JP3702382B2

JP3702382B2 - ＮＦ−κＢ活性化阻害剤

Info

Publication number: JP3702382B2
Application number: JP32938297A
Authority: JP
Inventors: 稔笹野; 浩之青野
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-10-22
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2005-10-05
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: JPH11130746A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はジフェニルジスルフィドまたはジフェニルトリスルフィド誘導体を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤に関するものであって、特に滑膜細胞の増殖を抑制することにより、リウマチ等の炎症性または自己免疫性疾患の治療剤として有用な薬物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
遺伝子の発現は、遺伝子上の特異塩基配列を認識するＤＮＡ結合タンパクである転写調節因子によって制御されている。転写調節因子の一つとして知られている核因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ）κＢ（本明細書全体を通して、ＮＦ−κＢと略記する）は、免疫グロブリン（Ｉｇ）κ鎖遺伝子のエンハンサーに結合するＢ細胞特異的な核因子として同定され、その後、各種サイトカインや受容体の遺伝子上流のプロモーター領域に結合することで、これらの遺伝子の発現誘導に関与し、免疫応答や炎症性疾患の病態形成において重要な役割を果たしていることが明らかとなってきている。ＮＦ−κＢは、ｐ５０およびｐ６５タンパク質に代表されるＲｅｌファミリーサブユニットの複合体で、通常、細胞質内では制御サブユニットであるＩκＢタンパク質と結合して存在している。しかし、細胞に一定の刺激が加えられるとＩκＢが修飾を受けて、ＮＦ−κＢが複合体から遊離され活性化される。このように活性化されたＮＦ−κＢが、核内へ移行し、ゲノムＤＮＡ上の特異塩基配列と結合することで遺伝子の発現誘導に関与していることが知られている。
【０００３】
また、ＮＦ−κＢ活性化を阻害する薬物についての研究もなされており、非ステロイド系薬物であるアスピリンやサリチル酸ナトリウムが高濃度でＮＦ−κＢの活性化阻害作用を有していること（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５，９５６（１９９４））、プリン系化合物であるキサンチン誘導体がＮＦ−κＢの活性化阻害作用を有していること（特開平９−２２７５６１号公報）、および、ステロイド系薬物であるデキサメタゾンがＩκＢの産生を誘導してＮＦ−κＢの活性化阻害作用を有していることが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，２８３（１９９５），ｉｂｉｄ．，２７０，２８６（１９９５））。
【０００４】
さらに、ＮＦ−κＢは、慢性関節リウマチ（以下、ＲＡと略記する）の病態において重要な組織障害性因子と考えられるメタロプロテアーゼ、一酸化窒素またはＩＬ−６等の炎症性サイトカインの転写を促進することが知られており、ＲＡ患者におけるサイトカインの上昇等の病態形成に深くかかわっていることが報告されている（最新医学，５１（１２），２３１３（１９９６））。例えば、ＲＡ患者の滑膜組織においてＮＦ−κＢの活性化が見られることやｉｎｖｉｔｒｏで滑膜細胞をリポポリサッカロイド（以下、ＬＰＳと略記する）、腫瘍壊死因子α（以下、ＴＮＦαと略記する）やインターロイキン−１β（以下、ＩＬ−１βと略記する）で刺激するとＮＦ−κＢが活性化され、滑膜細胞の増殖が誘導されることが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５，９５６（１９９４）；ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．，３８，１７６２（１９９５），ｉｂｉｄ．，３９，１９７（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．，３７，８２７（１９９５））。さらに、ＮＦ−κＢの活性化はＮ−アセチル−Ｌ−システインＮ−ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ（以下、ＮＡＣと略記する）のような抗酸化剤により抑制されることが知られており、ＮＡＣを投与することによってＮＦ−κＢの活性化を阻害しＴＮＦαによって誘導される滑膜細胞の増殖を抑制することが報告されている（臨床免疫，２９（２９），１６９（１９９７））。
【０００５】
ところで、本発明に係る一般式[I] で示される化合物の基本的構造は、２個のフェニル環が各々少なくとも１個のアミノ基と少なくとも１個の低級アルコキシ基を置換基として有し、その２個のフェニル環がジスルフィドまたはトリスルフィドを介して結合しているものである。以下、化学構造の観点から従来の技術について説明する。
【０００６】
【化３】

一般式［Ｉ］においてｎが２で、Ｒ^１およびＲ^２がアミノ基、Ｒ^３およびＲ^４がメトキシ基である１，１’−ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ジスルフィドは、米国特許３６４９２８４号公報に加熱可能な感光剤として有用な化合物として開示されているが、医薬としての用途は何等開示されていない。また、ジフェニルジスルフィド誘導体が特開平８−２５３４５４号公報にＴＮＦα遊離抑制またはＩＬ−１β産生抑制作用を有し、ＲＡまたは敗血症治療剤として有用な化合物であることが開示されている。しかし、特開平８−２５３４５４号公報に具体的に開示されている化合物は、フェニル環が特定の置換基、即ち、ピリジルアミノ基またはベンズイミダゾリル基等を有するものであって、本発明における一般式［Ｉ］で示される化合物についての具体的開示はない。また、特開平８−２５３４５４号公報にはＮＦ−κＢの活性化阻害作用については何等記載されていない。
【０００７】
ジフェニルトリスルフィド誘導体についてもいくつかの合成研究が報告されている。例えば、１，１’−ビス（２−アミノフェニル）トリスルフィドの合成は、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，７（３），６８７（１９７０）に報告されており、また、１，１’−ビス（２−アミノ−４−メチルフェニル）トリスルフィドは、ベンゾチアゾリジン誘導体の合成中間体として報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４（３），２４８（１９７１））。しかしながら、これらの報告には、医薬としての用途は何等開示されていない。
【０００８】
また、上記の公知化合物は、各フェニル環の置換基がアミノ基とアミノ基、またはアミノ基とメチル基であるトリスルフィドであり、一般式［ＩＩ］で表されるジフェニルトリスルフィド誘導体は文献未知の新規化合物である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
上記のようにＮＦ−κＢの活性化は、ＲＡ等の自己免疫性の疾患の病態形成に深くかかわっており、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する薬物はＲＡ等の治療に有用であることが期待される。ところが、ＮＦ−κＢの活性化阻害剤についての研究はそれほどなされておらず、ＮＦ−κＢの活性化を効果的に阻害する薬物を見いだすことは非常に興味のある課題である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ＮＦ−κＢの活性化を効果的に阻害する薬物を見いだすべく鋭意研究した結果、一般式［Ｉ］で示されるジフェニルジスルフィド誘導体およびジフェニルトリスルフィド誘導体が優れたＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有することを見い出した。さらに、一般式［ＩＩ］で示される新規化合物の合成研究を行い、それらの化合物も優れたＮＦ−κＢ活性化阻害作用を有することを見い出した。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその塩類を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤および下記一般式［ＩＩ］で示される新規化合物またはその塩類に関するものである。
【００１２】
【化４】

【００１３】
［式中、Ｒ^１およびＲ^２はアミノ基を示す。Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なる低級アルコキシ基を示す。ｎは２または３を示す。］
【００１４】
［式中、Ｒ^１およびＲ^２はアミノ基を示す。Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なる低級アルコキシ基を示す。ｎは３を示す。］
【００１５】
上記化合物の好ましい例として下記のものが挙げられる。
【００１６】
・上記一般式［Ｉ］においてＲ^１およびＲ^２がアミノ基を示す化合物またはその塩類。
【００１７】
・上記一般式［Ｉ］においてＲ^３およびＲ^４が低級アルコキシ基を、特に好ましくはメトキシ基を示す化合物およびその塩類。
【００１８】
特に好ましい化合物の具体例としてビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ジスルフィド（式［ＩＩＩ］）もしくはビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）トリスルフィド（式［ＩＶ］）またはそれらの塩類が挙げられる。
【００１９】
【化６】

【００２０】
【化７】

【００２１】
上記一般式［ＩＩ］で示される新規化合物の好ましい化合物の例として下記のものが挙げられる。
【００２２】
・上記一般式［ＩＩ］においてＲ^１およびＲ^２がアミノ基を示す化合物およびその塩類。
【００２３】
・上記一般式［ＩＩ］においてＲ^５およびＲ^６がメトキシを示す化合物およびその塩類。
【００２４】
特に好ましい化合物の具体例として下記式［ＩＶ］で示されるビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）トリスルフィドおよびその塩類が挙げられる。
【００２５】
【化８】

【００２６】
上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であればよく、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。また、上記化合物は溶媒和、例えば水和物等の形態をとっていてもよい。
【００２７】
一般式［Ｉ］で表されるジフェニルジスルフィドまたはジフェニルトリスルフィド誘導体（以下、本化合物という）の有用性を調べるべく、本化合物のＮＦ−κＢ活性化阻害作用について検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物は、ＮＦ−κＢの活性化に対して強い阻害作用を示すことを見いだした。また、ＲＡ患者においては滑膜細胞の異常増殖が観察されるが、この滑膜細胞の増殖を抑制することができればＲＡの治療に有効な薬物となり得る。そこで本化合物についての滑膜細胞増殖抑制作用についても検討した結果、本化合物が滑膜細胞の増殖に対し強い抑制作用を示すことを見いだした。これらの結果より、本化合物はＮＦ−κＢの活性化が関与する幅広い疾患や滑膜の細胞増殖を伴う疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎などを初めとする各種自己免疫疾患；変形性関節症、通風、アテローム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎など炎症症状が病態の基本となっている難治性各種疾患、エンドトキシンショック、敗血症、炎症性大腸炎、糖尿病、急性骨髄芽球性白血病、肺炎、心臓移植、脳脊髄炎、食欲不振、急性肝炎、慢性肝炎、薬物中毒症、肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫、キャスルマン症候群、多発性骨髄腫、レンネルトＴリンパ腫、メサンギウム増殖性腎炎、腎細胞癌、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性眼炎、エイズなどの疾患の治療および予防に有用であることが期待される。
【００２８】
薬理試験の結果として、一般式［Ｉ］で表される化合物の内、Ｒ^１およびＲ^２がアミノ基である化合物、いわゆる活性本体についてのみ例示したが、これらの化合物は勿論プロドラッグの形態でも投与できる。即ち、アミノ基を各種保護基で保護した形態で投与することもできる。また、製剤化における安定性向上を目的として、アミノ基を各種保護基で保護することもできる。即ち、本発明においてアミノ基は、当業者が容易に考え得る保護基で保護されていてもよいのは当然である。
【００２９】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
【００３０】
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日あたり０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の製造例および本発明の薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】
【実施例】
［合成例］
１，１’−ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ジスルフィド・二塩酸塩（化合物１）および１，１’−ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）トリスルフィド（化合物２）
【化９】

【００３３】
【化１０】

【００３４】
硫化ナトリウム・９水和物（４８．０ｇ）と硫黄（６．４１ｇ）を水（２０ｍｌ）に懸濁し、還流下１時間撹拌する。得られた懸濁液に８０℃で３−ニトロ−４−クロロアニソール（１８．８ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下する。反応液を３時間還流後、水（５０ｍｌ）を加え、氷冷下、１晩撹拌する。析出する結晶を濾取し（結晶１とする）、母液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を減圧濃縮し得られる残留物にｎ−ヘキサンを加え濾過し、さらに濾液にエタノールを加え濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる残留物をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１０ｍｌ）を滴下する。析出する結晶を濾取して、標記化合物１（５．３１ｇ（収率２７％））を得る。一方、先に得た結晶１を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を減圧濃縮し、得られる結晶をｎ−ヘキサンで再結晶し、標記化合物２（４．９２ｇ（２９％））を得る。
【００３５】
１，１’−ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ジスルフィド・二塩酸塩（化合物１）
ｍｐ１８８．８〜１９０．９℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２７８２，２５８７，１６１２，１５５３，１４８５，１３１５，１２４５，１０５０
【００３６】
１，１’−ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）トリスルフィド（化合物２）
ｍｐ１５０．２〜１５０．６℃
ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４５０，３３５５，１６０２，１５５９，１２５３，１２１５，１０５３，８２６
【００３７】
［製剤例］
本化合物は汎用される技術を用いて製剤化することが出来る。以下に製剤処方例を示す。
【００３８】
カプセル剤
処方１５０ｍｇ中
本化合物５ｍｇ
乳糖１４５ｍｇ
【００３９】
顆粒剤
処方１００ｍｇ中
本化合物３０ｍｇ
マンニトール４６．５ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ−３０７ｍｇ
オイドラギットＲＬ１５ｍｇ
トリアセチン１．５ｍｇ
【００４０】
［薬理試験］
（慢性関節リウマチ由来滑膜細胞の調製）
ヒト慢性関節リウマチ患者の手術（人工関節置換術、滑膜切除術等）時に得た滑膜組織より、後藤等の方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８０，７８６（１９８７））に従って滑膜細胞（以下、ＲＡＳＣと略記する）を得る。
【００４１】
ＨａｍＦ−１２培地（日研生物医学研究所製）にＲＡＳＣ（１ｍｇ／ｍｌ）、１０％ウシ胎仔血清、２−メルカプトエタノール（５５μＭ）、ペニシリンＧ（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を加えて懸濁させる。このＲＡＳＣの懸濁液を３７℃、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス下で培養し、付着細胞を継代培養して実験に用いる。
【００４２】
（被験化合物溶液の調製）
化合物１または化合物２のジメチルスルフォキシド溶液（１×１０^−１Ｍ）を、ＨａｍＦ−１２培地に加え、終濃度１０、３０および１００μＭの被験化合物溶液を調製する。
【００４３】
（緩衝液Ａの調製）
ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ、ｐＨ７．８）、塩化カリウム（１０ｍＭ）、塩化マグネシウム（２ｍＭ）、エチレンジアミン四酢酸（０．１ｍＭ）、フェニルメチルスルホニルフルオライド（０．１ｍＭ）、アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍｌ）およびジチオトレイトール（１μＭ）を所定の濃度となるように混合し緩衝液Ａを調製する。
【００４４】
（緩衝液Ｂの調製）
ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ、ｐＨ７．８）、塩化カリウム（１０ｍＭ）、塩化ナトリウム（３００ｍＭ）、エチレンジアミン四酢酸（０．１ｍＭ）、ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）、アプロチニン（１００ＫＩＵ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１μＭ）およびＧｌｙｃｅｒｏｌ（１０％（ｖ／ｖ））を所定の濃度となるように混合し緩衝液Ｂを調製する。
【００４５】
（Ｏｗｅｎ’ｓ試薬の調製）
（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルフォニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（以下、ＭＴＳと略記する）とフェナジンメトスルフェートを２０：１の割合で混合し、該試薬を調製する。
【００４６】
（ＮＦ−κＢ活性化阻害効果の測定）
継体培養したＲＡＳＣをリン酸緩衝生理食塩液（以下、ＰＢＳと略記する）で洗浄し、これにトリプシン／エチレンジアミン四酢酸（１ｍｌ）を加え室温で数分間反応させた。ＲＡＳＣを遠心管に移し、１０％ウシ胎仔血清を含有するＨａｍＦ−１２培地（８ｍｌ）を加え、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を取り除いた後、回収したＲＡＳＣに１０％ウシ胎仔血清を含有するＨａｍＦ−１２培地（１ｍｌ）を加え懸濁させ、懸濁液中の細胞数を１×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。これを３７℃、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス下で１晩インキュベートした後、上清を各濃度の被験化合物溶液（１ｍｌ）に交換した。１時間後にＮＦ−κＢ活性化試薬であるリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと略記する）を１０μｇ／ｍｌ添加した。これを３７℃、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス下、１時間インキュベートした。核タンパクの抽出は、藤沢等の方法（ＡＲＴＨＲＩＴＩＳ＆ＲＨＥＵＭＡＴＩＳＭ，３９，１９４（１９９７））に従い行った。すなわち、回収したＲＡＳＣ（１×１０^６個）をＰＢＳで洗浄し、緩衝液Ａ（０．４ｍｌ）に懸濁し、これにＮＰ−４０（２５μｌ）を加え１５分間氷冷した。１４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、回収したＲＡＳＣ核分画を緩衝液Ｂ（５０μｌ）に懸濁し３０分間氷冷した。これを１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を回収し核タンパクとした。このようにして得られた１〜１０μｇの核タンパクと［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを用いたリン酸化ラベリング法によりラベリングしたＮＦ−κＢプローブを室温にて２０分間反応させた後、４％ポリアクリルアミドゲルで電気泳動を実施し、活性化したＮＦ−κＢを検出した（ＥＭＳＡ法）。この結果を図１に示す。
【００４７】
尚、上記操作において被験化合物溶液を用いず操作したものをコントロール（無処置例）とした。
【００４８】
（滑膜細胞増殖抑制効果の測定）
継代培養したＲＡＳＣをＰＢＳで洗浄し、これにトリプシン／エチレンジアミン四酢酸（１ｍｌ）を加え室温で数分間反応させた。ＲＡＳＣを遠心管に移し、１０％ウシ胎仔血清を含有するＨａｍＦ−１２培地（８ｍｌ）を加え、２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を取り除いた後、回収したＲＡＳＣに１０％ウシ胎仔血清を含有するＨａｍＦ−１２培地（１ｍｌ）を加え懸濁させ、懸濁液中の細胞数を１×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。これを９６穴カルチャープレートに１００μｌずつ分注（１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）し、３７℃にて、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス下で１晩インキュベートした。上清を新しいＨａｍＦ−１２培地（０．１ｍｌ）に交換し、３７℃にて、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス下で２日間インキュベートした。上清を各濃度の被験化合物溶液（０．１ｍｌ）に交換し、１時間後に滑膜細胞増殖促進試薬であるＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ／ｗｅｌｌ）を添加した。３７℃にて、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス下、２日間インキュベートした。これにＯｗｅｎ’ｓ試薬（２０μｌ）を加え、空気９５％および二酸化炭素５％の混合ガス雰囲気下で４時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーにて吸光度（ＯＤ４９０）を測定した。吸光度の値から式１に従い阻害率を算出した結果を表１および表２に示す。
【００４９】
表１は化合物１を用いた結果を示し、表２は化合物２を用いた結果を示す。
【００５０】
【式１】

【００５１】
【表１】

【００５２】
【表２】

【００５３】
［実験評価の基準および考察］
１．ＥＭＳＡ法を用い、化合物１および化合物２のＮＦ−κＢの活性化阻害効果の検討をした結果を図１に示した。阻害活性はＸ線フィルムへのＮＦ−κＢ結合ＤＮＡ検出位置における感光の濃淡により評価した。濃度が薄いものほどＮＦ−κＢの活性化が阻害されていることを示す。化合物１および化合物２をＲＡＳＣに作用させたところＬＰＳで誘発したＮＦ−κＢの活性化を１００μＭの濃度で完全に抑制した。さらに、コントロール（無処置例）と比較してもＮＦ−κＢの活性化抑制効果が見られた。
【００５４】
２．滑膜細胞増殖抑制効果を検討した結果を表１および表２に示した。化合物１および化合物２が、ＬＰＳで誘発した滑膜細胞の増殖に対し、１０μＭ以上の濃度で有意な抑制効果を示した。
【００５５】
【発明の効果】
上記薬理試験の結果より、本発明は優れたＮＦ−κＢ活性化阻害作用、および、優れた滑膜細胞増殖抑制効果を有しており、ＮＦ−κＢの活性化が関与する幅広い疾患や滑膜の細胞増殖を伴う疾患、例えば、リウマチ等の炎症性または自己免疫性の疾患の治療剤として優れたものであることが期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｘ線フィルムへのＮＦ−κＢ結合ＤＮＡ検出位置における感光の濃淡によりＮＦ−κＢの活性化の度合を示す電気泳動の写真である。

Claims

下記一般式[I] で表される化合物またはその塩類を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はアミノ基を示す。Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なる低級アルコキシ基を示す。ｎは２または３を示す。］
Ｒ^１およびＲ^２がアミノ基で、Ｒ^３およびＲ^４が低級アルコキシ基である請求項１記載のＮＦ−κＢ活性化阻害剤。
ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ジスルフィドもしくはビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）トリスルフィドまたはその塩類を有効成分とするＮＦ−κＢ活性化阻害剤。
請求項１記載の一般式[I] で示される化合物またはその塩類を有効成分とする滑膜細胞増殖抑制剤。
下記一般式[II]で表される化合物またはその塩類。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はアミノ基を示す。Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なる低級アルコキシ基を示す。ｎは３を示す。］
Ｒ^１およびＲ^２がアミノ基で、Ｒ^５およびＲ^６が低級アルコキシ基である請求項６記載の化合物またはその塩類。
ビス（２−アミノ−４−メトキシフェニル）トリスルフィドまたはその塩類。