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JP4836778B2 - インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法 - Google Patents

インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に有用なアミンを分割するための方法 Download PDF

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Description

本発明は、ジヒドロ−１，３，５−トリアジンから誘導されるアミン類を対応するラセミ混合物から分割する方法を対象とする。
ジヒドロトリアジン系化合物は、特にその薬理学的性質のため有利である。
ジヒドロ−１，３，５−トリアジンに関する資料が文献中に多数ある。したがって、特許出願公開ＷＯ ０１／５３２７６は、特に抗マラリア活性を有するトリヒドロ葉酸レダクターゼインヒビターとしての、次式の構造を有するジヒドロトリアジンを記載している。
Figure 0004836778
 式中、Ｒ１は、水素でよい。
特許抄録ＪＰ ４８０６４０８８は、次式で表されるジヒドロトリアジンを記載している。
Figure 0004836778
 式中、Ｒ１は水素でよい。こうした化合物は、血中グルコース濃度を低下させる活性を有していると記載されている。
特許抄録ＪＰ ５４０１４９８６は、抗糖尿病活性を有する化合物として、次式で表されるジヒドロトリアジンを記載している。
Figure 0004836778
 式中、Ｒは、水素でよい。
米国特許第３ ２８７ ３６６号は、除草剤として、次式のジヒドロトリアジンを記載している。
Figure 0004836778
 式中、Ｒ３は、水素でよい。
特許出願公開ＷＯ ０１／５５１２２は、次式によるジヒドロトリアジンを記載している。
Figure 0004836778
 式中、Ｒ５は水素でよい。これらの化合物は、インスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療に使用することができる。
上に示したＲ基が水素である場合、これらの化合物はすべて不斉炭素原子を１個有する。対応する鏡像異性体は発表されていない。同様に、今日までに発表された資料はいずれも、これらの調製法を記載または示唆していない。
ラセミ化合物の鏡像異性体の生物活性は、２つの鏡像異性体に応じて、かなり異なり得ることが知られている。したがって、一方の鏡像異性体の方がしばしばより顕著な活性を有し、医薬品の有効成分として有利となっている。
ラセミ体の代わりにこの鏡像異性体を使用すると有利である。特に、同定済みの鏡像異性体の方が活性が高いと、医薬品中の有効成分の用量を減少させることが可能になる。用量を減らすと、副作用を低減することができる。したがって、有効成分が、望ましい生物学的効果が最大である純粋な鏡像異性体だけで構成されることが望ましい。
ラセミ混合物を純粋な２つの鏡像異性体に分離する方法は多数存在する。この点についてのさらなる情報については、特にＤｅｋｋｅｒにより出版されたＲ．Ａ．Ｓｈｅｌｄｏｎの著書「Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（１９９３年）を参照されたい。
挙げることのできるかかる方法の例には、下記のものが含まれる。
− 物理的性質の違いに基づく分離
− 生物工学的方法（細胞全体、酵素など）の使用に基づく分離
− クロマトグラフ法を使用に基づく分離
− ジアステレオアイソマーの形成（塩、キラル中心の付加）に基づく分離
したがって、本発明の目的は、上で定義したジヒドロ−１，３，５−トリアジンのアミノ誘導体のラセミ混合物の分離を提案することである。
ラセミ混合物を分離している間、鏡像異性体過剰率を監視する方法を用意しておくことが必要である。標準法は、ジアステレオアイソマー塩または鏡像異性体の旋光度の変化を監視するものである。しかし、この方法は旋光度の低い化合物の場合はあまり適さない。
キラルＨＰＬＣの使用もしばしば用いられる解決法である。しかし、この方法では利用可能な結果が得られないことがわかっている。
本発明者らは、思いがけなく、超臨界相におけるキラルＨＰＬＣの使用によって２つの鏡像異性体を視覚化することができることを発見した。この技術は、最近、分析および調製の分野で大きな進歩を遂げてきた。この技術の基本原理は、例えば、書籍「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅｓ ｅｎ ｐｈａｓｅ ｌｉｑｕｉｄｅ ｅｔ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｑｕｅ（Ｌｉｑｕｉｄ−ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ−ｐｈａｓｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）」Ｍａｓｓｏｎ出版、パリ、１９９１年に記載されている。
したがって、本発明による方法によって、純粋な鏡像異性体を容易かつ経済的に入手することができる。
より具体的には、分離方法は、下記の構造（１）のラセミ化合物を不斉転換するステップを含む。
Figure 0004836778
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立に以下の基、すなわち
− Ｈ、
− 場合によってはハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）またはシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８）で置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）、
