JP4788860B2

JP4788860B2 - イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用

Info

Publication number: JP4788860B2
Application number: JP2001553273A
Authority: JP
Inventors: 喜良辻; 忠嗣寺坂; 克哉中村
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2011-10-05
Anticipated expiration: 2021-01-19
Also published as: JP2003520276A; AR027255A1; EP1261589A1; US6908940B2; AUPQ515700A0; WO2001053271A1; US20040097571A1

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、薬学的活性を有する新規イミダゾール化合物と、それらの製造方法と、同化合物を含む薬学的組成物とに関する。
【０００２】
背景技術
アデノシン（Ado）は、細胞によって正常な代謝機構の一部として放出される、内因性プリンヌクレオシドである。Adoは多様な生物活性、すなわち強力な抗炎症性および免疫抑制性、心血管および脳血管虚血における防護作用、抗痙攣作用、ならびに血小板凝集、脂肪分解、グリコゲン生合成、血流および神経伝達の調節作用を有している。Adoは、細胞膜に固定されたその受容体に結合することによって生物活性を示す。したがって、細胞外のAdo濃度を薬学的に上昇させることは、多くの疾患にとって有益な治療法である。
【０００３】
アデノシンデアミナーゼ（ADA）は、アデノシンからイノシン、またはデオキシアデノシンからデオキシイノシンへの本質的に不可逆的な脱アミノ反応を触媒する。ここ10年で、以前は細胞質ゾル性であると考えられていたADAが、多くの細胞の細胞表面で見いだされている。したがって、特異的阻害剤でADA活性を阻止することは、生体系でAdo濃度を高める有力な方法であり、多くの疾患にとって有益な治療法である。
【０００４】
いくつかの化合物がADAの阻害活性を有することが知られている（J.Med.Chem.27、 274〜278、1984；同上31、390〜393、1988；同上34、1187〜1192、1991；同上35、4180〜4184、1992；同上37、305〜308、1994；同上37、3844〜3849、1994；および国際公開公報第98/02166号）。
【０００５】
ADA阻害活性以外の薬学的活性を持つ既知のイミダゾール化合物が、米国特許第4,451,478号および国際公開公報第97/26883号に記載されている。
【０００６】
さらに、例えば、Drug Development Research 28、253〜258、1993に記載されているとおり、ADA阻害活性を有するイミダゾール誘導体も報告されている。
【０００７】
発明の開示
本発明は、ADA阻害活性などの薬学的活性を有する新規イミダゾール化合物と、それらの製造方法と、同化合物を含む薬学的組成物と、その使用とに関する。
【０００８】
本発明の一つの目的は、ADA阻害活性を有する新規イミダゾール化合物を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、前記イミダゾール化合物の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、前記イミダゾール化合物を活性成分として含む薬学的組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、様々な疾患を治療もしくは予防するための医薬品製造におけるイミダゾール化合物の使用、またはアデノシン濃度を高めるためにイミダゾール化合物を有効な量で投与することによって様々な疾患を治療もしくは予防する方法を提供することである。
【００１２】
本発明のイミダゾール化合物は下記の式(I)、そのプロドラッグ、またはそれらの塩で表すことができる。
【化９】

式中、R¹はアリールオキシ、または一つもしくは複数の適当な置換基で任意に置換されたアリールであり；
R²は低級アルキルであり；
R³はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；かつ
-A-は低級アルキレンである。
【００１３】
式(I)の化合物において、R¹は好ましくは、アリールオキシ、またはハロゲン；ヒドロキシ；アリールオキシ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルアミノ；および任意に置換されたアミノ、保護されたアミノ、ハロゲン、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリール(低級)アルコキシ、もしくは任意に置換された複素環基で置換された低級アルコキシからなる群より選択される一つもしくは複数の適当な置換基で任意に置換されたアリールである。より好ましくはR¹は、ナフチルオキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、および任意に置換されたアミノ、保護されたアミノ、ハロゲン、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリール(低級)アルコキシ、もしくは任意に置換された複素環基で置換された低級アルコキシからなる群より選択される一つもしくは複数の置換基で置換されたフェニル；またはハロゲンで置換されたナフチルである。Aは好ましくはエチレンである。
【００１４】
化合物(I)、そのプロドラッグ、またはそれらの塩は下記の方法によって調製することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれらの塩であってもよい。
【００１５】
工程 1
R³がヒドロキシではない化合物(I)は、式(III)の化合物
【化１０】

を、式(IV)の化合物
【化１１】

(式中、R¹、R²、R³、およびAは前述の定義のとおりであり、かつR³がヒドロキシではないとの条件で、X¹はヒドロキシまたは脱離基である)
と反応させる工程によって得ることができる。
【００１６】
この工程において、化合物（I）は、X¹がヒドロキシである化合物（IV）を塩化アルカンスルホニル（すなわち、塩化メタンスルホニルなど）または塩化アリールスルホニル（すなわち、塩化トルエンスルホニルなど）と、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルなどの反応に有害な影響を及ぼさない溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、0℃〜室温で約1時間反応させ、得られたスルホン酸エステルを化合物（III）と、ジメチルホルムアミド（DMF）などの溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、または炭酸カリウムなどの塩基存在下、室温〜100℃で反応させることによって生成することができる。または、化合物（III）を化合物（IV）と、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウムなどの塩基存在下で反応させて、化合物（I）を得ることもできる。
【００１７】
工程 2
R³がヒドロキシではない化合物(I)は、式(V)の化合物
【化１２】

(式中、R¹は前述の定義のとおりである)
を、式(VI)の化合物
【化１３】

(式中、R²、R³、およびAは前述の定義のとおりであり、かつR³がヒドロキシではないとの条件で、X²はヒドロキシまたは脱離基である)
と反応させる工程によっても得ることができる。
【００１８】
反応は光延反応またはその改良法などの様式で実施することができる。この反応は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの反応に有害な影響を及ぼさない溶媒中で、ジ(低級)アルキルアゾジカルボキシレート(例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートなど)およびトリアルキルまたはトリアリールホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィンなど)の存在下で実施することができる。反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却下から加温下で実施する。
【００１９】
この反応は工程1と同様の様式でも実施することができる。
【００２０】
工程 3
R³がヒドロキシである化合物(I)は、式(I-1)の化合物
【化１４】

(式中、R¹、R²、およびAは前述の定義のとおりであり、かつR'はヒドロキシ保護基である)
を脱保護剤と反応させる工程によって得ることができる。
【００２１】
化合物(I-1)は、エタノール、クロロホルムまたはテトラヒドロフランなどの反応に有害な影響を及ぼさない溶媒中で、炭素担持水酸化パラジウム／シクロヘキサン、ヨードトリメチルシランまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなどの脱保護剤と反応させることができる。反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却下から加温下で実施する。
【００２２】
工程 4
式(IX)で表される化合物(I)
【化１５】

(式中、R²およびR³は前述の定義のとおりであり、X³は水素またはハロゲンであり、かつR⁴は任意に置換されたアミノ、保護されたアミノ、ハロゲン、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリール(低級)アルコキシ、または任意に置換された複素環基で置換された低級アルキルであり；ただし任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリール(低級)アルコキシ、および任意に置換された複素環基の一つまたは複数の置換基が、ハロゲン、低級アルキルまたはハロ(低級)アルキルで任意に置換されたアリール；ハロゲン；ハロゲンで任意に置換されたアリールオキシ；アリール(低級)アルキル；シアノで任意に置換された複素環基；アリールオキシ(低級)アルキル；アリール(低級)アルケニル；アリールチオ；低級シクロアルキル；低級アルキルチオ；ハロゲンで任意に置換された複素環チオ；低級アルコキシ；シアノ；低級アルキル；ハロ(低級)アルキル；および低級アルキルまたは低級アルカノイルで任意に置換されたアミノからなる群よりそれぞれ独立に選択される)
は、式(VII)の化合物
【化１６】

