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JP3478268B2 - カンナビノイド除去材料、カンナビノイド除去カラムおよびそれを用いたカンナビノイド除去方法 - Google Patents

カンナビノイド除去材料、カンナビノイド除去カラムおよびそれを用いたカンナビノイド除去方法

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JP3478268B2
JP3478268B2 JP2000615137A JP2000615137A JP3478268B2 JP 3478268 B2 JP3478268 B2 JP 3478268B2 JP 2000615137 A JP2000615137 A JP 2000615137A JP 2000615137 A JP2000615137 A JP 2000615137A JP 3478268 B2 JP3478268 B2 JP 3478268B2
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cannabinoid
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functional group
substance
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JP2000615137A
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早苗 増子
章 横山
和広 森山
征郎 丸山
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、カンナビノイド除去材料およびそれを用い
たカンナビノイド除去カラムに関する。特にヒト血液中
のカンナビノイドを除去する事により、敗血症などの病
態を改善させる用途、あるいは血液中のカンナビノイド
濃度が５００ｐｇ以上、特に１ｎｇ／ｍｌ以上に上昇す
ることによって引き起こされた低血圧症状を改善する用
途に好適に用いられる。
従来の技術 内因性マリファナと呼ばれるカンナビノイドが、リポ
ポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略す）によって誘導
・発現されることが明らかとなってきた。カンナビノイ
ドは脳に発現している受容体ＣＢ１を介し、精神神経症
状（意識変容など）を引き起こし、また、末梢に発現し
ているＣＢ１、ＣＢ２を介し低血圧や免疫不全を引き起
こすといわれている。最近の論文（The FASEB Journal,
Vol.28:1035 1998）では、ＬＰＳは血小板とマクロファ
ージに作用して、それぞれカンナビノイドの一種である
２−アラキドニルグリセロールとアナンダアミドを発現
放出させ、これらは低血圧性ショックを引き起こすこと
が記載されている。さらに、ラットエンドトキシン血症
モデルでＣＢ１レセプター アンタゴニストによるカン
ナビノイドをブロックすることによって、低血圧性ショ
ックを予防できることも示されている。これらの点か
ら、エンドトキシンショックにカンナビノイドが重要な
役割を果たしていると考えられる。
従って、カンナビノイドを除去することは、カンナビ
ノイドによって生じた低血圧性ショックの改善に有効で
あると考えられる。
本発明はかかる低血圧や免疫不全等を引き起こすカン
ナビノイドを除去するための材料、およびそれを用いた
除去カラムとを提供することを目的とする。
発明の開示 本発明は、上記課題を解決するために、下記の構成を
有する。
「水素結合可能な官能基を有する物質、例えばカチオン
性の官能基を有する物、生理活性物質の少なくとも一つ
が、好ましくはさらに疎水性の官能基を有する物質が水
不溶性担体に固定化されている、体液中のカンナビノイ
ドの除去材料、及び、該除去材料を内蔵してなることを
特徴とするカンナビノイド除去カラム。」 発明を実施するための最良の形態 本発明は、カンナビノイドを除去しえる材料を提供す
