JP3630493B2 - 分注機を利用した液体処理方法およびその装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、液体及び液体中に含まれる目的高分子物質、例えば、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を、分注機の液体吸引・吐出ラインによる液体の吸引・吐出作業によって自動的、かつ、高精度に行うことができる分注機を利用した液体処理方法およびその装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＤＮＡ等の研究は、工学分野や医学分野、農学分野、理学分野、薬学分野等、あらゆる分野で行なわれており、その目的は、ゲノムシーケンシング、臨床診断、農植物品種改良、食品菌検査、創薬システム等、様々である。
【０００３】
このように非常に適用分野が広く、また、その応用が期待される各種免疫検査や細胞・ＤＮＡ・ＲＮＡ・ｍＲＮＡ・プラスミド・ウィルス・細菌等の分子生物、微生物或は物質（以下、本明細書では単に目的高分子物質という。）の構造解析を行う場合には、その前処理として検体及び検体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業や目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を高精度で行う必要がある。
【０００４】
例えば、ＤＮＡ診断等の遺伝子の構造解析を例にとり説明すると、まず目的とする遺伝子を含むＤＮＡ領域を抽出・回収・単離する必要がある。遺伝子の抽出・回収・単離技術は、遺伝子クローニング技術やゲノムシーケンシング技術として既に確立されており、現在では、十分な時間と費用をかければ、いかなる遺伝子でも単離できるものと考えられている。従って、目的とする遺伝子ＤＮＡが抽出・回収・単離されていれば、それを基にどのような遺伝子解析も原理的には可能である。
【０００５】
しかしながら、例えば、ヒトでは、特定の目的とする遺伝子ＤＮＡは、全ゲノムＤＮＡ中の数百万分の一というように、実際には、入手可能な被検ＤＮＡ量が極めて少なく、また、目的外のＤＮＡ・ＲＮＡ量が極めて多く、解析が困難であるのが現状である。
【０００６】
このため、ＤＮＡ診断等の遺伝子の構造解析のためには、まず目的とする遺伝子を含むＤＮＡ領域を抽出・回収・単離することが重要である。以下に、このＤＮＡの抽出・回収・単離のための基本的な方法について説明する。
【０００７】
ＤＮＡは、細胞の中で蛋白と複合体をつくって核に存在している。細胞または細胞核をＳＤＳ（界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム）で処理し、ＤＮＡを可溶化した後、蛋白分解酵素とフェノールで除蛋白するというのがＤＮＡ抽出の基本である。
【０００８】
即ち、組織からＤＮＡを抽出するときには、先ず、摘出した組織を氷の中に入れ低温に保った後、この冷やした組織を０．１ｇ程度の小切片に切断し、氷冷したバッファＡ （０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．８，０．１Ｍ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＭｇＣｌ２） で軽く洗浄する。この組織を２０倍の容量の上記バッファＡの中に入れ、Ｐｏｔｔｅｒ型ホモジナイザーで５〜１０回ホモナイズする。この後、これを遠心管に移し、遠心分離（２，０００ｒｐｍ，５分間）する。細胞核、細胞そのものは沈殿するので、上清を捨てる。培養細胞から抽出するときには、細胞を氷冷したバッファＢ（ ０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．８， ０．１Ｍ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ） によく懸濁し、遠心分離する。沈殿した核や細胞を１００倍の容積のバッファＢで再びよく懸濁する。
【０００９】
このようにして細胞の塊がなくなるまでよく懸濁した後、１０％ＳＤＳ溶液を１／２０量加えて細胞を溶解させる。その溶液にプロテイナーゼＫ（１０ｍｇ／ｍｌ） を１／５０量加え、５０℃で４時間作用させ、蛋白質を分解する。粘性が高いので時々攪拌する。次に、フェノール抽出を３回行う。このとき、物理的な力がかからないように丁寧に抽出作業を行う必要がある。
【００１０】
次に、少なくとも１００倍量のバッファＣ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．８／０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）に対して約１８時間透析し、４℃で保存する。
【００１１】
このような工程を経ることで、組織０．１ｇから約０．２ｍｇのＤＮＡが得られる。以上は、組織及び細胞からのＤＮＡ抽出工程であるが、この他に、アルカリ法によるプラスミドＤＮＡを得る方法（少量調整法）や、沸騰法によるＤＮＡの回収または大量調整法による閉環プロマイドＤＮＡ回収も公知である。
【００１２】
【従来技術の課題】
このように、ＤＮＡ診断等の遺伝子の構造解析のためのＤＮＡの抽出・回収・単離は、上記公知の方法により行なうことができることは既に説明したが、かかる組織及び細胞からＤＮＡを単離させる作業は、上記組織及び細胞からのＤＮＡ抽出工程で述べた手順からも明らかなように、非常に煩雑であり、かつ、長時間を要する、という問題を有していた。
【００１３】
加えて、上記手段で抽出されたＤＮＡ等の構造解析法も、従来、遠心分離法、高速液体クロマト法、ゲル電気泳動法、ディスポカラム法、透析法、ガラスパウダー法、磁性体粒子洗浄ノズル法等、非常に多種の方法が実行されているが、それぞれに一長一短があり、高精度で確実な構造解析法には至っていないのが現状である。
【００１４】
即ち、遠心分離法の場合には、容器の自動装填および取り出しの自動化が非常に難しく、また、遠心後、上清・沈澱の分画を機械的に行なうことが非常に難しく、汎用性に乏しい、という問題を有している。
【００１５】
また、高速液体クロマト法の場合、分離カラムが基本的に消耗品となるので、該カラムへの試料にインジェクションや分離時間管理が機械化できず、また、同じカラム内を通過するので、コンタミネーションを完全に防止することができない、という問題を有している。
【００１６】
さらに、ゲル電気泳動法の場合、ゲルの調整を機械化することができず、ＤＮＡの分離は基本手法としては一般的であるが、その分離断片を取り出すのは用手法により行なわざるを得ない、という問題を有している。
【００１７】
一方、ディスポカラム法は、特定のＤＮＡ断片を取り出すためキット化される一つの手法であるが、コストが非常に高く、また、使用範囲も狭い。しかも、分注・カラム通過液をコントロールしにくく、機械化には解決すべき問題が多々ある、という問題を有している。
【００１８】
また、透析法は、透析に時間がかかり、また、少量対応がしにくいので、あまり用いられてはいない。
【００１９】
ガラスパウダー法は、二酸化珪素の物質を利用したＤＮＡの優れた抽出法で、工程は簡便であるが、フィルターか遠心分離によりパウダーを分離するため、全自動化しにくい、という問題を有している。
【００２０】
さらに、磁性体粒子洗浄ノズル法は、磁性体によりシリンダーと吸引・吐出制御で自動化できるが、ノズルの洗浄方式では基本的にコンタミネーションを解決することができない、という問題を有している。
【００２１】
この発明は、かかる現状に鑑み創案されたものであって、その目的とするところは、液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および抽出・回収・単離作業を、分注機による液体の吸引・吐出作業および磁性体粒子の磁力体による制御または／およびフィルターとを組み合わせることによって自動的に、かつ、高精度に行うことができる全く新規な分注機を利用した液体処理方法およびその装置を提供しようとするものである。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、この発明にあっては、液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に挿着されるチップを介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸引し、この液体または目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる分注機を利用した液体処理方法を技術的前提とし、上記チップは、吸引した目的高分子物質を、磁性体粒子に吸着させ、および／または、チップに装着されたフィルターで分離するように構成したことを特徴とするものである。
【００２３】
この発明の対象となる目的高分子物質は、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質であり、特に、細胞・ＤＮＡ・ＲＮＡ・ｍＲＮＡ・プラスミド・ウィルス・細菌等の分子生物や微生物或は特定の高分子物質が対象となる。
【００２４】
この発明において、上記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業は、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、上記チップの先端部に装着される１種類以上のフィルターを利用して行なうことができる。
【００２５】
この場合、上記チップには、例えば、１段目に血球の殻を取るフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着し、２段目にＤＮＡを捕獲するシリカメンブランフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着する、という具合に、複数個のフィルターホルダーを多段に装着することができる。また、各フィルターホルダーを装着して目的高分子物質の分離を行なう場合、チップやフィルターホルダーを各１個づつ嵌合して処理してもよいし、多段に重ねて装着して複数の作業を一度に行なってもよい。
【００２６】
尚、この発明において用いられるフィルターは、目的高分子物質とそれ以外の爽雑物とを分離するポアーサイズ（フィルターの透過径）の異なった１種類以上のものが用いられる。
【００２７】
また、この発明において用いられる磁性体粒子は、その表面が、目的高分子物質または目的高分子物質結合物質と吸着または結合するように形成されているものが用いられる。
【００２８】
この発明において、上記フィルターで液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行なった後は、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に新たなチップを着脱自在に装着し、このチップで、磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で、上記磁性体粒子をチップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着させて目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を行うことができる。
【００２９】
勿論、この発明にあっては、上記フィルターを用いることなく、上記目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、磁力と、１種類以上の磁性体粒子だけで実行することも十分可能である。
【００３０】
この場合、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させ、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行なうことで、特定の目的高分子物質を抽出することができる。
【００３１】
また、上記液体処理方法においては、上記抽出作業の後に、液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた磁性体粒子で特定の塩基配列断片を単離させることもできる。
【００３２】
さらに、上記液体処理方法にあっては、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させる、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで容易に行なうことができる。
【００３３】
また、この発明にあっては、前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲・抽出・単離作業工程の後に、単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光、或は、酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定することもできる。
【００３４】
さらに、この発明に係る液体処理方法にあっては、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、この抽出された目的高分子物質を増幅させた後、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、次に、この単離された特定の塩基配列断片を、化学発光、蛍光或は酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定する、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで行なうことも可能である。
【００３５】
この発明において、上記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業は、単一の液体吸引・吐出ラインで処理し、或は、複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理することができる。
【００３６】
複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理する場合、上記液体吸引・吐出ラインは、各ラインとも同じタイミングで前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行なうように駆動制御され、或は、各液体毎に指定された処理工程により異なるタイミングで或いは独立した液体の吸引・吐出作動を行なうこともできる。
【００３７】
ＤＮＡ等の抽出解析作業の場合、厳密には、処理ライン間の空気汚染も防止する必要があることから、このような厳格な解析環境が必要な場合には、上記単一または複数の液体吸引・吐出ラインの作業空間を隔壁で画成し、或は、各ライン作業空間のエアーを、エアー吸引口から吸引し続けて、作業空間をエアー流によって画成するのが望ましい。勿論、この隔壁による画成とエアー流による画成とを併用してもよい。
【００３８】
また、この発明にあっては、前記磁性体粒子は、前記チップの外側から作用する磁力によってチップ内壁面に吸着され、かつ、上記磁力の影響が及ばないときにチップ内壁面から離脱可能に保持されるのが特徴である。
【００３９】
このチップ内への磁力の供給或は消磁の制御は、永久磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させて行なうか、或は、電磁石のオン・オフにより行なわれる。
【００４０】
電磁石で行なう場合には、チップの外側に当接したときにオン作動させて磁力を発生させ、消磁したときには、上記電磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させる。
【００４１】
また、この発明にあっては、液体吸引・吐出ラインからチップを外すときに、上記永久磁石または電磁石のチップ方向への移動のときに同期作動する挟持体と上記永久磁石または電磁石とで上記チップを挟持した後、液体吸引・吐出ラインを上昇させることで実行することができる。
【００４２】
尚、この発明にあっては、上磁力による磁性体粒子の完全な捕獲を行なうため、上記チップを、液体内に浸漬される細径部と、液体が収容された容器の容量以上の容量を有する太径部と、上記細径部と太径部との中間に形成された少なくとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、から構成し、該中間部で磁性体粒子を捕獲するように構成したことを特徴とするものである。この場合、上記チップの中間部の内径は、該磁力体の強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成され、磁性体粒子は、この磁力体の強磁域の磁力により迅速に捕獲されるように構成するのが重要である。実験からの経験則によれば、上記チップの中間部の内径は、該中間部に当接する磁力体の当接面の幅寸法と略同一に形成するのが最も効果的であった。
【００４３】
また、この発明では、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁性体粒子の吸着を、液体の吸引又は／及び吐出作業のときに、液体がチップ内の磁力域を、磁性体粒子がほぼ完全に捕獲するに十分遅い速度で１回以上通過するときに行なうことで、磁性体粒子の完全な捕獲を実現することができる。
【００４４】
そして、磁性体粒子のより完全な捕獲を実現させるには、前記チップ内を通過する液体は、吸引または吐出される最終の液面が必ず上記磁力域に達するようにコントロールすることが重要である。
【００４５】
尚、この発明において、所謂シングルノズルによって液体の吸引・吐出を行なう場合には、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップの先端部が、液体が収容された容器の内底部に当接した後、ごく僅かに、例えば、０．５ｍｍ以下の間隔で上昇させてて液体を吸引することで、容器内の液体をほぼ全量吸引することができ、反応の均一性を保持させることができる。
【００４６】
また、この発明にあっては、前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との撹拌混合は、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業が、液体と磁性体粒子とを撹拌混合するに十分な連続した回数で高速に行なう、所謂パンピング制御で行なうことが重要である。用手法のような不均一でスローモーな制御では、液体と磁性体粒子の撹拌混合を均一に行なうことは不可能である。
【００４７】
そして、このような撹拌混合作業を行なう場合、気泡を混入させないため、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業は、チップ先端部が容器内に収納された反応試薬または洗浄水に必ず浸漬した状態のまま実行する。勿論、このときは、吸引・吐出量は容器の液量よりも少なくなるように制御される。
【００４８】
そして、この発明に係る液体の処理方法にあっては、前記目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅を促進させるため、必要な温度制御を行なう場合もあり、この場合には、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め一定温度に保たれた各恒温容器に移送して加熱或は冷却を行なうことで、反応液或は増幅対象液に対する加熱・冷却に要する時間を大幅に短縮化することができる。加熱手段としては、公知のヒータブロックやペルチェ素子を利用することができる。
【００４９】
この温度制御のときには、前記液体吸引・吐出ラインは、該ラインの先端部に蓋体を装着し、該蓋体を、この液体吸引・吐出ラインを介して温度制御されている恒温容器に装着することで、液体の蒸発を防止するのが望ましい。
【００５０】
そして、上記蓋体は、反応或は増幅作業が終了後、前記液体吸引・吐出ラインまたは該ラインに装着されたチップによって突き破られるように構成して、液体吸引・吐出ラインまたはチップによって、恒温容器内の反応液或は増幅液が吸引されるように構成するのが、一連の作業を全自動化する上で望ましい。
【００５１】
また、この発明にあっては、上記各液体処理方法を実現するため、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップにフィルターホルダを装着したまま移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行うように駆動制御されるように構成したことを特徴とするものである。
【００５２】
また、この発明にあっては、前記目的を達成する他の構成として、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記チップに液体が吸引され或は吐出するときに、液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に吸着させる磁力体と、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置して液体処理装置を構成し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行うように駆動制御されるように構成したことを特徴とするものである。
【００５３】
さらに、この発明にあっては、前記目的を達成するさらに他の構成として、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と、該磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で該磁性体粒子を上記チップの内面に吸着させる磁力体と、を配置して構成し、制御装置からの指令に基づき上記液体吸引・吐出ラインを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を連続して自動的に行うように構成したことを特徴とするものである。
【００５４】
この発明に係る液体処理装置の場合、前記液体吸引・吐出ラインに、該液体吸引・吐出ラインに嵌合保持されたチップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、該フックは、常態においては、液体吸引・吐出ラインとチップとの連結状態を保持する方向に付勢されていると共に、該フックは、所定位置に配設されたロック解除体によって液体吸引・吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢して構成してもよい。
【００５５】
また、上記フックが取り付けられた液体処理装置の場合、上記チップの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、係合体に係止された状態で液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップの端部から離脱するように移送することで、一連の作業を自動化することができる。
【００５６】
尚、この発明に用いられる容器は、複数の液収容部をもったカセット状に形成されたものを用いるのが好適であり、反応或は処理上必要な検体や試薬を予め各液収容部に分注しておき、前記磁力体の磁力によって前記チップの内面に磁性体粒子を付着させて移送することで、一本のチップでコンタミネーションを完全に防止し、かつ、高精度の液体処理が可能となる。この場合、各液収容部に予め収容された試薬は、その一部または全部が液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密封するのが望ましい。
【００５７】
また、この発明に係る液体処理装置にあっては、前記磁力体を永久磁石で構成した場合、該永久磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、上記チップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することで、磁性体粒子の完全な捕獲は勿論、磁石の移動に伴う磁性体粒子の分散・移動による悪影響を確実に防止することができる。
【００５８】