(式中、R²、R³、およびX³は前述の定義のとおりである)
を、式(VIII)の化合物
【化１７】

(式中、R⁴は前述の定義のとおりであり、かつX⁴は脱離基である)
と反応させる工程によって得ることができる。
【００２３】
反応はN,N-ジメチルホルムアミドなどの反応に有害な影響を及ぼさない溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基存在下、0℃から150℃で1時間から72時間かけて実施することができる。
【００２４】
以下に、本発明の範囲に含まれるべき定義の適当な例を詳述する。
【００２５】
「低級」という用語は、別に記載のない限り、1から6個の炭素原子を有する基を意味する。
【００２６】
適当な「低級アルキル」ならびに「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルアミノ」、「ハロ(低級)アルキル」、「アリール(低級)アルキル」、「アリール(低級)アルコキシ」、「アリールオキシ(低級)アルキル」、および「低級アルカノイル」の低級アルキル部分には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝したものが含まれ、メチルが好ましい。
【００２７】
適当な「低級シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの3から8個の炭素原子を有するものが含まれ、シクロヘキシルが好ましい。
【００２８】
適当な「低級アルケニル」および「アリール(低級)アルケニル」の低級アルケニル部分には、エテニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、2-ペンテニルなどの直鎖または分枝したものが含まれ、エテニルが好ましい。
【００２９】
適当な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどの1から8個の炭素原子を有する直鎖または分枝したものであってもよく、エチレンが好ましい。
【００３０】
適当な「ハロゲン」ならびに「ハロアリール」および「ハロ(低級)アルキル」のハロゲン部分には、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素が含まれる。
【００３１】
適当な「アリール」ならびに「アリールオキシ」、「ハロアリール」、「アリールチオ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルホニル」、「アリール(低級)アルキル」、「アリール(低級)アルコキシ」、「アリールオキシ(低級)アルキル」、および「アリール(低級)アルケニル」のアリール部分には、フェニル、ナフチル、トリル、キシリルなどが含まれ、フェニルおよびナフチルが好ましい。
【００３２】
適当な「保護されたアミノ」には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルアミノ、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ、2-フェニルエトキシカルボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノなどの(低級)アルコキシカルボニルアミノ；ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フタルイミドアミノなどのアシルアミノが含まれる。
【００３３】
保護されたアミノ基の適当なアミノ保護基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどの(低級)アルコキシカルボニルおよびホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル、フタルイミドなどのアシルが含まれる。
【００３４】
適当な「低級アルキルアミノ」には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ(低級)アルキルアミノおよびジ(低級)アルキルアミノが含まれる。
【００３５】
適当な「複素環基」および「複素環チオ」の複素環基部分には、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群より選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むもの、ならびに以下の(1)から(12)などの飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基が含まれる：
(1)1から4個の窒素原子を含む不飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど]、テトラゾリル[例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど]など；
(2)1から4個の窒素原子を含む飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；
(3)1から5個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど]など；
(4)1個の酸素原子を含む不飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、ピラニル、フリルなど；
(5)1から2個の硫黄原子を含む不飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、チエニルなど；
(6)1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル[例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど]など；
(7)1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、モルホリニルなど；
(8)1から2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；
(9)1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど]など；
(10)1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む飽和の3から7員環、好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、チアゾリジニルなど；
(11)1から2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
(12)1から2個の硫黄原子および1から2個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾフランなど。
【００３６】
前述した中でも、より好ましい「複素環基」は前述の(1)、(4)、(5)、(6)、および(9)などの不飽和単環式複素環基であり、その中でも最も好ましいものはピロリル(例えば、1-ピロリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル)、チエニル(例えば、2-チエニルおよび3-チエニル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3-チアジアゾール-4-イル)である。
【００３７】
適当な「保護されたヒドロキシ」には、アリール；アシルオキシ；またはトリ(低級)アルキルシリルオキシ(すなわち、トリメチルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシなど)などで任意に置換された低級アルコキシが含まれる。
【００３８】
保護されたヒドロキシ基の適当なヒドロキシ保護基には、アリール；アシル；またはトリ(低級)アルキルシリル(すなわち、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリルなど)などで任意に置換された低級アルキルが含まれる。本明細書において、適当な「アシル」には、アセチル、トリフルオロアセチルなどが含まれる。
【００３９】
適当な「脱離基」には、ハロゲン、アシルオキシ(例えば、アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシなど)、低級アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシなど)、トリアリールホスフィノキシ(例えば、-O-P^＋(C₆H₅)₃など)などが含まれる。
【００４０】
「任意に置換されたアミノ」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたアリールオキシ」、「任意に置換されたアリールチオ」、「任意に置換されたアリールスルフィニル」、「任意に置換されたアリールスルホニル」、「任意に置換されたアリール(低級)アルコキシ」、および「任意に置換された複素環基」の一つまたは複数の適当な置換基には、ハロゲン、低級アルキルまたはハロ(低級)アルキルで任意に置換されたアリール；ハロゲン；ハロゲンで任意に置換されたアリールオキシ；アリール(低級)アルキル；シアノで任意に置換された複素環基；アリールオキシ(低級)アルキル；アリール(低級)アルケニル；アリールチオ；低級シクロアルキル；低級アルキルチオ；ハロゲンで任意に置換された複素環チオ；低級アルコキシ；シアノ；低級アルキル；ハロ(低級)アルキル；低級アルキルまたは低級アルカノイルで任意に置換されたアミノなどがそれぞれ独立に含まれる。
【００４１】
適当な「任意に置換されたアミノ」には、無置換のアミノ、低級アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノなど)などが含まれる。
【００４２】
「任意に置換されたアリール」という用語は、ハロゲン、任意に置換されたアリールオキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、アリール、アリール(低級)アルキル、任意に置換された複素環基、アリールオキシ(低級)アルキル、アリール(低級)アルケニル、アリールチオ、低級シクロアルキル、任意に置換された複素環基、シアノ、ハロ(低級)アルキル、低級アルキルなどから選択される一つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリールを意味する。
【００４３】
「任意に置換されたアリール」の例には、フェニル、ナフチルなどの無置換アリール；3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、6-クロロ-1-ナフチル、7-クロロ-1-ナフチルなどのハロアリール；フェノキシフェニル、4-フルオロフェノキシフェニルなどのハロゲンで置換されていてもよいアリールオキシで置換されたアリール；2-(メチルチオ)フェニル、4-(メチルチオ)フェニルなどの低級アルキルチオアリール；4-メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニルなどの低級アルコキシアリール；4-ビフェニリルなどのアリールアリール；4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニルなどのアリール(低級)アルキルアリール；4-(2-チエニル)フェニル、4-(2-ピリジル)フェニル、4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル、4-(2-シアノ-1-ピロリル)フェニルなどのシアノで置換されていてもよい複素環基で置換されたアリール；3-(フェノキシメチル)フェニルなどのアリールオキシ(低級)アルキルアリール；4-スチリルフェニルなどのアリール(低級)アルケニルアリール；4-(フェニルチオ)フェニルなどのアリールチオアリール；4-シクロヘキシルフェニルなどの低級シクロアルキルアリール；4-(2-チエニルチオ)フェニル、4-(5-クロロ-2-チエニルチオ)フェニルなどのハロゲンで置換されていてもよい複素環チオで置換されたアリール；4-シアノフェニルなどのシアノアリール；3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルなどのハロ(低級)アルキルアリール；および4-イソプロピルフェニル、3,5-ジメチルフェニルなどの低級アルキルアリールが含まれる。
