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JP3897363B2 - アルキルオキシアミノ置換フルオレノンおよびプロテインキナーゼｃ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

アルキルオキシアミノ置換フルオレノンおよびプロテインキナーゼｃ阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明はプロテインキナーゼＣ阻害活性を有する化合物に関する。さらに詳しくは、本発明はプロテインキナーゼＣを阻害するアルキルオキシアミノ−置換フルオレノン、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびヒトを含む哺乳動物においてプロテインキナーゼＣの活性を抑制するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。特に、本発明の化合物は腫瘍性疾患、血流の異常と関係がある疾患（例えば高血圧症、虚血、アテローム性動脈硬化症、凝血障害）、および炎症性疾患（例えば免疫性疾患、喘息、肺線維症、乾癬）の治療において有用である。
プロテインキナーゼＣ（PKC）はプロテインキナーゼと呼ばれる酵素の一つである。プロテインキナーゼの活性化はMgATPのγ−リン酸基の特定のタンパク質基質のセリンまたはトレオニン残基への転移を触媒する。プロテインキナーゼはシグナルトランスダクションに関与するタンパク質のリン酸化および細胞プロセスの調節によりすべての細胞機能を実質的に調節する。したがって、プロテインキナーゼの阻害剤は細胞の活性を変えることができ、そのため薬剤として有用である。プロテインキナーゼＣは脳で初めて特性決定されたリン脂質−依存性カルシウム活性化セリン／トレオニンプロテインキナーゼである（Y. NishizukaのScience 233；305-312（1986年））。その後、PKCはさらに少なくとも11種の酵素の一員であると特性決定された。A. AzziらのEur. J. Biochem. 208：547-557（1992年）；D.S. LesterおよびR.M. Epandの「現在の概念と将来の展望」、Ellis Horward, New York（1992年）；H. HugおよびT.F. SarreのBiochem. J. 291：329-343（1993年）；C. TanakaおよびY. NishizukaのAnnu. Rev. Neurosci. 17；551-67（1994年）；S.E. Wilkinson, T.J. HallamのTrends Pharm. Sci.15：53-57（1994年）；E.O. HarringtonおよびA.J. WareのTrends Cardiovas. Med. 5：193-199（1995年）；A.C. Newton, J. Biol. Chem. 270：28495-28498（1995年）；これらはすべて参照により本明細書に加入される。
プロテインキナーゼＣ群の構成員はＮ−末端に調節部位、そしてＣ−末端に触媒部位を有する１個のポリペプチドから成る。すべてのイソ酵素の調節ドメインは酵素活性のためにリン脂質を必要とするが、それらのうち活性化のためにカルシウムを必要とするものは僅かであり、またホルボールミリステートアセテート（PMA）、およびPKC活性化と長く関連づけられている物質により活性化されないものもある。一方、PKC酵素の触媒作用部分は非常に似ているが、それらと他のキナーゼ群との相同関係は限られている。例えば、他のよく知られているプロテインキナーゼであるプロテインキナーゼＡ（PKA）とのこの部分の相同性は僅かに40％である。触媒部位の分析もまた、プロテインキナーゼＣ酵素群に特有の酸残基グループを明らかにしている（J.W. Orr, A.C. NewtonのJ. Biol. Chem. 269：8383-8367（1994年））。したがって、この酵素の触媒部位に対する阻害剤または薬剤はプロテインキナーゼＣ酵素群に特異的であると考えられる。PKC阻害剤の潜在的な治療的価値のため、このような物質を同定するために多大な努力がなされた。H.H. Grunick, F. Ueberallの，Sem. in Cancer Biol. 3：351-360（1992年）；D. BradshawらのAgents Actions 38：135-147（1993年）；W. IlarrisらのDrugs Future 18：727-735（1993年）；A. LevitziのEur. J. Biochem. 226：1-13（1994年）；K.J. MurrayおよびW.J. CoatesのAnnu. Reports Med, Chem. 29：255-264（1994年）；P.C. GordgeおよびW.J. RyvesのCell. Signal 6：871-882（1994年）；P.M. BlumbergらのAgents Action Suppl.47：87-100（1995年）；J.C. LeeおよびJ.L. Adams, Curr. Opp. Biotech. 6：657-661（1995年）；これらはすべて参照により本明細書に加入される。
PKCは細胞増殖および細胞成長の主要な段階を調節する。ホルボールエステルのような強力なPKC活性化剤はよく知られている発癌物質である。したがって、PKC阻害剤は抗癌剤としても期待できる。幾つかのPKC阻害剤の抗癌活性はよく知られている。Grunickの上記文献、Levitziの上記文献、Leeらの上記文献、T. MeyerらのInt. J. Cancer 43：851-856（1989年）；S. AkinagakaらのCancer Res. 51：4888-4992（1991年）、多剤耐性表現型を発現する腫瘍に対する活性を含む；I. UtzらのInt. J. Cancer 57：104-110（1994年）；これらはすべて参照により本明細書に加入される。PKC阻害剤はCDC2キナーゼ活性の抑制および細胞周期の停止において特異性を示した。J. HoffmanらのBiochem. Biophys. Res. Commun. 199：937-943（1994年）；これは参照により本明細書に加入される。プロテインキナーゼＣの阻害が腫瘍の転移を抑制することは証明されている。J.A. DumontらのCancer Res. 52：1195-1200（1992年）、J.A. DumontらのBiochem. Biophys. Res. Comm. 204：264-272（1994年）；これらはすべて参照により本明細書に加入される。腫瘍の形成および成長と関係がある血管形成、すなわち新しい血管の形成はこのような形成および成長を促進し、またこれは病理学的事象である。
プロテインキナーゼＣの活性化は血管の流量を調整するメカニズムと関係がある。過剰なPKC活性化は高血圧症、虚血およびアテローム性動脈硬化症と関係があると考えられる。これらの過程はすべて血流損傷の一因となり、虚血性心臓疾患、心筋梗塞または卒中を引き起こしうる。ホルボールエステルは高血圧症ラットにおいてそれらの脈管構造および血小板に固有のPKC活性を高めると共に動脈の収縮性を増加する。E.O. HarringtonおよびA.J. Wareの上記文献；D. Bradshawらの上記文献。血小板凝集はPKCの活性化に伴って起こり、異常な血餅形成および血流の詰まりの一因となる。M.A. EvansらのBr. Heart J. 68：109；これは参照により本明細書に加入される。血管平滑筋の過形成および増殖はアテローム性動脈硬化症斑の形成において中心的な役割を果たす。PKCの活性化は平滑筋の増殖に関与する。E.O. HarringtonおよびA.J. Wareの上記文献。
特定の活性化した白血球による浸潤の結果として組織や器官は炎症を起こす。長時間に及ぶと組織損傷を引き起こし、線維症をもたらすことがある。炎症性細胞の活性化および線維症の経過は共にプロテインキナーゼＣの過度な活性と関係している。Ｔリンパ球（Ｔ−細胞）は免疫応答を調節する。PKCはこれらの細胞の活性化において中心的な役割を果たし、PKC阻害剤はこれらの活性化および成長を阻害する。D. Bradshawらの上記文献、W. Harrisらの上記文献、S.S. AlkkanらのCell. Immunol. 150：137-148（1993年）；これは参照により本明細書に加入される。当然ながら、PKC阻害剤はＴ−細胞が重要な役割を果たす疾患、例えば移植組織の拒絶反応（J.P. DemersらのBioorg. Med. Chem. Lett． 4：2451-56）および乾癬（L. HegemannらのArch. Dermatol. Res. 284：179-183（1992年）；J.J. TegelerらのBioorg. Med. Chem. Lett. 5：2477-2482（1995年））において活性を示すことが証明されている；これらの文献はすべて参照により本明細書に加入される。白血球、例えば単球（マクロファージ）、好中球および好酸球はホルボールエステルにより活性化され、それらの活動、例えば遊離基生成、食作用、走化性および分泌はPKC阻害剤により抑制されうる。C-K HuangおよびR.I. Sha'afiの「血球中プロテインキナーゼの機能」、CRC出版，Boca Raton，第3,4,5章；これは参照により本明細書に加入される。これらの顆粒球は喘息、アレルギーおよび痛風性関節炎のような疾患において生じる急性の炎症性過程に関与し、主要な原因である。したがって、PKC阻害剤は一般に抗炎症活性を有すると考えられる。慢性炎症の結果が線維症である。本発明者らがPKC阻害剤として確認し、本明細書で開示した化合物（フルオレノン）群は肺胞マクロファージの活性化および線維芽細胞の増殖を抑制し、それにより肺における抗炎症および抗線維症活性が期待できるということは特に注目に値する。J.Y.C. MaらのExp. Lung Res. 21：771-790（1995年）；これは参照により本明細書に加入される。
上記したように、PKCが幾つかのヒト疾患、例えば腫瘍性疾患、血管の潅流障害および炎症に関与するため、この酵素の阻害はこれらの疾患の治療において非常に有用であると考えられる。さらに、cAMPによるプロテインキナーゼＡの刺激に伴うもののような他の代謝経路において最小の効果を示し、PKC類のプロテインキナーゼに対して非常に特異的なPKC阻害剤が特に望ましい。腫瘍性疾患、血管の潅流障害および炎症は新規でより決定的な治療法を必要としている一般的な症状である。
本発明は式
Figure 0003897363
〔式中、ＢはＯ、ＳまたはNHであり；
R4はメチル、エチル、ｎ−プロピルであり、あるいは両方のR4が結合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノを形成することができ；
R5はC1-5アルキレンであり；
Ｖは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシであり；
Ｘは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、フルオロまたはクロロであり；
Ｙは水素、NH2、NHR、NHCORであり、ここでＲはC1-5アルキルまたはフェニルであり；
ＺはＨ、C1-5アルキル、フルオロ、クロロ、BR5N（R4）2であり、ここでR4、R5およびＢは上記で定義された通りである；
但し、Ｚは１、２、３または４位に存在するが、１、２または４位に存在する場合はそれぞれＹ、ＶまたはＸの代わりとなり；
さらに、ＺがBR5N（R4）2である場合、Ｙ、ＶまたはＸのうち少なくとも一つは水素でもなくＺにより置換されてもいない〕の化合物、それらの製薬上許容しうる塩および医薬組成物に関する。
本発明はまた、PKCが関与する疾患の治療のための式
Figure 0003897363
〔式中、ＢはＯ、ＳまたはNHであり；
R4はメチル、エチル、ｎ−プロピルであり、あるいは両方のR4が結合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノを形成することができ；
R5はC1-5アルキレンであり；
Ｖは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ブトキシであり；
Ｘは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、フルオロまたはクロロであり；
ＹはＨ、NH2、NHR、NHCORであり、ここでＲはC1-5アルキルまたはフェニルであり；
ＺはＨ、C1-5アルキル、フルオロ、クロロ、BR5N（R4）2であり、ここでR4、R5およびＢは上記で定義された通りである；
但し、Ｚは１、２、３または４位に存在するが、１、２または４位に存在する場合はそれぞれＹ、ＶまたはＸの代わりとなる〕の化合物およびそれらの製薬上許容しうる塩の使用に関する。これらの疾患には例えば腫瘍性疾患、血流の異常と関係がある疾患（例えば高血圧症、虚血、アテローム性動脈硬化症、凝血障害）および炎症性疾患（例えば免疫性疾患、喘息、肺線維症、乾癬）がある。本発明の化合物はまた、血管形成の治療的阻害および肺胞マクロファージの活性化の阻害において有用である。
さらに、本発明はまた、式
Figure 0003897363
（式中、R1およびR2はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはアリルであり、そしてｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１である）の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に式（R6）（R7）NH（式中、R6およびR7はそれぞれ独立してエチルまたはプロピルである）のアミンと系中で反応させることからなる、式
Figure 0003897363
（式中、R1、R2、R6、R7、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義された通りである）の化合物の製造法に関する。
さらに、本発明はまた、式
Figure 0003897363
（式中、R1およびR2はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはアリルであり、そしてｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１である）の化合物を式（R6）（R7）NH（式中、R6およびR7はそれぞれ独立してエチルまたはプロピルである）のアミンおよびトリ−（C1-5アルキル）アミンの存在下でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと反応させることからなる、式
Figure 0003897363
（式中、R1、R2、R6、R7、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義された通りである）の化合物の製造法に関する。
さらに、本発明は式
Figure 0003897363
（式中、R2およびR3はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはアリルである）の化合物をテトラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させることからなる、式
Figure 0003897363
（式中、R2およびR3は上記で定義された通りである）の化合物の製造法に関する。
最後に、本発明は式（１）および（２）の化合物を製造するための中間体として有用な式
Figure 0003897363
（式中、R1およびR2はそれぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはアリルであり、R6およびR7はそれぞれ独立してエチルまたはプロピルであり、そしてｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１である；但し、R1およびR2のうち少なくとも一方はアリルである）の新規化合物に関する。
本明細書で使用される「製薬上許容しうる塩」なる用語は薬剤として使用するのに適した非毒性の酸付加塩を生成することができる有機または無機酸塩を意味する。適当な塩を生成する代表的な無機酸には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸−水素ナトリウム、硫酸水素カリウムがある。適当な塩を生成する代表的な有機酸にはモノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸がある。例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、グルタミン酸、グルコン酸、ギ酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。さらに、適当な製薬上許容しうる塩の例はBerge, S.M.らのJ. Pharm. Sci. 66：１，１（1977年）に記載されている。このような塩は水和物または実質的に無水の形態で存在しうる。
本明細書で使用される「患者」なる用語は特定の疾患にかかっている哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトが本用語の範囲内の動物例であることは明白である。
本明細書で使用される「プロテインキナーゼＣを阻害するのに有効な量」なる用語は患者に１回または多数回投与すると酵素の阻害効果が達成される患者の治療的効果をひき起こすのに十分な量を意味する。投与される式（１）または（２）の化合物の厳密な量は当業者として担当する診察医により、慣用の方法を使用して同様の状況で得られる結果を観察することにより容易に決定される。投与量を決定するのに重要な要因は用量；動物の種類、その大きさ、年齢および健康状態；関与する特定の疾患、疾患の程度、関与または深刻さ；個々の患者の反応；投与する特定の化合物；投与形態；投与する製剤の生体利用性；選択した投与方法；共働製剤の使用；および他の関連する状況である。
プロテインキナーゼＣを阻害するのに有効な式（１）または（２）の化合物の量は一般に１日あたり約0.5mg／kg体重〜約200mg／kg体重の範囲である。好ましくは、１日の投与量は約0.625mg〜100mg／kg体重／日である。
本発明の化合物はプロテインキナーゼＣの阻害剤である。本発明の化合物はプロテインキナーゼＣの阻害により阻害効果を示すため、腫瘍性疾患、血流の異常と関係がある疾患、炎症性疾患などの症状を予防または軽減すると考えられる。しかしながら、本発明は最終用途におけるその有効性を説明する特定の理論または提案された機構により制限されない。
本明細書で使用される「腫瘍性疾患」なる用語は急速に増殖する細胞成長または腫瘍を特徴とする異常な状態または症状を意味する。式（１）または（２）の化合物での治療が特に有効な腫瘍性疾患には白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄芽球性白血病および慢性骨髄球性白血病；癌腫および腺癌、例えば頚部、食道、胃、小腸、結腸、肺（小細胞および大細胞）、胸部および前立腺の癌、肉腫、例えばエステローマ（oesteroma）、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫および血管肉腫；黒色腫、例えばメラニン欠乏性黒色腫およびメラニン性黒色腫；並びに混合型の腫瘍形成、例えば癌肉腫、リンパ様組織型、小胞の細網、細胞肉腫およびホジキン病があるが、これらに限定されない。式（１）または（２）の化合物での治療が特に好ましい腫瘍性疾患には癌腫および腺癌、特に胸部、前立腺および肺の癌がある。プロテインキナーゼＣを阻害するのに有効な式（１）または（２）の化合物の量は患者に１回または多数回投与して腫瘍の成長を制御するのに、またはこのような治療を施さない場合よりも患者の生存率を高めるのに有効な量を意味する。本明細書で使用される腫瘍の「成長を制御する」とはその成長および転移の減速、中断、阻止または停止を意味し、必ずしも腫瘍を完全に除去することを示しているわけではない。
本明細書で使用される「C1-5アルキレン」なる用語は１〜５個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状の飽和ヒドロカルビルジイル基を意味する。本用語の範囲にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、sec−ブチレン、ｎ−ペンチレンなどが含まれる。
本明細書で使用される「C1-5アルキル」なる用語は１〜５個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状の飽和ヒドロカルビル基を意味する。本用語の範囲にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが含まれる。
本明細書で使用される「C1-4アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子からなる直鎖状または分枝状の飽和ヒドロカルビル基を意味する。本用語の範囲にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルなどが含まれる。
本明細書で使用される「PyBOP」なる用語、すなわちベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートは式
Figure 0003897363
のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
製剤：
式（１）または（２）の化合物は式（１）または（２）の化合物を製薬上許容しうる担体または賦形剤と合することにより製造される医薬組成物または薬剤の形態で投与することができ、その比率および性質は選択された投与経路および標準的な製薬実務により決定される。
本発明の医薬組成物は製薬分野でよく知られている方法により製造される。担体または賦形剤は活性成分のビヒクルまたは媒質として働く固体状、半固体状または液状物質である。適当な担体または賦形剤は当該技術分野でよく知られている。医薬組成物は経口、吸入、非経口または局所使用に適合させることができ、そして錠剤、カプセル剤、エアゾル剤、吸入剤、坐剤、液剤、懸濁液、散剤、シロップ剤などの形態で患者に投与することができる。本明細書で使用される「医薬用担体」なる用語は１種以上の賦形剤を包含する。
本発明の化合物を製剤化する場合、経口、非経口および皮下経路により有効に阻害する量を確実に生体内で利用できるように注意する必要がある。例えば、有効な投与経路には皮下、筋肉内、経皮、鼻内、経腸、植込錠からの放出、ならびに活性成分および／または組成物の組織または腫瘍部位への直接注入がある。適当な医薬用担体および製剤化技術は「レミントンの製薬学」（Mack出版社）に記載されている。
