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JP3421033B2 - 逆浸透法を利用する粗製イオベルゾールの精製 - Google Patents

逆浸透法を利用する粗製イオベルゾールの精製

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JP3421033B2
JP3421033B2 JP51006993A JP51006993A JP3421033B2 JP 3421033 B2 JP3421033 B2 JP 3421033B2 JP 51006993 A JP51006993 A JP 51006993A JP 51006993 A JP51006993 A JP 51006993A JP 3421033 B2 JP3421033 B2 JP 3421033B2
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リン，ユーリン
ウォレス，レベッカ・アバーナシィ
ホワイト，デイビッド・ヒル
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    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は粗製診断剤を精製するための代替法としての
逆浸透法の利用、さらに詳しくはその粗製形態中に存在
する種々の低分子量のプロセス不純物を除去することに
よる粗製イオベルゾール（Ioversol）の改良された精製
法に関する。
イオベルゾールは米国特許第4,396,598号（参考文献
として本明細書に組込まれる）に有用な非イオン性Ｘ線
造影剤として開示されている。N,N′−ビス（2,3−ジヒ
ドロキシプロピル）−５−〔Ｎ（２−ヒドロキシエチ
ル）グリコールアミド〕−2,4,6−トリヨードイソフタ
ルアミドは一般にはイオベルゾールと呼ばれ、次の構造
式を有する。
イオベルゾールの製造においては、米国特許第4,396,
598号に記載されているような合成工程の完了後に粗製
イオベルゾール生成物から不純物を除去するのに精製カ
ラムが使用される。精製カラムの再生および交換のよう
な精製操作にかかるコストおよび時間はイオベルゾール
の精製において重要である。使用間に精製カラムを再生
するためには、多量の高価な樹脂および多量の溶液もま
た必要である。これらのコストはイオベルゾールの製造
において重要である。
その合成後に粗製イオベルゾール生成物から低分子量
の不純物を除去するための高価な精製カラムを必要とし
ない改良された方法は、イオベルゾール製造の代替法お
よび／またはより原価効率の良い方法として望ましい。
したがって、本発明の目的はこれらの必要性を満たすこ
とである。
本発明の別の目的および特徴は添付図面と共に好まし
い方法が詳しく述べられている下記の記載から明らかで
ある。
図１は逆浸透システムの略断面図である。
本発明はそれから種々の低分子量の不純物を除去する
ために、高価な精製カラムを使用しないで、逆浸透法を
利用する粗製イオベルゾールの精製法である。逆浸透は
粗製イオベルゾールを、支持膜に接着されたポリアミド
膜を含有する加圧カートリッジを通過させることにより
働く。粗製イオベルゾール中に存在する低分子量の不純
物、および幾らかの水はポリアミド膜の細孔を通過し、
透過物の流れを構成する。精製された高分子量のイオベ
ルゾールはポリアミド膜の細孔を通過せず、むしろカー
トリッジから出てプロセスタンクに戻る。この改良法は
クロマトグラフィー精製カラムの樹脂部分による吸収の
ため常習的に損失する生成物の量を大幅に減少し、また
樹脂再生が不要であるため作業コストを有意に減少す
る。さらに、クロマトグラフィー精製カラムの再生に関
して廃流は生じない。逆浸透法は現在知られている使用
を越えて拡大することもでき、また例えばイオベルゾー
ルの製造において、非イオン性でＸ線不透過性のプロセ
ス流から種々の低分子量の有機、無機およびヨウ素化さ
れた不純物を除去するために利用することができる。逆
浸透法により粗製イオベルゾールから除去されうる不純
物は、807の分子量を有するイオベルゾールと対立する
ものとして62の分子量を有するエチレングリコール、78
の分子量を有するジメチルスルホキシド、および30の分
