロアセチルクロリドから製造
【００８５】
【化５５】 Ａｒｎｏｌｄ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６１，２６，３０５１）は Ｐ
ＯＣｌ３とＤＭＦとから誘導されたフィルスマイヤー試
薬とクロロ酢酸との反応による３−ジメチルアミノ−２
−クロロ−アクロレインの形成を記載している。彼の手
順の変形及び応用によってクロロマロンジアルデヒドを
Ｎａ塩として製造する。
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６１，２６，３０５１）は Ｐ
ＯＣｌ３とＤＭＦとから誘導されたフィルスマイヤー試
薬とクロロ酢酸との反応による３−ジメチルアミノ−２
−クロロ−アクロレインの形成を記載している。彼の手
順の変形及び応用によってクロロマロンジアルデヒドを
Ｎａ塩として製造する。
【００８６】塩化オキサリル（２８０ｍＬ，３．２ｍｏ
ｌ）を１０℃で１０００ｍＬのＤＭＦに添加した。反応
は顕著に発熱性であり、重い沈殿物が形成された。２時
間熟成後、クロロアセチルクロリド（１１０ｍＬ，１．
４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３時間加熱
した。アリコートを１Ｈ ＮＭＲで分析すると、クロロ
アセチルクロリドが完全に消費されたことが判明した。
反応混合物を１ＬのＨ２Ｏに添加して反応停止させた。
冷却した溶液に５００ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を添加
した。反応混合物を還流まで５時間加熱した。冷却する
と沈殿物が形成されたので、濾過して水洗した。褐色固
体をＮ２流中に乾燥すると、８４ｇの黄褐色固体（収率
５４％）が得られた。
ｌ）を１０℃で１０００ｍＬのＤＭＦに添加した。反応
は顕著に発熱性であり、重い沈殿物が形成された。２時
間熟成後、クロロアセチルクロリド（１１０ｍＬ，１．
４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３時間加熱
した。アリコートを１Ｈ ＮＭＲで分析すると、クロロ
アセチルクロリドが完全に消費されたことが判明した。
反応混合物を１ＬのＨ２Ｏに添加して反応停止させた。
冷却した溶液に５００ｍＬの５０％ＮａＯＨ溶液を添加
した。反応混合物を還流まで５時間加熱した。冷却する
と沈殿物が形成されたので、濾過して水洗した。褐色固
体をＮ２流中に乾燥すると、８４ｇの黄褐色固体（収率
５４％）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/85 Ｃ０７Ｄ 213/85 (72)発明者 ジエレナ，リンダ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヤーネツト，マイケル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーセン，ロバート・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 パイ，フイリツプ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ロツセン，カイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 国際公開96／10012（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／25405（ＷＯ，Ａ１) 国際公開98／3484（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／24584（ＷＯ，Ａ１) 国際公開98／47871（ＷＯ，Ａ１) ＳＨＵＭＡＮ，Ｒ．Ｆ．，ｅｔ ａ ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，42 （11），ｐｐ．1914−1919（1977) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90 C07C 315/00 - 315/04 C07C 317/00 - 317/24 A61K 31/44 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (26)
- 【請求項１】 式５： 【化１】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルま
たはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）であり、置
換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
であって、 式１３： 【化２】 〔式中、Ｘは、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成る
グループに属するハロゲンである〕の化合物を、式９： 【化３】 の化合物と反応させて、式１５： 【化４】 の化合物を製造し、式１５の化合物を酸化剤及び任意に
触媒及び酸を使用して酸化することによって式５の化合
物を製造する段階を含んで成る方法。 - 【請求項２】 酸化剤が、過酸化水素、オキソン及び過
酸化水素／酢酸から成るグループに属しており、酸が、
酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸または硫酸であ
ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 触媒がＮａ２ＷＯ４であることを特徴と
する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 酸化剤がオキソンまたは過酸化水素であ
り、酸が硫酸であることを特徴とする、請求項２に記載
の方法。 - 【請求項５】 Ａｒがモノ−、ジ−、トリ置換３−ピリ
ジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】 Ｒ１がＣＨ３またはＮＨ２であることを
特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 Ａｒがモノ−またはジ−置換３−ピリジ
ニルであり、置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、 （ｅ）Ｃ１−３アルキル、 （ｆ）ＣＦ３、及び、 （ｇ）ＣＮ から成るグループから選択されることを特徴とする、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 式Ｉ： 【化５】 〔式中、 Ｒ１は、 （ａ）ＣＨ３、 （ｂ）ＮＨ２、 （ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、 （ｄ）ＮＨＣＨ３ から成るグループから選択され； Ａｒは、モノ−、ジ−またはトリ置換されたフェニルま
たはピリジニル（またはそのＮ−オキシド）であり、置
換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−４アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）Ｃ１−４アルキル、 （ｇ）Ｃ１−４フルオロアルキル から成るグループから選択され、 Ｒ２は、 （ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 （ｂ）ＣＮ、 （ｃ）アジド から成るグループから選択される〕の化合物の製造方法