経口投与の場合、本化合物は不活性希釈剤または可食性担体（複数可）を使用して、またはそれらなしで固体状または液状製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはさらに１種以上の次の補助剤；微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルシン酸（alsinic acid）、プリモゲル（登録商標）、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（登録商標）のような潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素のような滑剤；スクロースまたはサッカリンのような甘味剤；およびペパーミント、サリチル酸メチルまたはフルーツフレーバーのような芳香剤を含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、それはさらにポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有してもよい。使用される物質は製薬上純粋であり、使用量において非毒性でなければならない。これらの製剤は少なくとも0.05重量％の式（１）または（２）の化合物、すなわち活性成分を含有するが、特定の形態に応じて変動することもでき、好都合には投与単位の0.05〜約90重量％である。組成物中に存在する活性成分の量は投与するのに適した単位投与形態が得られるような量である。
非経口投与の場合、式（１）または（２）の化合物は溶液または懸濁液中に混和することができる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有するが、その重量の0.1〜約50％の範囲で変動する。このような組成物中で存在する活性成分の量は適当な投与量が得られるような量である。
溶液または懸濁液はさらに式（１）または（２）の化合物の溶解度および他の性質に応じて１種以上の次の補助剤；注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張度調整剤を含有してもよい。非経口製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたはバイアルに封入することができる。
本化合物は皮膚パッチ、デポ注射剤、または活性成分の持続した放出を可能にするような方法で製剤化することができる移植製剤の形態で投与することができる。活性成分はペレットまたは小シリンダーに圧縮し、デポ注射剤または植込錠として皮下的または筋肉内的に投与することができる。植込錠は生分解性ポリマーおよび合成シリコーンのような不活性物質を使用することができる。さらに、適当な医薬用担体および製剤化技術は「レミントンの製薬学」のような標準テキストに記載されている。
化学合成：
本発明の二塩基性フルオレノン化合物の合成において、出発化合物は知られており、またMeyersおよびMihelichのJ. Amer. Chem. Soc.，97（25），7383（1975年）に記載の方法と組み合わせたMeyersらのJ. Org. Chem.，39（18），2787（1974年）に記載の方法のような知られている技術により製造することができる。
下記の実施例は利用できる文献を一部修正して行った特定の合成を示す。
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スキーム１はジアルコキシオキサゾリン〔１〕から出発する、すべての二塩基性および特定の一塩基性化合物を含む幾つかの本発明の化合物の合成を示す。ジアルコキシオキサゾリン〔１〕において、OR′はスキーム１に示したように３、４または５−位に存在し、R′は直鎖状または分枝状のC1-4アルキル基である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどであるが、メチルおよびイソプロピルが好ましい。R′はビフェニルオキサゾリン〔３〕を生成するハロ−フェニルエーテル〔２〕のグリニヤール試薬との反応により容易に除去されるように選択される。反応は上記のMeyersおよびMihelichのJ. Amer. Chem. Soc.に記載の反応に従って行うことができる。ハロ−フェニルエーテル〔２〕において、Ｘは典型的なグリニヤールハロゲン、例えばブロモ、クロロ、ヨードなどであるが、ブロモが好ましい。OR″はマグネシウム置換基に対してオルト、メタまたはパラ−位に存在し、R′がメチルおよびｎ−プロピルであるのが好ましいOR′について記載したものと似た範囲の基を示す。化合物〔１〕および〔２〕は典型的なグリニヤール条件（無水溶媒）下、反応体およびビフェニルオキサゾリン生成物が共に可溶性であり、非反応性である溶媒中で反応させる。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、グリム、ジクリムなどである。
次に、ビフェニルオキサゾリン〔３〕は２つの方法の何れか一方によりビフェニル酸〔５〕に変換される。第１の方法は変換が酸を加え加熱することにより１段階で行われ、二塩基性化合物の製造において選択される好ましい方法である。また、R′およびR″が共にメチルである場合のようにOR′およびOR″のエーテル結合が酸加水分解の影響を比較的受けない場合、酸加水分解による変換を採用することもできる。別法として、変換はLaddらのJ. Med. Chem. 29（10），1904（1986年）に記載のような塩基加水分解により行うことができる。これは最初に例えば沃化メチルを用いてメチル化して第４アンモニウム塩〔４〕を生成し、次に相当するビフェニル酸〔５〕を得るのに適した条件下塩基で加水分解することにより行われる。例えば、水酸化ナトリウムおよびメタノールを使用し、その後酸性にすることができる。
次に、ビフェニル酸〔５〕はOR′およびOR″アルコキシ置換基の位置に応じて処理される。〔５〕の環ＡおよびＢがそれぞれ〔７〕の環ＣおよびＤに相当する場合、1,5（副生成物）、2,5または3,5−フルオレノン〔７〕はルートＡに従って製造され、そして4,5および1,5（主生成物）−フルオレノン〔７〕はルートＢに従って製造される。例えば、ルートＡはOR″が4′または3′−位に存在するビフェニル酸〔５〕に適用され、ルートＢはOR″が2′または3′−位に存在する置換基である場合に使用される。R′Oは３、４、５または６−位に存在する。R′OおよびR″Oの一方の置換基の位置は下記のように他方の位置に影響を与える。
さらに、化合物〔７〕はR′およびR″の代わりにそれぞれR1およびR2で表示される。化合物〔５〕の６−位は必ずしも化合物〔７〕の５−位に相当するとは限らず、2′−位もまた〔７〕の５−位になると考えられるため、こう表示される。結果として、R1はR′またはR″であり、R2はR″またはR′であり、このことは〔５〕の環Ｂもまた〔７〕の環Ｃに相当し、環Ａは環Ｄに相当することを意味する。例示のために、1,5−フルオレノン〔７〕は3′,6または2′,3−置換ビフェニル酸〔５〕から生成させる。しかしながら、化合物〔７〕の５−位はアルコキシ置換基を有するため、R1Oがビフェニル酸〔５〕のＡ環の６−位以外で置換される場合、R2Oは常に2′−位に存在し、ルートＢに従う必要があることは理解されよう。例えば、2,5−フルオレノンは4′,6−ビフェニル酸〔５〕からルートＡを経て、または2′,4−ビフェニル酸〔５〕からルートＢを経て生成することができる。
ビフェニル〔５〕のパラまたは4′−置換Ｂ環は適当なフリーデル・クラフツ条件下で、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、PCl5、次に四塩化スズ（好ましい）、TFAAなどにより環化してパラまたは２−置換フルオレノン〔７〕を生成する。適当なフリーデル・クラフツ条件の厳密な選択および反応パラメーターは当業者により容易に決定される。ビフェニルのメタまたは3′−置換Ｂ環にこれらの適当なフリーデル・クラフツ条件を適用すると、３−置換生成物が定量的に過剰な１および３−置換フルオレノン〔７〕の混合物を生成する。
J. FuらのJ. Org. Chem., 56（5）, 1983（1991年）に記載のように、カルボキサミド〔６〕は位置特異的に環化して3′−置換ビフェニル酸〔５〕等価体から１−置換フルオレノン〔７〕を生成する。さらに、2′−置換ビフェニル酸は典型的なフリーデル・クラフツ条件だと所望のフルオレノンの代わりにビフェニルピランを生成するため、カルボキサミドのLDA縮合〔ルートＢ〕により環化してフルオレノンとしなければならない。T. SalaおよびM.V. SargentのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2593（1979年）；M.V. SargentのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2553（1987年）。
本発明者らは、カルボキサミド中間体〔６〕が上記のSargentの文献に記載のようにして（塩化チオニルを使用してビフェニル酸〔５〕から製造した）酸塩化物をすぐに過剰の式HN（R6）（R7）（式中、R6およびR7は上記で定義された通りであり、好ましくはR6およびR7はエチルである）のアミンと反応させることによりビフェニルピランの有意な生成を伴うことなく製造できることを見い出した。酸塩化物、続いてカルボキサミドは系中で生成させることができ、その後カルボキサミドを単離し、LDAと反応させてフルオレノン〔７〕を得る。
本発明者らはまた、カルボキサミド中間体〔６〕がビフェニル酸〔５〕をすぐにByBOP（ノバ バイオケム社製）と式HN（R6）（R7）（式中、R6およびR7は上記で定義された通りでありる）のアミン、および酸スカベンジャーとして働くトリ−（C1-5アルキル）アミンの存在下で反応させることにより製造できることを見い出した。反応は典型的に適当な有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは四塩化炭素のような塩素化炭化水素；1,2,4−トリクロロベンゼンのような塩素化芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン；あるいはベンゼンのような芳香族溶媒中で行われ、塩化メチレンが好ましい溶媒である。適当なトリ−（Ｃ1-5アルキル）アミンの例はトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどであり、好ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。反応は典型的に６〜25時間行われる。カルボキサミド中間体〔６〕は適当な方法、例えば濾過、蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーにより単離および精製される。
次に、フルオレノン〔７〕は本発明の二塩基性化合物を製造する場合は完全に、または一塩基性フルオレノン化合物が望ましい場合は選択的に脱アルキルして５−フェノール〔８〕を与えることができる。R″′はR2またはＨとして定義される。二塩基性フルオレノンを得る場合のような完全脱アルキルにおいて、R″′は水素である。脱アルキル条件はR1およびR2に応じて変わり、当業者によく知られている。例えば、完全脱アルキルは臭化水素を使用し、氷酢酸中で加熱することにより行うことができる。メトキシ基はジフェニルホスフィンおよびｎ−ブチルリチウムにより選択的に脱アルキル化することができ、またイソプロポキシ基は三塩化ホウ素により脱アルキル化することができる。R.E. IrelandおよびD.M. Walbaの「有機合成」、56，第44頁（1977年）；T. SalaおよびM.V. SargentのJ. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2593（1979年）。次に、５−フェノール〔８〕はFlemingらの米国特許第3,592,819号およびAndrewsらのJ. Med. Chem. 17（8），882（1974年）に開示されているように式X-R5-N（R4）2の試薬でアルキル化することができる。前記式において、Ｘはハロゲンであり、R5はC1-5アルキレンであり、そしてR4はC1-3アルキルであるか、あるいは両方のR4が結合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノを形成する。典型的に、アルキル化反応はナトリウムメトキシドの存在下、クロロベンゼンおよびメタノール中で行われ、フルオレノン〔10〕生成物を与える。
別法として、カルボキサミド中間体〔６〕はスキーム１Ａに従って製造することができ、特に断りがなければスキーム中の各置換基は上記で定義された通りである。
Figure 0003897363
スキーム１Ａにおいて、酸〔6a〕はスキーム１のルートＢに記載の方法に従ってPyBOPおよび適当なトリ−（C1-5アルキル）アミン、特にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）を使用して式HN（R6）（R7）（式中、R6およびR7は上記で定義された通りである）のアミンと周囲温度で縮合させてアミド〔6b〕を与える。反応は好ましくは上記のような適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの存在下で行われる。次に、アミド〔6b〕をスズキカップリング反応によりアリールボロン酸〔6c〕と結合させてカルボキサミド中間体〔６〕を得る。N. MiyauraらのJ. Org. Chem. 51, 5467〜5471（1986年）；Y. HoshinoらのBull. Chem. Soc. Japan, 61, 3008〜3010；N. MiyauraらのJ. Am. Chem. Soc. 111, 314〜321（1989年）；W.J. ThompsonらのJ. Org. Chem. 53, 2052〜2055（1988年）；並びにT.I. WallowおよびB.M. NovakのJ. Org. Chem. 59, 5034〜5037（1994年）。
例えば、アミド〔6b〕を適当なアリールボロン酸〔6c〕と接触させる。スズキカップリング反応は適当な溶媒、例えば1,2−ジメトキシエタン（グリム）中で行われる。反応は約1.1〜約３モル当量の適当なアリールボロン酸を使用して行われる。反応は約１〜約３モル当量の適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われる。カップリングは適当なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム〔Pb（PPh3）4〕を使用して行われる。カップリングは０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる。スキーム１Ａに示したカップリング反応は６時間〜14日間の反応時間を要する。カルボキサミド中間体〔６〕は当該技術分野でよく知られている方法を使用して単離および精製される。これらの方法には抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶がある。
適当なアリールボロン酸〔6c〕は当該技術分野でよく知られ、理解されている方法および手順により製造される。W.J. ThompsonおよびJ. GaudinoのJ. Org. Chem., 49, 5237〜5243（1984年）。アリールボロン酸はスズキカップリング反応でうまく働かないそれらの相当する無水物を不純物として含むことが多い。好ましくない量の無水物を不純物として含む物質は加水分解によりその相当する酸に変換することができる。必要ならば、加水分解は簡単に水中で沸騰させ、濾過によりアリールボロン酸を回収することにより行われる。
Figure 0003897363
スキーム２に出発物質ジアルコキシオキサゾリン〔１〕の製造を例示する。A1はスキーム６Ａで定義される通りである。ルートＣにおいて、アルドリッチ化学社のような一般の化学薬品メーカーから入手できるジフェノール酸〔12〕はメタノール性塩化水素中でジフェノールメチルエステル〔13〕に変換される。何れかの既知の方法が行われ、例えばジフェノール〔12〕の沸騰メタノール溶液を塩化水素で飽和させる。KingらのJ. Chem. Soc., 4206(1955年）。次に、ジフェノールメチルエステル〔13〕は例えばアルキル部分が前記で定義されたようなR′により表されるハロアルカンと当該技術分野で知られている典型的な条件および溶媒下で反応させることによりジアルキルメチルエステル〔14〕にアルキル化される。ハロゲンもまたアルキル置換反応において典型的に使用されるもの、例えばブロモ、クロロ、ヨードであってよい。全範囲のR′について上記のアルキル化法を使用できるが、本発明者らはR′がイソプロピルのような酸感受性基である場合、特に好ましいことを見い出した。ジアルキルメチルエステル〔14〕を水素化ナトリウムの存在下、適当な非反応性溶媒中で２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールと反応させてヒドロキシアミド〔15〕を得る。例えば、Doddらの「合成通信」、23（7），1003（1993年）はトルエン中の炭酸カリウムの存在下でのアルキル化（スキーム２の〔13〕の〔14〕への変換に相当する）、およびその後のテトラヒドロフラン中のアミノアルコールを用いたアミド化を開示している。次に、ヒドロキシアミド〔15〕は何れかの知られている手段によりジアルコキシオキサゾリン〔１〕に変換することができる。例えば、Sargentの文献に開示されているように塩化チオニルを使用することにより、またはDoddらの文献に記載のようにそれぞれ２モル当量のトリフェニルホスフィンおよびＮ−（1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−4′−ジメトキシメチルベンズアミド（DEAD）を使用して変換される。
スキーム２のルートＤはR′がメチルであるジアルコキシオキサゾリン〔１〕の簡易化した製造工程を示す。ジメトキシ安息香酸〔16〕がすでに容易に入手可能（アルドリッチ化学社から）な場合、ビフェノール酸〔12〕からメチルエーテルを生成してそれらを合成する必要はない。ジメトキシ安息香酸〔16〕を塩化チオニルと反応させることにより酸塩化物に変換し、次に少なくとも２モル当量の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールと反応させてジメトキシカルボキサミド〔17〕を得る。次に、ジメトキシカルボキサミド〔17〕は塩化チオニルと反応させることによりジアルコキシオキサゾリン〔１〕に変換することができる。オキサゾリン〔１〕の生成はまた、塩化オキサリル、塩化ホスホリルおよび他の縮合試薬、例えばフリーデル・クラフツ触媒などが媒介することができる。
Figure 0003897363
スキーム３はハロ−ジアルキルフェニルエーテル〔21〕、および本発明のジアルコキシ置換−塩基性フルオレノン化合物を製造するために使用される出発化合物であるその相当するグリニヤール試薬〔22〕の製造を示す。Ｘはスキーム１で定義された通りである。スキーム１で使用されるモノアルキル置換エーテル〔２〕は相当するハロ−フェノールを知られているようにアルキル化することにより製造できる。ジアルキルエーテル〔21〕の製造において、ヒドロキシ基の選択的なアルキル化によるハロ−ビフェノール〔18〕のハロ−ジアルコキシフェニルエーテル〔21〕への変換の反応条件もまた当該技術分野で知られている。例えば、BoseらのJ. Am. Chem. Soc., 113, 9293（1991年）に記載のように、ハロ−ジフェノール〔18〕は炭酸カリウムの存在下、アセトン、２−ブタノンなどのような不活性溶媒中で塩化スルホニルパラ−トルエンを用いてアルキル化することにより保護される。次に、保護フェノールをハロゲン部分が前記で定義された通りであり、アルキル部分がR2により定義される適当なハロ−アルキル化合物と反応させて保護ハロ−フェニルアルコキシエーテル〔19〕を生成する。その後、保護エーテル〔19〕を最初に塩基性、次に酸性条件により脱保護してアルコキシフェノール〔20〕を得る。例えば、水性エタノール中の水酸化カリウム、次に酢酸で処理する。次に、アルコキシフェノール〔20〕をスキーム１のアルキル化と同様の条件下でアルキル化（アルキルはR3により定義される）してハロ−ジアルコキシフェニルエーテル〔21〕を得る。R3はR1およびR2と同様に定義される。ハロ−ジアルコキシフェニルエーテル〔21〕は知られているようにしてジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適当な非反応性溶媒中でマグネシウムと反応させることによりグリニヤール等価体〔22〕に変換することができる。
Figure 0003897363
スキーム４は本発明のトリアルコキシ置換５−フルオレノンの好ましい合成の第１部を示す。スキーム１のルートＢと似ており、それと同じ試薬を多く使用するが、（モノアルコキシグリニヤール試薬〔２〕とは異なって）スキーム３で製造されるハロ−ジアルコキシフェニルエーテルグリニヤール試薬〔22〕を使用し、R1をイソプロピルに限定することが主に異なる。R2およびR3は前記で定義された通りであり、反応条件も同様である。相当する反応条件を示すために、スキーム４の化合物はスキーム１と同様に（「ａ」をつけて）表示する。
Figure 0003897363
スキーム５は本発明のトリアルコキシ置換５−フルオレノンの合成の第２部を示す。トリ−エーテル〔28〕を２つの方法で変形して本発明の化合物を得ることができる。スキーム５のルートＥでは上記のSargentの文献に記載のようにして塩化メチレンのような適当な非反応性溶媒中の三塩化ホウ素で処理することにより５−イソプロポキシ基を選択的に脱アルキル化して５−フェノール〔29〕を生成する。次に、５−フェノール〔29〕をクロロベンゼンおよびナトリウムメトキシドの存在下で式X-R5-N（R4）2（式中、Ｘ、R5およびR4はスキーム１で定義された通りである）の化合物によりアルキル化して2,4−ジアルコキシ−５−アルコキシ−ジアルキルアミン〔30〕を得る。これは最終化合物であると共に、１−ニトロ化合物〔32〕の中間体である。化合物30を−70℃（周囲温度まで加温する）で塩化メチレン中のニトロニウムテトラフルオロボレートによりニトロ化して１−ニトロ化合物〔32〕を得る。次に、１−ニトロ化合物〔32〕を当該技術分野で知られている有効な手段により１−アミン〔33〕に還元する。エタノール中の塩化第一スズが好ましい。他の還元系には例えば、化学的に１）酢酸中の亜鉛金属、２）塩化アンモニウムが存在する、または不在であるメタノール中の亜鉛金属、および３）エタノール中の鉄および酢酸がある。
スキーム５のルートＦは１−アミンの新規な合成を示す。本発明者らはニトロ化工程を最初に行う場合、ニトロニウムテトラフルオロボレートをトリ−エーテル〔28〕に適用するとニトロ化と共に５−イソプロポキシ基を選択的に脱アルキル化してニトロ−フェノール〔31〕を生成することを見い出した。この反応の条件はルートＥで使用されるものと同様である。ルートＥと比較して合成工程が少ないため、ルートＦが好ましい。次に、ニトロ−フェノール〔31〕を前記と同様の条件下で適当な２−クロロエチル−ジアルキルアミンによりアルキル化して１−ニトロ化合物〔32〕を得る。例示したように１−ニトロ化合物はルートＥおよびＦが一点に集まる所であり、その後ルートＥで説明したように１−アミンに還元される。
別法として、本発明の2,5−二塩基性フルオレノン化合物はFlemingらの米国特許第3,592,819号およびAndrewsらのJ. Med. Chem., 17：8, 882（1974年）に記載の方法により得ることができる。それらの文献の中で、これらの化合物は相当する2,5−ジニトロ化合物の還元、ジアゾ化および加水分解的置換により得られた。ジニトロ化合物は知られているようにしてフルオレノンをニトロ化することにより得ることができる。
さらに、適当な2,5−ジメトキシフルオレン−９−オンをスキーム１Ａに従って製造して構造式〔６〕の適当な中間体を得、次にスキーム１に従って所望の最終生成物を得ることができる。