る。本発明においてカンナビノイドとは、一般に知られ
ているカンナビノイドを意味し、マリファナ由来のカン
ナビノイド及び内因性カンナビノイドを含み、カンナビ
ノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２）と結合可能なものを指
す。特に限定されることはないが、例えば、アナンダマ
イド（アラキドニルエタノールアミド）、２−アラキド
ニルグリセロール（以下２−ＡＧと略す）、カンナビノ
ール、カンナビジオール、Δ9-テトラヒドロカンナビノ
ール、レボナントラノール、ナビロン，6-S-[3(R),6α,
6aα,9α,10aβ]-(-)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒド
ロ-6-メチル-3-(1-lメチル-4-フェニルブトキシ)-1,9-
フェナントリジンジオール 1-アセテイト ヒドロクロ
ライド)、あるいは(R-(+)-(2,3-ヒドロ-5-メチル-3-{4-
モルポノリニルメチル]ピロル[1,2.3-de]-1,4-ベンゾキ
サリン-6-イル(1-ナフタレニル) ナフタノン モノ−メ
タンスルフォネート)などが上げられる。また、カンナ
ビノイドを内蔵する細胞、例えば血小板、マクロ−ファ
ージ等も指す。あるいは脂質、アルブミン等の血清成分
と結合したカンナビノイドも含まれる。
カンナビノイドと結合する脂質は単純にアルコールと
脂肪酸のエステルである単純脂質、複合脂質であるリン
脂質、リポタンパク（カイロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤ
Ｌ、ＨＤＬ、ＶＨＤＬ）等が挙げられる。
本発明において、水素結合可能な官能基としては、カ
チオン性の官能基、カルボキシル基、硫酸エステル基、
スルホン酸基、リン酸基、水酸基、チオール基、アルデ
ヒド基、カルボニル基、尿素結合、チオ尿素結合などが
挙げられる。
カチオン性の官能基としては、１級アミノ基、２級ア
ミノ基、３級アミノ基、イミノ基、４級アンモニウム
基、アミド基などが挙げられる。
疎水性の官能基としては、アルキル基、芳香族化合物
などが挙げられる。
本発明に用いられる不溶性担体の材料は、ポリスチレ
ン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリ
（芳香族ビニル化合物）、ポリエステル、ポリメチルメ
タクリレート、ポリスルホン、ポリエチレン、ポリビニ
ルアルコール、ポリテトラフルオロエチレンなどの合成
高分子や、セルロース、コラーゲン、キチン、キトサ
ン、デキストランおよびそれらの誘導体を含む天然高分
子、などが好適に用いられる。さらに、金属、セラミッ
クス、ガラスなどの無機材料を適当な高分子で被覆した
り、表面を直接修飾したものも好適に用いられる。
本発明の材料の形状は、繊維状、中空糸状、ビーズ
状、平膜状、紛状などを用いることができるが、特に血
球と血漿を分離せずにカラムに循環する全血体外循環に
も適した、繊維状、中空糸状あるいはビーズ状のものが
好ましく用いられる。吸着率を上げるには、接触面積の
大きい多孔性の材料が好ましい。また、ビーズとして
は、カラムに充填した際の圧損が少なくかつ表面積の大
きいものが良いので、粒径が５０〜１０００μｍのもの
が好ましく、２００〜７００μｍのものがさらに好まし
い。
繊維状材料の成分としては、特に限定されるものでは
ないが、ポリスチレン繊維、架橋ポリスチレン繊維、ア
クリル酸・アクリロニトリル共重合体繊維、カルボキシ
ル基を有するポリビニルアルコール繊維が官能基の導入
が特に容易な点で好ましく用いられる。さらに、加工性
と耐久性の点で、島成分で補強された、いわゆる海島状
繊維が好ましく用いられ、例えば、海成分としてはポリ
スチレン、島成分としてはポリプロピレン等を用いた海
島状繊維が好ましく用いられる。
繊維状材料の表面積は、体外循環に用いることを想定
した場合、0.1〜100m2/gの表面積を有するものが好まし
い。表面積はベット法によって測定されるものとする。
