JP3987136B2 - Quinolines, their production, intermediates and agents - Google Patents

Description

２）ＵＳＰ ４,５７８,３８１には、抗潰瘍作用を有する下式化合物が、
【化６】

（式中、Ｒ⁰はＨ等、Ｒ¹はＨ等、Ｒ²はＨ、ハロゲン等、Ｒ³は水酸基、低級アルコキシ基等、Ｒ⁴はＨ、−ＣＯＲ⁵等、Ｒ⁵は低級アルキル等、Ａは低級アルキレン、ｎは０または１を示す。）
３）アルヒーフ・デア・ファルマツィー・ウント・ベリヒテ・デア・ドイツェン・ファルマツーティッシェン・ゲゼルシャフト（Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ges.）305(4)巻, 244〜248頁（1972年）には、β−ブロッカー作用を有する下式化合物
【化７】

がそれぞれ記載されている。しかしながら、これらの化合物とメラトニン受容体との関係については全く報告されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
メラトニンと構造を異にし、メラトニンレセプターに対する親和性に優れ、脳内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニストは、治療上、メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。
現状では、メラトニン受容体活性、代謝安定性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性または拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、キノリン骨格の４位にアシルアミノ（ハロゲノ）低級アルキル基を有することに化学構造上の特徴を有する、式
【化８】

〔式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、
Ｘはハロゲン化されていてもよい低級アルキレン基、
Ｙは置換基、
ｎは０ないし６の整数、
ｍは０または１を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と略記することもある〕の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（I）がメラトニン受容体に対する親和性、安定性などメラトニンアゴニストとしての性質が優れており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（I）、
（２）Ｒ¹が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、
Ｒ²が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ基、または
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基で置換された水酸基、
Ｘが１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分枝状Ｃ_1-6アルキレン基、
Ｙが（i）ハロゲン原子、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基，
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ基、
（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基で置換されていてもよいメルカプト基、
（v）水酸基、
（vi）Ｃ_1-6アルコキシ基、
（vii）Ｃ_1-6アシルアミノ基または
（viii）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｘがエチレン基である前記（２）記載の化合物、
（４）Ｒ²が１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキル基または（ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基である前記（２）記載の化合物、
（５）キノリン環の６位がＣ_1-6アルコキシ基で置換された前記（１）記載の化合物、
（６）Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基、
Ｒ²が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキル基または（ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基、
Ｘがエチレン基、
Ｙが（i）ハロゲン原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ_6-14アリール基、（iii）Ｃ_1-6アルコキシ基または（iv）Ｃ_1-6アルキル基、
ｎが１ないし３の整数および
ｍが０である前記（２）記載の化合物、
（７）式
【化９】

〔式中、Ｒ²は１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキル基または（ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基、
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_1-6アルコキシ基、
Ｑ’はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕で表される化合物またはその塩である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドである前記（１）記載の化合物またはその塩、
（９）式
【化１０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すか、またはイソシアナート類と反応させ、所望により、得られる化合物またはその塩を酸化反応および置換反応の単独あるいはその組み合わせた反応に付すことを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（１０）式
【化１１】

〔式中、各記号は前記記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩、
（１１）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
（１２）メラトニン受容体作動組成物である前記（１１）記載の組成物、
（１３）生体リズム調節剤である前記（１２）記載の組成物、
（１４）睡眠覚醒リズム調節剤である前記（１２）記載の組成物、
（１５）時差ボケ調節剤である前記（１２）記載の組成物、および
（１６）睡眠障害治療剤である前記（１１）記載の組成物などに関する。
【０００７】
上記式中、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげられる。このうち、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基などが用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、プロパルギル、１−プロピニルなどのＣ_2-6アルキニル基などが用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが用いられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが用いられる。好ましくはフェニル基などである。
【０００８】
Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、モノ−アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基）、ジ−アリールカルバモイル基（例えば、ジフェニルカルバモイルなどのジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【０００９】
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを置換基として１または２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましい例としては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-6アルキル基等）、低級アルケニル基（例、２−プロペニル、２−ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基等）、低級アルキニル基（例、プロパルギル、２−ブチニルなどのＣ_2-6アルキニル基等）、低級シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基等）などがあげられる。該低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基は前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもので１ないし５個置換されていてもよい。
【００１０】
Ｒ²で示される「置換基を有する水酸基」としては、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有する水酸基があげられる。このうち、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられ、「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。
【００１１】
Ｘで示される「ハロゲン化されていてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」とは、炭素数１ないし６のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基を示す。該「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどの直鎖または分枝状Ｃ_1-6アルキレン基などがあげられる。好ましくはＣ_2-3アルキレン基（例えばエチレン、トリメチレン、プロピレン）、さらに好ましくは、エチレン基、プロピレン基である。特に好ましくはエチレン基である。
該「ハロゲン化されていてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」は低級アルキレン基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし２個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）有していてよい。
【００１２】
Ｙで示される「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ_1-6アシルアミノ基、好ましくはＣ_2-6アルカノイルアミノ基など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）などがあげられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記のＲ²で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基の水素原子の代わりに例えば前記のＲ¹またはＲ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有していてもよいメルカプト基が用いられる。
Ｙで示される「置換基」は、キノリン骨格のベンゼン環およびピリジン環の置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。また、Ｙが低級アルキレンジオキシ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
【００１３】
前記の式中、
Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが好ましい。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくはハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ¹は、さらに好ましくは、水素原子またはＣ_1-4アルキル基（例えば、メチルなど）などであり、特に水素原子が好ましい。
【００１４】
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）などである。このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロプロピルなど）などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ_6-10アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ²で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えばＣ_1-6アルキルアミノ基などが汎用される。
【００１５】
Ｒ²で示される「置換基を有する水酸基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ²で示される「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば１ないし３個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが用いられる。
【００１６】
Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましい。このうち、i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基などがさらに好ましい。「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アルキル基」および「低級シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ²の好ましい例としては、それぞれハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはＣ_3-6シクロアルキル基など、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などがあげられる。
【００１７】
Ｙは、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、置換基を有していてもよいアリール基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが好ましい。
「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが用いられる。該「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などがあげられる。該「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基は、前記の置換基をアリール基の置換可能な位置に１ないし５個有していてもよい。
Ｙの置換位置として、好ましくは、キノリン環の２位、３位および（または）６位である。
Ｙの置換位置がキノリン環の２位である場合、好ましくはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが用いられる。
Ｙの置換位置がキノリン環の３位である場合、好ましくは低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール基（例えばフェニル、４−フルオロフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基）などが用いられる。さらに好ましくはフェニル基などである。
Ｙの置換位置がキノリン環の６位である場合、好ましくはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）が用いられる。このうち、さらに好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、特に好ましくはメトキシ基である。
ｎは１ないし３が好ましい。
ｍは０のときが好ましい。
【００１８】
本発明の化合物（Ｉ）として、例えば
Ｒ¹が水素、
Ｒ²がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｘが直鎖または分枝状Ｃ_2-3アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレンなど）、
キノリン環の２位が水素またはハロゲン原子（例えば塩素など）、
キノリン環の６位が低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、
ｎが２、およびｍが０である化合物が好ましい。
【００１９】
また、式
【化１２】

〔式中、Ｒ²は１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキル基または（ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_1-6アルコキシ基、およびＱ’はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕で表される化合物も好ましい。
さらに好ましくは、例えば
Ｒ¹が水素、
Ｒ²がハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルなど）、
Ｘがエチレン基、
キノリン環の２位が水素またはハロゲン原子（例えば塩素など）、
キノリン環の６位がメトキシ基、
ｎが２、およびｍが０である化合物である。
【００２０】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例として、例えば
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−〔３−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミドまたはこれらの塩などがあげられる。
さらに好ましくは、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドまたはこれらの塩などである。
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、合成中間体として用いられる塩の他、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００２２】
本発明の化合物（I）またはその塩（以下、単に化合物（I）と略称する）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（I）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。また、後述の化合物（Ia)、(Ib)、(Ic）および（Id）は、いずれも本発明の化合物（I）に含まれる化合物である。
【化１３】