スキーム６Ａはジアルコキシオキサゾリン〔１〕またはトリアルコキシオキサゾリン〔34〕から出発する本発明の二塩基性アルコキシ化合物の合成を示す。スキーム６Ａは化合物３〜７の合成を記載しているスキーム１に似ており、同様の反応条件をここで使用することができる。R1、R2、R6、R7、R′およびR″はスキーム１で定義された通りである。R8はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルである。A1およびA2は化合物40のR8Oを得るための別ルートを意味する。すなわち、R8Oは除去されるR′O置換基のオルト位にあるアルコキシ置換基（A1）から得られるか、またはフェニル−マグネシウム結合のオルト位にあるアルコキシ置換基（A2）から得られる。A1およびA2は互いに排他的である。すなわち、A1が存在する時、A2は存在せず逆もまたそうである。
Figure 0003897363
スキーム６Ｂはトリアルコキシフルオレノン〔40〕から出発するスキーム６Ａの合成の続きである。試薬および反応条件はスキーム５で使用されるものと同様である。スキーム５のルートＦはスキーム６ＢのルートＨと似ており、同様の試薬および反応条件を使用する。スキーム５はルートＥはスキーム６ＢのルートＧと似ており、相当する試薬および反応条件を使用する。スキーム５と類似の化合物はスキーム５の化合物の番号に「ａ」を付けて表示する。スキーム６Ｂの化合物はさらに、それら自身の新しい番号で表示する。スキーム６Ａおよび６Ｂ全体にわたって、変数の意味は前記で定義された通りである。
Figure 0003897363
本発明の化合物の例としては次の化合物が挙げられる：
3,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（４−ジエチルアミノ−ｎ−ブトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（４−ジエチルアミノ−ｎ−ブトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（ピロリジニル−メトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（ピロリジニル−メトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピロリジニル−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（４−ピロリジニル−ｎ−ブトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（４−ピロリジニル−ｎ−ブトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（ピペリジニル−メトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（ピペリジニル−メトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−（４−ピペリジニル−ｎ−ブトキシ）−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（４−ピペリジニル−ｎ−ブトキシ）−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−〔（モルホリノ−４−イル）−メトキシ〕−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔（モルホリノ−４−イル）−メトキシ〕−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロピキシ〕−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−フルオレン−９−オン
3,5−ビス−〔４−（モルホリノ−４−イル）−ｎ−ブトキシ〕−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔４−（モルホリノ−４−イル）−ｎ−ブトキシ〕−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
1,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔3−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロピキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（２−ピペリジニル−エトキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−2,5−ビス−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−プロポキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−プロポキシ）−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−２−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−プロポキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ〕−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−２−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピペリジニル−エトキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピペリジニル−エトキシ）−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−５−エトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピペリジニル−エトキシ）−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−５−プロポキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピロリジニル−エトキシ）−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピペリジニル−エトキシ）−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−（２−ピペリジニル−プロポキシ）−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
４−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−５−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−エトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−メトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピロリジニル−プロポキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（２−ピペリジニル−エトキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−（３−ピペリジニル−プロポキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
５−〔３−（モルホリノ−４−イル）−プロポキシ〕−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−エトキシ−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−エトキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−エトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−４−エトキシ−４−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−４−プロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−メトキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−４−ｎ−ブトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−プロポキシ−４−エトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−メトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−2,4−ジエトキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−（２−ピリジニル−エトキシ）−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
１−アミノ−５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−2,4−ジプロポキシ−フルオレン−９−オン
本発明の使用法の化合物の例としては次の化合物が挙げられる：
上記で列挙したすべての化合物、および
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（２−ジプロピルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
2,5−ビス−（３−ジプロピルアミノ−プロポキシ）−フルオレン−９−オン
実施例全体にわたって次の定義を使用する：
室温または周囲温度＝18℃〜25℃
一晩＝８〜12時間
ブライン＝飽和塩化ナトリウム（NaCl）水溶液
THF＝テトラヒドロフラン LDA＝リチウムジイソプロピルアミン
MgSO4＝硫酸マグネシウム EtOAc＝酢酸エチル
CH2Cl2＝酸化メチレン NH4Cl＝塩化アンモニウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
参考文献が特記されている場合、それらは参照により本明細書に加入されると解される。
Ｉ．二塩基性フルオレノン：
実施例 １
次の実施例１Ａ−１Ｄの合成をMeyers, A.I.およびMihelitch E.D.のJ. Am. Chem. Soc., 97, 7383（1975年）に従って行なった。
実施例 １Ａ
２−（2,3−ジメトキシ−フェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
室温で塩化チオニル（66ml、107.6ｇ、0.9モル）を2,3−ジメトキシ安息香酸（54.63ｇ、0.3モル）に滴加し、塩化ベンゾイルの生成が終了するまで一晩撹拌した。回転蒸発器において過剰の塩化チオニルおよび発生したすべての気体を除去した。さらにトルエンを加えて反応容器から残留の塩化チオニルを除去した。先に生成した塩化2,3−ジメトキシベンゾイルを塩化メチレン（150ml）に溶解し、反応温度を10℃以下に維持しながら０℃のクロロホルム（150ml）中における２−アミノ−２−メチル−プロパノール（53.40ｇ、57.2ml、0.6モル）の撹拌溶液に加えた。添加終了後、一晩撹拌し、白色の固体として残留するアミノ−アルコールを濾過した。濾液を300mlの水で２回、洗浄および抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。ほぼ真空下に置いて生成物（Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル）−2,3−ジメトキシ−ベンズアミド）を固化した。さらに塩化チオニル（64ml）を加えると発熱反応が起こり、黄色の溶液が得られた。約１時間撹拌してから約500mlの無水ジエチルエーテルを加え、一晩撹拌してオキサゾリン生成物を塩酸塩として沈澱させた。先に加えたエーテルを反応溶液からデカントし、追加量（300ml）を加え、激しく撹拌した。残留する固体を冷エーテル：NaOH（80：20）の水溶液に取り、水相を確実に塩基性にした。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。残留するエーテルを除去し、ほぼ真空下で乾燥して表題化合物を得た。収量43.1ｇ（61％）、融点48〜50℃（オフホワイト色の結晶）。本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 １Ｂ
２−（6,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
約45mlのジエチルエーテル中におけるマグネシウム（5.5ｇ、0.22モル）の溶液を調製し、４−ブロモアニソール（41.1ｇ、27.5ml、0.22モル）を撹拌しながら滴加した。緩やかに加熱し、必要に応じて沃素および／または1,2−ジブロモエタンを加えて反応を開始させた。還流を維持するのに十分な速度で４−ブロモアニソールの添加を続けた。添加終了後、さらにエーテル（100ml）を加え、約１時間加熱還流した。室温まで冷却し、90mlのTHFに溶解した２−（2,3−ジメトキシ−フェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（17.6ｇ、0.075モル）を滴加し、一晩撹拌すると発熱反応が起こり、暗褐色の溶液が得られた。150mlの塩化アンモニウムで急冷した。有機相を分離し、水相を100mlのTHFで抽出した。合一した有機相を200mlのブラインで２回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させて濃い黄色の半固体を得た。10％HCl（30mlの濃塩酸を120mlに希釈した）に溶解し、100mlのエーテルで２回洗浄した。表題化合物の塩酸塩が水層中で沈澱した。水層および固体を50％NaOH溶液で塩基性にした。250mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させて24.2ｇ（0.08モル）の表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ1.43（s, 6H），3.89（s, 3H），3.86（s, 3H），4.66（s, 2H）,7.05（d, 2H），7.22（d,2H），7.48（dd, 2H），7.60（dd, 1H）。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 １Ｃ
2,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
２−（6,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（24.2ｇ、0.08モル）および4.5Ｎ塩酸（750ml）を合し、撹拌しながら一晩加熱還流した。撹拌しながら室温まで冷却した。得られた褐色の固化油状物を焼結ガラスを通して濾過し、100mlの水で３回洗浄し、空気乾燥した。ペステル（pestel）に移し、粉砕して淡褐色の粉末にし、6,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（16.4ｇ、77％）を得た。
300mlの無水塩化メチレン中における6,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（15.5ｇ、0.060モル）の懸濁液をアルゴン下、室温で調製した。塩化チオニル（6.5ｇ、0.078モル、4.0ml）を滴加し、約１時間加熱還流して確実に酸塩化物に変換した。０℃まで冷却し、確実に温度を０〜５℃に維持しながら塩化スズ（SnCl4、20.6ｇ、0.079モル、9.1ml）を滴加した。添加終了後、０℃で２時間撹拌を続けた。暗色の反応混合物を氷上に注ぐとオレンジ色に変わった。有機物を分離し、水相を200mlの塩化メチレンで２回抽出した。必要ならば、さらに塩化メチレンを加えてすべての固体を溶解した。合した抽出物を200mlのNaHCO3で２回洗浄した。ブラインで再び洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。短路クロマトグラフィーにより濾過し、塩化メチレンで溶離してベースラインの物質を取り出した。収量9.0ｇ、62％。
酢酸エチルから再結晶して赤味がかったオレンジ色の固体2,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オンを得た。融点125〜127℃。
実施例 １Ｄ
2,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オン
50mlの氷酢酸中における2,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン（7.5ｇ、0.031ミリモル）の溶液を調製し、80℃に加温した。フルオレノンがすべて溶解してから、150mlの臭化水素（48％溶液）を加えた。加熱還流を続け、生成した沈澱物を再溶解し、一晩還流した。室温まで冷却し濾過した。濾液を水で洗浄した。固体を酢酸エチルに取り、蒸気浴で加熱して溶解した。短カラムのシリカを通して濾過し、熱酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶出液を回転蒸発器で濃縮して暗赤色の固体を得た。熱塩化メチレン中で加熱して不要な固体を溶解し、濾過して2,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オンを得た。融点298〜301℃分解（収量9.4ｇ、97％）。
実施例 ２
2,5−ビス〔（２−ジエチルアミノ）エトキシ〕−フルオレン−９−オン
実施例 ２Ａ
N,N−ジエチル−２−ブロモ−５−メトキシベンズアミド
CH2Cl2（80ml）中における２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（2.31ｇ、0.010モル）およびPyBOP（5.20ｇ、0.010モル）の撹拌懸濁液に、ジエチルアミン（0.951ｇ、0.013モル）を周囲温度で加えた。溶液を僅かに加温すると褐色に変わった。褐色の溶液にジイソプロピルエチルアミン（8.83ml、0.022モル）を加え、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（100ml）、５％HCl（２×100ml）、NaHCO3（２×100ml）で抽出し、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濾液を蒸発させて褐色の油状物を得た。EtOAc−ヘキサン（４：６）で溶離する油状物のクロマトグラフィーにより2.45ｇ（90％）の表題化合物を淡黄色の液体として得た。Rf＝0.24（EtOAc−ヘキサン ４：６）；
1H NMR（CDCl3）d 7.40（1H, d），6.79（1H, s），6.77（1H, d），3.78（4H, m），3.41-3.28（1H, m），3.18-3.15（2H, m），1.27（3H, s），1.08（3H, s）。
実施例 ２Ｂ
N,N−ジエチル−6,4−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド
DME（50ml）中における２−ブロモ−５−メトキシ−ジエチルベンズアミド（2.43ｇ、8.2ミリモル）の撹拌溶液にPd（PPh3）4（0.55ｇ、0.5ミリモル）、２−メトキシフェニルボロン酸（1.52ｇ、10ミリモル）およびNa2CO3（２Ｍ、7.0ml）をそれぞれ周囲温度で加えた。得られた混合物を加熱し、アルゴン雰囲気下で還流しながら７時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、EtOAc−ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにより表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。再結晶（シクロヘキシル）により白色の板状晶1.91ｇ（69％）を得た。融点117〜118℃。
元素分析値（C19H23NO3として）：
計算値：Ｃ％ 72.82 Ｈ％ 7.40 Ｎ％ 4.47
実測値：Ｃ％ 72.57 Ｈ％ 7.34 Ｎ％ 4.41
実施例 ２Ｃ
2,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
−50℃で無水THF（20ml）中における蒸留したばかりのジイソプロピルアミン（1.90ml、13.5ミリモル）の撹拌溶液にn-BuLi（2.5M、5.5ml、13.5ミリモル）を加えた。溶液を０℃に加温し、すぐに−20℃まで冷却し、THF（20ml）中のN,N−ジエチル−6,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−ジエチルカルボキサミド（1.70ｇ、5.4ミリモル）を滴加した。得られた溶液を一晩撹拌した。赤色の反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留固体を再結晶（CH3OH）して表題化合物を赤色の針状結晶として得た。融点125〜127℃。
実施例 ２Ｄ
2,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オン
氷酢酸（50ml）中における2,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン（0.031ミリモル）の溶液を調製し、80℃に加温した。臭化水素（150ml、48％溶液）を加え、実施例１Ｄに記載の方法に従って製造して2,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オンを得た。
実施例 ２Ｅ
2,5−ビス〔（２−ジエチルアミノ）エトキシ〕−フルオレン−９−オン
Andrews, FlemingらのJ. Med. Chem. 17（8），882（1974年）に記載の方法と同様にした：0.138ｇのNaを5.0mlの乾燥CH3OHと反応させることによりNaOCH3溶液を調製した。この溶液に、クロロベンゼン（20.0ml）に溶解した2,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン（高真空下、100℃で一晩乾燥した）を加えた。撹拌反応混合物をアルゴン雰囲気下でメタノールが蒸発する（130℃）まで加熱した。1.8ｇ（10.4ミリモル）の２−クロロエチルジエチルアミン塩酸塩をNaOH水溶液で塩基性にし、クロロベンゼン（20.0ml）で抽出し、MgSO4で乾燥し、デカントすることにより２−クロロエチルジエチルアミンの遊離塩基を調製した。得られた暗褐色の反応混合物を加熱し、一晩還流しながら撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１％NaOH（100ml）に注ぎ、CH2Cl2（100ml）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、濾液を回転蒸発器で蒸発させた。得られた暗褐色の油状物を乾燥Et2O（50ml）に溶解し、濾過した。濾過器を追加の乾燥Et2O（100ml）で洗浄した。この溶液にエーテル性HClをアルゴンブランケット下で加えた。沈澱した塩酸塩（CH3OH／EtOAc）を再結晶して表題化合物をオレンジ色の固体として得た。0.94ｇ（75％）、融点235〜237℃。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ３
