JP5124450B2

JP5124450B2 - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤としてのイミダゾおよびトリアゾロピリジン類

Info

Publication number: JP5124450B2
Application number: JP2008515911A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ・ジェイ・リ; ローレンス・ジー・ハマン; ワン・ハイシア
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2026-06-08
Also published as: WO2006135667A1; PE20070002A1; ES2392656T3; EP1912986B1; NO20076054L; TW200716116A; AR057357A1; US20090306084A1; US8158648B2; JP2008543764A; AU2006258077B2; MX2007015283A; AU2006258077A1; US20060281750A1; US7572807B2; EP1912986A1; KR20080018942A

Description

発明の背景
ステロイドホルモンであるコルチゾールは、多くの生理学的過程の重要な調節因子である。しかし、クッシング病に見られるような過剰なコルチゾールは、2型糖尿病、心血管疾患、肥満、および骨粗鬆症を含む重篤な代謝異常を引き起こす。しかし、これらの疾患を持つ多くの患者は、血漿コルチゾールレベルに有意な増加を示さない。血漿コルチゾールだけでなく、個々の組織も、不活性なコルチゾンを活性ホルモンであるコルチゾールにその場で変換することにより、そのグルココルチコイドトーンを調節することができる。実際、正常高血漿濃度のコルチゾンは、細胞内酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型（11β-HSD1）によってコルチゾールに変換される前駆体の、良い供給源になる。

11β-HSD1は、酵素の短鎖デヒドロゲナーゼスーパーファミリーの一員である。コルチゾンからコルチゾールへの変換を触媒することにより、11β-HSD1は、その発現レベルおよび活性レベルに応じて、細胞内グルココルチコイドトーンを制御する。このようにして、11β-HSD1はその臓器の総合的な代謝状態を決定することができる。11β-HSD1は肝臓では高レベルに発現され、代謝の活発な多くの組織（例えば脂肪組織、CNS、膵臓、および下垂体）では低レベルに発現される。肝臓を例にとると、高レベルの11β-HSD1活性は糖新生および総グルコース放出を刺激することになると予想される。逆に11β-HSD1活性の低下は糖新生をダウンレギュレートし、その結果、血漿グルコースレベルの低下をもたらすことになる。

この仮説を裏付けるさまざまな研究が行われている。例えば、脂肪組織でのみ正常レベルの2倍に相当する11β-HSD1を発現させるトランスジェニックマウスは、腹部肥満、高血糖、およびインスリン抵抗性を示す（H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier「A Transgenic Model of Visceral Obestiy and the Metabolic Syndrome」Science 294:2166-2170 (2001)）。逆に、11β-HSD1遺伝子を相同組換えによって除去すると、その結果得られるマウスは、食餌誘発性肥満およびそれに付随するグルコース代謝の調節不全に対して抵抗性を示す（N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl「Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice」Diabetes 53: 931-938 (2004)）。また、肥満および糖尿病の遺伝学的マウスモデル（ob/ob、db/dbおよびKKAyマウス）を11β-HSD1の特異的阻害剤で処置すると、肝臓からのグルコース放出の減少と、インスリン感受性の総合的な増加とが起こる（P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen「Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insulin Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains」Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)）。さらにまた、11β-HSD1の阻害剤は、高脂肪給餌マウスにおける代謝症候群およびアテローム性動脈硬化の処置に有効であることも示されている（Hermanowoki-Vosetkaら, J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527）。これらの研究を根拠の一つとして、これらのモデル系における代謝性疾患では、コルチゾールレベルの局所制御が重要であると考えられる。また、これらの研究の結果は、11β-HSD1の阻害が、2型糖尿病、肥満、および代謝症候群などの代謝性疾患を処置するための実用可能な戦略になることも示唆している。

この着想を裏付けるのが、一連の予備臨床試験の結果である。例えば、肥満個体の脂肪組織では、11β-HSD1活性のレベルが上昇していることを、いくつかの報告が示している。また、11β-HSD1と11β-HSD2（腎臓においてコルチゾールをコルチゾンに変換する）をどちらも阻害する甘草由来の天然物カルベノキソロンを使った研究が、前途有望な結果を示している。2型糖尿病を持つ軽度過体重個体におけるカルベノキソロンを使った7日間二重盲プラセボ対照交差試験では、この阻害剤で処置された患者は肝グルコース産生量の低下を示すが、プラセボ群は肝グルコース産生量の低下を示さないことが明らかになった（R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:285-291 (2003)）。この観察結果は、肝臓における11β-HSD1の阻害と合致する。これらの前臨床試験および早期臨床試験の結果は、11β-HSD1の強力かつ選択的な阻害剤による処置が2型糖尿病、肥満、および代謝症候群に苦しむ患者における有効な治療になるという概念を強く裏付けている。

発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段

発明の概要
本発明によれば、式I：
W-L-Z
（I）
の一般構造を持つアリールおよびヘテロアリール化合物ならびにその関連化合物が提供される（式中のW、LおよびZは、以下に定義する）。

本発明の化合物は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害する。したがって本発明の化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型に関連する複数の疾患または障害、例えば糖尿病およびその関連状態、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、心血管疾患、代謝症候群およびその構成成分状態、炎症性疾患ならびに他の疾病の処置に使用することができる。本発明に従って予防、抑制、または処置することができる、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行）、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、がん、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障ならびに炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症などがあるが、これらに限るわけではない。

11β-HSD1の阻害剤は、譲受人が同じであり本願と同時に出願された「Triazolopyridine 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Inhibitors」と題する米国特許出願第号にも記述されている。

本発明は、式Iの化合物、そのような化合物を使用する薬学的組成物、およびそのような化合物を使用する方法を提供する。特に本発明は、治療有効量の式Iの化合物を単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。

さらに本発明によれば、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害（例えば、上に定義したもの、および以下に定義するもの）の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物（すなわちヒト）患者に治療有効量の式Iの化合物を投与する方法も提供される。

本発明の化合物は単独で使用するか、本発明の他の化合物と組み合わせて使用するか、または一つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。

さらに本発明は、上に定義した疾患および以下に定義する疾患を予防、抑制、または処置するための方法であって、治療有効量の、式Iの化合物ともう一つの式Iの化合物および/または少なくとも一つの他のタイプの治療剤の組み合わせを、処置を必要とする哺乳動物（すなわちヒト）患者に投与する方法も提供する。

発明の説明
本発明によれば、式I：
W-L-Z
（I）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグが提供される
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されていてよい）である；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であるか；
あるいは、いずれか二つのR₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる；
Lは、結合、O、S、SO、SO₂、アルケニル、シクロアルキル、NR₅、CR₂R_2a、CR₂R_2aCR_2bR_2c、SO₂NR₂、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR_2bR_2cCR₂R_2aO、N(R₅)CR₂R_2a、CR₂R_2aN(R₅)、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SOCR₂R_2a、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₂CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₅CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂である（ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではないものとする）；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいは、いずれか二つのR₂、R_2a、R_2b、およびR_2cは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる；
Zは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される：

R₃、R_3aおよびR_3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）である；
R₄は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄は、アルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である；
R_4aは、水素、CN、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
R₅は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR_2a、CO₂R_2a、SO₂NR₂R_2a、またはSO₂R_2aである；
R₆は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）である；そして
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールである］。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、Wが、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されたアリールであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、Wが、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されたフェニルであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、Zが以下の二環式ヘテロアリール基から選択されるような化合物である：