− 場合によってはハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、またはアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）で置換されたアルキレン（Ｃ２〜Ｃ２０）、
− 場合によってはハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、またはアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）で置換されたアルキン（Ｃ２〜Ｃ２０）、
− 場合によってはアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、またはアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８）、
−Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、場合によってはアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、またはアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）で置換されたヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアリール（Ｃ６〜Ｃ１４）、あるいは
− Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１３）から選択され、
一方ではＲ１およびＲ２が、また他方ではＲ３およびＲ４が、窒素原子と一緒にｎ員環（ｎは３〜８）を形成することが可能であり、この環は、場合によってはＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、以下の基、すなわちアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルの１つで置換されることが可能であり、
Ｒ６は、以下の基、すなわち
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアルキレン（Ｃ２〜Ｃ２０）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアルキン（Ｃ２〜Ｃ２０）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８）、
− Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアリール（Ｃ６〜Ｃ１４）、
− Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有し、場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１３）、
− 場合によってはアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ５）、アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ５）、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）オキシ、アリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、またはカルボキシエチルで置換されたアリール（Ｃ６〜Ｃ１４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）から選択される。
式（１）の化合物の好ましい１サブグループについては、Ｒ３およびＲ４が水素原子である。式（１）の化合物のもう１つの好ましいサブグループについては、Ｒ１およびＲ２はＣ１からＣ３のアルキル基であり、メチル基が有利である。
特に好ましい式（１）の化合物は、
（＋）−２−アミノ−３、６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン塩酸塩、
（−）−２−アミノ−３、６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１、３、５−トリアジン塩酸塩、
（＋）−２−アミノ−６−シクロヘキシル−３、６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１、３、５−トリアジン塩酸塩、および
（−）−２−アミノ−６−シクロヘキシル−３、６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１、３、５−トリアジン塩酸塩である。
より一般的には、本発明による方法は以下の
− 化学構造（１）のラセミ化合物をキラル酸と反応させて対応するジアステレオアイソマー塩を形成するステップと、
− 得られたジアステレオアイソマーを精製するステップと、
− 精製したジアステレオアイソマーから純粋な鏡像異性体を解放するステップ。
から成るステップを含み、
前記キラル酸が（−）−ジ−Ｏ、Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、Ｒ（−）−リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル及びＳ（＋）−リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルから選択される。