【００４４】
適当な「任意に置換されたアリールオキシ」には、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシなどの無置換アリールオキシ；4-ビフェニリルオキシなどのアリールアリールオキシ；および4-フルオロフェノキシ、4-クロロフェノキシなどのハロアリールオキシが含まれる。
【００４５】
適当な「任意に置換されたアリールチオ」には、フェニルチオなどの無置換アリールチオ、および4-クロロフェニルチオなどのハロアリールチオが含まれる。
【００４６】
適当な「任意に置換されたアリールスルフィニル」には、フェニルスルフィニルなどの無置換アリールスルフィニル、および4-クロロフェニルスルフィニルなどのハロアリールスルフィニルが含まれる。
【００４７】
適当な「任意に置換されたアリールスルホニル」には、フェニルスルホニルなどの無置換アリールスルホニル、および4-クロロフェニルスルホニルなどのハロアリールスルホニルが含まれる。
【００４８】
適当な「任意に置換されたアリール(低級)アルコキシ」には、ベンジルオキシ、1-ナフチルメチルオキシ、2-ナフチルメチルオキシなどの無置換アリール(低級)アルコキシ；3,4-ジクロロベンジルオキシなどのハロアリール(低級)アルコキシが含まれる。
【００４９】
適当な「任意に置換された複素環基」には、無置換複素環基；5-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-チアゾリル、5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルなどの、ハロゲン、低級アルキル、またはハロ(低級)アルキルで置換されていてもよいアリールで置換された複素環基；2-(N-メチルプロピオニルアミノ)-4-チアゾリルなどの低級アルキルおよび／または低級アルカノイルで置換されていてもよいアミノで置換された複素環基；4-(3-チエニル)-2-チエニルなどの複素環基で置換された複素環基；5-(2-チアゾリルチオ)-2-チエニルなどの複素環チオで置換された複素環基；5-ブロモ-2-チエニルなどのハロゲンで置換された複素環基が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物の好ましい塩は、薬学的に許容される通常の非毒性塩であり、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、またはこれらに類するものでもよい。
【００５１】
「プロドラッグ」とは、化学的または代謝的に分解可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体であって、生体内変換後に薬学的に活性となる誘導体を意味する。
【００５２】
式（I）の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在してもよい。さらに、アルケニル基を含む式（I）の特定の化合物は、シスまたはトランス異性体として存在してもよい。それぞれの場合に、本発明は混合物と分離された個別の異性体の両方を含む。
【００５３】
式（I）の化合物はまた、互変異性体として存在していてもよく、本発明は、個々の独立した互変異性体もその混合物も共に包含する。
【００５４】
式（I）の化合物およびその塩は、溶媒和化合物の形であってもよく、これは本発明の範囲内に含まれる。溶媒和化合物は、好ましくは水和物およびエタノレートを含む。
【００５５】
同様に、式（I）の化合物の放射性同位体標識誘導体も本発明の範囲内に含まれ、生物学的試験に適している。
【００５６】
本発明の化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、およびこれらに類するものなどの、有機化合物を精製するために用いられるいかなる通常の精製法によっても精製することができる。これらの化合物は、NMR分光法、質量分析、IR分光分析、元素分析、および融点測定などの通常の方法によって同定することができる。
【００５７】
化合物（I）、そのプロドラッグ、またはそれらの塩は、単独または好ましくは薬学的媒体もしくは担体との混合物の形で投与することができる。
【００５８】
本発明の活性成分は、薬学的調製物の形、例えば、活性成分としての化合物（I）を、経口、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内、非経口、または粘膜内適用に適した有機または無機担体または賦形剤との混化物で含む、固体、半固体または液体の形で用いることができる。活性成分は、例えば、通常の非毒性で、軟膏、クリーム、硬膏、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液（例えば生理食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えばオリーブ油）、エアロゾル、丸剤、粉末、シロップ、注射剤、トローチ、パップ剤、芳香水剤、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤、および使用に適したいかなる他の形に対しても薬学的に許容される担体と共に製剤化することができる。用いることができる担体は、水、ろう、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースター（paster）、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、パラフィン、コロイド状シリカ、イモデンプン、尿素、および固体、半固体、または液体の形で調製物を製造する際に用いるのに適した他の担体であり、これらに加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も用いることができる。活性化合物は薬学的組成物中に、疾患の経過または状態に対して所望の影響をおよぼすのに十分な有効量で含まれる。
【００５９】
活性成分は、例えば、経口適用のための調製物、注射用調製物、外用調製物、吸入用調製物、粘膜適用のための調製物に製剤化することができる。
【００６０】
本発明によって治療することができる哺乳動物には、ウシ、ウマなどの家畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家庭内動物、ならびにヒトが含まれ、ヒトが好ましい。
【００６１】
化合物（I）の治療上有効な量の用量は、各患者個人の年齢および状態に応じて異なり、前述の疾患を治療するためにはヒト患者に対し平均1回用量約0.01mg、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgの化合物（I）が有効であると考えられる。一般に、1日に0.01mg／体から約1,000mg／体の量を投与することができる。
【００６２】
本発明の化合物（I）などのADA阻害剤またはその薬学的に許容される塩はADA阻害活性を有しており、したがって、免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症、ならびにAdoが有効である様々な疾患の治療および予防において有用である。疾患の例は以下のとおりである：
a）ヒトまたは動物における自己免疫疾患および炎症状態、例えば、様々な疼痛、膠原病、自己免疫疾患、様々な免疫疾患、およびこれらに類するもので、より詳細には、関節および筋肉の炎症および疼痛（例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎など）、炎症性皮膚状態（例えば、日焼け、湿疹など）、炎症性眼状態（例えば、結膜炎など）、炎症が関与する肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、鳩飼い病、農夫肺など）、炎症に関連する胃腸管の状態（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など）、歯肉炎、（手術または傷害後の炎症、疼痛、および腫脹）、炎症に関連する発熱、疼痛、および他の状態、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態（例えば、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、膜性腎炎など）、急性腎炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、急性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、自己免疫性血液学的疾患（例えば、溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症；再生不良性貧血など）、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ヴェグナー肉芽腫症、ホジキン病、またはこれらに類するものの治療および／または予防；
b）臓器または組織の同種または異種移植片拒絶、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、心肺同時、骨髄、島細胞、膵臓、皮膚、クロム親和性もしくはドーパミン産生細胞、小腸、または角膜の移植。骨髄移植後に起こるものなどの、移植片対宿主疾患の治療および／または予防；
c）慢性疼痛（例えば、癌性疼痛、糖尿病性ニューロパシーなど）；
d）ウイルス誘発性のものを含む様々な白血病、または様々な誘発性リンパ腫；
ならびに
e）特定の臓器もしくはその一部の不十分な血流から生じる、またはそれによって悪化する疾患、例えば、心臓発作もしくは卒中、真性糖尿病の微小血管疾患、アテローム性動脈硬化症、または血流低下が前述のものよりも短い事象（例えば、狭心症、一過性虚血性発作、腸虚血、腎虚血、骨格筋の間欠跛行、片頭痛、レイノー現象）、あるいはこれらに類するもの。
【００６３】
本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩などのADA阻害剤は、糸球体高血圧および過剰濾過を抑制することによる糸球体硬化症の進行防御において有用であり、したがって、糸球体硬化症の治療および／または予防のために有用である。
【００６４】
本発明の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩などのADA阻害剤は、免疫抑制作用においてFK506、シクロスポリンなどのIL-2阻害剤の欠点を捕捉するために有用である。したがって、二つの化合物を組み合わせて用いることにより、免疫抑制を必要とする様々な疾患および状態の治療および予防が可能となる。
【００６５】
本明細書において引用されるいかなる特許、特許出願、および刊行物も、参照として組み入れられる。
【００６６】
目的化合物（I）の有用性を示すために、化合物（I）の薬学的試験データを以下に示す。
【００６７】
アデノシンデアミナーゼ (ADA) 酵素アッセイ法
試験化合物：
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)-フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例8)
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(7-クロロ-1-ナフチル)-3-ペンチル]-イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例12)
【００６８】
試験法：
反応速度(V)をアデノシンの脱アミノ反応の結果生じる265nmの吸光度(A265)の変化により測定する。ヒトADAをADA欠損細菌株から発現させて精製した。全量200μlの反応混合物は、10mMリン酸緩衝食塩水(pH7.4)中に0.16μg/mlのADAおよび0.1mMのアデノシンならびに試験化合物を含んでいた。反応はアデノシンおよび試験化合物の混合物にADAを加えることによって開始させた。反応は室温でSPECTRAmax 250(Molecular Devices、米国)によりA265の低下を3分間記録することによって追跡し、自動的にV_maxを計算した。試験化合物の阻害抗力を、媒体処理に比べてV_maxを50％阻害するのに必要な薬物濃度であるIC₅₀値で表した。
【００６９】
結果：