。

。

さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、LがOであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₅が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR_2a、CO₂R_2a、SO₂NR₂R_2a、またはSO₂R_2aであり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₅が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR_2a、CO₂R_2a、SO₂NR₂R_2a、またはSO₂R_2aであり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

一実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されていてよい）であり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO₂、CR₂R_2a、SO₂NR₂、OCR₂R_2a、OCR₂R_2aCR_2bR_2c、CR₂R_2aO、CR_2bR_2cCR₂R_2aO、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aSO、CR₂R_2aSO₂、SO₂CR₂R_2a、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2c、SO₂NR₂CR_2aR_2b、COCR₂R_2a、CR₂R_2aCO、CONR₅CR_2aR_2b、CR₂R_2aCR_2bR_2cS、CR₂R_2aCR_2bR_2cSO、またはCR₂R_2aCR_2bR_2cSO₂であり；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、-NR₂SO₂R₆、-NR₂CO₂R₆、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、は、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-NR₅COR₆、-NR₅SO₂R₆、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-NR₅CO₂R₆、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R_4aが、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
R₅が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR_2aまたはCO₂R_2aであり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されていてよい）であり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO₂、NR₂、CR₂R_2a、CR₂R_2aCR_2bR_2c、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SCR₂R_2a、CR₂R_2aS、CR₂R_2aOCR_2bR_2c、CR₂R_2aSCR_2bR_2c、CR₂R_2aSO₂CR_2bR_2cまたはSO₂NR₂CR_2aR_2bであり；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、-SOR_2a、-SO₂R_2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
R₄ が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されていてよい）であり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO₂、CR₂R_2a、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SO₂NR₂CR_2aR_2bまたはCR₂R_2aOCR_2bR_2cであり；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂NR₂R_2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-OCOR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-OCONR₂R_2a、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されていてよい）であり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO₂、CR₂R_2a、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SO₂NR₂CR_2aR_2bまたはCR₂R_2aOCR_2bR_2cであり；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、-CO₂R_2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

一実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されたアリールであり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO₂、CR₂R_2a、OCR₂R_2a、CR₂R_2aO、SO₂NR₂CR_2aR_2bまたはCR₂R_2aOCR_2bR_2cであり；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、-CONR₂R_2a、-SO₂R₆、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されたアリールであり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、CR₂R_2a、OCR₂R_2a、CR₂R_2aOまたはCR₂R_2aOCR_2bR_2cであり；
R₂、R_2a、R_2bおよびR_2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）であり；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、-COR₆、-CO₂R₆、-CO₂H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO₂、-CNまたはチオールであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dで適宜置換されたフェニルであり；
R₁、R_1a、R_1b、R_1cおよびR_1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Lが、O、S、SCH₂、OCH₂、CH₂OまたはCH₂OCH₂であり；
Zが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

R₃、R_3aおよびR_3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO₂、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
R₄が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはいずれも、、ハロゲン、-OH、-OR₆、-SR₆、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R₆が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R₇、R_7a、R_7b、およびR_7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO₂、または-CNであるような化合物である。

もう一つの実施形態として、本発明の化合物は、実施例に例示される化合物から選択される。

もう一つの実施形態として、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、薬学的に許容できる担体および/もしくは一つ以上の他の薬剤と組み合わせて含む、薬学的組成物に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害する方法であって、その必要がある哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の進行または発症を予防、抑制、または処置するための方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

本発明に従って予防、抑制、または処置することができる、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化、急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、がん、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などがあるが、これらに限るわけではない。

もう一つの実施形態として、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、緑内障および代謝症候群の進行または発症を予防、抑制、または処置するための方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

さらにもう一つの実施形態として、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

さらにもう一つの実施形態として、本発明は、高血糖症の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、肥満の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

一実施形態として、本発明は、異常脂質血症の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、高血圧の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、認知障害の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、慢性関節リウマチの進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、変形性関節症の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

もう一つの実施形態として、本発明は、代謝症候群の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

さらにもう一つの実施形態として、本発明は、緑内障の進行または発症を予防、抑制、または処置する方法であって、予防、抑制、または処置を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。

定義
本明細書に記載する化合物は不斉中心を持ちうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型として、またはラセミ型として、単離することができる。例えばラセミ型の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、光学活性型を製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィン、C＝N二重結合などの、多くの幾何異性体も存在することができ、それらの安定な異性体は、全て、本発明に包含される。本発明化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体は異性体の混合物として、または分離された異性体型として、記述され、単離されうる。特定の立体化学または異性体型を具体的に示さない限り、その構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型、および全ての幾何異性体型が意図される。

本明細書で使用する「置換（された）」という用語は、指定した原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを意味する（ただし、指定した原子の通常の原子価を超えることはなく、その置換は安定な化合物をもたらすものとする）。置換基がケト（すなわち＝O）である場合は、当該原子上の二つの水素が置き換えられる。

ある化合物について、任意の構成要素中または任意の式中に任意の可変部（例えばR^a）が2回以上現われる場合、各出現位置におけるその定義は、他のどの出現位置におけるその定義にも依存しない。したがって例えば、ある基が0〜2個のR^aで置換されることが示されているとすると、その基は、適宜、最高2個までのR^a基で置換されていてよく、各出現位置におけるR^aは、R^aの定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。

ある置換基への結合が、環内の二つの原子をつなぐ結合を横切るように示されている場合、その置換基はその環上の任意の原子に結合することができる。ある置換基を記載するにあたって、与えられた式を持つ化合物の残りの部分にその置換基が結合する際に利用する原子を示さずに記載されている場合、その置換基はその置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキル」「アルキル」または「alk」という用語は、ノルマル鎖（normal chain）中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖炭化水素および分枝鎖炭化水素の両者、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチル-ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そのさまざまな分枝鎖異性体などを包含すると共に、それらの基は適宜、1〜4個の置換基、例えばハロ（例えばF、Br、Cl、もしくはI）、またはCF₃、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および/またはアルキルチオなどを含んでもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和または部分不飽和（1個または2個の二重結合を含有するもの）環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルを含む）であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくはその環を形成する炭素を全部で3〜10個含有し、1個または2個の（アリールについて説明する）芳香環に縮合していてもよいものを包含する。これには、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、

などがあり、これらの基はいずれも、適宜、1〜4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれかで置換されていてよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、これらの基は、適宜、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル-アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、ノルマル鎖中に1個の三重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖または分枝鎖基、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、これらの基は、適宜、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。

上に定義したアルキル基が他の基に接合するための単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」に関して上に定義したように、適宜置換されていてもよい。

上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ、接合用の単結合を二つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義したように、適宜置換されていてもよい。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、ならびにCF₃を指し、塩素またはフッ素は好ましい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む））を指し、適宜、炭素環式環または複素環式環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個の環、例えば

を追加して含んでもよく、そしてまた、適宜、利用可能な炭素原子を介して、1個、2個または3個の置換基、例えば水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（この場合、アミノは1個または2個の置換基（これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホン-アミノカルボニル、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に連結された上記アルキル、アラルキル、またはアリール基を、いずれも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アミノ」という用語は、1個または2個（同じであっても異なってもよい）の置換基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどで置換されていてもよいアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したR¹基もしくはR¹用置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホルニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、もしくはヒドロキシで適宜置換されたもの）を形成してもよい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結された上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基を、いずれも包含する。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基を、いずれも包含する。