本発明でいう生理活性物質とは、ポリペプチド、多糖
類、核酸等をいい、具体的には、ポリミキシン、バンコ
マイシン、アクチノマイシン、バイオマイシン、アルブ
ミン、プロテインＡなどが上げられる。該ポリミキシン
とはBacillus Polymixaにより産生される抗生物質であ
り、ポリミキシンＡ、ポリミキシンＢ、ポリミキシン
Ｄ、ポリミキシンＥ等のタイプがあり、グラム陰性菌に
対する抗菌作用を有する。
カンナビノイドの吸着率は、実施例６にも示したよう
に、カンナビノイド濃度、担体とカンナビノイド溶液の
比率に大きく影響されるものである。繊維状のものであ
れば５０ｍｇ、ビーズ状のもであれば２００μｌに対し
て、１μｇ/ｍｌの濃度のカンナビノイド添加正常ヒト
血清１ｍｌと３７℃２時間反応したときの吸着率で示
す。カンナビノイドの吸着率は、担体に吸着したもの
を、担体から溶出して測定してもよく、あるいは血清中
に残存するカンナビノイドを測定してもよい。その結
果、繊維状のものであれば５０ｍｇ、ビーズ状のもであ
れば２００μｌに対して、２００ｎｇ（２０％）以上の
カンナビノイドを吸着除去する材料が好ましいが、３０
０ｎｇ（３０％）以上のカンナビノイドを吸着除去する
材料がさらに好ましい。
得られた除去カラムに、カンナビノイドを含む処理液
を通過させることにより、カンナビノイドを除去するこ
とができる。かかる処理液としては、カンナビノイドが
含まれる血液、血漿などが用いられる。除去方法として
は、上記カラムのうち、例えば、本発明材料を布の形に
し、中心軸に巻き付けてカラムに詰めた形態の場合に
は、中心軸内部にカンナビノイドを含有する処理液を注
入し、中心軸に形成された孔から処理液を外部に流出す
ることにより、カンナビノイドを除去する方法が、効率
よくカンナビノイドを吸着する点で好ましい。
本発明材料は、カンナビノイドを好適に除去すること
ができ、カンナビノイドの血液中濃度が５００ｐｇ以
上、特に１．０ｎｇ／ｍｌ以上の低血圧症状を示す患者
に体外循環等で用いることによって、低下した血圧を改
善するなどの用途に好適に用いることができる。
実施例 以下に実施例を用いて詳細な検討を加えるが、発明の
内容が実施例に限定されるものではない。以下にカンナ
ビノイド吸着率の測定法を示す。なお全実施例において
カンナビノイドとしてアナンダマイドと２−アラキドニ
ルグリセロール（以下２−ＡＧと略す）を用いた。
繊維状のものであれば５０ｍｇ、ビーズ状のもであれ
ば２００μｌを用い、１μｇ/ｍｌの濃度のアナンダマ
イドあるいは２−ＡＧ添加正常ヒト血清１ｍｌと３７℃
２時間反応し、担体を生理食塩水で十分洗浄した。その
後水分を十分除去し、繊維状のものであれば５００μ
ｌ、ビーズ状のものであれば１．８ｍｌのエタノール
で、室温１時間浸漬し、アナンダマイドあるいは２−Ａ
Ｇを溶出した。このエタノール溶液２０μｌを逆相高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で解析した。カラ
ムは東ソー ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ（４．
６ｍｍIＤ×１５ｃｍ）を用い，溶媒はアセトニトリ
ル：８．５％Ｈ3ＰＯ4＝９：１溶液を用いた。流量は１
ｍｌ／ｍｉｎで溶出し、アナンダマイドあるいは２−Ａ
Ｇのピーク面積を、標準アナンダマイドあるいは２−Ａ
Ｇのピーク面積と比較し算出し、担体溶出液中のアナン
ダマイドあるいは２−ＡＧの量を算出した。
濃度の低い場合は、真空型遠心機により乾固し、再度
少量のエタノールに溶解しＨＰＬＣで解析を行った。例
えばビーズを用いた場合には、１ｍｌのエタノール溶出
液を乾固し、２００μｌのエタノールに溶解し、２０μ
ｌをＨＰＬＣで解析した。
実施例１（生理活性化物質を固定化した担体による吸
着） ポリプロピレン（三井“ノーブレン”Ｊ３ＨＧ）５０
重量部を島成分とし、ポリスチレン（“スタイロン”６
６６）４６重量部、ポリプロピレン（住友“ノーブレ
ン”ＷＦ−７２７−Ｆ）４重量部の混合物を海成分とす
