JP5190062B2 - Ｉａｐ阻害剤としてのピロリジン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、一般的に、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）に対するＳｍａｃタンパク質の結合を阻害する新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、新規化合物、新規組成物、これらの使用の方法およびこれらの製造法を含み、ここで、このような化合物は、一般的に作用メカニズムがＳｍａｃ／ＩＡＰ相互作用の阻害に依存する治療における薬剤として薬理学的に有用であり、そしてさらに特に癌を含む増殖性疾患の処置のための治療に有用である。

背景
プログラム細胞死は、細胞数を調節し、ストレスを受けたまたは損傷した細胞を正常組織から除去する重要な役割を果たす。実際に、多数の細胞型の本来のアポトーシスシグナル伝達メカニズムのネットワークは、ヒト癌の発症および進行に対する大きな障壁をもたらす。多数の一般的に使用される放射線および化学療法が、癌細胞を殺すためのアポトーシス経路の活性化に頼っているため、プログラム細胞死を回避することができる腫瘍細胞が、しばしば、処置抵抗性になる。

アポトーシスシグナル伝達ネットワークは、死受容体−リガンド相互作用が介在する内因性または細胞ストレスおよびミトコンドリア透過性化が介在する外因性のいずれかに分類される。両方の経路は最後に個々のカスパーゼに集中する。活性化すると、カスパーゼは多くの細胞死関連基質を開裂し、細胞の破壊をもたらす。

腫瘍細胞はアポトーシスを回避するために多くの戦略を用意している。最近、報告された１つの分子メカニズムはＩＡＰ（アポトーシス阻害タンパク質）ファミリーメンバーの過剰発現を含んでいる。ＩＡＰはカスパーゼと直接相互作用して中和することによりアポトーシスを妨害する。プロトタイプＩＡＰ、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰはＢＩＲ１、２＆３ドメインとして称される３つの機能ドメインを有する。ＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ９と直接相互作用し、その天然基質のプロカスパーゼ３に結合して開裂させる能力を阻害する。

アポトーシス促進性ミトコンドリアタンパク質であるＳｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られている）が、ＢＩＲ３の表面のペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合し、したがってＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰとカスパーゼ９の相互作用を防止することによりＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和することができることが報告された。Ｓｍａｃ由来ペプチドの結合は、また、自己触媒ポリユビキチン化、次にプロテオソーム介在のＣＩＡＰ１の崩壊を引き起こすことが報告されている。本発明は、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、したがって分裂細胞のアポトーシスを迅速に促進する治療分子に関する。このような治療分子は癌を含む増殖性疾患の処置のために有用である。

発明の要旨
本発明は、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニルまたはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであり、ここでＲ_１は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニルまたはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであり、ここでＲ_２は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ_１およびＲ_２は、一体となって、環またはｈｅｔを形成してよく；
Ｒ_３およびＲ_３’は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、ＣＨ_２−Ｚであるか、またはＲ_２およびＲ_３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはｈｅｔ環は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_４は、Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_０−１０アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_０−１０アルキル−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_０−１０アルキル−ｈｅｔであり、ここで全ての炭素は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｒのヘテロ原子または基で置換されていてよく、そして全ての原子は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ａは、６員ヘテロアリール環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員ヘテロ環式環を含んでもよい８−１２員縮合環系であり、ここで、環の全ての位置は、非置換であるか、または、１個以上のＱで置換されており；
ｒは、０、１または２であり；

ＱおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、アリールＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、（ＣＨ_２）_０−_６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６アリール、（ＣＨ_２）_１−_６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６ｈｅｔ、−ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、ＳＲ_１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）またはＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｒ_１２）であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または、置換されていてもよく、独立した複数のＱは結合して５−１０員環を形成してもよく；
Ｘは、置換されているか、または非置換である、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルまたはｈｅｔであり、ここでアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルおよびｈｅｔの置換基は、アルキル、ハロ、低級アルコキシ、ＮＲ_５Ｒ_６、ＣＮ、ＮＯ_２またはＳＲ_５であり；
Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、アリールＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、（ＣＨ_２）_０−_６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６アリール、（ＣＨ_２）_１−_６ｈｅｔ、ｈｅｔ、Ｏ−（ＣＨ_２）_１−６ｈｅｔ、−ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、ＳＲ_１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１、Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）またはＮＲ_１１−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｒ_１２）であり；
それぞれのｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ環原子を含む５−７員単環式ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ環原子を含む１個の５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であり、ここで、ｈｅｔは非置換であるか、または、置換されており；
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−６−（ＣＨ）_０−１（アリール）_１−２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−Ｏ−フルオレニル、Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−アリールまたはＣ（Ｓ）−（ＣＨ_２）_０−６−ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｓ（Ｏ）ｎＲ_１１、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_１１Ｒ_１２（ｍ＝１または２）、Ｃ（Ｓ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ_１１Ｒ_１２、Ｃ（Ｓ）ＯＲ_１１、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか；または、Ｒ_１１およびＲ_１２は、窒素原子と一体となって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ_１１およびＲ_１２のアルキル置換基は、非置換であるか、または１個以上のＣ_１−Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３またはＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される置換基により置換されていてもよく；

Ｒ_１１およびＲ_１２の置換シクロアルキル置換基は、１個以上のＣ_２−Ｃ_１０アルケン；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３；またはＮＲ_１１Ｒ_１２から選択される置換基により置換されており、そして、
Ｒ_１１およびＲ_１２の置換ｈｅｔまたは置換アリールは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、ＣＮＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される置換基により置換されており；
ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ＱおよびＡおよびＸ基の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル（aryloyl）、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、（Ｒ_９）ＮＣ（Ｏ）−ＮＲ_１０Ｒ_１３、低級アルキルカルバミン酸エステルもしくはカルバメートまたは−ＮＲ_８Ｒ_１４であり、ここで、
Ｒ_８およびＲ_１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈまたは低級アルキルであるか、または、Ｒ_８およびＲ_１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含む３から８員ヘテロ環式環を形成し、そして所望により、１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ環原子を含んでよく、ここで、ヘテロ環式環は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、Ｎ−低級もしくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてよく、そして、
Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１３は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
で示される新規化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