本明細書において使用する「ヘテロシクリル」または「複素環系」という用語は、飽和または部分不飽和の安定な4〜12員単環式または二環式複素環式環であって、炭素原子と、N、NH、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子とからなるものを意味し、上に定義した任意の複素環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に接合させることができる。本明細書に記載する複素環式環は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上が置換されていてもよい。具体的に言うと、複素環中の窒素は適宜、四級化されていてよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1より大きい場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。

別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリール」という用語は、1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素、または硫黄）を含む5〜12員芳香環（好ましくは5または6員芳香環）、およびそのような環であってアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しているもの（例えばベンゾチオフェニル、インドリル）を指し、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、適宜、1〜4個の置換基、例えば上述したアルキル用置換基のいずれかを含んでもよい。ヘテロアリール基の例には、以下に挙げるものがある：

など。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、C原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義したアルキル鎖、アルキレン鎖、またはアルケニレン鎖にC原子またはヘテロ原子を介して連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。

本明細書において使用する「シアノ」という用語は-CN基を指す。

本明細書において使用する「ニトロ」という用語は-NO₂基を指す。

本明細書において使用する「ヒドロキシ」という用語は-OH基を指す。

「薬学的に許容できる」という表現は、本明細書においては、根拠の確かな医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比が得られるように、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために用いられる。

本明細書において使用する「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限るわけではない。薬学的に許容できる塩には、例えば無毒性無機酸または無毒性有機酸などから形成される、親化合物の、通常の無毒性塩または4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が含まれる。

本発明の薬学的に許容できる塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはそれら二つの混合物中で反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒質は好ましい。適切な塩の一覧は「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第17版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、1985）の1418頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。

生体内で変換されて生物活性剤（すなわち式Iの化合物）を与えることができる化合物はいずれも、本発明の範囲および趣旨に包含されるプロドラッグである。

本明細書において使用する「プロドラッグ」という用語は、ホスフェート、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成させるための、当業者に公知の手法を使って、式Iの化合物の1個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤またはリン酸化剤と反応させることによって形成される、ホスフェート、エステルおよびカーボネートを包含する。

当技術分野ではさまざまな形態のプロドラッグがよく知られており、以下の文献に記載されている：
a）Camille G. Wermuthら著「The Practice of Medicinal Chemistry」第31章（Academic Press, 1996）；
b）H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier, 1985）；
c）P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編「A Textbook of Drug Design and Development」第5章, 113-191頁（Harwood Academic Publishers, 1991）；および
d）Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer著「Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism」（Wiley-VCH, 2003）。
上記の参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。

また式Iの化合物は、その製造後に、好ましくは単離、精製されて、99重量％以上の式Iの化合物（「実質的に純粋な」化合物I）を含有する組成物が得られ、次にそれが後述するように使用または製剤化される。ここでは、そのような「実質的に純粋な」式Iの化合物も、本発明の一部であると考えられる。

本発明の化合物の立体異性体は、混合物の形態にあるものも、純粋なまたは実質的に純粋な形態にあるものも、全て包含される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基中の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ち、かつ/または多形を示しうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマーの形態、またはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって、それらを分離することができる。

「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度になるように単離する操作および有効な治療剤に製剤化する操作に耐えることができるほど十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定な化合物を包含するものとする。

「治療有効量」とは、11β-HSD1を阻害するのに有効な量または11β-HSD1に関連する疾患または障害を処置または予防するのに有効な量の、本発明の化合物のみ、もしくは特許請求の範囲に記載する化合物の組み合わせ、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物を含むものとする。

本明細書において使用する「処置する」（treating）または「処置」（treatment）とは、哺乳動物（特にヒト）における疾患状態の処置を網羅し、（a）その疾患状態が哺乳動物で起こらないようにすること（特に、その哺乳動物はその疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患状態にあるとは診断されていない場合）、（b）その疾患状態を抑制すること（すなわち、その発症を阻止すること）、および/または（c）その疾患状態を軽減すること（すなわち、その疾患状態の後退を引き起こすこと）が包含される。

合成
式Iの化合物は、以下の反応スキームとその説明ならびに当業者が使用しうる関連文献法に示されるように製造することができる。これらの反応に用いる典型的な試薬および手法を以下の説明および実施例に示す。

スキームI

式IAの化合物（式Iの化合物の部分集合）の製造。フェノール中間体IIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。化合物IAの形成は、フェノールIIおよびアルコールIIIから、トリフェニルホスフィンおよびDEADまたはDIADを使って行うことができ、これは一般に光延反応として知られている。あるいは、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはDIEAの存在下で、フェノールIIを塩化物IVまたは臭化物Vでアルキル化することにより、化合物IAを得ることもできる。

スキームII

スキームIIに、式IBおよび式ICの化合物（式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。チオフェノール中間体VIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。化合物IBの形成は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはDIEAの存在下でチオフェノールVIを塩化物IVまたは臭化物Vでアルキル化することにより、達成することができる。次に、適当な酸化試薬、例えばmCPBA、Oxone（登録商標）、反応系内で生成させたp-トルエン過スルホン酸（p-toluenesulfonic peracid）（Tetrahedron, 1996, 52, 5773-5787）、または当業者に知られる他の試薬によって化合物1Bを酸化すると、化合物1Cが得られる。

スキームIII

スキームIIIに、式IDの化合物（式Iの化合物を部分集合）の製造方法を説明する。アリールスルホニルクロリド中間体VIIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。化合物IDの形成は、適当な塩基、例えばピリジン、DIEAまたは当業者に知られる他の試薬の存在下で式VIIの化合物をアミンVIIIと反応させて化合物1Dを得ることにより、達成することができる。

スキームIV

スキームIVに、式IEの化合物（式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。フェノール中間体IIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。化合物IEの形成は、銅粉末または銅塩の存在下でフェノールIIのカリウム塩およびブロモ-またはヨード-置換中間体IX（GはBrまたはIである）を高温で処理することによって達成することができ、これは一般にUllmannカップリング反応として知られている（Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456）。あるいは、水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、高温で行われる、フェノールIIおよびブロモ-、クロロ-またはフルオロ-置換中間体IX（GはBr、ClまたはFである）のS_NAr反応によって、化合物IEを得ることもできる。Ullmannカップリング反応およびS_NAr反応はどちらも通常の手法で行うか、マイクロ波反応装置中で行うことができる。さらにまた、酢酸銅によるアリールエーテル合成により、フェノールIIおよびアリールボロン酸XまたはフェニールXIIおよびアリールボロン酸XIを使って、化合物IEを得ることもできる（Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937-2940）。

スキームV

スキームVに、式IFの化合物（Zが1,2,4-トリアゾロピリジン基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。クロロ-またはフルオロ-ピリジン中間体XIIIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XIIIには適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル）。式XIIIの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行うことにより、中間体XIVを得た。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類を使って、中間体XIVを酸XVでアシル化することにより、ヒドラジド中間体XVIIを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、式XIVの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXVIIを製造することもできる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、XVIIをPOCl₃と高温で反応させることによって達成することができる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXVIIから達成することもできる。あるいは、TEAなどの塩基の存在下でXVIIをPh₃PCl₂と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成を達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを式XVIIIの化合物から除去することにより、中間体XIXを得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。式1Fの化合物の形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。

スキームVI

スキームVIに、式IGの化合物（Zがイミダゾ[1,2-a]ピリジン基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。アミノピリジン中間体XXは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XXには適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル）。式XXの化合物を臭化物XXIと反応させると中間体XXIIが生じ、それを加熱するとイミダゾピリジン中間体XXIIIが得られる（Heterocycles, 2003, 59, 359-368）。保護基が存在する場合は、それを式XXIIIの化合物から除去することにより、中間体XXIVを得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。化合物1Gの形成は、反応式I〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。