る海島型複合繊維（島数１６、単糸繊維２．６デニー
ル、引張強度２．９ｇ／ｄ、伸度５０％、フィラメント
数４２）５０ｇを、Ｎ−メチロール−α−クロルアセト
アミド１１３ｇ、ニトロベンゼン７５０ｇ、９８％硫酸
７５０ｇおよびパラホルムアルデヒド１．６１ｇからな
る混合溶液中に浸し、１０℃で２時間反応させた。繊維
を反応液から取り出し、１３００ｇのニトロベンゼンで
洗浄した後、１０００ｍｌの水で洗浄し、次に２５％Ｎ
ａＯＨ溶液３１．３ｍｌで中和を行った。この繊維を１
２５０ｍｌのメタノールで洗浄し、最後に温水洗浄を行
った。
上記で得られたクロルアセトアミドメチル化繊維に、
ポリミキシンＢ（ＤＵＭＥＸ社製）１．２５ｇを８００
mlの水にとかしたものと０．１Ｎ ＮａＯＨ３１．１ｍ
ｌを加え、１時間振とうし固定化反応を行った。反応し
た繊維は０．０７７Ｎ−塩酸８００ｍｌで３回洗浄した
後に、水８００ｍｌで３回洗浄し、ポリミキシン固定化
繊維を得た。ポリミキシン固定化量はアミノ酸分析法か
ら６ｍｇ／ｇであった。
得られた繊維を蒸気滅菌し５０ｍｇにカットし、上記
カンナビノイド吸着率の測定法に従い、アナンダマイド
あるいは２−ＡＧの吸着率を算出した。
生理活性物質を固定化した担体によって、血清中のア
ナンダマイドあるいは２−ＡＧがよく吸着除去された。
実施例２（水素結合可能な官能基と炭素数１０以上の官
能基を有する疎水性担体による吸着）及び比較例１ −Ｃ5Ｈ11、−Ｃ8Ｈ17、 −Ｃ10Ｈ21、 −Ｃ12Ｈ25で
示されるアルキル基を有する架橋アガロースビーズを、
それぞれ２００μｌとポリエチレンテレフタレート（以
下ポリエステルと略す）繊維５０ｍｇを用いて、上記カ
ンナビノイド吸着率の測定法に従い、アナンダマイドあ
るいは２−ＡＧの吸着率を算出した。
水素結合可能な官能基と炭素数１０以上のアルキル基
を有する疎水性担体によって、血清中アナンダマイドあ
るいは２−ＡＧがよく吸着除去された。
実施例３（アミノ基、尿素結合、芳香族環を含有する繊
維状担体による吸着） ５０重量比の海成分（４６重量比のポリスチレンと４
重量比のポリプロピレンの混合物）と５０重量比の島成
分（ポリプロピレン）とからなるアメリカ特許4,661,26
0記載の海島型複合繊維（厚さ：２．６デニール、島の
数：１６）を５０ｇのＮ−メチロール−α−クロロアセ
トアミド、４００ｇのニトロベンゼン、４００ｇの９８
％硫酸、０．８５ｇのパラホルムアルデヒドの混合溶液
と２０℃で１時間反応させた。そして、繊維をニトロベ
ンゼンで洗浄し、水中に入れて反応を停止させた。その
後、繊維をメタノールおよび温水で再び洗浄することに
よって、クロロアセトアミドメチル化架橋ポリスチレン
繊維（以下ＡＭＰＳｔ繊維と略す）を得た。
テトラエチレンペンタミン０．９ｇをＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、この溶液に１ｇのＡＭＰＳｔ繊維（クロロ含
量２ｍｍｏｌ相当）を攪拌しつつ加えた。反応は２５℃
で６時間行った。その後、ＡＭＰＳｔ繊維をＤＭＦ２０
０ｍｌを用いてガラスフィルター上で洗浄し、４−クロ
ルフェニルイソシアネート１ｇを溶解したＤＭＦ５０ｍ
ｌの溶液中に加えて、２５℃で１時間、反応させた。そ
の後、ガラスフィルター上で２００ｍｌのＤＭＦおよび
２００ｍｌの蒸留水により洗浄した。得られた吸着体
（アミノ基、尿素結合および芳香族環を有する）繊維を
５０ｍｇにカットし、上記カンナビノイド吸着率の測定
法に従い、アナンダマイドあるいは２−ＡＧの吸着率を
算出した。
炭素数は６個であるが炭素数４個分の疎水性に相当す
るハロゲンによって炭素数１０に相当する疎水性官能基
を有する担体によって、血清中アナンダマイドあるいは
２−ＡＧがよく吸着除去された。
実施例４（アミノ基およびアルキル基を有する繊維状担
体による吸着） ニトロベンゼン１６ｍＬと硫酸３２ｍＬの混合溶液を
０℃に冷却後、４．２ｇのＮ−メチロール−α−クロル
アセトアミドを加えて溶解し、これを、１０℃のユーデ
ルポリスルホンＰ３５００の３Ｌのニトロベンゼン溶液
（３００ｇ／３Ｌ）に、よく撹拌しながら加えた。さら