本発明は、また、治療有効量の上記定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩およびそれらの医薬担体を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、増殖性疾患、とりわけｓｍａｃタンパク質のアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）への結合に依存している疾患、例えば、癌を発症している哺乳動物、とりわけヒトを処置するための方法であって、処置を必要とする該哺乳動物に抗増殖的に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。本発明は、また、該疾患の処置に使用するための式Ｉの化合物の製造法に関する。

発明の詳細な説明
本明細書で使用される“アリール”なる用語は、６から１４個の環炭素原子を有し、そして環ヘテロ原子を有さない芳香族性ラジカルとして定義される。アリール基は単環式または縮合二環式もしくは三環式であってよい。非置換であるか、または１個以上の、好ましくは１または２個の置換基により置換されていてよく、ここで置換基は本明細書に記載されているとおりである。本明細書に定義のアリール部分は、単環式または二環式にかかわらず、完全に芳香族であってよい。しかしながら、本明細書に定義の１個以上の環を含むとき、アリールなる用語は少なくとも１個の環が完全に芳香族である部分を含むが、他の環が部分的に不飽和または飽和または完全に芳香族であってよい。好ましい“アリール”はフェニルまたはナフチルである。より好ましいアリールはフェニルである。

本明細書で使用される“Ｈｅｔ”は、少なくとも１個のＳ、ＯまたはＮ環ヘテロ原子を含むヘテロアリールおよびヘテロ環式化合物に関する。さらに具体的に、“ｈｅｔ”は、１−４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環、または、１、２または３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系である。本明細書で使用されるｈｅｔの例は、非置換または置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、ピペリジル、ピペラジル、プリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアゼパニル（diazapanyl）、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサチアパニル、フリル、チエニル、ピリル（pyrryl）、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピラジニル、ピロロピリジル、フロピリジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフリル、ベンゾインドリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロキノリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、オキソベンゾ−オキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、インダニルなどを含む。ヘテロアリールはｈｅｔの定義の範囲内である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルである。より好ましいｈｅｔはピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。ｈｅｔは非置換であるか、または本明細書に記載のとおりに置換されていてもよい。非置換であるか、または、置換されているとき、炭素原子でハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、メチルおよびエチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＳＣＮまたはニトロにより、または、窒素原子でＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、カルボメトキシまたはカルボエトキシにより置換されていることが好ましい。

２個の置換基が共通に結合した窒素と一体となってｈｅｔであるとき、ヘテロ環式環は、窒素含有環、例えば、アジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン（morphiline）、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾールなどであり、ここで、このようなｈｅｔは非置換であるか、または上記定義のとおりに置換されていてもよいと理解する。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。
特記されない限り、上記または組み合わさった“アルキル”は、直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分岐ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分岐ヘキシルなどを含む。

“シクロアルキル”基は、３から１０個の環炭素原子を有するＣ_３からＣ_１０シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、シクロノニルなどであってよい。シクロアルキル基は単環式または縮合二環式であってよい。単環式であることが好ましい。さらに、好ましいシクロアルキル基はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は完全に飽和または部分的に不飽和であってよいが、完全に飽和が好ましい。本明細書に定義のとおり、アリール基を除外する。シクロアルキル基は非置換であるか、または下記定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチルで置換されていてもよい。

細胞膜を介する分子の輸送を容易にする置換基は、薬物化学分野の当業者に既知である（例えば、Gangewar S., Pauletti G. M.,Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug Discovery Today, vol. 2. p148-155 (1997)およびBundgaard H. and Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885 (1990)参照）。一般的に、このような置換基は脂肪親和性置換基である。このような脂肪親和性置換基は、メチレン−中断ポリエン、フェニル、１または２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されているフェニル、Ｃ_５−Ｃ_９シクロアルキル、１または２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されているＣ_５−Ｃ_９シクロアルキル、−Ｘ_１−フェニル、フェニル環で１または２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されている−Ｘ_１−フェニル、Ｘ_１−Ｃ_５−Ｃ_９シクロアルキルまたは１または２個のＣ_１−Ｃ_８アルキル基により置換されているＸ_１−Ｃ_５−Ｃ_９シクロアルキルを含む、飽和、モノ不飽和、ポリ不飽和であるＣ_６−Ｃ_３０アルキルを含み；ここで、Ｘ_１は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であり直鎖または分岐鎖であるＣ_１−Ｃ_２４アルキルである。

非置換とは水素のみが置換基であることを意図する。
本明細書に記載されているときを除いて、全ての上記定義のアリール、ｈｅｔ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、非置換であるか、または、独立して、４個までの、好ましくは１、２または３個の：ハロ（例えば、ＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）；本明細書で定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；低級アルコキシ（例えば、メトキシ）；アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）；置換アリール（例えば、フルオロフェニルまたはメトキシフェニル）；アリール低級アルキル、例えば、ベンジル、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキル（例えば、ジメチルアミノ）；低級アルカノイルアミノアセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ（例えば、エトキシアミン）；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；低級カルバルコキシ（例えば、メトキシカルボニル；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル）、低級アリーロイル、例えば、ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；低級アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル（例えば、メチルスルファニル）；スルホアミノ；アリールスルホンアミド；ハロゲン置換または非置換アリールスルホネート（例えば、クロロ−フェニルスルホネート）；低級アルキルスルフィニル；アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルアリールスルフィニル；低級アルカンスルホニル；アリールスルホニル；アリール−低級アルキルスルホニル；低級アリールアルキル；低級アルキルアリールスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えば、トリフルオロメタンスルホニル；ホスホ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２）；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；ウレアおよび式（Ｒ_９）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１３）（ここで、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１３は本明細書に定義のとおりである）の置換ウレア（例えば、ウレアまたは３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレア）；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート（例えば、エチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）または−ＮＲ_８Ｒ_１４｛ここで、Ｒ_８およびＲ_１４は、同じであるか、または異なっていてよく、独立して、Ｈ；低級アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）であるか；またはＲ_８およびＲ_１４は、Ｎ原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子および所望により１または２個のさらなる窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ環原子を含む３−から８−員ヘテロ環式環（例えば、ピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル）（ここで、該ヘテロ環式環は本明細書で上記定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい）を形成する｝からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。