ジアステレオアイソマー塩の形成は、極性溶媒または少なくとも１種の極性溶媒を含む溶媒混合物中で行われてよい。
ジアステレオアイソマー塩の形成は、−１０℃から溶媒または溶媒混合物の還流温度（ｐｏｉｎｔ）までの範囲の温度で行われてよい。
ジアステレオアイソマー塩が単離された後、より一般的にはいかなるときにも、鏡像異性体過剰率が超臨界キラルＨＰＬＣによりチェックされる。
超臨界相ＨＰＬＣ法においては、固定相を透過する移動相は超臨界状態のガスを含んでいる。
コストが低く、揮発性が高く、かつ大気中で無害であるという理由から、このガスは二酸化炭素であることが好ましい。したがって、この方法は、特に、移動相混合物の量が多い工業プラントにおいて、労働者および環境の両方にとって無害であるという利点を有している。また、高い揮発性により、精製が完了した後、精製された化合物を容易に分離することができる。
したがってＨＰＬＣの移動相は、一般に、６０〜１００体積％のＣＯ2を含んでいる。残りは、溶媒または溶媒混合物を用いて調製される。これらは、移動相の極性の改変剤として使用される極性溶媒であることが好ましい。これらの溶媒は、例えばアルコール、ハロゲン化アルキル、エーテル、およびニトリルから選択してよい。
ＨＰＬＣ移動相は、酸性または塩基性極性改変剤も含んでよい。特に挙げることができる酸性極性改変剤の例には、トリフルオロ酢酸など場合によってはハロゲン化されたカルボン酸、酢酸、およびギ酸が含まれる。挙げることのできる塩基性極性改変剤には、ジエチルアミンやトリエチルアミンなどのアルキルアミンが含まれる。一般に、ＨＰＬＣ移動相は、０．０１〜２体積％の酸性または塩基性極性改変剤を含んでいる。
ＨＰＬＣ固定相（カラム）は、エナンチオ選択性固定相から選択される。オリゴ糖または多糖をベースとしたカラムが、特に適している。こうしたカラムは、市販されており、特にダイセルからキラルセル（登録商標）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）の名称で、あるいはＣｈｉｒａｌｓｅｐからＣｈｉｒｏｓｅ（登録商標）の名称で市販されている。
カラムの温度および圧力は、移動相中に含まれているガスが超臨界状態になるように調整される。８０〜３５０バール、好ましくは１００〜２００バール、最も好ましくは１２０〜１７０バールの圧力が、一般に選択される。
温度は３０〜５０℃の値に調整することが好ましい。
溶液中のジアステレオアイソマー塩は、使用されるカラムに、特にそのサイズに応じた量が注入される。このプロセスは、特に、５〜５０μｌの量を用いて行われる。
移動相の流量は、一般に、１〜３．５ｍｌ／分、好ましくは２〜３ｍｌ／分に調整される。
ジアステレオアイソマー塩は単離された後、例えば適切な溶媒または溶媒混合物中で再結晶させることによって、所望のジアステレオアイソマー純度に精製される。
精製されたジアステレオアイソマー塩は、次に、適切な溶媒または溶媒混合物中の塩基性または酸性媒体中で解離される。したがって、所望の鏡像異性体が、構造（１）の化合物のラセミ混合物から回収される。
構造（１）のラセミ混合物から取り出した鏡像異性体が塩基の形で単離される場合、製剤上許容される有機酸または鉱酸を使用して塩にしてよい。
本発明の主題は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が上記の意味を有する式（１）の鏡像異性体でもある。
この鏡像異性体は、糖尿病、インスリン抵抗性症候群に関連する疾患、あるいは、アテロスクレローゼやミクロおよびマクロ血管障害などの選択的に糖尿病に関係した病変の治療のための医薬品の調製に、特に有用である。最後に、本発明の鏡像異性体は、マラリアの治療に有用な医薬品の調製にも有用である。
本発明は、次のことを示す以下の図の助けにより説明される。
図１：実施例１の出発ラセミ化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラムであって、保持時間は、（＋）鏡像異性体では８．７７分、（−）鏡像異性体では１０．４８分である。
図２：精製後の実施例１の（＋）鏡像異性体化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラムである。
図３：実施例２の出発ラセミ化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラムであって、保持時間は、（＋）鏡像異性体では１１．７４分、（−）鏡像異性体では１３．８４分である。
図４：精製後の実施例２の（−）鏡像異性体化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラムである。
非限定的に示される以下の実施例の助けにより、本発明をさらに詳しく述べる。
実施例１
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の調製。
（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸３４８．５ｇをメタノール１Ｌに溶かした溶液を、（±）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン２００ｇをメタノール１Ｌに溶かした溶液に添加する（図１のクロマトグラム）。５時間攪拌した後、生成された沈殿を、吸引ろ過し［収率３３％、ｅｅ（鏡像異性体過剰率）７０％］、下記の条件下で、ＧｉｌｓｏｎのＳＦ３モデル「超臨界液体クロマトグラフィーシステム」を用いて超臨界キラルＨＰＬＣにより定量する。
− 圧力：１５０バール
− 流量：２．５ｍｌ／分
− 固定相：Ｃｈｉｒｏｓｅ（登録商標）Ｗ１−Ｔ（Ｃｈｉｒａｌｓｅｐから市販）
