[go: up one dir, main page]

JP4445504B2 - Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのヘキサヒドロピリドイソキノリン - Google Patents

Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのヘキサヒドロピリドイソキノリン Download PDF

Info

Publication number
JP4445504B2
JP4445504B2 JP2006515909A JP2006515909A JP4445504B2 JP 4445504 B2 JP4445504 B2 JP 4445504B2 JP 2006515909 A JP2006515909 A JP 2006515909A JP 2006515909 A JP2006515909 A JP 2006515909A JP 4445504 B2 JP4445504 B2 JP 4445504B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrido
dimethoxy
hexahydro
rac
isoquinolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006515909A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007526876A (ja
Inventor
ベーリンガー，マルクス
クーン，ベルント
リュッベルス，トーマス
マタイ，パトリツィオ
ナルキジアン，ロベール
ヴェッセル，ハンス・ペーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2007526876A publication Critical patent/JP2007526876A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4445504B2 publication Critical patent/JP4445504B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、新規なピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、その製造、および医薬としてのその使用に関するものである。
特に、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004445504
［式中、Ｒ1は、
Figure 0004445504
（Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の全てが水素ではなく、
Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
から選択される］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
酵素ジペプチジルペプチターゼＩＶ（EC.3.4.14.5、以下ＤＰＰ−ＩＶと略記する）は、いくつかのホルモンの活性の調節に関与する。特にＤＰＰ−ＩＶは、インスリン製造および分泌の最も強力な刺激剤の一つであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を、効率よくかつ迅速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、内因性のＧＬＰ−１の効果を増強し、プラズマインスリン濃度が高くなる。耐糖能異常および２型の糖尿病(diabetes mellitus)を患う患者において、プラズマインスリン濃度が高いと危険な高血糖を抑え、したがって組織損傷の危険性を減らす。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能異常および２型の糖尿病の治療用薬物候補として示唆されている（たとえば、Villhauer, WO 98/19998）。他の関連する現在の技術水準が、WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO 01/55105、US 6110949、WO 00/34241およびUS6011155に見られる。
本発明者らは、極めて効率よくプラズマグルコースレベルを下げる、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出した。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、および／または耐糖能異常、その外に通常ＤＰＰ−ＩＶにより不活性にされるペプチドの作用の増幅が治療上の利益を与える他の病状の治療および／または予防に有効である。驚くべきことには、本発明の化合物は、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防使用することができる。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として、高血圧症の治療および／または予防のために用いることができる。予期せざることには、本発明の化合物は、たとえば、薬物動態学およびバイオアベイラビリティ（bioavailability）との関係において、当技術分野において公知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に比べて、改良された治療および薬理学特性を示す。
特記しない限り、以下の定義が、本明細書において本発明を述べるのに用いる種々の用語の意味および範囲を説明し定義するために述べられる。
本明細書では、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに用いる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンは、塩素である。
用語「アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜２０の、好ましくは炭素原子数１〜１６の、より好ましくは炭素原子数１〜１０の分岐または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基に言及する。用語「低級アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素原子数１〜６の、好ましくは炭素原子数１〜４の分岐または直鎖状の一価のアルキルラジカルに言及味する。この用語は、さらに、基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどに例証される。好ましい低級アルキル残基は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロに代えられる低級アルキル基に言及する。好ましいハロゲン化低級アルキル基、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、およびクロロメチルの中で、フルオロメチルが特に好ましい。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキルである）に言及する。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルである）に言及する。低級アルコキシ基の例は、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数３〜６、好ましくは３〜５の一価の炭素環式基に言及する。この用語はさらに、基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに例証され、シクロプロピルが好ましい。
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物と、生物に対して無毒である無機または有機の酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
一つの実施態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004445504
［式中、Ｒ1は、
Figure 0004445504
（Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、すべて水素ではなく
Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
から選択される］
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
１態様では、Ｒ1は、
Figure 0004445504
（式中、Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではない）である。
好ましい低級アルコキシ残基Ｒ2は、メトキシである。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましい低級アルキル残基は、メチル、エチル、およびイソプロピルであり、メチルが特に好ましい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましいハロゲン化低級アルキル残基は、フルオロメチルである。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましいハロゲン残基は、クロロである。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6における好ましいシクロアルキル残基は、シクロプロピルである。
好ましい１態様では、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素であり、そしてＲ3は、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルであり、低級アルキル、たとえばメチルまたはエチル、ハロゲン化低級アルキル、たとえばフルオロメチルまたはハロゲン、たとえばクロロが特に好ましい。
別の好ましい態様では、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、水素であり、そしてＲ3およびＲ6は、それぞれ独立に、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルであり、低級アルキル、たとえばメチルまたはハロゲン、たとえばクロロが特に好ましい。
本発明の別の態様では、Ｒ1は