好ましくは、上記アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は、独立して、非置換であるか、または、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、とりわけハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＮ、−ＳＣＮまたはニトロにより置換されている。

本明細書に定義の、“低級アルキル”なる用語は、単独または組合せで使用されているとき、１−６個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキル基は分岐鎖または直鎖であってよく、上記定義のとおりである。

“低級アルケニル”なる用語は、２−６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニル基は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むヒドロカルビル基である。本明細書に定義のとおり、非置換であるか、または本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。炭素−炭素二重結合はアルケニル基のいずれか２個の炭素原子間であってよい。１または２個の炭素−炭素二重結合を含み、さらに好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含むことが好ましい。アルケニル基は直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含む。好ましいアルケニル基はエテニルである。

本明細書で使用される“低級アルキニル”は、２−６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。アルキニル基は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むヒドロカルビル基である。炭素−炭素三重結合はアルキニル基のいずれか２個の炭素原子間であってよい。アルキニル基は１または２個の炭素−炭素三重結合、さらに好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含むことが好ましい。アルキニル基は直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含む。好ましいアルキニル基はエチニルである。

本明細書で使用される“アリールアルキル”なる用語は、主鎖に架橋アルキレン基により結合しているアリール基を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含む。好ましいアリールアルキルはベンジルである。同様に、シアノアルキル基は主鎖に架橋アルキレン基により結合しているシアノ基を意味する。

他方、“アルキルアリール”なる用語は、主鎖にフェニレン基を介して架橋したアルキル基を意味する。例えば、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む。

本明細書で使用される“低級アルカノイル”なる用語は、１個の炭素原子がＣ＝Ｏ基により置換されている低級アルキル鎖を意味する。Ｃ＝Ｏ基は、置換基の一方の末端に、または部分の中に存在してもよい。例えば、ホルミル、アセチル、２−プロパノイル、１−プロパノイルなどを含む。

“アルコキシ”なる用語は、主鎖に酸素原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシなどを含む。
“低級チオアルキル”なる用語は、主鎖に硫黄原子により結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例えば、チオメチル（またはメルカプトメチル）、チオエチル（メルカプトエチル）などを含む。

“低級カルバルコキシ”なる用語またはその同義語は、主鎖への結合がアリール基（Ｃ（Ｏ））を介するアルコキシカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを含む。

ケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体であるとき、専門用語Ｃ（Ｏ）は−Ｃ＝Ｏ基を意味すると理解する。同様に、Ｓ（Ｏ）は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
本明細書で使用されるＳ（Ｏ）ｒなる用語は、硫黄原子に結合している酸素原子の数を意味する。ｒ＝２のとき、Ｓ（Ｏ）ｒ＝ＳＯ_２であり；ｒが１であるとき、Ｓ（Ｏ）ｒはＳＯであり；そして、ｒ＝Ｏであるとき、Ｓ（Ｏ）ｒはＳである。

例えばＣ_０−１０としてアルキルの定義の一部として、本明細書で使用される“Ｃ_ｏ”なる用語は、０個の炭素原子を意味する。したがって、“Ｃ_０−Ｃ_１０アリールアルキル”は、アリール基が主鎖（Ｃ_ｏ）に直接結合しているか、または、主鎖をアリール基に繋げているＣ_１−Ｃ_１０アルキレン基を意味する。
長基、例えば、（ＣＨ_２）_０−６Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルの定義の一部としての“（ＣＨ_２）_０−６”なる用語は、０個の炭素原子を含む基（ＣＨ_２）_０、または、１−６個の炭素原子を含む基（ＣＨ_２）_１−６を意味する。

Ｒ_１１およびＲ_１２の定義の“（ＣＨ_２）_０−６−（ＣＨ）_０−１（アリール）_１−２”なる用語は、以下（ＣＨ_２）_１−６−アリール、アリール、−ＣＨ（アリール）_２または（ＣＨ_２）_１−６（ＣＨ）（アリール）_２の１つを意味することを意図する。

本明細書で使用される、変数“ｎ”はピロリジニル（テトラヒドロピロリル）環の置換基の数を意味する。“ｎ”なる用語は０−７を意味し、ピロリジニル（テトラヒドロピロリル）環のＱ置換基の数を決定する。Ｑはピロリジニル環の２、３、４または５位、すなわち、ピロリジニル環の炭素原子にのみ存在できる。１個の置換が可能である２番炭素原子を除いて、それぞれ他の炭素原子は飽和であるとき、それらそれぞれは２個の置換基を有する。ｎが７であるとき、それぞれの炭素原子は本明細書に定義のＱで結合している。それぞれのＱは同じであるか、または異なっていてもよい。しかしながら、ｎが６であるとき、可能である７個の置換基の１個がＨであり、他の６個がＱであり、これは同じであるか、または異なっていてよい。さらに、ｎが５であるとき、可能である２個の置換基はＨであり、そして他の５個は、独立して、本明細書に定義のＱである。ｎが４であるとき、可能である７個のうち３個の置換基はＨであり、そして残りが、独立して、本明細書に定義のＱである。ｎが３であるとき、可能である７個のうち４個の置換基はＨであり、そして他の３個が本明細書に定義のＱである。ｎが２であるとき、可能である７個のうち２個の置換基はＱであり、そして残りがＨである。ｎが１であるとき、可能である７個のうち１個のもがＱであり、そして残りがＨである。最後に、ｎが０であるとき、７個すべての置換基がＨである。