スキームVII

スキームVIIに、式IHの化合物（Zがイミダゾ[1,5-a]ピリジン基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。シアノ-またはアミド-ピリジン中間体XXVは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XXVには適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル）。式XXVの化合物中のシアノ部分またはアミド部分の還元は、適当な還元試薬、例えばLAHまたは当業者に知られる他の試薬を使って行うことができる。その結果生じる中間体XXVIのアシル化は、それを、アミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類の存在下で酸XVと反応させることによって行うことができ、その結果、アミド中間体XXVIIが得られる。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で式XXVIの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、アミドXXVIIを製造することもできる。イミダゾロピリジンXXVIIIの形成は、XXVIIをPOCl₃と高温で反応させることによって達成することができる。あるいは、イミダゾロピリジンXXVIIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXXVIIから達成することもできる。さらにまた、イミダゾロピリジンXXVIIIの形成は、TEAなどの塩基の存在下でXXVIIをPh₃PCl₂と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを化合物XXVIIIから除去することにより、式XXIXの化合物を得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。化合物1Hの形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。R_4aがシアノまたはアリール基などの官能基である場合は、化合物XXVIIIの処理によってブロモ中間体を得てから（D. Daveyら. J. Med. Chem. 1987, 30, 1337-1342）、Pd触媒カップリング反応（H.G. Selnickら. Syn. Commun. 1995, 25, 3255-3261およびSuzukiら. Syn. Commun. 1981, 11, 513-519）で化合物XXVIII_Aを得るか、当業者に知られる他の方法によって、当該化合物を製造することができる。保護基が存在する場合は、それを化合物XXVIII_Aから除去することにより、式XXIX_Aの化合物を得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。化合物1Hの形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。

スキームVIII

スキームVIIIに、式IJの化合物（Zが1,2,3-トリアゾロピリジン基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。ブロモピリジン中間体XXXは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XXXには適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル）。式XXXの化合物をn-BuLiで処理してから化合物XXXIを加えることにより、ケトン中間体XXXIIが得られる。1,2,3-トリアゾロピリジンXXXIIIの形成は、モルホリンの存在下で化合物XXXIIとベンゼンスルホノヒドラジドを反応させるか（Tetrahedron, 1997, 53, 8257-8268）、当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。保護基が存在する場合は、それを化合物XXXIIIから除去することにより、式XXXIVの化合物を得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。化合物1Jの形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。

スキームIX

スキームIXに、式IKの化合物（Zがベンゾトリアゾール基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。中間体XXXVは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、中間体XXXVには適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル）。中間体XXXVIIは、高温でのアミンXXXVIによる化合物XXXVの求核芳香族置換反応によって、またはパラジウムによるN-アリール化（J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157）によって、または当業者に知られる他の方法によって、得ることができる。適当な還元試薬、例えばPd-C触媒存在下の水素またはHCl中のZn末などを使って、化合物XXXVII中のニトロ基の還元を行うことにより、中間体XXXVIIIを得ることができる。酸の存在下で化合物XXXVIIIを亜硝酸ナトリウムで処理すると、式XXXIXのベンゾトリアゾール中間体が得られる（J. Med. Chem.,1990, 33, 2343-2357）。あるいは、3-メチル-1-ニトロブタンの存在下でアニリンXXXXとアジドXXXXIとを反応させることにより、ベンゾトリアゾール中間体XXXIXを得ることもできる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2733-2739）。保護基が存在する場合は、それを化合物XXXIXから除去することにより、式XXXXIIの化合物を得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。化合物1Kの形成はスキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。

スキームX

スキームXに、式ILの化合物（Zがトリアゾロピリダジン基である式Iの化合物の部分集合）の製造方法を説明する。式XXXXIIIの中間体は市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって製造することができる。後続の反応における官能基の適合性が増すように、式XXXXIIIの中間体には適当な保護基（PG）を使用することができる（例えばアミンの保護基としてCbz基）。中間体XXXXIIIをPOCl₃で処理することにより、クロロピリダジン中間体XXXXIVが得られる。化合物XXXXIVとヒドラジンとの反応を高温で行うことにより、中間体XXXXVを得ることができる。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類を使って、中間体XXXXVを酸XVでアシル化することにより、ヒドラジド中間体XXXXVIを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、化合物XXXXVと酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXXXXVIを製造することもできる。トリアゾロピリダジンXXXXVIIの形成は、XXXXVIをPOCl₃と高温で反応させることによって達成することができる。あるいは、トリアゾロピリダジンXXXXVIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXXXXVIから達成することもできる。さらにまた、TEAなどの塩基の存在下でXXXXVIをPh₃PCl₂と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、トリアゾロピリダジンXXXXVIIの形成を達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを化合物XXXXVIIら除去することにより、中間体XXXXVIIIを得ることができる（さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。化合物1Lの形成は、スキームI〜IVに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。

反応適合性が増すように、スキームI〜Xに記載した中間体化合物および/または官能基（例えばR₁、R_1a、R_1b、R_1c、R_1d、R₂、R_2a、R_2b、R_2c、R_2d、R₃、R_3a、R_3b、R₄、およびL）には、適当な保護基（PG）を使用することができる。保護基が存在する場合は、それを除去して、所期の化合物を得ることができる。さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい。

有用性および組み合わせ
A．有用性
本発明の化合物は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としての活性を持つので、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型活性に関連する疾患の処置に使用しうる。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害により、グルココルチコイド産生を抑制または調整し、その結果としてコルチゾンまたはコルチゾール産生を中断または調整するために、本発明の化合物を好ましく使用することができる。

したがって本発明の化合物は、さまざまな状態および障害を処置するために、例えば糖尿病およびその関連状態、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、心血管疾患、代謝症候群およびその構成成分状態、炎症性疾患および他の疾病を処置し、予防し、またはその進行を遅らせるために（ただしこれらに限るわけではない）、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与することができる。したがって本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行）、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、がん、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障および炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症のの予防、抑制、または処置に使用しうると考えられる。

代謝症候群または「症候群X」は、Fordら, J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 356-359およびArbeenyら, Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24に記述されている。

B．組み合わせ
本発明は、活性成分として治療有効量の少なくとも一つの式Iの化合物を単独でまたは薬学的担体または希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物を、その範囲に包含する。本発明の化合物は、適宜、単独で使用するか、本発明の他の化合物と組み合わせて使用するか、または一つ以上の他の治療剤、例えば抗糖尿病剤もしくは他の薬学的活性物質と組み合わせて使用することができる。

本発明の化合物は、他の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤、または上述した障害の処置に役立つ一つ以上の他の適切な治療剤、例えば抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗ニューロパシー剤、抗ネフロパシー剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗異常脂質血症剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤（anti-pancreatic agent）、脂質低下剤、食欲抑制剤、記憶増強剤、認知促進剤（cognition promoting agent）および抗炎症剤などと組み合わせて使用することができる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例には、インスリンおよびインスリン類似体：LysProインスリン、インスリンを含む吸入製剤；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素類およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピリジド（glypizide）、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α2-アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、インスリノトロピン（insulinotropin）、エキセンディン-4、BTS-67582、A-4166；チアゾリジンジオン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン；PPAR-γアゴニスト；PPAR-αアゴニスト；PPARα/γ二重アゴニスト；SGLT2阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP4）阻害剤；グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニスト；アルドース還元酵素阻害剤；RXRアゴニスト：JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α-グルコシダーゼ阻害剤：プレコース（precose）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK-667、AZ40140；ホスホジエステラーゼ阻害剤（cAMPタイプおよびcGMPタイプとも）：シルデナフィル、L686398、L-386,398；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、AC-137；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル（masoprocal）；ソマトスタチン類似体：BM-23014、セグリチド、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：BAY 276-9955；インスリンシグナリングアゴニスト、インスリンミメティック、PTP1B阻害剤：L-783281、TER17411、TER17529；糖新生阻害剤：GP3034；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、WAG 994；グルコース輸送刺激剤：BM-130795；グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤：塩化リチウム、CT98014、CT98023；およびガラニン受容体アゴニストなどがある。