勿論、この発明に係る液体処理装置にあっては、永久磁石に代えて、前記磁力体を電磁石で構成し、該電磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成すると共に、上記チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、消磁したときにはチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することもできる。
【００５９】
これらの液体処理装置の場合、前記永久磁石または電磁石には、チップ方向への移動のときに同期して移動する挟持体を付設し、該挟持体は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されており、該挟持体と上記永久磁石または電磁石とで前記チップを挟持するように構成することで、チップの取り外しを容易に行なうことができる。
【００６０】
また、この発明に係る液体処理装置にあっては、前記液体吸引・吐出ラインによる液体処理工程に、目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御工程を入れ、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して温度制御を行なうと共に、上記反応液或は増幅対象液が収容された恒温容器には、上記液体吸引・吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体が、液体吸引・吐出ラインによって装着されるように構成することもできる。
【００６１】
この場合、上記蓋体は、前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する平面部と、該平面部の略中央部に形成され前記液体吸引・吐出ラインまたはチップの先端外径と同じ口径を有する保持溝部と、から構成し、上記保持溝部の底部を、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成することが望ましい。
【００６２】
尚、この発明において用いられるチップは、基本的には、太径部と中間部と細径部とで構成されているが、フィルターホルダーが嵌合されるチップと磁性体が接離するチップとでは、中間部や細径部の長さ寸法は、フィルターホルダーが嵌合されるチップの方が短寸となるように異なって形成されていると共に、太径部の直径もフィルターホルダーが嵌合されるチップの方が太径となるように異なって形成されており、該太径部が嵌合される液体吸引・吐出ラインの先端部は、この直径が異なる各チップを嵌合できるように段部を形成して構成するのが望ましい。
【００６３】
【発明の実施の形態】
以下、添付図面に示す実施の形態例に基づき、この発明を詳細に説明する。
【００６４】
図１には、この発明をＤＮＡ抽出・回収・単離のための装置に適用した一構成例が示されている。
【００６５】
この装置は、ＸＹＺ移動機構で昇降自在、かつ、水平移動自在にノズルユニットＪに保持されたピペットノズルＰと、図１左側から右側に順にチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ 、チップ取り外し体Ｅ、検体容器Ｃ０ 、第１フィルターホルダＨ１ 、セルＣ１ 、第２フィルターホルダＨ２ 、セルＣ２ 、セルＣ３ 、セルＣ４ 、セルＣ５ 、セルＣ６ 、セルＣ７ 、恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃ，ＤＮＡ回収セルＣ９ が配列されて構成されている。
【００６６】
即ち、この形態例では、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ はフィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ を保持できる形状を有し、また、チップＴ４ は磁性体粒子を捕獲する形状を有している。尚、この形態例では磁性体粒子を捕獲するチップを１本のチップＴ４ のみを用いて処理する場合を例にとり説明しているが、この発明にあっては、これに限定されるものではなく、処理工程に対応させて複数本用いるように構成してもよいこと勿論である。
【００６７】
また、この形態例では、検体容器Ｃ０ 、第１フィルターホルダＨ１ 、セルＣ１ 、第２フィルターホルダＨ２ 、セルＣ２ 、セルＣ３ 、セルＣ４ までがフィルター精製工程を司るものである。
【００６８】
また、セルＣ５ 、セルＣ６ 、セルＣ７ は、磁性反応・抽出・単離工程を司り、さらに、恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃは、温度制御を司る。
【００６９】
このように、各セルを順に並べることで、一検体を一列に並べた状態で処理することができると共に、ピペットノズルＰの駆動制御も単純化できる。勿論、これら各セル等の配列は、処理工程に対応させて適宜組み合わせ或は変更して配列される。
【００７０】
ピペットノズルＰは、サーボモータやパルスモータで吸引・吐出量を厳格に制御できるシリンダと直結或は至近距離を保って接続され、ユニット化されて一体化されているものが望ましい。
【００７１】
このピペットノズルＰが保持されるノズルユニットＪは、図２に示すように、ＸＹ方向（水平方向）に移動可能に保持された上下ガイド体１と、この上下ガイド体１に連結されて上下動するホルダ２と、このホルダ２から水平方向に延びる保持体３と、この保持体３に上下方向に貫通して保持された上記ピペットノズルＰと、上記保持体３内に配設され上記ピペットノズルＰを常態において下方向に付勢するスプリング４と、上記保持体３の下突出部５の対向部に回転自在に軸支されたフック体６，６と、から構成されている。尚、図中符号Ｚは、ピペットノズルＰの下降量を制御するセンサである。
【００７２】
上記フック体６，６は、上記下突出部５に固着された板ばね７，７の付勢力によって、常態において閉方向に付勢されている。尚、上記スプリング４は、ピペットノズルＰのクッションとして配設されるものであるため、ピペットノズルＰと保持体３のどの部分に配設してもよく、また、板ばね７，７は、ピペットノズルＰに直接取り付けることもできる。
【００７３】
このように構成されたノズルユニットＪは、上記したように、ＸＹＺ方向（水平上下方向）に移動可能に構成されており、このノズルユニットＪに保持されたピペットノズルＰの下端部には、上記チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ が嵌装され、この嵌装状態は、上記フック体６，６がチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ のフランジ８を抱持する状態で係止することで保持されるように構成されている。
【００７４】
また、上記フック体６，６によるピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ との連結状態（係止状態）を解除するチップ取り外し体Ｅは、図２と図３に示すように、チップを廃棄する位置に配設された一対のロック解除ロッド９，９と、図４と図５に示すように、このロック解除ロッド９，９の下方に配設された、例えば、板状のＵ字体１０と、上記ピペットノズルＰから離脱したチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ が廃棄される廃棄槽（図示せず）と、から構成されている。
【００７５】
このように、ピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ とをフック体６，６で係止し保持するのは、液体の吐出圧力や、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ からフィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ を離脱させるときに、ピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ との嵌合状態が解除されてないように配慮したためである。
【００７６】
従って、上記フック体６，６によるピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ との連結状態を解除する場合には、チップ取り外し体Ｅが配設された位置で先ずノズルユニットＪを下降させる。
【００７７】
すると、上記ロック解除ロッド９，９にフック体６，６の水平フランジ部６ａ，６ａが当接し、さらに、上記ノズルユニットＪが下降すると、該フック体６，６は、図３に示すように、軸１１，１１を支点として開方向に回動し、ピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ とのロック状態が解除される。
【００７８】
この状態から上記ノズルユニットＪは、水平方向に移動し、図４に示すように、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ のフランジ８が上記Ｕ字体１０の下面に移動して該Ｕ字体１０のＵ字状溝部１２にピペットノズルＰの胴部が嵌め込まれ、この後、上記ノズルユニットＪが上昇すると、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ のフランジ８が上記Ｕ字体１０のＵ字状溝部１２の周縁部と当接して、その上昇が規制されるので、ピペットノズルＰのみが上昇して、該ピペットノズルＰからチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ がしごき落とされる。
【００７９】
尚、上記Ｕ字体１０は、この形態例では、板体にＵ字状溝部１２を開設して形成した場合を例にとり説明したが、例えば、図６に示すように、上記ロック解除ロッド９，９の端部１３をＵ字状に連結して一体形成しても同様の効果が得られる。
【００８０】
また、このロック解除ロッド９，９とＵ字体１０は、チップ取り外し体Ｅの配設位置だけではなく、後記する必要な位置に適宜配設される。
【００８１】
ところで、この形態例では、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ が一組として用いられる。この数は、処理工程に対応させて増減されることは勿論である。また、セルＣ６ ，Ｃ７ の数も図示の形態例に限定されるものではなく、必要に応じて増減できる。
【００８２】
そして、上記ピペットノズルＰの下端部には、図７に示すように、２つの段部ＰＡ ，ＰＢ が形成されており、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ は、上記１段目の段部ＰＡ に着脱自在に装着され、また、チップＴ４ は２段目の段部ＰＢ に着脱自在に装着される。
【００８３】
さらに、上記ピペットノズルＰの下端部は、図８に示すように、その外周面から外方に突出するフランジＰＣ ，ＰＣ が突設されている面と、このフランジＰＣ ，ＰＣ と直交する面ＰＤ が平面状に形成されている。
【００８４】
このようにフランジＰＣ ，ＰＣ を突設することで、前記取り外し体ＥによるチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ の取り外しを行うことができ、また、平面状に形成された面ＰＤ を有することで、挟持体Ｖと磁力体ＭによりチップＴを挟持して取り外すことができる。
【００８５】
この挟持体Ｖと磁力体Ｍは、図９に示すように、公知のギア機構やカム機構或はラックアンドピニオン機構等からなる開閉作動機構Ｌにより同期して開閉作動するように構成されており、該開閉作動機構Ｌは、図１０に示すように、シリンダユニットＳの下部に配設されている。
【００８６】
また、上記挟持体Ｖは、チップＴ４ と当接する面がチップＴ４ の中径部Ｋ１２の外形に合わせて凹設されており、該挟持体Ｖと磁力体Ｍとで前記チップＴ４ を挟持した後、ピペットノズルＰを上昇させることで、チップＴ４ の取り外しを容易に行うことができる。
【００８７】
このように構成された各チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ の装着は、例えば、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ の立設保持されたチップラック（図示せず）の真上までピペットノズルＰを移送した後、該ピペットノズルＰを下降させてピペットノズルＰの下端部ＰＡ またはＰＢ にチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ の上端部に圧入することで行なわれる。
【００８８】
即ち、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ が装着されるチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ は、図７に示すように、細径部Ｋ１ と、この細径部Ｋ１ の上部に連設された中径部Ｋ２ と、この中径部Ｋ２ の上部に連設された太径部Ｋ３ と、が上下方向に連続して一体化されて形成されてチップが用いられており、後記するフィルターホルダＨ１ やＨ２ は、上記中径部Ｋ２ に着脱自在に装着されるように構成されている。
【００８９】
そして、上記チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ の中径部Ｋ２ は、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ の嵌合部内径とほぼ同じ直径若しくは若干大径に形成されており、また、その細径部Ｋ１ の長さは、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ が嵌合されたときに、その先端部がフィルタに接触しない程度に短く形成されている。
【００９０】
一方、磁性体粒子が吸着されるチップＴ４ は、フィルターホルダが装着されるチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ とは、その使用目的、使用方法が異なるため、図７に示すように、ピペットノズルＰの１段目ＰＡ よりも細径な２段目ＰＢ に嵌装される内径を有する太径部Ｋ１３と、この太径部Ｋ１３よりも小径な中径部Ｋ１２と、該中径部Ｋ１２よりも細径の細径部Ｋ１１と、で形成されており、磁性体粒子を吸着する磁力体Ｍは上記中径部Ｋ１２に接離される。
【００９１】
このチップＴ４ の中径部Ｋ１２の内径は、磁力体Ｍの強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成され、望ましくは、図１１に示すように、磁力体Ｍのチップ当接面側幅寸法とほぼ同一となるように形成されている。
【００９２】
尚、本形態例では、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ が装着されたチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ からフィルターホルダのみを取り外す場合を例にとり説明したが、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ のみを外す必要がない反応工程の場合には、フック体による係止の必要がないため、フィルターホルダ用チップの太径部口径をチップＴ４ と同様に形成することができる。
【００９３】
このように構成されたＤＮＡ抽出・回収・単離装置は、図１２と図１３に示す工程で駆動制御される。
【００９４】
先ず、図１２に示すように、ステップ１において、ピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ に１本目のチップＴ１ が挿着される。このとき、ピペットノズルＰとチップＴ１ とは、前記フック体６，６によって係止されて連結状態が保持される。
【００９５】
このようにしてピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ にチップＴ１ が装着されると、該ピペットノズルＰは、検体が収容された検体容器Ｃ０ の真上まで移送された後、下降して、液面センサーＺ１ （図１０参照）によって液面が確認された後、チップＴ１ の下端部を検体内に挿入し、所要量の検体を吸引する（ステップ２）。
【００９６】
この検体は、本形態例では、全血をＳＤＳ溶液やプロティナーゼＫの溶液等により既に細胞核溶解や蛋白質溶解を行ったものを用いているが、本処理工程に上記溶液を用いた細胞核溶解や蛋白質溶解の工程を組み込むこともできる。
【００９７】
次に、検体を所要量吸引したチップＴ１ は、第１のフィルターＦ１ が配設された第１フィルターホルダＨ１ の真上まで移送された後、下降して、チップＴ１ の下端部に第１フィルターホルダＨ１ を嵌合係止する（ステップ３）。
【００９８】
この第１フィルターホルダＨ１ のフィルターＦ１ は、上記検体中の血球の殻を溶解した血液中から除去してＤＮＡを含むリンパ球液をセルＣ１ 内へと吐出することができるように構成されている。
【００９９】
このようにしてチップＴ１ の下端部に第１フィルターホルダＨ１ を嵌合係止したピペットノズルＰは、次に、セルＣ１ の真上まで移送され、該位置でピペットノズルＰは吐出作動を開始して、チップＴ１ 内に吸引された検体に必要な圧力を加えながら、該検体中の細胞膜・血球の殻とリンパ球・ＤＮＡとを分離し、リンパ球・ＤＮＡのみをセルＣ１ 内に吐出する（ステップ４）。このとき、第１フィルターホルダＨ１ は、スプリング４によってピペットノズルＰが下方向に付勢されているので、そのフランジ１３がセルＣ１ の開口周縁部に押圧されて密着するので、液体の吐出圧力によるリークの発生が防止される。
【０１００】
次に、上記ピペットノズルＰは、図１に示すチップ取り外し体Ｅの配設位置の真上まで移送された後、前記手順に従ってピペットノズルＰの下端部からチップＴ１ および第１フィルターホルダＨ１ が取り外され（ステップ５）、この取り外されたチップＴ１ および第１フィルターホルダＨ１ は廃棄槽（図示せず）に廃棄される。
【０１０１】
この後、ピペットノズルＰは、再び上記チップが立設保持されたチップラックの真上まで移送され、該位置で下降して、該ピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ に２本目のチップＴ２ が装着される（ステップ６）。この場合も、該ピペットノズルＰとチップＴ２ も、フック体６，６によって係止され連結される。
【０１０２】
次に、このチップＴ２ が装着されたピペットノズルＰは、再びセルＣ１ の真上まで移送され、該位置で下降して、上記セルＣ１ 内から所要量のリンパ球液を吸引する（ステップ７）。
【０１０３】
この後、上記ピペットノズルＰは、第２のシリカメンブランフィルターＦ２ が配設された第２フィルターホルダＨ２ の真上まで移送された後、下降して、チップＴ２ の下端部に第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止する（ステップ８）。
【０１０４】
この第２フィルターホルダＨ２ のシリカメンブランフィルターＦ２ は、上記リンパ球液中の爽雑物からＤＮＡを分離し、残余の液をセルＣ２ 内へと吐出することができるように構成されている。
【０１０５】
このようにしてチップＴ２ の下端部に第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止したピペットノズルＰは、次に、セルＣ２ の真上まで移送され、該位置でピペットノズルＰは吐出作動を開始して、チップＴ２ 内に吸引されたリンパ球液に必要な圧力を加えながら、該リンパ球液中の爽雑物からＤＮＡを分離し、残余のリンパ球液がセルＣ２ 内に吐出する（ステップ９）。このとき、第２フィルターホルダＨ２ は、スプリング４によってピペットノズルＰが下方に付勢されているので、そのフランジ１４がセルＣ２ の開口周縁部に押圧されて密着し、液体の吐出圧力によるリークの発生が防止される。
【０１０６】
次に、ピペットノズルＰは、ＤＮＡを捕獲した第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止したまま洗浄液が収容された第３のセルＣ３ の真上まで移送された後、下降して上記第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ の洗浄液中に浸漬する（ステップ１０）。
【０１０７】
この後、チップＴ２ および第２フィルターホルダＨ２ の係合状態は、図１４に示すフィルターホルダ取り外し体Ｅ１ により解除され、該第２フィルターホルダＨ２ のみがセルＣ３ の洗浄液中に浸漬される（ステップ１１）。尚、チップＴ２ は、チップ取り外し体Ｅの真上まで移送された後、前記手順に従ってピペットノズルＰから取り外されて廃棄される。
【０１０８】
尚、フィルターホルダ取り外し体Ｅ１ は、平面形状が略Ｕ字状の切欠溝１５を有して構成され、該切欠溝１５は、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ の胴部の外径よりも若干太径で、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ のフランジ１３，１４の直径よりも細径に形成されている。
【０１０９】
次に、ピペットノズルＰは、図１３に示すように、再び上記チップが立設保持されたチップラックの真上まで移送され、該位置で下降して、該ピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ に３本目のチップＴ３ が装着される（ステップ１２）。このときも、上記ピペットノズルＰとチップＴ３ とは、フック体６，６により係止されて連結状態が保持される。
【０１１０】
この後、このチップＴ３ が装着されたピペットノズルＰは、再びセルＣ３ の真上まで移送され、該位置で下降して、チップＴ３ の下端部に上記第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止する（ステップ１３）。
【０１１１】
次に、上記ピペットノズルＰは、吸引作動を開始し、洗浄液とＤＮＡの混合液を必要量吸引する。これにより、フィルター方式によるＤＮＡの精製作業が終了する。
【０１１２】
尚、上記形態例では、第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ の洗浄液中に浸漬させる手段として、上記取り外し体Ｅに代えて、例えば、図１５に示すように、セルＣ３ 内に、第２フィルターホルダＨ２ の侵入は許容するが抜け出しは規制する係止突起Ｗを突設すると共に、第２フィルターホルダＨ２ の外周面に、上記係止突起Ｗと係合する係合突起Ｓを突設し、これら係合突起Ｓと係止突起Ｗとを係合させることで、上記第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ の洗浄液中に浸漬させるように構成することもできる。
【０１１３】
また、図示の形態例では、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ に装着されるフィルターホルダの数を１個とした場合を例にとり説明したが、この発明にあっては、必要に応じて、図１６に示すように、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ に、フィルターホルダＨ１ （またはＨ２ ）を装着し、かつ、このフィルターホルダＨ１ （またはＨ２ ）にフィルターホルダＨ２ （またはＨ１ ）を装着してフィルターホルダを２段連結して用いてもよく、段数も２段以上、適宜のフィルターホルダーを多段に連結して用いてもよい。
【０１１４】
さらに、液体の処理によっては、図示の形態例ではフィルター面積が足りない場合があり、このような場合には、図１７に示すように、フィルターホルダＨ３ の中途部に、胴部よりも太径のフィルター収納部Ｑを膨出形成し、該フィルター収納部Ｑ内に、フィルター面積が大きなフィルターＦ３ を収納させて構成してもよい。この場合のフィルター収納部Ｑの外径は、セルＣの上端フランジ部ＣＡ に突設された位置決め突起ＣＢ ，ＣＢ の直径よりも小径に形成されるのが望ましい。尚、同図中符号Ｒは、フィルターＦ３ をフィルター収納部Ｑの中間部に保持するためのステー部材である。勿論、上記フィルターＦ３ は、その下部をメッシュで保持してもよい。