それぞれのＱ置換基は同じであるか、または異なっていてもよいと理解すべきである。
すべての不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在してもよい。飽和結合を有する原子を有する環原子の置換基または炭素−炭素二重結合の置換基は、可能なとき、シス（＝Ｚ）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在してもよい。化合物はしたがって異性体の混合物または好ましくは純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在してもよい。

好ましい態様
好ましいＲ_１基は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけメチルである。Ｒ_１は、非置換であるか、または、置換されていてもよく、より好ましくは非置換である。Ｒ_１のさらに好ましい意味はＨ、メチルおよびエチル、とりわけメチルまたはエチルおよびさらにとりわけメチルである。
Ｒ_２は、好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけメチルである。Ｒ_２は、非置換であるか、または、置換されていてもよい。さらに好ましくは非置換である。Ｒ_２が水素であることが好ましい。
Ｒ_３およびＲ_３’は、独立して、好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけ水素、メチルまたはエチル、さらにとりわけメチルまたはエチル、さらにとりわけメチルであり、これらは非置換であるか、または、置換されていてもよい。Ｒ_３は、非置換であるか、または、上記定義のとおりに置換されていてもよい。非置換メチルまたはＨであることが好ましい。さらに好ましい態様において、Ｒ_３およびＲ_３’の一方がＨであり、もう一方がメチルである。

Ｒ_４は、好ましくはＣ_５−Ｃ_７シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけイソプロピルである。Ｒ_４は、置換されているか、または非置換であってよい。
Ｑは、好ましくはＨである。
Ａは、６員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員ヘテロ環式環を含んでもよい８−１２員縮合環系である。Ａは、非置換であるか、または任意の位置で１個以上のＱで置換されていてもよい。好ましくはＡがピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルである。Ａは、非置換であるか、または置換されていてもよい。好ましくは、Ａは、非置換であるか、または低級アルキル、例えば、メチルまたはハロで置換されている。
Ｘは、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルまたはｈｅｔである。好ましくは、Ｘは、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ナフチリジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジニル、インダンゾリル（indanzolyl）、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、２−オキソベンゾ−オキサゾリルまたはフェニルである。Ｘは、非置換であるか、または任意の位置で１個以上のＹで置換されていてもよい。好ましくはＹがハロ、とりわけＦまたはＣｌ、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルであり、該低級アルキルは、例えば、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノで置換されていてもよい。

式Ｉの化合物のさらなる態様は、

〔式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ_１は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ_２は非置換であるか、または、置換されていてもよく；
Ｒ_３およびＲ_３’は、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル、とりわけシクロヘキシルまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル、とりわけイソプロピルであり；
Ａは、６員ヘテロアリール環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む１個の５−７員ヘテロ環式環を含んでもよい８−１２員縮合環系であり、ここで、環の全ての位置は、非置換であるか、または、１個以上のＱで置換されており；
ＱおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシであり；
Ｘは、置換されているか、または非置換であってよい、アリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルまたはｈｅｔである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。

好ましい態様は、
Ｒ_１が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ_２が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ_３およびＲ_３’の一方がＨであり、もう一方がメチルであり；
Ｒ_４が、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり；
Ａが、非置換であるか、またはメチルのような低級アルキルまたはハロで置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり；
ＱおよびＹが、独立して、Ｈ、ＦもしくはＣｌ、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルであり、該低級アルキルが、トリフルオロメチル、メトキシのような低級アルコキシ、ジメチルアミノのような低級アルキルアミノのようなもので置換されていてもよく；そして、
Ｘが、置換されているか、または非置換であってよい、キノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ナフチリジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジニル、インダンゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、２−オキソベンゾ−オキサゾリルまたはフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。

一般製造法
本発明の活性化合物は下記反応スキームに記載のとおりに製造できる。他に記載のない限り、反応スキームにおけるＲ_１、Ｒ_２および後の説明は上記定義のとおりである。
スキームＡ

スキームＡは、Ｒ_１’はフッ素またはメチルのいずれかであり、窒素は環の任意の位置であってよい式１の化合物（国際特許出願ＷＯ２００５０９７７９１Ａ１）を過剰の式２の化合物と反応させることによる、式３の化合物を製造するための方法を説明する。該反応は、７０℃から１００℃温度範囲、好ましくは約８０℃でトルエン中でパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、リガンド、例えば、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニルおよび塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で実施する。該反応は、一般的に３時間から１５時間、好ましくは３から５時間で実施する。

スキームＢ

スキームＢは、Ｒ_１’はフッ素またはメチルのいずれかであり、窒素は環の任意の位置であってよい式１の化合物（国際特許出願ＷＯ２００５０９７７９１Ａ１）を式４の化合物と反応させることによる、式５の化合物を製造するための方法を説明する。該反応は、一般的に塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で実施する。ＣｕＩは反応で触媒として使用される。使用される溶媒はＮＭＰであり得る。該反応の温度範囲は、電子レンジで２５分から６０分の間で、好ましくは約３０分、１８０℃から２２０℃で変化し得る。

