JP5500751B2 - 肝移植後の再感染防御剤 - Google Patents

Description

本発明は、インターフェロン−βを有効成分とする再感染を防御する薬剤に関する。

Ｃ型肝疾患はＣ型肝炎ウイルスの持続感染による慢性肝炎から、肝硬変、さらには肝細胞がんへと段階的に進行する疾患であり、肝硬変や肝細胞がんは肝移植の適応となっている。しかし、Ｃ型肝炎ウイルスは移植後のグラフト肝にほぼ１００％再感染を起こすことが知られている。そのため現在、再感染の予防策として移植後の免疫抑制剤の減量、または術後肝障害が認められた場合にインターフェロン−αとリバビリンの併用療法などが行われている。
一方、インターフェロン（以下「ＩＦＮ」という）には血管新生抑制作用、血管誘導因子（ｂＦＧＦ）産生抑制作用および腫瘍細胞の浸潤抑制作用などが認められ（Ｓｉｄｋｙ ＹＡ他：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｔｕｍｏｒ−ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７，５１５５−５１６１（１９８７））、（Ｇｏｈｊｉ Ｋ他：Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ−Ｂｅｔａ ａｎｄ−Ｇａｍｍａ Ｄｅｃｒｅａｓｅ Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ｂｙ Ｈｕｍａｎ ＫＧ−２ Ｒｅｎａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ５８，３８０−３８４（１９９４））、また、ＩＦＮにはＣ型肝炎ウイルスに対する治療効果が知られている（鈴木宏他：Ｃ型慢性活動性肝炎に対するインターフェロン−β療法−ウイルス量別用法比較試験−．肝胆膵３８，５７１−５８９，１９９９）が、肝移植後の再感染防御効果については知られていない。
肝移植後の再感染の予防策としては前述の免疫抑制剤の減量があるが、その効果は不十分であり、肝移植後もＣ型肝炎ウイルスの再感染が起こり慢性肝炎、肝硬変への進展、あるいは術後数年以内に劇症肝炎に至ることがある。また術後のＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法では、有効率が不十分であり、再感染を十分に防御する治療法が待ち望まれている。

本発明はＩＦＮ−βを有効成分とする肝移植後の再感染防御剤を提供する。さらに本発明は、ＩＦＮ−βを有効成分とする薬剤を投与することを特徴とする肝移植後の再感染防御方法を提供する。

本発明は、ＩＦＮ−βを有効成分とする肝移植後の再感染防御剤である。本発明に用いられるＩＦＮ−βは、天然型のもの、化学合成により製造されるもの、遺伝子組み換え技術により製造されるもののいずれであってもよい。本発明では、好ましくは天然型ＩＦＮ−βが用いられ、特に好ましくはヒト線維芽細胞によって産生される天然型ＩＦＮ−βが用いられる。
天然型ＩＦＮ−βは腫瘍化細胞株およびウイルスを用いないことを特徴とする方法により産生させることができる。培養液中に産生されたＩＦＮ−βは、一般的には低濃度であり、ＩＦＮ−βの他に細胞由来または添加物由来の多くの夾雑物を含むため、ブルー色素を結合させた不溶性担体および金属キレート基結合担体を用いるクロマトグラフィーによる方法により濃縮精製されるが、その濃縮精製方法はこれに限定されるものではない。
本発明ではＣ型肝硬変合併肝細胞がん患者を対象として生体肝移植前にＩＦＮ−βを投与し、血中のＣ型肝炎ウイルスが移植後も消失持続し、再感染が認められないことより、ＩＦＮ−βの肝移植後の再感染防御効果を確認した。この結果から、本発明の再感染防御剤の対象は、Ｃ型肝炎ウイルスに起因する肝硬変、肝細胞がんの患者で、生体肝移植、脳死肝移植等の肝移植が施行されるものとなる。ＩＦＮ−βの投与は肝移植の前後を問わないが、特に肝移植前に本剤を投与することが好ましい。さらにまた本発明は術後の慢性肝炎、肝硬変への進展、あるいは術後数年以内の劇症肝炎への進展の予防への適用も考えられる。
本発明の再感染防御剤には、必要により安定剤を添加することができる。安定剤としては、ヒト血清アルブミン、特開昭５８−９２６１９号に開示されたポリオール、特開昭５８−９２６２１号に開示された有機酸緩衝剤などを例示することができる。さらに投与方法に応じて常用の担体などを適宜混合して製剤化してもよい。剤形としては、注射剤が用いられるが、これに限定されるものではなく、カプセル剤、経鼻剤、座薬、経口薬、軟膏剤などの種々の形態のものを用いても良い。本発明には、このように肝移植後の再感染防御剤を製造するためにＩＦＮ−βを使用する態様も含まれる。
本発明の再感染防御方法は、以上のようにして製造されたＩＦＮ−βを有効成分とする薬剤を患者に投与することを要件とするものである。
本発明の再感染防御剤を臨床に使用する場合、その投与量は、投与対象、投与方法、症状などに応じ適宜決定されるが、好ましくは３００〜６００万単位／日の範囲で投与される。
なお、本出願では肝細胞がんという名称を用いているが、本邦の肝がんの９５％以上が肝細胞由来の肝細胞がんであるので、肝臓学会でも示しているように一般的に肝がんという場合は肝細胞がんのことを意味する。

以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明する。
６２歳のＣ型肝硬変合併肝細胞がんの女性で、ＩＦＮ−β６００万単位を１１日間静脈内投与後、生体肝移植を行った。移植後、血中のウイルス量は，ＨＣＶ−ＲＮＡ定性（アンプリコア法）により評価した。血中のＣ型肝炎ウイルスは移植後も消失持続し、再感染は認められなかった（表１）。

ＩＦＮ−βの肝移植後のウイルス再感染防御効果が示唆され、ＩＦＮ−βが再感染防御薬として有用であることが示された。

Claims (2)

1. インターフェロン−βを有効成分とし、Ｃ型肝硬変あるいはＣ型肝細胞がんを対象とする肝移植前に投与する肝移植後のＣ型肝炎ウイルス再感染防御剤。
2. 肝移植が生体肝移植、脳死肝移植である請求項１記載の肝移植後のＣ型肝炎ウイルス再感染防御剤。