【０１１５】
次に、上記反応工程を経て精製されたＤＮＡを、磁性体粒子を使用した抽出・回収・単離またはＰＣＲ増幅或は温度制御する場合の工程を説明する。
【０１１６】
即ち、この分注機を利用して表面にＤＮＡまたはＤＮＡ結合物質と結合される磁性体粒子Ｇによる抽出・回収・単離を行なう場合には、図１３のステップ１４に示すように、先ず、上記ピペットノズルＰを上昇させ、上記フィルターホルダ取り外し体Ｅ１ と同様の構成からなるフィルターホルダ取り外し体Ｅ２ を介して、第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ 内に残したまま４個目のセルＣ４ の真上まで移送し、この吸引されたＤＮＡ溶液を該セルＣ４ 内に吐出する。
【０１１７】
このセルＣ４ 内には、表面にＤＮＡ又はＤＮＡ結合物質と結合される磁性体粒子Ｇが含有されている反応液が予め所要量分注されており、該反応液中にＤＮＡ溶液が吐出されることで、ＤＮＡ断片と磁性体粒子Ｇとの反応が開始される。
【０１１８】
このＤＮＡ溶液のセルＣ４ 内への吐出作業が終了した上記チップＴ３ は、前記チップＴ１ ，Ｔ２ と同様の手順でピペットノズルＰの下端部から取り外され、廃棄される。
【０１１９】
勿論、この後、ピペットノズルＰの下端部には、上記手順と同様の手順でチップＴ４ が装着される。
【０１２０】
次に、一定時間経過後、ピペットノズルＰは下降して上記チップＴ４ を反応液中に挿入した後、チップＴ４ の中径部Ｋ１２に磁力体Ｍが当接し、上記ピペットノズルＰによる吸引・吐出作業が１回以上必要な回数だけ行なわれて磁性体粒子と反応液との分離作業が行われる（ステップ１５）。このときの吸引・吐出作業は磁性体粒子がほぼ完全に捕獲されるようにゆっくりとした速度で行なわれる。この場合、吸引或は吐出される反応液は、最終の液面が磁力体Ｍの磁力が及ぶ範囲内を通るように吸引・吐出制御することが、磁性体粒子をより完全に吸着する上で重要となる。
【０１２１】
この分離作業により、磁力体Ｍの磁力によって、ＤＮＡが吸着した磁性体粒子ＧのみがチップＴ４ の内面にほぼ完全に吸着され、その他の液は、セルＣ４ 内へと吐出される。
【０１２２】
この形態例において、上記磁力体Ｍは、チップＴ４ の長軸方向と直交する方向または直交する方向に後退しつつ上昇する等して移動させて行なうか、電磁石のオン・オフ制御によって行なわれる。
【０１２３】
電磁石で行なう場合には、チップＴ４ の外側に当接したときにオン作動させて磁力を発生させ、消磁したときには、該電磁石をチップＴ４ からの長軸方向と直交する方向または直交する方向に後退しつつ上昇する等して移動させて行なうように制御される。
【０１２４】
この後、内面に磁性体粒子Ｇが吸着されたチップＴ４ は、目的ＤＮＡを抽出・回収・単離処理に必要な制限酵素液等の試薬が予め収容されたセルＣ５ へと送られ、該位置で、上記と同様のパンピング作動による制限酵素液等の試薬の吸引・吐出作業が行なわれる（ステップ１６）。この試薬の吸引・吐出作業は、チップＴ４ の先端部を試薬内に浸漬したままの状態で複数回連続して行われ、気泡の混入が防止される。このとき、磁力体Ｍの磁力の影響を受けない状態に該磁力体Ｍをセットすることで、制限酵素液等の試薬と磁性体粒子との混合撹拌を高精度に行なうことがで、高い反応状態を保証することができる。
【０１２５】
次に、制限酵素液等の試薬と磁性体粒子との混合撹拌が十分行なわれた後、チップＴ４ は、この液を再びゆっくりと吸引・吐出し、この作業を１回以上、必要な回数だけ行い、磁力体Ｍによる磁性体粒子と液体との分離作業が行われる。
【０１２６】
これにより、ＤＮＡが結合した磁性体粒子ＧのみがチップＴ４ の内面にほぼ完全に吸着され、その他の液は、セルＣ５ 内へと吐出される（ステップ１７）。
【０１２７】
この後、内面に磁性体粒子Ｇが吸着されたチップＴ４ は、目的ＤＮＡを抽出・回収・単離処理に必要な試薬が予め収容されたセルＣ６ ，Ｃ７ へと順次送られ、該セルＣ６ ，Ｃ７ の配設位置で、上記と同様のパンピング作業による反応処理が行なわれる（ステップ１８）。
【０１２８】
このとき、上記磁力体Ｍの磁力の影響を受けない状態に該磁力体Ｍをセットすることで、試薬と磁性体粒子Ｇとの混合撹拌を高精度に行なうことができる。勿論、パンピング回数は、上記形態例に限定されるものではなく、必要に応じて適宜増減することができる。
【０１２９】
また、上記処理工程の途中で、温度制御または増幅が必要な場合、例えば、９０℃，６０℃，４０℃の温度管理が必要な場合には、目的温度に加熱された恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃに反応液を移送して行うように設計することもできる。この場合、従来のような一つの加熱手段で昇降温制御する場合や容器ごと加熱部位まで溶液を移送する場合に比べ、反応を効率よく行なうことができ、或は、温度管理による増幅も容易、かつ、短時間で行うことができると共に、容器の移送機構が不要となるので、装置を簡略化することができる。
【０１３０】
そして、加熱温度が６０℃や９０℃のような場合、混合溶液が蒸発するため、これを防止するため、本形態例では、図１８に示すように、蓋体Ｌを装着するように構成するのが望ましい。
【０１３１】
この蓋体Ｌは、ヒータブロック等の加熱部材に開設された容器保持穴に収容されてなる恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃの内の高温に加熱される恒温セルＣ８ に嵌合係止されるもので、上記恒温セルＣ８ の口径よりも大きな直径を有する平面部Ｌ１ と、この平面部Ｌ１ の外周縁から下方に延設され上記恒温セルＣ８ の外周上部に突設された係止突起Ｙ１ と係合する断面略レ字状の係止片部Ｌ２ と、上記平面部Ｌ１ の中央部に凹設された保持溝部Ｌ３ と、この保持溝部Ｌ３ の底部を塞ぐアルミニウム等で形成された薄膜部Ｌ４ と、上記保持溝部Ｌ３ の外周部に突設されたシール突起部Ｌ５ と、から構成されており、上記保持溝部Ｌ３ は、ピペットノズルＰの先端外径と同じ口径を有して形成されている。
【０１３２】
尚、上記薄膜部Ｌ４ は、アルミニウム等の別体シール材を保持溝部Ｌ３ に加熱溶着し、或は、超音波溶着して形成し、または、保持溝部Ｌ３ と同じ材質である軟質プラスチックで薄膜状に形成してもよい。
【０１３３】
従って、上記恒温セルＣ８ に混合溶液を注入した後、チップＴ４ が取り外されたピペットノズルＰは、蓋体Ｌがストックされている位置まで移送された後、降下してピペットノズルＰの先端部が蓋体Ｌの保持溝部Ｌ３ に圧入され、この後、上記ピペットノズルＰは蓋体Ｌを保持したまま上記恒温セルＣ８ の真上まで移送されて下降し、蓋体Ｌの係止片部Ｌ２ と恒温セルＣ８ の係止突起Ｙ１ とを係合させる。勿論、このとき恒温セルＣ８ は、ヒータブロック等の加熱部材から持ち上がらないように係止されている。
【０１３４】
かかる作業が終了した後、上記ピペットノズルＰは上昇するが、このとき、蓋体Ｌは恒温セルＣ８ に外れないように固着されているので、上記ピペットノズルＰの先端部が蓋体Ｌの保持溝部Ｌ３ から抜け出し、ピペットノズルＰのみが所定位置まで移動する。
【０１３５】
この後、上記ピペットノズルＰは、先端部に新たなチップ（図示せず）を装着して再び上記恒温セルＣ８ の真上まで移送された後、下降し、図１９に示すように、チップＴの先端部が蓋体Ｌの保持溝部Ｌ３ 内に挿入されて上記薄膜部Ｌ４ を突き破って下降し、該恒温セルＣ８ 内に収容された混合溶液を吸引した後、上昇して、この吸引された混合溶液を次の恒温セルＣ８ 或はセルＣ９ へと移送するように駆動制御されている。
【０１３６】
このようにしてセルＣ９ には、セルＣ７ または恒温セルＣ８Ａ内から全量吸引されたＤＮＡ溶液が吐出される。このとき、チップＴ４ の中径部Ｋ１２に磁力体Ｍが当接し、上記ピペットノズルＰによる吸引・吐出作業が１回以上必要な回数だけ行なわれて磁性体粒子ＧとＤＮＡ溶液との分離作業が行われ、磁性体粒子ＧはチップＴ４ の内面に吸着されたまま保持され、ＤＮＡ溶液だけが吐出される（ステップ１９）。
【０１３７】
尚、上記第１形態例では、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ と検体セルＣ０ と各セルＣ１ 乃至Ｃ９ を反応工程順に並べて配置した場合を例にとり説明したが、この発明にあっては、これに限定されるものではなく、図２０に示すように、検体セルＣ０ とＤＮＡ回収セルＣ９ の他は、フィルター精製に用いられるセルＣ１ 乃至Ｃ４ 群とフィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ 群と磁性体粒子Ｇで処理されるセルＣ５ 乃至Ｃ７ 群及び恒温セルＣ８Ａ乃至Ｃ８Ｃ群の各群をカセットに配置し、ピペットノズルＰを前記反応工程に対応させて駆動制御するように構成してもよい。勿論、蓋体Ｌを恒温セルＣ８Ａ乃至Ｃ８Ｃ群のカセットに並設させてもよい。
【０１３８】
図２１は、この発明の第２形態例を示すものであって、この形態例では、前記単一の反応ラインと同じ配置からなる反応ラインを複数列、例えば、４列配置し、これら各ライン間を隔壁Ｘで画成して構成した場合を示している。勿論、この場合には、上記ピペットノズルは、各ライン毎に対応して必要本数が直列上に配置され、複数の検体を同時に処理することができるように構成されている。
【０１３９】
また、上記各ラインに沿って配列される試薬容器Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ，Ｒｅ，Ｒｆ及び各試薬分注用チップＴ５Ａ，Ｔ５Ｂ，Ｔ５Ｃ，Ｔ５Ｄ，Ｔ５Ｅ，Ｔ５Ｆは、上記各ラインに沿って移動するピペットノズルＰ１ ，Ｐ２ ，Ｐ３ ，Ｐ４ の移動軌跡に沿って並列に配置されている。
【０１４０】
上記隔壁Ｘは、ピペットノズルＰ１ ，Ｐ２ ，Ｐ３ ，Ｐ４ が引き上げられた状態でその先端部近傍を含む範囲の大きさを有する矩形状の板体からなり、この隔壁Ｘは隣りのラインとの作業空間を画成するものであり、これにより他のラインからの目的ＤＮＡ以外のものが混入するのを防止することができる。
【０１４１】
尚、上記隔壁Ｘに変わるものとして、上記各ライン間に、ライン方向に長い空気吸入口を有する空気吸入器（図示せず）を設けてエアー吸引を行う方法を用いることもできる。
【０１４２】
これにより各ラインに下方向きの空気流の幕が発生し、上記隔壁Ｘを設けた場合と同様に隣のラインとの間の空間が画成され、他のラインからの目的ＤＮＡ以外のものが他のラインに混入することを確実に防止することができる。エアー吸引による方法によれば、物理的な幕が存在するものでないことから、ピペットノズルの形状について、或は、移動についても比較的自由な構成をとることができる。また、上記空気吸入器は、上記各ラインの上方に設けてもよく、この場合にはライン間に上方向きの空気流の幕が発生して空間が画成される。勿論、このエアー吸引方法と前記隔壁Ｘとを併用させることで、よりライン間のクロスコンタミネーションを防止することができる。
【０１４３】
図２２は、前記第２形態例で用いられるシリンダＪ１ を示しており、このシリンダＪ１ は、各ラインの作業を夫々別のシリンダで行うのではなく、これを一つのシリンダＪ１ で処理するときの該シリンダＪ１ の構成を示しており、４連に接続されたピペットノズルＰ１ ，Ｐ２ ，Ｐ３ ，Ｐ４ の夫々に前記第２形態例で用いられる着脱自在な各チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ およびＴ５Ａ，Ｔ５Ｂ，Ｔ５Ｃ，Ｔ５Ｄ等が４本同時に装着されるように構成されている他は、他の構成・作用は公知のこの種のシリンダと同様であるので、その詳細な説明をここでは省略する。勿論、この発明では、上記シリンダに装着されるチップの数は、４本に限定されるものではなく、液体処理ラインの数に対応させて１本以上であれば、複数本装着できるように構成することができる。
【０１４４】
図２３と図２４は、図２２に示すシリンダで液体の処理を行なうときに、磁力体Ｍと挟持体Ｖとを駆動制御する場合に好適な機構を示しており、この例では、櫛歯状に形成された磁石部Ｍ１ ，Ｍ２ ，Ｍ３ ，Ｍ４ を有する磁力体Ｍと、これも櫛歯状に形成された挟持部Ｖ１ ，Ｖ２ ，Ｖ３ ，Ｖ４ を有する挟持体Ｖとを開閉自在に昇降機構Ｏに軸支し、該昇降機構Ｏを昇降させることで、昇降機構ＯのローラＯＲ ，ＯＲ が、図２４に示すように閉じて、磁力体Ｍと挟持体Ｖが図２３で示すスプリングＯＳ によりチップ挟持方向に閉作動し、その結果、該４本のチップＴＡ ，ＴＢ ，ＴＣ ，ＴＤ に対して、同時に磁力体Ｍを当接させ、或は、挟持体Ｖと磁力体Ｍとで同時に挟持することができるように構成されている。
【０１４５】
このように磁力体Ｍと挟持体Ｖとを構成することで、液体処理ラインが第２形態例のように隔壁で画成されている場合であって、磁力体Ｍと挟持体Ｖが隔壁と衝突することなく、４本の液体処理ラインにおける磁性体粒子の吸着や撹拌混合或は液体の吸引・吐出作業を同じタイミングで同時に処理することができ、より簡単な構成で処理効率を大幅に向上させることができる。勿論、この発明では、磁力体Ｍと挟持体Ｖとを上記形態例のように４部構成で形成する場合に限定されるものではなく、ニーズに対応させて２部以上で形成してもよい。
【０１４６】
尚、この発明にあっては、吸引・吐出ラインへの溶液の付着・吸引を防止するため、チップの太径部の上部にフィルタを装填することもできる。
【０１４７】
【発明の効果】
以上説明したように、請求項１に記載された発明は、液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に挿着されるチップを介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸引し、この液体または目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる分注機を利用した液体処理方法を技術的前提とし、上記チップは、吸引した目的高分子物質を、磁性体粒子に吸着させ、及び／または、チップに装着されたフィルターで分離するように構成されているので、液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および抽出・回収・単離作業を、分注機による液体の吸引・吐出作業および磁性体粒子の磁力体による制御または／およびフィルターとを組み合わせることによって自動的に、かつ、高精度に行うことができる。
【０１４８】
また、請求項２に記載された発明によれば、請求項１に記載された発明が、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質であり、特に、細胞・ＤＮＡ・ＲＮＡ・ｍＲＮＡ・プラスミド・ウィルス・細菌等の分子生物や微生物或は特定の高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業に好適であり、従来の遠心分離処理に頼ることなく、目的高分子物質を得ることができる。
【０１４９】
請求項３に記載された発明では、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、上記チップの先端部に装着される１種類以上のフィルターを利用することで、上記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を簡単、かつ、高精度に行なうことができる。
【０１５０】
請求項４に記載された発明は、請求項３に記載された発明を前提とし、さらに、上記チップには、例えば、１段目に血球の殻を取るフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着し、２段目にＤＮＡを捕獲するシリカメンブランフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着する、という具合に、複数個のフィルターホルダーを多段に装着することで、上記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業をより簡単、かつ、高精度に行なうことができる。勿論、各フィルターホルダーを装着して目的高分子物質の分離を行なう場合、この発明では、チップやフィルターホルダーを各１個づつ嵌合して処理してもよいし、多段に重ねて装着して複数の作業を一度に行なってもよい。
【０１５１】
また、請求項５に記載された発明によれば、この発明で用いられるフィルターを、目的高分子物質とそれ以外の爽雑物とを分離するポアーサイズ（フィルターの透過径）の異なった１種類以上のものを用いることで、確実に目的高分子物質のみを得ることができる。
【０１５２】
請求項６に記載された発明は、上記フィルターで液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行なった後は、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に新たなチップを着脱自在に装着し、このチップで、磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で、上記磁性体粒子をチップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着させて目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を行うように構成されているので、目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業と目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を全自動で行なうことができる。
【０１５３】
請求項７に記載された発明は、前記フィルター方式の液体処理とは異なり、上記フィルターを用いることなく、上記目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、磁力と、１種類以上の磁性体粒子だけで実行するように構成されているので、より簡便な構成により高精度の液体処理を実現することができる。
【０１５４】
請求項８に記載された発明は、請求項７に記載された発明によって、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させることで、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を自動的に行なうことができ、特定の目的高分子物質を容易に抽出・回収・単離することができる。
【０１５５】
請求項９に記載の発明は、請求項７に記載された発明によって、上記抽出作業の後に、液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた磁性体粒子を用いることで、遠心分離処理を行なうことなく、簡便に、かつ、高精度に特定の塩基配列断片を単離させることができる。
【０１５６】
請求項１０に記載の発明によれば、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、プローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させる、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで容易に行なうことができる。
【０１５７】
請求項１１に記載された発明によれば、前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲・抽出・単離作業工程の後に、単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光、或は、酵素呈色させることで、特定の塩基配列断片の有無や量を容易に測定することもできる。
【０１５８】
請求項１２に記載の発明は、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、この抽出された目的高分子物質を増幅させた後、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、次に、この単離された特定の塩基配列断片を、化学発光、蛍光或は酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定する、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで容易、かつ、フルオートで行なうことができる。
【０１５９】
請求項１３と請求項１４に記載された発明によれば、単一の液体吸引・吐出ラインまたは複数の並設された液体吸引・吐出ラインで、上記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行なうことで、一連の作業を効率的に自動化することができる。また、液体吸引・吐出ラインを複数並列した場合には、処理能力が増大し、かつ、マルチチャンネル化も可能となる。
【０１６０】
請求項１５と請求項１６に記載された発明によれば、複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理する場合、上記液体吸引・吐出ラインは、ラインとも同じタイミングで前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行なうように駆動制御され、或は、各液体毎に指定された処理工程により異なるタイミングで或いは独立した液体の吸引・吐出作動を行なうこともできるので、目的高分子物質に合致した処理工程を容易に組み立てることができる。
【０１６１】
請求項１７乃至請求項１９に記載された発明によれば、上記単一または複数ライン並設された液体吸引・吐出ラインの作業空間を隔壁で画成し、或は、ライン作業空間のエアーを、エアー吸引口から吸引し続けて、作業空間をエアー流によって画成し、或は、これらを組み合わせることで、ＤＮＡ等の抽出解析作業のような処理ライン間の空気汚染をも厳密に防止する要請がある液体処理であっても、容易にこれを実現することができる。
【０１６２】
請求項２０に記載された発明は、この発明に用いられる磁性体粒子を、その表面に目的高分子物質または目的高分子物質結合物質と吸着または結合させることで、遠心分離処理を行なうことなく、目的高分子物質を得ることができる。
【０１６３】
請求項２１に記載された発明は、請求項２０に記載された磁性体粒子を用いる場合、該磁性体粒子は、前記チップの外側から作用する磁力によってチップ内壁面に吸着され、かつ、上記磁力の影響が及ばないときにチップ内壁面から離脱可能に保持されるようにコントロールすることで、目的高分子物質の捕獲と爽雑物との分離を高精度にコントロールすることができる。
【０１６４】
請求項２２と請求項２３に記載の発明によれば、このチップ内への磁力の供給或は消磁の制御を、永久磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させて行なうか、或は、電磁石のオン・オフにより行なうことで、磁性体粒子の吸着や他の液体との撹拌混合或は洗浄をより効率的に行なうことができる。
【０１６５】
請求項２４に記載の発明は、電磁石で行なう場合には、チップの外側に当接したときにオン作動させて磁力を発生させ、消磁したときには、上記電磁石をチップから離間する方向に移動させることで、磁性体粒子の吸着や他の液体との撹拌混合或は洗浄をより効率的に行なうことができる。
【０１６６】
請求項２５に記載された発明によれば、液体吸引・吐出ラインからチップを外すときに、上記永久磁石または電磁石のチップ方向への移動のときに同期作動する挟持体と上記永久磁石または電磁石とで上記チップを挟持した後、液体吸引・吐出ラインを上昇させることで容易に外すことができる。
【０１６７】
請求項２６に記載された発明によれば、上記チップを、液体内に浸漬される細径部と、液体が収容された容器の容量以上の容量を有する太径部と、上記細径部と太径部との中間に形成された少なくとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、から構成し、該中間部で磁性体粒子を捕獲するように構成したので、目詰まりを生ずることなく、また、磁力による磁性体粒子を短時間でほぼ完全に吸着させることができる。
【０１６８】
請求項２７に記載された発明は、請求項２６に記載されたチップの中間部の内径を、該磁力体の強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成し、磁性体粒子は、この磁力体の強磁域の磁力により捕獲されるように構成することで、磁力による磁性体粒子をより短時間でほぼ完全に吸着させることができる。