スキームＣ

スキームＣは、Ｒ_１’はフッ素またはメチルのいずれかであり、窒素は環の任意の位置であってよい式１の化合物（国際特許出願ＷＯ２００５０９７７９１Ａ１）を式６の化合物と反応させることによる、式７の化合物を製造するための鈴木カップリングの方法を説明する。該反応は、一般的にＰｄ（０）、例えば、Ｐｄ（Ｐｈ）_４および塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で、トルエン、エタノールおよび水の溶媒混合物中で実施する。該反応の温度は、一般的に８０℃である。あるいは、式１の化合物は、ボロン酸／エステルに変換し、式６と類似のヘテロ環式ブロマイドとカップリングしてもよい。

表Ｉ

表２

好ましい立体化学の実施例１−１０３の化合物は下記のものである：
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミドｌ；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（５−インドル−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｒ）−２−（２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−インダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾフラン−３−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［２−（３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（６−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｒ）−２−［２−（６−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（６−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（５−インダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（５−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−（５−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（５−ナフタレン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（５−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（５−ナフタレン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１−フェニル−イソキノリン−７−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［７−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾチアゾル−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［２−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（５−ｍ−トリル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−［２，３’］ビピリジニル−５’−イル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−［３，３’］ビピリジニル−５−イル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−［３，４’］ビピリジニル−５−イル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（６−インドル−１−イル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（６−インドル−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−メチル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−メチル−６−（３−メチル−インドル−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（６−ベンゾイミダゾール−１−イル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−メチル−６−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（３−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（Ｓ）−２−（２−メチル−６−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（６−ベンゾフラン−３−イル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［６−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−３−メチル−インドル−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［６−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
３−（６−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
３−（２−メチル−６−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メチル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリミジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
３−（６−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリミジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［６−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド。

実施例４の製造 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−｛２−［２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド

２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−ピリジン−４−カルボン酸（１１．８３ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢｔ（９．４９ｇ、７０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２６．７０ｇ、７０．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２０分撹拌し、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（６．２８ｇ、６４．４１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２．７２ｇ、１７５．６８ｍｍｏｌ）を混合物に加える。室温で３時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜４０％）により精製し、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１２．４ｇ、８６％）を白色固体として得る。Ｍ／Ｚ＝２４５．０

１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチルオキシ−ブタン−１−オン（２）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｇ（３．６７ｇ、１５３．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に触媒ヨウ素、次にＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１−ジメトキシ−プロパン（２１．４７ｇ、１１７．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。次に、新たに製造したＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１２．５０ｇ、５１．００ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。混合物を室温に温め、この温度で２時間撹拌する。次に、反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％）により精製し、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチルオキシ−ブタン−１−オン（１２．１ｇ、８２％）を黄色っぽい油状物として得る。Ｍ／Ｚ＝２８８．１４

２−ブロモ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（４）
アセトン（１５ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４，４−ジメチルオキシ−ブタン−１−オン（１．３４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂１５（１ｇ）および水（０．５ｍＬ）を加える。３時間室温で自動撹拌後、混合物を濾過する。樹脂ビーズをアセトンおよびジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの溶液を−７８℃に冷却し、次にナトリウムトリエトキシボロヒドリド（２．９６ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加える。混合物をこの温度で３０分撹拌後、Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．６７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩で室温に温める。飽和ＮａＨＣＯ_３を混合物に加え、相を分離する。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜２０％）により精製し、２−ブロモ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジンを白色固体として得る（１．１２ｇ、６７％）。Ｍ／Ｚ＝３６１．２８

１−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５）
トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にインドリン（０．１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニル（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加える。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜２５％）により精製し、（１−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４０ｍｇ、８４％）を油状物として得る。Ｍ／Ｚ＝４００．２［Ｍ＋１］

（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（１−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分マイクロ波で加熱し、濃縮し、粗１−（（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６）の溶液、次にジイソプロピルアミン（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜４０％）により精製し、（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る（１２０ｍｇ、６８％）。Ｍ／Ｚ＝５０５．３［Ｍ＋１］

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を加える。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−α−アラニン（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンの溶液、次にジイソプロピルエチルアミン（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解する。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μＭ ３０×１００ｍｍ；勾配：０．１％のＴＦＡを有するＡｃＣＮ／水：１０％〜７０％）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（７２ｍｇ、４２％）をＴＦＡ塩として得る。Ｍ／Ｚ＝４９０．２［Ｍ＋１］。

実施例１９の製造 （Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド

２−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にベンズイミダゾール（９８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波で１９０℃で３０分加熱し、冷却する。水およびＥｔＯＡｃを加える。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜１５％）により精製し、２−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを黄色固体として得る（８８ｍｇ、５３％）。Ｍ／Ｚ＝３９９．２［Ｍ＋１］

｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の２−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１００℃で３０分加熱し、濃縮し、粗１−（（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。次に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０）の溶液、次にジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜４０％）により精製し、｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１ｍｇ、６７％）を白色固体として得る。Ｍ／Ｚ＝５０４．２［Ｍ＋１］

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例１８）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗（Ｓ）−２−アミノ−１−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−α−アラニン（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。次にＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−シクロヘキシル−エタノンの溶液、次にジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ ３０×１００ｍｍ；勾配：０．１％のＴＦＡを有するＡｃＣＮ／水：１０％〜７０％）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２［（Ｓ）−２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（８７ｍｇ、８７％）をＴＦＡ塩として得る。Ｍａｓｓ Ｍ／Ｚ＝４８９．３６［Ｍ＋１］）。

実施例２８の製造 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド

３−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２ｙｌ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラート）ジボラン（２５７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、濃縮し、粗３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
トルエン（９ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物中の２−ブロモ−４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｎ）（０．７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温に冷却する。水およびＥｔＯＡｃを混合物に加える。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜９０％）により精製し、３−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２ｙｌ）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得る（１７５ｍｇ、７９％）。Ｍ／Ｚ＝４９８．３２［Ｍ＋１］