他の適切なチアゾリジンジオン類には、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WellcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）、またはダルグリタゾン（CP-86325, Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN）、またはYM-440（山之内）などがある。

適切なPPARα/γ二重アゴニストには、AR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（杏林-Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」Diabetes 47, 1841-1847 (1998)およびWO 01/21602（これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているもの（これらは、そこに記載されている投薬量で使用され、そこで好ましいとされている化合物は、本発明における使用にも好ましい）などがある。

適切なα2アンタゴニストには、WO 00/59506に開示されているものも含まれ、それらはここに記載する投薬量で使用される。

適切なSGLT2阻害剤には、T-1095、フロリジン、WAY-123783、およびWO 01/27128に記載されているものなどがある。

適切なDPP4阻害剤には、サクサグリプタン（saxagliptan）、シタグリプタン（sitagliptan）、ビルダグリプタン（vildagliptan）、およびデナグリプタン（denagliptan）などがある。

適切なアルドース還元酵素阻害剤にはWO 99/26659に開示されているものがある。

適切なメグリチニド類にはナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/キッセイ）がある。

GLP-1受容体アゴニストの例には、エクセナチド（Byetta（商標））、NN2211（リラグルチド, Novo Nordisk）、AVE0010（Sanofi-Aventis）、R1583（Roche/Ipsen）、SUN E7001（第一/サントリー）、GSK-716155（GSK/Human Genome Sciences）およびエキセンディン-4（PC-DAC（商標））などがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、エルゴセット（ergoset）およびD-カイロイノシトールが挙げられる。

適切な抗虚血剤には、例えば「Physician's Desk Reference」に記載されているもの、NHE阻害剤、例えばWO 99/43663に開示されているものなどがあるが、これらに限るわけではない。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した脂質低下剤の例には、一つ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na⁺/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性のアップレギュレータ、胆汁酸吸着剤、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えばCP-529414（Pfizer））、および/またはニコチン酸とその誘導体などがある。

上述のように使用することができるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および米国特許第5,962,440号に開示されているものが挙げられる。

一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンとその関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）とその関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンとその関連化合物、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンとその関連化合物などがある。本発明において使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、例えば、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン；米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン；米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン；米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン（atavastatin）（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））；米国特許第5,260,440号に開示されているビサスタチン（visastatin）（塩野義-Astra/Zeneca（ZD-4522））などがあるが、これらに限るわけではない。

好ましい脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびZD-4522である。

一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるフィブリン酸誘導体として、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、米国特許第3,674,836号に開示されているプロブコールとその関連化合物、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルは好ましく、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（Secholex（登録商標）、Policexide（登録商標））などの胆汁酸吸着剤、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、スチグマスタニルホスホリルコリン（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチル塩化アンモニウム）およびイオネン、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知血清コレステロール低下剤が挙げられる。

一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるACAT阻害剤として、以下に挙げる文献に開示されているもの：Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシマイブ（Avasimibe））；Nicolosiら著「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137(1), 77-85 (1998)；Ghiselli, Giancarlo著「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein」, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；Smith,C.ら著「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Bioorg. Med. Chem. Lett, 6(1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.著「Inflammation: Mediators Pathways」173-98 (1995), 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；Sliskovicら著「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents」Curr. Med. Chem., 1(3), 204-25 (1994)；Stoutら著「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」Chemtracts: Org. Chem., 8(6), 359-62 (1995)、またはTS-962（大正製薬）が挙げられる。

脂質降下剤は、LDL受容体活性のアップレギュレータ、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）であってもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール吸収阻害剤の例として、エゼチマイブ（ezetimibe）（Zetia（登録商標））が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した回腸Na⁺/胆汁酸共輸送体阻害剤として、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されている化合物が挙げられる。

一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンゾイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤などがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例として、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（L型およびT型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil））、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、ACE阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、AT-1受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ET受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）、および米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号に開示されている化合物）、二重ET/AIIアンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（二重NEP-ACE阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート）、ならびに硝酸塩が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例として、カンナビノイド受容体1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、および／または食欲抑制剤が挙げられる。

本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができるカンナビノイド受容体1アンタゴニストおよびインバースアゴニストには、リモナバント、SLV 319、CP-945598（Pfizer）、SR-147778（Sanofi-Aventis）、MK0364（Merck）およびD.L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452で論じられているものなどがある。

本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストには、AJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）、またはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号、および同第5,488,064号に開示されている他の公知β3アゴニストなどがあり、AJ9677、L750,355、およびCP331648は好ましい。

本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤の例として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）が挙げられ、オルリスタットは好ましい。

式Iの化合物と適宜組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤および/または調整剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）、APD-356（Arena）またはアクソカイン（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびAPD-356は好ましい。

本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができる甲状腺受容体β化合物の例として、甲状腺受容体リガンド、例えばWO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、およびWO00/039077（KaroBio）に開示されているものなどが挙げられ、KaroBio出願の化合物は好ましい。

本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができる食欲抑制剤には、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールなどがあり、デキサンフェタミンは好ましい。

本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の化合物には、CCK受容体アゴニスト（例えばSR-27895B）；MCHR1アンタゴニスト（例えばGSK856464）；ガラニン受容体アンタゴニスト；MCR-4アンタゴニスト（例えばHP-228）；レプチンまたはレプチンミメティック；ウロコルチンミメティック、CRFアンタゴニスト、およびCRF結合タンパク質（例えばRU-486、ウロコルチン）などがある。

さらに本発明の化合物は、HIVプロテアーゼ阻害剤（Reyataz（登録商標）およびKaletra（登録商標）を含むが、これらに限るわけではない）と組み合わせて使用してもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した記憶増強剤、抗痴呆剤、または認知促進剤の例として、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホナート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニルおよびフィソスチグミンが挙げられるが、これらに限るわけではない。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗炎症剤の例として、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン（flucatisone）、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびベクロメタゾンが挙げられるが、これらに限るわけではない。

上述した特許および特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、上述した他の治療剤は、例えば「Physician's Desk Reference」に示されている量、上述の特許に示されている量、または他の方法で当業者が決定した量で使用することができる。

式Iの化合物は、本明細書に記載するどの用途にも、無毒性の薬学的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤に入れて、任意の適切な手段により、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤などの形で経口投与するか；舌下に投与するか；口腔内投与するか；例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射もしくは注入技法によって（例えば滅菌された注射用の水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液として）非経口投与するか；吸入スプレーなどによって鼻投与（鼻膜への投与を含む）するか；クリーム剤または軟膏などの形で局所外用するか；または坐剤などの形での直腸投与することができる。