であって、方法が、 式１２： 【化６】 〔式中、Ｘは、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成る
グループに属するハロゲンである〕の化合物を、溶媒／
助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて式１
３： 【化７】 の化合物を製造し、 式１３の化合物を式９： 【化８】 の化合物と反応させて式１５： 【化９】 の化合物を製造し、式１５の化合物を酸性条件下で酸化
剤及び任意に触媒を使用して酸化することによって式： 【化１０】 の化合物を製造し、 式Ａ１またはＡ２： 【化１１】 の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の存在下及
びアンモニウム試薬の存在下で式５の化合物と縮合させ
て式Ｉの化合物を得る段階を含んで成る方法。 - 【請求項９】 酸化剤が、過酸化水素、オキソン及び過
酸化水素／酢酸から成るグループに属しており、酸が酢
酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸または硫酸である
ことを特徴とする、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 触媒がＮａ２ＷＯ４であることを特徴
とする、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 酸化剤がオキソンまたは過酸化水素で
あり、酸が硫酸であることを特徴とする、請求項９に記
載の方法。 - 【請求項１２】 Ａｒがモノ−、ジ−、トリ置換３−ピ
リジニルであることを特徴とする、請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１３】 Ｒ１がＣＨ３またはＮＨ２であり、Ｒ
２がＦ、ＢｒまたはＣｌであることを特徴とする、請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１４】 Ａｒがモノ−またはジ−置換３−ピリ
ジニルであり、置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ１−３アルコキシ、 （ｄ）Ｃ１−３アルキルチオ、 （ｅ）Ｃ１−３アルキル、 （ｆ）ＣＦ３、及び、 （ｇ）ＣＮ から成るグループから選択されることを特徴とする、請
求項８に記載の方法。 - 【請求項１５】 Ｘが塩素であることを特徴とする請求
項８に記載の方法。 - 【請求項１６】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テ
トラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／ジエチルエー
テル、トルエン／ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン／メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン／メチル−
ｔ−ブチルエーテル、トルエン／ジオキサン、及びテト
ラヒドロフラン／ジオキサンから成るグループから選択
されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１７】 溶媒／助溶媒混合物が、トルエン／テ
トラヒドロフランであることを特徴とする、請求項１６
に記載の方法。 - 【請求項１８】 溶媒と助溶媒とのモル比が０．５：４
〜１：１であることを特徴とする、請求項８に記載の方
法。 - 【請求項１９】 溶媒と助溶媒とのモル比が１：２〜
１：１であることを特徴とする、請求項１８に記載の方
法。 - 【請求項２０】 Ａ１を使用し、酸性条件が酢酸または
プロピオン酸の添加から成り、非反応性溶媒がテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノールまたは
トルエンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸
アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウムであること
を特徴とする、請求項８に記載の方法。 - 【請求項２１】 Ａ２を使用し、酸性条件が酢酸、メタ
ンスルホン酸またはプロピオン酸またはその混合物の添
加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、Ｃ１−６アルカノールまたはトルエンであり、
アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム、水
酸化アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウムである
ことを特徴とする、請求項８に記載の方法。 - 【請求項２２】 酸性条件がプロピオン酸とメタンスル
ホン酸との混合物の添加から成り、アンモニウム試薬が
水酸化アンモニウムであることを特徴とする、請求項２
１に記載の方法。 - 【請求項２３】 式ＩＩ： 【化１２】 の化合物の製造方法であって、式１２ａ： 【化１３】 〔式中、Ｘは、ヨウ素、塩素、臭素及びフッ素から成る
グループに属しているハロゲンである〕の化合物を、溶
媒／助溶媒混合物の存在下でマグネシウムと反応させて
式１３ａ： 【化１４】 の化合物を製造し、式１３ａの化合物を式９ａ： 【化１５】 の化合物と反応させて式１５ａ： 【化１６】 の化合物を製造し、式１５ａの化合物を酸性条件下で酸
化剤及び任意に触媒を用いて酸化して式： 【化１７】 の化合物を製造し、式Ａ１またはＡ２： 【化１８】 〔式中、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはアジド
である〕の化合物を酸性条件下、任意に非反応性溶媒の
存在下及びアンモニウム試薬の存在下で化合物５ａと縮
合させて式ＩＩの化合物を得る段階を含んで成る方法。 - 【請求項２４】 Ｘが塩素であり、Ｒ２がＣｌであるこ
とを特徴とする、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２５】 Ａ１を使用し、酸性条件が酸性または
プロピオン酸の添加から成り、非反応性溶媒がテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノールまたは
トルエンであり、アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸
アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウムであること
を特徴とする、請求項２３に記載の方法。 - 【請求項２６】 Ａ２を使用し、酸性条件が酢酸、メタ
ンスルホン酸またはプロピオン酸またはその混合物の添
加から成り、非反応性溶媒がテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、Ｃ１−６アルカノールまたはトルエンであり、
アンモニウム試薬がアンモニア、酢酸アンモニウム、水
酸化アンモニウム及びプロピオン酸アンモニウムである
ことを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
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