（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）
ＴＦＡ（５ｍＬ）中の３−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−２イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で１００℃で３０分加熱し、濃縮し、粗３−（（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。次にＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（Ｓ）−４−ピロリジン−２−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１５）の溶液、次にジイソプロピルエチルアミン（１９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜４０％）により精製し、（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得る（１２０ｍｇ、７８％）。ＭａｓｓＭ／Ｚ＝５０３．３４［Ｍ＋１］

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２８）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンを得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−α−アラニン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌する。次にＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンの溶液、次にジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ ３０×１００ｍｍ；勾配：０．１％のＴＦＡを有するＡｃＣＮ／水：１０％〜７０％））により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（９１ｍｇ、５６％）をＴＦＡ塩として得る。Ｍａｓｓ Ｍ／Ｚ＝４８８．３３［Ｍ＋１］。

実施例２４の製造 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド

［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１９）
ベンゼン（２ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１８）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７と同様の方法で製造される）の溶液に活性化ＭｎＯ_２（７２ｍｇ、８２０ｍｍｏｌ）を加え、４Åのモレキュラー・シーブ（０．１ｇ）で挽く。４５℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１９）（３９ｍｇ、７８％）を得、これをさらなる精製なしで次の工程で使用する。Ｍ／Ｚ＝６４０．１［Ｍ＋１］。

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２４）
２ｍｌのメタノール中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１９）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に２３ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを加える。水素ガスバルーンを反応フラスコと接続し、反応物を室温で６０分撹拌する。触媒を濾過し、有機溶媒を減圧下濃縮する。粗生成物を分取Ａｎａｌｏｇｉｘカラム（勾配：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：０から１：９）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例２４）を遊離塩基として得る（９．９ｍｇ、５５％）。Ｍ／Ｚ＝５０６．１［Ｍ＋１］。

実施例２２の製造 （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド

工程１．

１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン（１）
３００ｍＬのエーテル中の３，５−ジブロモピリジン（２０．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に−７０℃で、ＢｕＬｉ（３０．４ｍＬ、７５．９６ｍｍｏｌｅ、ヘキサン中で２．５Ｍ）（内部Ｔ＜−６５℃を維持しながら）をゆっくり加えた。−７０℃で１時間撹拌後、γ−ブチロラクトン（１０．９ｇ、１２６．６ｍｍｏｌｅ）を（内部Ｔ＜−６５℃を維持しながら）ゆっくり加えた。−７０℃で２時間撹拌後、反応混合物を０℃に温め、１００ｍＬの水でクエンチし、２×１５０ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２９５％、ＥｔＯＡｃ５％）により精製し、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン１を（１４．７ｇ、収率７９％）薄い黄色液体として得た。

工程２．

４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（２）
９０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン１（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に２５℃で、７０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のデスマーチン・ペルヨージナン（９．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌｅ）の溶液をゆっくり加えた。２５℃で２０分撹拌後、反応混合物を２００ｍＬのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却した。固体沈殿剤を濾過し、捨て、濾液を濃縮する。残渣を１００ｍＬのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、６．２ｇの４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド２を０℃に冷却後、薄い褐色固体になる青白色／褐色の油性液体として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。

工程３．

３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（３）
１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド２（工程２からの粗物質、２０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に−７０℃で、３．５ｍＬの酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌｅ）ならびに次にＲ−（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３．９ｇ、２６．０ｍｍｏｌｅ）を撹拌しながらゆっくり加えた。−７０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に温めた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５０ｍＬの水および２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの溶液および２×１００ｍＬの水で洗浄した。濃縮後、粗生成物（ｄｒ＝８６：１４ ＨＰＬＣ分析により）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２９５％、ＥｔＯＡｃ５％）により精製し、３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン３（３．２ｇ、２工程で収率４４％）を明褐色のビスコース状液体として得た。

工程４

３−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（４）
４０ｍＬのＴＨＦ中の３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン３（２．５ｇ．６．９３ｍｍｏｌｅ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．０５ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ）および酢酸カリウム（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）の混合物を真空下で脱気した。８０℃で密閉ガラス瓶中で窒素下で２時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。濾過後、濾液を２×１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、３−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン４（４．９９ｇ）を濃褐色のガムとして得、粗生成物をさらなる精製なしで次の工程反応で使用した。

工程５

３−（５−｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
５０ｍＬのトルエンおよび２０ｍＬのエタノールの混合溶液中の３−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン４（粗物質、６．９３ｍｍｏｌｅ）、３−ブロモ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４６ｇ、８．３２ｍｍｏｌｅ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３５ｍＬ、３５ｍｏｍｌｅ、水溶液で１Ｍ）の混合物を真空下で脱気した。８０℃で１．５時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬの水により洗浄した。有機層を濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）により精製し、３−（５−｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（２．０２ｇ、２工程で５９％）を明褐色のガムとして得た。

工程６

３−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（６）
４ｍＬのＴＦＡ中の３−（５−｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌｅ）の溶液をマイクロ波反応器中で１００℃で２０分加熱した。得られた溶液を濃縮し、可能な限りＴＦＡを除去した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×３０ｍｍ；移動相：１１分の勾配 ０．１％ＴＦＡを有するＣＨ_３ＣＮ１５％ Ｈ_２Ｏ８５％から０．１％ＴＦＡを有するＣＨ_３ＣＮ６０％ Ｈ_２Ｏ４０％；流速４５ｍＬ／分；検出器：２１５ｎｍ ＵＶ）により精製し、３−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール６（７８ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。

工程７

［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）
５ｍＬのＴＨＦ中の３−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール６（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）および（Ｓ）−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキシル−酢酸（１１１．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロライド水和物（９８．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）を一度に加える。２０℃で２時間撹拌後、反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×１０ｍＬの水で洗浄し、濃縮し、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（１４３．５ｍｇ、粗物質）を薄い黄色の固体として得、さらなる精製なしで次の工程反応で使用した。

工程８

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（８）
２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７（１４３ｍｇ、粗物質）の溶液に−２０℃で、５ｍＬのＴＦＡ（−２０℃にあらかじめ冷却した）をゆっくり加えた。０℃で２０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、室温で高真空下で可能な限りＴＦＡを除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×３０ｍｍ；移動相：１１分の勾配 ０．１％ＴＦＡを有するＣＨ_３ＣＮ１５％ Ｈ_２Ｏ８５％から０．１％ＴＦＡを有するＣＨ_３ＣＮ６０％ Ｈ_２Ｏ４０％；流速４０ｍＬ／分；検出器：２１５ｎｍ ＵＶ）により精製し、生成物をＴＦＡ塩として得、これを３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ８に塩基性化した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 実施例２２（１７．４ｍｇ）を白色固体の遊離塩基として得、これを６．８６ｍｇのクエン酸を有する５ｍＬの水に溶解し、凍結乾燥機により乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 実施例２２（２２．２ｍｇ、３工程で収率１２％）を白色のクエン酸塩として得た。

実施例５４の製造 （Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド

工程１

１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン（１）
３００ｍＬのエーテル中の３，５−ジブロモピリジン（２０．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に−７０℃で、ＢｕＬｉ（３０．４ｍＬ、７５．９６ｍｍｏｌｅ、ヘキサン中で２．５Ｍ）をゆっくり（内部Ｔ＜−６５℃を維持しながら）加えた。−７０℃で１時間撹拌後、γ−ブチロラクトン（１０．９ｇ、１２６．６ｍｍｏｌｅ）をゆっくり（内部Ｔ＜−６５℃を維持しながら）加えた。−７０℃で２時間撹拌後、反応混合物を０℃に温め、１００ｍＬの水でクエンチし、２×１５０ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２９５％、ＥｔＯＡｃ５％）により精製し、１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン１（１４．７ｇ、収率７９％）を薄い黄色液体として得た。

工程２

４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（２）
９０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン１（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に２５℃で、７０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のデスマーチン・ペルヨージナン（９．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌｅ）の溶液をゆっくり加えた。２５℃で２０分撹拌後、反応混合物を２００ｍＬのエーテルで希釈し、乾燥−氷−アセトン浴により冷却した。固体沈殿剤を濾取し、捨てた。濾液を濃縮し、残渣を１００ｍＬのエーテルで希釈し、乾燥氷−アセトン浴で冷却し、沈殿剤を濾過により除去した。濾液を濃縮し、６．２ｇの４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド２を０℃に冷却後、薄い褐色固体になる青白色／褐色の油性液体として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。

工程３

３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン（３）
１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド２（工程２からの粗物質、２０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に−７０℃で、３．５ｍＬの酢酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌｅ）、次に撹拌しながらＲ−（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３．９ｇ、２６．０ｍｍｏｌｅ）をゆっくり加えた。−７０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に温めた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５０ｍＬの水および２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの溶液、ならびに２×１００ｍＬの水で洗浄した。濃縮後、粗生成物（ｄｒ＝８６：１４ ＨＰＬＣ分析により）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２９５％、ＥｔＯＡｃ５％）により精製し、３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン３（３．２ｇ、２工程で収率４４％）を明褐色ビスコース状の液体として得た。

工程４

３−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（４）
５ｍＬのＴＦＡ中の３−ブロモ−５−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン３（３．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を１２０℃でマイクロ波反応器で３０分加熱した。得られた溶液を濃縮し、ＴＦＡを除去した。残渣を１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３により塩基性化した。溶液を２×１０ｍＬの水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、３−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール４（２．４ｇ、粗物質）を深褐色ガム状物として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。

工程５

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）
１００ｍｌのＴＨＦ中の３−（（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール４（２．４ｇ、粗物質）および（Ｓ）−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−シクロヘキシル−酢酸（３．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ）の溶液に０℃で、４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロライド水和物（３．０４ｇ、１１．０ｍｍｏｌｅ）を一度に加えた。２０℃で２時間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×５０ｍＬの水で洗浄した。濃縮後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２９５％、ＭｅＯＨ５％）により精製し、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（２．４７ｇ、２工程で収率４５％）を黄色固体として得た。

工程６

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）
８ｍＬのトルエンおよび３ｍＬのエタノールの混合溶液中の（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５（１６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（６０．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．８ｍＬ、１．８ｍｏｍｌｅ、水溶液で１Ｍ）の混合物を真空下で脱気した。８０℃で１．５時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×１５ｍＬの水により洗浄した。有機層を濾過し、濃縮し、３−（５−｛（Ｓ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６を粗生成物として得、これをさらなる精製なしで次の工程反応に使用した。

工程７

（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（実施例５４）
２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（粗物質）の溶液に−２０℃で、５ｍＬのＴＦＡ（−２０℃にあらかじめ冷却した）をゆっくり加えた。０℃で２０分撹拌後、反応混合物を濃縮し、室温で高真空下で可能な限りＴＦＡを除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×３０ｍｍ；移動相：１１分の勾配 ０．１％ＴＦＡを有するＣＨ_３ＣＮ１５％ Ｈ_２Ｏ８５％から０．１％ＴＦＡを有するＣＨ_３ＣＮ６０％ Ｈ_２Ｏ４０％；流速４０ｍＬ／分；検出器：２１５ｎｍ ＵＶ）により精製し、濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インドル−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド 実施例５４（９６．１ｍｇ、２工程で収率５２％）を白色のＴＦＡ塩として得た。

