JP3480033B2

JP3480033B2 - ホスホリルコリン基又はその誘導体基含有共重合体、その製造法及び抗血栓性材料

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Publication number: JP3480033B2
Application number: JP06354694A
Authority: JP
Inventors: 義仁門磨; 俊彦太田
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 2003-12-15
Anticipated expiration: 2018-12-15
Also published as: JPH07268038A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗血栓性等を有
し、人工臓器、バイオセンサー、コンタクトレンズ等の
医療材料に利用可能な新規なホスホリルコリン基又はそ
の誘導体基含有共重合体、その製造法及び該ホスホリル
コリン基又はその誘導体基含有共重合体を含む抗血栓性
材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来よりホスホリルコリン骨格を有する
リン脂質が、生体由来の化合物であり、生体の重要な構
成要素として、代謝等の生命活動に不可欠な役割を果た
していることは知られている。またこのようなホスホリ
ルコリン骨格を有する化合物は、生体内に存在する物質
との親和性が良く、タンパク質吸着抑制及び抗血栓性等
に効果があることも知られている（生体材料 11,36(199
3)）。

【０００３】一方ポリエチレンテレフタレート製の人工
血管は、使用開始時点における血管表面へのリン脂質の
付着が、生体適合に関与していると推定されている（J.
Biomed.Mater.Res.,10.759(1976)）。

【０００４】最近ではメタクリル基とホスホリルコリン
骨格とを有する単量体と、ヒドロキシエチル（メタ）ア
クリレートとを共重合させて得られる共重合体が、血小
板を粘着し、血小板の形態変化を抑制することが知られ
ている。しかし、このような共重合体は吸水性が大き
く、ハイドロゲル構造となりやすいため、ハイドロゲル
構造となった共重合体の機械的性質は低下するという欠
点がある（高分子論文集40,785(1983)）。従ってこのよ
うな共重合体は、常温で柔軟な被膜を作ることが難し
く、汎用の材料表面を該共重合体により被覆する場合、
強固な被覆ができないという欠点がある。

【０００５】また前記メタクリル基とホスホリルコリン
骨格とを有する単量体を単独重合させた重合体は、ガラ
スや無機材料等の疎水性表面との親和性が低く、しかも
容易にハイドロゲル構造となるため、該重合体の被膜を
形成する場合、前記材料表面上での形成は困難である。

【０００６】従って、汎用の材料表面へ抗血栓性等を付
与することができ、更に汎用の材料表面への被覆や汎用
の材料に混合することが可能なホスホリルコリン骨格を
有する共重合体は知られていないのが実状である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗血栓性等を有し、汎用の材料表面への被覆等が容易
であり、カテーテル、人工臓器、眼内レンズ及びコンタ
クトレンズ等の各種医療材料に利用可能な新規なホスホ
リルコリン基又はその誘導体基含有共重合体及びその製
造法を提供することにある。

【０００８】本発明の他の目的は、汎用の材料表面に強
固な被膜を形成することができ、優れた抗血栓性を有す
る人工血管等を形成することが可能な抗血栓性材料を提
供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
化４（式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一若しくは異なる基で
あって、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す
（但しＲ¹〜Ｒ³は相互に連結して環構造を形成しても良
い）。Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ａは炭素数
１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭素数４〜２０の脂環式
炭化水素基、芳香族炭化水素基又は複素環式炭化水素基
を示す。）で表わされる繰り返し構造単位（以下構造単
位Ｉと称す）と、下記式化５で表わされる繰り返し構造
単位（以下構造単位IIと称す）とを鎖中に有する、分子
量１０００〜５０００００のホスホリルコリン基又はそ
の誘導体基含有共重合体が提供される。