【０１６９】
請求項２８に記載された発明は、請求項２６に記載されたチップの中間部の内径を、該中間部に当接する磁力体の当接面の幅寸法と略同一に形成することで、最も効果的な磁性体粒子の吸着を実現することができる。
【０１７０】
請求項２９に記載された発明によれば、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁性体粒子の吸着を、液体がチップ内の磁力域を磁性体粒子がほぼ完全に捕獲するに十分遅い速度で１回以上通過させるときに行なうことで、磁性体粒子の完全な捕獲を実現することができる。
【０１７１】
請求項３０に記載された発明によれば、前記チップ内を通過する液体の吸引または吐出される最終の液面が必ず上記磁力域に達するようにコントロールされているので、磁性体粒子のより完全な捕獲を実現させることができる。
【０１７２】
請求項３１に記載された発明によれば、所謂シングルノズルによって液体の吸引・吐出を行なう場合、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップの先端部が、液体が収容された容器の内底部に当接させた後、ごく僅かに上昇させて液体を吸引するように構成したので、容器内の液体をほぼ全量吸引することができ、反応の均一性を保持させることができる。
【０１７３】
請求項３２に記載された発明によれば、前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との撹拌混合を、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業が、液体と磁性体粒子とを撹拌混合するに十分な連続した回数で高速に行なう、所謂パンピング制御で行なうように構成したので、液体と磁性体粒子の撹拌混合を均一に行なうことができる。
【０１７４】
請求項３３に記載された発明によれば、液体と磁性体粒子の撹拌混合作業を行なう場合、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業は、チップ先端部が容器内に収納された反応試薬または洗浄水に必ず浸漬した状態のまま実行することで、容器の液量と吸引吐出量がほぼ一致するように制御されているので、気泡が混入せず、無衝撃性をほぼ確保することができるので、気泡による目的高分子物質の磁性体粒子からの離脱を確実に防止することができる。
【０１７５】
請求項３４に記載された発明によれば、目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅を促進させるため必要な温度制御を行なう場合、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め一定温度に保たれた各恒温容器に移送して加熱或は冷却を行なうように構成されているので、反応液或は増幅対象液に対する加熱・冷却に要する時間を大幅に短縮化することができる。
【０１７６】
請求項３５に記載された発明は、上記温度制御のときに、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に蓋体を装着し、該蓋体を、この液体吸引・吐出ラインを介して温度制御されている恒温容器に装着するように構成されているので、液体の蒸発を防止し、空気汚染も確実に防止することができる。
【０１７７】
請求項３６に記載された発明は、上記蓋体は、反応或は増幅作業が終了後、前記液体吸引・吐出ラインまたは該ラインに装着されたチップによって突き破られるように構成されているので、別途の吸引・吐出手段を配設することなく、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップによって恒温容器内の反応液或は増幅液を吸引することができるので、構成が簡略化されると共に、一連の作業を全自動化することが容易となる。
【０１７８】
請求項３７に記載された発明によれば、上記各液体処理方法を実現するため、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップにフィルターホルダを装着したまま移送されつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行うように駆動制御して構成したので、遠心分離機のような作業が中断する手段を介設することなく、簡単な構成で目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を自動化することができる。
【０１７９】
請求項３８に記載された発明によれば、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記チップに液体が吸引され或は吐出するときに、液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に吸着させる磁力体と、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置して液体処理装置を構成し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行うように駆動制御されるように構成したので、遠心分離機のような作業が中断する手段を介設することなく、簡単な構成で目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を自動化することができる。
【０１８０】
請求項３９に記載された発明によれば、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と、該磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で該磁性体粒子を上記チップの内面に吸着させる磁力体と、を配置して構成し、制御装置からの指令に基づき上記液体吸引・吐出ラインを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質に必要な処理を行なうように構成したので、非常に簡単な構成で、目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業という複雑な処理作業を連続して自動的に行うことができる。
【０１８１】
請求項４０に記載された発明によれば、前記液体吸引・吐出ラインに、該液体吸引・吐出ラインに嵌合保持されたチップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、該フックは、常態においては、液体吸引・吐出ラインとチップとの連結状態を保持する方向に付勢されていると共に、該フックは、所定位置に配設されたロック解除体によって液体吸引・吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢して構成されているので、チップの先端部にフィルターホルダーを着脱するときに、チップが液体吸引・吐出ラインから離脱するのを確実に防止することができ、また、上記フックによる係脱を自動的に行なうことができる。
【０１８２】
請求項４１に記載された発明によれば、上記フックが取り付けられた液体処理装置の場合、上記チップの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、係合体に係止された状態で液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップの端部から離脱するように移送されるので、チップおよび／またはフィルターホルダーの脱着作業を自動化することができる。
【０１８３】
請求項４２に記載された発明は、この発明に用いられる容器を、複数の液収容部をもったカセット状に形成することで、反応或は処理上必要な検体や試薬を予め各液収容部に分注しておくことができるので、高精度の液体処理を実現することができる。この場合には、請求項４３に記載された発明のように、各液収容部に予め収容された試薬の一部または全部を、液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密封することで、試薬分注機構が不要となるため、装置構成を簡略化する上で望ましい。
【０１８４】
請求項４４に記載された発明は、前記磁力体を永久磁石で構成した場合、該永久磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、上記チップの長軸方向と直交する方向に移動可能に配設することで、磁性体粒子の完全な捕獲は勿論、磁石の移動に伴う磁性体粒子の分散・移動による悪影響を確実に防止することができる。
【０１８５】
請求項４５に記載された発明は、上記永久磁石に代えて、前記磁力体を電磁石で構成し、該電磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成すると共に、上記チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、消磁したときにはチップの長軸と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することで、チップの長軸方向に沿って磁力体が移動するのに伴って磁性体粒子が引き摺られて、コントロール外に移動し制御がしにくくなるのを確実に防止することができ、磁性体粒子の完全な吸着を実現することができる。
【０１８６】
請求項４６に記載された発明は、前記永久磁石または電磁石に、チップ方向への移動のときに同期して移動する挟持体を付設し、該挟持体は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されており、該挟持体と上記永久磁石または電磁石とで前記チップを挟持するように構成したので、液体吸引・吐出ラインを上昇させるだけでチップの取り外しを容易に行なうことができる。
【０１８７】
請求項４７に記載された発明は、前記液体吸引・吐出ラインによる液体処理工程に、目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御工程を入れ、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して温度制御を行なうと共に、上記反応液或は増幅対象液が収容された恒温容器には、上記液体吸引・吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体が、液体吸引・吐出ラインによって装着されるように構成したので、目的高分子物質の増幅も一連の作業の中で連続処理することができる。
【０１８８】
請求項４８に記載された発明によれば、上記蓋体は、前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する平面部と、該平面部の略中央部に形成され前記液体吸引・吐出ラインまたはチップの先端外径と同じ口径を有する保持溝部と、から構成し、上記保持溝部の底部を、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成したので、別途の蓋体供給手段や液体吸引・吐出手段を設ける必要がなくなり、この種の装置を大幅に簡略化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の実施の第１形態例に係るＤＮＡ抽出・回収・単離のための装置の概略的な構成を示す平面説明図である。
【図２】同装置のノズルユニットの概略的な構成を示す断面図である。
【図３】同ノズルユニットのフック体によるチップの取り外し工程を示す作動説明図である。
【図４】同チップを取り外すためのＵ字体とチップとの係合前の状態を示す平面説明図である。
【図５】同チップを取り外すためのＵ字体とチップとが係合した状態を示す平面説明図である。
【図６】ロック解除ロッドでＵ字体を形成した一例を示す斜視図である。
【図７】この発明に用いられる２つのチップの形状例を示す断面図である。
【図８】ピペットノズルの構成と挟持体および磁力体との接離位置の関係を示す説明図である。
【図９】この形態例に適用される磁力体と挟持体の構成を示す平面説明図である。
【図１０】同磁力体と挟持体の取り付け位置を示す説明図である。
【図１１】チップの中径部の口径と磁力体の幅寸法との関係を示す断面説明図である。
【図１２】同装置によるＤＮＡ抽出・回収・単離作業のステップ１からステップ１１までの工程を示すフロー説明図である。
【図１３】同装置によるＤＮＡ抽出・回収・単離作業のステップ１２からステップ１９までの工程を示すフロー説明図である。
【図１４】チップ取外体の一構成例を示す斜視説明図である。
【図１５】フィルターホルダーとセルとの係合手段の他例を示す斜視説明図である。
【図１６】チップと２つのフィルターホルダーを多段に連結して用いる場合を示す断面図である。
【図１７】フィルタ面積が大きなフィルタが取り付けられて成るフィルターホルダーの構成を示す断面図である。
【図１８】本形態例で用いられる恒温容器と蓋体の断面図である。
【図１９】同蓋体の薄膜体をチップで破って収容されたＤＮＡ増幅液を吸引する状態を示す説明図である。
【図２０】この形態例に係るフィルターホルダとセルとを反応処理工程で用いられるグループ毎にカセットにセットした状態を示す平面説明図である。
【図２１】この発明の第２形態例に係る複数反応ラインからなるＤＮＡ抽出・回収・単離装置の概略的な構成を示す平面説明図である。
【図２２】この発明に適用可能な４連ノズルシリンダの正面図である。
【図２３】４連ノズルシリンダで処理するときの挟持体と磁力体との構成例を示す斜視図である。
【図２４】同挟持体と磁力体の作動説明図である。
【符号の説明】
Ｃ，Ｃ０ 乃至Ｃ９ セル
Ｆ１ ，Ｆ２ ，Ｆ３ フィルター
Ｇ 磁性体粒子
Ｈ１ ，Ｈ２ フィルターホルダ
Ｊ，Ｊ１ シリンダ
Ｋ１ ，Ｋ１１ チップの細径部
Ｋ２ ，Ｋ１２ チップの中径部
Ｋ３ ，Ｋ１３ チップの太径部
Ｌ 蓋体
Ｍ 磁力体
Ｐ ピペットノズル
Ｒａ ，Ｒｂ ，Ｒｃ ，Ｒｄ ，Ｒｅ ，Ｒｆ 試薬容器
Ｔ１ 乃至Ｔ５ チップ
Ｖ 挟持体
Ｘ 隔壁
６ フック
【発明の属する技術分野】
この発明は、液体及び液体中に含まれる目的高分子物質、例えば、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を、分注機の液体吸引・吐出ラインによる液体の吸引・吐出作業によって自動的、かつ、高精度に行うことができる分注機を利用した液体処理方法およびその装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＤＮＡ等の研究は、工学分野や医学分野、農学分野、理学分野、薬学分野等、あらゆる分野で行なわれており、その目的は、ゲノムシーケンシング、臨床診断、農植物品種改良、食品菌検査、創薬システム等、様々である。
【０００３】
このように非常に適用分野が広く、また、その応用が期待される各種免疫検査や細胞・ＤＮＡ・ＲＮＡ・ｍＲＮＡ・プラスミド・ウィルス・細菌等の分子生物、微生物或は物質（以下、本明細書では単に目的高分子物質という。）の構造解析を行う場合には、その前処理として検体及び検体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業や目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を高精度で行う必要がある。
【０００４】
例えば、ＤＮＡ診断等の遺伝子の構造解析を例にとり説明すると、まず目的とする遺伝子を含むＤＮＡ領域を抽出・回収・単離する必要がある。遺伝子の抽出・回収・単離技術は、遺伝子クローニング技術やゲノムシーケンシング技術として既に確立されており、現在では、十分な時間と費用をかければ、いかなる遺伝子でも単離できるものと考えられている。従って、目的とする遺伝子ＤＮＡが抽出・回収・単離されていれば、それを基にどのような遺伝子解析も原理的には可能である。
【０００５】
しかしながら、例えば、ヒトでは、特定の目的とする遺伝子ＤＮＡは、全ゲノムＤＮＡ中の数百万分の一というように、実際には、入手可能な被検ＤＮＡ量が極めて少なく、また、目的外のＤＮＡ・ＲＮＡ量が極めて多く、解析が困難であるのが現状である。
【０００６】
このため、ＤＮＡ診断等の遺伝子の構造解析のためには、まず目的とする遺伝子を含むＤＮＡ領域を抽出・回収・単離することが重要である。以下に、このＤＮＡの抽出・回収・単離のための基本的な方法について説明する。
【０００７】
ＤＮＡは、細胞の中で蛋白と複合体をつくって核に存在している。細胞または細胞核をＳＤＳ（界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウム）で処理し、ＤＮＡを可溶化した後、蛋白分解酵素とフェノールで除蛋白するというのがＤＮＡ抽出の基本である。
【０００８】
即ち、組織からＤＮＡを抽出するときには、先ず、摘出した組織を氷の中に入れ低温に保った後、この冷やした組織を０．１ｇ程度の小切片に切断し、氷冷したバッファＡ （０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．８，０．１Ｍ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＭｇＣｌ２） で軽く洗浄する。この組織を２０倍の容量の上記バッファＡの中に入れ、Ｐｏｔｔｅｒ型ホモジナイザーで５〜１０回ホモナイズする。この後、これを遠心管に移し、遠心分離（２，０００ｒｐｍ，５分間）する。細胞核、細胞そのものは沈殿するので、上清を捨てる。培養細胞から抽出するときには、細胞を氷冷したバッファＢ（ ０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．８， ０．１Ｍ ＮａＣｌ，２ｍＭ ＥＤＴＡ） によく懸濁し、遠心分離する。沈殿した核や細胞を１００倍の容積のバッファＢで再びよく懸濁する。
【０００９】
このようにして細胞の塊がなくなるまでよく懸濁した後、１０％ＳＤＳ溶液を１／２０量加えて細胞を溶解させる。その溶液にプロテイナーゼＫ（１０ｍｇ／ｍｌ） を１／５０量加え、５０℃で４時間作用させ、蛋白質を分解する。粘性が高いので時々攪拌する。次に、フェノール抽出を３回行う。このとき、物理的な力がかからないように丁寧に抽出作業を行う必要がある。
【００１０】
次に、少なくとも１００倍量のバッファＣ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ，ｐＨ７．８／０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）に対して約１８時間透析し、４℃で保存する。
【００１１】
このような工程を経ることで、組織０．１ｇから約０．２ｍｇのＤＮＡが得られる。以上は、組織及び細胞からのＤＮＡ抽出工程であるが、この他に、アルカリ法によるプラスミドＤＮＡを得る方法（少量調整法）や、沸騰法によるＤＮＡの回収または大量調整法による閉環プロマイドＤＮＡ回収も公知である。
【００１２】
【従来技術の課題】
このように、ＤＮＡ診断等の遺伝子の構造解析のためのＤＮＡの抽出・回収・単離は、上記公知の方法により行なうことができることは既に説明したが、かかる組織及び細胞からＤＮＡを単離させる作業は、上記組織及び細胞からのＤＮＡ抽出工程で述べた手順からも明らかなように、非常に煩雑であり、かつ、長時間を要する、という問題を有していた。
【００１３】
加えて、上記手段で抽出されたＤＮＡ等の構造解析法も、従来、遠心分離法、高速液体クロマト法、ゲル電気泳動法、ディスポカラム法、透析法、ガラスパウダー法、磁性体粒子洗浄ノズル法等、非常に多種の方法が実行されているが、それぞれに一長一短があり、高精度で確実な構造解析法には至っていないのが現状である。
【００１４】
即ち、遠心分離法の場合には、容器の自動装填および取り出しの自動化が非常に難しく、また、遠心後、上清・沈澱の分画を機械的に行なうことが非常に難しく、汎用性に乏しい、という問題を有している。
【００１５】
また、高速液体クロマト法の場合、分離カラムが基本的に消耗品となるので、該カラムへの試料にインジェクションや分離時間管理が機械化できず、また、同じカラム内を通過するので、コンタミネーションを完全に防止することができない、という問題を有している。
【００１６】
さらに、ゲル電気泳動法の場合、ゲルの調整を機械化することができず、ＤＮＡの分離は基本手法としては一般的であるが、その分離断片を取り出すのは用手法により行なわざるを得ない、という問題を有している。
【００１７】
一方、ディスポカラム法は、特定のＤＮＡ断片を取り出すためキット化される一つの手法であるが、コストが非常に高く、また、使用範囲も狭い。しかも、分注・カラム通過液をコントロールしにくく、機械化には解決すべき問題が多々ある、という問題を有している。
【００１８】
また、透析法は、透析に時間がかかり、また、少量対応がしにくいので、あまり用いられてはいない。
【００１９】
ガラスパウダー法は、二酸化珪素の物質を利用したＤＮＡの優れた抽出法で、工程は簡便であるが、フィルターか遠心分離によりパウダーを分離するため、全自動化しにくい、という問題を有している。
【００２０】
さらに、磁性体粒子洗浄ノズル法は、磁性体によりシリンダーと吸引・吐出制御で自動化できるが、ノズルの洗浄方式では基本的にコンタミネーションを解決することができない、という問題を有している。
【００２１】
この発明は、かかる現状に鑑み創案されたものであって、その目的とするところは、液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および抽出・回収・単離作業を、分注機による液体の吸引・吐出作業および磁性体粒子の磁力体による制御または／およびフィルターとを組み合わせることによって自動的に、かつ、高精度に行うことができる全く新規な分注機を利用した液体処理方法およびその装置を提供しようとするものである。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、この発明にあっては、液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に挿着されるチップを介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸引し、この液体または目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる分注機を利用した液体処理方法を技術的前提とし、上記チップは、吸引した目的高分子物質を、磁性体粒子に吸着させ、および／または、チップに装着されたフィルターで分離するように構成したことを特徴とするものである。
【００２３】
この発明の対象となる目的高分子物質は、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質であり、特に、細胞・ＤＮＡ・ＲＮＡ・ｍＲＮＡ・プラスミド・ウィルス・細菌等の分子生物や微生物或は特定の高分子物質が対象となる。
【００２４】
この発明において、上記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業は、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、上記チップの先端部に装着される１種類以上のフィルターを利用して行なうことができる。
【００２５】
この場合、上記チップには、例えば、１段目に血球の殻を取るフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着し、２段目にＤＮＡを捕獲するシリカメンブランフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着する、という具合に、複数個のフィルターホルダーを多段に装着することができる。また、各フィルターホルダーを装着して目的高分子物質の分離を行なう場合、チップやフィルターホルダーを各１個づつ嵌合して処理してもよいし、多段に重ねて装着して複数の作業を一度に行なってもよい。
【００２６】
尚、この発明において用いられるフィルターは、目的高分子物質とそれ以外の爽雑物とを分離するポアーサイズ（フィルターの透過径）の異なった１種類以上のものが用いられる。
【００２７】