本発明の化合物のＢＩＲ３ペプチド結合ポケットへの結合能力を測定するため、ＥＬＩＳＡおよび細胞ベースアッセイを利用する。

実施例１３６
Ｅｌｉｓａ
化合物をストレプトアビジン被覆９６ウェルプレート中のＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質およびビオチン化ＳＭＡＣペプチド（ＡＶＰＦＡＱＫ）でインキュベートする。ＸＩＡＰ ＢＩＲ３ Ｓｍａｃ Ｅｌｉｓａのために、ＸＩＡＰ由来アミノ酸２４８−３５８を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合物を使用する。ＣＩＡＰ１ ＢＩＲ３ Ｓｍａｃ Ｅｌｉｓａのために、ＣＩＡＰ１由来アミノ酸２５９−３６４を含むＧＳＴ−ＢＩＲ３融合物を使用する。３０分インキュベーション後、ウェルをしっかり洗浄する。残りのＧＳＴ−ＢＩＲ３融合タンパク質を、最初にヤギ抗ＧＳＴ抗体とインキュベートし、次いで洗浄し、アルカリホスファターゼ結合抗ヤギ抗体とインキュベートすることを含むＥＬＩＳＡアッセイによりモニタリングする。シグナルをＡｔｔｏｐｈｏｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して増幅させ、Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ Ｅｘ４５０ｎｍ／４０およびＥｍ５８０ｎｍで読む。ＩＣ_５０はＧＳＴ−ＢＩＲ３シグナルの半分を置き換える化合物の濃度に対応する。非ビオチン化Ｓｍａｃに対するＩＣ_５０は４００ｎＭである。記載されているＥＬＩＳＡアッセイにおける実施例１−１０３の化合物のＩＣ_５０値は＜０．００１−１０μＭの範囲であった。

実施例１３７
細胞増殖アッセイ
インビトロで腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６^{（登録商標）} ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ} Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してモニタリングした。このアッセイは新規テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−フルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ］および電子カップリング試薬（フェナジンメトスルファート）ＰＭＳの溶液からなる。ＭＴＳはホルマザン生成物へ細胞により生物還元され、この吸光度を４９０ｎｍで測定する。ＭＴＳの水溶性ホルマザン生成物への変換は代謝的に活性な細胞で見られるデヒドロゲナーゼにより成し遂げられる。４９０ｎｍの吸光度の量により測定されるホルマザン生成物の量は直接、培養中の生存細胞の量に比例する。記載されている細胞アッセイにおける実施例１−１０３の化合物のＩＣ_５０値は＜０．００１−５０μＭの範囲であった。

実施例１３８
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤１
下記組成物の、活性成分として５０ｍｇの前記実施例１−１０３のいずれかに記載されている式（Ｉ）の化合物を含む錠剤は、一般方法を使用して製造する：

製造：活性成分を一部の小麦デンプン、ラクトースおよびコロイドシリカと混合し、混合物を篩いを介して圧縮する。さらに一部の小麦デンプンを水浴で５倍量の水と混合してペーストを形成させ、最初に混合物を、弱く可塑性の塊が形成するまで、このペーストと混練する。

乾燥顆粒をメッシュサイズ３ｍｍを有する篩いを介して圧縮し、あらかじめ篩過した混合物（１ｍｍ篩い）の残りのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと混合し、圧縮し、わずかに両凸の錠剤を形成する。

実施例１３９
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤２
活性成分として１００ｍｇのいずれかの実施例１−１０３の式（Ｉ）の化合物を含む錠剤は、下記一般方法を使用して製造する：

製造：活性成分を一部の担体物質と混合し、錠剤機（Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm）の手段により圧縮する。

実施例１４０
カプセル
下記組成物の、活性成分として１００ｍｇのいずれかの実施例１−１０３に記載されている式（Ｉ）の化合物を含むカプセルは、一般方法を使用して製造する：

製造は成分を混合し、それを硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填することによる。

本明細書で使用される“活性成分”なる用語は、本明細書に定義の式Ｉ−ＶＩＩの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を意味する。

上記好ましい態様は本発明の範囲および精神を説明するためである。本明細書で提供されている記載は、他の態様および実施例を当業者に明白にさせる。これらの他の態様および実施例は本発明の意図する範囲内である。したがって、本発明は、特許請求の範囲にのみ限定されるべきである。

Claims (3)

1. 式Ｉ’：
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１は、Ｈまたはメチルであり；
   Ｒ_２は、Ｈまたはメチルであり；
   Ｒ_３およびＲ_３’の一方はＨであり、他方はメチルであり；
   Ｒ_４は、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり；
   Ａは、非置換であるか、またはメチルもしくはハロで置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり；
   ＱおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはイソプロピルであり；
   ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７であり；
   Ｘは、非置換であるか、またはハロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているキノリニル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ナフチリジン、ピロロ［２，３ｂ］ピリジニル、インダンゾリル（indanzolyl）、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、２−オキソベンゾ−オキサゾリルまたはフェニルである〕
   で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ_１が、メチルであり；
   Ｒ_２が、Ｈであり；
   Ｒ_３およびＲ_３’の一方がＨであり、他方がメチルであり；
   Ｒ_４が、シクロヘキシルまたはイソプロピルであり；
   Ａが、ピリジルまたはピリミジニルであり；
   ｎが、０であり；
   Ｙが、Ｈ、メチルまたはＦであり；
   Ｚが、非置換であるか、またはハロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているベンゾイミダゾリル、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリルまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   ２−メチルアミノ−Ｎ−（２−メチル−１−｛２−［２−（３−メチル−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−プロピオンアミド；
   Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［２−（５−フルオロ−インドル−１−イル）−ピリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−［２−（５−インダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   Ｎ−｛２−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   Ｎ−｛１−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   Ｎ−｛２−［２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−［２−（５−ナフタレン−２−イル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
   Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および
   Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［２−（５−ｐ−トリル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド
   から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。