Figure 0004445504
（式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の全てが水素ではない）である。
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9における好ましい低級アルキル残基は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。Ｒ7、Ｒ8およびＲ9における好ましい低級アルコキシ残基は、メトキシである。
好ましい態様では、Ｒ7およびＲ9は、水素であり、さらにＲ8は、低級アルキル、たとえばメチルまたはエチル、あるいは低級アルコキシ、たとえばメトキシである。
別の好ましい態様では、Ｒ7およびＲ9は、水素であり、さらにＲ8は、低級ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロキシメチル、またはハロゲン化低級アルキル、たとえばフルオロメチルである。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ1は、
Figure 0004445504
（式中、Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）である。
好ましい低級アルキル残基Ｒ10は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。好ましいハロゲン化低級アルキル残基Ｒ10は、フルオロメチルである。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン ヒドロクロリド、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７、−１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−イソプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド、
rac−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール、
rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド、
rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリルー１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
式Ｉの化合物は、３個以上の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物、ラセミ化合物、またはジアステレオアイソマーラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態の全てを含む。
好ましい態様では、Ｒ1と、ピリド［２，１ａ］イソキノリンバックボーンの１１ｂ位の水素とは、ｃｉｓ−立体配置にあるのに対して、ピリド［２，１ａ］イソキノリンバックボーンの２位のアミノ基とは、ｔｒａｎｓ−立体配置にあり、すなわち
Figure 0004445504
である。
別の好ましい態様では、Ｒ1、ピリド［２，１ａ］イソキノリンバックボーンの、２位のアミノ基およびそのイソキノリンバックボーンの１１ｂ位の水素は、全てｃｉｓ−立体配置にあり、すなわち
Figure 0004445504
である。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化され、インビボで親化合物に戻る転化が可能な誘導体を与え得ることが理解される。
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法にも関する。本発明の化合物は、次のスキーム１および２に示すように製造することができる。
Figure 0004445504
３−フェニルおよび３−ピリジル誘導体４の合成は、スキーム１に概略が示され、出発物質として、当技術分野において周知の化合物、ケトン１［Chem. Ber, 95, 2132 (1962)］を用いて行うことができる。金属媒介反応で、適切な条件（塩基、酸素除去）下で、１とアリールハロゲン化物とを反応させ、アリール−およびヘテロアリールケトン３に導く。好ましい金属試薬は、パラジウム触媒である。
次に公知方法によりケトンをアミノ官能に転化する。一つの可能性は、溶剤、たとえばエタノール中で塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムを用いて、ケト基の式３のオキシムへの転化である。オキシムを、たとえば接触水素化により還元して、最終化合物４にすることができる。
２α、３β、１１ｂβ異性体は、通常主生成物であり、クロマトグラフィーにより他の立体異性体から容易に分離される。
そのキラル成分におけるエナンチオマー混合物の分離は、キラル相クロマトグラフィーにより行うことができる。
Figure 0004445504
［Ｒa＝メチルまたはエチル；Ｒ100＝Ｒ10またはＣ（Ｏ）−Ｒ101（Ｒ101＝Ｈ、低級アルキル、またはハロゲン化低級アルキル）］
ピロール−１−イル誘導体１０の合成は、スキーム２に概略が示され、当技術分野において周知の化合物、β−ケトエステル５（Ｒa＝メチルまたはエチル）（Hev. Chem. Acta 1958, 41, 119）を出発とする。溶剤、たとえばメタノール中で、５と酢酸アンモニウムとを反応させ、β−エナミノ−エステル６を得て、これを、好ましくはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸で、対応するβ−アミノ−エステルに還元する。次にアミノ基をｔ−ブチルカルバメートに転化し、エステル基を、水／テトラヒドロフラン混合物中で、塩基、好ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いて、加水分解して、酸７を得る。７の２α、３β、１１ｂβ異性体は、主生成物であり、他の考えられるジアステレオマーから、たとえば結晶化により容易に分離される。
クルチウス転位によって、酸７からアミン８を作る。この転化のための好ましいプロトコルは、２工程手順であり、この酸をまずジフェニルホスホリルアジド、塩基（たとえばトリエチルアミン）、および２−（トリメチルシリル）−エタノールの混合物と共に、溶剤中、たとえばトルエン中、約７０〜１１０℃で加熱する。次に、２−（トリメチルシリル）−エチルカルバメート中間体を、ＴＨＦ中、約５０℃で、フッ化物、たとえばフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護化する（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515）。
酢酸／ピリジン中で、アミン８と適切に置換される２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを約１００℃で反応させ（J. Org. Chem. 1998, 63, 6715）て９を得て、これを、当技術分野において公知の方法を用いて最終の式１０の化合物に転化させる。
本発明はさらに、前記定義の方法により製造される前記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
上述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物を、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための医薬として用いることができる。さらに、本発明の化合物を、利尿剤としてあるいは高血圧症の治療および／または予防のために用いることができる。
したがって、本発明は、前記定義の化合物および薬学的に許容されるキャリヤおよび／または佐剤を含む薬学的組成物にも関する。
さらに本発明は、治療活性物質として、特にＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための治療活性物質として用いる、前記定義の化合物に関する。さらに、本発明は、利尿剤として用いる、あるいは高血圧症の治療および／または予防のための治療活性物質として用いる、前記定義の化合物に関する。
別の態様では、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための方法、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための方法であって、前記定義の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。さらに本発明は、疾患が高血圧症であるか、または利尿剤が有益な効果を有する、前記定義の治療および／または予防のための方法に関する。
本発明はさらに、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防のための前記定義の化合物の使用に関する。さらに本発明は、疾患が高血圧症である前記定義の使用、または利尿剤としての使用に関する。
さらに、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関連する疾患、たとえば糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常の治療および／または予防用のための医薬の製造のための前記定義の化合物の使用に関する。このような医薬は、前記定義の化合物を含む。さらに本発明は、疾患が高血圧症である前記定義の使用、または利尿剤の製造のための使用に関する。
前記定義の方法および使用に関し、次の疾患：糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護、好ましくはインスリン非依存型糖尿病および／または耐糖能異常が、好ましい態様に関係する。
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法により、実施例で示す方法によりまたは類似の方法により製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下にもしくは実施例で示す方法に類似する方法によりまたは当技術分野において公知の方法により製造することができる。