また、この発明において用いられる磁性体粒子は、その表面が、目的高分子物質または目的高分子物質結合物質と吸着または結合するように形成されているものが用いられる。
【００２８】
この発明において、上記フィルターで液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行なった後は、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に新たなチップを着脱自在に装着し、このチップで、磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で、上記磁性体粒子をチップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着させて目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を行うことができる。
【００２９】
勿論、この発明にあっては、上記フィルターを用いることなく、上記目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、磁力と、１種類以上の磁性体粒子だけで実行することも十分可能である。
【００３０】
この場合、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させ、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行なうことで、特定の目的高分子物質を抽出することができる。
【００３１】
また、上記液体処理方法においては、上記抽出作業の後に、液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた磁性体粒子で特定の塩基配列断片を単離させることもできる。
【００３２】
さらに、上記液体処理方法にあっては、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させる、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで容易に行なうことができる。
【００３３】
また、この発明にあっては、前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲・抽出・単離作業工程の後に、単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光、或は、酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定することもできる。
【００３４】
さらに、この発明に係る液体処理方法にあっては、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、この抽出された目的高分子物質を増幅させた後、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、次に、この単離された特定の塩基配列断片を、化学発光、蛍光或は酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定する、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで行なうことも可能である。
【００３５】
この発明において、上記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業は、単一の液体吸引・吐出ラインで処理し、或は、複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理することができる。
【００３６】
複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理する場合、上記液体吸引・吐出ラインは、各ラインとも同じタイミングで前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行なうように駆動制御され、或は、各液体毎に指定された処理工程により異なるタイミングで或いは独立した液体の吸引・吐出作動を行なうこともできる。
【００３７】
ＤＮＡ等の抽出解析作業の場合、厳密には、処理ライン間の空気汚染も防止する必要があることから、このような厳格な解析環境が必要な場合には、上記単一または複数の液体吸引・吐出ラインの作業空間を隔壁で画成し、或は、各ライン作業空間のエアーを、エアー吸引口から吸引し続けて、作業空間をエアー流によって画成するのが望ましい。勿論、この隔壁による画成とエアー流による画成とを併用してもよい。
【００３８】
また、この発明にあっては、前記磁性体粒子は、前記チップの外側から作用する磁力によってチップ内壁面に吸着され、かつ、上記磁力の影響が及ばないときにチップ内壁面から離脱可能に保持されるのが特徴である。
【００３９】
このチップ内への磁力の供給或は消磁の制御は、永久磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させて行なうか、或は、電磁石のオン・オフにより行なわれる。
【００４０】
電磁石で行なう場合には、チップの外側に当接したときにオン作動させて磁力を発生させ、消磁したときには、上記電磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させる。
【００４１】
また、この発明にあっては、液体吸引・吐出ラインからチップを外すときに、上記永久磁石または電磁石のチップ方向への移動のときに同期作動する挟持体と上記永久磁石または電磁石とで上記チップを挟持した後、液体吸引・吐出ラインを上昇させることで実行することができる。
【００４２】
尚、この発明にあっては、上磁力による磁性体粒子の完全な捕獲を行なうため、上記チップを、液体内に浸漬される細径部と、液体が収容された容器の容量以上の容量を有する太径部と、上記細径部と太径部との中間に形成された少なくとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、から構成し、該中間部で磁性体粒子を捕獲するように構成したことを特徴とするものである。この場合、上記チップの中間部の内径は、該磁力体の強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成され、磁性体粒子は、この磁力体の強磁域の磁力により迅速に捕獲されるように構成するのが重要である。実験からの経験則によれば、上記チップの中間部の内径は、該中間部に当接する磁力体の当接面の幅寸法と略同一に形成するのが最も効果的であった。
【００４３】
また、この発明では、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁性体粒子の吸着を、液体の吸引又は／及び吐出作業のときに、液体がチップ内の磁力域を、磁性体粒子がほぼ完全に捕獲するに十分遅い速度で１回以上通過するときに行なうことで、磁性体粒子の完全な捕獲を実現することができる。
【００４４】
そして、磁性体粒子のより完全な捕獲を実現させるには、前記チップ内を通過する液体は、吸引または吐出される最終の液面が必ず上記磁力域に達するようにコントロールすることが重要である。
【００４５】
尚、この発明において、所謂シングルノズルによって液体の吸引・吐出を行なう場合には、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップの先端部が、液体が収容された容器の内底部に当接した後、ごく僅かに、例えば、０．５ｍｍ以下の間隔で上昇させてて液体を吸引することで、容器内の液体をほぼ全量吸引することができ、反応の均一性を保持させることができる。
【００４６】
また、この発明にあっては、前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との撹拌混合は、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業が、液体と磁性体粒子とを撹拌混合するに十分な連続した回数で高速に行なう、所謂パンピング制御で行なうことが重要である。用手法のような不均一でスローモーな制御では、液体と磁性体粒子の撹拌混合を均一に行なうことは不可能である。
【００４７】
そして、このような撹拌混合作業を行なう場合、気泡を混入させないため、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業は、チップ先端部が容器内に収納された反応試薬または洗浄水に必ず浸漬した状態のまま実行する。勿論、このときは、吸引・吐出量は容器の液量よりも少なくなるように制御される。
【００４８】
そして、この発明に係る液体の処理方法にあっては、前記目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅を促進させるため、必要な温度制御を行なう場合もあり、この場合には、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め一定温度に保たれた各恒温容器に移送して加熱或は冷却を行なうことで、反応液或は増幅対象液に対する加熱・冷却に要する時間を大幅に短縮化することができる。加熱手段としては、公知のヒータブロックやペルチェ素子を利用することができる。
【００４９】
この温度制御のときには、前記液体吸引・吐出ラインは、該ラインの先端部に蓋体を装着し、該蓋体を、この液体吸引・吐出ラインを介して温度制御されている恒温容器に装着することで、液体の蒸発を防止するのが望ましい。
【００５０】
そして、上記蓋体は、反応或は増幅作業が終了後、前記液体吸引・吐出ラインまたは該ラインに装着されたチップによって突き破られるように構成して、液体吸引・吐出ラインまたはチップによって、恒温容器内の反応液或は増幅液が吸引されるように構成するのが、一連の作業を全自動化する上で望ましい。
【００５１】
また、この発明にあっては、上記各液体処理方法を実現するため、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップにフィルターホルダを装着したまま移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行うように駆動制御されるように構成したことを特徴とするものである。
【００５２】
また、この発明にあっては、前記目的を達成する他の構成として、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記チップに液体が吸引され或は吐出するときに、液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に吸着させる磁力体と、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置して液体処理装置を構成し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行うように駆動制御されるように構成したことを特徴とするものである。
【００５３】
さらに、この発明にあっては、前記目的を達成するさらに他の構成として、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と、該磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で該磁性体粒子を上記チップの内面に吸着させる磁力体と、を配置して構成し、制御装置からの指令に基づき上記液体吸引・吐出ラインを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を連続して自動的に行うように構成したことを特徴とするものである。
【００５４】
この発明に係る液体処理装置の場合、前記液体吸引・吐出ラインに、該液体吸引・吐出ラインに嵌合保持されたチップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、該フックは、常態においては、液体吸引・吐出ラインとチップとの連結状態を保持する方向に付勢されていると共に、該フックは、所定位置に配設されたロック解除体によって液体吸引・吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢して構成してもよい。
【００５５】
また、上記フックが取り付けられた液体処理装置の場合、上記チップの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、係合体に係止された状態で液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップの端部から離脱するように移送することで、一連の作業を自動化することができる。
【００５６】
尚、この発明に用いられる容器は、複数の液収容部をもったカセット状に形成されたものを用いるのが好適であり、反応或は処理上必要な検体や試薬を予め各液収容部に分注しておき、前記磁力体の磁力によって前記チップの内面に磁性体粒子を付着させて移送することで、一本のチップでコンタミネーションを完全に防止し、かつ、高精度の液体処理が可能となる。この場合、各液収容部に予め収容された試薬は、その一部または全部が液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密封するのが望ましい。
【００５７】
また、この発明に係る液体処理装置にあっては、前記磁力体を永久磁石で構成した場合、該永久磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、上記チップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することで、磁性体粒子の完全な捕獲は勿論、磁石の移動に伴う磁性体粒子の分散・移動による悪影響を確実に防止することができる。
【００５８】
勿論、この発明に係る液体処理装置にあっては、永久磁石に代えて、前記磁力体を電磁石で構成し、該電磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成すると共に、上記チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、消磁したときにはチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することもできる。
【００５９】
これらの液体処理装置の場合、前記永久磁石または電磁石には、チップ方向への移動のときに同期して移動する挟持体を付設し、該挟持体は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されており、該挟持体と上記永久磁石または電磁石とで前記チップを挟持するように構成することで、チップの取り外しを容易に行なうことができる。
【００６０】
また、この発明に係る液体処理装置にあっては、前記液体吸引・吐出ラインによる液体処理工程に、目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御工程を入れ、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して温度制御を行なうと共に、上記反応液或は増幅対象液が収容された恒温容器には、上記液体吸引・吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体が、液体吸引・吐出ラインによって装着されるように構成することもできる。
【００６１】
この場合、上記蓋体は、前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する平面部と、該平面部の略中央部に形成され前記液体吸引・吐出ラインまたはチップの先端外径と同じ口径を有する保持溝部と、から構成し、上記保持溝部の底部を、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成することが望ましい。
【００６２】
尚、この発明において用いられるチップは、基本的には、太径部と中間部と細径部とで構成されているが、フィルターホルダーが嵌合されるチップと磁性体が接離するチップとでは、中間部や細径部の長さ寸法は、フィルターホルダーが嵌合されるチップの方が短寸となるように異なって形成されていると共に、太径部の直径もフィルターホルダーが嵌合されるチップの方が太径となるように異なって形成されており、該太径部が嵌合される液体吸引・吐出ラインの先端部は、この直径が異なる各チップを嵌合できるように段部を形成して構成するのが望ましい。
【００６３】
【発明の実施の形態】
以下、添付図面に示す実施の形態例に基づき、この発明を詳細に説明する。
【００６４】
図１には、この発明をＤＮＡ抽出・回収・単離のための装置に適用した一構成例が示されている。
【００６５】
この装置は、ＸＹＺ移動機構で昇降自在、かつ、水平移動自在にノズルユニットＪに保持されたピペットノズルＰと、図１左側から右側に順にチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ 、チップ取り外し体Ｅ、検体容器Ｃ０ 、第１フィルターホルダＨ１ 、セルＣ１ 、第２フィルターホルダＨ２ 、セルＣ２ 、セルＣ３ 、セルＣ４ 、セルＣ５ 、セルＣ６ 、セルＣ７ 、恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃ，ＤＮＡ回収セルＣ９ が配列されて構成されている。
【００６６】
即ち、この形態例では、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ はフィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ を保持できる形状を有し、また、チップＴ４ は磁性体粒子を捕獲する形状を有している。尚、この形態例では磁性体粒子を捕獲するチップを１本のチップＴ４ のみを用いて処理する場合を例にとり説明しているが、この発明にあっては、これに限定されるものではなく、処理工程に対応させて複数本用いるように構成してもよいこと勿論である。
【００６７】
また、この形態例では、検体容器Ｃ０ 、第１フィルターホルダＨ１ 、セルＣ１ 、第２フィルターホルダＨ２ 、セルＣ２ 、セルＣ３ 、セルＣ４ までがフィルター精製工程を司るものである。
【００６８】
また、セルＣ５ 、セルＣ６ 、セルＣ７ は、磁性反応・抽出・単離工程を司り、さらに、恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃは、温度制御を司る。
【００６９】
このように、各セルを順に並べることで、一検体を一列に並べた状態で処理することができると共に、ピペットノズルＰの駆動制御も単純化できる。勿論、これら各セル等の配列は、処理工程に対応させて適宜組み合わせ或は変更して配列される。
【００７０】
ピペットノズルＰは、サーボモータやパルスモータで吸引・吐出量を厳格に制御できるシリンダと直結或は至近距離を保って接続され、ユニット化されて一体化されているものが望ましい。
【００７１】
このピペットノズルＰが保持されるノズルユニットＪは、図２に示すように、ＸＹ方向（水平方向）に移動可能に保持された上下ガイド体１と、この上下ガイド体１に連結されて上下動するホルダ２と、このホルダ２から水平方向に延びる保持体３と、この保持体３に上下方向に貫通して保持された上記ピペットノズルＰと、上記保持体３内に配設され上記ピペットノズルＰを常態において下方向に付勢するスプリング４と、上記保持体３の下突出部５の対向部に回転自在に軸支されたフック体６，６と、から構成されている。尚、図中符号Ｚは、ピペットノズルＰの下降量を制御するセンサである。
【００７２】
上記フック体６，６は、上記下突出部５に固着された板ばね７，７の付勢力によって、常態において閉方向に付勢されている。尚、上記スプリング４は、ピペットノズルＰのクッションとして配設されるものであるため、ピペットノズルＰと保持体３のどの部分に配設してもよく、また、板ばね７，７は、ピペットノズルＰに直接取り付けることもできる。
【００７３】
このように構成されたノズルユニットＪは、上記したように、ＸＹＺ方向（水平上下方向）に移動可能に構成されており、このノズルユニットＪに保持されたピペットノズルＰの下端部には、上記チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ が嵌装され、この嵌装状態は、上記フック体６，６がチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ のフランジ８を抱持する状態で係止することで保持されるように構成されている。
【００７４】
また、上記フック体６，６によるピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ との連結状態（係止状態）を解除するチップ取り外し体Ｅは、図２と図３に示すように、チップを廃棄する位置に配設された一対のロック解除ロッド９，９と、図４と図５に示すように、このロック解除ロッド９，９の下方に配設された、例えば、板状のＵ字体１０と、上記ピペットノズルＰから離脱したチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ が廃棄される廃棄槽（図示せず）と、から構成されている。
【００７５】
このように、ピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ とをフック体６，６で係止し保持するのは、液体の吐出圧力や、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ からフィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ を離脱させるときに、ピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ との嵌合状態が解除されてないように配慮したためである。
【００７６】
従って、上記フック体６，６によるピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ との連結状態を解除する場合には、チップ取り外し体Ｅが配設された位置で先ずノズルユニットＪを下降させる。
【００７７】
すると、上記ロック解除ロッド９，９にフック体６，６の水平フランジ部６ａ，６ａが当接し、さらに、上記ノズルユニットＪが下降すると、該フック体６，６は、図３に示すように、軸１１，１１を支点として開方向に回動し、ピペットノズルＰとチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ とのロック状態が解除される。
【００７８】
この状態から上記ノズルユニットＪは、水平方向に移動し、図４に示すように、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ のフランジ８が上記Ｕ字体１０の下面に移動して該Ｕ字体１０のＵ字状溝部１２にピペットノズルＰの胴部が嵌め込まれ、この後、上記ノズルユニットＪが上昇すると、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ のフランジ８が上記Ｕ字体１０のＵ字状溝部１２の周縁部と当接して、その上昇が規制されるので、ピペットノズルＰのみが上昇して、該ピペットノズルＰからチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ がしごき落とされる。
【００７９】
尚、上記Ｕ字体１０は、この形態例では、板体にＵ字状溝部１２を開設して形成した場合を例にとり説明したが、例えば、図６に示すように、上記ロック解除ロッド９，９の端部１３をＵ字状に連結して一体形成しても同様の効果が得られる。
【００８０】
また、このロック解除ロッド９，９とＵ字体１０は、チップ取り外し体Ｅの配設位置だけではなく、後記する必要な位置に適宜配設される。
【００８１】
ところで、この形態例では、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ が一組として用いられる。この数は、処理工程に対応させて増減されることは勿論である。また、セルＣ６ ，Ｃ７ の数も図示の形態例に限定されるものではなく、必要に応じて増減できる。
【００８２】