に、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を大過
剰の冷メタノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈
殿物をメタノールでよく洗った後、乾燥し、さらに、ジ
メチルホルムアミド／メタノールから再沈殿して、３０
３ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン
（置換率：０．０５；重合体−Ｃ）を得た。
次に、ポリエチレンイミン（平均分子量１００００：
和光純薬）６０ｇを３００ｍＬのジメチルホルムアミド
に溶かした溶液に、臭化ラウリル３３ｍＬ（０．１倍モ
ル）を加え、６０℃で６時間加熱した後、３０ｇの上記
重合体−Ｃを含む３００ｍＬのジメチルホルムアミド溶
液と混合し、室温で２４時間撹拌した。これに１６０ｍ
Ｌ（０．５倍モル）の臭化ラウリルを加え、さらに室温
で４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰のメタノール
に加え、沈殿したポリマーを濾取した。得られたポリマ
ーを乾燥し、さらに、ジメチルホルムアミド／メタノー
ルから再沈殿して、２７ｇのＮ−アルキル化ポリアルキ
レンイミン固定化ポリスルホンを調製した。
上記の本発明吸着剤５ｇを含む塩化メチレン２５０ｍ
ｌの溶液に、単糸繊度１デニールのナイロン６６繊維の
綿２０ｇを浸漬し、２０時間後にその綿を取り出し、絞
液後に風乾し、２３ｇのコーティング綿を得た。繊維を
５０ｍｇにカットし、上記カンナビノイド吸着率の測定
法に従い、アナンダマイドあるいは２−ＡＧの吸着率を
算出した。
アミノ基と炭素数１２個アルキル基を有する疎水性担
体によって、血清中アナンダマイドあるいは２−ＡＧが
よく吸着除去された。
実施例５（カチオン性、疎水性官能基を有する担体によ
る吸着） ポリプロピレン（三井“ノーブレン”Ｊ３ＨＧ）５０
重量部を島成分とし、ポリスチレン（“スタイロン”６
６６）４６重量部、ポリプロピレン（住友“ノーブレ
ン”ＷＦ−７２７−Ｆ）４重量部の混合物を海成分とす
る海島型複合繊維（島数１６、単糸繊度２．６デニー
ル、引張強度２．９ｇ／ｄ、伸度５０％、フィラメント
数４２）５０ｇを、Ｎ−メチロール−α−クロルアセト
アミド１１３g、ニトロベンゼン７５０g、９８％硫酸７
５０ｇおよびパラホルムアルデヒド１．６１gからなる
混合溶液中に浸し、１０℃で２時間反応させた。繊維を
反応液から取り出し、１３００gのニトロベンゼンで洗
浄した後、１０００ｍｌの水で洗浄し、次に２５％Ｎａ
ＯＨ溶液３１．３ｍｌで中和を行った。この繊維を１２
５０ｍｌのメタノールで洗浄し、最後に温水洗浄を行っ
て、クロルアセトアミドメチル化架橋ポリスチレン繊維
得た。この繊維を加水分解し、ベンジルアミノ基(カチ
オン性、疎水性官能基）を有する繊維５０ｍｇにカット
したものと、アニオン性官能基を有する硫酸デキストラ
ンビーズ２００μｌを、上記カンナビノイド吸着率の測
定法に従い、アナンダマイドあるいは２−ＡＧの吸着率
を算出した。
カチオン性、疎水性官能基を有する担体によって、
血清中アナンダマイドあるいは２−ＡＧがよく吸着除去
された。
実施例６ 実施例１で用いた生理活性物質を固定化した担体繊維
を５０、１００，２００ｍｇにしたとき、アナンダマイ
ド１μｇ添加血清２mlからの吸着率を、上記カンナビノ
イド吸着率の測定法に従い算出した。
生理活性物質を固定化した担体により、血清中アナン
ダマイドの吸着除去量が担体量の増加に従い増加した。
実施例７ 実施例２で用いた繊維５０ｍｇを用いて正常ヒト血清
と脱リピッド血清にアナンダマイドを添加し、上記カン
ナビノイド吸着率の測定法に従い、アナンダマイドの吸
着率を算出した。
脱リピッド血清よりも正常血清の方がアナンダマイド
の吸着率が高く、血清中リピッドを比重遠心方で分画し
た結果、ＬＤＬ：ＨＤＬ：ＶＨＤＬの分画にアナンダマ
イドが１：３、４：８．２の割合で検出された。このこ
とからも 脂質の吸着率の高い担体がアナンダマイドの