糖尿病とその関連疾患を処置するために本発明の方法を実施する際には、式Iの化合物を、他の抗糖尿病剤および/もしくは抗高脂質血症剤および/もしくは他のタイプの治療剤と共に、またはそれらを伴わずに、薬学的ビヒクルまたは希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物が使用されるだろう。薬学的組成物は、通常の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、および所望する投与様式に適したタイプの薬学的添加剤、例えば薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤などを使って、製剤化することができる。化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物患者に、経口経路により、例えば錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤または粉末剤などの形で投与することができる。成人への用量は、好ましくは、1〜2,000mg/日であり、これを1日あたり1回で投与するか、1〜4回に分けて投与することができる。

経口投与用の典型的なカプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）、およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。その混合物を60メッシュのふるいに通し、No.1ゼラチンカプセルに充填する。

典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、バイアルの内容物を生理食塩水2mLと混合して注射用調製物を作る。

11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性のアッセイ
組換えヒト11β-HSD1のインビトロ阻害を以下のように決定した。

組換えヒト11β-HSD1をHEK293EBNA細胞で安定に発現させた。MEM非必須アミノ酸、L-グルタミン、ハイグロマイシンB（200μg/ml）、およびG418（200μg/ml）を含有するDMEM（高グルコース）で、細胞を生育した。細胞ペレットをホモジナイズし、分画遠心分離によってミクロソーム画分を得た。11β-HSD1を過剰発現させたミクロソームを酵素源としてシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（Scintillation Proximity Assay：SPA）に使用した。96ウェルOptiPlatesで、所望の濃度の試験化合物を、室温にて、12.5μgのミクロソーム酵素、250nM [³H]-コルチゾン、500μM NADPH、50mM MES（pH6.5）および5mM EDTAと共にインキュベートした。1mM 18β-グリチルレチン酸の添加によって反応を停止した。SPA試薬混合物（1％CHAPSおよび1％グリセロールを含有する50mMトリス（pH8.0）中のYSi抗ウサギIgG、抗コルチゾール抗体）を加え、反応をさらに室温で終夜インキュベートし、TopCountでカウントした。XLfitを使ってIC₅₀（コルチゾール形成の50％阻害に必要な化合物の濃度）を決定した。

一般に、本発明の好ましい化合物、例えば以下の実施例に開示する個々の化合物は、10μM以下、好ましくは5μM以下、より好ましくは3μM以下の濃度で、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の触媒活性を阻害することが確認され、その結果、本発明の化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としてとりわけ有効であることが実証された。効力は、阻害定数（Ki値）またはIC50（50％阻害濃度）値として計算し表現することができ、これらは上述のアッセイシステムを使って測定される活性を指す。

実施例
以下に実施例を挙げて、本発明の好ましい実施形態のいくつかを、さらに詳しく例示するが、これらは本発明を限定するものではない。

一般事項
HPLCという用語は、以下に挙げる方法の一つによる島津高速液体クロマトグラフィーを指す：
方法A：YMCまたはPhenomenex C18 5ミクロン 4.6×50mmカラム、0-100％溶媒B［90％MeOH：10％H₂O：0.2％H₃PO₄］および100-0％溶媒A［10％MeOH：90％H₂O：0.2％H₃PO₄］の4分間勾配を使用、流速は4mL/分で1分間保持、紫外線（UV）検出器を220nmに設定。
方法B：Phenomenex S5 ODS 4.6×30mmカラム、2分間で0-100％B/Aの勾配溶出（溶媒A＝0.1％TFAを含有する10％MeOH/H₂O、溶媒B＝0.1％TFAを含有する90％MeOH/H₂O）、流速5mL/分、220nmでUV検出。
方法C：YMC S7 ODS 3.0×50mmカラム、2分間で0-100％B/Aの勾配溶出（溶媒A＝0.1％TFAを含有する10％MeOH/H₂O、溶媒B＝0.1％TFAを含有する90％MeOH/H₂O）、流速5mL/分、220nmでUV検出。

分取HPLCという用語は、溶媒A（10％MeOH/90％H₂O/0.2％TFA）と溶媒B（90％MeOH/10％H₂O/0.2％TFA）の混合物を用いる自動島津HPLCシステムを指す。分取用カラムには、YMCもしくはPhenomenex ODS C18 5ミクロン樹脂またはその等価物を充填した。

略号
本明細書の実施例および他の項では以下の略語を使用する：
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
i-Bu＝イソブチル
Me＝メチル
Et＝エチル
Pr＝プロピル
Bu＝ブチル
AIBN＝2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
BocまたはBOC＝tert-ブトキシカルボニル
Cbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCM＝ジクロロメタン
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA＝N,N-ジメチルアセチルアミド
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EtOAc＝酢酸エチル
EDAC＝3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-[(3-(ジメチル)アミノ)プロピル])-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH＝酢酸
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH＝水素化アルミニウムリチウム
mCPBA＝3-クロロペルオキシ安息香酸
NMM＝N-メチルモルホリン
NBS＝N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
Oxone（登録商標）＝モノ過硫酸塩
Pd/C＝パラジウム炭素
PtO₂＝酸化白金
PyBOP試薬＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノホスホニウム=ヘキサフルオロホスフェート
SOCl₂＝塩化チオニル
TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS＝tert-ブチルジメチルシリル
TMS＝トリメチルシリル
TEA＝トリエチルアミン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
equiv＝当量
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
RT＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
TLC＝薄層クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
HPLC R_t＝HPLC保持時間
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
mp＝融点

3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン

化合物1A:3-(ブロモメチル)ピコリノニトリル

3-メチルピコリノニトリル（660mg、5.6mmol）の四塩化炭素（20mL）溶液に、NBS（1g、5.6mmol）およびジベンゾイルペルオキシド（200mg、0.83mmol）を室温で加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱してから、室温まで冷却した。得られた個体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。その残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ヘキサン類）で精製することにより、化合物1A（510mg、46％）を淡黄色油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：1.72分。LC/MS（m/z）＝197 (M+H)⁺。

化合物1B：3-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)ピコリノニトリル

2,6-ジクロロフェノール（620mg、3.8mmol）の無水アセトン（5mL）溶液に、炭酸カリウム（520mg、3.8mmol）および化合物1A（500mg、2.54mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、得られた固体を濾去した。濾液から減圧下で溶媒を除去することにより、残渣を得た。その残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮することにより、粗製物を得た。10％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物1B（530mg、50％）を白色固体として得た。HPLC R_t（方法A）：3.23分。LC/MS（m/z）＝279 (M+H)⁺および301 (M+Na)⁺。

化合物1C：(3-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メタンアミン

化合物1B（500mg、1.8mmol）の無水THF（4mL）溶液に、LAH（1.8mL、1.8mmol、1M THF溶液）を窒素下、-10℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水でクエンチした。THFを減圧下で除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物1C（500mg）を褐色油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：2.43分。LC/MS（m/z）＝283 (M+H)⁺。

化合物1D：N-((3-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)シクロヘプタン-カルボキサミド

シクロヘプタンカルボン酸（255mg、1.8mmol）の無水THF（3mL）溶液に、NMM（0.24mL、2.2mmol）を加えた後、クロロギ酸イソブチル（0.285mL、2.2mmol）を窒素下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、化合物1C（500mg、先のステップ）のTHF（2mL）溶液を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温で30分間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去することにより、残渣を得た。その残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。30％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物1D（50mg、7％）を黄色固体として得た。HPLC R_t（方法A）：3.56分。LC/MS（m/z）＝407 (M+H)⁺。

実施例1
化合物1D（50mg、0.12mmol）の無水トルエン（2mL）溶液に、POCl₃（23μL、0.25mmol）を室温で加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例1を無色の油状物（43mg、66％）として得た。HPLC R_t（方法A）：3.00分。LC/MS（m/z）＝389 (M+H)⁺。¹H NMR：δ 8.01 (s、1H), 7.90 (d, J＝7Hz, 1H), 7.34 (d, J＝8Hz, 2H), 7.29 (d, J＝7Hz, 1H), 7.08 (t, J＝8Hz, 1H), 7.02 (t, J＝7Hz, 1H), 5.17 (s、2H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.56-1.78 (m, 6H).

3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン

化合物2A：2-ブロモ-1-シクロヘプチルエタノン

シクロヘプタンカルボン酸（1.5g、10.5mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、塩化オキサリル（10.5mL、21mmol、2Mジクロロメタン溶液）を加え、次にDMFを数滴、室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。その油状物を無水THF 10mLに溶解した。得られた溶液を0℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（6.8mL、13.6mmol、2Mジエチルエーテル溶液）を0℃で加えた。添加の完了後、その混合物を0℃で終夜撹拌した。この期間の終わりに、48％HBr水溶液（2.4mL、80.9mmol）を0℃で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次に反応混合物を20％炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去することにより、残渣を得た。その残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。5％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物2A（1g、43％）を淡黄色油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：3.27分。LC/MS（m/z）＝219 (M+H)⁺および241 (M+Na)⁺。

化合物2B：(3-シクロヘプチルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)メタノール

(2-アミノピリジン-3-イル)メタノール（185mg、1.5mmol）の無水エタノール（5mL）溶液に、化合物2A（250mg、1.1mmol）を室温で加えた。反応混合物を80℃で10時間加熱し、室温まで冷却してから、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。その残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮することにより、粗製物を得た。30-50％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物2B（160mg、57％）を白色固体として得た。HPLC R_t（方法A）：1.76分。LC/MS（m/z）＝245 (M+H)⁺。

実施例2
化合物2B（73mg、0.3mmol）の無水THF（2mL）溶液に、2,6-ジクロロフェノール（98mg、0.6mmol）、トリフェニルホスフィン（157mg、0.6mmol）およびDEAD（105mg、0.6mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。その粗生成物を、30％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCで精製することにより、実施例2を淡黄色油状物（56mg、37％）として得た。HPLC R_t（方法A）：3.00分。LC/MS（m/z）＝389 (M+H)⁺。¹H NMR：δ 8.25 (d, J＝8Hz, 1H), 8.20 (d, J＝8Hz, 1H), 7.46 (d, J＝1Hz, 1H), 7.35 (t, J＝8Hz, 2H), 7.31 (d, J＝8Hz, 1H), 7.04 (t, J＝8Hz, 1H), 5.57 (s、2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 10H)。

3-シクロヘプチル-7-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン

化合物3A：(6-ブロモピリジン-2-イル)(シクロヘプチル)メタノン

乾燥三口丸底フラスコにTHF 30mLを加えた。そのフラスコを-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（16.9mL、42.2mmol、2.5Nヘキサン類溶液）を、フラスコに一度に加えた。2,6-ジブロモピリジン（10g、42.2mmol）のTHF（70mL）溶液を-78℃で滴下漏斗からゆっくり加えることにより、暗緑色溶液を得た。添加の完了後、混合物を-78℃でさらに15分間撹拌した。その暗緑色溶液に、-78℃で、シクロヘプチルニトリルを1分かけて加えた。次に反応混合物を室温まで温めた。所定の温度に達したら、6N HCl（55mL、330mmol）を加え、反応混合物を5分間加熱還流した後、室温で30分間撹拌した。得られた溶液を、0℃で1N NaOHを加えることによって塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO₄で乾燥し、濃縮することにより、粗製物を得た。5％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物3A（6.8g、57％）を黄色油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：4.09分。LC/MS（m/z）＝283 (M+H)⁺。

化合物3B：(Z)-N'-((6-ブロモピリジン-2-イル)(シクロヘプチル)メチレン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド

p-トリルスルホンヒドラジド（3.7g、19.85mmol）の温メタノール（25mL）溶液に、化合物3A（5.6g、19.85mmol）のメタノール（2mL）溶液を加えた。混合物を旋回して均一になるようにした。反応混合物を室温で1時間撹拌し、50℃で2.5時間撹拌してから、室温まで冷却した。反応混合物に水15mLを加えた。得られた混合物を約60℃に温めて溶解させた。その溶液から化合物3B（7.5g、84％）を再結晶させることにより、シス異性体とトランス異性体をどちらも含有する白色粉末を得た。HPLC R_t（方法A）：3.93, 4.03分。LC/MS（m/z）＝450 (M+H)⁺。

化合物3C：7-ブロモ-3-シクロヘプチル-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン

化合物3B（5.5g、12.21mmol）の溶液を、モルホリン20mLにより、95℃で40分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、20％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物3C（710mg、20％）を無色の油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：3.47分。LC/MS（m/z）＝294 (M+H)⁺。

化合物3D：メチル=3-シクロヘプチル-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボキシレート

化合物3C（270mg、0.92mmol）、酢酸パラジウム（103mg、0.46mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（152mg、0.368mmol）、DBU（168mg、1.104mmol）、メタノール（2.5mL）、およびDMF（2.5mL）を、密封したスチール製オートクレーブ容器で混合した。次に、そのオートクレーブ容器を一酸化炭素レクチャーボトルに接続した。容器に一酸化炭素ガスを充填して70psiとし、85℃で1.5時間加熱してから、室温まで冷却した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた固体を濾去した。濾液を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。10-20％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物3D（188mg、75％）を無色の油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：3.30分。LC/MS（m/z）＝274 (M+H)⁺。

化合物3E：(3-シクロヘプチル-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)メタノール

化合物3D（185mg、0.68mmol）のメタノール（5mL）溶液を、NaBH₄ (154mg、4.06mmol）により、室温で5分間処理した。反応フラスコは熱くなった。反応混合物を水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。20-50％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物3E（123mg、74％）を白色粉末として得た。HPLC R_t（方法A）：3.19分。LC/MS（m/z）＝246 (M+H)⁺。

実施例3
化合物2Bからの実施例2の製造について説明した方法と同様にして、実施例3（66mg、92％、白色粉末）を化合物3Eから製造した。HPLC R_t（方法A）：4.26分。LC/MS（m/z）＝390 (M+H)⁺。¹H NMR：δ 7.72 (d, J＝8Hz, 1H), 7.44 (d, J＝1Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.10 (t, J＝8Hz, 1H), 5.68 (s、2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 1.96-2.15 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H)。

1-シクロヘプチル-4-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール

化合物4A：アジドシクロヘプタン

THF 30mL中の臭化シクロヘプチル（10g、56.47mmol）が入っている250mL丸底フラスコに、トリメチルシリルアジド（9.76g、84.7mmol）を加え、次に1.0N TBAF/THF溶液（84.7mL、84.7mmol）を加えた。反応混合物を70℃で6時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、ペンタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで反応混合物を精製することにより、化合物4A（7.10g、90％）を無色の油状物として得た。

化合物4B：4-クロロ-1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール

化合物4A（3.3g、23.4mmol）および亜硝酸イソアミル（3.14mL、23.4mmol）のジクロロエタン（80mL）溶液を加熱還流し、2-アミノ-3-クロロ安息香酸（2g、11.7mmol）のアセトン（30mL）溶液を2時間で滴下した。添加の完了後に、反応混合物をさらに2時間加熱してから、室温まで冷却した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。残渣を酢酸エチルと1N NaOH水溶液とに分配した。有機層を分離し、1N NaOHおよび水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。10-30％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物4B（0.6g、21％）を白色粉末として得た。HPLC R_t（方法A）：3.48分。LC/MS（m/z）＝250 (M+H)⁺。

化合物4C：1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-カルボキサミド

化合物4B（0.4g、1.60mmol）およびシアン化銅（0.43g、4.80mmol）を湿1-メチル-2-ピロリジノン5mLに懸濁し、密封圧力管中、205℃で4日間、加熱した。混合物を室温まで冷却してから、水を加えた。得られた粉末を漏斗上に集め、溶媒の混合物（メタノール、クロロホルムおよびジクロロメタン）に懸濁し、終夜撹拌した。得られた混合物を漏斗に通し、その液体部分を減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。10-50％酢酸エチル/ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物4C（0.13g、34％）を白色粉末として得た。HPLC R_t（方法A）：3.08分。LC/MS（m/z）＝259 (M+H)⁺。

化合物4D：1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸

化合物4C（40mg、0.155mmol）の75％硫酸（1mL）溶液を撹拌したものに、亜硝酸ナトリウム（107mg、1.55mmol）の水溶液0.5mLを、70℃で滴下した。反応混合物を氷水5mLに注ぎ込み、濾過し、減圧下で乾燥することにより、化合物4D（38mg、95％）を白色粉末として得た。HPLC R_t（方法A）：3.00分。LC/MS（m/z）＝260 (M+H)⁺。

化合物4E：(1-シクロヘプチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-イル)メタノール

化合物4D（14mg、0.054mmol）をTHF 1.5mLに溶解し、2Nボラン-ジメチルスルフィド/THF溶液（0.14mL、0.27mmol）により、室温で終夜処理した。この期間の終わりに、気体の発生が全て停止するまで、氷の小片を反応混合物に加えた。次に反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈した漂白液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製物を得た。5％メタノール/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗製物を精製することにより、化合物4E（9mg、68％）を無色の油状物として得た。HPLC R_t（方法A）：3.00分。LC/MS（m/z）＝246 (M+H)⁺。

実施例4
化合物2Bからの実施例2の製造について説明した方法と同様にして、化合物4Eから実施例4（8.5mg、59％、白色粉末）を製造した。HPLC R_t（方法A）：4.22分。LC/MS（m/z）＝390 (M+H)⁺。¹H NMR：δ 7.69 (dd, J＝5, 3Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J＝8Hz, 2H), 6.95 (t, J＝8Hz, 1H), 5.65 (s、2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 2.08-2.32 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.51-1.77 (m, 6H)。

実施例5〜11
実施例1〜4に記載の手法に従って、または当業者に知られる他の類似の方法により、他の適当な試薬類を使って、表1の実施例5〜11を合成した。
表1

Claims

式（Ｉ）：
Ｗ−Ｌ−Ｚ
（Ｉ）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、または塩
［式中、
Ｗは、フェニル（これは、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄで適宜置換されていてよい）である；
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯＲ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_６、−ＮＲ_２ＣＯ_２Ｒ_６、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であるか；
あるいは、いずれか二つのＲ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄは、全体として、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ_２、またはＳＣＨ_２である；
Ｒ_２およびＲ_２ａは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ_２およびＲ_２ａは、それらが結合している原子と共に全体として、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができる；
Ｚは、以下の二環式ヘテロアリール基から選択される：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯＲ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_６、−ＮＲ_２ＣＯ_２Ｒ_６、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）である；
Ｒ_４は、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＮＲ_５ＣＯＲ_６、−ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４は、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＮＲ_５ＣＯＲ_６、−ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＮＲ_５ＣＯＲ_６、−ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である；
Ｒ_４ａは、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ_５は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ＣＯＲ_２ａ、ＣＯ_２Ｒ_２ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、またはＳＯ_２Ｒ_２ａである；
Ｒ_６は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）である；そして
Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ_２、−ＣＮまたはチオールである］
（ただし、式：

［式中、
Ｗは、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄで適宜置換されたフェニルである；
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである；
Ｌは、ＯまたはＳである；そして
Ｒ_４は、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のＣ_３−１０シクロアルキル（これは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ_６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ_１−６アルキル、ペルハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ペルハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−１０ヘテロアリールまたはフェニルから選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４は、Ｃ_１−１０ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ_６、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_６、Ｃ_１−６アルキル、ペルハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ペルハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−１０ヘテロシクリル、Ｃ_１−１０ヘテロアリールまたはフェニルから選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である］
を持つ化合物を除く）。
Ｚが以下の二環式ヘテロアリール基から選択される、請求項１の化合物：

。
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＮＲ_５ＣＯＲ_６、−ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＮＲ_５ＣＯＲ_６、−ＮＲ_５ＳＯ_２Ｒ_６、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_５ＣＯ_２Ｒ_６、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_５が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ＣＯＲ_２ａ、ＣＯ_２Ｒ_２ａ、ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、またはＳＯ_２Ｒ_２ａであり；
Ｒ_６が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；かつ
Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ_２、−ＣＮまたはチオールである、請求項１の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯＲ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_２ａ、−ＮＲ_２ＳＯ_２Ｒ_６、−ＮＲ_２ＣＯ_２Ｒ_６、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_２およびＲ_２ａが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_４ａが、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ_５が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ＣＯＲ_２ａまたはＣＯ_２Ｒ_２ａである、請求項１の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯＲ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_２ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_２およびＲ_２ａが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯＲ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_２ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；かつ
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；である、請求項１の化合物。
Ｗが、フェニル（これは、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄで適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、またはＯＣＨ_２であり；
Ｒ_２およびＲ_２ａが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２ＮＲ_２Ｒ_２ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＯＣＯＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_６が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；かつ
Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、−ＮＯ_２、−ＣＮまたはチオールである、請求項１の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、またはＯＣＨ_２であり；
Ｒ_２およびＲ_２ａが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ_２ａ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；かつ
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である、請求項１の化合物。
Ｗが、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄで適宜置換されたフェニルであり；
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、またはＯＣＨ_２であり；
Ｒ_２およびＲ_２ａが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＲ_２Ｒ_２ａ、−ＳＯ_２Ｒ_６、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である、請求項１の化合物。
Ｗが、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄで適宜置換されたフェニルであり；
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、またはＯＣＨ_２であり；
Ｒ_２およびＲ_２ａが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、−ＣＯＲ_６、−ＣＯ_２Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；かつ
Ｒ_６が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１の化合物。
Ｗが、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄで適宜置換されたフェニルであり；
Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｒ_１ｃおよびＲ_１ｄが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＣＨ_２、またはＯＣＨ_２であり；
Ｚが、以下の二環式ヘテロアリール基から選択され：

Ｒ_３、Ｒ_３ａおよびＲ_３ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ_４が、ビシクロ［２，２，２］オクチルまたはビシクロ［２，２，１］ヘプチル（これらはいずれも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ_６、−ＳＲ_６、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃで適宜置換されていてよい）から選択される１個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
Ｒ_６が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
Ｒ_７、Ｒ_７ａ、Ｒ_７ｂ、およびＲ_７ｃが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、−ＮＯ_２、または−ＣＮである、請求項１の化合物。
下式：

から選択される、請求項１の化合物。