【００７０】
発明を実施するための最良の形態
下記の製造例および実施例は本発明を詳細に例示するために示すものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７１】
製造例 1
塩化2-メチルチオフェニルメチルマグネシウムをエーテル(29ml)中、マグネシウム削状(654mg)および2-(クロロメチル)チオアニソール(1.55g)から、J. Am. Chem. Soc. (1943) 65, 295の方法により調製した。塩化リチウム(38mg)および塩化銅(II)(60mg)のTHF(2.8ml)溶液をグリニャール試薬のエーテル溶液に滴加した後、(2RS,3S)-3-(ベンジルオキシ)-1,2-エポキシブタン(0.8g)のエーテル(8ml)溶液を-60℃未満で加えた。混合物を-70℃で1時間撹拌後、室温まで加温し、一晩撹拌した。冷却後、混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(22ml)を加えて反応停止させた。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してオイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(CH₂Cl₂)により(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(2-(メチルチオ)フェニル)ペンタン-3-オールの淡褐色オイル(0.65g、45.8％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.20(3H,d,J=6Hz), 1.6-1.9(2H,m), 2.46(3H,s), 2.66(1H,d,J=3Hz), 2.7-3.1(2H,m), 3.4-3.6(2H,m), 4.44(1H,d,J=11Hz), 4.67(1H,d,J=11Hz), 7.0-7.4(9H,m)。
MS: 339(M+Na)⁺。
【００７２】
実施例 1
氷冷した(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(2-(メチルチオ)フェニル)ペンタン-3-オール(0.64g)のジクロロメタン(12ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.234ml)と、続いてトリエチルアミン(0.421ml)を加えた。混合物を4℃で40分間撹拌した。混合物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して2-[(3S,4S)-4-ベンジルオキシ-3-(メタンスルホニルオキシ)ペンチル]-チオアニソール(0.92g)をオイルで得た。
【００７３】
イミダゾール-4-カルボキサミド(313mg)のDMF(3.8ml)懸濁液を、氷浴温度にて水素化ナトリウム(鉱油中60％、129mg)で処理し、混合物を室温で20分間撹拌した。2-[(3S,4S)-4-ベンジルオキシ-3-メタンスルホニルオキシペンチル]チオアニソール(0.92g)のDMF(7.5ml)溶液を加え、混合物を85℃で3日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン：メタノール＝30：1)により1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(2-(メチルチオ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(1)(96.4mg、11.6％)を淡黄色オイルで得た。
NMR (CDCl₃, d): 1.07(3H, d, J=6Hz), 2.0-2.4(2H, m), 2.44(3H,s), 2.5-2.7(2H, m), 3.6-3.8(1H, m), 3.9-4.1(1H, m), 4.39(1H, d, J=12Hz), 4.58(1H, d, J=12Hz), 5.37(1H, s), 6.9-7.2(10H, m), 7.50(1H,d,J=1Hz), 7.69(1H,d,J=1Hz)。
MS (APCI, m/z): 410(M+H)⁺。
【００７４】
実施例 2
クロロホルム(5ml)中、1-[(2S,3R)-2-(ベンジルオキシ)-5-(2-(メチルチオ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(133mg)およびヨードトリメチルシラン(0.16ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を冷メタノールに注ぎ、全体を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り、水、重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム水溶液で順に洗浄し、乾燥した。溶媒蒸発後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール(20：1)混合物で溶出することにより精製して、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-(メチルチオ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(2)の白色粉末(62mg)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.11(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(5H,m), 2.45(3H,s), 3.9-4.0(2H,m), 5.41(1H,s), 6.9-7.3(5H,m), 7.50(1H,d,J=1Hz), 7.73(1H,d,J=1Hz)。
MS: 320(M+H)⁺。
[a]_D ²² = +28.0 ゜(c 1.0, EtOH)。
【００７５】
実施例 3
ジクロロメタン(1ml)中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-(メチルチオ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(7.1mg)およびm-クロロ過安息香酸(75％；5.12mg)の混合物を5℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール(5：1)混合物で溶出することにより精製して、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-(メチルスルフィニル)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(3)の無色オイル(5.4mg)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.0-1.2(3H,m), 2.1-2.9(8H,m), 3.8-4.1(2H,m), 5.50(1H,s), 6.9-7.5(5H,m), 7.7-8.0(2H,m)。
MS: 336(M+H)⁺。
【００７６】
実施例 4
ジクロロメタン(1ml)中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-(メチルチオ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(6.0mg)およびm-クロロ過安息香酸(75％；13mg)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール(10：1)混合物で溶出することにより精製して、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(4)の無色オイル(4.6mg)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.13(3H,d,J=6Hz), 2.0-3.0(5H,m), 3.03(3H,s), 3.9-4.2(2H,m), 5.60(1H,s), 7.08(1H,s), 7.2-8.1(6H,m)。
MS: 352(M+H)⁺。
【００７７】
実施例 5
N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(20mg)、塩化3-(ジメチルアミノ)プロピル塩酸塩(32.7mg)および炭酸カリウム(38mg)の混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタン、トリエチルアミン、およびメタノール(20：1：4)混合物で溶出することにより精製し、生成物をEtOAc中HClで処理して、1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩(5)の淡褐色オイル(21.2mg)を得た。
MS: 375(M+H)⁺。
[a]_D ²² = +2.0 ゜(c 0.50, EtOH)。
【００７８】
実施例 6-1
N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(0.11g)、1-ブロモ-6-フタルイミドヘキサン(0.47g)および炭酸カリウム(0.42g)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、三回水洗し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール(20：1)混合物で溶出することにより精製して、1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(6-フタルイミドヘキシルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(6-1)の白色粉末(219mg)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.08(3H,d,J=6Hz), 1.3-1.9(8H,m), 2.0-2.7(5H,m), 3.6-4.0(6H,m), 5.40(1H,s), 6.7-7.3(5H,m), 7.46(1H,d,J=1Hz), 7.7-7.9(5H,m)。
【００７９】
実施例 6-2
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(6-フタルイミド-ヘキシルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(217mg)、ヒドラジン水和物(0.04ml)、MeOH(2.9ml)、およびテトラヒドロフラン(2.9ml)の混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタン、酢酸およびメタノール(15：1：5)混合物で溶出することにより精製し、生成物をEtOAc中HClで処理して、1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(6-アミノヘキシルオキシ)-フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩(6-2)の淡褐色粉末(120mg)を得た。
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.98(3H,d,J=6Hz), 1.2-1.8(8H,m), 2.0-2.6(4H,m), 2.7-2.9(2H,m), 3.3-4.3(4H,m), 6.7-7.2(4H,m), 7.8-8.4(6H,m), 9.08(1H,s)。
MS: 389(M+H)⁺。
[a]_D ²³ = +8.0 ゜(c 0.50, EtOH)。
【００８０】
実施例 7
N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(10mg)、2,2,2-トリフルオロエチルトシレート(27.4mg)および炭酸カリウム(14.9mg)の混合物を130℃で13時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、三回水洗し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノール(10：1)混合物で溶出することにより精製して、1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(7)の淡褐色粉末(7.0mg)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.10(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(5H,m), 3.8-4.1(2H,m), 4.37(2H,q,J=8Hz), 5.41(1H,s), 6.78(1H,d,J=8Hz), 6.9-7.3(4H,m), 7.45(1H,s), 7.68(1H,s)。
MS: 372(M+H)⁺。
[a]_D ²³ = +15.6 ゜(c 0.125, EtOH)。
【００８１】
実施例 8
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(8)
NMR (CDCl₃, δ): 1.08(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.8(9H,m), 3.8-4.0(4H,m), 5.33(1H,s), 6.7-7.3(9H,m), 7.45(1H,s), 7.70(1H,s)。
MS: 442(M+H)⁺。
[a]_D ²¹ = +19.4 ゜(c 0.30, EtOH)。
【００８２】
製造例 2
下記の化合物を製造例1と同様の様式で調製した。
(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(6-クロロ-1-ナフチル)ペンタン-3-オール
NMR (CDCl₃, δ): 1.17(3H,d,J=6Hz), 1.8-2.0(2H,m), 2.71(1H,d,J=3Hz), 3.0-3.6(4H,m), 4.42(1H,d,J=11Hz), 4.67(1H,d,J=11Hz), 7.3-8.1(11H,m)。
MS: 377(M+Na)⁺。
【００８３】
実施例 9
下記の化合物を実施例1と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(6-クロロ-1-ナフチル)-3-ペンチル]-イミダゾール-4-カルボキサミド(9)
NMR (CDCl₃, d): 1.04(3H, d, J=6Hz), 2.1-2.6(2H, m), 2.7-3.0(2H, m), 3.6-3.7(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.35(1H, d, J=11Hz), 4.56(1H, d, J=11Hz), 5.46(1H, s), 6.9-7.9(14H, m)。
MS: 448(M+H)⁺。
【００８４】
実施例 10