吸着率が高いことが示された。
産業上の利用可能性 本発明により、カンナビノイド除去材料を提供するこ
とができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平11−80124（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−212218（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−324076（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−508870（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−501615（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 20/26 B01D 15/00

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水素結合可能な官能基を有する物質が水不
    溶性担体に固定化されてなることを特徴とするカンナビ
    ノイド除去材料。
  2. 【請求項２】水素結合可能な官能基を有する物質が生理
    活性物質である請求項１記載のカンナビノイド除去材
    料。
  3. 【請求項３】水素結合可能な官能基を有する物質がカチ
    オン性の官能基を有する物質である請求項１記載のカン
    ナビノイド除去材料。
  4. 【請求項４】水素結合可能な官能基を有する物質がさら
    に疎水性の官能基を有する物質である請求項１記載のカ
    ンナビノイド除去材料。
  5. 【請求項５】疎水性の官能基が炭素数１０以上のアルキ
    ル基である請求項４記載のカンナビノイド除去材料。
  6. 【請求項６】水不溶性担体が、尿素結合、チオ尿素結合
    から選ばれる少なくとも１つの結合を有する素材である
    請求項１記載のカンナビノイド除去材料。
  7. 【請求項７】脂質吸着率が３０％以上の請求項１に記載
    のカンナビノイド除去材料。
  8. 【請求項８】脂質吸着率が３０％以上で、カンナビノイ
    ドの吸着率が２０％以上の請求項１に記載のカンナビノ
    イド除去材料。
  9. 【請求項９】脂質吸着率が３０％以上で、カンナビノイ
    ド吸着率が３０％以上の請求項１に記載のカンナビノイ
    ド除去材料。
  10. 【請求項１０】水不溶性担体が繊維状の形態を持つ請求
    項１に記載のカンナビノイド除去材料。
  11. 【請求項１１】水不溶性担体がビーズ状の形態を持つ請
    求項１に記載のカンナビノイド除去材料。
  12. 【請求項１２】繊維状担体が、ポリスチレン系繊維、架
    橋ポリスチレン系繊維、アクリル酸・アクリロニトリル
    共重合体系繊維及びカルボキシル基を有するポリビニル
    アルコール系繊維から選ばれる請求項１０記載のカンナ
    ビノイド除去材料。
  13. 【請求項１３】繊維状担体が海島構造を持つ繊維からな
    る請求項１０記載のカンナビノイド除去材料。
  14. 【請求項１４】請求項１〜１３のいずれかに記載の材料
    を内蔵してなるカンナビノイド除去カラム。
  15. 【請求項１５】請求項１４記載のカラムにカンナビノイ
    ドを含む液体を通過させることを特徴とするカンナビノ
    イド除去方法。
  16. 【請求項１６】液体が血液または血漿である請求項１５
    記載のカンナビノイド除去方法。
  17. 【請求項１７】敗血症治療用の請求項１に記載のカンナ
    ビノイド除去材料。
  18. 【請求項１８】敗血症治療用の請求項１４記載のカンナ
    ビノイド除去カラム。
  19. 【請求項１９】敗血症治療の為の請求項１６記載のカン
    ナビノイド除去方法。
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