式中の化合物（II）〜（Id）は、塩を形成している場合も含み、この様な塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。
化合物（II）〔式中、hal はハロゲン原子を示す〕は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）, 16巻, 337頁 (1973)、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J. Heterocyclic Chem.)，17巻, 1213頁 (1980)、クロアチカ ケミカ アクタ（Croat. Chem. Acta), 49巻, 517頁（1977）、 アーキブス デス サイエンスイズ（Arch. Sci.), 34巻, 89頁（1981）、 ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.), 30巻, 2252頁（1987）、 ＥＰ−Ａ−９３５２１、特開昭５８−２１３７６１号公報などに記載の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。halで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが用いられる。
化合物（III）は、化合物（II）とブレデレック試薬〔Bredereck's reagent；tert-ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン〕とを反応させることにより製造される。化合物（II）１モルに対してブレデレック試薬を約０．５〜５．０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類の溶媒が用いられる。これらは単独でまたはこれらの混合溶媒などとして用いられる。反応時間は通常１時間〜３０時間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは４０〜１５０℃である。生成物（III）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶などの分離手段により容易に精製することができる。
【００２３】
化合物（IV）は、化合物（III）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸とを反応させることにより製造される。化合物（III）１モルに対しヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.５〜４.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、などのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜１００時間、好ましくは１０時間〜７０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは１０〜４０℃である。生成物（IV）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物（IV）の側鎖の炭素鎖を延長する場合、公知の炭素鎖延長反応に準じて行えばよく、例えばシアノ基をアルカリ性または酸性で加水分解し、カルボキシル基とした後、あるいは該カルボキシル基をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコール体とし、次いでハロゲン化、シアノ化を経る反応などが採用される。
【００２４】
化合物（V）は、化合物（IV）を還元反応に付して製造される。使用される還元剤としては、例えば金属水素化物（例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）、金属水素錯化合物（例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム）あるいはラネーニッケル、ラネーコバルト触媒等が用いられる。
還元剤の使用量は、例えば金属水素化物の場合、化合物（IV）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル、例えば金属水素錯化合物の場合、化合物（IV）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル、例えばラネーニッケル、ラネーコバルト触媒の場合、化合物（IV）に対して約１０〜１０００重量％、好ましくは約１００〜３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などが好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニアを添加してもよい。反応時間は用いる還元剤の活性および量によって異なるが、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜７０℃である。圧力は通常１〜１００ kgf/cm²である。生成物（V）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００２５】
化合物（Ia）は化合物（V）またはその塩をアシル化反応に付すことにより得られる。アシル化反応は、例えば、化合物（V）またはその塩を、式 Ｒ²−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ²は前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と共に処理することにより行われる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、混合酸無水物（例、モノＣ_1-4アルキル−炭酸混合酸無水物：モノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノＣ_7-10アラルキル−炭酸混合酸無水物：モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸、Ｃ_1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物：酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸、Ｃ_7-11芳香族カルボン酸混合酸無水物：安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸、有機スルホン酸混合酸無水物：メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。また反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（V）と反応させても良い。縮合剤としては、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。
式 Ｒ²−ＣＯＯＨ（Ｒ²は前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、化合物（V）１モルに対し通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などの溶媒もしくは混合溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出されるハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。生成物（Ia）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００２６】
化合物（Ia）が尿素類である場合、 化合物（V）とイソシアナート類とを反応させることにより製造される。
該イソシアナート類としては、例えば式 Ｒ²'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ²'は前記のＲ²からＮＨを除いた基を示す〕で表わされる化合物またはその塩が用いられる。化合物（V）１モルに対して該イソシアナート類を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォラミドなどのアミド類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる反応試薬、溶媒により異なるが通常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００２７】
また、化合物（Ia）のうちＲ¹がアルキル基の場合には、上記アシル化またはイソシアナート類との反応の後、対応するアルキル化剤（例えば、アルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）を用いて、塩基の存在下アルキル化反応を行う。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム第三ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート類、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが用いられる。アルキル化剤の使用量は化合物（V）のアシル体１モルに対しアルキル化剤を約１〜３モル、好ましくは約１〜１.５モルである。
塩基の使用量は、化合物（V）のアシル体１モルに対し約１〜３モル、好ましくは約１〜１.５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等）、 エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）などが用いられる。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
【００２８】
化合物（Ib）のうち２位が水素原子である化合物は、化合物（Ia）を還元反応に付すことにより得られる。該還元反応は接触還元剤および水素存在下、無溶媒または適切な溶媒中で行われる。化合物（Ia）１モルに対し接触還元剤を通常約０.０１〜５００重量％、好ましくは約０.０１〜２５０重量％用いるのが好ましい。接触還元剤としては、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルなどのエステル類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などが用いられ、これらは単独でまたは二種以上の混合溶媒として用いられる。用いる還元剤の活性および量によって異なるが、反応時間は通常０.５時間〜２４時間、好ましくは０.５時間〜５時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは１０〜７０℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。本反応に於いて放出されるハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うこともできる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。
【００２９】
化合物（Ib）のうち２位がモノ−またはジ−低級アルキルアミノ基である化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下対応するアミン類を反応させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対しアミン類を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。
塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げらる。塩基の使用量は化合物（Ia）１モルに対し約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが用いられ、これらの単独もしくは混合溶媒などが用いられ。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３０】
化合物（Ib）のうち２位がアルキルチオ、アルケニルチオまたはアルキニルチオ基である化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下対応するチオール類を反応させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対しチオール類を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げられる。塩基の使用量は化合物（Ia）１モルに対し約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられ、これらの単独もしくは混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３１】
化合物（Ib）のうち２位がアリール基である化合物は、２位にハロゲンを有する化合物（Ia）またはその塩を、アリールボロン化合物とパラジウム錯体の存在下反応させることにより製造される。アリールボロン化合物としては、フェニルほう酸等の対応するアリールほう酸類が用いられ、これらの使用量は化合物（Ib）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。触媒としてのパラジウム錯体としては、例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが汎用され、その量は化合物（Ib）１モルに対し約０.００１〜１モル、好ましくは０.０１〜０.１モルである。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が汎用され、使用量は化合物（Ib）１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメトキシアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはこれらの混合溶媒が好ましい。反応時間は通常０.５〜１００時間、好ましくは１〜７０時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃である。生成物（Ic）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３２】
化合物（Ib）のうち２位がアルコキシ基である化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下、対応するアルコール誘導体を反応させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対しアルコール誘導体を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルである。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコラート類などが挙げられ、これらの使用量は化合物（Ia）１モルに対し塩基を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくは混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３３】
化合物（Ic）は化合物（Ia）を酸化反応に付すことにより製造される。酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、四酸化二窒素等が用いられる。酸化剤は化合物（Ia）１モルに対し通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられ、これらは単独でもしくは混合溶媒として用いられる。用いる酸化剤の活性および量によって異なるが、反応時間は通常０.５時間〜２４時間、好ましくは０.５時間〜５時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃である。生成物（Ic）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３４】
化合物（Id）のうち２位が水素原子、アルコキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子等）である化合物は、化合物（Ic）を製造する時と同様の酸化条件下で、化合物（Ib）から製造される。
化合物（Id）のうち２位がアルキルチオ、アルケニルチオまたはアルキニルチオ基である化合物は、化合物（Ib）を製造する時と同様の置換反応条件下で、化合物（Ic）から製造される。
【００３５】
前記の各化合物の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座１４（日本化学会編）ｐ２５１〜２５３、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）ｐ２７３〜２７４記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお化合物（I）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。
上記の反応工程において、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（I）を合成することができる。これらの反応は、例えば「新実験化学講座 第１４,１５巻 日本化学編 昭和５２，５３年発行」等に記載された方法に準じて行えばよい。
【００３６】
前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００３７】
カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキルカルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００３８】
また、これらの保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法、還元などが用いられる。
本発明の化合物（I）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、本発明の化合物（I）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
【００３９】
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（I）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I）が光学活性体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００４０】
前記の化合物（I）を得る反応工程で得られる式
【化１４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩は新規化合物であり、本発明の化合物の原料として使用され得る。
【００４１】
【作用】
本発明の化合物（I）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、医薬品として有用である。
本発明の化合物（I）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストとして作用し、メラトニン受容体作動組成物として有用であり、メラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（例えば、jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。本発明の化合物（I）は、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化（時差）症候群治療剤等として用いられる。
【００４２】
本発明の化合物（I）またはその塩は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（I）またはその塩の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分化合物（I）またはその塩として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約０.２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.５ないし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。さらに他の活性成分（例えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミドまたはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（I）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用すればよい。
【００４３】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００４４】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Herz）
ＣＤＣｌ₃ ： 重クロロホルム
ｄ₆−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
【００４５】
【実施例】
参考例１ 〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エテニル〕ジメチルアミン
２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン（２５ｇ，０.１２mol）および tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Bredereck's reagent）（３０ｇ，０.１７mol）を１２０℃で１.５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後析出した結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量２９.２ｇ，収率９２％）。
融点 １６２−１６４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.01(6H,s),3.94(3H,s),5.48(1H,d,J=13.2Hz),7.15(1H,s),7.16(1H,d,J=13.2Hz),7.29(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.8Hz,11.7Hz),7.83(1H,d,J=11.7Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，64.00；Ｈ，5.75；Ｎ，10.66；Ｃｌ，13.49。
実測値：Ｃ，63.84；Ｈ，5.64；Ｎ，10.44；Ｃｌ，13.57。
【００４６】
参考例２ （２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アセトニトリル
〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エテニル〕ジメチルアミン（２８.３ｇ，０.１１mol）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４０.２ｇ，０.３６mol）を水（１.２Ｌ）に懸濁させ、室温で７０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液で反応液を中和した後、５％メタノール／酢酸エチル混合溶媒で有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して表題化合物を得た（収量１９.９ｇ，収率７９％)。
融点 １８２−１８４℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.97(3H,s),4.09(2H,s),7.00(1H,d,J=2.6Hz),7.45(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.52(1H,s),7.99(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₉ＣｌＮ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，61.95；Ｈ，3.90；Ｎ，12.04；Ｃｌ，15.24。
実測値：Ｃ，61.80；Ｈ，4.00；Ｎ，11.75；Ｃｌ，15.01。
【００４７】
参考例３ ２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミン
（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アセトニトリル（１.０ｇ，４.３mmol）のエタノール（１５０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（４０ml）およびラネーコバルト（４ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５kgf/cm²）、室温で３時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量８５５mg，収率８４％）。
融点 ２４４−２４７℃（エタノールから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.72(2H,br s),3.14-3.37(4H,m),3.96(3H,s),7.26(1H,s),7.30(1H,d,J=2.6Hz),7.38(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，60.89；Ｈ，5.54；Ｎ，11.83；Ｃｌ，14.98。
実測値：Ｃ，60.80；Ｈ，5.50；Ｎ，11.96；Ｃｌ，14.68。
以下に、参考例１〜３で得られた化合物の構造式を示す。
【化１５】