【００１０】

【化４】

【００１１】

【化５】

【００１２】また本発明によれば、下記一般式化６（式
中Ｒ¹〜Ｒ⁴及びＡは前記式化４と同様である）で表わさ
れるホスホリルコリン誘導体（以下ホスホリルコリン誘
導体IIIと称す）と、無水マレイン酸とを含む共重合原
料をラジカル重合させることを特徴とする前記ホスホリ
ルコリン基又はその誘導体基含有共重合体の製造法が提
供される。

【００１３】

【化６】

【００１４】更に本発明によれば、前記ホスホリルコリ
ン基又はその誘導体基含有共重合体を含有することを特
徴とする抗血栓性材料が提供される。

【００１５】以下、本発明を更に詳細に説明する。

【００１６】本発明のホスホリルコリン基又はその誘導
体基含有共重合体（以下、共重合体Ａと称す）は、前記
式化４で表わされる構造単位Ｉと前記式化５で表わされ
る構造単位IIとを鎖中に有し、分子量１０００〜５００
０００、好ましくは３０００〜１０００００の共重合体
である。前記構造単位Ｉにおいて、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の
炭素数が７以上、Ａの炭素数が２１以上の場合製造が困
難である。また共重合体Ａを構成する前記構造単位Ｉ、
構造単位II等の結合は、ランダムでもブロックでもよ
く、この際２種以上の構造単位Ｉを有していても良い。

【００１７】本発明の共重合体Ａにおいて、前記構造単
位Ｉの具体的例としては、下記式化７で表わさせる繰り
返し構造単位等を好ましく挙げることができる。

【００１８】

【化７】

【００１９】本発明の共重合体Ａにおいて、前記構造単
位Ｉの含有割合は、共重合体Ａ全体に対して５〜７０モ
ル％、特に１０〜６０モル％であるのが好ましい。構造
単位Ｉの含有割合が５モル％未満の場合には、得られる
共重合体Ａに、所望の生体親和性を付与することが困難
であり、また７０モル％を超えると、機械的強度が低下
し、被膜等の形成が困難になるので好ましくない。一方
前記構造単位IIの含有割合は、共重合体Ａに対して３０
〜９５モル％、特に４０〜９０モル％であるのが好まし
い。更に必要に応じて、前記構造単位Ｉ及び／又は構造
単位IIと結合可能な他の構造単位を含有していても良
い。他の構造単位の含有割合は、共重合体全体に対して
５０モル％以下、特に３０モル％以下であるのが望まし
い。

【００２０】本発明の共重合体Ａの製造法では、前記一
般式化６で表わされるホスホリルコリン誘導体IIIと無
水マレイン酸とを含む共重合原料をラジカル重合させ
る。

【００２１】前記ホスホリルコリン誘導体IIIとして
は、具体的には例えば２−プロペニル−ホスホリルコリ
ン、２−メチル−２−プロペニル−ホスホリルコリン、
２−メチル−３−ブテニル−ホスホリルコリン、２，２
−ジメチル−３−ブテニル−ホスホリルコリン、１−フ
ェニル−２−プロペニル−ホスホリルコリン、２−プロ
ペニルオキシ−２’−（トリエチルアンモニオ）エチル
リン酸、２−プロペニルオキシ−２’−アンモニオエチ
ルリン酸等を挙げることができ、反応に際しては単独若
しくは混合物として用いることができる。

【００２２】前記ホスホリルコリン誘導体IIIを調製す
るには、例えば２−プロペン−１オールと２−クロロ−
２オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランとを、窒素
を吹き込みながら反応させた後、更にトリエチルアミン
を加えて、１０〜５０℃で、約２４時間反応させる方法
等により目的物を得ることができる。

【００２３】前記ホスホリルコリン誘導体IIIの配合割
合は、共重合原料全量に対し５〜７０モル％が好まし
く、特に１０〜６０モル％が望ましい。また無水マレイ
ン酸の配合割合は、共重合原料全量に対し３０〜９５モ
ル％が好ましく、特に４０〜９０モル％が望ましい。