式Ｉの化合物の活性を決定するために、次のテストを行った。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を、ヒトプラズマプールに由来する天然のヒトＤＰＰ−ＩＶまたは組み換えヒトＤＰＰ−ＩＶを用いてテストする。異なるドナーからのヒトクエン酸プラズマをプールし、滅菌条件で０．２ミクロンの膜を通してろ過し、１mLのアリコートを急速凍結し、使用するまで−１２０℃で保管する。全試験容量１００μL中、ＤＰＰ−ＩＶ比色試験ではヒトプラズマ５〜１０μL、蛍光試験ではヒトプラズマ１．０μLを酵素源として使用する。Ｎ−末端および膜貫通ドメインを限定する、アミノ酸３１〜７６６のヒトＤＰＰ−ＩＶシーケンスのｃＤＮＡを、Pichia pastorisにクローニングする。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させ、培養媒体から、サイズ排除およびアニオンおよびカチオンクロマトグラフィーを含む慣用のカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。クマーシーブルー（Coomassie blue）SDS-PAGEの最終酵素生成物の純度は＞９５％である。全試験容量１００μL中、ＤＰＰ−ＩＶ比色試験では、ｒｅｃ．−ｈ ＤＰＰ−ＩＶ２０ng、蛍光試験では、ｒｅｃ−ｈ ＤＰＰ−ＩＶ２ngを酵素源として用いる。
フルオロジェニック（fluorogenic）試験では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を基質として用いる。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の２０mMのストック液を、使用するまで−２０℃で保管する。ＩＣ50の決定では、最終基質濃度５０μMを用いる。動力学的パラメータをＫm、Ｖmax、Ｋiとして決定する試験では、基質濃度を１０〜５００μMで変える。
比色試験では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ・ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として使用する。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の１０mMのストック液を、使用するまで−２０℃で保管する。ＩＣ50の決定では、最終基質濃度２００μMを用いる。動力学的パラメータをＫm、Ｖmax、Ｋiとして決定する試験では、基質濃度を１００〜２０００μMで変える。
蛍光は、Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bで、励起波長４００nmおよび発光波長５０５nmで、連続的に１５秒ごとに、１０〜３０分間検出される。初速度定数は、最適線形回帰により計算される。
比色基質から遊離するｐＮＡの吸収を、Packard SpectraCountを用いて、４０５nmで、連続的に２分ごとに、３０〜１２０分間検出する。初速度定数は、最適線形回帰により計算される。
ＤＰＰ−ＩＶ活性試験を、９６穴プレートにおいて、３７℃で、全試験容量１００μLで行う。試験緩衝液は、０．１mg／mLのＢＳＡおよび１００mMのＮａＣｌを含有する５０mMのトリス／ＨＣｌからなる（ｐＨ７．８）。テスト化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏで望ましい濃度に希釈する。試験での最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（V／V）である。この濃度でのＤＭＳＯによる酵素失活は、＜５％である。酵素と一緒にプレインキュベート（３７℃で１０分）する化合物とプレインキュベートしない化合物がある。酵素反応を、基質の添加(application)で開始し、次いで直ちに混合する。
テスト化合物のＩＣ50の決定は、少なくとも５種の異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の最適非線形回帰により計算される。酵素反応の動力学的パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度および少なくとも５種の異なるテスト化合物濃度で計算される。
本発明の化合物は、次の表に示すように、ＩＣ50値０．１nM〜１０μM、より好ましくは０．１〜１００nMを示す。
Figure 0004445504
式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、医薬として、たとえば内腸的、非経口的または局所的投与用医薬製剤の形態で用いることができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣丸、硬質および軟質のゼラチンカプセル、液剤、エマルションまたは懸濁剤の形態で、大腸的に、たとえば座薬の形態で、非経口的に、たとえば注射液または輸液の形態で、あるいは局所的に、たとえば軟膏、クリームまたは油の形態で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、当業者によく知られた方法で、記載した式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な、無毒の、不活性な、治療上適合性の固体または液体のキャリヤ物質、および、望ましいならば、通常の薬学的佐剤とともに、ガレヌス製剤投与形態にすることにより行うことができる。
キャリヤ物質は、無機キャリヤ物質ばかりでなく、有機キャリヤ物質もまた適切である。したがって、たとえば、ラクトース、コーンスターチまたはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用キャリヤ物質として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体および液体のポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルの場合、キャリヤを必要としない）。液剤およびシロップ剤製造用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。座薬用の適切なキャリヤ物質は、たとえば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所的配合物用の適切なキャリヤ物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液物質、可溶化剤、着色剤、およびマスキング剤、および酸化阻害剤が、薬学的添加物として考えられる。
式Ｉの化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢と個々の病状、および投与方法に依存して広い範囲で変えることができ、当然、各特定の場合で個々の必要に合わせる。成人の患者に対して、１日の投与量約１〜１０００mg、特に約１〜l００mgが考えられる。疾患の重度および正確な薬物動態学的プロファイルに依存して、化合物を、１回または数回の１日の投与単位で、たとえば１〜３回の投与単位で、投与することができる。
医薬製剤は、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有するのが好都合である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかし、これらはいかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン ヒドロクロリド
Figure 0004445504
ａ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（２１mg、０．０１mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２７６mg、２．８７mmol）、およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（２３mg、０．１１５mmol）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン（２mL）に溶解した。３−ブロモトルエン（１６４mg、０．９５７mmol）およびｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２５０mg、０．９５７mmol）を、アルゴンの流れの下、連続して加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）にかけて、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン１３９mg（０．３９mmol、４１％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
Figure 0004445504
ｂ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン ヒドロクロリド
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６２mg）、ＮａＯＡｃ（１６mg）および塩酸ヒドロキシルアミン（１４mg）を、エタノール（２mL）に溶解し、室温で３時間攪拌した。水（２mL）およびＮｉ−Ａｌ合金（１００mg）を加えた。ＮａＯＨを、３２％の水溶液（０．３５mL）として、この懸濁液に滴下した。水素が発生し、反応混合物は温まった。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。同じ量の塩基およびＮｉ−Ａｌ合金を加え、反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を、ろ過し、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨaq２５％ １００／５／１）にかけ、生成物をｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体の混合物として得た。アミンを塩化メチレンに溶解し、エーテル中のＨＣｌを加えた。溶剤を蒸発させて、生成物（４６mg、６７％）を橙色固体として残した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