3,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フルオレン−９−オン
実施例 ３Ａ
２−（2,3′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
実施例１Ｂと同様にして、20mlの無水ジエチルエーテル中におけるマグネシウム（2.7ｇ、0.11モル）のグリニャール試薬を調製し、３−ブロモアニソール（20.6ｇ、0.11モル）を滴加して２−（2,3′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリンを得た。収量：12.5ｇ（100％）、EtOAc−ヘキサン ４：６、Rf＝0.26。
1H-NMR（CDCl3）δ1.20（6H, s, CH3），3.70（2H, s, CH2），3.77（3H, s OCH3），3.80（3H, s, OCH3），6.84-6.93（2H, m, Ar-H），6.94（1H, d, Ar-H），7.05（1H, d, Ar-H），7.26-7.38（3H, m, Ar-H）。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ３Ｂ
3,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン、1,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
実施例１Ｃと同様にして、２−（6,3′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（11ｇ、0.035モル）および4.5Ｎ塩酸（117mlを約350mlに希釈した）を合して8.2ｇ（91％）のカルボン酸（6,3′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸）を得た。
実施例１Ｃと同様にして、6,3′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（8.2ｇ、0.032モル）および塩化チオニル（3.3ｇ、0.04モル、2.1ml）を反応させ、次に塩化スズ（11.2ｇ、0.043モル）と反応させた。３日後、反応混合物をHCl水溶液で急冷した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。EtOAc／ヘキサンからの分別結晶によジメトキシ−フルオレン−９−オンの3,5−異性体（融点122〜124℃）および1,5−異性体（融点118〜121℃）を得た。収量：（3,5−異性体）：4.24ｇ、55％；（1,5−異性体）：0.73ｇ、0.5％。
1H-NMR（CDCl3）（3,5−異性体）δ3.74（3H, s,OCH3），3.79（3H, s, OCH3），6.80-6.89（3H, m, Ar-H），7.12（1H, d, Ar-H），7.27（1H, d, Ar-H），7.37（1H, 7.48（1H, d Ar-H）。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 3C1
3,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オン
実施例１Ｄと同様にして、25mlの氷酢酸中における3,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン（4.0ｇ、16.6ミリモル）の溶液を調製し、75mlの臭化水素と反応させて表題化合物を得た（融点301〜303℃（分解）；54％）。
実施例 3C2
1,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オン
実施例１Ｄと同様にして、15mlの氷酢酸中における1,5−ジメトキシ−フルオレン−９−オン（0.65ｇ、2.7ミリモル）の溶液を調製し、15mlの臭化水素と反応させて表題化合物を得た（融点236〜238℃（分解）、収量0.50ｇ、2.8ミリモル、87％）。
実施例 3D1
3,5−ビス〔（２−ジエチルアミノ）エトキシ〕−フルオレン−９−オン
８mlのメタノール中における3,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オン（1.06ｇ、５ミリモル）および24mlのクロロベンゼン中におけるナトリウムメトキシド（0.59ｇ、11ミリモル）の溶液を調製した。撹拌しながら加熱してメタノールを蒸発させた。これとは別に、15mlの塩化アミン（2.1ｇ、12ミリモル）水溶液をNaOH水溶液で塩基性にし、次に溶液が飽和し、アミンが沈澱するまで塩化ナトリウムを加えることにより２−クロロエチルジエチルアミン塩酸塩の遊離塩基を調製した。20mlのクロロベンゼンで２回抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。
メタノール性フルオレノン溶液の温度が130℃に達してから100℃に冷却し、上記で調製した遊離塩基の２−クロロエチル−ジエチルアミンを加え、撹拌を一晩続けた。混合物を200mlの１％水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、100mlのCH2Cl2で２回抽出した。MgSO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、溶媒を除去した。残留の溶媒を真空下で除去した。残留するオレンジ色の油状物をエーテルに取り、セライトを通して濾過した。沈澱物が生成するまでエーテル性塩化水素を加えた。ジエチルエーテルで洗浄し、オレンジ−黄色の固体をほぼ真空下で24時間、80℃で乾燥して表題化合物を得た。融点198〜201℃（分解）。収量1.27ｇ（52％）。
元素分析値（C25H34N2O3・2HCl・3H2Oとして）：
計算値：Ｃ％ 62.10 Ｈ％ 7.51 Ｎ％ 5.79
実測値：Ｃ％ 61.06 Ｈ％ 7.79 Ｎ％ 5.63
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 3D2
1,5−ビス〔（ジエチルアミノ）エトキシ〕−フルオレン−９−オン
実施例3D1と同様にして、４mlのメタノールおよび12mlのクロロベンゼン中における1,5−ジヒドロキシ−フルオレン−９−オン（0.5ｇ、2.3ミリモル）の溶液を調製し、次にナトリウムメトキシド（0.28ｇ、5.1ミリモル）を加えた。20mlのクロロベンゼン中における遊離塩基の２−クロロ−エチル−ジエチルアミン（1.1ｇ、６ミリモル）を加えた。常法に従って反応混合物を後処理して表題化合物を得た。融点180〜184℃（分解）。収量0.68ｇ、61％。
元素分析値（C25H34N2Cl3・2HCl・3H2Oとして）：
計算値：Ｃ％ 62.10 Ｈ％ 7.51 Ｎ％ 5.59
実測値：Ｃ％ 61.86 Ｈ％ 7.53 Ｎ％ 5.68
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ４
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例 ４Ａ
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
2,5−ジヒドロキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン（0.22ｇ、0.9ミリモル）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（1.7ｇ、0.10モル）およびナトリウムメトキシド（0.20ｇ、3.6ミリモル）を実施例９ｂに記載のようにして反応させて表題化合物を半水和物（0.10ｇ、22％）として得た。融点236〜238℃。
元素分析値（C26H36N3O4・2HCl・1/5・H2Oとして）：
計算値：Ｃ％ 60.39 Ｈ％ 7.49 Ｎ％ 5.42
実測値：Ｃ％ 60.24 Ｈ％ 7.36 Ｎ％ 5.39
構造式は
Figure 0003897363
である。
次の合成はM.V. SargentのJ. Chem. Soc. Perkin Trane. I, 2553（1987年）およびW. Wang, V. SnieckusのJ. Org. Chem., 57, 424（1992年）に記載の方法を修正して行なった。
実施例 ４Ｂ
2,5−ジヒドロキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン（デンジブシン）
THF（15.0ml）中の6,4′−ジイソプロピルオキシ−２−メトキシ−ビフェニル−２−ジエチルカルボキサミド（1.30ｇ、3.3ミリモル）をアルゴン下、−50℃でTHF（30ml）中におけるLDA（0.013モル）の撹拌溶液に滴加した。得られた淡黄色の溶液を周囲温度まで加温し、48時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液（30ml）で急冷し、THF（150ml）で希釈した。有機層を分離し、洗浄し、次にブラインで洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して赤色の油状物（1.07ｇ）を得た。EtOAc／ヘキサン（15：85）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより0.57ｇの表題化合物を赤色の固体として得た。融点71〜72℃。
実施例 ４Ｃ
6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−ジエチルカルボキサミド
塩化チオニル（0.1793ｇ、2.1ミリモル）をアルゴン雰囲気下でCH2Cl2（14.00ml）中における6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（0.315ｇ、0.9ミリモル）および1,2,4−トリメトキシベンゼン（0.1576ｇ、0.9ミリモル）の撹拌溶液に滴加した。得られた黄色の溶液を周囲温度で15分間撹拌し、次に41℃で15分間加熱した。得られた明褐色の溶液を氷浴で０〜５℃に冷却し、確実に温度を15℃以下に維持しながらジエチルアミン（0.848ｇ、11.6ミリモル）を滴加した。添加終了後、溶液を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。CH2Cl2（75ml）で希釈し、水（２×50ml）で抽出し、分離し、５％NaHCO3（２×50ml）で抽出し、分離し、ブライン（50ml）で洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン ４：６）により処理して表題化合物を白色の固体として得た。融点74〜75℃。
実施例 ４Ｄ
6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
20％NaOH（140ml）およびメタノール（140ml）中における２−（6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−オキサゾリニウムヨージド（13.20ｇ、0.0245モル）の溶液を調製し、一晩還流しながら撹拌した。得られた無色の溶液を沈澱し始めるまで回転蒸発器で濃縮した。得られた懸濁液を水で300mlに希釈し、濃HClで酸性にしてpH＝１とした。沈澱物をCH2Cl2（400ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、濃縮し、シクロヘキサン（〜175ml）から再結晶して表題化合物（7.10ｇ、84％）を得た。融点117〜119℃。
実施例 ４Ｅ
２−（6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−オキサゾリニウムヨージド
ヨードメタン（12.43ｇ、0.0875モル）を乾燥DMSO（30ml）中における２−（6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチルオキサゾリン（5.80ｇ、0.0146モル）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を約72時間撹拌し、次にエーテル（600ml）で希釈した。沈澱した固体を濾過により集め、CHCl3（400ml）で摩砕し、濾過した。不溶の固体を捨て、濾液を濃縮して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点213〜214℃。
実施例 ４Ｆ
２−（6,4′−ジイソプロピルオキシ−2′−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチルオキサゾリン
THF（30ml）中における２−（2,3−ジイソプロピルオキシ−フェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−オキサゾリン（8.74ｇ、0.030モル）を乾燥THF（175ml）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−イソプロポキシ−ベンゼン（7.35ｇ、0.030モル）およびマグネシウム（0.7240ｇ、0.030モル）から製造したグリニャール試薬に周囲温度で滴加した。添加終了後、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、分離し、ブラインで洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（EtOAc−ヘキサン；４：６）により処理して6.52ｇ（64％）を粘稠な液体として得た。Rf＝0.29。
次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ４Ｇ
３−メトキシ−４−ブロモフェノール
４−ブロモ−レゾルシノール（17.75ｇ、0.0896モル）および炭酸カリウム（K2CO3、80.0ｇ、0.58モル）をアルゴン下、アセトン（１ｌ）中で撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（17.12ｇ、0.0896モル）を加え、約20時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、沃化メチル（CH3I、34.20ｇ、15.00ml、0.24モル）を加えた。周囲温度まで冷却し、エーテル（800ml）で希釈し、セライトを通して濾過した。濃縮して31.70ｇの半固体を得、エタノール（１ｌ）と一緒に３ｌのフラスコに移し、８％水酸化カリウム水溶液（１ｌ）を加え、加熱し、すべての固体が溶液になるまで還流しながら撹拌した。アルゴン下で２時間加熱を続け、アルゴン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中、HOAc（100ml）で酸性にし、エーテル（３×400ml）で抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。得られた黄色の液体を真空下で一晩濃縮して18.0ｇ（99％）のロウ状固体の表題化合物を得た。
II．二塩基性アルコキシフルオレノン
実施例 ５
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例 ５Ａ
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例3D1と同様にして、10mlのクロロベンゼン中で５−ヒドロキシ−２−メトキシ−フルオレン−９−オン（0.35ｇ、1.5ミリモル）、３mlのメタノールおよびナトリウムメトキシド（0.12ｇ、2.1モル）を混合した。冷却後、別に製造した遊離塩基の２−クロロエチルジエチルアミンを加えて表題化合物の塩酸塩を黄−オレンジ色の粉末として得た。融点196〜199℃（分解）。収量0.387ｇ、72％。
元素分析値（C20H23NO3・HClとして）：
計算値：Ｃ％ 66.38 Ｈ％ 6.69 Ｎ％ 3.87
実測値：Ｃ％ 66.16 Ｈ％ 6.69 Ｎ％ 3.80
実施例 ５Ｂ
５−ヒドロキシ−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
０〜−５℃の温度において20mlの塩化メチレン中で５−イソプロポキシ−２−メトキシ−フルオレン−９−オン（0.78ｇ、2.9ミリモル）を三塩化ホウ素（塩化メチレン中、6.50mlの1.0Ｍ溶液）と混合した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、20mlの水で急冷して確実に温度を20℃以下に維持した。凝集した固体が沈澱するにつれて溶液が暗褐色から赤色に変化した。融点245〜248℃。沈澱物を濾過して0.296ｇの赤色の固体を得た。融点245〜248℃。
元素分析値（C14H2O3として）：
計算値：Ｃ％ 74.33 Ｈ％ 4.46
実測値：Ｃ％ 74.33 Ｈ％ 4.58
実施例 ５Ｃ
５−イソプロポキシ−２−メトキシ−フルオレン−９−オン
−50℃において150mlのテトラヒドロフラン（THF）中で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（22.00mlの2.5Ｍ溶液、0.055モル）およびジイソプロピルアミン（6.07ｇ、0.060モル）を混合した。約５分間待ってから50mlのTHFに溶解したN,N−ジエチル−2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド（3.80ｇ、0.011モル）を滴加した。冷却源を取り除き、反応混合物を周囲温度まで戻し、65℃で５時間加熱しながら撹拌した。反応混合物はオレンジ色、次に暗褐色に変化した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し続け、氷浴で冷却し、約100mlの飽和塩化アンモニウム溶液で中和した。反応混合物の色はオレンジ色に変化した。THF溶媒をブライン（飽和塩化ナトリウム）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、濃縮して赤色の液体を得た。この物質をクロマトグラフィー（20％酢酸エチル：80％ヘキサン）により精製してオレンジ色の液体を得、それを高真空下で乾燥して固化し、オレンジ色の固体（1.60ｇ、50％）を得た。融点89〜90℃。
元素分析値（C17H16O3として）：
計算値：Ｃ％ 76.10 Ｈ％ 6.06
実測値：Ｃ％ 76.31 Ｈ％ 6.0
実施例 ５Ｄ
N,N−ジエチル−2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド
125mlの塩化メチレン（ジクロロメタン）中における2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（4.80ｇ、0.0168モル）の溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、周囲条件で塩化チオニル（2.99ｇ、0.0356モル、1.835ml）を加えた。撹拌を約45分間続けると、色が明褐色に変化した。反応混合物を０℃に冷却し、確実に温度が25℃を越えないようにしてジエチルアミン（22.00ml、15.627ｇ、0.21モル）を滴加した。アミンの添加終了後、撹拌を30分間続けた。反応混合物を塩化メチレンで150mlまで希釈し、有機相を水で洗浄し、分離し、100mlの５％重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。分離し、ブライン（飽和NaCl）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライトを通して濾過し、回転蒸発器で蒸発させて粘稠な明褐色の液体を得た。クロマトグラフィー（30％酢酸エチル：70％ヘキサン）により処理して淡黄色の液体を得た。ほぼ真空下に置いてロウ状固体の表題化合物（3.80ｇ、66％）を得た。
実施例 ５Ｅ
2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム（20％、60ml）およびメタノール（60ml）の溶液を調製し、２−（2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド塩（8.30ｇ、0.0172モル）を加えた。反応混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下、還流温度で約20時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物が濁り始めるまで反応容量を回転蒸発器で減らした。反応混合物を水で500mlまで希釈し、次に濃塩酸で酸性にした。ゴム状の沈澱物が生成した。塩化メチレン（150ml）で抽出し、有機相を100mlの重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライトを通して濾過してオフホワイト色の固体（4.85ｇ、98％）を得た。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ５Ｆ
２−（2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド
ヨードメタン（22.8ｇ、10.00ml）をニトロメタン（60ml）中における２−（2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（7.40ｇ、0.0218ml）の撹拌溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。溶液を乾燥エーテル（400ml）で希釈し、得られた白色の沈澱物を濾過により集め、空気乾燥して白色の固体（8.30ｇ、79％）を得た。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
である。
実施例 ５Ｇ
２−（2′−イソプロポキシ−４−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
無水THF（150ml）中における１−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン（16.13ｇ、0.075ml）およびマグネシウム（1.82ｇ、0.075モル）のグリニャール溶液を調製した。THF（30ml）に溶解した２−（2,5−ジメトキシフェニル）−4,4−ジメトキシ−４−オキサゾリン（7.07ｇ、0.030モル）の溶液を注意しながら加えた。添加の間に反応温度は32℃に上昇した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。NH4Cl（75ml）で中和した。THF層を分離し、ブラインで洗浄し、再び分離し、濃縮し、５％HCl（300ml）に溶解し、炭酸カリウム（K2CO3）固体でpH8.0まで塩基性にし、得られた沈澱物を集め、EtOAcで抽出した。
EtOAc混合物を分離し、ブラインで洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して黄色の粗製油状物を得た。油状物を20％EtOAc／80％ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより処理して7.40ｇ（63％）の表題化合物を得た。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ５Ｈ
２−（2,5−ジメトキシ−フェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
アルゴン雰囲気下、周囲温度で塩化チオニル（97.97ｇ、60.00ml、0.823モル）を2,5−ジメトキシ安息香酸（50.00ｇ、0.2745モル）に滴加し、一晩撹拌した。過剰の塩化チオニルを回転蒸発器で蒸発させ、トルエン（〜50ml）を加え、回転蒸発器で濃縮した。得られた酸塩化物を塩化メチレン（約180ml）に溶解し、確実に温度が約20℃を越えないように注意しながら塩化メチレン（270ml）中における２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（26.74ｇ、28.63ml、0.30モル）の撹拌溶液に０℃で加えた。沈澱後、周囲温度で２時間撹拌した。200mlの水で２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してアミド（Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−2,5−ジメトキシ−ベンズアミド）を得た。
アミドを粉末にし、電磁撹拌棒付きのフラスコに入れた。撹拌しながらさらに塩化チオニル（54.00ml、88.07ｇ、0.7403モル）をゆっくりと加えると発熱した。添加終了後、溶液の撹拌を約20分間続け、乾燥エーテルで希釈し一晩撹拌した。沈澱物を集め、無水酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥した。得られたゴム状固体を水に溶解し、20％NaOHで中和した。得られた油状物をEtOAc（500ml）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、濃縮して表題化合物（50.40ｇ、77％）を得た。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ６
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
実施例 ６Ａ
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
２−クロロエチルジエチルアミン塩酸塩（0.60ｇ、3.5ミリモル）を水（200ml）に溶解し、NaOH水溶液で塩基性にした。クロロベンゼン（２×10ml）で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過した。５−ヒドロキシ−２−プロポキシ−９−フルオレン−９−オン（0.42ｇ、1.6ミリモル）をメタノール（2.0ml）およびクロロベンゼン（10ml）の溶液に溶解した。MeOH／クロロベンゼン混合物にナトリウムメトキシド（0.10ｇ、1.8ミリモル）を加え、得られた混合物を130℃に加熱した。暗褐色の懸濁液を100℃に冷却し、２−クロロエチルジエチルアミンを滴加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を実施例２Ｅに記載のように後処理して表題化合物を水和物（0.28ｇ、44％）として得た。融点190〜193℃。CI-MS〔M+H〕+＝354
元素分析値（C22H27NO3・HCl・（2.5）H2Oとして）：
計算値：Ｃ％ 66.99 Ｈ％ 7.28 Ｎ％ 3.55
実測値：Ｃ％ 66.73 Ｈ％ 7.47 Ｎ％ 3.56
1H-（CDCl3）δ0.97（3H, t, CH3）, 1.26（6H, t, CH3）, 1.73（2H, m, CH2）, 3.27（4H, q, CH2）, 3.65（2H, NCH2）, 4.00（2H, t, OCH2）, 4.58（2H, t, OCH2）, 7.09（1H, d, ArH）, 7.14（1H, s, ArH）, 7.23（1H, d, ArH）, 7.30（1H, t, ArH）, 7.36（1H, d, ArH）, 7.75（1H, d, ArH）。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ６Ｂ
５−ヒドロキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
THF（60ml）中のｎ−ブチル−リチウム（4.80ml、0.012モル）を−20℃でジフェニルホスフィン（Ph2PH、2.34ｇ、0.012モル）に滴加した。得られた赤色の溶液を周囲温度まで加温し、30分間撹拌した。THF（20ml）中における５−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン（0.88ｇ、3.3ミリモル）の溶液を調製し、撹拌した暗赤色のPh2PH溶液に加え、さらに１時間撹拌し（色が暗赤色から褐色に変化した）、15分間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、飽和NH4Cl溶液で急冷した。THF層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮してオレンジ色の油状物を得た。油状物をCH2Cl2に溶解し、５％NaOH水溶液（50ml）で抽出すると、紫色の固体が水層で生成した。
分液ロートで水層を分離し、沈澱した固体を濾過により集めた。水相中の固体をHClでpH１まで酸性にし、EtOAc（150ml）に溶解した。EtOAc溶媒をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて0.450ｇ（44％）の表題フェノールを得た。融点224〜226。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ６Ｃ
５−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
実施例１Ｃの第２段落と同様にして、無水塩化メチレン（〜50ml）中の６−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（2.85ｇ、0.0106モル）を塩化チオニル（2.10ｇ、1.10ml）および塩化スズ（5.21ｇ、230ml，0.030モル）と反応させて５−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オンを生成した。収量2.24ｇ、83％。融点96〜97℃。
1H-NMR（CDCl3）δ1.04（t, 3H, CH3）, 1.81（q, 2H, CH2）, 3.94（m, 5H, OCH, OCH3）, 6.91（d, 1H）, 7.21-7.15（m, 2H）, 7.25（d, 1H）, 7.65（d, 1H）。
実施例 ６Ｄ
６−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−イル）−２−カルボン酸
実施例５Ｅと同様にして、50mlの20％水酸化ナトリウムおよび50mlのメタノール中で２−（６−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド（5.10ｇ、0.0106モル）を反応させて表題化合物（2.80ｇ、98％）を得た。融点118〜120℃。
実施例 ６Ｅ
２−（６−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド
実施例５Ｆと同様にして、２−（６−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（6.10ｇ、0.018モル）、沃化メチル（5.00ml）およびニトロメタンを反応させて表題化合物（7.10ｇ、82％）を得た。融点222〜224℃。
実施例 ６Ｆ
２−（６−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
実施例１Ａと同様にして、ジエチルエーテル（100ml）中で４−ブロモ−１−ｎ−プロポキシベンゼン（10.75ｇ、0.050モル）およびマグネシウム（1.22ｇ、0.050モル）を反応の開始に必要な1,2−ジブロモ−エタン（８滴）および沃素（結晶）と一緒に反応させた。さらにジエチルエーテル（〜50ml）を加え、約１時間加熱還流した。周囲温度まで冷却し、テトラヒドロフラン（60ml）に溶解した２−（2,3−ジメトキシ−フェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（4.70ｇ、0.020モル）を滴加した。添加の間に反応温度は約36℃まで上昇した。明褐色の反応混合物の撹拌を一晩続け、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。分離し、有機層をブラインで洗浄し、再び分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留の油状物を酢酸エチルに溶解し、約200mlの９％塩酸で抽出した。水層を分離し、炭酸カリウム固体でアルカリ性にした。EtOAcで抽出し、分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して表題化合物（4.70ｇ、70％）を得た。
実施例 ６Ｇ
１−ブロモ−４−プロポキシ−ベンゼン
イソプロパノール（175ml）中における４−ブロモ−フェノール（17.30ｇ、0.10モル）および炭酸カリウム（13.80ｇ、0.1モル）の溶液を調製した。得られた混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留の油状物を酢酸エチル（250ml）に溶解し、５％水酸化ナトリウム（100ml）で２回抽出し、分離し、ブラインで洗浄した。100〜120℃（0.05mm）でのクーゲルロア蒸留により表題化合物（12.86ｇ、60％）を透明な液体として得た。
実施例 ７
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例 ７Ａ
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例２Ｂと同様にして、２−クロロエチル−ジメチルアミン塩酸塩の遊離塩基（0.60ｇ、3.6ミリモル）を製造した。前記のようにメタノール（４ml）およびクロロベンゼン（12ml）中における４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フルオレン−９−オン（0.54、2.4ミリモル）の溶液を別に調製し、30分間撹拌しながら130℃まで加熱した。反応混合物を100℃に冷却した後、15mlのクロロベンゼン中における先に製造した遊離塩基の２−クロロエチル−ジメチルアミンを加えた。実施例２Ｂのように処理して、表題化合物をオレンジ−黄色の粉末（0.79ｇ、91％）として得た。融点188〜191℃（分解）。
元素分析値（C20H23NO3として）：
計算値：Ｃ％ 66.38 Ｈ％ 6.69 Ｎ％ 3.87
実測値：Ｃ％ 66.58 Ｈ％ 6.51 Ｎ％ 3.79
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ７Ｂ
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
塩化メチレン（15ml）中における４−イソプロポキシ−５−メトキシ−フルオレン−９−オン（0.78ｇ、2.9ミリモル）の溶液を調製し、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌した。９ml（9.0ミリモル）の三塩化ホウ素（塩化メチレン中、1.0Ｍ）を滴加し、混合物を１時間撹拌すると色が暗色に変化した。反応混合物を20mlの水で急冷すると穏やかな発熱反応が起こり、オレンジ色の沈澱物が生成した。濾過し、固体を100mlの塩化メチレンで２回洗浄した。有機層を濾液から分離し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。固体をクロロホルム／ヘキサン（20：80；Rf＝0.2）から再結晶して表題化合物を得た。収量0.55ｇ、84％。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ７Ｃ
４−イソプロポキシ−５−メトキシ−フルオレン−９−オン
アルゴン下、−50℃で40mlのテトラヒドロフラン（THF）中、4.1mlのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5Ｍ）および1.4mlのジイソプロピルアミンを混合することによりLAD試薬を調製した。反応混合物を０℃まで加温し、THF（15ml）に溶解したN,N−ジエチル−2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド（1.4ｇ、4.1ミリモル）を撹拌しながら滴加した。温度を10分間、０℃に維持してから反応混合物を室温に戻すと色がゆっくりと黄色に変化した。反応混合物を約２時間加熱還流すると黄色の溶液が暗色になった。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。エーテル／メタノールから再結晶してオレンジ色の固体の表題化合物（0.34ｇ、1.3ミリモル、31％）を得た。融点118〜120℃。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ７Ｄ
N,N−ジエチル−2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド
アルゴン下、−50℃で塩化メチレン（50ml）中における2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（1.432ｇ、0.0050モル）の撹拌溶液を調製した。周囲温度まで加温し、塩化チオニル（0.8415ｇ、0.516ml）を加えた。約45分間撹拌し続けると色が明褐色に変化した。０℃に冷却し、反応温度を26℃以下に維持しながらジエチルアミン（6.00ml、4.242ｇ、0.058モル）を滴加した。添加終了後、撹拌を約30分続けた。さらに塩化メチレンで150mlまで希釈した。塩化メチレン層を水で洗浄し、分離し、100mlの５％重炭酸ナトリウムで２回抽出した。分離し、ブラインで再び洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥した。セライトを通して濾過し、回転蒸発器で濃縮して明褐色の粘稠な液体を得た。30％酢酸エチル／70％ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより透明で粘稠な液体（1.90ｇ）を得た。高真空下で濃縮してロウ状固体の表題化合物（1.40ｇ、82％）を得た。
実施例 ７Ｅ
2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
メタノール（60ml）中における２−（2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリウムメチルヨージド（7.10ｇ、0.0127モル）および20％NaOH（60ml）の撹拌混合物を調製し、アルゴン下で20時間加熱還流した。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、溶液が濁るまでメタノールを回転蒸発器で蒸発させた。この微細な懸濁液を水で200mlまで希釈し、濃HClで酸性にしてpH＝１とし、表題化合物を沈澱させた。CH2Cl2（200ml）で抽出し、分離し、ブラインで洗浄し、再び分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して精製した表題化合物をオフホワイト色の固体（3.67ｇ、87％）として得た。融点139〜140℃。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 ７Ｆ
２−（2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリウムメチルヨージド
ニトロメタン（CH3NO2、〜50ml）中における２−（2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（6.10ｇ、0.0180モル）の撹拌溶液を調製し、ヨードメタン（11.40ｇ、0.080モル）を加え、撹拌を一晩続けた。エーテル（400ml）で希釈し、濾過して表題化合物（7.10ｇ、82％）をオフホワイト色の固体として得た。融点222〜224℃。
実施例 ７Ｇ
２−（2′−イソプロポキシ−６−メトキシ−ビフェニル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
実施例６Ｆおよび１Ａと同様にして、２−（2,3−ジメトキシフェニル）−4,4−ジメチルオキサゾリン（4.70ｇ、0.020モル）をTHF（50ml）に溶解し、これに乾燥エーテル（75ml）中における１−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン（10.75ｇ、0.050モル）およびMg（1.22ｇ、0.050モル）から調製したグリニャール試薬に加えた。実施例６Ｆのようにして後処理して表題化合物を淡黄色の油状物（6.30ｇ、81％）として得た。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ７Ｈ
１−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン
アルゴン下、周囲温度で175mlのイソプロパノール中におけるオルト−ブロモ−フェノール（25.951ｇ、17.4ml、0.15モル）および炭酸カリウム（20.70ｇ、0.16モル）の撹拌混合物を調製した。沃化イソプロピル（22.2ｇ、16.00ml）をゆっくりと加え、混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留の油状物をジエチルエーテル（300ml）に溶解し、100mlの50％水酸化ナトリウムで２回抽出した。分離し、ブラインで洗浄し、回転蒸発器で濃縮して淡黄色の液体を得た。クーゲルロア蒸留（0.05mm、100〜120℃）により表題化合物を油状物（24.21ｇ、75％）として得た。
実施例 ８
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
実施例 ８Ａ
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
実施例3D1と同様にして、ナトリウムメトキシド（0.11ｇ、2.0ミリモル）を含むメタノール（８ml）および24mlのクロロベンゼン中における2,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−フルオレン−９−オン（0.33ｇ、1.3ミリモル）の溶液を調製し、２−クロロ−エチル−ジエチルアミン塩酸塩の遊離塩基（2.1ｇ、12ミリモル）を反応させて0.30ｇの表題化合物を赤味がかったオレンジ色の粉末として得た。融点178〜180℃。
元素分析値（C21H25NO4・HClとして）：
計算値：Ｃ％ 64.36 Ｈ％ 6.69 Ｎ％ 3.58
実測値：Ｃ％ 63.99 Ｈ％ 6.75 Ｎ％ 3.62
実施例 ８Ｂ
2,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−フルオレン−９−オン
25ml中のCH2Cl2中における５−イソプロポキシ−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン（0.48ｇ、1.6ミリモル）の溶液を調製し、アルゴン下、０℃で撹拌した。三塩化ホウ素（1.8mlのCH2Cl2中、1.0Ｍ、1.8ミリモル）を滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。20mlの水で急冷し、激しく撹拌した。濾過し、得られた沈澱物を100mlの塩化メチレンで２回洗浄した。有機層を濾液から分離し、ブラインで洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。固体をCH2Cl2／ヘキサン（４：６）から再結晶して表題化合物（0.28ｇ、1.1ミリモル、69％）を得た。Rf＝0.35。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ８Ｃ
５−イソプロポキシ−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
実施例７Ｃと同様にして、アルゴン下、−50℃でｎ−ブチルリチウム（8.2ml、21ミリモルの2.5Ｍ溶液）を50mlのテトラヒドロフラン（THF）中のジイソプロピルアミン（2.0ｇ、2.8ml／ｄ＝0.722、20.3ミリモル）に滴加することによりLDA試薬を調製した。反応混合物を０℃まで加温し、50mlのTHF中のN,N−ジエチル−６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド（3.0ｇ、8.1ミリモル）を滴加した。反応混合物をさらに室温まで加温し、一晩撹拌した。実施例７Ｃの手順に従って2.0ｇ（6.7ミリモル、83％）の表題化合物を得た。（EtOAc／ヘキサン ４：６、Rf＝0.50）。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ８Ｄ
N,N−ジエチル−６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド
フルオレン−９−オン
アルゴン下、周囲温度でCH2Cl2（200ml）中における６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（8.60ｇ、0.0276モル）の撹拌溶液を調製した。塩化チオニル（4.6ｇ、54ミリモル、2.8ml）を滴加した。撹拌を約60分間続けた。反応混合物を０℃まで冷却し、確実に温度が約25℃を越えないようにしてジエチルアミン（19.7ｇ、28ml、0.27モル）を滴加した。添加終了後、反応混合物の撹拌を約30分間続けた。有機層を水で洗浄し、分離し、100mlの５％重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。再び分離し、ブライン（飽和NaCl）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライトを通して濾過し、回転蒸発器で濃縮して粘稠な明褐色の液体を得た。塩化メチレン（20ml）に（部分的に）溶解し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／70％ヘキサン）により処理して不純物の固体を除去し、捨てた。溶離を続け、捨てることのできる生成物と所望の生成物の混合物を得た。さらにクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を淡黄色の液体（6.80ｇ、68％）として得た。（EtOAc／ヘキサン 30：70、Rf＝0.15）。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ８Ｅ
２−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
アルゴン下、室温で２−（２−イソプロポキシ−2′,4′−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−2,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド（14.9ｇ、29.1ミリモル）、100mlの20％水酸化ナトリウムおよび100mlのメタノールの混合物を調製した。加熱し、一晩撹拌し、室温まで冷却し、メタノールを回転蒸発器で蒸発させた。水で約300mlに希釈し、氷浴で０℃まで冷却し、次に濃塩酸で約pH1.0まで酸性にした。CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、分離し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させて表題化合物（8.3ｇ、26.3ミリモル、90％）を褐色のガラス状物として得た。融点121〜122℃。
実施例 ８Ｆ
２−（２−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−2,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド
アルゴン下、室温で40mlのジメチルスルホキシド（DMSO）中における２−（２−イソプロポキシ−2′,4′−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−2,4,4−トリメチル−４−オキサゾリン（13.2ｇ、30.9ミリモル）の溶液を調製した。沃化メチル（CH3I、20.9ｇ、0.21モル）を加え、一晩撹拌し、無水エーテル（約1.5ｌ）に注いだ。オフホワイト色の固体が完全に沈澱するまで撹拌を続けた。固体を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、蒸発させて表題化合物（14ｇ、88％）を得た。融点192〜193℃。
実施例 ８Ｇ
２−（２−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−2,4,4−トリメチル−４−オキサゾリン
無水ジエチルエーテル（20ml）中におけるマグネシウム（2.1ｇ、86ミリモル）の溶液を調製した。反応を開始するために緩やかに加熱し、１−ブロモ−2,4−ジメトキシ−ベンゼン（18.7ｇ、12.4ml、86.1ミリモル）を滴加した。添加終了後、70mlの無水ジエチルエーテルを加え、約１時間加熱還流した。室温まで冷却し、50mlの無水テトラヒドロフラン中の２−（2,3−ジイソプロポキシ−フェニル−２−イル）−4,4−ジメチルオキサゾリン（９ｇ、30.9ミリモル）を滴加した。一晩撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（75ml）で急冷した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、回転蒸発器で濃縮した。得られた紫色の液体を酢酸エチル（250ml）に溶解し、210mlの５％塩酸で抽出した。水層を分離し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライトを通して濾過し、回転蒸発器で蒸発させて13.20ｇの表題化合物を緑色の油状物として得た。
1H-NMRδ1.11（6H, d, CH3）, 1.21（3H, s, CH3）, 1.22（3H, s, CH3）, 3.63（1H, d, CH2）, 3.70（3H, s, OCH3）, 3.74（1H, d, CH2）, 3.83（3H, s, OCH3）, 4.32（1H, m, CH）, 6.45-6.49（2H, m, ArH）, 7.00-7.05（2H, m, ArH）, 7.26（1H, t, ArH）, 7.33（1H, d, ArH）。
実施例 ８Ｈ
２−（2,3−ジイソプロポキシ−フェニル−２−イル）−4,4−ジメチルオキサゾリン
アルゴン下、０℃で塩化メチレン（8.00ml）中におけるＮ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル）−2,3−ジイソプロポキシ−ベンズアミド（9.30ｇ、0.030モル）の溶液を調製し、塩化チオニル（6.80ml／ｄ＝1.632、11.08ｇ、0.131モル）を滴加した。添加中の反応温度を５℃以下に維持し、次に周囲温度まで加温し、約1.5時間撹拌した。酢酸エチルで150mlまで希釈し、０℃に冷却した水に注いだ。水層を分離し、それを炭酸カリウム固体で中和してpH＝9.0にし、さらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル（約300ml）をブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、回転蒸発器で濃縮して6.7ｇ（82％）の表題化合物を得た。（Rf＝0.24；（EtOAc／ヘキサン、３：７）。
実施例 ８Ｉ
Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル）−2,3−ジイソプロポキシ−ベンズアミド
60％水素化ナトリウム（9.20ｇ、0.23モル）をTHF（200ml）に溶解した２−アミノ−２−ジメチル−プロパノール（9.20ｇ、0.23モル）の撹拌溶液に少しずつ加えた。アルゴン下、周囲温度で１時間撹拌し続け、THF（60ml）に溶解した2,3−ジイソプロポキシ−メチルベンゾエート（25.35ｇ、0.100モル）を滴加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水（4.00ml）を注意しながら加えた。回転蒸発器で蒸発させて褐色でペースト状の油状物を得た。残留物を酢酸エチル／水混合物に溶解し、EtOAc相を分離した。ブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、蒸発させて表題アミドを得た。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ８Ｊ
2,3−ジイソプロピルメチルベンゾエート
アルゴン下で２−ブタノン（300ml）中における沃化イソプロピル（72.19ｇ、0.425モル）および2,3−ジヒドロキシメチルベンゾエート（23.80ｇ、0.1415モル）の撹拌溶液を調製し、炭酸カリウム（55.2ｇ、0.400モル）を加え、混合物をアルゴン下で加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して黄色の液体を得た。エーテル／水（100ml）の混合物で抽出し、エーテル相を分離した。５％NaOH（２×250ml）で抽出し、分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて25.60ｇ（72％）の黄色の液体を得た。
実施例 ８Ｋ
メチル2,3−ジヒドロキシ−ベンゾエート
反応フラスコに300mlのメタノールを入れ、アルゴン下、氷浴中で30mlの塩化アセチルを加えた。2,3−ジヒドロキシ−安息香酸（21.70ｇ、0.1418モル）を加え、一晩加熱還流しながら撹拌した。氷浴中で冷却し、塩化水素気体を約10分間泡立たせた。混合物を加熱し、一晩還流しながら撹拌した。周囲温度まで冷却し、濃縮してオフホワイト色の固体を得た。ジエチルエーテルおよび水に溶解し、分離した。エーテル部分を単離し、250mlの５％重炭酸ナトリウムで２回抽出した。分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、回転蒸発器で濃縮して表題化合物をオフホワイト色の固体（21.1ｇ、99％）として得た。融点79〜81℃。
実施例 ９
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン
実施例 ９Ａ
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
20mlのエタノール中における５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン（0.08ｇ、0.18ミリモル）および塩化第１スズ二水和物（SnCl2・2H2O、0.80ｇ、3.5ミリモル）の混合物を調製した。アルゴン下、70℃で一晩加熱した。約60mlの水で希釈し、５％重炭酸ナトリウムを加えて僅かに塩基性にした。沈澱物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた。５％塩酸で酸性（pH＝２）にし、有機物を抽出した。水相を塩基性（pH＝８）にし、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて赤色の油状物を得た。塩化メチレン中の７％メタノールを使用するクロマトグラフィーにより処理し、高真空下で濃縮して表題化合物の遊離塩基（0.48ｇ）を得た。融点208〜210℃。
上記で得た遊離塩基をエーテル（〜20ml）に溶解し、過剰のエーテル性HClで酸性にした。沈澱した赤色の固体を集め、乾燥して表題化合物を得た。融点208〜210℃。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ９Ｂ
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−2,4−ジメトキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン
４mlの無水エタノールおよび20mlのクロロベンゼン中における５−ヒドロキシ−2,4−ジメトキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン（0.5ｇ、1.6ミリモル）の溶液を調製した。ナトリウムメトキシド（0.11ｇ、2.0ミリモル）を加え、アルゴン下で加熱してメタノールを蒸発させた。温度が190に達した後、100℃まで冷却し、25mlのクロロベンゼン中にある遊離塩基の２−クロロ−エチル−ジエチルアミン（実施例２Ｂと同様にして調製した）を加えた。添加終了後、一晩加熱還流した。室温まで冷却し、赤味がかった混合物を100mlの１％水酸化ナトリウムに注いだ。分離し、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去した。高真空下で乾燥し、エーテルに取り、エーテル性HClを滴加して生成物を沈澱させた。メタノール／CH2Cl2（10：90）で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物（0.10ｇ、16％）を得た。
MS CI（M+H）+ 401
実施例 ９Ｃ
５−ヒドロキシ−2,4−ジメトキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン
アルゴン下、−78℃で70mlの無水塩化メチレン中における５−イソプロポキシ−2,4−メトキシ−フルオレン−９−オン（1.5ｇ、5.0ミリモル）の溶液を調製し、ニトロ−テトラフルオロボラン（0.72ｇ、5.4ミリモル）を加えた。約５時間撹拌し、室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷し、塩化メチレンで抽出した。ブラインで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して黒色の固体をペースト状の油状物として得た。EtOAcで摩砕し、赤色の固体を濾過して表題化合物（0.5ｇ）を得た。
実施例 ９Ｄ
５−イソプロポキシ−2,4−メトキシ−フルオレン−９−オン
ｎ−ブチルリチウム（8.2mlの2.5Ｍ溶液、21ミリモル）を−50℃で50mlの無水テトラヒドロフラン（THF）中のジイソプロピルアミン（2.0ｇ、2.8ml、20.2ミリモル）に滴加することによりLDA試薬を調製した。添加終了後、撹拌しながら０℃まで加温した。−10℃まで冷却し、20mlのTHF中のN,N−ジエチル−６−イソプロポキシ−1′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド（3.0ｇ、8.1ミリモル）を滴加した。室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷すると透明なオレンジ色の溶液が暗赤色に変化した。40％酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにより精製し、高真空下で排気して表題化合物を赤色の固体（1.9ｇ、6.3ミリモル、79％）として得た。
実施例 ９Ｅ
N,N−ジエチル−６−イソプロポキシ−1′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド
実施例８Ｄに記載の方法と同様にして、６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（8.3ｇ、26.2ミリモル）、CH2Cl2（200ml）中の塩化チオニル（4.5ｇ、2.7ml、52ミリモル）、およびジエチルアミン（19.0ｇ、27ml、260ミリモル）を反応させた。実施例８Ｄのように続けて表題化合物（7.9、81％）を得た。
実施例 ９Ｆ
６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
実施例８Ｅに記載の方法と同様にして、２−（６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド（14.9ｇ、29.1ミリモル）、20％水酸化ナトリウム（100ml）およびメタノール（100ml）を反応させた。水で300mlまで希釈した後にpH＝２まで酸性にすることを除けば実施例８Ｅのように続けて表題化合物を褐色のガラス状物（8.3ｇ、90％）として得た。
実施例 ９Ｇ
２−（６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド
実施例８Ｆに記載の方法と同様にして、無水ジメチルスルホキシド中で２−（６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリン（2.73ｇ、0.0074モル）および沃化メチル（9.9887ｇ、0.0074モル）を反応させて表題化合物を得た。収量＝14.2ｇ、88％。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 ９Ｈ
２−（６−イソプロポキシ−2′,4′−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリン
無水ジエチルエーテル（20ml）およびマグネシウム（2.1ｇ、86ミリモル）の混合物を調製した。撹拌しながら１−ブロモ−2,4−ジメトキシベンゼン（4.1ｇ、27.5ml、0.22モル）を滴加した。反応を開始するため緩やかに加熱した。反応の開始に必要な沃素結晶および／または1,2−ブロモエタンを加えた。還流を維持するのに十分な速度でエーテルの添加を続けた。添加終了後、ジエチルエーテル（100ml）を加え、約１時間加熱還流した。室温まで冷却し、50mlの無水テトラヒドロフラン（THF）中の２−（2,3−ジイソプロポキシ−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（９ｇ、30.9ミリモル）を滴加した。一晩撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（75mlの飽和溶液）で急冷した。有機層を分離し、水層を100mlのTHFで抽出した。合一した有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させた。残留物を10％塩酸（30mlの濃塩酸を120mlまで希釈した）に溶解し、100mlのジエチルエーテルで２回洗浄して表題化合物の塩酸塩を沈澱させた。水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にすることにより遊離塩基を製造し、250mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させて13.2ｇの緑色の油状物を得た。
実施例 10
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
実施例 10Ａ
１−アミノ−５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
アルゴン下、60mlのエタノール中における５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−１−ニトロ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン（0.52ｇ、1.2ミリモル）および塩化第１スズ（SnCl2、1.3ｇ、６ミリモル）の溶液を調製した。一晩還流した。回転蒸発器で容量を減らした。200mlの脱イオン水を加え、重炭酸ナトリウムで塩基性にした。塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、回転蒸発器で蒸発させて赤色の油状物を得た。無水ジエチルエーテルに取り、セライトを通して濾過した。エーテル性HClを加えて塩酸塩を沈澱させた。得られた赤色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下、100℃で一晩放置して表題化合物の精製塩酸塩を得た。融点163〜165℃。収量0.338ｇ、70％。Rf＝0.33；５％メタノール／CH2Cl2。
元素分析値（C23H30N2O4・HClとして）：
計算値：Ｃ％ 63.51 Ｈ％ 7.18 Ｎ％ 6.44
実測値：Ｃ％ 63.42 Ｈ％ 7.27 Ｎ％ 6.31
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 10Ｂ
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−１−ニトロ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
アルゴン下、−72℃で100mlの無水塩化メチレン中における５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン（1.1ｇ、2.9ミリモル）の溶液を撹拌しながら調製した。ニトロニウムテトラフルオロボレート（0.42ｇ、3.2ミリモル）を一度に加えた。混合物を３時間、室温に加温すると溶液の色が暗くなった。さらに２時間撹拌し、反応の進行をアリコートの薄層クロマトグラフィーによりチェックした。反応混合物を水で急冷し、分液ロートに移した。有機層を保持し、不溶の赤色固体を界面から濾過した。水および塩化メチレンで洗浄した。固体を５％水酸化ナトリウムに取り、激しく撹拌した。塩化メチレンで抽出し、有機物をクロマトグラフィーにより処理し、CH2Cl2フラクションを合一し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮した。得られた残留物をメタノール／CH2Cl2（５：95）で溶離するクロマトグラフィーにより処理して0.52ｇ（52％）の表題化合物を得た。
CI-MS〔M+H〕+＝429
実施例 10Ｃ
５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
実施例９Ｂの方法と同様にして、５mlのメタノールおよび100mlのクロロベンゼン中の５−ヒドロキシ−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン（1.75ｇ、6.1ミリモル）を２−クロロエチルジエチルアミン塩酸塩（4.4ｇ、25ミリモル）およびナトリウムメトキシド（0.51ｇ、9.5ミリモル）と反応させ、２時間還流し、実施例９Ｂのように続けて1.1ｇの表題化合物（2.9ミリモル、47％）を得た。融点127〜129℃。
実施例 10Ｄ
５−ヒドロキシ−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
アルゴン下、０℃で100mlの塩化メチレン中における５−イソプロポキシ−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン（2.2ｇ、6.7ミリモル）の撹拌溶液を調製した。三塩化ホウ素（塩化メチレン中、15.4mlの1.0Ｍ溶液、15.4ミリモル）を滴加した。飽和塩化アンモニウムで急冷して、40％酢酸エチル／ヘキサンでのアリコートのTLCにより反応を監視した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷した。濾過し、100mlの塩化メチレンで２回洗浄した。濾液から有機層を分離し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を最初に塩化メチレンに溶解し、次に30％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を赤色の粉末（1.75ｇ、6.1ミリモル、92％）として得た。Rf＝0.54（EtOAc／ヘキサン、40：60）。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 10Ｅ
５−イソプロポキシ−２−プロポキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例７Ｃに記載のようにして、０℃でTHF（50ml）中、ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンを反応させることにより0.05モルのLDA試薬を調製した。０℃でTHF（20ml）中のN,N−ジエチル−６−イソプロピルオキシ−2′−メトキシ−4′−プロピルオキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド（4.3ｇ、0.011モル）を滴加した。混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌し、1.5時間加熱還流した。実施例７Ｃに記載のように混合物を後処理し、50％／50％ EtOAc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を赤色の固体（2.6ｇ、63％）として得た。融点114〜116℃。
実施例 10Ｆ
N,N−ジエチル−６−イソプロポキシ−2′−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボキサミド
アルゴン下、周囲温度でCH2Cl2（100ml）中における６−イソプロポキシ−１−メトキシ−４−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボン酸（5.8ｇ、16.8ミリモル）の撹拌溶液を調製した。塩化チオニル（2.8ｇ、0.516ml／ｄ＝1.632）を加え、撹拌を約60分間続けた。反応の進行をTLCによりチェックした。約1.3時間後、０℃まで冷却し、確実に温度が26℃を越えないように注意しながらジエチルアミン（9.9ｇ、0.135モル、14.00ml）を滴加した。添加終了後、さらに30分間撹拌し、塩化メチレンで100mlまで希釈した。水で洗浄し、分離し、100mlの５％重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。分離し、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。セライトを通して濾過し、回転蒸発器で濃縮した。40％酢酸エチル−60％ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより処理して4.3ｇ（0.011モル、64％）の表題化合物を得た。Rf＝0.33。
1H-NMR（CDCl3）δ0.68（3H, t, CH3）, 0.84（3H, t, CH3）, 1.02（3H, t, CH3）, 1.05（3H, d, CH3）, 1.18（3H, d, CH3）, 1.80（2H, m, CH2）, 2.65（1H, m, CH2）, 2.82（1H, m, CH2）, 3.19（1H, m, CH2）, 3.70（3H, s, OCH3）, 3.72（1H, m, CH2）, 3.91（2H, t, OCH2）, 4.35（1H, m, CH）, 6.44（1H, s, ArH）, 6.46（1H, d, ArH）, 6.91（2H, d, ArH）, 7.15（1H, d, ArH）, 7.27（1H, t, ArH）。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 10Ｇ
６−イソプロポキシ−1′−メトキシ−４−プロポキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
実施例９Ｆの方法と同様にして、メタノール（50ml）中で２−（６−イソプロポキシ−1′−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド（9.2ｇ、17ミリモル）および20％ナトリウムメトキシド水溶液（50ml）を反応させて、5.8ｇ（16.8ミリモル、99％）の表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ1.10（3H, t, CH3）, 1.11（3H, d, CH3）, 1.19（3H, d, CH3）, 1.87（2H, m, CH2）, 3.68（3H, s, OCH3）, 4.00（2H, t, OCH2）, 4.30（1H, m, CH）, 6.50（1H, s, ArH）, 6.52（1H, d, ArH）, 7.10（1H, d, ArH）, 7.16（1H, d, ArH）, 7.33（1H, t, ArH）, 7.53（1H, d, ArH）。
実施例 10Ｈ
２−（６−イソプロポキシ−1′−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−イル）−3,4,4−トリメチル−４−オキサゾリニウムヨージド
実施例９Ｇの方法と同様にして、20mlのジメチルスルホキシド中で２−（６−イソプロポキシ−1′−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（8.1ｇ、20ミリモル）および沃化メチル（12.8ｇ、5.6ml、90ミリモル）を反応させた。反応後、500mlの無水ジエチルエーテルで希釈し、混合物をさらに1.5ｌのジエチルエーテルに注ぎ、約15分間撹拌した。濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を塩化メチレンに取り、濾過して白色の沈澱物を取り出した。溶媒を高真空下で除去して表題化合物（9.2ｇ、85％）を得た。融点198〜201℃。
実施例 10Ｉ
２−（６−イソプロポキシ−1′−メトキシ−4′−プロポキシ−ビフェニル−２−イル）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン
実施例９Ｈの方法と同様にして、30mlのジエチルエーテルおよび30mlのテトラヒドロフラン中でマグネシウム（0.73ｇ、30ミリモル）、２−（2,3−ジイソプロポキシ）−4,4−ジメチル−４−オキサゾリン（8.0ｇ、27.5ミリモル）を１−ブロモ−２−メトキシ−４−プロポキシ−ベンゼン（6.9ｇ、28ミリモル）と反応させて表題化合物（8.1ｇ、20.4ミリモル、74％）を得た。（Rf＝0.25；EtOAc／ヘキサン 40：60）。
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 10Ｊ
１−ブロモ−２−メトキシ−４−プロポキシ−ベンゼン
アルゴン下でアセトン（250ml）中における４−ブロモ−３−メトキシフェノール（6.5ｇ、32ミリモル）および炭酸カリウム（15ｇ）の溶液を調製した。沃化ｎ−プロピル（9.0ｇ、5.2ml、53ミリモル）を加え、一晩加熱還流した。室温まで冷却し、濾過した。回転蒸発器で濃縮し、溶媒を蒸発させた。薄層クロマトグラフィー（25％酢酸エチル／75％ヘキサン）によりチェックした。100mlの３％水酸化カリウムで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、回転蒸発器で蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製し、高真空下に置いて表題化合物（6.9ｇ、88％）を得た。Rf＝0.60（EtOAc／ヘキサン；25：75）。
実施例 11
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−１−アミノ−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
実施例 11Ａ
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−１−アミノ−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロポキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン（0.30ｇ，4.4ミリモル）および塩化第１スズ二水和物（1.0ｇ，0.7ミリモル）を実施例９Ａに記載のように反応させて表題化合物（0.10ｇ，33％）を得た。融点122〜124℃。
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 11Ｂ
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン
CH2Cl2（20ml）中で５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン（0.35ｇ，0.92ミリモル）およびニトロニウムテトラフルオロボレート（0.13ｇ，0.92ミリモル）を実施例９Ｃに記載のように反応させて表題化合物を得た。
実施例 11Ｃ
５−（２−ピロリジニル−エトキシ）−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン（0.83ｇ，2.9ミリモル）および２−クロロエチルピロリジンおよびナトリウムメトキシド（0.20ｇ，3.5ミリモル）を実施例９Ｂに記載のように反応させて赤色の粉末を得、それを２−ブタノンから再結晶して表題化合物（0.222ｇ，18％）を得た。融点147〜149℃。
元素分析値（C23H27NO4・HClとして）：
計算値：Ｃ％ 66.10 Ｈ％ 6.75 Ｎ％ 3.35
実測値：Ｃ％ 65.82 Ｈ％ 6.65 Ｎ％ 3.09
本化合物は次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 12
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−１−アミノ−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
実施例 12Ａ
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−１−アミノ−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン塩酸塩（0.20ｇ，0.45ミリモル）および塩化第１スズ二水和物（SnCl2・2H2O；1.0ｇ，4.4ミリモル）を実施例９Ａに記載のように反応させて表題化合物の半水和物（0.765ｇ，38％）を暗赤色の固体として得た。融点128〜131℃。
元素分析値（C23H28N2O5・HCl・5H2Oとして）：
計算値：Ｃ％ 60.46 Ｈ％ 6.40 Ｎ％ 6.13
実測値：Ｃ％ 60.15 Ｈ％ 6.37 Ｎ％ 6.04
本化合物の構造式は
Figure 0003897363
である。
実施例 12Ｂ
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン
CH2Cl2（20ml）中の５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン（0.18ｇ，0.45ミリモル）およびニトロニウムテトラフルオロボレート（スルホラン中の0.5Ｍ溶液；1.0ml，0.5ミリモル）を−78℃で２時間撹拌し、周囲温度まで加温し、再び約60時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで急冷し、分離した。有機層を水（３回）で抽出し、分離し、ブラインで洗浄し、分離した。CH2Cl2層をさらにCH2Cl2で希釈し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させて表題化合物を赤色の油状物（0.2ｇ）として得た。Rf＝0.45（MeOH／CH2Cl2；５：95）。
実施例 12Ｃ
５−〔２−（モルホリノ−４−イル）−エトキシ〕−４−メトキシ−２−プロピルオキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン（0.40ｇ，1.4ミリモル）、２−クロロエチル−モルホリン（0.84ｇ，5.6ミリモル）およびナトリウムメトキシド（0.10ｇ，1.8ミリモル）を実施例９Ｂに記載のように反応させた。クロロベンゼンを回転蒸発器で除去し、残留物を必要に応じて水と混合して再溶解し、蒸気浴で加熱した。不溶の固体を焼結ガラスロートで濾過することにより除去し、水で洗浄し、乾燥して0.187ｇの表題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をエーテル性HClで塩酸塩に変換し、乾燥して表題化合物をオレンジ色の粉末として得た。融点184〜186℃。
元素分析値（C27H27NO5・HClとして）：
計算値：Ｃ％ 63.66 Ｈ％ 6.50 Ｎ％ 3.23
実測値：Ｃ％ 63.48 Ｈ％ 6.57 Ｎ％ 2.99
実施例 12Ｄ
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロポキシ−フルオレン−９−オン
実施例11Ｃを参照。
III．二塩基性アルコキシフルオレノン：
実施例 13
１−アミノ−2,5−ビス−（ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例 13Ａ
１−アミノ−2,5−ビス−（ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン塩酸塩
2,5−ビス−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１−ニトロ−４−メトキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン塩酸塩（0.37ｇ，0.70ミリモル）および塩化第１スズ二水和物（SnCl2・2H2O；1.0ｇ，4.4ミリモル）を実施例９Ａに記載のように反応させて表題化合物を得た。それは次の構造式
Figure 0003897363
を有する。
実施例 13Ｂ
2,5−ビス−２−（ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−１−ニトロ−フルオレン−９−オン
CH2Cl2（20ml）中で2,5−ビス−２−（ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン（0.476ｇ，0.92ミリモル）およびニトロニウムテトラフルオロボレート（0.13ｇ，0.92ミリモル）を実施例９Ｃに記載のように反応させて表題化合物を得た。
実施例 13Ｃ−Ｈ
2,5−ビス−２−（ジエチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フルオレン−９−オン
実施例13Ｂの出発物質は実施例４Ａに記載のように調製し、後者は実施例４Ｂ〜４Ｆに記載のようにして合成した。
実施例14および15の融点は未補正である。1H-NMRスペクトルおよび13C NMRはそれぞれ300MHzおよび75MHzで測定した。化学シフトは1Hスペクトルの内部基準であるMe4Si（ｄ＝0.00）と相対的なｄ値で示す。
実施例 14
別法による2,5−ジヒドロキシ−４−メトキシ−フルオレン−９−オン（デンジブシン）の製造
Figure 0003897363
実施例 14Ａ
１−ブロモ−２−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼン
Figure 0003897363
アルゴン下、周囲温度で２−ブタノン（70ml）中における４−ブロモ−３−メトキシフェノール（2.03ｇ，10ミリモル）およびK2CO3（1.38ｇ，10ミリモル）の撹拌懸濁液に、沃化イソプロピル（2.21ｇ，13.3ミリモル）を滴加した。得られた混合物を加熱し、17時間還流しながら撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより濃縮した。残留物をEt2Oおよび水に分配した。Et2O層を５％NaOH（２×50ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％EtOAc／ヘキサン）により精製して所望の化合物を淡黄色の油状物（2.13ｇ，87％）として得た。
UV（MeOH）１最大=283nm, e=9,510; 1H NMR（CDCl3）（d, 1H, J=8.6Hz）,6.47（1H, d, J=2.7Hz）, 6.38（1H, dd, J=8.5, 2.7Hz）, 4.5（1H, 7重項, J=6.3Hz）, 3.85（3H, s）, 1.33（6H, d, J=6.3Hz）。
13C NMR（CDCl3） d 158.4, 156.6, 133.0, 107.7, 102.0, 101.8, 70.3, 56.0, 21.9。
元素分析値（C10H13BrO2として）：
計算値：Ｃ％ 49.00 Ｈ％ 5.35
実測値：Ｃ％ 48.87 Ｈ％ 5.12
実施例 14Ｂ
4,5−ジヒドロ−２−〔2,3−ビス（１−メチルエトキシ）−１−フェニル〕−4,4−ジメチルオキサゾール
Figure 0003897363
水素化ナトリウム（8.25ｇ，60％，0.205モル）を乾燥THF（200ml）中における２−アミノ−２−メチルプロパノール（17.52ｇ，0.196モル）の撹拌溶液に滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液に、THF（50ml）に溶解したメチル2,3−ジ−イソプロポキシベンゾエート（24.82ｇ，0.098モル）を加えた。混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、水（４ml）で急冷し、溶媒の蒸発により濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、水で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて33.3ｇの黄色の液体を得た。CH2Cl2（30ml）に溶解したこの粗生成物に０〜５℃でSOCl2（19ml，0.37モル）を滴加した。添加後、反応混合物を周囲温度まで加温し、1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc（300ml）で希釈し、氷水（500ml）に注ぎ、水層を分離し、K2CO3固体でpH=９まで中和した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留する極微量の溶媒を高真空下で除去して表題化合物を黄色の液体として得た：全部で23.6ｇ（83％）。
1H NMR（CDCl3）d 7.29-7.27（1H, m）, 6.99-6.98（2H, m）, 4.55（1H, 7重項, J=6.1Hz）, 4.44（1H, 7重項, J=6.1Hz）, 4.09（2H, s）, 1.38（6H, s）, 1.31（3H, d, J=6.1Hz）, 1.27（6H, d, J=6.1Hz）。
実施例 14Ｃ
4,5−ジヒドロ−２−〔2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル−２−イル〕−4,4−ジメチルオキサゾール
Figure 0003897363
Mg（0.917ｇ，37.7ミリモル）、I2結晶および３滴の二臭化エチレンの撹拌懸濁液に、THF（30ml）に溶解した１−ブロモ−２−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼン（8.51ｇ，34.7ミリモル）の溶液10mlを滴加した。混合物を40℃まで加温し、先に調製した１−ブロモ−２−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンを加えた。反応が穏やかになった後、混合物を50℃で40分間加熱した。この溶液に、THF（30ml）中の上記で調製したオキサゾリン（11.27ｇ，38.0ミリモル）を周囲温度で滴加した。反応混合物を添加の間10℃に加温した。反応混合物を加熱し、50℃で一晩撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和NH4Clで急冷した。THF層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（40％EtOAc／ヘキサン）により精製して表題化合物を淡黄色の油状物として得た：11.34ｇ（81％）。
1H NMR（CDCl3）d 7.32（1H, dd, J=7.8, 1.3Hz）, 7.28（1H, dd, J=8.0, 7.8Hz）, 7.02（1H, dd, J=8.0, 1.2Hz）, 7.00（d, 1H, J=8.8, 2.4Hz）, 6.47（1H, dd, J=7.0, 2.3Hz）, 6.46（1H, d, J=2.4Hz）, 4.58（1H, 7重項, J=6.1Hz）, 4.29（1H, 7重項, J=6.2Hz）, 3.74（1H, d, J=8.0Hz）, 3.69（3H, s）, 3.62（1H, d, J=8.1Hz）, 1.36-1.35（6H, m）, 1.19-1.18（6H, m）, 1.12-1.11（6H, m）。
13C NMR（CDCl3）d 163.6, 158.2, 155.9, 131.2, 131.0, 129.3, 127.7, 122.1, 119.0, 117.6, 105.7, 110.1, 79.3, 71.5, 69.9, 67.0, 55.4, 28.0, 22.1, 22.0, 21.9。
元素分析値（C24H31NO4として）：
計算値：Ｃ％ 72.52 Ｈ％ 7.86 Ｎ％ 3.52
実測値：Ｃ％ 72.82 Ｈ％ 8.07 Ｎ％ 3.52
実施例 14Ｄ
4,5−ジヒドロ−２−〔2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル〕−２−イル−3,4,4−トリメチルオキサゾリウムヨージド
Figure 0003897363
乾燥DMSO（30ml）中における4,5−ジヒドロ−２−〔2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル−2′−イル〕−4,4−ジメチルオキサゾード（5.80ｇ，14.6ミリモル）の撹拌溶液に、MeI（12.42ｇ，87.5ミリモル）を周囲温度で加えた〔H.J. MeyersおよびJ. SladeのJ. Org. Chem. 45：2785（1980年）の方法に従った〕。得られた混合物を一晩撹拌し、乾燥Et2Oで希釈した。沈殿物を濾過により取り出した。固体をCHCl3（400ml）で摩砕し、濾過した。濾液を蒸発させ、MeOH／EtOAcから再結晶して表題化合物を白色の固体として得た：7.40ｇ（94％）。融点213〜214℃。
1H NMR（CDCl3）d 7.8（1H, dd, J=8.0, 1.1Hz）, 7.47（1H, dd, J=8.0, 8.0Hz）, 7.18（1H, br d, J=8.2Hz）, 6.94（1H, d, J=8.4Hz）, 6.52（1H, dd, J=8.4, 2.3Hz）, 6.47（1H, d, J=2.3Hz）, 5.09（1H, d, J=9.5Hz）, 4.85（1H, d, J=9.4Hz）, 4.57（1H, 7重項, J=6.2Hz）, 4.44（1H, 7重項, J=6.0Hz）, 3.68（3H, s）, 2.87（3H, s）, 1.63（3H, s）, 1.33-1.31（6H, m）, 1.28（3H, s）, 1.16-1.15（6H, m）。
13C（CDCl3）d 172.8, 159.8, 157.6, 155.9, 131.9, 120.5, 128.1, 122.5, 122.4, 118.9, 114.9, 106.4, 100.5, 82.3, 71.2, 70.0, 67.57, 55.7, 30.36, 24.2, 23.4, 21.9, 21.8, 21.7, 21.6。
元素分析値（C25H34NO4として）：
計算値：Ｃ％ 55.66 Ｈ％ 6.35％ Ｎ％ 2.60
実測値：Ｃ％ 55.82 Ｈ％ 6.42％ Ｎ％ 2.55
実施例 14Ｅ
2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 0003897363
4,5−ジヒドロ−２−〔1′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−（1,1′−ビフェニル）−２−イル〕−3,4,4−トリメチルオキサゾリウムヨージド（13.2ｇ，24.5ミリモル）を加熱し、20％NaOH／MeOH水溶液（１：１，280ml）の混合物中で一晩還流しながら撹拌した。反応混合物を濁るまで蒸発させ、水（300ml）で希釈した。溶液を濃HClで酸性にし、沈澱した酸をCH2Cl2で抽出した。溶媒を蒸発させてガラス状物を得た。ガラス状物をシクロヘキサンから結晶させて表題化合物を白色の固体として得た：7.10ｇ（84％）。融点118〜120℃。IR（KBr）1697（C=O）。
1H NMR（CDCl3）d 7.52（1H, dd, J=7.7, 1.2Hz）, 7.30（1H, dd, J=8.0Hz）, 7.13（1H, dd, J=8.3, 1.2Hz）, 7.06（1H, d, J=8.3Hz）, 6.56（1H, dd, J=8.4, 2.4Hz）, 6.46（1H, J=2.3Hz）, 4.59（1H, 7重項, J=6.1Hz）, 4.26（1H, 7重項, J=6.3Hz）, 3.66（3H, s）, 1.37（6H, J=6.2Hz）, 1.08（3H, d, J=6.0Hz）。
13C NMR（CDCl3）d 171.8, 158.7, 157.7, 156.1, 132.4, 131.6, 129.6, 127.8, 122.6, 119.9, 117.4, 105.9, 100.2, 71.9, 69.9, 55.3, 22.2, 22.1, 21.9, 21.9。
元素分析値（C20H24O5として）：
計算値：Ｃ％ 69.75 Ｈ％ 7.02
実測値：Ｃ％ 69.83 Ｈ％ 6.90
実施例 14Ｆ