【００２４】本発明の製造法では、前記ホスホリルコリ
ン誘導体III、無水マレイン酸の他に、共重合原料成分
として、更に必要に応じて共重合可能な他の原料成分を
配合することができる。具体的には、例えばアクリル
酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、これらの
エステル、これらの１価又は２価の金属塩、これらのア
ンモニウム塩及びこれらの有機アミン塩；スチレン、メ
チルスチレン等の芳香族ビニル化合物；塩化ビニル等の
ハロゲン化ビニル化合物；酢酸ビニル；アクリロニトリ
ル；アクリルアミド等を挙げることができる。前記共重
合可能な他の原料成分の配合割合は、共重合原料全量に
対して５０モル％以下が好ましい。

【００２５】前記ラジカル重合は、例えばベンゾイルパ
ーオキサイド、メチルエチルケトンパーオキサイド、ｔ
−ブチルパーオキサイド等の有機過酸化物；アゾビスイ
ソブチルニトリル等のアゾ化合物等のラジカル重合開始
剤の存在下、塊状重合、溶液重合させる方法等により行
うことができる。この際反応温度は４０〜９０℃が好ま
しく、特に５０〜７５℃が望ましい。また反応時間は５
〜２４時間が好ましい。

【００２６】前記溶液重合に用いる溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ｎ−ヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素；エーテル類；クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。

【００２７】本発明の製造法では、前記ラジカル重合
を、無溶媒で行う場合、分子量の高い共重合体Ａが得ら
れ、一方溶媒を多く使用すれば低分子量の共重合体Ａを
得ることができる。

【００２８】前記ラジカル重合反応終了後、得られた反
応液を例えば冷アセトン、エーテル等の溶媒中に滴下
し、減圧下又は常圧で溶媒を留去する方法等により、目
的の共重合体Ａを得ることができる。また得られた共重
合体Ａを吸引濾過して乾燥させる方法等により容易に精
製することもできる。

【００２９】このようにして得られる共重合体Ａは、血
小板、タンパク質及び脂質等、生体成分の吸着を抑制
し、抗血栓性や生体による異物認識が著しく軽減するた
め、それ自体を単独又は従来の汎用材料と混合して使用
することにより、人工血管、カテーテル、人工臓器、眼
内レンズ、コンタクトレンズ等生体との接触が避けられ
ない各種医療材料等として利用することができる。

【００３０】本発明の抗血栓性材料は、前記共重合体Ａ
を含有しており、その含有量は２０〜１００重量％が好
ましく、特に４０〜１００重量％が望ましい。２０重量
％未満の場合には、所望の抗血栓性が得られないので好
ましくない。

【００３１】本発明の抗血栓性材料には、前記共重合体
Ａの他に、更にポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ
エステル等の従来の汎用材料を含有させることもでき
る。このような汎用材料とのブレンド物の場合、汎用材
料の性質を大きく変化させることなく、抗血栓性材料と
して使用できる。

【００３２】本発明の抗血栓性材料を使用するには、例
えば抗血栓性材料を溶媒に溶解し、得られた溶液を汎用
材料の表面に塗布、吹き付け又は該溶液に汎用材料を浸
漬させた後、汎用材料の表面上の溶媒を揮発させる方法
等により汎用材料表面上に抗血栓性材料被膜を形成する
方法等により、汎用材料に抗血栓性を付与することがで
きる。この際形成する被膜の膜厚は５μｍ以上が好まし
い。

【００３３】

【発明の効果】本発明のホスホリルコリン基又はその誘
導体基含有共重合体は、マレイン酸骨格とホスホリルコ
リン骨格とを有する新規な物質であり、血小板、タンパ
ク質及び脂質等の生体成分の吸着を抑制するので、人工
血管等の抗血栓性材料、更にカテーテル、人工臓器、眼
内レンズ及びコンタクトレンズ等の各種医療材料等に利
用可能である。また本発明の製造法では、このような新
規なホスホリルコリン基又はその誘導体基含有共重合体
を容易に得ることができる。一方本発明の抗血栓性材料
は、汎用材料等に優れた抗血栓性を付与することがで
き、また長期間その性質を維持させることができる。