− 移動相：ＣＯ２６９．８％、メタノ−ル３０％、およびジエチルアミン０．２％
− カラム温度：４０℃
− ２４０ｎｍでＵＶ検出
− 注入容量：２０μｌ
− 濃度：１ｍｇ／ｍｌ
移動相の組成は、カラムの運転条件下における体積で示す。
ジアステレオアイソマー塩はＤＭＦ／９５°エタノール混合物（１／１）から再結晶される（収率３８％、９４％ｅｅ（鏡像異性体過剰率））。
濃縮塩を、水／酢酸エチル混合物（１／１）中に懸濁させ、全体を０℃に冷却する。温度が５℃を超えないように、２Ｍの塩酸１当量を加える。
１５時間激しく攪拌し続ける。（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸を再利用するために、有機相を回収する。水性相を濃縮する。得られた固形物を９５°のエタノールから再結晶させ、白色粉末２０ｇ（ｅｅ（鏡像異性体過剰率）＞９９％、全収率１０％、αD 26℃（Ｃ＝５、Ｈ2Ｏ）＝＋２．１０）を得る（図２）。
参考例１
（−）−２−アミノ−６−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジン塩酸塩の調製。
（±）−２−アミノ−６−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジン（図３）１５０ｇを酢酸エチル１．５Ｌおよび９５°エタノール７５０ｍｌに溶かした溶液を，溶解が完全になるまで、８０℃に維持する。Ｄ（−）−酒石酸１００．９ｇを９５°のエタノール７５０ｍｌに溶かした溶液を添加し、１時間加熱を続ける。次いで混合物を放置して室温にまで冷却する。生成した沈殿物を吸引ろ過し（収率３０％、ｅｅ（鏡像異性体過剰率）８０．６％）、下記の条件下で、ＧｉｌｓｏｎのＳＦ３モデル「超臨界液体クロマトグラフィーシステム」で超臨界キラルＨＰＬＣにより定量する。
− 圧力：１５０バール
− 流量：２．５ｍｌ／分
− 固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＤＯ（Ｄａｉｃｅｌから市販）
− 移動相：ＣＯ2９１％、メタノ−ル８％、およびジエチルアミン１％
− カラム温度：４０℃
− ２４０ｎｍでＵＶ検出
− 注入容量：２０μｌ
− 濃度：１ｍｇ／ｍｌ
移動相の組成は、カラムの運転条件下における体積で示す。
固形物を水に溶解させ、イソブタノールを添加する。激しく攪拌しながら水酸化ナトリウムを添加し、数分後に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮する。この濃縮液をアセトニトリル中に溶かし、０℃に冷却し、温度が５℃を超えないように、イソプロパノールに溶かした塩化水素１当量を添加する。数時間後、生成した沈殿を吸引ろ過し、エタノールから再結晶させる（２４ｇ；ｅｅ（鏡像異性体過剰率）＞９９％、全収率１６％、αD 24℃（Ｃ＝５、Ｈ2Ｏ）＝−１０９．４０）（図４）。
実施例１の出発ラセミ化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラム。 精製後の実施例１の（＋）鏡像異性体化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラム。 参考例１の出発ラセミ化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラム。 精製後の参考例１の（−）鏡像異性体化合物の超臨界相キラルＨＰＬＣクロマトグラム。

Claims (7)

  1. （±）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンのラセミ化合物を分割する方法であって、
    （ａ）上記ラセミ化合物をキラル酸と反応させて対応するジアステレオアイソマー塩を形成するステップと、
    （ｂ）得られたジアステレオアイソマー塩を精製するステップと、
    （ｃ）そのジアステレオアイソマー塩を式（１）の２つの鏡像異性体の１つとして製剤上許容される塩の形で解放するステップと
    から成るステップを含み、
    前記キラル酸が（−）−ジ−Ｏ、Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、Ｒ（−）−リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル及びＳ（＋）−リン酸水素１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルから選択される方法。
  2. 前記鏡像異性体過剰率が超臨界キラルＨＰＬＣによりチェックされる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＨＰＬＣの移動相が、６０〜１００体積％のＣＯ2を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＨＰＬＣの移動相が、極性溶媒も含む、請求項２または３に記載の方法。
  5. 前記ＨＰＬＣの移動相が、酸性または塩基性極性改変剤も含む、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＨＰＬＣの固定相がオリゴ糖または多糖をベースとする、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記鏡像異性体が、ジアステレオアイソマー塩を適切な溶媒または溶媒混合物中の酸性または塩基性媒体中で解離させることによって、前記ジアステレオアイソマー塩から解放される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
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