下記の化合物を実施例2と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(6-クロロ-1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(10)
NMR (CDCl₃, δ): 1.09(3H,d,J=6Hz), 2.2-2.5(3H,m), 2.7-3.1(2H,m), 3.8-4.1(2H,m), 5.46(1H,s), 7.01(1H,s), 7.1-7.9(8H,m)。
MS: 358(M+H)⁺。
[a]_D ²¹ = +15.9゜(c 0.50, EtOH)。
【００８５】
製造例 3
下記の化合物を製造例1と同様の様式で調製した。
(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(7-クロロ-1-ナフチル)ペンタン-3-オール
NMR (CDCl₃, δ): 1.18(3H,d,J=6Hz), 1.8-2.0(2H,m), 2.69(1H,d,J=4Hz), 3.0-3.7(4H,m), 4.44(1H,d,J=11Hz), 4.68(1H,d,J=11Hz), 7.2-8.1(11H,m)。
MS: 377(M+Na)⁺。
【００８６】
実施例 11
下記の化合物を実施例1と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(7-クロロ-1-ナフチル)-3-ペンチル]-イミダゾール-4-カルボキサミド(11)
NMR (CDCl₃, d): 1.04(3H, d, J=6Hz), 2.1-2.6(2H, m), 2.7-3.1(2H, m), 3.6-3.7(1H, m), 3.9-4.0(1H, m), 4.36(1H, d, J=11Hz), 4.56(1H, d, J=11Hz), 5.40(1H, s), 6.99(1H,s), 7.1-7.9(13H, m)。
MS: 448(M+H)⁺。
【００８７】
実施例 12
下記の化合物を実施例2と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(7-クロロ-1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(12)
NMR (CDCl₃, δ): 1.10(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(3H,m), 2.7-3.1(2H,m), 3.9-4.0(2H,m), 5.43(1H,s), 7.01(1H,s), 7.1-7.9(8H,m)。
MS: 358(M+H)⁺。
[a]_D ²¹ = +38.1゜(c 0.10, EtOH)。
【００８８】
実施例 13
テトラヒドロフラン(5ml)中、1-ナフトール(48.5mg、0.336mmol)、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(85mg、0.280mmol)、およびトリフェニルホスフィン(88.2mg、0.336mmol)の混合物を撹拌し、そこにジエチルアゾジカルボキシレート(58.6mg、0.336mmol)を氷浴温度で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲル(10g)クロマトグラフィでクロロホルム／メタノール(40：1)で溶出することにより精製して、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチルオキシ)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(13)および副生成物の混合物(60.6mg)を得た。この物質をそれ以上精製せずに用いた。
MS: 430(M+H)⁺。
【００８９】
実施例 14
1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチルオキシ)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(56.5mg、0.132mmol)のシクロヘキサン(3ml)およびエタノール(6ml)溶液に、20％炭素担持水酸化パラジウム(30mg)を加えた。得られた混合物を還流させながら22時間撹拌した。
【００９０】
室温まで冷却後、混合物をセライト濾過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、次いで残渣をシリカゲル(1.4g)クロマトグラフィでクロロホルム／メタノール(50：1から10：1)で溶出することにより精製して、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチルオキシ)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(14)(24.8mg、55.6％)を得た。
IR (KBr, cm^-1): 3600-2800, 1658, 1589, 1267, 1099
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.97(3H, d, J=6.2Hz), 2.30-2.80(2H, m), 3.70-4.50(4H, m), 5.22(1H, d, J=5.0Hz), 6.84(1H, d, J=7.3Hz), 7.03(1H, brs), 7.15-7.60(5H, m), 7.60-8.20(4H, m)。
MS: 340(M+H)⁺
[α]_D ^24.2 = +94.10°(C = 0.50, EtOH)。
【００９１】
実施例 15
ジクロロメタン(5ml)中、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(85mg、0.28mmol)および塩化メタンスルホニル(64mg、0.56mmol)の混合物を撹拌し、そこにトリエチルアミン(57mg、0.56mmol))を氷浴温度で滴加した。1時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-メチルスルホニルオキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(106mg、99％)をオイルで得た。この物質をそれ以上精製せずに用いた。
【００９２】
N₂雰囲気下、2-ナフトール(49mg、0.34mmol)のDMF(3ml)溶液に炭酸カリウム(93mg、0.67mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。先に調製したメタンスルホン酸エステルを加え、得られた混合物を60〜70℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧蒸発させた。残渣をシリカゲル(4.8g)クロマトグラフィでクロロホルム／メタノール(40：1)で溶出することにより精製して、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(2-ナフチルオキシ)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(15)(51mg、42.4％)を得た。
IR (KBr, cm^-1): 3600〜2800, 1666, 1595, 1261。
NMR (CDCl₃, δ): 1.19(3H, d, J=6.3Hz), 2.10 - 2.75(2H, m), 3.60-3.90(2H, m), 4.08(1H, m), 4.30-4.70(3H, m), 5.36(1H, brs), 6.80 - 7.15 (3H, m), 7.20-7.50(8H, m), 7.60-7.80(4H, m)。
MS: 430(M+H)⁺.
[α]_D ^24.7 = +59.30°(C = 0.50, EtOH)。
【００９３】
実施例 16
この化合物を実施例14と同様の方法で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ナフチルオキシ)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(16)(28.6mg、79.3％)。
IR (KBr, cm^-1): 3600-2800, 1655, 1597, 1261。
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H, d, J=6.2Hz), 2.20-2.65(2H, m), 3.65-4.55(4H, m), 5.21(1H, d, J=4.2Hz), 6.90-7.50(6H, m), 7.60-7.90(5H, m)。
MS: 340(M+H)⁺。
[α]_D ^24.2 = +71.20°(C = 0.50, EtOH)。
【００９４】
実施例 17
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(74mg)および4N塩化水素の酢酸エチル(0.2ml)／メタノール(5ml)溶液を減圧蒸発させた。残渣をアセトンから結晶化させて、1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(17)の淡黄色粉末(74mg)を得た。
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.98(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.9(4H,m), 3.8-4.0(1H,m), 4.2-4.4(1H,m), 7.2-7.6(3H,m), 7.79(1H,s), 8.18(1H,s), 8.30(1H,s), 9.03(1H,s)。
MS: 342(M+H)⁺。
【００９５】
実施例 18
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(4-クロロフェノキシ)エトキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(18)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.92(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.5(4H,m), 3.7-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 4.29(4H,s), 6.8-7.4(8H,m), 7.73(1H,s), 8.04(1H,s), 8.14(1H,s), 8.82(1H,s)。
MS: 444(M+H)⁺。
【００９６】
実施例 19
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(4-クロロフェニルチオ)エトキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(19)
NMR (CDCl₃, δ): 1.08(3H,d,J=6Hz), 1.8-2.7(5H,m), 3.2-3.4(2H,m), 3.8-4.2(4H,m), 5.39(1H,s), 6.7-7.4(9H,m), 7.46(1H,d,J=1Hz), 7.72(1H,d,J=1Hz)。MS: 460(M+H)⁺。
【００９７】
実施例 20
下記の化合物を実施例4と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(4-クロロフェニルスルホニル)エトキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(20)
NMR (CDCl₃, δ): 1.06(3H,d,J=6Hz), 1.8-2.7(5H,m), 3.5-4.0(4H,m), 4.2-4.5(2H,m), 5.87(1H,s), 6.7-8.1(11H,m)。
MS: 514(M+Na)⁺。
【００９８】
実施例 21
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)エトキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(21)
NMR (CDCl₃, δ): 0.96(3H,d,J=6Hz), 1.97(1H,d,J=5Hz), 2.1-2.8(4H,m), 3.7-4.2(6H,m), 4.57(1H,d,J=12Hz), 4.66(1H,d,J=12Hz), 5.37(1H,s), 6.8-7.5(9H,m), 7.71(1H,s)。
MS: 514(M+Na)⁺。
【００９９】
実施例 22
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-フェニルベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(22)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.75(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.8(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.12(2H,s), 5.30(1H,s), 6.8-7.7(16H,m)。
MS: 456(M+H)⁺。
【０１００】
実施例 23
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(23)
NMR (CDCl₃, δ): 1.06(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.01(2H,s), 5.39(1H,s), 6.8-7.5(9H,m), 7.67(1H,s)。
MS: 448(M+H)⁺。
【０１０１】
実施例 24
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-フェノキシベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(24)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.81(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.03(2H,s), 5.31(1H,s), 6.8-7.4(15H,m), 7.66(1H,d,J=1Hz))。
MS: 472(M+H)⁺。
【０１０２】
実施例 25
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-ナフチルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(25)
NMR (CDCl₃, δ): 1.00(3H,d,J=6Hz), 1.8-2.8(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.23(2H,s), 5.32(1H,s), 6.8-7.4(9H,m), 7.66(1H,d,J=1Hz), 7.8-8.0(4H,m)。