子量を有するホルムアルデヒドを含む。逆浸透法はま
た、磁気共鳴イメージング剤および放射性医薬品の精製
においても利用されうる。
上記のような粗製プロセス法を精製するための代替法
はこのような薬剤の製造コストを下げるため非常に必要
とされる。逆浸透法は精製中に損失する生成物の量を減
少し、また樹脂再生が不要であるため作業コストを減少
するという点でその必要性を満たす。
粗製イオベルゾールはＸ線造影剤として使用する前に
生成する必要がある。現在は、このためにクロマトグラ
フィー精製カラムが使用されている。しかしながら、分
離技術として逆浸透法を利用して、特別に設計されたポ
リアミド膜を含有するハウジングカートリッジの使用に
より粗製イオベルゾールから低分子量の不純物を除去す
ることができる。逆浸透法はサイクル間の化学再生を必
要としないでクロマトグラフィー精製カラムの除去効率
を有する。このことは逆浸透法が高価な化学再生を排除
することにより全体の作業コストを下げながら生成物の
流れを精製することができることを意味する。逆浸透法
は図１に示された逆浸透システムを使用して粗製イオベ
ルゾールから、限定されないがエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、塩素化Ｃ
１〜10アルキル、Ｃ１〜10アルコールおよびホルムアル
デヒドのような低分子量の不純物を除去する。
図１に示された逆浸透システム10は水から塩イオンを
除去し、そして醗酵飲料からアルコールを除去するのに
使用され、当業者に知られている。逆浸透システム10は
また、本発明の目的である化学再生サイクルを必要とし
ないで粗製イオベルゾールプロセス流から種々の不純物
を除去することができる。粗製イオベルゾールの流れ
は、粗製イオベルゾールで半分満たされ、継続してその
レベルに維持されるプロセスタンク12中に入れられる。
次に、粗製イオベルゾールはプロセスタンク12の底14か
ら排出され、ポンプ20に入り、そのポンプによりハウジ
ングカートリッジ16に移される。ハウジングカートリッ
ジ16は特別に設計されたポリアミド層または同様の膜18
を含有し、それは低分子量の不純物の水溶液を廃流に移
し、他方、より大きな分子量のイオベルゾールをハウジ
ングカートリッジ16を素通りさせ、プロセスタンク12に
戻すことができる。この操作は所望の精製レベルに応じ
て１回以上繰り返すことができる。この改良された精製
工程の間、ポンプ20はハウジングカートリッジ16に100
〜1200ポンド／平方インチまたは７〜80気圧の圧力を加
えて、水溶液中の低分子量の不純物を特別に設計された
膜を通過させ、透過物の流れを生成し、他方、イオベル
ゾールは吸収されることなく膜の上を通りすぎ、プロセ
スタンク12に戻り、保持物の流れを生成する。
より詳しくは、ポリアミド膜18は米国特許第4,277,34
4号（参考文献として本明細書に組込まれる）に記載さ
れているようにして、本質的にモノマーのポリアシルハ
ライドを本質的にモノマーのアリーレンポリアミンから
直接合成された、測定可能な水溶性を有する架橋ポリマ
ーマトリックスである。逆浸透法によりイオベルゾール
放射性医薬品または磁気共鳴イメージング剤のような非
イオン性Ｘ線造影剤から不純物を除去するための本発明
の改良法は、次の実施例によりさらに詳しく説明される
が、これらには限定されない。
〔実施例〕
実施例1. 逆浸透によりイオベルゾールから低分子量の不純物を除
去する方法 この逆浸透精製法はMillipore Prolab（登録商標、Mi
llipore社製）実験室用逆浸透ユニットを使用して開発
され、試験された。しかしながら、市場で入手できるこ
のような機械もまた同様に働く。その方法もまた、より
大きな逆浸透ユニットを収容するように拡大することが
できる。
本実施例に記載のMillipore Prolabユニットのハウジ
ングカートリッジ部分は３フィートの表面積および分子
量400の切断片を有する膜を含んだ。この特定のカート
リッジはMillipore社により指定されたR75A型である。
膜の作業成分はポリスルホン支持体に接着された薄いポ
リアミドシートである。
A.逆浸透ユニットおよび乾燥R7SAカートリッジのための
カートリッジの準備 （１）洗浄 ハウジングカートリッジを発熱物質を含まない脱イオ