ａ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（１．７２g）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２２．０１g）およびｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（２０．０g）［D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95, 2132 (1962)］の混合物を、高真空下、８０℃で蒸発させ、アルゴンを３〜５回入れた。アルゴン下、室温で、脱ガステトラヒドロフラン（２２０mL）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌し、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１．８６g）および３−ブロモトルエン（１３．７５g）を注射器で同時に加えた。反応混合物を、アルゴン下、２０〜２５℃で４時間攪拌した。粗反応混合物を氷／水（１L）に注ぎ、沈殿をろ別した。ろ液をｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機相を濃縮し、残留物を上で得た沈殿と合わせ、塩化メチレンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。溶剤を蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３２５g）により、塩化メチレン／酢酸エチル１：１を溶離剤として用い、精製して、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（１１．９g）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｂ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン オキシム
エタノール（５００mL）中のｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（２６．９５g）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５．８２g）および酢酸ナトリウム（６．９２g）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、冷水（１．５L）を加えた。沈殿をろ別し、ケークを冷水で洗浄し、高真空下、Ｐ2Ｏ5で一晩乾燥して、ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン オキシム（２６．４８g）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｃ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
エタノール／ジオキサン１：１（２４００mL）中のｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン オキシム（３０．２g）の溶液に、湿ったＲａ／Ｎｉ（１５０g）を加えた。反応混合物を蒸発させ、水素を入れ、注射器を使って、濃ＮＨ4ＯＨ（４５mL）を加え、水素化を開始した。１．１barおよび室温で４．５時間後、反応混合物を微細なフィルター（注意！）でろ過し、触媒をエタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア９５：５：０．５および９０：１０：０．９を用いて、タイトルの化合物（３．０g）を黄色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例２）を、溶離剤として１５％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１１５分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋１５６°（ｃ０．５５８、クロロホルム）．
実施例４
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例２）を、溶離剤として１５％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１５９分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−１５４°（ｃ０．５２３、クロロホルム）．
実施例５
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
実施例２で述べた最後のクロマトグラフィーで、２番目の化合物（２０．２g）として溶離した生成物を、淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例６
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例５）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は２７０分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−５７°（ｃ０．３４５、クロロホルム）．
実施例７
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例５）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１５８分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋５７°（ｃ０．５４５、クロロホルム）．
実施例８
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。赤橙色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１５参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例９
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例８）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は３５０分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−６７．５°（ｃ０．５２７、クロロホルム）．
実施例１０
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン（実施例８）を、溶離剤として２０％イソプロパノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は２００分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋６８．８°（ｃ０．５２０、クロロホルム）．
実施例１１
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。黄色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１２参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１２
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。黄色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例１１参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１３
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１４参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１４
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例１３参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１５
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。橙色粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例８参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１６
９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例１５）を、溶離剤として２０％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は２００分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D＋１２９°（ｃ０．５１１、クロロホルム）．
実施例１７
９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン
Figure 0004445504
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン（実施例１５）を、溶離剤として２０％エタノール／ヘプタンを用いるChiralpak ADカラムを通して分離した後、タイトルの化合物を得た。保持時間は１５９分であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、［α］D−１２７°（ｃ０．５９７、クロロホルム）．
実施例１８
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例１９参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例１９
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例１８参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２０
ｒａｃ−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２１参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２１
ｒａｃ−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２０参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２２
ｒａｃ−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２３参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２３
ｒａｃ−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２２参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２４