【００４８】
実施例１ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド
２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミン（１.０ｇ，４.２mmol）およびトリエチルアミン（０.８７ｇ，８.６mmol）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液に、アセチルクロリド（０.３７ｇ，４.７mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を５％メタノール／酢酸エチル混合溶媒で有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルから再結晶して表題化合物を得た（収量０.９６ｇ，収率８０％)。
融点 １６２−１６４℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.00(3H,s),3.24(2H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,q,J=7.3Hz),4.00(3H,s),5.78(1H,br s),7.18(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.6Hz),7.90(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，60.33；Ｈ，5.42；Ｎ，10.05；Ｃｌ，12.72。
実測値：Ｃ，60.12；Ｈ，5.40；Ｎ， 9.94；Ｃｌ，12.67。
【００４９】
実施例２ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド（３.６５ｇ，１３.１mmol）のエタノール（１００ml）溶液に、５％パラジウムカーボン（５０％含水，９.０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、常圧で接触還元した。計算量の水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製して表題化合物を得た（収量２.２ｇ，収率６９％)。
融点 １１３−１１５℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.82(3H,s),3.17(2H,t,J=7.1Hz),3.39(2H,q,7.1Hz),3.97(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.39(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.78(1H,d,J=2.6Hz),7.92(1H,d,J=9.2Hz),8.11(1H,br t,J=5.2Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，68.83；Ｈ，6.60；Ｎ，11.47。
実測値：Ｃ，68.62；Ｈ，6.69；Ｎ，11.56。
【００５０】
実施例３ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率７５％）。
融点 １４５−１４７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：3.29(2H,t,J=7.1Hz),3.58(2H,q,J=7.1Hz),3.96(3H,s),7.40(1H,s),7.46(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),7.51(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.2Hz),9.61(1H,br t,J=5.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｆ₃ＣｌＮ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，50.54；Ｈ，3.64；Ｎ，8.42；Ｃｌ，10.66；Ｆ，17.13。
実測値：Ｃ，50.66；Ｈ，3.75；Ｎ，8.18；Ｃｌ，10.40；Ｆ，17.22。
【００５１】
実施例４ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから表題化合物を得た（収率７９％）。
融点 １７２−１７４℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：3.27(2H,t,J=7.0Hz),3.57(2H,q,J=7.0Hz),3.96(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.9Hz,8.8Hz),7.50(1H,d,J=2.9Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz),9.62(1H,br s)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，56.38；Ｈ，4.39；Ｎ，9.39；Ｆ，19.11。
実測値：Ｃ，56.13；Ｈ，4.41；Ｎ，9.33；Ｆ，19.21。
【００５２】
実施例５ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびプロピオニルクロリドから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点 １７３−１７５℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ1.15(3H,t,J=7.7Hz),2.21(2H,q,J=7.7Hz),3.24(2H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,q,J=7.3Hz),3.99(3H,s),5.72(1H,br),7.18(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.46(1H,d,J=2.9Hz),7.91(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，61.54；Ｈ，5.85；Ｎ，9.57；Ｃｌ，12.11。
実測値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.97；Ｎ，9.43；Ｃｌ，12.00。
【００５３】
実施例６ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドから表題化合物を得た（収率７８％）。
融点 ８５−８８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.14(3H,t,J=7.7Hz),2.19(2H,q,J=7.7Hz),3.26(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,q,J=7.3Hz),3.99(3H,s),5.73(1H,br),7.18(1H,d,J=4.4Hz),7.37(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.43(1H,d,J=2.9Hz),8.00(1H,d,J=9.2Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，69.74；Ｈ，7.02；Ｎ，10.84。
実測値：Ｃ，69.62；Ｈ，7.13；Ｎ，10.53。
【００５４】
実施例７ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を得た（収率８５％）。
融点 １６５−１６７℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.70-0.80(2H,m),0.94-1.02(2H,m),1.20-1.40(1H,m),3.24(2H,t,J=7.1Hz),3.64(2H,q,J=7.1Hz),3.97(3H,s),5.88(1H,br s),7.20(1H,s),7.33-7.44(2H,m),7.91(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，63.05；Ｈ，5.62；Ｎ，9.19；Ｃｌ，11.63。
実測値：Ｃ，62.98；Ｈ，5.50；Ｎ，9.14；Ｃｌ，11.41。
【００５５】
実施例８ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミドから表題化合物を得た（収率６０％）。
融点 １１２−１１４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：0.57-0.72(4H,m),1.45-1.60(1H,m),3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.43(2H,q,J=7.2Hz),3.95(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.7Hz,9.2Hz),7.56(1H,d,J=2.7Hz),7.93(1H,d,J=9.2Hz),8.28(1H,t,J=5.8Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，71.09；Ｈ，6.71；Ｎ，10.36。
実測値：Ｃ，71.02；Ｈ，6.65；Ｎ，10.22。
【００５６】
実施例９ Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（０.５ｇ，１.５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８mg，０.０５mmol）およびフェニルほう酸（０.２g，１.６５mmol）のベンゼン（４.２ml）溶液と２モルの炭酸ナトリウム水溶液（１.９ml）溶液を混合し、この反応液をアルゴン雰囲気下で６４時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６）で精製して表題化合物を得た（収量５１５ｇ，収率９１％)。
融点 １２２−１２４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.37(2H,t,J=7.0Hz),3.77(2H,q,J=7.0Hz),4.00(3H,s),6.62(1H,br s),7.36-7.58(5H,m),7.65(1H,s),8.05-8.15(3H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，64.17；Ｈ，4.58；Ｎ，7.48；Ｆ，15.22。
実測値：Ｃ，64.07；Ｈ，4.68；Ｎ，7.31；Ｆ，14.92。
【００５７】
実施例１０ Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
実施例９と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドから表題化合物を得た（収率９１％）。
融点 １１５−１１７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.17(2H,q,J=7.5Hz),3.31(2H,t,J=6.8Hz),3.67(2H,q,J=6.8Hz),4.00(3H,s),5.60(1H,br s),7.33-7.57(5H,m),7.66(1H,s),8.03-8.16(3H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，75.42；Ｈ，6.63；Ｎ，8.38。
実測値：Ｃ，75.20；Ｈ，6.58；Ｎ，8.18。
【００５８】
実施例１１ Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド
実施例９と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミドから表題化合物を得た（収率９３％）。
融点 １５１−１５３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：0.65-0.76(2H,m),0.91-1.01(2H,m),3.33(2H,t,J=6.6Hz),3.68(2H,q,J=6.6Hz),3.99(3H,s),6.62(1H,br s),7.31-7.56(5H,m),7.70(1H,s),8.08-8.16(3H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂として
計算値：Ｃ，76.28；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09。
実測値：Ｃ，76.15；Ｈ，6.38；Ｎ，7.89。
【００５９】
実施例１２ Ｎ−〔２−（２,６−ジメトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド（０.９ｇ，３.２mmol）およびナトリウムメトキシド（３０ｇ，２８％メタノール溶液）をメタノール（２０ml）中、６０℃で一晩攪拌した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒から再結晶して表題化合物を得た（収量０.４６ｇ，収率５２％)。
融点 １１９−１２１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.97(3H,s),3.17(2H,t,J=7.1Hz),3.61(2H,q,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.03(3H,s),5.64(1H,br s),6.73(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.9Hz),7.78(1H,d,J=9.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃として
計算値：Ｃ，65.68；Ｈ，6.61；Ｎ，10.21。
実測値：Ｃ，65.67；Ｈ，6.37；Ｎ，10.24。
〔表１〕に、実施例１〜１２で得られた化合物の構造式を示す。
【表１】

【００６０】
製剤例１
(１)実施例１で得られた化合物 １０.０g
(２)乳糖 ６０.０g
(３)コーンスターチ ３５.０g
(４)ゼラチン ３.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２.０g
実施例１で得られた化合物１０.０gと乳糖６０.０gおよびコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
【００６１】
製剤例２
(１)実施例１で得られた化合物 １０.０g
(２)乳糖 ７０.０g
(３)コーンスターチ ５０.０g
(４)可溶性デンプン ７.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ３.０g
実施例１で得られた化合物１０.０gとステアリン酸マグネシウム３.０gを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０gおよびコーンスターチ５０.０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。
【００６２】
実験例１ ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用
生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭ トリス−ＨＣl，pＨ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,０００× g、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg タンパク／mLとなるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サンプルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８０pＭ ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,０００dpm）を全量０.５mlで混合し、２５℃、９０分間インキュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mLを加えて直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mLで２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィックバインディングとして差し引いた値をスペシフィックバインディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）をログプロビット（log−probit）法により算出し、その結果を〔表２〕に示す。
【表２】