そして、上記ピペットノズルＰの下端部には、図７に示すように、２つの段部ＰＡ ，ＰＢ が形成されており、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ は、上記１段目の段部ＰＡ に着脱自在に装着され、また、チップＴ４ は２段目の段部ＰＢ に着脱自在に装着される。
【００８３】
さらに、上記ピペットノズルＰの下端部は、図８に示すように、その外周面から外方に突出するフランジＰＣ ，ＰＣ が突設されている面と、このフランジＰＣ ，ＰＣ と直交する面ＰＤ が平面状に形成されている。
【００８４】
このようにフランジＰＣ ，ＰＣ を突設することで、前記取り外し体ＥによるチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ の取り外しを行うことができ、また、平面状に形成された面ＰＤ を有することで、挟持体Ｖと磁力体ＭによりチップＴを挟持して取り外すことができる。
【００８５】
この挟持体Ｖと磁力体Ｍは、図９に示すように、公知のギア機構やカム機構或はラックアンドピニオン機構等からなる開閉作動機構Ｌにより同期して開閉作動するように構成されており、該開閉作動機構Ｌは、図１０に示すように、シリンダユニットＳの下部に配設されている。
【００８６】
また、上記挟持体Ｖは、チップＴ４ と当接する面がチップＴ４ の中径部Ｋ１２の外形に合わせて凹設されており、該挟持体Ｖと磁力体Ｍとで前記チップＴ４ を挟持した後、ピペットノズルＰを上昇させることで、チップＴ４ の取り外しを容易に行うことができる。
【００８７】
このように構成された各チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ の装着は、例えば、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ の立設保持されたチップラック（図示せず）の真上までピペットノズルＰを移送した後、該ピペットノズルＰを下降させてピペットノズルＰの下端部ＰＡ またはＰＢ にチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ の上端部に圧入することで行なわれる。
【００８８】
即ち、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ が装着されるチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ は、図７に示すように、細径部Ｋ１ と、この細径部Ｋ１ の上部に連設された中径部Ｋ２ と、この中径部Ｋ２ の上部に連設された太径部Ｋ３ と、が上下方向に連続して一体化されて形成されてチップが用いられており、後記するフィルターホルダＨ１ やＨ２ は、上記中径部Ｋ２ に着脱自在に装着されるように構成されている。
【００８９】
そして、上記チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ の中径部Ｋ２ は、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ の嵌合部内径とほぼ同じ直径若しくは若干大径に形成されており、また、その細径部Ｋ１ の長さは、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ が嵌合されたときに、その先端部がフィルタに接触しない程度に短く形成されている。
【００９０】
一方、磁性体粒子が吸着されるチップＴ４ は、フィルターホルダが装着されるチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ とは、その使用目的、使用方法が異なるため、図７に示すように、ピペットノズルＰの１段目ＰＡ よりも細径な２段目ＰＢ に嵌装される内径を有する太径部Ｋ１３と、この太径部Ｋ１３よりも小径な中径部Ｋ１２と、該中径部Ｋ１２よりも細径の細径部Ｋ１１と、で形成されており、磁性体粒子を吸着する磁力体Ｍは上記中径部Ｋ１２に接離される。
【００９１】
このチップＴ４ の中径部Ｋ１２の内径は、磁力体Ｍの強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成され、望ましくは、図１１に示すように、磁力体Ｍのチップ当接面側幅寸法とほぼ同一となるように形成されている。
【００９２】
尚、本形態例では、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ が装着されたチップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ からフィルターホルダのみを取り外す場合を例にとり説明したが、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ のみを外す必要がない反応工程の場合には、フック体による係止の必要がないため、フィルターホルダ用チップの太径部口径をチップＴ４ と同様に形成することができる。
【００９３】
このように構成されたＤＮＡ抽出・回収・単離装置は、図１２と図１３に示す工程で駆動制御される。
【００９４】
先ず、図１２に示すように、ステップ１において、ピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ に１本目のチップＴ１ が挿着される。このとき、ピペットノズルＰとチップＴ１ とは、前記フック体６，６によって係止されて連結状態が保持される。
【００９５】
このようにしてピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ にチップＴ１ が装着されると、該ピペットノズルＰは、検体が収容された検体容器Ｃ０ の真上まで移送された後、下降して、液面センサーＺ１ （図１０参照）によって液面が確認された後、チップＴ１ の下端部を検体内に挿入し、所要量の検体を吸引する（ステップ２）。
【００９６】
この検体は、本形態例では、全血をＳＤＳ溶液やプロティナーゼＫの溶液等により既に細胞核溶解や蛋白質溶解を行ったものを用いているが、本処理工程に上記溶液を用いた細胞核溶解や蛋白質溶解の工程を組み込むこともできる。
【００９７】
次に、検体を所要量吸引したチップＴ１ は、第１のフィルターＦ１ が配設された第１フィルターホルダＨ１ の真上まで移送された後、下降して、チップＴ１ の下端部に第１フィルターホルダＨ１ を嵌合係止する（ステップ３）。
【００９８】
この第１フィルターホルダＨ１ のフィルターＦ１ は、上記検体中の血球の殻を溶解した血液中から除去してＤＮＡを含むリンパ球液をセルＣ１ 内へと吐出することができるように構成されている。
【００９９】
このようにしてチップＴ１ の下端部に第１フィルターホルダＨ１ を嵌合係止したピペットノズルＰは、次に、セルＣ１ の真上まで移送され、該位置でピペットノズルＰは吐出作動を開始して、チップＴ１ 内に吸引された検体に必要な圧力を加えながら、該検体中の細胞膜・血球の殻とリンパ球・ＤＮＡとを分離し、リンパ球・ＤＮＡのみをセルＣ１ 内に吐出する（ステップ４）。このとき、第１フィルターホルダＨ１ は、スプリング４によってピペットノズルＰが下方向に付勢されているので、そのフランジ１３がセルＣ１ の開口周縁部に押圧されて密着するので、液体の吐出圧力によるリークの発生が防止される。
【０１００】
次に、上記ピペットノズルＰは、図１に示すチップ取り外し体Ｅの配設位置の真上まで移送された後、前記手順に従ってピペットノズルＰの下端部からチップＴ１ および第１フィルターホルダＨ１ が取り外され（ステップ５）、この取り外されたチップＴ１ および第１フィルターホルダＨ１ は廃棄槽（図示せず）に廃棄される。
【０１０１】
この後、ピペットノズルＰは、再び上記チップが立設保持されたチップラックの真上まで移送され、該位置で下降して、該ピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ に２本目のチップＴ２ が装着される（ステップ６）。この場合も、該ピペットノズルＰとチップＴ２ も、フック体６，６によって係止され連結される。
【０１０２】
次に、このチップＴ２ が装着されたピペットノズルＰは、再びセルＣ１ の真上まで移送され、該位置で下降して、上記セルＣ１ 内から所要量のリンパ球液を吸引する（ステップ７）。
【０１０３】
この後、上記ピペットノズルＰは、第２のシリカメンブランフィルターＦ２ が配設された第２フィルターホルダＨ２ の真上まで移送された後、下降して、チップＴ２ の下端部に第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止する（ステップ８）。
【０１０４】
この第２フィルターホルダＨ２ のシリカメンブランフィルターＦ２ は、上記リンパ球液中の爽雑物からＤＮＡを分離し、残余の液をセルＣ２ 内へと吐出することができるように構成されている。
【０１０５】
このようにしてチップＴ２ の下端部に第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止したピペットノズルＰは、次に、セルＣ２ の真上まで移送され、該位置でピペットノズルＰは吐出作動を開始して、チップＴ２ 内に吸引されたリンパ球液に必要な圧力を加えながら、該リンパ球液中の爽雑物からＤＮＡを分離し、残余のリンパ球液がセルＣ２ 内に吐出する（ステップ９）。このとき、第２フィルターホルダＨ２ は、スプリング４によってピペットノズルＰが下方に付勢されているので、そのフランジ１４がセルＣ２ の開口周縁部に押圧されて密着し、液体の吐出圧力によるリークの発生が防止される。
【０１０６】
次に、ピペットノズルＰは、ＤＮＡを捕獲した第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止したまま洗浄液が収容された第３のセルＣ３ の真上まで移送された後、下降して上記第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ の洗浄液中に浸漬する（ステップ１０）。
【０１０７】
この後、チップＴ２ および第２フィルターホルダＨ２ の係合状態は、図１４に示すフィルターホルダ取り外し体Ｅ１ により解除され、該第２フィルターホルダＨ２ のみがセルＣ３ の洗浄液中に浸漬される（ステップ１１）。尚、チップＴ２ は、チップ取り外し体Ｅの真上まで移送された後、前記手順に従ってピペットノズルＰから取り外されて廃棄される。
【０１０８】
尚、フィルターホルダ取り外し体Ｅ１ は、平面形状が略Ｕ字状の切欠溝１５を有して構成され、該切欠溝１５は、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ の胴部の外径よりも若干太径で、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ のフランジ１３，１４の直径よりも細径に形成されている。
【０１０９】
次に、ピペットノズルＰは、図１３に示すように、再び上記チップが立設保持されたチップラックの真上まで移送され、該位置で下降して、該ピペットノズルＰの下端部の１段目ＰＡ に３本目のチップＴ３ が装着される（ステップ１２）。このときも、上記ピペットノズルＰとチップＴ３ とは、フック体６，６により係止されて連結状態が保持される。
【０１１０】
この後、このチップＴ３ が装着されたピペットノズルＰは、再びセルＣ３ の真上まで移送され、該位置で下降して、チップＴ３ の下端部に上記第２フィルターホルダＨ２ を嵌合係止する（ステップ１３）。
【０１１１】
次に、上記ピペットノズルＰは、吸引作動を開始し、洗浄液とＤＮＡの混合液を必要量吸引する。これにより、フィルター方式によるＤＮＡの精製作業が終了する。
【０１１２】
尚、上記形態例では、第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ の洗浄液中に浸漬させる手段として、上記取り外し体Ｅに代えて、例えば、図１５に示すように、セルＣ３ 内に、第２フィルターホルダＨ２ の侵入は許容するが抜け出しは規制する係止突起Ｗを突設すると共に、第２フィルターホルダＨ２ の外周面に、上記係止突起Ｗと係合する係合突起Ｓを突設し、これら係合突起Ｓと係止突起Ｗとを係合させることで、上記第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ の洗浄液中に浸漬させるように構成することもできる。
【０１１３】
また、図示の形態例では、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ に装着されるフィルターホルダの数を１個とした場合を例にとり説明したが、この発明にあっては、必要に応じて、図１６に示すように、チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ に、フィルターホルダＨ１ （またはＨ２ ）を装着し、かつ、このフィルターホルダＨ１ （またはＨ２ ）にフィルターホルダＨ２ （またはＨ１ ）を装着してフィルターホルダを２段連結して用いてもよく、段数も２段以上、適宜のフィルターホルダーを多段に連結して用いてもよい。
【０１１４】
さらに、液体の処理によっては、図示の形態例ではフィルター面積が足りない場合があり、このような場合には、図１７に示すように、フィルターホルダＨ３ の中途部に、胴部よりも太径のフィルター収納部Ｑを膨出形成し、該フィルター収納部Ｑ内に、フィルター面積が大きなフィルターＦ３ を収納させて構成してもよい。この場合のフィルター収納部Ｑの外径は、セルＣの上端フランジ部ＣＡ に突設された位置決め突起ＣＢ ，ＣＢ の直径よりも小径に形成されるのが望ましい。尚、同図中符号Ｒは、フィルターＦ３ をフィルター収納部Ｑの中間部に保持するためのステー部材である。勿論、上記フィルターＦ３ は、その下部をメッシュで保持してもよい。
【０１１５】
次に、上記反応工程を経て精製されたＤＮＡを、磁性体粒子を使用した抽出・回収・単離またはＰＣＲ増幅或は温度制御する場合の工程を説明する。
【０１１６】
即ち、この分注機を利用して表面にＤＮＡまたはＤＮＡ結合物質と結合される磁性体粒子Ｇによる抽出・回収・単離を行なう場合には、図１３のステップ１４に示すように、先ず、上記ピペットノズルＰを上昇させ、上記フィルターホルダ取り外し体Ｅ１ と同様の構成からなるフィルターホルダ取り外し体Ｅ２ を介して、第２フィルターホルダＨ２ をセルＣ３ 内に残したまま４個目のセルＣ４ の真上まで移送し、この吸引されたＤＮＡ溶液を該セルＣ４ 内に吐出する。
【０１１７】
このセルＣ４ 内には、表面にＤＮＡ又はＤＮＡ結合物質と結合される磁性体粒子Ｇが含有されている反応液が予め所要量分注されており、該反応液中にＤＮＡ溶液が吐出されることで、ＤＮＡ断片と磁性体粒子Ｇとの反応が開始される。
【０１１８】
このＤＮＡ溶液のセルＣ４ 内への吐出作業が終了した上記チップＴ３ は、前記チップＴ１ ，Ｔ２ と同様の手順でピペットノズルＰの下端部から取り外され、廃棄される。
【０１１９】
勿論、この後、ピペットノズルＰの下端部には、上記手順と同様の手順でチップＴ４ が装着される。
【０１２０】
次に、一定時間経過後、ピペットノズルＰは下降して上記チップＴ４ を反応液中に挿入した後、チップＴ４ の中径部Ｋ１２に磁力体Ｍが当接し、上記ピペットノズルＰによる吸引・吐出作業が１回以上必要な回数だけ行なわれて磁性体粒子と反応液との分離作業が行われる（ステップ１５）。このときの吸引・吐出作業は磁性体粒子がほぼ完全に捕獲されるようにゆっくりとした速度で行なわれる。この場合、吸引或は吐出される反応液は、最終の液面が磁力体Ｍの磁力が及ぶ範囲内を通るように吸引・吐出制御することが、磁性体粒子をより完全に吸着する上で重要となる。
【０１２１】
この分離作業により、磁力体Ｍの磁力によって、ＤＮＡが吸着した磁性体粒子ＧのみがチップＴ４ の内面にほぼ完全に吸着され、その他の液は、セルＣ４ 内へと吐出される。
【０１２２】
この形態例において、上記磁力体Ｍは、チップＴ４ の長軸方向と直交する方向または直交する方向に後退しつつ上昇する等して移動させて行なうか、電磁石のオン・オフ制御によって行なわれる。
【０１２３】
電磁石で行なう場合には、チップＴ４ の外側に当接したときにオン作動させて磁力を発生させ、消磁したときには、該電磁石をチップＴ４ からの長軸方向と直交する方向または直交する方向に後退しつつ上昇する等して移動させて行なうように制御される。
【０１２４】
この後、内面に磁性体粒子Ｇが吸着されたチップＴ４ は、目的ＤＮＡを抽出・回収・単離処理に必要な制限酵素液等の試薬が予め収容されたセルＣ５ へと送られ、該位置で、上記と同様のパンピング作動による制限酵素液等の試薬の吸引・吐出作業が行なわれる（ステップ１６）。この試薬の吸引・吐出作業は、チップＴ４ の先端部を試薬内に浸漬したままの状態で複数回連続して行われ、気泡の混入が防止される。このとき、磁力体Ｍの磁力の影響を受けない状態に該磁力体Ｍをセットすることで、制限酵素液等の試薬と磁性体粒子との混合撹拌を高精度に行なうことがで、高い反応状態を保証することができる。
【０１２５】
次に、制限酵素液等の試薬と磁性体粒子との混合撹拌が十分行なわれた後、チップＴ４ は、この液を再びゆっくりと吸引・吐出し、この作業を１回以上、必要な回数だけ行い、磁力体Ｍによる磁性体粒子と液体との分離作業が行われる。
【０１２６】
これにより、ＤＮＡが結合した磁性体粒子ＧのみがチップＴ４ の内面にほぼ完全に吸着され、その他の液は、セルＣ５ 内へと吐出される（ステップ１７）。
【０１２７】
この後、内面に磁性体粒子Ｇが吸着されたチップＴ４ は、目的ＤＮＡを抽出・回収・単離処理に必要な試薬が予め収容されたセルＣ６ ，Ｃ７ へと順次送られ、該セルＣ６ ，Ｃ７ の配設位置で、上記と同様のパンピング作業による反応処理が行なわれる（ステップ１８）。
【０１２８】
このとき、上記磁力体Ｍの磁力の影響を受けない状態に該磁力体Ｍをセットすることで、試薬と磁性体粒子Ｇとの混合撹拌を高精度に行なうことができる。勿論、パンピング回数は、上記形態例に限定されるものではなく、必要に応じて適宜増減することができる。
【０１２９】
また、上記処理工程の途中で、温度制御または増幅が必要な場合、例えば、９０℃，６０℃，４０℃の温度管理が必要な場合には、目的温度に加熱された恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃに反応液を移送して行うように設計することもできる。この場合、従来のような一つの加熱手段で昇降温制御する場合や容器ごと加熱部位まで溶液を移送する場合に比べ、反応を効率よく行なうことができ、或は、温度管理による増幅も容易、かつ、短時間で行うことができると共に、容器の移送機構が不要となるので、装置を簡略化することができる。
【０１３０】
そして、加熱温度が６０℃や９０℃のような場合、混合溶液が蒸発するため、これを防止するため、本形態例では、図１８に示すように、蓋体Ｌを装着するように構成するのが望ましい。
【０１３１】
この蓋体Ｌは、ヒータブロック等の加熱部材に開設された容器保持穴に収容されてなる恒温セルＣ８Ａ，Ｃ８Ｂ，Ｃ８Ｃの内の高温に加熱される恒温セルＣ８ に嵌合係止されるもので、上記恒温セルＣ８ の口径よりも大きな直径を有する平面部Ｌ１ と、この平面部Ｌ１ の外周縁から下方に延設され上記恒温セルＣ８ の外周上部に突設された係止突起Ｙ１ と係合する断面略レ字状の係止片部Ｌ２ と、上記平面部Ｌ１ の中央部に凹設された保持溝部Ｌ３ と、この保持溝部Ｌ３ の底部を塞ぐアルミニウム等で形成された薄膜部Ｌ４ と、上記保持溝部Ｌ３ の外周部に突設されたシール突起部Ｌ５ と、から構成されており、上記保持溝部Ｌ３ は、ピペットノズルＰの先端外径と同じ口径を有して形成されている。
【０１３２】
尚、上記薄膜部Ｌ４ は、アルミニウム等の別体シール材を保持溝部Ｌ３ に加熱溶着し、或は、超音波溶着して形成し、または、保持溝部Ｌ３ と同じ材質である軟質プラスチックで薄膜状に形成してもよい。
【０１３３】
従って、上記恒温セルＣ８ に混合溶液を注入した後、チップＴ４ が取り外されたピペットノズルＰは、蓋体Ｌがストックされている位置まで移送された後、降下してピペットノズルＰの先端部が蓋体Ｌの保持溝部Ｌ３ に圧入され、この後、上記ピペットノズルＰは蓋体Ｌを保持したまま上記恒温セルＣ８ の真上まで移送されて下降し、蓋体Ｌの係止片部Ｌ２ と恒温セルＣ８ の係止突起Ｙ１ とを係合させる。勿論、このとき恒温セルＣ８ は、ヒータブロック等の加熱部材から持ち上がらないように係止されている。
【０１３４】
かかる作業が終了した後、上記ピペットノズルＰは上昇するが、このとき、蓋体Ｌは恒温セルＣ８ に外れないように固着されているので、上記ピペットノズルＰの先端部が蓋体Ｌの保持溝部Ｌ３ から抜け出し、ピペットノズルＰのみが所定位置まで移動する。
【０１３５】
この後、上記ピペットノズルＰは、先端部に新たなチップ（図示せず）を装着して再び上記恒温セルＣ８ の真上まで移送された後、下降し、図１９に示すように、チップＴの先端部が蓋体Ｌの保持溝部Ｌ３ 内に挿入されて上記薄膜部Ｌ４ を突き破って下降し、該恒温セルＣ８ 内に収容された混合溶液を吸引した後、上昇して、この吸引された混合溶液を次の恒温セルＣ８ 或はセルＣ９ へと移送するように駆動制御されている。
【０１３６】
このようにしてセルＣ９ には、セルＣ７ または恒温セルＣ８Ａ内から全量吸引されたＤＮＡ溶液が吐出される。このとき、チップＴ４ の中径部Ｋ１２に磁力体Ｍが当接し、上記ピペットノズルＰによる吸引・吐出作業が１回以上必要な回数だけ行なわれて磁性体粒子ＧとＤＮＡ溶液との分離作業が行われ、磁性体粒子ＧはチップＴ４ の内面に吸着されたまま保持され、ＤＮＡ溶液だけが吐出される（ステップ１９）。
【０１３７】
尚、上記第１形態例では、フィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ と検体セルＣ０ と各セルＣ１ 乃至Ｃ９ を反応工程順に並べて配置した場合を例にとり説明したが、この発明にあっては、これに限定されるものではなく、図２０に示すように、検体セルＣ０ とＤＮＡ回収セルＣ９ の他は、フィルター精製に用いられるセルＣ１ 乃至Ｃ４ 群とフィルターホルダＨ１ ，Ｈ２ 群と磁性体粒子Ｇで処理されるセルＣ５ 乃至Ｃ７ 群及び恒温セルＣ８Ａ乃至Ｃ８Ｃ群の各群をカセットに配置し、ピペットノズルＰを前記反応工程に対応させて駆動制御するように構成してもよい。勿論、蓋体Ｌを恒温セルＣ８Ａ乃至Ｃ８Ｃ群のカセットに並設させてもよい。
【０１３８】
図２１は、この発明の第２形態例を示すものであって、この形態例では、前記単一の反応ラインと同じ配置からなる反応ラインを複数列、例えば、４列配置し、これら各ライン間を隔壁Ｘで画成して構成した場合を示している。勿論、この場合には、上記ピペットノズルは、各ライン毎に対応して必要本数が直列上に配置され、複数の検体を同時に処理することができるように構成されている。
【０１３９】
また、上記各ラインに沿って配列される試薬容器Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ，Ｒｅ，Ｒｆ及び各試薬分注用チップＴ５Ａ，Ｔ５Ｂ，Ｔ５Ｃ，Ｔ５Ｄ，Ｔ５Ｅ，Ｔ５Ｆは、上記各ラインに沿って移動するピペットノズルＰ１ ，Ｐ２ ，Ｐ３ ，Ｐ４ の移動軌跡に沿って並列に配置されている。
【０１４０】
上記隔壁Ｘは、ピペットノズルＰ１ ，Ｐ２ ，Ｐ３ ，Ｐ４ が引き上げられた状態でその先端部近傍を含む範囲の大きさを有する矩形状の板体からなり、この隔壁Ｘは隣りのラインとの作業空間を画成するものであり、これにより他のラインからの目的ＤＮＡ以外のものが混入するのを防止することができる。
【０１４１】
尚、上記隔壁Ｘに変わるものとして、上記各ライン間に、ライン方向に長い空気吸入口を有する空気吸入器（図示せず）を設けてエアー吸引を行う方法を用いることもできる。
【０１４２】
これにより各ラインに下方向きの空気流の幕が発生し、上記隔壁Ｘを設けた場合と同様に隣のラインとの間の空間が画成され、他のラインからの目的ＤＮＡ以外のものが他のラインに混入することを確実に防止することができる。エアー吸引による方法によれば、物理的な幕が存在するものでないことから、ピペットノズルの形状について、或は、移動についても比較的自由な構成をとることができる。また、上記空気吸入器は、上記各ラインの上方に設けてもよく、この場合にはライン間に上方向きの空気流の幕が発生して空間が画成される。勿論、このエアー吸引方法と前記隔壁Ｘとを併用させることで、よりライン間のクロスコンタミネーションを防止することができる。
【０１４３】
図２２は、前記第２形態例で用いられるシリンダＪ１ を示しており、このシリンダＪ１ は、各ラインの作業を夫々別のシリンダで行うのではなく、これを一つのシリンダＪ１ で処理するときの該シリンダＪ１ の構成を示しており、４連に接続されたピペットノズルＰ１ ，Ｐ２ ，Ｐ３ ，Ｐ４ の夫々に前記第２形態例で用いられる着脱自在な各チップＴ１ ，Ｔ２ ，Ｔ３ ，Ｔ４ およびＴ５Ａ，Ｔ５Ｂ，Ｔ５Ｃ，Ｔ５Ｄ等が４本同時に装着されるように構成されている他は、他の構成・作用は公知のこの種のシリンダと同様であるので、その詳細な説明をここでは省略する。勿論、この発明では、上記シリンダに装着されるチップの数は、４本に限定されるものではなく、液体処理ラインの数に対応させて１本以上であれば、複数本装着できるように構成することができる。
【０１４４】
図２３と図２４は、図２２に示すシリンダで液体の処理を行なうときに、磁力体Ｍと挟持体Ｖとを駆動制御する場合に好適な機構を示しており、この例では、櫛歯状に形成された磁石部Ｍ１ ，Ｍ２ ，Ｍ３ ，Ｍ４ を有する磁力体Ｍと、これも櫛歯状に形成された挟持部Ｖ１ ，Ｖ２ ，Ｖ３ ，Ｖ４ を有する挟持体Ｖとを開閉自在に昇降機構Ｏに軸支し、該昇降機構Ｏを昇降させることで、昇降機構ＯのローラＯＲ ，ＯＲ が、図２４に示すように閉じて、磁力体Ｍと挟持体Ｖが図２３で示すスプリングＯＳ によりチップ挟持方向に閉作動し、その結果、該４本のチップＴＡ ，ＴＢ ，ＴＣ ，ＴＤ に対して、同時に磁力体Ｍを当接させ、或は、挟持体Ｖと磁力体Ｍとで同時に挟持することができるように構成されている。
【０１４５】
このように磁力体Ｍと挟持体Ｖとを構成することで、液体処理ラインが第２形態例のように隔壁で画成されている場合であって、磁力体Ｍと挟持体Ｖが隔壁と衝突することなく、４本の液体処理ラインにおける磁性体粒子の吸着や撹拌混合或は液体の吸引・吐出作業を同じタイミングで同時に処理することができ、より簡単な構成で処理効率を大幅に向上させることができる。勿論、この発明では、磁力体Ｍと挟持体Ｖとを上記形態例のように４部構成で形成する場合に限定されるものではなく、ニーズに対応させて２部以上で形成してもよい。
【０１４６】
尚、この発明にあっては、吸引・吐出ラインへの溶液の付着・吸引を防止するため、チップの太径部の上部にフィルタを装填することもできる。
【０１４７】
【発明の効果】
以上説明したように、請求項１に記載された発明は、液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に挿着されるチップを介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸引し、この液体または目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる分注機を利用した液体処理方法を技術的前提とし、上記チップは、吸引した目的高分子物質を、磁性体粒子に吸着させ、及び／または、チップに装着されたフィルターで分離するように構成されているので、液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および抽出・回収・単離作業を、分注機による液体の吸引・吐出作業および磁性体粒子の磁力体による制御または／およびフィルターとを組み合わせることによって自動的に、かつ、高精度に行うことができる。
【０１４８】
また、請求項２に記載された発明によれば、請求項１に記載された発明が、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質であり、特に、細胞・ＤＮＡ・ＲＮＡ・ｍＲＮＡ・プラスミド・ウィルス・細菌等の分子生物や微生物或は特定の高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業に好適であり、従来の遠心分離処理に頼ることなく、目的高分子物質を得ることができる。
【０１４９】
請求項３に記載された発明では、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、上記チップの先端部に装着される１種類以上のフィルターを利用することで、上記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を簡単、かつ、高精度に行なうことができる。
【０１５０】
請求項４に記載された発明は、請求項３に記載された発明を前提とし、さらに、上記チップには、例えば、１段目に血球の殻を取るフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着し、２段目にＤＮＡを捕獲するシリカメンブランフィルターが配設されたフィルターホルダーを装着する、という具合に、複数個のフィルターホルダーを多段に装着することで、上記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業をより簡単、かつ、高精度に行なうことができる。勿論、各フィルターホルダーを装着して目的高分子物質の分離を行なう場合、この発明では、チップやフィルターホルダーを各１個づつ嵌合して処理してもよいし、多段に重ねて装着して複数の作業を一度に行なってもよい。
【０１５１】
また、請求項５に記載された発明によれば、この発明で用いられるフィルターを、目的高分子物質とそれ以外の爽雑物とを分離するポアーサイズ（フィルターの透過径）の異なった１種類以上のものを用いることで、確実に目的高分子物質のみを得ることができる。
【０１５２】
請求項６に記載された発明は、上記フィルターで液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行なった後は、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に新たなチップを着脱自在に装着し、このチップで、磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で、上記磁性体粒子をチップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着させて目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を行うように構成されているので、目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業と目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を全自動で行なうことができる。
【０１５３】
請求項７に記載された発明は、前記フィルター方式の液体処理とは異なり、上記フィルターを用いることなく、上記目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、磁力と、１種類以上の磁性体粒子だけで実行するように構成されているので、より簡便な構成により高精度の液体処理を実現することができる。
【０１５４】
請求項８に記載された発明は、請求項７に記載された発明によって、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させることで、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を自動的に行なうことができ、特定の目的高分子物質を容易に抽出・回収・単離することができる。
【０１５５】
請求項９に記載の発明は、請求項７に記載された発明によって、上記抽出作業の後に、液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた磁性体粒子を用いることで、遠心分離処理を行なうことなく、簡便に、かつ、高精度に特定の塩基配列断片を単離させることができる。
【０１５６】
請求項１０に記載の発明によれば、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、プローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させる、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで容易に行なうことができる。
【０１５７】
請求項１１に記載された発明によれば、前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲・抽出・単離作業工程の後に、単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光、或は、酵素呈色させることで、特定の塩基配列断片の有無や量を容易に測定することもできる。
【０１５８】
請求項１２に記載の発明は、上記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、この抽出された目的高分子物質を増幅させた後、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、次に、この単離された特定の塩基配列断片を、化学発光、蛍光或は酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定する、という一連の作業を分注機の液体吸引・吐出ラインで容易、かつ、フルオートで行なうことができる。
【０１５９】
請求項１３と請求項１４に記載された発明によれば、単一の液体吸引・吐出ラインまたは複数の並設された液体吸引・吐出ラインで、上記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行なうことで、一連の作業を効率的に自動化することができる。また、液体吸引・吐出ラインを複数並列した場合には、処理能力が増大し、かつ、マルチチャンネル化も可能となる。
【０１６０】
請求項１５と請求項１６に記載された発明によれば、複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理する場合、上記液体吸引・吐出ラインは、ラインとも同じタイミングで前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行なうように駆動制御され、或は、各液体毎に指定された処理工程により異なるタイミングで或いは独立した液体の吸引・吐出作動を行なうこともできるので、目的高分子物質に合致した処理工程を容易に組み立てることができる。
【０１６１】
請求項１７乃至請求項１９に記載された発明によれば、上記単一または複数ライン並設された液体吸引・吐出ラインの作業空間を隔壁で画成し、或は、ライン作業空間のエアーを、エアー吸引口から吸引し続けて、作業空間をエアー流によって画成し、或は、これらを組み合わせることで、ＤＮＡ等の抽出解析作業のような処理ライン間の空気汚染をも厳密に防止する要請がある液体処理であっても、容易にこれを実現することができる。
【０１６２】
請求項２０に記載された発明は、この発明に用いられる磁性体粒子を、その表面に目的高分子物質または目的高分子物質結合物質と吸着または結合させることで、遠心分離処理を行なうことなく、目的高分子物質を得ることができる。
【０１６３】
請求項２１に記載された発明は、請求項２０に記載された磁性体粒子を用いる場合、該磁性体粒子は、前記チップの外側から作用する磁力によってチップ内壁面に吸着され、かつ、上記磁力の影響が及ばないときにチップ内壁面から離脱可能に保持されるようにコントロールすることで、目的高分子物質の捕獲と爽雑物との分離を高精度にコントロールすることができる。
【０１６４】
請求項２２と請求項２３に記載の発明によれば、このチップ内への磁力の供給或は消磁の制御を、永久磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させて行なうか、或は、電磁石のオン・オフにより行なうことで、磁性体粒子の吸着や他の液体との撹拌混合或は洗浄をより効率的に行なうことができる。
【０１６５】
請求項２４に記載の発明は、電磁石で行なう場合には、チップの外側に当接したときにオン作動させて磁力を発生させ、消磁したときには、上記電磁石をチップから離間する方向に移動させることで、磁性体粒子の吸着や他の液体との撹拌混合或は洗浄をより効率的に行なうことができる。
【０１６６】
請求項２５に記載された発明によれば、液体吸引・吐出ラインからチップを外すときに、上記永久磁石または電磁石のチップ方向への移動のときに同期作動する挟持体と上記永久磁石または電磁石とで上記チップを挟持した後、液体吸引・吐出ラインを上昇させることで容易に外すことができる。
【０１６７】
請求項２６に記載された発明によれば、上記チップを、液体内に浸漬される細径部と、液体が収容された容器の容量以上の容量を有する太径部と、上記細径部と太径部との中間に形成された少なくとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、から構成し、該中間部で磁性体粒子を捕獲するように構成したので、目詰まりを生ずることなく、また、磁力による磁性体粒子を短時間でほぼ完全に吸着させることができる。
【０１６８】
請求項２７に記載された発明は、請求項２６に記載されたチップの中間部の内径を、該磁力体の強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成し、磁性体粒子は、この磁力体の強磁域の磁力により捕獲されるように構成することで、磁力による磁性体粒子をより短時間でほぼ完全に吸着させることができる。
【０１６９】
請求項２８に記載された発明は、請求項２６に記載されたチップの中間部の内径を、該中間部に当接する磁力体の当接面の幅寸法と略同一に形成することで、最も効果的な磁性体粒子の吸着を実現することができる。
【０１７０】
請求項２９に記載された発明によれば、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁性体粒子の吸着を、液体がチップ内の磁力域を磁性体粒子がほぼ完全に捕獲するに十分遅い速度で１回以上通過させるときに行なうことで、磁性体粒子の完全な捕獲を実現することができる。
【０１７１】
請求項３０に記載された発明によれば、前記チップ内を通過する液体の吸引または吐出される最終の液面が必ず上記磁力域に達するようにコントロールされているので、磁性体粒子のより完全な捕獲を実現させることができる。
【０１７２】
請求項３１に記載された発明によれば、所謂シングルノズルによって液体の吸引・吐出を行なう場合、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップの先端部が、液体が収容された容器の内底部に当接させた後、ごく僅かに上昇させて液体を吸引するように構成したので、容器内の液体をほぼ全量吸引することができ、反応の均一性を保持させることができる。
【０１７３】
請求項３２に記載された発明によれば、前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との撹拌混合を、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業が、液体と磁性体粒子とを撹拌混合するに十分な連続した回数で高速に行なう、所謂パンピング制御で行なうように構成したので、液体と磁性体粒子の撹拌混合を均一に行なうことができる。
【０１７４】
請求項３３に記載された発明によれば、液体と磁性体粒子の撹拌混合作業を行なう場合、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業は、チップ先端部が容器内に収納された反応試薬または洗浄水に必ず浸漬した状態のまま実行することで、容器の液量と吸引吐出量がほぼ一致するように制御されているので、気泡が混入せず、無衝撃性をほぼ確保することができるので、気泡による目的高分子物質の磁性体粒子からの離脱を確実に防止することができる。
【０１７５】
請求項３４に記載された発明によれば、目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅を促進させるため必要な温度制御を行なう場合、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め一定温度に保たれた各恒温容器に移送して加熱或は冷却を行なうように構成されているので、反応液或は増幅対象液に対する加熱・冷却に要する時間を大幅に短縮化することができる。
【０１７６】
請求項３５に記載された発明は、上記温度制御のときに、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に蓋体を装着し、該蓋体を、この液体吸引・吐出ラインを介して温度制御されている恒温容器に装着するように構成されているので、液体の蒸発を防止し、空気汚染も確実に防止することができる。
【０１７７】
請求項３６に記載された発明は、上記蓋体は、反応或は増幅作業が終了後、前記液体吸引・吐出ラインまたは該ラインに装着されたチップによって突き破られるように構成されているので、別途の吸引・吐出手段を配設することなく、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップによって恒温容器内の反応液或は増幅液を吸引することができるので、構成が簡略化されると共に、一連の作業を全自動化することが容易となる。
【０１７８】
請求項３７に記載された発明によれば、上記各液体処理方法を実現するため、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップにフィルターホルダを装着したまま移送されつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を行うように駆動制御して構成したので、遠心分離機のような作業が中断する手段を介設することなく、簡単な構成で目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業を自動化することができる。
【０１７９】
請求項３８に記載された発明によれば、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記チップに液体が吸引され或は吐出するときに、液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に吸着させる磁力体と、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置して液体処理装置を構成し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を行うように駆動制御されるように構成したので、遠心分離機のような作業が中断する手段を介設することなく、簡単な構成で目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定等の作業を自動化することができる。
【０１８０】
請求項３９に記載された発明によれば、分注機を利用した液体処理装置を、水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上のフィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と、該磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で該磁性体粒子を上記チップの内面に吸着させる磁力体と、を配置して構成し、制御装置からの指令に基づき上記液体吸引・吐出ラインを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質に必要な処理を行なうように構成したので、非常に簡単な構成で、目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈等の作業および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業という複雑な処理作業を連続して自動的に行うことができる。
【０１８１】
請求項４０に記載された発明によれば、前記液体吸引・吐出ラインに、該液体吸引・吐出ラインに嵌合保持されたチップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、該フックは、常態においては、液体吸引・吐出ラインとチップとの連結状態を保持する方向に付勢されていると共に、該フックは、所定位置に配設されたロック解除体によって液体吸引・吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢して構成されているので、チップの先端部にフィルターホルダーを着脱するときに、チップが液体吸引・吐出ラインから離脱するのを確実に防止することができ、また、上記フックによる係脱を自動的に行なうことができる。
【０１８２】
請求項４１に記載された発明によれば、上記フックが取り付けられた液体処理装置の場合、上記チップの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、係合体に係止された状態で液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップの端部から離脱するように移送されるので、チップおよび／またはフィルターホルダーの脱着作業を自動化することができる。
【０１８３】
請求項４２に記載された発明は、この発明に用いられる容器を、複数の液収容部をもったカセット状に形成することで、反応或は処理上必要な検体や試薬を予め各液収容部に分注しておくことができるので、高精度の液体処理を実現することができる。この場合には、請求項４３に記載された発明のように、各液収容部に予め収容された試薬の一部または全部を、液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密封することで、試薬分注機構が不要となるため、装置構成を簡略化する上で望ましい。
【０１８４】
請求項４４に記載された発明は、前記磁力体を永久磁石で構成した場合、該永久磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、上記チップの長軸方向と直交する方向に移動可能に配設することで、磁性体粒子の完全な捕獲は勿論、磁石の移動に伴う磁性体粒子の分散・移動による悪影響を確実に防止することができる。
【０１８５】
請求項４５に記載された発明は、上記永久磁石に代えて、前記磁力体を電磁石で構成し、該電磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成すると共に、上記チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、消磁したときにはチップの長軸と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設することで、チップの長軸方向に沿って磁力体が移動するのに伴って磁性体粒子が引き摺られて、コントロール外に移動し制御がしにくくなるのを確実に防止することができ、磁性体粒子の完全な吸着を実現することができる。
【０１８６】
請求項４６に記載された発明は、前記永久磁石または電磁石に、チップ方向への移動のときに同期して移動する挟持体を付設し、該挟持体は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されており、該挟持体と上記永久磁石または電磁石とで前記チップを挟持するように構成したので、液体吸引・吐出ラインを上昇させるだけでチップの取り外しを容易に行なうことができる。
【０１８７】
請求項４７に記載された発明は、前記液体吸引・吐出ラインによる液体処理工程に、目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御工程を入れ、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して温度制御を行なうと共に、上記反応液或は増幅対象液が収容された恒温容器には、上記液体吸引・吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体が、液体吸引・吐出ラインによって装着されるように構成したので、目的高分子物質の増幅も一連の作業の中で連続処理することができる。
【０１８８】
請求項４８に記載された発明によれば、上記蓋体は、前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する平面部と、該平面部の略中央部に形成され前記液体吸引・吐出ラインまたはチップの先端外径と同じ口径を有する保持溝部と、から構成し、上記保持溝部の底部を、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成したので、別途の蓋体供給手段や液体吸引・吐出手段を設ける必要がなくなり、この種の装置を大幅に簡略化することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明の実施の第１形態例に係るＤＮＡ抽出・回収・単離のための装置の概略的な構成を示す平面説明図である。
【図２】同装置のノズルユニットの概略的な構成を示す断面図である。
【図３】同ノズルユニットのフック体によるチップの取り外し工程を示す作動説明図である。
【図４】同チップを取り外すためのＵ字体とチップとの係合前の状態を示す平面説明図である。
【図５】同チップを取り外すためのＵ字体とチップとが係合した状態を示す平面説明図である。
【図６】ロック解除ロッドでＵ字体を形成した一例を示す斜視図である。
【図７】この発明に用いられる２つのチップの形状例を示す断面図である。
【図８】ピペットノズルの構成と挟持体および磁力体との接離位置の関係を示す説明図である。
【図９】この形態例に適用される磁力体と挟持体の構成を示す平面説明図である。
【図１０】同磁力体と挟持体の取り付け位置を示す説明図である。
【図１１】チップの中径部の口径と磁力体の幅寸法との関係を示す断面説明図である。
【図１２】同装置によるＤＮＡ抽出・回収・単離作業のステップ１からステップ１１までの工程を示すフロー説明図である。
【図１３】同装置によるＤＮＡ抽出・回収・単離作業のステップ１２からステップ１９までの工程を示すフロー説明図である。
【図１４】チップ取外体の一構成例を示す斜視説明図である。
【図１５】フィルターホルダーとセルとの係合手段の他例を示す斜視説明図である。
【図１６】チップと２つのフィルターホルダーを多段に連結して用いる場合を示す断面図である。
【図１７】フィルタ面積が大きなフィルタが取り付けられて成るフィルターホルダーの構成を示す断面図である。
【図１８】本形態例で用いられる恒温容器と蓋体の断面図である。
【図１９】同蓋体の薄膜体をチップで破って収容されたＤＮＡ増幅液を吸引する状態を示す説明図である。
【図２０】この形態例に係るフィルターホルダとセルとを反応処理工程で用いられるグループ毎にカセットにセットした状態を示す平面説明図である。
【図２１】この発明の第２形態例に係る複数反応ラインからなるＤＮＡ抽出・回収・単離装置の概略的な構成を示す平面説明図である。
【図２２】この発明に適用可能な４連ノズルシリンダの正面図である。
【図２３】４連ノズルシリンダで処理するときの挟持体と磁力体との構成例を示す斜視図である。
【図２４】同挟持体と磁力体の作動説明図である。
【符号の説明】
Ｃ，Ｃ０ 乃至Ｃ９ セル
Ｆ１ ，Ｆ２ ，Ｆ３ フィルター
Ｇ 磁性体粒子
Ｈ１ ，Ｈ２ フィルターホルダ
Ｊ，Ｊ１ シリンダ
Ｋ１ ，Ｋ１１ チップの細径部
Ｋ２ ，Ｋ１２ チップの中径部
Ｋ３ ，Ｋ１３ チップの太径部
Ｌ 蓋体
Ｍ 磁力体
Ｐ ピペットノズル
Ｒａ ，Ｒｂ ，Ｒｃ ，Ｒｄ ，Ｒｅ ，Ｒｆ 試薬容器
Ｔ１ 乃至Ｔ５ チップ
Ｖ 挟持体
Ｘ 隔壁
６ フック
Claims (48)
- 液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に着脱自在に挿着され、液体に浸漬可能な下端に設けた細径部および液体を収容可能な太径部を有するチップを介して容器内から目的高分子物質が含有された液体を吸引し、この液体または目的高分子物質を目的の次処理位置へと移送するように構成されてなる分注機を利用した液体処理方法であって、少なくとも１種類のフィルターを保持するフィルターホルダを、該フィルターが前記チップの下方に位置するように前記チップに着脱自在に装着させて、該フィルターを通して前記目的高分子物質を通過させる工程と、該目的高分子物質を、磁性体粒子に吸着させる工程と、前記チップへ外部から磁力を及ぼす手段によって目的高分子物質を分離するために前記チップの内壁に磁性体粒子を吸着する工程とを有する分注機を利用した液体処理方法。
- 前記目的高分子物質は、抗生物質等の有用物質やＤＮＡ等の遺伝子物質および抗体等の免疫物質であることを特徴とする請求項１に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業は、前記液体吸引・吐出ラインに装着された前記チップと、上記チップに装着される１種類以上のフィルターを利用して行なわれることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップには、フィルターを保持する複数個のフィルターホルダが多段に装着可能であることを特徴とする請求項３に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記フィルターホルダに保持されたフィルターは、目的高分子物質とそれ以外の爽雑物とを分離するポアーサイズの異なった１種類以上のフィルターで構成されていることを特徴とする請求項４に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 請求項１に記載されたフィルターで液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業を行なった後、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に新たなチップを着脱自在に装着し、このチップで、磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で、上記磁性体粒子をチップ側に配設された磁力体でチップの内面に吸着させて目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を行うことを特徴とする分注機を利用した液体処理方法。
- 前記目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定から選択された作業は、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップと、磁力と、１種類以上の磁性体粒子だけで実行されることを特徴とする請求項１または請求項２のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出することを特徴とする請求項７に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用してプローブ或はビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた磁性体粒子で特定の塩基配列断片を単離させることを特徴とする請求項７に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕穫・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、プローブあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させることを特徴とする請求項７に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記磁性体粒子を利用した目的高分子物質の捕獲・抽出・単離作業工程の後に、単離された特定の塩基配列断片を化学発光や蛍光或は酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定することを特徴とする請求項７乃至請求項１０のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップを利用して磁性体粒子と反応させて、細胞の捕獲・細胞核溶解・蛋白質溶解等の精製処理を行ない、特定の目的高分子物質を抽出し、次に、この抽出された目的高分子物質を増幅させた後、プロープあるいはビオチンまたはストレプトアビジンがコーティングされた他の磁性体粒子が特定の塩基配列断片を単離させ、次に、この単離された特定の塩基配列断片を、化学発光、蛍光或は酵素呈色にて、その特定の塩基配列断片の有無や量を測定することを特徴とする請求項７乃至請求項１０のいずれかに記載の分注機を利用した液体処埋方法。
- 前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定から選択された作業は、単一の液体吸引・吐出ラインで処理されることを特徴とする請求項１乃至請求項１２のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定から選択された作業は、複数の並設された液体吸引・吐出ラインで処理されることを特徴とする請求項１乃至請求項１２のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインは、各ラインとも同じタイミングで前記目的高分子物質の分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業または／および捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定から選択された作業を行なうことを特徴とする請求項１４に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記複数の各液体吸引・吐出ラインは、各液体毎に指定された処理工程により異なるタイミングで或いは独立した液体の吸引・吐出作動を行なうことを特徴とする請求項１４に記載の分注機を利用した液体処埋方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインの作業空間は、隔壁で画成されていることを特徴とする請求項１３乃至請求項１６のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインのライン作業空間には、エアー吸引口をそれぞれ設け、作業空間はエアー流によって画成されていることを特徴とする請求項１３乃至請求項１６のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインの作業空間は、隔壁で画成されていると共に、この隔壁で画成された作業空間内のエアーは、作業空間に配設されたエアー吸引口から吸引されることを特徴とする請求項１３乃至請求項１６のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記磁性体粒子は、その表面に、目的高分子物質または目的高分子物質結合物質と結合することを特徴とする請求項１乃至請求項１９のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記磁性体粒子は、前記チップの外側から作用する磁力によってチップ内壁面に吸着され、かつ、上記磁力の影響が及ばないときにチップ内壁面から離脱可能であることを特徴とする請求項１乃至請求項１９のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップ内への磁力の供給或は消磁の制御は、永久磁石をチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させることで行なわれることを特徴とする請求項１乃至請求項２１のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップ内への磁力の供給或は消磁の制御は、電磁石のオン・オフにより行なうことを特徴とする請求項１乃至請求項２１のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記電磁石は、チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、消磁したときにはチップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動させることで行なわれるように駆動制御されていることを特徴とする請求項２３に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記永久磁石または電磁石のチップ方向への移動のときに、挟持体が同期して移動し、上記永久磁石または電磁石と挟持体とで前記チップを挟持することを特徴とする請求項２１乃至請求項２４のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップを、液体内に浸漬される細径部と、液体が収容された容器の容量以上の容量を有する太径部と、上記細径部と太径部との中間に形成された少なくとも上記太径部よりも口径が小さい中間部と、から構成し、該中間部で磁性体粒子を捕獲することを特徴とする請求項１または請求項６乃至請求項２５のいずれかに記載の分注機を利用した液体処埋方法。
- 前記チップの中間部の内径は、該磁力体の強磁域が及ぶのに十分な寸法を有して構成され、磁性体粒子は、この磁力体の強磁域の磁力により迅速に捕獲されることを特徴とする請求項２６に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップの中間部の内径は、該中間部に当接する磁力体の当接面の幅寸法と略同一に形成されていることを特徴とする請求項２６または請求項２７のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップ内壁面への磁性体粒子の吸着は、液体がチップ内の磁力域を、磁性体粒子がほぼ完全に捕獲するに十分遅い速度で１回以上通過するときに行なわれるように液体の吸引または／および吐出作動がコントロールされていることを特徴とする請求項第１または請求項６乃至請求項２８のいずれかに記載の分注機を利用した液体処埋方法。
- 前記チップ内を通過する液体は、吸引または吐出される最終の液面が必ず上記磁力域に達するようにコントロールされていることを特徴とする請求項２９に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップ内に磁性体粒子を吸着するときは、前記液体吸引・吐出ラインに装着されたチップの先端部が、液体が収容された容器の内底部に当接した後、ごく僅かに上昇して液体を吸引するように駆動制御されていることを特徴とする請求項１または請求項６乃至請求項３０のいずれかに記載の分注機を利用した液体処埋方法。
- 前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との攪拌混合は、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業が、液体と磁性体との攪拌混合に十分な連続する回数で高速で行なわれることで達成されることを特徴とする請求項１に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記チップ内に吸着された磁性体粒子と反応試薬または洗浄水との攪拌混合のときは、前記液体吸引・吐出ラインによる吸引・吐出作業は、チップ先端部が容器内に収納された反応試薬または洗浄水に必ず浸漬した状態のまま気泡が混入しないように駆動制御されていることを特徴とする請求項３２に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御は、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め一定温度に保たれた各恒温容器に移送して行なうことを特徴とする請求項３２に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインは、温度制御のときに、該ラインの先端部に蓋体を装着し、該蓋体は、この液体吸引・吐出ラインを介して温度制御されている恒温容器に装着されることを特徴とする請求項３４に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 前記液体吸引・吐出ラインまたは該ラインに装着されたチップは、前記蓋体を突き破って恒温容器内の反応液或は増幅液を吸引するように駆動制御されていることを特徴とする請求項３５に記載の分注機を利用した液体処理方法。
- 水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、液体に浸漬可能な下端に設けた細径部および液体を収容可能な太径部を少なくとも有し、前記液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に上端部で着脱自在に装着可能であって、少なくとも１種類のフィルターを保持するフィルターホルダを下端部で着脱自在に装着可能な１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上の上記フィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置し、上記液体吸引・吐出ラインまたは上記チップは、制御装置からの指令に基づき上記チップに上記フィルターホルダを装着したまま移送されつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業を行うように駆動制御されていることを特徴とする分注機を利用した液体処理装置。
- 水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行なう手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、液体に浸漬可能な下端に設けた細径部および液体を収容可能な太径部を少なくとも有し、前記液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に上端部で着脱自在に挿着可能な１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記チップに液体が吸引され或は吐出するときに、液体に含有されている磁性体粒子をチップ内壁面に吸着させる磁力体と、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、を配置し、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップは、制御装置からの指令に基づき上記チップを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の捕獲・抽出・単離・増幅・標識・測定から選択された作業を行うように駆動制御されているとともに、目的高分子物質と試薬との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御は、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して温度制御を行なうことを特徴とする分注機を利用した液体処理装置。
- 水平移動可能で、かつ、所定位置で昇降可能に保持された液体吸引・吐出ラインと、該液体吸引・吐出ラインの液体吸引・吐出作業を行う手段と、この液体吸引・吐出ラインの水平移動方向に沿って、液体に浸漬される下端に設けた細径部および液体が収容される太径部を少なくとも有し、前記液体吸引・吐出ラインの吸引口または吐出口に上端部で着脱自在に挿着可能であって、少なくとも１種類のフィルターを保持するフィルターホルダを下端部で着脱自在に装着可能な１の液体の処理に対して必要な数のチップと、該液体が収容された容器と、上記処理に必要なフィルターが配設された１以上の前記フィルターホルダと、上記処理に必要な他の液体が収容された１以上の容器と、磁性体粒子が含有された溶液が収容された容器と、該磁性体粒子を含有する溶液の吸引・吐出を行なう過程で該磁性体粒子を前記チップの内面に吸着させる磁力体と、を配置し、制御装置からの指令に基づき上記液体吸引・吐出ラインを移送しつつ液体及び液体中に含まれる目的高分子物質の定量・分離・分取・分注・清澄・濃縮・希釈から選択された作業および目的高分子物質の抽出・回収・単離作業を自動的に行うように構成されてなる分注機を利用した液体処理装置。
- 前記液体吸引・吐出ラインに、該液体吸引・吐出ラインに嵌合保持されたチップを係止して保持するフックを回動自在に軸支し、該フックは、常態においては、液体吸引・吐出ラインとチップとの連結伏態を保持する方向に付勢されていると共に、該フックは、所定位置に配設されたロック解除体によって液体吸引・吐出ラインとチップとの係止状態を解除する方向に付勢されていることを特徴とする請求項３７乃至請求項３９のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 前記チップの先端部に装着された前記フィルターホルダーは、係合体に係止された状態で液体吸引・吐出ラインが上昇することで、該チップおよび／またはフィルターホルダーが液体吸引・吐出ラインまたはチップの端部から離脱するように移送されることを特徴とする請求項３７乃至請求項３９のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 容器を、複数の液収容部をもったカセット状で形成し、反応或は処理上必要な検体や試薬を予め各液収容部に分注しておき、前記磁力体の磁力によって前記チップの内面に磁性体粒子を付着させて移送することを特徴とする請求項３７乃至請求項３９のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 前記各液収容部には、予め必要な試薬を分注しておき、該液体収納部の一部または全部を、液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で密閉したことを特徴とする請求項４２に記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 前記磁力体を永久磁石で構成し、該永久磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、上記チップの長軸方向と直交する方向または直交する方向を含んで移動可能に配設されていることを特徴とする請求項３７または請求項３９乃至請求項４３のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 前記磁力体を電磁石で構成し、該電磁石は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されていると共に、上記チップの外側に当接したときに磁力を発生させ、消磁したときにはチップから離間する方向に移動可能に配設されていることを特徴とする請求項３７または請求項３９乃至請求項４３のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 前記永久磁石または電磁石には、チップ方向への移動のときに同期して移動する挟持体を付設し、該挟持体は、チップに当接する面がチップの外形に合わせて形成されており、該挟持体と前記永久磁石または電磁石とで前記チップを挟持するように構成されていることを特徴とする請求項４４または請求項４５のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 目的高分子物質と試薬等との反応または目的高分子物質の増幅に必要な温度制御が、反応液或は増幅対象液を前記チップで予め所定温度に保たれた各恒温容器に移送して行なわれることを特徴とする請求項３７または請求項３９のいずれかに記載の分注機を利用した液体処理装置。
- 前記反応液或は増幅対象液が収容された恒温容器には、前記液体吸引・吐出ラインの先端部に装着可能な蓋体が、液体吸引・吐出ラインによって装着され、前記蓋体は、前記恒温容器の口径よりも大きな直径を有する平面部と、該平面部の略中央部に形成され前記液体吸引・吐出ラインまたはチップの先端外径と同じ口径を有する保持溝部と、から構成され、上記保持溝部の底部は、上記液体吸引・吐出ラインまたはチップで破断可能な薄膜体で形成されていることを特徴とする請求項４７に記載の分注機を利用した液体処理装置。
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