ｒａｃ−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２７参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２５
ｒａｃ−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例２９参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２６
ｒａｃ−３β−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２７
ｒａｃ−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２４参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２８
ｒａｃ−３β−（３−イソプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例２９
ｒａｃ−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例２５参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７９．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３０
ｒａｃ−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に最初に溶離した（実施例３１参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３１
ｒａｃ−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。この生成物は、クロマトグラフィーの時に２番目に溶離した（実施例３０参照）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３２
ｒａｃ−３β−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
タイトルの化合物を実施例２と同様に製造した。オフホワイト粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３３
ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
Figure 0004445504
ａ）２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
メタノール中の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119；４．００g、１２．０mmol）および酢酸アンモニウム（１３．９g、１８０mmol）の混合物を、室温で５時間攪拌した。溶剤の蒸発後、残留物を、ジクロロメタンと１Mの水酸化ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ヘプタンでつき砕いて、タイトルの化合物（３．７１g、９３％）を得た。オフホワイト固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）ｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロ酢酸（１２０mL）を、テトラヒドロフラン（６０mL）中の２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６．９０g、２０．８mmol）の溶液に０℃で加え、次いで３０分後、均質な溶液をホウ水素化ナトリウム（１．６４g、４１．５mmol）で処理し、さらに４０分攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、２Mの水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、ジクロロメタン（５０mL）中のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（４．９８g、２２．８mmol）の溶液を室温で加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残留物をヘプタン中でつき砕いて、タイトルの化合物（７．４４g、８３％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４３５．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｃ）ｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸
水酸化カリウム（８６％、４．４７g、６８．５mmol）を、テトラヒドロフラン（７０mL）および水（７０mL）中のｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸エチルエステル（７．４４g、１７．１mmol）の懸濁液に加えた。還流させながら５時間加熱した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を、１M aq.リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８５）およびジクロロメタンにとり、透明な２相混合物を得るまでエタノールを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、蒸発させて、タイトルの化合物（６．９１g、９９％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＮ）４０５．３（Ｍ−Ｈ）-．
ｄ）ｒａｃ−（２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−カルバミン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
ｒａｃ−２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−カルボン酸（６．９１g、１７．０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（７．４０g、２５．６mmol）、トリエチルアミン（１．７２g、１７．０mmol）、２−（トリメチルシリル）−エタノール（３０．２g、２５６mmol）およびトルエン（４０mL）の混合物を、静かに窒素を流しながら、８０℃で４８時間加熱した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ８０：１：０．２）にかけ、生成物画分をヘキサン／酢酸エチル１：１中でつき砕いて、タイトルの化合物（５．２２g、５９％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５２２．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｅ）ｒａｃ−（３β−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M、４２mL、４２mmol）中のｒａｃ−（２α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−カルバミン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５．２２g、１０．０mmol）の懸濁液を、５０℃で９０分加熱した。生じた溶液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０．２５）にかけて、タイトルの化合物（３．５９g、９５%）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｆ）ｒａｃ−（３β−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（７３mg、０．４１mmol）を、酢酸（１．７mL、２９mmol）およびピリジン（１．０５mL、１３mmol）中のｒａｃ−（３β−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１４０mg、０．３７mmol）の溶液に加えた。均質の溶液を、１００℃で９０分加熱し、次に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／酢酸エチル勾配）にかけて、タイトルの化合物（７５mg、４４％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４５６．３（Ｍ＋Ｈ）+．
ｇ）ｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン
ｒａｃ−［３β−（３−ホルミル−ピロール−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（７５mg、０．１７mmol）を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（１mL）に溶解し、トリエチルシラン（５５mg、０．４６mmol）で処理し、０℃で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０．２５）にかけ、タイトルの化合物（４８mg、８５％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．２（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３４
ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン ヒドロクロリド
Figure 0004445504
ａ）ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
実施例１ａ）で述べたように、１，３−ジクロロ−ベンゼンを用いて、淡黄色固体として、ケトン化合物（４０mg、１１％）を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．２（Ｍ＋Ｈ）+．
1H NMR (CDCl3): δ=7.38-7.06 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4-3.7 (m, 8H), 3.5-3.35 (m, 1H), 3.2-2.6(m, 7H).