MS: 430(M+H)⁺。
【０１０３】
実施例 26
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(26)
NMR (CDCl₃, δ): 1.00(3H,d,J=6Hz), 1.70(6H,s), 1.81(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.03(2H,s), 5.33(1H,s), 6.8-7.4(15H,m), 7.65(1H,d,J=1Hz)。
MS: 498(M+H)⁺。
【０１０４】
実施例 27
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(2-ピリジル)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(27)
NMR (CDCl₃, δ): 1.02(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.13(2H,s), 5.39(1H,s), 6.8-8.1(14H,m), 8.69(1H,d,J=5Hz)。
MS: 457(M+H)⁺。
【０１０５】
実施例 28
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(28)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.8-2.7(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.02(2H,s), 5.33(1H,s), 6.8-7.7(15H,m)。
MS: 490(M+H)⁺。
【０１０６】
実施例 29
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-(フェノキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(29)
NMR (CDCl₃, δ): 0.98(3H,d,J=6Hz), 1.95(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-3.9(2H,m), 5.09(2H,s), 5.10(2H,s), 5.35(1H,s), 6.8-7.7(16H,m)。
MS: 486(M+H)⁺。
【０１０７】
実施例 30
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-イソプロピルベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(30)
NMR (CDCl₃, δ): 1.01(3H,d,J=6Hz), 1.26(6H,d,J=7Hz), 1.93(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.7(4H,m), 2.8-3.0(1H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.04(2H,s), 5.37(1H,s), 6.8-7.4(10H,m), 7.66(1H,d,J=1Hz)。
MS: 422(M+H)⁺。
【０１０８】
実施例 31
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(2-シアノ-1-ピロリル)-3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(31)
NMR (CDCl₃, δ): 1.05(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.10(2H,s), 5.36(1H,s), 6.3-6.5(1H,m), 6.8-7.6(11H,m), 7.65(1H,d,J=1Hz)。
MS: 488(M+H)⁺。
【０１０９】
実施例 32
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(5-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(32)
NMR (CDCl₃, δ): 1.09(3H,d,J=6Hz), 1.36(9H,s), 2.1-2.8(5H,m), 3.9-4.1(2H,m), 5.35(1H,s), 5.39(2H,s), 6.8-7.6(8H,m), 7.72(1H,d,J=1Hz), 8.01(2H,d,J=8Hz)。
MS: 504(M+H)⁺。
【０１１０】
実施例 33
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-クロロベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(33)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.09(2H,s), 6.8-7.5(8H,m), 7.79(1H,s), 8.14(1H,s), 8.23(1H,s), 8.96(1H,s)。
MS: 414(M+H)⁺。
【０１１１】
実施例 34
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-ブロモベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(34)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.08(2H,s), 6.8-7.3(4H,m), 7.34(2H,d,J=8Hz), 7.58(2H,d,J=8Hz), 7.70(1H,s), 8.00(1H,s), 8.15(1H,s), 8.82(1H,s)。
MS: 458, 460。
【０１１２】
実施例 35
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(E)-スチリルベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(35)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.96(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.11(2H,s), 6.8-7.7(15H,m), 7.77(1H,s), 8.10(1H,s), 8.21(1H,s), 8.91(1H,s)。
MS: 482(M+H)⁺。
【０１１３】
実施例 36
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(フェニルチオ)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(36)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.93(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.10(2H,s), 6.8-7.5(13H,m), 7.75(1H,s), 8.09(1H,s), 8.20(1H,s), 8.91(1H,s)。
MS: 488(M+H)⁺。
【０１１４】
実施例 37
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-シクロヘキシルベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(37)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.93(3H,d,J=6Hz), 1.1-1.9(10H,m), 2.0-2.6(5H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.05(2H,s), 6.8-7.4(8H,m), 7.72(1H,s), 8.04(1H,s), 8.17(1H,s), 8.84(1H,s)。
MS: 462(M+H)⁺。
【０１１５】
実施例 38
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-チアゾリルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(38)
NMR (CDCl₃, δ): 1.02(3H,d,J=6Hz), 2.17(1H,d,J=5Hz), 2.3-2.8(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.26(2H,s), 5.36(1H,s), 6.9-7.5(7H,m), 7.6-7.8(3H,m), 8.08(2H,d,J=8Hz)。
MS: 531(M+H)⁺。
【０１１６】
実施例 39
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(メチルチオ)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(39)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.95(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.05(2H,s), 6.8-7.4(8H,m), 7.80(1H,s), 8.15(1H,s), 8.24(1H,s), 8.97(1H,s)。
MS: 426(M+H)⁺。
【０１１７】
実施例 40
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-ブロモベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(40)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.95(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-4.0(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.12(2H,s), 6.8-7.7(8H,m), 7.74(1H,s), 8.08(1H,s), 8.20(1H,s), 8.93(1H,s)。
MS: 458, 460。
【０１１８】
実施例 41
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(41)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.93(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.11(2H,s), 6.8-7.7(7H,m), 7.77(1H,s), 8.10(1H,s), 8.19(1H,s), 8.92(1H,s)。
MS: 476, 478。
【０１１９】
実施例 42
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(42)
NMR (CDCl₃, δ): 1.05(3H,d,J=6Hz), 1.9-2.8(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.13(2H,s), 5.36(1H,s), 6.8-7.5(6H,m), 7.51(2H,d,J=8Hz), 7.67(1H,d,J=1Hz), 8.10(2H,d,J=8Hz), 8.76(1H,s)。
MS: 464(M+H)⁺。
【０１２０】
実施例 43
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(N-メチルプロピオニルアミノ)-4-チアゾリルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(43)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.28(3H,t,J=7Hz), 2.0-2.8(7H,m), 3.70(3H,s), 3.8-4.0(2H,m), 5.09(2H,s), 5.37(1H,s), 6.8-7.3(6H,m), 7.42(1H,d,J=1Hz), 7.67(1H,d,J=1Hz)。
MS: 472(M+H)⁺。
【０１２１】
実施例 44
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(2-チエニルチオ)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(44)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.92(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.05(2H,s), 6.8-7.5(10H,m), 7.72(1H,s), 7.83(1H,dd,J=5,1Hz), 8.05(1H,s), 8.17(1H,s), 8.84(1H,s)。
MS: 494(M+H)⁺。
【０１２２】
実施例 45
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(5-クロロ-2-チエニルチオ)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(45)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.92(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.07(2H,s), 6.8-7.5(10H,m), 7.74(1H,s), 8.08(1H,s), 8.19(1H,s), 8.89(1H,s)。
MS: 528(M+H)⁺。
【０１２３】
実施例 46
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(2-チエニル)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(46)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.7-2.8(5H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.07(2H,s), 5.34(1H,s), 6.8-7.7(14H,m)。
MS: 462(M+H)⁺。
【０１２４】
実施例 47
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(47)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.76(3H,s), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.00(2H,s), 6.8-7.4(8H,m), 7.79(1H,s), 8.14(1H,s), 8.22(1H,s), 8.94(1H,s)。
MS: 410(M+H)⁺。
【０１２５】
実施例 48
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-(3-チエニル)-2-チエニルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(48)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.30(2H,s), 6.8-7.8(10H,m), 7.95(1H,s), 8.09(1H,s), 8.72(1H,s)。
MS: 468(M+H)⁺。
【０１２６】
実施例 49
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-シアノベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(49)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.87(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.5(4H,m), 3.7-4.0(2H,m), 5.08(1H,d,J=5Hz), 5.20(2H,s), 6.8-7.4(6H,m), 7.55(2H,d,J=8Hz), 7.70(1H,s), 7.73(1H,s), 7.87(2H,d,J=8Hz)。
MS: 405(M+H)⁺。
【０１２７】
実施例 50
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3,5-ジブロモベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(50)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.96(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.14(2H,s), 6.8-7.3(4H,m), 7.63(2H,d,J=2Hz), 7.73(1H,s), 7.80(1H,d,J=2Hz), 8.07(1H,s), 8.20(1H,s), 8.91(1H,s)。
MS: 536, 538, 540。
【０１２８】
実施例 51
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(5-ブロモ-2-チエニルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(51)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.95(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.26(2H,s), 6.8-7.3(6H,m), 7.78(1H,s), 8.15(1H,s), 8.24(1H,s), 8.96(1H,s)。
MS: 464, 466。
【０１２９】
実施例 52
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(5-(4-フルオロフェニル)-2-チエニルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(52)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.95(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.30(2H,s), 6.7-7.8(11H,m), 8.04(1H,s), 8.17(1H,s), 8.85(1H,s)。
MS: 480(M+H)⁺。
【０１３０】
実施例 53
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(53)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.90(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.33(2H,s), 6.8-7.3(4H,m), 7.66(1H,s), 7.95(1H,s), 8.12(4H,s), 8.81(1H,s)。
MS: 516(M+H)⁺。
【０１３１】
実施例 54
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(54)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.73(6H,s), 3.8-3.9(1H,m), 4.1-4.3(1H,m), 5.05(2H,s), 6.4-6.6(3H,s), 6.8-7.2(4H,m), 7.72(1H,s), 8.05(1H,s), 8.18(1H,s), 8.88(1H,s)。
MS: 440(M+H)⁺。
【０１３２】
実施例 55
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(4-ビフェニリルオキシ)エチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(55)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.92(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.7-3.9(1H,m), 4.0-4.2(1H,m), 4.34(4H,s), 6.8-7.7(14H,m), 7.95(1H,s), 8.09(1H,s), 8.71(1H,s)。
MS: 486(M+H)⁺。
【０１３３】
実施例 56
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(5-(2-チアゾリルチオ)-2-チエニルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(56)
NMR (CDCl₃, δ): 1.04(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.7(5H,m), 3.8-4.1(2H,m), 5.23(2H,s), 5.39(1H,s), 6.8-7.7(11H,m)。
MS: 501(M+H)⁺。
【０１３４】
実施例 57
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-エトキシベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(57)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.94(3H,d,J=6Hz), 1.33(3H,t,J=7Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-3.9(1H,m), 4.02(2H,q,J=7Hz), 4.1-4.3(1H,m), 5.00(2H,s), 6.7-7.4(8H,m), 7.75(1H,s), 8.09(1H,s), 8.19(1H,s), 8.87(1H,s)。
MS: 424(M+H)⁺。
【０１３５】
実施例 58
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(2-(4-ビフェニリル)エチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(58)
NMR (CDCl₃, δ): 0.95(3H,d,J=6Hz), 1.6-2.7(5H,m), 3.15(2H,t,J=7Hz), 3.7-3.9(2H,m), 4.24(2H,t,J=7Hz), 5.35(1H,s), 6.8-7.7(16H,m)。
MS: 470(M+H)⁺。
【０１３６】
実施例 59
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3,5-ジメチルベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(59)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.83(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.7(4H,m), 2.34(6H,s), 3.8-4.0(2H,m), 5.00(2H,s), 5.35(1H,s), 6.8-7.2(8H,m), 7.37(1H,d,J=1Hz), 7.66(1H,d,J=1Hz)。
MS: 408(M+H)⁺。
【０１３７】
製造例 4
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF；30ml)中、4-フルオロサリチル酸(5.16g)、臭化ベンジル(8.68ml)および炭酸カリウム(10g)の混合物を室温で5時間撹拌した。
【０１３８】
混合物をEtOAcで希釈し、二回水洗した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させてオイル(12.5g)を得、これをシリカゲル(70g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびEtOAc(50：1から10：1)混合物で溶出して、ベンジル2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロベンゾエートの無色結晶(10.3g、93.0％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 5.14(2H,s), 5.33(2H,s), 6.6-6.8(2H,m), 7.3-7.5(10H,m), 7.8-8.0(1H,m)。
MS: 359(M+Na)⁺。
【０１３９】
製造例 5
THF(45ml)およびベンジル2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロベンゾエート(10.3g)を、水素化アルミニウムリチウム(1.16g)およびジエチルエーテル(45ml)の混合物に、窒素雰囲気下、20℃未満で分割して加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。
【０１４０】
硫酸水溶液(10％；13.6ml)を滴加した。混合物をセライト濾過し、エーテルで洗浄した。
【０１４１】
ろ液を乾燥して蒸発させた。生成したベンジルアルコールを減圧除去(浴温110℃)した。残渣(10.8g)をシリカゲル(100g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびジクロロメタン(5：1)混合物からジクロロメタンで溶出して、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロベンジルアルコールの無色オイル(6.5g、91.9％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 2.14(1H,t,J=7Hz), 4.69(2H,d,J=7Hz), 5.09(2H,s), 6.6-6.8(2H,m), 7.2-7.5(6H,m)。
MS: 255(M+Na)⁺。
【０１４２】
製造例 6
クロロホルム(70ml)中、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロベンジルアルコール(6.54g)および酸化マンガン(IV)(9.04g)の混合物を還流させ、2時間撹拌した。不溶物質を濾去し、クロロホルムで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣(6.7g)をシリカゲル(90g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびジクロロメタン(5：1)混合物からジクロロメタンで溶出して、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロベンズアルデヒドの無色オイル(3.8g、59％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 5.17(2H,s), 6.7-6.8(2H,m), 7.3-7.5(5H,m), 7.8-8.0(1H,m), 10.44(1H,s)。
【０１４３】
製造例 7
ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M；8.18ml)を、ジメチル(3S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソ-1-ブチルホスホネート(4.06g)のTHF(23ml)溶液に、-50℃未満で滴加した。混合物を10分間撹拌した。
【０１４４】
2-ベンジルオキシ-4-フルオロベンズアルデヒド(3.61g)のTHF(19ml)溶液を前述の混合物に滴加し、温度を徐々に0℃まで上昇させ、一晩この温度に維持し、次いで室温で1日放置した。
【０１４５】
重炭酸ナトリウム飽和水溶液(60ml)およびジクロロメタン(60ml)を加えた。有機層を水洗し、乾燥して蒸発させた。残渣(6.3g)をシリカゲル(120g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびEtOAc(40：1)混合物で溶出して、(S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ペンテン-3-オン(63)の黄色オイル(3.95g、72.9％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 0.06(3H,s), 0.07(3H,s), 0.91(9H,s), 1.33(3H,d,J=7Hz), 4.31(1H,q,J=7Hz), 5.15(2H,s), 6.6-6.8(2H,m), 7.2-7.6(7H,m), 8.03(1H,d,J=16Hz)。
MS: 415(M+H)⁺。
【０１４６】
製造例 8
L-セレクトライドの1M THF溶液(11.5ml)を(S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ペンテン-3-オン(3.94g)のTHF(18ml)溶液に-30℃未満で滴加した。混合物を-20℃で30分間撹拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をシリカゲル(100g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびEtOAc(30：1)混合物で溶出して、(3S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ペンテン-3-オールの淡黄色オイル(2.64g、66.7％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 0.08(3H,s), 0.09(3H,s), 0.90(9H,s), 1.17(3H,d,J=6Hz), 2.67(1H,d,J=4Hz), 3.6-4.0(2H,m), 5.08(2H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.6-7.0(3H,m), 7.3-7.5(6H,m)。
MS: 439(M+Na)⁺。
【０１４７】
製造例 9
EtOAc(65ml)中、(3S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ペンテン-3-オール(2.62g)および10％Pd-C(0.52g)の混合物を水素雰囲気、大気圧下で13分間撹拌した。Pd-Cを濾去し、濾液を蒸発させた。残留オイル(2.38g)をシリカゲル(30g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびEtOAc(50：1から2：1)混合物で溶出して、(3S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンタノール(1.35g、51.3％)および(3S,4S)-1-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンタノール(0.94g、45.5％)の無色オイルを得た。
【０１４８】
(3S,4S)-1-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンタノール(0.94g)をDMF(5ml)中、臭化ベンジル(0.48ml)および炭酸カリウム(0.53g)により、室温で2時間処理した。混合物をEtOAcで希釈し、二回水洗し、乾燥して蒸発させた。残留オイル(1.43g)をシリカゲル(30g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびEtOAc(40：1)混合物で溶出して、(3S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンタノールの二回目の産物となる無色オイル(0.79g、全収率81.4％)を得た。NMR (CDCl₃, δ): 0.05(3H,s), 0.06(3H,s), 0.88(9H,s), 1.07(3H,d,J=6Hz), 1.5-1.8(2H,m), 2.38(1H,d,J=5Hz), 2.6-3.0(2H,m), 3.2-3.4(1H,m), 3.5-3.7(1H,m), 5.05(2H,s), 6.5-6.7(2H,m), 7.0-7.5(6H,m)。
MS: 441(M+Na)⁺。
【０１４９】
製造例 10
トリエチルアミン(1.05ml)のジクロロメタン(3ml)溶液を(3S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンタノール(2.13g)および塩化メタンスルホニル(0.588ml)のジクロロメタン(42ml)氷冷溶液に滴加し、混合物を5℃で30分間撹拌した。混合物を水洗し、乾燥して蒸発させた。
【０１５０】
残留オイル(2.80g)をシリカゲル(40g)クロマトグラフィにかけ、ヘキサンおよびジクロロメタン(3：1)混合物からジクロロメタンで溶出して、(3S,4S)-1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンチルメタンスルホネートの無色オイル(2.03g、80.2％)を得た。
【０１５１】
実施例 60
下記の化合物を実施例1と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-5-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(60)
NMR (CDCl₃, δ): -0.07(3H,s), -0.02(3H,s), 0.84(9H,s), 0.93(3H,d,J=6Hz), 1.9-2.7(4H,m), 3.7-3.9(2H,m), 5.04(2H,s), 5.34(1H,s), 6.5-7.0(4H,m), 7.3-7.4(6H,m), 7.59(1H,d,J=1Hz)。
MS: 512(M+H)⁺。
【０１５２】
実施例 61
フッ化テトラブチルアンモニウムの1M THF溶液(1.22ml)を1-[(2S,3R)-5-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(0.48g)のTHF(14ml)溶液に滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。
【０１５３】
EtOAcおよび水を加え、有機層を二回水洗し、乾燥して蒸発させた。残渣(0.46g)をシリカゲル(10g)クロマトグラフィにかけ、ジクロロメタンおよびメタノール(20：1から10：1)混合物で溶出して、1-[(2S,3R)-5-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(61)の淡褐色粉末(324mg、86.9％)を得た。
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.82(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.7(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.04(2H,s), 5.35(1H,s), 6.5-7.0(4H,m), 7.3-7.5(6H,m), 7.65(1H,d,J=1Hz)。
MS: 398(M+H)⁺。
【０１５４】
実施例 62
EtOAc(2ml)およびEtOH(2ml)中、1-[(2S,3R)-5-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(0.16g)および10％Pd-C(32mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。Pd-Cを濾去し、濾液を蒸発させて、1-[(2S,3R)-5-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(62)の灰白色粉末(131mg、99％)を得た。
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.90(3H,d,J=7Hz), 1.9-2.4(4H,m), 3.7-4.0(2H,m), 5.09(1H,s), 6.5-6.7(2H,m), 6.9-7.1(2H,m), 7.30(1H,s), 7.73(2H,s), 9.89(1H,s)。
MS: 308(M+H)⁺。
【０１５５】
実施例 63
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[4-フルオロ-2-(4-(2-チエニルチオ)ベンジルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(63)
NMR (CDCl₃, δ): 1.02(3H,d,J=6Hz), 1.9-2.6(5H,m), 3.7-4.0(2H,m), 4.96(2H,s), 5.37(1H,s), 6.5-7.6(12H,m), 7.64(1H,d,J=1Hz)。
MS: 512(M+H)⁺。
【０１５６】
実施例 64
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(4-ブロモベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(64)
NMR (CDCl₃, δ): 1.05(3H,d,J=6Hz), 1.94(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 4.98(2H,s), 5.37(1H,s), 6.5-6.7(2H,m), 6.8-7.0(2H,m), 7.23(2H,d,J=8Hz), 7.37(1H,d,J=1Hz), 7.53(2H,d,J=8Hz), 7.65(1H,d,J=1Hz)。
MS: 476, 478。
【０１５７】
実施例 65
下記の化合物を実施例1と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-5-(2-ベンジルオキシ-4-クロロフェニル)-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(65)
NMR (CDCl₃, δ): -0.07(3H,s), -0.03(3H,s), 0.82(9H,s), 0.93(3H,d,J=6Hz), 1.9-2.6(4H,m), 3.7-3.9(2H,m), 5.04(2H,s), 5.33(1H,s), 6.8-7.0(4H,m), 7.3-7.5(6H,m), 7.58(1H,d,J=1Hz)。
MS: 528(M+H)⁺。
【０１５８】
実施例 66
下記の化合物を実施例61と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-5-(2-ベンジルオキシ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(66)
NMR (CDCl₃, δ): 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.93(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.04(2H,s), 5.38(1H,s), 6.8-7.0(4H,m), 7.3-7.5(6H,m), 7.64(1H,d,J=1Hz)。
MS: 414(M+H)⁺。
【０１５９】
実施例 67
下記の化合物を実施例62と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-5-(2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(67)
MS: 324(M+H)⁺。
【０１６０】
実施例 68
下記の化合物を実施例6-1と同様の様式で調製した。
1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[4-クロロ-2-(5-ブロモ-2-チエニルメチルオキシ)フェニル]-3-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(68)
NMR (CDCl₃, δ): 1.06(3H,d,J=6Hz), 1.88(1H,d,J=5Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.8-4.0(2H,m), 5.12(2H,s), 5.40(1H,s), 6.8-7.0(6H,m), 7.39(1H,d,J=1Hz), 7.65(1H,d,J=1Hz)。
MS: 498, 500。
【０１６１】
実施例 69
下記の化合物を実施例1と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-5-(2-フェノキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(69)
MS: 480(M+H)⁺。
【０１６２】
実施例 70
下記の化合物を実施例61と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-フェノキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(70)
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.92(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.6(4H,m), 3.7-3.9(1H,m), 4.0-4.2(1H,m), 3.8-7.4(9H,m), 7.63(1H,s), 7.93(1H,s), 8.10(1H,s), 8.69(1H.s)。
MS: 366(M+H)⁺。
【０１６３】
実施例 71
下記の化合物を実施例1と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-5-(2-(ジメチルアミノ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(71)
MS: 431(M+H)⁺。
【０１６４】
実施例 72
下記の化合物を実施例61と同様の様式で調製した。
1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-(ジメチルアミノ)フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(72)
NMR (CDCl₃, δ): 1.08(3H,d,J=6Hz), 2.0-2.8(5H,m), 2.62(6H,s), 3.8-4.1(2H,m), 5.38(1H,s), 6.9-7.3(5H,m), 7.44(1H,d,J=1Hz), 7.72(1H,d,J=1Hz)。
MS: 317(M+H)⁺。
【０１６５】
産業上の利用の可能性
ADA阻害活性などの薬学的活性を有する新規イミダゾール化合物が提供される。これらの化合物は免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症ならびにAdoが有効な様々な疾患の治療および予防において有用である。そのような疾患には自己免疫疾患、炎症、臓器または組織の同種または異種移植片拒絶、白血病、および特定の臓器もしくはその一部を通過する血流量不足によって起こる、またはそれによって悪化する疾患が含まれる。これらの化合物またはそれらのプロドラッグもしくは塩を、治療を必要とする患者に、アデノシン濃度を高めるために有効な量で投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物(1)から化合物(5)および化合物(6-1)の化学式を示す。
【図２】化合物(6-2)および化合物(7)から化合物(12)の化学式を示す。
【図３】化合物(13)から化合物(20)の化学式を示す。
【図４】化合物(21)から化合物(28)の化学式を示す。
【図５】化合物(29)から化合物(36)の化学式を示す。
【図６】化合物(37)から化合物(44)の化学式を示す。
【図７】化合物(45)から化合物(52)の化学式を示す。
【図８】化合物(53)から化合物(60)の化学式を示す。
【図９】化合物(61)から化合物(68)の化学式を示す。
【図１０】化合物(69)から化合物(72)の化学式を示す。

Claims

以下の化合物、またはその塩：
（１９）１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−［２−（２−（４−クロロフェニルチオ）エトキシ）フェニル］−３−ペンチル｝イミダゾール−４−カルボキサミド。