【００３４】

【実施例】以下本発明を実施例及び比較例により更に詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００３５】

【合成例１】窒素ガス吹き込み口、滴下ロート、マグネ
チックスターラを備えた３００ｍｌの３つ口フラスコ
に、２−プロペン−１−オール８．７１ｇと脱水テトラ
ヒドロフラン（以下脱水ＴＨＦと称す）５０ｍｌとを仕
込み、ドライアイス／メタノールを用いて−５℃に冷却
した。次いで窒素ガスを吹き込みながら２−クロロ−２
−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン２０．８ｇ
を滴下し、塩化水素ガスが反応系から出なくなるまで
（１〜２日）室温で反応させた。反応終了後、エバポレ
ーターを用いて溶媒その他を留去し、無色粘稠物を得
た。得られた無色粘稠物を再び脱水ＴＨＦ５０ｍｌに溶
解し、密栓付の耐圧容器に移した後、脱水ＴＨＦ５０ｍ
ｌに溶解させ、トリメチルアミン１６．９ｇを素早く加
えた。該耐圧容器を密栓した後、４０℃、２４時間振と
うさせ、結晶を生成させた。得られた結晶をドライボッ
クス中で濾過、洗浄した後、乾燥させ、２−プロペニル
−ホスホリルコリンの白色結晶２０．８ｇを得た。

【００３６】

【合成例２】２−プロペン−１−オールの代わりに９−
デセン−１−オール２３．４ｇを使用した以外は、合成
例１と同様にして９−デセニル−ホスホリルコリンの白
色結晶３１．２ｇを得た。

【００３７】

【実施例１】共重合原料として合成例１で調製した２−
プロペニル−ホスホリルコリン２２．３ｇ（０．１モ
ル）と、無水マレイン酸９．８ｇ（０．１モル）と、ラ
ジカル重合開始剤としてベンゾイルパーオキサイド０．
６ｇ（単量体総量の０．２重量％）と、溶媒としてトル
エン６４ｇとを、アンプル管内に入れて脱気した後、ア
ンプルを封管し、６５℃、２０時間反応させた。反応終
了後、反応液を冷却させてからアセトン中に滴下し、白
色粘着性液体１１．１４ｇを得た。収率は３４．７％で
あった。またゲルパーミエーションクロマトグラフィー
による数平均分子量は３１００であった。また元素分析
の結果から構造単位I及び構造単位IIに相当する構造単
位の含有割合は、略等モルであった。以下に得られた生
成物のＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルの測定結果
を示す。

【００３８】

【化８】

【００３９】ＩＲスペクトル（試料調整；臭化カリウム
錠剤法）１７３０ｃｍ~¹(st,C=O) １７１５ｃｍ~¹(unst,C=
O) ９７０ｃｍ~¹(unst,C-O-C) １２２０ｃｍ~¹(st,P=O) １０６０ｃｍ~¹(st,P-O-C)

【００４０】

【実施例２〜６】表１に示す各共重合原料、重合開始剤
を、表１に示す配合割合で用いた以外は、実施例１と同
様にして共重合体を調製した。得られた共重合体の２５
℃における性状、数平均分子量、収量及び収率を表１に
示す。

【００４１】

【表１】

【００４２】また以下にＮＭＲスペクトルの測定結果を
示す。この結果より、共重合反応によりビニル結合の二
重結合は開裂したが、ホスホリルコリン骨格は不変であ
ることが判った。

【００４３】

【化９】

【００４４】

【実施例７〜１２】実施例１〜６で調製した共重合体
を、それぞれ別にクロロホルムに溶解し、０．１重量％
溶液を調製した。これらの溶液にガラスビーズ（直径２
００〜６００μｍ）を１０分間浸漬した後、ビーズを濾
別して溶媒を留去し、ポリマー被覆ガラスビーズを調製
した。