ｂ）ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン ヒドロクロリド
ｒａｃ−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６０mg、０．１６mmol）を、メタノール（１０mL）および塩化メチレン（５mL）に溶解した。酢酸アンモニウム（２４８mg、３．２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１３mg、０．２mmol）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／２５％ aqＮＨ3＝９７／３／０．５）にかけて、ジアステレオマーの１種として最初に溶離する生成物を得た。これをジエチルエーテルに溶解し、エーテル中のＨＣｌを加えた。溶剤を蒸発させて、生成物（２２mg、３３％）を淡黄色固体として残した。
Ｍｓ（ＩＳＰ）：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）+．
Figure 0004445504
実施例３５
ｒａｃ−（３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド
Figure 0004445504
実施例１ｂ）で述べた最後のクロマトグラフィーで、２番目の化合物として溶離した生成物を得た。生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の１N ＨＣｌを加えた。溶剤を蒸発させて、生成物（２６mg）を淡黄色固体として残した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．３（Ｍ＋Ｈ）+．
Figure 0004445504
実施例３６
ｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール
Figure 0004445504
ａ）２−ブロモ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン
ジクロロメタン（８０mL）中の２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン（Lancaster、［CAS 118289-16-01］）（７．３g）およびイミダゾール（２．６５g）の溶液に、０〜５℃で、ジクロロメタン（２０mL）中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５．８５g）の溶液を１５分かけて滴下した。反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌し、氷／水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（２００g）で溶離剤としてジクロロメタン用いてろ過した。生成物を含有する画分を乾燥するまで蒸発させて、２−ブロモ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１０．３g）を無色の液体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．０、３０４．１（Ｍ＋Ｈ）+．
ｂ）ｒａｃ−３β［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
酢酸パラジウム（０．８４g）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９．８g）およびｒａｃ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン（８．９０g）［D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95, 2132 (1962)］の混合物を、高真空下、８０℃で蒸発させ、アルゴンで３〜５回フラッシュした。脱ガステトラヒドロフラン（２００mL）を、室温、アルゴン下で加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌し、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．７６g）および２−ブロモ−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１０．３g）を、注射器で同時に加えた。反応混合物を、アルゴン下、２０〜２５℃で、１８時間攪拌した。粗反応混合物を氷／水（１L）に注ぎ、２N塩酸で中和し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４００g）により、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル１：１を用いて精製して、ｒａｃ−３β−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６．９g）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｃ）ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン
テトラヒドロフラン（３４０mL）中のｒａｃ−３β［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（６．８５g）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１１．２g）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物に水／氷を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて精製し、ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（４．６g）を黄色アモルファス粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）+．
ｄ）ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン オキシム
この化合物を、実施例２ｂと同様に、エタノール（１４０mL）中のｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（４．６g）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．９５４g）および酢酸ナトリウム（１．１２g）から出発して製造し、ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン オキシム（４．６７g）を淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）+．
ｅ）ｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール
この化合物を、実施例２ｃと同様に、ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン オキシム（４．６０g）から出発して製造し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）にかけた後、ｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２．１６g）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３７
ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン塩酸塩
Figure 0004445504
ａ）［ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２１５mL）中のｒａｃ−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール（２．１５g）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．２７g）を加えた。反応混合物を２時間還流し、濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて精製して、［ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（２．３５g）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）+．
ｂ）［ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１５mL）中の［ｒａｃ−３β−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（０．５g）の溶液に、０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５１５g）を加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌し、氷／重炭酸塩で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（５０g）クロマトグラフィーで、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール２、４および８％を用いて精製し、［ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（０．１５g）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．４（Ｍ＋Ｈ）+．
ｃ）ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド
ジオキサン（５．０mL）中の［ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イル］−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（０．０９５g）の溶液に、４モルＨＣｌ／ジオキサン（５．０mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ジエチルエーテル（７５mL）を加えて、塩酸塩を沈殿させた。結晶をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、タイトルの化合物（０．０６５g）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）+．
実施例３８
ｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン。
Figure 0004445504
メタノール／水１：１（５mL）中のｒａｃ−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド（０．０４０g）の溶液を、塩基性イオン交換樹脂（IRA-400）で、溶離剤として同じ溶剤を用いてろ過した。生成物画分を合わせ、乾燥するまで蒸発させて、タイトルの化合物（０．０２５g）を橙色泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）+．
ガレヌス製剤実施例
実施例Ａ
次の成分を含有するフィルム被覆錠剤は、慣用の方法で製造することができる。
成分 錠剤当り
核部分：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微結晶セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水ラクトース ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
ナトリウムスターチグリコレート １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核部分重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分をふるい、微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と一緒に顆粒化する。顆粒を、ナトリウムスターチグリコレートおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、１２０または３５０mgの核部分を得る。核部分に、上述したフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗る。
実施例Ｂ
次の成分を含有するカプセルは、慣用の方法で製造することができる。
成分 カプセル当り
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
ラクトース １５０．０mg
トウモロコシスターチ ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分をふるい、混合し、寸法２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は、次の組成物を有することができる。
成分