N,N−ジエチル−〔2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド
Figure 0003897363
CH2Cl2（30ml）中における2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル−２−カルボン酸（3.40ｇ，9.9ミリモル）、PyBOP（5.15ｇ，9.9ミリモル）およびEt2NH（0.88ｇ，12.1ミリモル）の混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン（2.82ｇ，21.8ミリモル）を加えた。得られた混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc（250ml）に溶解した。EtOAc溶液を５％HCl（３×70ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、NaHCO3（３×70ml）で抽出し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて明褐色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（40％EtOAc／ヘキサン）により精製して所望のアミドを固体として得た。固体をヘキサン（50ml）から再結晶して表題化合物を白色の固体として得た：3.35ｇ（85％）。融点73〜74℃。IR（ニート）1629cm-1（C=O）。
1H NMR（CDCl3）d 7.28（1H, dd, J=8.0Hz）, 7.15（1H, d, J=8.2Hz）, 6.92（1H, d, J=8.0Hz）, 6.46（1H, dd, J=8.2, 2.3Hz）, 6.43（1H, d, J=2.1Hz）, 4.55（1H, 7重項, J=6.1Hz）, 4.32（1H, 7重項, J=6.1Hz）, 3.77（1H, m）, 3.68（3H, s）, 3.19（1H, m）, 2.76（1H, m）, 2.63（1H, m）, 1.3-1.31（6H, m）, 1.18（3H, d, J=6.1Hz）, 1.09（3H, d, J=6.0Hz）, 0.84（3H, t, J=7.1Hz）, 0.67（3H, t, J=7.2Hz）。
13C NMR（CDCl3）d 170.0, 158.5, 156.0, 139.4, 132.2, 128.4, 126.0, 118.2, 117.5, 114.7, 105.5, 100.0, 71.1, 69.8, 55.1, 41.6, 37.6, 22.2, 22.1, 21.9, 21.7, 13.7, 11.8。
元素分析値（C24H33NO4として）：
計算値：Ｃ％ 72.15 Ｈ％ 8.33％ Ｎ％ 3.51
実測値：Ｃ％ 72.20 Ｈ％ 8.56％ Ｎ％ 3.56
実施例 14Ｇ
４−メトキシ−2,5−ビス（１−メチルエトキシ）−9H−フルオレン−９−オン
Figure 0003897363
THF（30ml）中におけるLDA（15.0ミリモル）の撹拌溶液に、50℃でTHF（15.0ml）中のN,N−〔ジエチル−2′−メトキシ−4′,6−ビス（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド（1.28ｇ，3.2ミリモル）を加えた。得られた黄色の溶液を周囲温度まで加温し、アルゴン下で48時間撹拌した。この間に溶液は鮮明な赤色に変化した。赤色の溶液を飽和NH4Cl（30ml）で急冷した。混合物をTHF（150ml）で希釈し、分離した。NH4Cl層をTHF（50ml）で抽出し、合一した有機抽出物をMgSO4上で乾燥した。THFを蒸発させ、得られた赤色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（15％EtOAc／ヘキサン）により精製して赤色の固体を得た。ヘキサンから再結晶して表題化合物を赤色の薄片として得た：0.65ｇ（62％）。融点74〜75℃。
IR（KBr）1712cm-1（C=O）；UV（MeOH）１最大=476nm, e=1,570, １最大=339nm, e=3,489, １最大=276, e=40,200。
1H NMR（CDCl3）d 7.27（1H, dd, J=6.9Hz, J=1.2Hz）, 7.1（1H, dd, J=8.3, 6.8Hz）, 7.04（1H, dd, J=8.2, 1.2Hz）, 6.86（1H, d, J=2.2Hz）, 6.57（1H, d, J=2.2Hz）, 4.59（1H, m）, 3.88（3H, s）, 1.38（6H, d, J=6.1Hz）, 1.35（6H, d, J=6.1Hz）。
元素分析値（C20H22O4として）：
計算値：Ｃ％ 73.60 Ｈ％ 6.79
実測値：Ｃ％ 73.46 Ｈ％ 6.83
実施例 14Ｈ
2,5−ジヒドロキシ−４−メトキシ9H−フルオレン−９−オン（デンジブシン）
CH2Cl2（15.0ml）中における４−メトキシ−2,5−ビス（１−メチルエトキシ）−9H−フルオレン−９−オン（0.58ｇ，1.8ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でBCl3（7.2ml，7.2ミリモル）（1.0Ｍ）を加えた。緑色の混合物を周囲温度まで加温し、アルゴン下で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（20ml）で急冷した。沈澱した赤色の固体を濾過により取り出し、MeOH／水から再結晶して0.331ｇ（76％）の表題化合物を赤色の固体として得た。融点235〜237℃（文献値238〜240℃）。
IR（KBr）1697, 1614, 1597cm-1；UV（EtOH）１最大=265, 274および338nm（e=32,576, 36,000および3,406nm）。
1H NMR（CD3COCD3）d 9.22（1H, 幅広いs）, 9.92（1H, s）, 7.16-7.09（2H, m）, 6.96（1H, dd, J=7.02, 2.1Hz）, 6.81（1H, d, J=2.0Hz）, 6.78（1H, d, J=2.1Hz）。
元素分析値（C14H10O4として）：
計算値：Ｃ％ 69.42 Ｈ％ 4.16
実測値：Ｃ％ 69.03 Ｈ％ 4.26
実施例 15Ａ
１−ブロモ−２−メトキシ−４−アリルオキシベンゼン
アルゴン下、周囲温度でK2CO3（3.45ｇ，0.025モル）および３−メトキシ−４−ブロモ−フェノール（6.09ｇ，0.030モル）の撹拌混合物に臭化アリル（3.60ｇ，0.030モル）を加えた。得られた混合物を加熱し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留物をEt2Oおよび水に分配した。Et2O層を分離し、２×70mlの５％NaOHで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過した。回転蒸発器で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン １：９）により処理して5.93（81％）の表題化合物を得た。Rf-0.41（EtOAc／ヘキサン 25：75）。
HNMR（CDCl3）d 7.38（d, 1H）, 6.38（dd, 1H）, 6.1-5.9（m, 1H）, 5.41（d, 1H）, 5.29（d, 1H）, 4.51-4.48（m, 2H）, 3.84（s, 3H）。
実施例 15Ｂ
4,5−ジヒドロ−２−〔2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−1′−ビフェニル〕−２−イル−4,4−ジメチル−オキサゾール
THF（45ml）中のMg（0.803ｇ，0.033モル）および（6.83ｇ，0.028モル）から調製したグリニャール試薬の撹拌溶液に、THF（30ml）中の4,5−ジヒドロ−２−〔2,3−ビス（１−メチルエトキシ）−フェニル−２−イル−4,4−ジメチル−オキサゾール（8.15ｇ，0.0280モル）を加えた。添加中に温度は24℃から42℃に上昇した。反応が穏やかになった後、それを周囲温度で72時間撹拌した。次に、飽和NH4Cl溶液（75ml）を加え、THF層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過した。濾液を蒸発させて9.2ｇの粘稠な油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン 40：60）により処理して6.90ｇ（62％）の淡黄色の液体を得た。
元素分析値（C24H29NO4として）：
計算値：Ｃ％ 72.89 Ｈ％ 7.39 Ｎ％ 3.34
実測値：Ｃ％ 72.94 Ｈ％ 7.56 Ｎ％ 3.55
実施例 15Ｃ
2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル−２−カルボン酸
ヨードメタン（8.56ml）を周囲温度で乾燥DMSO（19.00ml）中における4,5−ジヒドロ−２−〔2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル〕−２−イル−4,4−ジメチル−オキサゾール（5.70ｇ，0.0144モル）の撹拌溶液に加えた。得られた黄色の溶液を一晩撹拌し、乾燥Et2O（400ml）に注いだ。得られた白色の沈澱物をブフナーロートに集め、新しいEt2Oで洗浄し、CHCl3（300ml）に部分的に溶解した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて白色の固体を得た。固体を20％NaOH（100ml）／メタノール（100ml）中で加熱し、一晩撹拌した。得られた透明な溶液を濁るまで回転蒸発器で蒸発させ、水（200ml）で希釈し、水性HClでpH=１まで酸性にし、CH2Cl2（400ml）で抽出した。CH2Cl2相をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過し、蒸発させて5.77ｇ（98％）の淡褐色の固体を得た。再結晶（シクロヘキサン）して分析試料を得た。融点101〜103℃。
元素分析値（C20H22NO5として）：
計算値：Ｃ％ 70.46 Ｈ％ 6.48
実測値：Ｃ％ 70.08 Ｈ％ 6.75
実施例 15Ｄ
N,N−ジエチル−2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−〔1,1′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド
（Ａ）塩化チオニル法Ｉ：乾燥CH2Cl2（33ml）中における2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル）−２−イル−２−カルボン酸（3.57ｇ，0.014モル）の撹拌溶液に、SOCl2（1.30モル）を周囲温度で滴加した。溶液を周囲温度で45分間撹拌し、次に０℃まで冷却し、ジエチルアミン（10.75ml，0.104モル）を滴加した。添加中、温度を25℃以下に保持した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、CH2Cl2（50ml）で希釈した。CH2Cl2を水（２×200ml）で洗浄し、５％NaHCO3（200ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン １：１）により処理し、最初にラクトン〔化合物2,3−アリルオキシ−10−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｃ〕クロメン−６−オン〕（0.082ｇ）、次に所望のフルオレノン1.60ｇ（39％）を得た〔化合物3,2−アリルオキシ−４−（１−メチルエトキシ）−フルオレン−９−オン〕。
（Ｂ）塩化チオニル法II：乾燥CH2Cl2（30ml）中における2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル）−２−イル−２−カルボン酸（2.53ｇ，0.0074モル）の撹拌溶液に、SOCl2（0.88ml，0.017モル）を加え、得られた混合物を20分間撹拌し、15分間加熱還流した。得られた淡褐色の溶液を０℃まで冷却し、ジエチルアミン（7.66ml，0.074モル）を滴加した。ジエチルアミンの添加後、得られた混合物をCH2Cl2（15ml）で希釈し、上記のように処理して2.18ｇ（74％）の透明な油状物を得た。HRMS（HRFAB）；計算値（C24H32NO4として）：398.233134、実測値：398.230815。
（Ｃ）PyBOP法：CH2Cl2（20ml）中における2′−メトキシ−4′−アリルオキシ−６−（１−メチルエトキシ）−1,1′−ビフェニル−２−イル−２−カルボン酸（2.17ｇ，0.0063モル）、PyBOP（3.27ｇ，0.0063モル）およびジエチルアミン（0.83ml，0.0080モル）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（2.43ml，0.0140モル）を加えた。溶液が褐色に変化し、発熱が起こった（温度上昇〜10℃）。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、CH2Cl2（〜100ml）で希釈し、回転蒸発器で蒸発させた。残留物をEtOAc（200ml）に溶解した。EtOAcを５％HCl（３×70ml）で抽出し、分離し、ブラインで洗浄し、５％NaHCO3（３×70ml）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させた。残留物を上記のようにクロマトグラフィーにより処理して3.03ｇ（78％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
IV．生物学的データ
プロテインキナーゼＣの精製
ラット脳の細胞質ゾルからのプロテインキナーゼＣ（PKC）をSalama, S.E.のThromb. Res. 44：649〜660（1986年）に記載のようにして部分的に精製した。脳を取り出した後の操作はすべて４℃で行った。簡単に言えば、小脳を８〜10のラット脳から切除し、それぞれの脳を９mlのスクロース／EDTA（0.32Ｍのスクロース，１mMのEDTA，５mMのトリス，pH7.4）中で均質化した。プールしたホモジネートを４℃において1000×ｇで10分間遠心し、ペレットを同量の新しいスクロース／EDTA中で再び懸濁し、４℃において1000×ｇで10分間再び遠心した。これらの回転操作で得られたそれぞれの上澄みをプールし、４℃において25,700×ｇで30分間遠心し、得られたペレットを４℃において20mlの緩衝液Ａ（20mMのトリス（pH7.5），0.1mMの塩化カルシウム，0.4mMのロイペプチン）中で均質化した。次に、PKCと結合した膜を４℃において45,700×ｇで15分間遠心することによりペレット化し、20mlの緩衝液Ａ中で再び懸濁した。全部で３回の遠心においてこの工程を繰り返し、上澄みを捨て、最後にペレットを20mlの緩衝液Ｂ（20mMのトリス（pH7.5），１mMのEGTA，１mMのEDTAおよび0.01mMのロイペプチン）中で再び懸濁し、氷上で30分間撹拌した。次に、解離したPKCを４℃において45,700×ｇで15分間遠心することにより集めた。ペレットを捨て、上澄みを４℃において100,000×ｇで60分間遠心した。再びペレットを捨て、上澄みにそれぞれ100mMのCaCl2およびMgCl2を含有するストック溶液を十分な量加えることによりすべてのEDTAおよびEGTAを除去して最終濃度が１mMのCa++および１mMのMg++となるように調製した。次に、得られたスラリーを予め緩衝液Ｂで平衡させた12cm×１cmのDE-52（DEAEセルロース；ワットマン（登録商標））カラムに付した。すべてのカラムクロマトグラフィーの流量は0.75ml／分である。カラムを70mlの緩衝液Ｂで洗浄して非結合タンパク質を除去した後、不要なタンパク質を40mMのNaClを含有する40mlの緩衝液Ｂで溶離し、そしてPKC含有フラクションを150mMのNaClを含有する20mlの緩衝液Ｂで溶離した。次に、PM-10膜を取り付けたアミコン（登録商標）限外濾過セルを使用してPKC溶出液を約５mlまで濃縮し、30mlの５mMトリス（pH7.4）を加えて過剰のNaClを除去し、再び濃縮して最終容量を約５mlとした。濃縮し、脱塩したPKC試料が10％グリセロールおよび0.5％トリトンX-100を含むように調整し、一定部分を採取し、200μlの容量を−70℃で保存した。凍結試料は−70℃で少なくとも３カ月は安定であった。
評価方法
プロテインキナーゼＣはAftabおよびHaitの方法、並びにParantおよびvialの方法〔Aftab, D.T.およびW.N.HaitのAnal. Biochem. 187：84〜88（1990年）；Parant, M.R.およびVial, H.J.のAnal. Biochem, 184：283〜290（1990年）〕に基づいた半自動の96−ウエルプレート法を使用して試験した。簡単に言えば、96−ウエルの“μ”ウエルマイクロタイタープレートの各ウエルに最終濃度が30mMのトリス（pH7.4）、10mMのMgSO4、１mMのEGTA、200μgのＨ１ヒストン（シグマタイプIII−Ｓ H5505）、50μMのATP、0.5μCi 30Ci／ミリモルの32P-ATP、それぞれ１mg／mlのロイペプチン、ペプスタチンおよびキマスタチンを含有する５mMのトリス（pH7.4）で希釈した30μlのPKC抽出物、並びに１mMのフェニルメチルスルホニルフルオリドからなる全部で100μlの試験液を入れた。PKC抽出物を加えて反応を開始し、50μlの40％トリクロロ酢酸、次に25μlの50mMの非標識ATPおよび25μlの0.5％ウシ血清アルブミンを加えて停止し、そしてスカトロン（登録商標）自動微小細胞収集器を使用してガラス繊維フィルター上に集めた。試料を５％トリクロロ酢酸で30秒洗浄し、収集器において５秒乾燥し、シンチレーションバイアルに移して計数し、そしてデータを分析した。反応は室温で５〜７分間行った。
データ分析法
ENZFITTER（登録商標）プログラム（バイオソフト社製）を使用してデータを競合的結合曲線にあてはめた。IC50値の推定誤差は10％未満である。結果を表１に示す。
Figure 0003897363
Figure 0003897363

Claims (9)

  1. 式
    Figure 0003897363
    〔式中、ＢはＯ、ＳまたはNHであり；
    R4はメチル、エチル、ｎ−プロピルであり、あるいは両方のR4が結合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノを形成することができ；
    R5はC1-5アルキレンであり；
    Ｖは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ブトキシであり；
    Ｘは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、フルオロまたはクロロであり；
    Ｙは水素、NH2、NHR、NHCORであり、ここでＲはC1-5アルキルまたはフェニルであり；
    Ｚは水素、C1-5アルキル、フルオロ、クロロ、BR5N（R4）2であり、ここでR4、R5およびＢは上記で定義された通りである；
    但し、Ｖ、Ｘ、Ｙ及びＺが共に水素とはならず；
    また、Ｚは１、２、３または４位に存在するが、１、２または４位に存在する場合はそれぞれＹ、ＶまたはＸとなり；
    さらに、ＺがBR5N（R4）2である場合、Ｙ、ＶまたはＸのうち少なくとも一つは水素でもなくＺにより置換されてもいない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. ＢはＯであり；R5はエチレンであり；Ｘは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはフルオロであり；ＲはC1-4アルキルまたはフェニルであり；そしてＺは水素またはOCH2CH2N（R4）2である請求項１記載の化合物。
  3. ＢはＯであり；R4はメチルまたはエチルであり；R5はエチレンであり；Ｖは水素、メトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシであり；Ｘは水素またはメトキシであり；Ｙは水素またはNH2であり；そしてＺは水素またはOCH2CH2NR4である請求項１記載の化合物。
  4. 式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩；または
    式
    Figure 0003897363
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩
    である請求項１記載の化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩。
  5. 式
    Figure 0003897363
    〔式中、ＢはＯ、ＳまたNHであり；
    R4はメチル、エチル、ｎ−プロピルであり、あるいは両方のR4が結合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノを形成することができ；
    R5はC1-5アルキレンであり；
    Ｖは水素、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ブトキシであり；
    Ｘは水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロまたはクロロであり；
    Ｙは水素、NH2、NHR、NHCORであり、ここでＲはC1-5アルキルまたはフェニルであり；
    Ｚは水素、C1-5アルキル、クロロ、フルオロ、BR5N（R4）であり、ここでR4、R5およびＢは上記で定義された通りである；
    但し、Ｚは１、２、３または４位に存在することができるが、１、２または４位に存在する場合はそれぞれＹ、ＶまたはＸとなる〕の化合物またはその薬学的に許容しうる塩からなるプロテインキナーゼＣ阻害剤。
  6. 腫瘍性疾患もしくは異常な血流状態の治療または血管形成、血小板凝集、炎症もしくは肺胞マクロファージ活性化の阻害のために使用する請求項５記載のプロテインキナーゼＣ阻害剤。
  7. 式
    Figure 0003897363
    （式中、R2はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、R3はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである）の化合物。
  8. 式
    Figure 0003897363
    （式中、R2はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、R3はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである）の化合物をテトラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させることからなる、式
    Figure 0003897363
    （式中、R2およびR3は上記で定義された通りである）の化合物の製造法。
  9. 請求項１記載の化合物および薬用担体を含有する医薬組成物。
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