【００４５】それぞれのポリマー被覆ガラスビーズ０．
５２ｇを、長さ１０ｃｍ、内径３ｍｍの別々のガラス管
に最密充填してカラムを作成した。次いで、うさぎの新
鮮血を遠心分離して得られた血小板１×１０⁸個／ｍｌ
を含有する血小板多血漿６ｍｌに対して、１ｍｏｌ／ｌ
の塩化カルシウム溶液１２０μｌを加えた溶液を、流速
０．２５ｍｌ／分の条件で、前記各々のカラム内を２０
分間通過させた。カラムより流出してくる血小板を液中
微粒子計数器（コールターエレクトロニクス社製、商品
名「コールターカウンター」）で測定し、血小板粘着率
を以下の式にて計算した。結果を表２に示す。血小板粘着率（％）＝〔（カラムに導入した血小板総数
−流出血小板総数）／カラムに導入した血小板総数〕×
１００また前記実施例１〜６で調製した共重合体を０．１重量
％含むクロロホルム溶液をそれぞれガラス板上に塗布
し、溶媒を揮発させた後、その表面を全反射型赤外吸収
スペクトル測定装置を用いて測定した。その結果実施例
１と同様なホスホリルコリン基を示す吸収が認められ
た。測定終了後、ガラス表面を数回メタノールで洗浄
し、再び全反射型赤外吸収スペクトル測定装置で表面を
測定した。結果を表２に示す。

【００４６】

【比較例１〜３】２−プロペニル−ホスホリルコリンの
代わりに２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン３．５ｇ（１５モル％）を、無水マレイン酸の代わ
りにブチルメタクリレート１２．１ｇ（８５モル％）を
用いた以外は、実施例１と同様にして得られた共重合体
（以下共重合体Ｘと称す）（比較例１）又はヒドロキシ
エチルメタクリレートの単独重合体（以下ＰＨＥＭＡと
称す）（比較例２）を、実施例１〜６で調製した共重合
体の代わりに用いるか、若しくは共重合体を用いない以
外は、実施例７〜１２と同様にガラスビーズ及びガラス
板を処理して血小板粘着率及び再赤外吸収スペクトルを
測定した。結果を表２に示す。

【００４７】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08F 230/02 C08F 222/06 A61K 31/80 A61L 33/00

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式化１（式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同
一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数１〜
６のアルキル基を示す（但しＲ¹〜Ｒ³は相互に連結して
環構造を形成しても良い）。Ｒ⁴は水素原子又はメチル
基を示し、Ａは炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基、炭
素数４〜２０の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基又
は複素環式炭化水素基を示す。）で表わされる繰り返し
構造単位と、下記式化２で表わされる繰り返し構造単位
とを鎖中に有する、分子量１０００〜５０００００のホ
スホリルコリン基又はその誘導体基含有共重合体。【化１】【化２】
【請求項２】下記一般式化３（式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³
は同一若しくは異なる基であって、水素原子又は炭素数
１〜６のアルキル基を示す（但しＲ¹〜Ｒ³は相互に連結
して環構造を形成しても良い）。Ｒ⁴は水素原子又はメ
チル基を示し、Ａは炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素
基、炭素数４〜２０の脂環式炭化水素基、芳香族炭化水
素基又は複素環式炭化水素基を示す。）で表わされるホ
スホリルコリン誘導体と、無水マレイン酸とを含む共重
合原料をラジカル重合させることを特徴とする請求項１
記載のホスホリルコリン基又はその誘導体基含有共重合
体の製造法。【化３】
【請求項３】請求項１記載のホスホリルコリン基又は
その誘導体基含有共重合体を含有することを特徴とする
抗血栓性材料。