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０に調節する十分量
注射液用の水 １．０mLに調節
活性成分を、ポリエチレングリコール４００および注射用の水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調節する。残りの量の水を加えることにより、容量を１．０mLに調節する。溶液をろ過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、殺菌する。
実施例Ｄ
次の成分を含有する軟質ゼラチンカプセルは、慣用の方法で製造することができる。
成分
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄蝋 ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分的に水素化された植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄色 １．１mg
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切な寸法の軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順にしたがって処理する。
実施例Ｅ
次の成分を含有するサシェ（sachet）は、慣用の方法で製造することができる。
成分
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
ラクトース、微粉末 １０１５．０mg
微結晶セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
フレーバー添加剤 １．０mg
活性成分を、ラクトース、微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と一緒に顆粒化する。顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよびフレーバー添加剤と混合し、サシェに充填する。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004445504
    ［式中、Ｒ1は、
    Figure 0004445504
    （Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
    Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルまたはハロゲン化低級アルキルであり、ただし、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の全てが水素ではなく、
    Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
    から選択される］
    の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0004445504
    ［式中、Ｒ1は、
    Figure 0004445504
    （Ｒ2は、水素または低級アルコキシであり、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルから選択され、ただし、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の全てが水素ではなく、
    Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
    Ｒ10は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
    から選択される］
    を有する、請求項１記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ1が、
    Figure 0004445504
    であり、そして、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１または２定義の通りである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素であり、そして、Ｒ3が、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素であり、そして、Ｒ3が、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲンである、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、水素であり、そして、Ｒ3およびＲ6が、それぞれ独立に、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲンまたはシクロアルキルである、請求項３記載の化合物。
  7. Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が、水素であり、そして、Ｒ3およびＲ6が、それぞれ独立に、低級アルキルまたはハロゲンである、請求項３記載の化合物。
  8. Ｒ1が、
    Figure 0004445504
    であり、そして、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が、請求項１または２定義の通りである、請求項１または２記載の化合物。
  9. Ｒ7およびＲ9が、水素であり、そして、Ｒ8が、低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ1が、
    Figure 0004445504
    であり、そして、Ｒ10が、請求項１または２定義の通りである、請求項１または２記載の化合物。
  11. rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルアミン ヒドロクロリド、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７、−１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル)-１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｒ）−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（４−エチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（３−イソプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（３−シクロプロピル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシー１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン ヒドロクロリド、
    rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド、
    rac−［２−（２α−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３β−イル）−ピリジン−４−イル］−メタノール、
    rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド、
    rac−３β−（４−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  12. ９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−ｍ−トリルー１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−ｍ−トリル−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｓ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    ９，１０−ジメトキシ−３（Ｒ）−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（Ｓ）−イルアミン、
    rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−３β−（２，５−ジメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン ヒドロクロリド、
    rac−３β−（３−クロロ−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン ヒドロクロリド、
    rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２β−イルアミン、
    rac−３β−（３−フルオロメチル−フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    rac−９，１０−ジメトキシ−３β−（３−メチル−ピロール−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂβ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２α−イルアミン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  13. 式：
    Figure 0004445504
    （式中、Ｒ1は、請求項１または２定義の通りである）の化合物を、
    式（Ｉ）：
    Figure 0004445504
    （式中、Ｒ1は、請求項１または２定義の通りである）の化合物に還元することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物ならびに薬学的に許容されるキャリヤおよび／または佐剤を含む薬学的組成物。
  15. 糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための、請求項１４記載の薬学的組成物。
  16. 糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧症、肥満、および／または代謝症候群またはβ細胞保護の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
JP2006515909A 2003-06-20 2004-06-11 Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのヘキサヒドロピリドイソキノリン Expired - Fee Related JP4445504B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03013405 2003-06-20
PCT/EP2004/006336 WO2005000846A1 (en) 2003-06-20 2004-06-11 Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007526876A JP2007526876A (ja) 2007-09-20
JP4445504B2 true JP4445504B2 (ja) 2010-04-07

Family

ID=33515112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006515909A Expired - Fee Related JP4445504B2 (ja) 2003-06-20 2004-06-11 Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのヘキサヒドロピリドイソキノリン

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7718666B2 (ja)
EP (1) EP1638968B1 (ja)
JP (1) JP4445504B2 (ja)
KR (1) KR100744893B1 (ja)
CN (1) CN101090901B (ja)
AR (1) AR044796A1 (ja)
AT (1) ATE437876T1 (ja)
AU (1) AU2004251829B2 (ja)
BR (1) BRPI0411509A (ja)
CA (1) CA2528784C (ja)
CO (1) CO5640136A2 (ja)
DE (1) DE602004022294D1 (ja)
ES (1) ES2327740T3 (ja)
IL (1) IL172330A (ja)
MX (1) MXPA05013734A (ja)
NO (1) NO20055680L (ja)
NZ (1) NZ543863A (ja)
RU (1) RU2339636C2 (ja)
TW (1) TW200504063A (ja)
WO (1) WO2005000846A1 (ja)