ン水中に16時間浸漬した。水を継続的にあふれさせてハ
ウジングカートリッジ上に存在する製造上の残留物を除
去する。オーバーフローの開始時および終了時に試料を
採取し、製造上の残留物について試験した。次に、カー
トリッジをカートリッジホルダーに取付けた。ハウジン
グカートリッジを保持物と透過物の流れが共に排水管に
向いた状態で、背圧制御弁により制御された225ポンド
／平方インチの流入圧において10分間、発熱物質を含ま
ない脱イオン水で洗浄した。その後、保持物ラインをプ
ロセス供給タンクに向け、他方、透過物ラインを排水管
に向いたままにした。次に、ハウジングカートリッジを
25〜40℃の温度、225ポンド／平方インチの圧力におい
て１時間、発熱物質を含まない脱イオン水で洗浄した。
10,30および60分後に試料を採取し、製造上の残留物に
ついて試験した。残留物は10分後に検出されるべきでは
ない。
（２）標準水流量（Standard Water Flux） 保持物と透過物のラインを共に供給タンクに向け、そ
して水を25℃の温度、200ポンド／平方インチの流入圧
で10分間再循環させた。水をMillipore Prolabユニット
のジャケット上で冷温に維持して内側の温度を25℃に維
持した。透過物ラインから水を集めることにより200ポ
ンド／平方インチの流入圧で標準水流量を測定した。流
速はストップウォッチおよびメスシリンダーを用いて測
定した。次に、流速を変換式： を使用して流量（/m2/時）に変換した。
（３）保全性試験（Integrity Test） 本試験を使用して、カートリッジが正確に取付けられ
ているか確認し、確実に製造上の欠陥が存在しないよう
にした。
最初に、Prolabユニットを完全に排水させた。２の
2011ppmのMgSO4溶液を調製し、供給タンクに入れた。次
に、透過物と保持物のラインを全再循環のため供給ライ
ンに向けた。再循環はポンプを用いて６／分、225ポ
ンド／平方インチの流入圧、25℃の温度において20分間
行った。その後、圧力を完全に安定させた。保持物の試
料を供給タンクから集め、そして透過物の試料を供給ラ
インから集めた。次に、MgSO4濃度を導電率により決定
し、そして廃棄率を次の式： MgSO4についての廃棄率＝［１−（透過物濃度／供給濃度）］×100 を使用して決定した。R7SAカートリッジは95％より大き
い廃棄率を有するべきである。
次に、MgSO4溶液を排出させ、Prolabユニットを保持
物と透過物のラインが共に排水管に向いた状態で脱イオ
ン水で50分間洗浄した。試料を各ラインから集め、MgSO
4について試験した。存在するMgSO4は5ppm未満であるべ
きである。
（４）最後のカートリッジ洗浄 カートリッジホルダーを脱イオン水で満たし、そのカ
ートリッジを脱イオン水中に16時間浸漬した。次に、ハ
ウジングカートリッジ中からの水の試料を製造上の残留
物について試験した。残留物は検出されず、また検出さ
れるべきではない。２の脱イオン水を供給タンクに入
れ、そして水を50ポンド／平方インチの圧力で約４分
間、保持物と透過物の両方のラインを通して再循環させ
た。次に、この水を製造上の残留物について試験した。
再び、残留物は検出されず、また検出されるべきではな
い。２の脱イオン水を供給タンクに入れ、そして水を
50ポンド／平方インチの圧力で４分間、保持物と透過物
の両方のラインを通して再循環させた。再び、この水を
製造上の残留物について試験した。残留物は検出され
ず、また検出されるべきではない。
（５）カートリッジの消毒 Millipore Prolabユニットの内部からすべての水を排
出させた。２の0.01N NaOHを調製し、供給タンクに
入れた。次に、この溶液を200ポンド／平方インチの流
入圧で30分間、逆浸透ユニットを通して再循環させた。
温度を40〜45℃に維持して存在するすべての細菌を殺し
た。しかしながら、45℃がカートリッジの使用限度であ
るため、温度は45℃より上げなかった。溶液をハウジン
グカートリッジから排出させ、すべての残留するNaOHを
発熱物質を含まない水で洗い流した。
（６）標準水流量 標準水流量を200,300,400ポンド／平方インチの流入
圧で測定した。その後、これらの流量値を使用してカー
トリッジの性能を決定した。
B.イオベルゾールからエチレングリコールを除去するた
めのろ過（diafiltration） カートリッジおよび逆浸透ユニットを上記のセクショ
ンＡに記載されているように用意した。
（１）供給溶液の平衡化 イオベルゾール溶液を脱イオン水と共に用意し、溶液
のエチレングリコール含量を測定した。イオベルゾール
濃度は１〜40重量／容量％の範囲内であり、またそうあ
るべきである。次に、溶液を供給タンクに入れた。保持
物と透過物の両方のラインを全再循環のため供給タンク
に向けた。再循環は200ポンド／平方インチ、６／分
および25℃の温度において30分間行った。流量を安定さ
せた。この期間中にイオベルゾール層が膜上に形成し
た。流入圧を200〜500ポンド／平方インチの範囲内の所
望の操作圧力に調整した。好ましくは、400ポンド／平
方インチの圧力が24重量／容量％のイオベルゾール溶液
について使用される。安定した圧力および流量を得るた
めに、再循環を30分間継続した。
（２）操作 透過物ラインを収集フラスコに再び向け、同時に脱イ
オン水を供給タンクに入れた。入ってくる水の流れを出
ていく透過物の流れと調和させた。逆浸透ユニットはそ
う記載したように操作した時、連続ろ過モードのままで
ある。新しい溶媒を供給タンクに加えることによる逆浸
透中の透過性溶質の除去として定義される「ろ過（diaf
iltration）」が達成された。ろ過中にポンプで供給タ
ンクに入れられる溶媒は「洗浄液（wash）」と呼んだ。
洗浄液の容量が供給容量と等しくなった時、１回の洗浄
が終了したことになる。２〜50ppmのエチレングリコー
ル（EG）を含むイオベルゾールを得るためには、約300p
pmのエチレングリコールを含む供給溶液を調製するため
に使用される固体イオベルゾール供給材料および４〜６
回の洗浄が必要であった。
最も一般には、高速液体クロマトグラフィーまたはガ
スクロマトグラフィー法により測定して所望のエチレン
グリコール量に達するまで供給溶液を洗浄した。供給物
中に存在するエチレングリコールの量がより高い場合、
より多くの洗浄が必要であった。例えば、11.3重量／容
量％のイオベルゾール溶液は1690ppmのエチレングリコ
ールを含む固体イオベルゾールから調製した。300ポン
ド／平方インチの圧力および25℃の温度における６回の
洗浄後、エチレングリコール含量は約11ppmであった。
７回の洗浄後、エチレングリコール含量は検出できなか
った。
洗浄の終了時に、水の供給タンクへの添加をやめた。
供給物が比較的希薄である場合、例えば12重量／容量％
ならば、ろ過を継続して約24重量／容量％の溶液を得
た。24％溶液は収集フラスコ中に排出された。脱イオン
水を供給タンクに入れ、水を200ポンド／平方インチの
圧力で５分間、逆浸透ユニットを通して再循環させた。
水洗溶液を供給溶液と合一した。すべてのイオベルゾー
ルが回収されるまで、水洗を繰り返した。
C.イオベルゾールからジメチルスルホキシドおよびエチ
レングリコールを除去するためのろ過 連続ろ過を上記のように行った。エチレングリコール
およびジメチルスルホキシド（DMSO）が所望の量に達す
るまで洗浄を繰り返した。例えば、881ppmのDMSOおよび
531ppmのエチレングリコールを含む257gのイオベルゾー
ルを希釈して12.85重量／容量％の溶液を得た。イオベ
ルゾール溶液を300ポンド／平方インチの流入圧でろ過
した。８回の洗浄後、DMSOは検出されなかった。
D.イオベルゾール溶液からトリクロロエタン、アミルア
ルコール、DMSOおよびホルムアルデヒドを除去するため
のろ過 最初に、2755mの11.88重量／容量％イオベルゾール
溶液を調製した。1,1,2−トリクロロエタンを19.5μg/m
の濃度になるまで加えた。アミルアルコールを19.5μ
g/mの濃度になるまで加えた。DMSOを46.5μg/mの濃
度になるまで加え、そしてホルムアルデヒドを4.89μg/
mの濃度になるまで加えた。この工程において、R55A
ハウジングカートリッジを使用した。この特定のカート
リッジはまた、分子量400の切断片を有する。連続ろ過
は上記のように200ポンド／平方インチの圧力および25
℃の温度において行った。５回の洗浄後、供給溶液を加
えた４成分について再び検定したところ、1,1,2−トリ
クロロエタン、アミルアルコールおよびジメチルスルホ
キシドは検出されなかった。ホルムアルデヒド濃度は0.
58μg/mであった。R25A膜は分子量100の切断片を有
し、その膜を通して最も遅いイオベルゾールの流れを可
能にする。しかしながら、R25Aカートリッジを用いた場
合の透過物中のイオベルゾールの損失はR75AおよびR55A
膜を用いた場合の損失よりかなり少ない。上記の不純物
の何れかが粗製イオベルゾール溶液中に存在する場合、
R75A,R55AまたはR25Aカートリッジの何れかを用いた粗
製イオベルゾール溶液のろ過によりそれぞれ除去するこ
とができる。これらのカートリッジは主として不純物の
除去を達成するのに必要な洗浄の回数および透過物中で
損失するイオベルゾールの量によってのみ効率が異な
る。
E.イオベルゾール溶液からプロピレングリコール、メタ
ノールジクロロメタン、クロロホルムおよびエタノール
を除去するためのろ過 上記のように連続ろ過を行って、イオベルゾール溶液
からこれらの何れか、また他のＣ１〜10アルコールおよ
び塩素化Ｃ１〜10アルキルを除去する。
F.R75A,R55AまたはR25A型カートリッジを使用してエチ
レングリコール、DMSO、ホルムアルデヒド、1,1,2−ト
リクロロエタン、アミルアルコール、エタノール、メタ
ノールおよびプロピレングリコールを除去するためのろ
過 R75Aカートリッジは分子量400の切断された膜を含
み、連続ろ過中、その膜を通してイオベルゾール溶液の
遅い流れを可能にする。R55Aカートリッジもまた分子量
400の切断された膜を含み、連続ろ過中、その膜を通し
てイオベルゾール溶液のより速い流れを可能にする。R2
5Aカートリッジは分子量100の切断された膜を含み、連
続ろ過中、その膜を通してイオベルゾール溶液の非常に
遅い流れを可能にするが、精製工程中におけるイオベル
ゾールの損失が有意に少ない。
上記で例示したような本発明の非イオン性Ｘ線造影剤
および同様の診断剤を精製するための改良された方法は
安価で、実施しやすく、また現在使用されている精製法
より有意に少ない不純物をもたらす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホール，ウォーレン・アール アメリカ合衆国、63021 ミズーリ州、 セント・ルイス、ベリンガー・プレイス 401 (72)発明者 ジョンソン，リチャード・ガードナー アメリカ合衆国、63005 ミズーリ州、 チェスターフィールド、ステントン・パ ス 1863 (72)発明者 ネラー，ミルズ・トーマス アメリカ合衆国、63130 ミズーリ州、 ユニバーシィティー・シィティー、コル ゲート・アベニュー 7314 (72)発明者 リン，ユーリン アメリカ合衆国、63017 ミズーリ州、 チェスターフィールド、ポーティコ・コ ート 333 (72)発明者 ウォレス，レベッカ・アバーナシィ アメリカ合衆国、63021 ミズーリ州、 セント・ルイス、サニーツリー・レーン 1444 (72)発明者 ホワイト，デイビッド・ヒル アメリカ合衆国、63011 ミズーリ州、 ボールウィン、ガーデンウェイ・ドライ ブ 877 (72)発明者 ウォン，デイビッド・エム アメリカ合衆国、63017 ミズーリ州、 チェスターフィールド、ホワイト・バー チ・ヴァリー・レーン 14416 (56)参考文献 特表 平６−506142（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 231/24 C07C 237/46

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）架橋膜を含むハウジングカートリッジ
    に粗製イオベルゾールの流れを通過させる工程と、 ｂ）前記ハウジングカードリッジ中で前記粗製イオベル
    ゾールの流れに圧力を付与し、それにより前記粗製イオ
    ベルゾールの流れ中の低分子量の不純物は前記架橋膜の
    細孔を押し通されて透過物の流れを形成し、他方、精製
    されたイオベルゾールは前記架橋膜上を通過して保持物
    の流れを形成し、前記透過物の流れは架橋膜を含むハウ
    ジングカートリッジを通過することなしに廃流側に進む
    工程と を備えた粗製イオベルゾールの流れの精製法。
  2. 【請求項２】前記粗製イオベルゾール中の圧力は100〜1
    200ポンド／平方インチまたは70〜80気圧の範囲内であ
    る請求の範囲第１項記載の精製法。
  3. 【請求項３】前記低分子量の不純物はエチレングリコー
    ル、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、塩
    素化C1-10アルキル、C1-10アルコールおよびホルムアル
    デヒドからなる群より選択される請求の範囲第１項記載
    の精製法。
JP51006993A 1991-12-03 1992-07-31 逆浸透法を利用する粗製イオベルゾールの精製 Expired - Fee Related JP3421033B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US801,233 1991-12-03
US07/801,233 US5160437A (en) 1991-12-03 1991-12-03 Purification of crude Ioversol using reverse osmosis
PCT/US1992/006401 WO1993010887A1 (en) 1991-12-03 1992-07-31 Purification of crude ioversol using reverse osmosis

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JPH07501805A JPH07501805A (ja) 1995-02-23
JP3421033B2 true JP3421033B2 (ja) 2003-06-30

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