〔表２〕の結果から、本発明の化合物（I）は、優れたメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。
【００６３】
【発明の効果】
本発明の化合物（I）またはその塩は、メラトニン受容体に対する優れた親和性を示すので、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（I）またはその塩は体内動態にも優れ、さらに水溶性も優れている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to novel quinolines having excellent melatonin receptor agonistic activity, production methods, intermediates and agents thereof.
[0002]
[Prior art]
Melatonin ((N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone synthesized and secreted mainly in the pineal gland of the brain, increasing in the dark environment and decreasing in the bright environment. It acts in a suppressive manner and is involved in photoperiod signal transmission and acts as a synchronization factor for biological clocks, so melatonin is a reproductive and endocrine disorder, sleep-wake rhythm disorder, jet lag, various disorders associated with aging, etc. It can be used for the treatment of diseases associated with melatonin activity.
Recently, it has been clarified that the amount of melatonin produced decreases with aging. By maintaining the amount of melatonin produced, the aging itself can be prevented [Annals of the Academy of the Sciences (Ann N.Y.Acad.Sci.), 719, 456-460 (1994)]. However, when the action of the central nervous system is expected, melatonin itself does not migrate well into the brain, so that it is not effective when administered peripherally [Bioorganic. Med. Chem. Lett. 4), 1485 (1994)], and it has been reported that it is easily metabolized by metabolic enzymes in the body [clinical examination 38, no. 11, 1994]. Therefore, melatonin agonists that have a different structure from melatonin and have stronger activity or superior pharmacokinetics, including migration into the brain and metabolic stability, can be expected to be therapeutically superior to melatonin.
N- [2- (7-methoxynaphth-1-yl) ethyl] acetamide, which is a naphthalene derivative having an acylaminoethyl group at the 1-position, has been reported as a melatonin active substance or an antagonist thereof [Japanese Patent Laid-Open No. 7/1994] -48331 (EP-A-447285)]. Further, as a compound having a melatonin action, a melatonin derivative having an indole skeleton [Japanese Patent Laid-Open No. 6-72874 (EP-A-578620), etc.], a tetrahydronaphthalene derivative substituted at the 2-position with an acylamino group [Japanese Patent Laid-Open No. No. 169840 (EP-A-420064) etc.] has been reported, but a compound having a quinoline skeleton is not known.
[0003]
On the other hand, as a compound having a quinoline skeleton,
1) Int. J. Peptide Protein Res., 38, 218-228 (1991), the following compound having a gramicidin channel action is
[Chemical formula 5]

2) In USP 4,578,381, a compound of the following formula having antiulcer activity is
[Chemical 6]

(Wherein R ⁰ Is H etc., R ¹ Is H etc., R ² Is H, halogen, etc., R ^Three Is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, etc., R ^Four Is H, -COR ^Five Etc., R ^Five Represents lower alkyl, A represents lower alkylene, and n represents 0 or 1. )
3) Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ges. 305 (4), 244-248 (1972) ) Includes a compound of the following formula having a β-blocker action
[Chemical 7]

Are described respectively. However, the relationship between these compounds and melatonin receptors has never been reported.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
A melatonin agonist that is different in structure from melatonin, has excellent affinity for melatonin receptors, and is excellent in migration into the brain and metabolic stability, can be expected to have a therapeutically superior effect than melatonin.
Under the present circumstances, what has been found to be sufficiently satisfactory in terms of melatonin receptor activity, metabolic stability, and ability to migrate into the brain has not been found. Therefore, development of a compound that has a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds, has excellent melatonin receptor agonistic activity or antagonistic activity, and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product is desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have a chemical structural feature in having an acylamino (halogeno) lower alkyl group at the 4-position of the quinoline skeleton.
[Chemical 8]

[In the formula, R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R ² Is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group or a substituted hydroxyl group,
X is an optionally halogenated lower alkylene group,
Y is a substituent,
n is an integer from 0 to 6,
m represents 0 or 1], or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) was successfully created for the first time. Further, this compound (I) has an affinity for melatonin receptor. The present inventors have found that it has excellent properties as a melatonin agonist such as stability and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical, and has completed the present invention based on these findings.
[0006]
That is, the present invention
(1) Compound (I),
(2) R ¹ (I) a hydrogen atom or (ii) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
R ² (I) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
(Ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An amino group optionally substituted by 1 to 2 aryl groups, or
(Iii) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 A hydroxyl group substituted with an aryl group,
Linear or branched C in which X is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms _1-6 An alkylene group,
Y is (i) a halogen atom,
(Ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
(Iii) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An amino group optionally substituted by 1 to 2 aryl groups;
(Iv) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 A mercapto group optionally substituted with an aryl group,
(V) a hydroxyl group,
(Vi) C _1-6 An alkoxy group,
(Vii) C _1-6 An acylamino group or
(Viii) C _1-3 The compound according to (1), which is an alkylenedioxy group,
(3) The compound according to (2), wherein X is an ethylene group,
(4) R ² May be substituted with 1 to 5 halogen atoms (i) C _1-6 An alkyl group or (ii) C _3-6 The compound according to the above (2), which is a cycloalkyl group,
(5) The 6th position of the quinoline ring is C _1-6 The compound according to (1), which is substituted with an alkoxy group,
(6) R ¹ Is a hydrogen atom or C _1-6 An alkyl group,
R ² May be substituted with 1 to 3 halogen atoms (i) C _1-6 An alkyl group or (ii) C _3-6 A cycloalkyl group,
X is an ethylene group,
Y is (i) a halogen atom, (ii) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 C optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups _6-14 An aryl group, (iii) C _1-6 An alkoxy group or (iv) C _1-6 An alkyl group,
n is an integer of 1 to 3 and
the compound according to (2), wherein m is 0,
(7) Formula
[Chemical 9]

[In the formula, R ² May be substituted with 1 to 3 halogen atoms (i) C _1-6 An alkyl group or (ii) C _3-6 A cycloalkyl group,
Q is a hydrogen atom, a halogen atom, C _6-14 Aryl group or C _1-6 An alkoxy group,
Q 'is C _1-6 A compound represented by the above formula (1), or a salt thereof:
(8) N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide,
N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide,
The compound or a salt thereof according to the above (1), which is N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide,
(9) Formula
[Chemical Formula 10]

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof is subjected to an acylation reaction or reacted with an isocyanate to optionally oxidize the resulting compound or salt thereof. And a method for producing the compound according to (1) above, wherein the compound is subjected to a substitution reaction alone or a combination thereof,
(10) Formula
Embedded image

Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof,
(11) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1),
(12) The composition according to the above (11), which is a melatonin receptor working composition,
(13) The composition according to (12), which is a biological rhythm regulator,
(14) The composition according to (12), which is a sleep / wake rhythm regulator,
(15) The composition according to the above (12), which is a time difference blur adjusting agent, and
(16) The present invention relates to the composition according to the above (11), which is a sleep disorder therapeutic agent.
[0007]
In the above formula, R ¹ Or R ² Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. . Of these, those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group are used.
The “alkyl group” is preferably, for example, a lower alkyl group, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. _1-6 An alkyl group or the like is used.
The “alkenyl group” is preferably, for example, a lower alkenyl group, for example, C, such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc. _2-6 An alkenyl group or the like is used.
As the “alkynyl group”, for example, a lower alkynyl group and the like are preferable, for example, C such as ethynyl, propargyl, 1-propynyl and the like. _2-6 Alkynyl groups and the like are used.
As the “cycloalkyl group”, for example, a lower cycloalkyl group and the like are preferable, for example, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. _3-6 A cycloalkyl group or the like is used.
As the “aryl group”, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like _6-14 An aryl group or the like is used. Preferred is a phenyl group.
[0008]
R ¹ Or R ² As the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , Nitro group, cyano group, hydroxyl group, lower alkoxy group (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. _1-6 Alkoxy groups), amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.) _1-6 Alkyl-amino groups), di-lower alkylamino groups (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, etc.) _1-6 Alkylamino group), carboxyl group, lower alkylcarbonyl group (for example, C such as acetyl, propionyl) _1-6 Alkyl-carbonyl group, etc.), lower alkoxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (for example, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl) _1-6 Alkyl-carbamoyl groups), di-lower alkylcarbamoyl groups (for example, di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl) _1-6 Alkyl-carbamoyl groups, etc.), mono-arylcarbamoyl groups (eg, mono-C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.) _6-10 Arylcarbamoyl group), di-arylcarbamoyl group (for example, di-C such as diphenylcarbamoyl) _6-10 Arylcarbamoyl group), aryl group (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.) _6-10 Aryl group), aryloxy group (for example, C such as phenyloxy, naphthyloxy, etc.) _6-10 Aryloxy group) and the like are used.
The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0009]
R ² As the “amino group optionally having substituent (s)” represented by the above, for example, one or two of the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may be substituted. An amino group etc. are mention | raise | lifted. Preferred examples of the substituent that the “amino group” may have include, for example, lower alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, etc.). _1-6 Alkyl groups, etc.), lower alkenyl groups (eg, 2-propenyl, 2-butenyl, etc.) _2-6 Alkenyl group, etc.), lower alkynyl groups (eg, C such as propargyl, 2-butynyl, etc.) _2-6 Alkynyl group, etc.), lower cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 Cycloalkyl group and the like). The lower alkyl group, lower alkenyl group, and lower alkynyl group may be substituted with 1 to 5 of the same substituents that the "hydrocarbon group" may have.
[0010]
R ² Examples of the “hydroxyl group having a substituent” include, for example, a hydroxyl group having one of the above-mentioned “hydrocarbon groups optionally having substituents” instead of the hydrogen atom of the hydroxyl group. Among these, for example, a hydroxyl group having one lower alkyl group which may have a substituent is preferable. Examples of the “lower alkyl group” include C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. _1-6 As the substituent that the “lower alkyl group” may have, for example, the same number as the substituent that the “hydrocarbon group” may have may be used. .
[0011]
The “lower alkylene group” of the “optionally halogenated lower alkylene group” represented by X represents a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from an alkane having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the “lower alkylene group” include linear or branched C, such as methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, butylene, isobutylene and pentylene. _1-6 Examples thereof include an alkylene group. Preferably C _2-3 An alkylene group (for example, ethylene, trimethylene, propylene), more preferably an ethylene group or a propylene group. Particularly preferred is an ethylene group.
The “lower alkylene group” of the “optionally halogenated lower alkylene group” is 1 to 5, preferably 1 to 2 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, etc.) at substitutable positions of the lower alkylene group. Bromine, iodine, etc.).
[0012]
Examples of the “substituent” represented by Y include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydrocarbon group which may have a substituent, and an amino which may have a substituent. Group, optionally substituted mercapto group, hydroxyl group, lower alkoxy group (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. _1-6 An alkoxy group), an amide group (for example, C such as acetamide) _1-6 An acylamino group, preferably C _2-6 Alkanoylamino groups, etc.), lower alkylenedioxy groups (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy group, etc.).
As the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, the above R ¹ Or R ² The same as the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
As the “amino group optionally having substituent (s)”, the above R ² The same as the “amino group optionally having a substituent” represented by
The “optionally substituted mercapto group” is, for example, the above R in place of the hydrogen atom of the mercapto group. ¹ Or R ² A mercapto group which may have one “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the formula (1) is used.
The “substituent” represented by Y may be substituted with 1 to 6, preferably 1 to 3, at the substitutable positions of the benzene ring and pyridine ring of the quinoline skeleton, and the number of substituents is 2 or more. Each substituent may be the same or different. In addition, when Y is a lower alkylenedioxy group, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
[0013]
In the above formula,
R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) _1-6 Alkyl group and the like) are preferred. The “lower alkyl group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents (preferably a halogen atom, etc.) that the “hydrocarbon group” may have. . R ¹ Is more preferably a hydrogen atom or C _1-4 An alkyl group (for example, methyl and the like), and a hydrogen atom is particularly preferable.
[0014]
R ² Preferred examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown above include alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). _1-6 Alkyl group), alkenyl group (for example, C such as vinyl, allyl, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, etc. C) _2-6 Alkynyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 A cycloalkyl group, etc.). Of these, lower alkyl groups (for example, C such as methyl) _1-6 Alkyl group, etc.), lower cycloalkyl group (for example, C such as cyclopropyl) _3-6 Cyclopropyl etc.) are more preferred. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, and “cycloalkyl group” include, for example, a substituent (preferably a halogen atom) etc. that the “hydrocarbon group” may have. Or 5 to 1 and preferably 1 to 3.
R ² Preferred examples of the substituent of the “amino group optionally having substituent (s)” shown below are i) a lower alkyl group optionally having substituent (s) and ii) having a substituent. One or two aryl groups may be used. The “lower alkyl group” is, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. _1-6 An alkyl group or the like is used. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. The “aryl group” is, for example, a C such as a phenyl group. _6-10 An aryl group or the like is used. The “aryl group” is, for example, a substituent that the above “hydrocarbon group” may have (preferably a halogen atom such as fluorine or chlorine, or a C atom such as methoxy or ethoxy). _1-6 It may have 1 to 5, preferably 1 to 3 alkoxy groups. R ² As the “amino group optionally having substituent (s)” represented by _1-6 Alkylamino groups are widely used.
[0015]
R ² Preferred examples of the substituent of the “hydroxyl group having a substituent” represented by the following are, for example, lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and optionally substituted). C such as tert-butyl _1-6 Alkyl group and the like). The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. R ² Preferable examples of the “hydroxyl group having a substituent” represented by the above are lower alkoxy groups optionally having 1 to 3 substituents (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like). _1-6 Alkoxy groups and the like are widely used. As the substituent of the “lower alkoxy group”, for example, a substituent that the “hydrocarbon group” may have is used.
[0016]
R ² Is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent. Of these, i) a lower alkyl group which may have a substituent and ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent are more preferable. “Lower alkyl group” means C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. _1-6 An alkyl group and the like are preferable. “Lower cycloalkyl group” means C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. _3-6 A cycloalkyl group and the like are preferable. The “lower alkyl group” and “lower cycloalkyl group” may have, for example, 1 to 3 substituents that the “hydrocarbon group” may have. R ² Preferred examples of C are each optionally halogenated C. _1-6 Alkyl group or C _3-6 A cycloalkyl group and the like, more preferably a C optionally having 1 to 3 halogen atoms. _1-6 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl) or C _3-6 Examples thereof include cycloalkyl groups (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like).
[0017]
Y is, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.) _1-6 Alkyl groups, etc.), optionally substituted aryl groups, lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) _1-6 An alkoxy group, etc.) are preferred.
Examples of the aryl group of the “aryl group optionally having substituent (s)” include C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like. _6-14 An aryl group or the like is used. Examples of the substituent which the “aryl group which may have a substituent” may have include the substituent which the “hydrocarbon group” may have. The aryl group of the “aryl group optionally having substituent (s)” may have 1 to 5 of the above substituents at substitutable positions of the aryl group.
The substitution position of Y is preferably the 2-position, 3-position and / or 6-position of the quinoline ring.
When the substitution position of Y is the 2-position of the quinoline ring, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) is preferably used.
When the substitution position of Y is the 3-position of the quinoline ring, it is preferably a lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl and the like). _1-6 An aryl group (eg, phenyl, 4-fluorophenyl, xylyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl, etc.) C _6-14 Aryl group) and the like. More preferred is a phenyl group.
When the substitution position of Y is the 6-position of the quinoline ring, preferably a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkoxy group (for example, C such as methoxy, ethoxy, etc.) _1-6 Alkoxy groups and the like). Of these, lower (C _1-6 ) An alkoxy group, particularly preferably a methoxy group.
n is preferably 1 to 3.
m is preferably 0.
[0018]
Examples of the compound (I) of the present invention include
R ¹ Is hydrogen,
R ² C may be halogenated _1-6 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl) or C _3-6 A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.),
X is linear or branched C _2-3 An alkylene group (eg, ethylene, trimethylene, propylene, etc.),
The 2-position of the quinoline ring is a hydrogen or halogen atom (eg chlorine),
The 6-position of the quinoline ring is a lower alkoxy group (for example, C such as methoxy and ethoxy). _1-6 Alkoxy groups),
Compounds in which n is 2 and m is 0 are preferred.
[0019]
Also the formula
Embedded image

[In the formula, R ² May be substituted with 1 to 3 halogen atoms (i) C _1-6 An alkyl group or (ii) C _3-6 A cycloalkyl group, Q is a hydrogen atom, a halogen atom, C _6-14 Aryl group or C _1-6 An alkoxy group, and Q ′ is C _1-6 A compound represented by [denoting an alkoxy group] is also preferred.
More preferably, for example
R ¹ Is hydrogen,
R ² C may be halogenated _1-3 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, etc.),
X is an ethylene group,
The 2nd position of the quinoline ring is a hydrogen or halogen atom (eg chlorine),
The 6-position of the quinoline ring is a methoxy group,
A compound in which n is 2 and m is 0.
[0020]
Specific examples of the compound (I) of the present invention include, for example,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (2- Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoro Acetamide, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, N- [2 -(2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide, N- [3- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide, N- [3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide, N- [2- (2-chloro- 6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide or a salt thereof.
More preferably, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2 -(2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2, 2-trifluoroacetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide or a salt thereof. .
[0021]
As a salt of the compound (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt and the like are used in addition to a salt used as a synthetic intermediate. Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salt. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done.
Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable. For example, when the compound (I) has a basic functional group, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Salts of organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and having an acidic functional group Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like.
[0022]
The production method of the compound (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (I)) will be described below.
Compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. A schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above. In addition, the compounds (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) described later are all compounds included in the compound (I) of the present invention.
Embedded image

The compounds (II) to (Id) in the formula include the case where a salt is formed, and as such a salt, for example, the same salt as the salt of the compound (I) is used.
Compound (II) [wherein hal represents a halogen atom] can be obtained by a method known per se, for example, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 16, 337 (1973), Journal of Heterocyclic. Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 17, 1213 (1980), Croat. Chem. Acta, 49, 517 (1977), Arches Sci., 34 Volume 89 (1981), Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Volume 30, page 2252 (1987), EP-A-93521, JP-A-58-213761, etc. It can manufacture according to the method according to these. As the halogen atom represented by hal, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like are used.
Compound (III) is produced by reacting Compound (II) with Bredereck's reagent (tert-butoxybis (dimethylamino) methane). The Bredereck reagent is used in an amount of about 0.5 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (II). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, An amide solvent such as N-dimethylacetamide is used. These are used alone or as a mixed solvent thereof. The reaction time is usually 1 hour to 30 hours, preferably 1 hour to 3 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 40 to 150 ° C. The product (III) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization.
[0023]
Compound (IV) is produced by reacting compound (III) with hydroxylamine-O-sulfonic acid. It is preferable to use about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.5 to 4.0 mol, of hydroxylamine-O-sulfonic acid per mol of compound (III). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and solvents such as water Alternatively, a mixed solvent thereof is preferable. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 10 hours to 70 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 40 ° C. The product (IV) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
When extending the carbon chain of the side chain of the compound (IV), it may be carried out in accordance with a known carbon chain extension reaction. For example, the cyano group is hydrolyzed with alkali or acid to form a carboxyl group, or the carboxyl group After being converted to an ester, a reduction reaction is performed to obtain an alcohol, and then a reaction through halogenation and cyanation is employed.
[0024]
Compound (V) is produced by subjecting compound (IV) to a reduction reaction. Examples of the reducing agent used include metal hydrides (eg, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride), metal hydrogen complex compounds (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride), Raney nickel, Raney cobalt catalyst, and the like. It is done.
The amount of the reducing agent used is, for example, in the case of metal hydride, about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, for example, in the case of a metal hydride complex, compound (IV) 1 In the case of a Raney nickel or Raney cobalt catalyst, about 10 to 1000% by weight, preferably about 100 to 300% by weight, based on the compound (IV). is there. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and organic acids such as formic acid and acetic acid are preferred. When using Raney nickel or Raney cobalt catalyst, ammonia may be further added to suppress side reactions. While the reaction time varies depending on the activity and amount of the reducing agent used, it is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction temperature is generally 0 to 120 ° C, preferably 20 to 70 ° C. Pressure is usually 1-100 kgf / cm ² It is. The product (V) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0025]
Compound (Ia) can be obtained by subjecting compound (V) or a salt thereof to an acylation reaction. The acylation reaction is carried out, for example, by converting the compound (V) or a salt thereof into the formula R ² -COOH (wherein R ² Is the same as defined above) and is treated with a reactive derivative thereof. Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide, etc.), an acid amide (eg, acid amide with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.), a mixed acid anhydride ( Example, Mono C _1-4 Alkyl-carbonic acid mixed acid anhydride: monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, mono tert-butyl carbonate, mono C _7-10 Aralkyl-carbonic acid mixed anhydride: monobenzyl carbonic acid, mono (p-nitrobenzyl) carbonic acid, monoallyl carbonic acid, C _1-6 Aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride: acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetoacetic acid, C _7-11 (Aromatic carboxylic acid mixed acid anhydride: benzoic acid, p-toluic acid, p-chlorobenzoic acid, organic sulfonic acid mixed acid anhydride: methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) , Acid azides, active esters (e.g., diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, Ester with N-hydroxyphthalimide, ester with 1-hydroxybenzotriazolyl, ester with 6-chloro-1-hydroxybenzotriazolyl, ester with 1-hydroxy-1H-2-pyridone), activity Thioesters (eg 2-pyridylthioes) Tellurium, 2-benzothiazolylthioester, etc.). Instead of using a reactive derivative, the carboxylic acid or a salt thereof may be directly reacted with the compound (V) in the presence of a suitable condensing agent. Examples of the condensing agent include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, azolides such as N, N′-carbonyldiimidazole, and N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2 Dehydrating agents such as dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-halogenopyridinium salts such as 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, and the like are used. When these condensing agents are used, the reaction is considered to proceed through a reactive derivative of carboxylic acid.
Formula R ² -COOH (R ² Is the same as defined above) or the reactive derivative thereof is usually used in an amount of about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, N, N-dimethyl, etc. Amides such as formamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, and nitriles such as acetonitrile and propionitrile, or solvents or mixed solvents Is preferred. When an acid halide is used as the reactive derivative of the carboxylic acid, the reaction can be performed in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing the released hydrogen halide from the reaction system. Examples of such a deoxidizer include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 It is desirable to add tertiary amines such as -dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min to 24 hr, preferably 30 min to 4 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C. The product (Ia) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0026]
When compound (Ia) is ureas, it is produced by reacting compound (V) with isocyanates.
Examples of the isocyanates include those represented by the formula R ² 'N = C = O [where R is ² 'Is the above R ² Or a salt thereof is used. The isocyanate is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, halogenated hydrocarbons, such as a dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2- dichloroethane. , Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diisopropyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide, acetone, methyl ethyl ketone A solvent such as ketones or a mixed solvent thereof is preferred. While the reaction time varies depending on the reaction reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 24 hr, preferably 10 min to 4 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
[0027]
In addition, R among the compounds (Ia) ¹ When is an alkyl group, an alkylation reaction in the presence of a base using the corresponding alkylating agent (for example, alkyl halide, alcohol sulfonate, etc.) after the above acylation or reaction with isocyanates I do.
Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, for example, alkali metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate and potassium tert-butoxide such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexahydride. Metal amides such as methyldisilazide are used. The amount of the alkylating agent to be used is about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol of the alkylating agent with respect to 1 mol of the acyl compound of compound (V).
The amount of the base to be used is about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the acyl form of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, aromatic hydrocarbons (for example, benzene, toluene, etc.), amides (for example, N, N- dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.) , Ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) and the like are used. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
[0028]
The compound in which the 2-position is a hydrogen atom among the compounds (Ib) can be obtained by subjecting the compound (Ia) to a reduction reaction. The reduction reaction is carried out in the presence of a catalytic reducing agent and hydrogen in the absence of a solvent or in a suitable solvent. The contact reducing agent is usually used in an amount of about 0.01 to 500% by weight, preferably about 0.01 to 250% by weight, based on 1 mole of the compound (Ia). Examples of the contact reducing agent include palladium-black, palladium-carbon, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, Raney cobalt and the like. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as water, methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene and toluene , Hydrocarbons such as cyclohexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as ethyl acetate, and organic acids such as formic acid and acetic acid These are used alone or as a mixed solvent of two or more. Although depending on the activity and amount of the reducing agent used, the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C, preferably 10 to 70 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. In order to remove the hydrogen halide released in this reaction from the reaction system, the reaction can also be carried out in the presence of a deoxidizing agent. Examples of such a deoxidizer include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 It is desirable to add tertiary amines such as -dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
[0029]
A compound in which the 2-position of compound (Ib) is a mono- or di-lower alkylamino group is produced by reacting compound (Ia) or a salt thereof with a corresponding amine in the presence of a base. About 1.0 to 10 moles, preferably about 1.0 to 5.0 moles of amines are preferred per mole of compound (Ia).
Examples of the base include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, and 4-dimethylamino. Tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, Examples thereof include metal amides such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide. The amount of the base to be used is about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ia). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane Hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propionitrile Nitriles such as are used, and these are used alone or as a mixed solvent. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is usually -20 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0030]
A compound in which the 2-position of compound (Ib) is an alkylthio, alkenylthio or alkynylthio group is produced by reacting compound (Ia) or a salt thereof with the corresponding thiol in the presence of a base. The amount of thiols is about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ia). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N , N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, tertiary amines such as N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium methylate, sodium ethylate, Examples include alkali metal alcoholates such as potassium tert-butoxide, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide. The amount of the base to be used is about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ia). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane Hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. These are preferably used alone or as a mixed solvent. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is usually -20 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0031]
A compound in which the 2-position is an aryl group among the compounds (Ib) is produced by reacting a compound (Ia) having a halogen at the 2-position or a salt thereof with an aryl boron compound in the presence of a palladium complex. As the arylboron compound, corresponding arylboric acids such as phenylboric acid are used, and the amount used thereof is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound (Ib). As the palladium complex as a catalyst, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium is widely used, and the amount thereof is about 0.001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol, relative to 1 mol of the compound (Ib). It is. As the base, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, and barium hydroxide is widely used, and the amount used is about 1 to 10 mol, preferably 1 with respect to 1 mol of compound (Ib). ~ 5 moles. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as hydrocarbons, such as benzene, toluene, a cyclohexane, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, diethyl ether, N, N- dimethyl. A solvent such as amides such as formamide and N, N-dimethoxyacetamide or a mixed solvent thereof is preferable. The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 70 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 10 to 120 ° C. The product (Ic) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0032]
The compound in which the 2-position of the compound (Ib) is an alkoxy group is produced by reacting the compound (Ia) or a salt thereof with a corresponding alcohol derivative in the presence of a base. The alcohol derivative is used in an amount of about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ia). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, Tertiary amines such as N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, Examples include metal amides such as lithium hexamethyldisilazide, metal alcoholates such as sodium methylate, sodium methylate, potassium tert-butoxide, and the like. The amount of these used is a salt per 1 mol of compound (Ia). About 1.0 to 10 moles, preferably about 1.0 to 5.0 molar is preferred. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc., solvents or mixed solvents such as halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Is preferred. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is usually -20 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0033]
Compound (Ic) is produced by subjecting compound (Ia) to an oxidation reaction. As the oxidizing agent, for example, metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid, metaperiodate, acyl nitrate, dinitrogen tetroxide and the like are used. The oxidizing agent is generally used in an amount of about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (Ia). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as benzene, toluene and cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane are used, and these are used alone or as a mixed solvent. While depending on the activity and amount of the oxidizing agent used, the reaction time is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C, preferably 10 to 100 ° C. The product (Ic) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0034]
Among the compounds (Id), the compound in which the 2-position is a hydrogen atom, an alkoxy group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a halogen atom (eg, chlorine atom) is the same as in the production of the compound (Ic). Prepared from compound (Ib) under oxidizing conditions.
The compound (Id) in which the 2-position is an alkylthio, alkenylthio or alkynylthio group is produced from the compound (Ic) under the same substitution reaction conditions as in the production of the compound (Ib).
[0035]
The configurational isomers (E, Z forms) of the respective compounds can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs, Pure compounds can be produced. Further, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Edition of the Chemical Society of Japan) p251 to 253, Fourth Edition Experimental Chemistry Course 19 (Edition of the Chemical Society of Japan) p273 to 274 and a method analogous thereto, heating, acid catalyst, transition metal complex, The corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding isomerization of the double bond with a metal catalyst, radical species catalyst, light irradiation or strong base catalyst.
Compound (I) may have a stereoisomer depending on the type of substituent, but not only this isomer alone but also a mixture thereof is also included in the present invention.
In the above reaction step, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be performed alone or in combination, respectively, as desired. Compound (I) can also be synthesized by combining the above. These reactions may be carried out in accordance with, for example, the method described in “New Experimental Chemistry Course Vol. 14, 15 Nihon Kagaku ed.
[0036]
In each reaction of the present invention and each reaction of the raw material compound synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like for these groups. May be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of amino-protecting groups include formyl group, C _1-6 Alkylcarbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), C _1-6 Alkyloxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), benzoyl group, C _7-10 Aralkyl-carbonyl groups (eg, benzylcarbonyl, etc.), trityl groups, phthaloyl groups, N, N-dimethylaminomethylene groups and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group and the like.
[0037]
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C _1-6 An alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group and the like are used. These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl group, C _1-6 It may be substituted with an alkylcarbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), a nitro group or the like.
Examples of hydroxyl protecting groups include C _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl group, C _7-10 Aralkyl groups (eg, benzyl, etc.), C _1-6 Alkylcarbonyl group (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl group, C _7-10 Aralkylcarbonyl groups (eg, benzylcarbonyl, etc.), tetrahydropyranyl groups, tetrahydrofuranyl groups, silyl groups and the like are used. These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl group, C _7-10 It may be substituted with an aralkyl group (eg, benzyl etc.), a nitro group or the like.
[0038]
In addition, as a method for removing these protecting groups, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, acetic acid A method using palladium or the like, reduction or the like is used.
Compound (I) of the present invention can be isolated and purified by a known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. The starting compound of the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but as it is as a starting material for the next step as it is without isolation. May be provided.
[0039]
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means as desired. When compound (I) is an optically active substance, it can be separated into d-form and l-form by ordinary optical resolution means.
[0040]
Formula obtained in the reaction step to obtain the compound (I)
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof is a novel compound and can be used as a raw material for the compound of the present invention.
[0041]
[Action]
The compound (I) of the present invention exhibits high affinity for melatonin receptors, has low toxicity, and has few side effects, so that it is useful as a pharmaceutical product.
Compound (I) of the present invention acts as a melatonin agonist on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), and a melatonin receptor agonist composition Diseases that are useful as products and can be affected by melatonin, such as sleep-wake rhythm disorders, jet lag, modulation of physical condition due to three shifts, seasonal depression, reproduction and neuroendocrine Diseases, senile dementia, Alzheimer's disease, various disorders associated with aging (eg prevention of aging), cerebral circulation disorder, stress, epilepsy, convulsions, anxiety, depression, Parkinson's disease, hypertension, glaucoma, cancer, insomnia It can be used for the prevention and treatment of diabetes and the like, and is also effective for immune regulation, nootropic, mental stability or ovulation regulation (eg, contraception). The compound (I) of the present invention is preferably used as a sleep disorder therapeutic agent (for example, a sleep induction agent), a sleep / wake rhythm regulator (including a sleep / wake rhythm adjusting action), a time zone change (time difference) syndrome therapeutic agent, and the like. Used.
[0042]
The compound (I) or a salt thereof of the present invention has low toxicity and is a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets). , Powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, and chewing gum etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) ) Can be safely administered. The content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole preparation. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but when administered as an oral agent to an adult, for example, as a sleep disorder therapeutic agent, it is about 0.1 as the active ingredient compound (I) or a salt thereof. To about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to 10 mg / kg body weight, and can be administered in one to several times a day. Furthermore, other active ingredients (for example, benzodiazepines such as benzodiazepines such as triazolam, diazepam, alprazolam, estazolam, sleep rhythm regulators such as butactamide or a salt thereof such as fatty acid derivatives, cis-9,10-octadeseno A sleeping substance such as an amide) may be used in combination. The other active ingredient and compound (I) are mixed according to a method known per se, and a pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, suppository, gradual As a release agent).
[0043]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the preparation of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as preparation materials. For example, excipients, lubricants, binding agents in solid preparations. Agents, disintegrants; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweetening agents, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0044]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be further described in detail with reference to the following reference examples, examples, and experimental examples. These examples are merely implementations, do not limit the present invention, and do not depart from the scope of the present invention. It may be changed with.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Herz
CDCl _Three : Deuterated chloroform
d ₆ -DMSO: heavy dimethyl sulfoxide
NMR: Proton nuclear magnetic resonance
[0045]
【Example】
Reference Example 1 [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethenyl] dimethylamine
2-Chloro-6-methoxy-4-methylquinoline (25 g, 0.12 mol) and tert-butoxybis (dimethylamino) methane (Bredereck's reagent) (30 g, 0.17 mol) were heated and stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. . After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were washed with diisopropyl ether to obtain the title compound (yield 29.2 g, yield 92%).
Melting point 162-164 ° C.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.01 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.48 (1H, d, J = 13.2Hz), 7.15 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 13.2Hz), 7.29 ( 1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 11.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 11.7 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₅ ClN ₂ As O
Calculated: C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66; Cl, 13.49.
Found: C, 63.84; H, 5.64; N, 10.44; Cl, 13.57.
[0046]
Reference Example 2 (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) acetonitrile
[2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethenyl] dimethylamine (28.3 g, 0.11 mol) and hydroxylamine-O-sulfonic acid (40.2 g, 0.36 mol) in water ( 1.2 L) and stirred at room temperature for 70 hours. The reaction solution was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and the organic matter was extracted with a 5% methanol / ethyl acetate mixed solvent. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (yield 19.9 g, yield 79%).
Melting point 182-184 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.97 (3H, s), 4.09 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.52 (1H, s) , 7.99 (1H, d, J = 9.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₂ H ₉ ClN ₂ As O
Calculated: C, 61.95; H, 3.90; N, 12.04; Cl, 15.24.
Found: C, 61.80; H, 4.00; N, 11.75; Cl, 15.01.
[0047]
Reference Example 3 2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethylamine
Saturated ammonia / ethanol solution (40 ml) and Raney cobalt (4 g) were added to a solution of (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) acetonitrile (1.0 g, 4.3 mmol) in ethanol (150 ml) and reacted. Mixture under hydrogen atmosphere (5kgf / cm ² ) And stirred at room temperature for 3 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (yield 855 mg, 84% yield).
Melting point 244-247 ° C. (recrystallization from ethanol).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.72 (2H, br s), 3.14-3.37 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₂ H ₁₃ ClN ₂ As O
Calculated: C, 60.89; H, 5.54; N, 11.83; Cl, 14.98.
Found: C, 60.80; H, 5.50; N, 11.96; Cl, 14.68.
The structural formulas of the compounds obtained in Reference Examples 1 to 3 are shown below.
Embedded image

[0048]
Example 1 N- [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide
To a solution of 2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethylamine (1.0 g, 4.2 mmol) and triethylamine (0.87 g, 8.6 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added acetyl chloride (0. 37 g, 4.7 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with a 5% methanol / ethyl acetate mixed solvent. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and further recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (yield 0.96 g, yield 80%).
Melting point 162-164 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (CDCl _Three ): 2.00 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.60 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.00 (3H, s), 5.78 (1H, br s), 7.18 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₅ ClN ₂ O ₂ As
Calculated: C, 60.33; H, 5.42; N, 10.05; Cl, 12.72.
Found: C, 60.12; H, 5.40; N, 9.94; Cl, 12.67.
[0049]
Example 2 N- [2- (6-Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide
To a solution of N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide (3.65 g, 13.1 mmol) in ethanol (100 ml) was added 5% palladium carbon (50% water content, 9. 0 g) was added and the reaction mixture was catalytically reduced at atmospheric pressure under a hydrogen atmosphere. After adding the calculated amount of hydrogen, palladium carbon was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 95: 5) to obtain the title compound (yield 2.2 g, yield 69%).
Melting point 113-115 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 1.82 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.39 (2H, q, 7.1Hz), 3.97 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.11 (1H, br t, J = 5.2Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₆ N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 68.83; H, 6.60; N, 11.47.
Found: C, 68.62; H, 6.69; N, 11.56.
[0050]
Example 3 N- [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethylamine and trifluoroacetic anhydride (yield 75%).
Melting point 145-147 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 3.29 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.58 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.96 (3H, s), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 2.7Hz, 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.2Hz), 9.61 (1H, brt, J = 5.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₂ F _Three ClN ₂ O ₂ As
Calculated: C, 50.54; H, 3.64; N, 8.42; Cl, 10.66; F, 17.13.
Found: C, 50.66; H, 3.75; N, 8.18; Cl, 10.40; F, 17.22.
[0051]
Example 4 N- [2- (6-Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide
In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (yield 79 %).
Melting point 172 ° -174 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 3.27 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.57 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.40 ( 1H, dd, J = 2.9Hz, 8.8Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz), 9.62 (1H, br s).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₃ F _Three N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 56.38; H, 4.39; N, 9.39; F, 19.11.
Found: C, 56.13; H, 4.41; N, 9.33; F, 19.21.
[0052]
Example 5 N- [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethylamine and propionyl chloride (yield 83%).
Melting point 173-175 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (CDCl _Three ) Δ 1.15 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.21 (2H, q, J = 7.7Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.3Hz) , 3.99 (3H, s), 5.72 (1H, br), 7.18 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 2.9Hz, 9.2Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₇ ClN ₂ O ₂ As
Calculated: C, 61.54; H, 5.85; N, 9.57; Cl, 12.11.
Found: C, 61.37; H, 5.97; N, 9.43; Cl, 12.00.
[0053]
Example 6 N- [2- (6-Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide
In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide (yield 78%).
Melting point 85-88 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.14 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.7Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.64 (2H, q, J = 7.3Hz) , 3.99 (3H, s), 5.73 (1H, br), 7.18 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.9Hz, 9.2Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84.
Found: C, 69.62; H, 7.13; N, 10.53.
[0054]
Example 7 N- [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethylamine and cyclopropanecarbonyl chloride (yield 85%).
Melting point 165-167 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.70-0.80 (2H, m), 0.94-1.02 (2H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 3.24 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.64 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.97 (3H, s), 5.88 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.33-7.44 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₇ ClN ₂ O ₂ As
Calculated: C, 63.05; H, 5.62; N, 9.19; Cl, 11.63.
Found: C, 62.98; H, 5.50; N, 9.14; Cl, 11.41.
[0055]
Example 8 N- [2- (6-Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide
In the same manner as in Example 2, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide (yield 60%).
Melting point 112-114 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 0.57-0.72 (4H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.95 (3H , s), 7.32 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.7Hz, 9.2Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.28 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 71.09; H, 6.71; N, 10.36.
Found: C, 71.02; H, 6.65; N, 10.22.
[0056]
Example 9 N- [2- (6-Methoxy-2-phenylquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide
N- [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (0.5 g, 1.5 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (58 mg , 0.05 mmol) and phenylboric acid (0.2 g, 1.65 mmol) in benzene (4.2 ml) and a 2 molar aqueous sodium carbonate solution (1.9 ml) are mixed, and the reaction is run under an argon atmosphere. Heated to reflux for 64 hours. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 6) to obtain the title compound (yield 515 g, yield 91%).
Melting point 122-124 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.37 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.77 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.00 (3H, s), 6.62 (1H, br s), 7.36-7.58 (5H, m) 7.65 (1H, s), 8.05-8.15 (3H, m).
Elemental analysis value: C ₂₀ H ₁₇ F _Three N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 64.17; H, 4.58; N, 7.48; F, 15.22.
Found: C, 64.07; H, 4.68; N, 7.31; F, 14.92.
[0057]
Example 10 N- [2- (6-Methoxy-2-phenylquinolin-4-yl) ethyl] propionamide
In the same manner as in Example 9, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide (yield 91%).
Melting point 115-117 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.12 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.17 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.67 (2H, q, J = 6.8Hz) 4.00 (3H, s), 5.60 (1H, br s), 7.33-7.57 (5H, m), 7.66 (1H, s), 8.03-8.16 (3H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H _{twenty two} N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 75.42; H, 6.63; N, 8.38.
Found: C, 75.20; H, 6.58; N, 8.18.
[0058]
Example 11 N- [2- (6-Methoxy-2-phenylquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide
In the same manner as in Example 9, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide (yield 93%).
Melting point 151-153 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.65-0.76 (2H, m), 0.91-1.01 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.99 (3H, s ), 6.62 (1H, br s), 7.31-7.56 (5H, m), 7.70 (1H, s), 8.08-8.16 (3H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty two} H _{twenty two} N ₂ O ₂ As
Calculated: C, 76.28; H, 6.40; N, 8.09.
Found: C, 76.15; H, 6.38; N, 7.89.
[0059]
Example 12 N- [2- (2,6-Dimethoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide
N- [2- (2-Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide (0.9 g, 3.2 mmol) and sodium methoxide (30 g, 28% methanol solution) in methanol (20 ml) Stir at 60 ° C. overnight. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and further recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound (yield 0.46 g, yield 52%).
Melting point 119-121 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.97 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.64 ( 1H, br s), 6.73 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.9Hz, 9.2Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2Hz ).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ N ₂ O _Three As
Calculated: C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21.
Found: C, 65.67; H, 6.37; N, 10.24.
[Table 1] shows the structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 12.
[Table 1]

[0060]
Formulation Example 1
(1) 10.0 g of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 60.0g
(3) Corn Starch 35.0g
(4) Gelatin 3.0g
(5) Magnesium stearate 2.0g
A mixture of 10.0 g of the compound obtained in Example 1, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 ml of 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin). It dried at 40 degreeC and sieved again. The obtained granules were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets were polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
[0061]
Formulation Example 2
(1) 10.0 g of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 70.0g
(3) Cornstarch 50.0g
(4) 7.0g soluble starch
(5) Magnesium stearate 3.0g
10.0 g of the compound obtained in Example 1 and 3.0 g of magnesium stearate are granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried, 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch. Mixed with. The mixture was compressed to obtain 1000 tablets.
[0062]
Experimental Example 1 2- [ ¹²⁵ I] Inhibition of iodomelatonin binding
The forebrain was removed from a 7-day-old chick (white leghorn), and a homogenate was prepared with an ice-cooled assay buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.7, 25 ° C.), 44,000 × g for 10 minutes. A sediment was obtained by centrifugation. This was washed once with the same buffer, and then homogenized with assay buffer to obtain 0.3-0.4 mg protein / mL to obtain a membrane sample. Add chemical, membrane sample, ligand (80 pM 2- [ ¹²⁵ I] iodomelatonin (about 100,000 dpm) was mixed in a total volume of 0.5 ml and incubated at 25 ° C. for 90 minutes. 3 mL of ice-cold assay buffer was added and immediately filtered with suction over Whatman GF / B. The filter was further washed twice with 3 mL of ice-cold assay buffer and radioactivity was measured with a γ-counter. A value obtained by subtracting the binding in the presence of 10 μM melatonin as non-specific binding was defined as specific binding. 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) Is calculated by the log-probit method, and the results are shown in [Table 2].
[Table 2]

From the results of [Table 2], it can be seen that the compound (I) of the present invention has excellent melatonin receptor agonist activity.
[0063]
【The invention's effect】
Since the compound (I) or a salt thereof of the present invention exhibits an excellent affinity for melatonin receptors, it can provide a clinically useful prophylactic / therapeutic agent for diseases associated with the action of melatonin in vivo. In addition, the compound (I) or a salt thereof of the present invention is excellent in pharmacokinetics, and further excellent in water solubility.

Claims (9)

formula

[Wherein, R ² is (i) a C _1-6 alkyl group or (ii) a C _3-6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a C _6-14 aryl group or a C _1-6 alkoxy group,
Q ′ represents a C _1-6 alkoxy group] or a salt thereof . N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide,
N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide,
The compound or a salt thereof according to claim 1, which is N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide. formula

[Wherein each symbol is as defined in claim 1] or a salt thereof is subjected to an acylation reaction or reacted with an isocyanate, and optionally obtained compound or a salt thereof The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound is subjected to an oxidation reaction and a substitution reaction alone or in combination.   A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1. The composition according to claim 4 , which is a melatonin receptor working composition. The composition according to claim 4 , which is a biological rhythm regulator. The composition according to claim 4 , which is a sleep / wake rhythm regulator. The composition according to claim 4 , which is a jet lag adjusting agent. The composition according to claim 4 , which is a therapeutic agent for sleep disorders.