ZA (1) ZA200510294B (ja)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2296979T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790736B2 (en) 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006058628A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617715A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
CN101374523B (zh) 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PT1971862E (pt) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Métodos de utilização do receptor gpr119 para identificar compostos úteis para aumentar a massa óssea num indivíduo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2649209A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2662419A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Stefan Abrecht Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
ATE522529T1 (de) * 2006-09-15 2011-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von pyridoä2,1- aüisochinolinderivaten, das die racematspaltung eines enamins umfasst
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP2012502081A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
NZ592924A (en) 2008-12-23 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Salt forms of a xanthine derivative
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
RU2550821C2 (ru) * 2009-10-29 2015-05-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
CA2782179C (en) 2009-11-27 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR102018038B1 (ko) 2010-06-24 2019-09-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
PL3517539T3 (pl) 2011-07-15 2023-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104478777B (zh) * 2015-01-13 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
CN107438606B (zh) * 2015-02-06 2020-09-18 纽罗克里生物科学有限公司 [9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-吡啶并-[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇及与其相关的化合物、组合物和方法
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
NZ747331A (en) 2016-06-10 2025-06-27 Boehringer Ingelheim Int Combinations of linagliptin and metformin
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8302499D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
ZA925324B (en) 1991-07-17 1994-07-17 Syntex Inc Decahydro-8h-isoquino Ú2,1-g¾ Ú1,6¾naphthyridine and decahydrobenzo Úa¾pyrrolo Ú2,3-e¾quinolizine derivatives
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
IL124914A (en) * 1997-06-26 2000-10-31 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical compositions containing 6-aryl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo¬2,1-a¾isoquinoline derivatives and some new such compounds
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001019805A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques et procede de preparation de ces derniers
EP1228061A4 (en) 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003523396A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
AU9419601A (en) 2000-10-06 2002-04-22 Tanabe Seiyaku Co Nitrogenous five-membered ring compounds
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1638970B1 (en) 2003-06-20 2010-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrid (2, 1-a) - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060026431A (ko) 2006-03-23
ES2327740T3 (es) 2009-11-03
MXPA05013734A (es) 2006-03-08
WO2005000846A1 (en) 2005-01-06
ZA200510294B (en) 2006-12-27
ATE437876T1 (de) 2009-08-15
AU2004251829A1 (en) 2005-01-06
RU2006101457A (ru) 2007-07-27
EP1638968B1 (en) 2009-07-29
NZ543863A (en) 2009-05-31
CA2528784C (en) 2012-02-21
BRPI0411509A (pt) 2006-07-25
AU2004251829B2 (en) 2009-12-17
JP2007526876A (ja) 2007-09-20
TW200504063A (en) 2005-02-01
CA2528784A1 (en) 2005-01-06
CN101090901A (zh) 2007-12-19
IL172330A (en) 2011-02-28
EP1638968A1 (en) 2006-03-29
KR100744893B1 (ko) 2007-08-01
NO20055680D0 (no) 2005-12-01
DE602004022294D1 (en) 2009-09-10
RU2339636C2 (ru) 2008-11-27
CN101090901B (zh) 2010-12-15
CO5640136A2 (es) 2006-05-31
US20040259902A1 (en) 2004-12-23
AR044796A1 (es) 2005-10-05
US7718666B2 (en) 2010-05-18
NO20055680L (no) 2006-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4445504B2 (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのヘキサヒドロピリドイソキノリン
JP4197650B2 (ja) ＤＰＰ−ＩＶインヒビターとしてのピリド（２，１−ａ）イソキノリン誘導体
CA3213029A1 (en) Parp inhibitor containing piperazine structure, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US20100222340A1 (en) SUBSTITUTED PYRIDO [1,2-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES
WO2000053600A1 (en) Novel piperidine derivatives
JP3948026B2 (ja) 脳細胞保護剤
JPH07119213B2 (ja) ムスカリンリセプターアンタゴニスト
TW201105667A (en) Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders
TW201625586A (zh) 環己烯－１－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
JP6929857B2 (ja) ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンドーパミンＤ３リガンド
JP2018537488A (ja) インダン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
WO1996031469A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
WO2016034137A1 (zh) 吡唑并[3，4-c]吡啶类衍生物
JP6052685B2 (ja) α２アドレナリン受容体の調節因子としてのＮ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−ヘテロシクロペンタ［ｂ］ピリジン誘導体
EA003991B1 (ru) Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения
EP4631947A1 (en) Substituted tricyclic ligands for fk506-binding proteins for treatment of diseases
CN117362200B (zh) 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用
HK1115381A (en) Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors
WO2023093787A1 (zh) 苯并二氮杂䓬类化合物及其作为Rho激酶抑制剂的应用
JP2008513380A (ja) ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
WO2025065506A1 (zh) 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用
EP4512807A1 (en) Bicycloamine carboxamide derivative
JPH02290878A (ja) ベンゾチエノ（フロ）ピリジン誘導体
HK1111994A (en) Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090901

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091130

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100112

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100115

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130122

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees