JP5704763B2

JP5704763B2 - トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造

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Publication number: JP5704763B2
Application number: JP2012518619A
Authority: JP
Inventors: リチャードロイド，; ジャスティンアンピーターソン，; マークジャクソン，
Original assignee: ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド; ドクターレディズラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2009-07-02
Filing date: 2010-07-02
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2030-07-02
Also published as: WO2011003061A2; EP2448916A4; WO2011003061A3; US20120101297A1; EP2448916A2; JP2012532145A; EP2448916B1; US8524943B2

Description

本発明の態様は、トランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸誘導体の組成物を製造する方法に関する。

構造式１で表されるトランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸誘導体は、いくつかの活性薬剤構成要素の合成において使用される重要な中間体である。

特許文献１は、トランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸１がジアステレオマー的に豊富な組成物の製造方法を教示している。上記公報において教示されているように、第１ステップでは、好ましくはＮ保護シス−アミノエステル２

をエピマー化して反応生成物２、３および４の複合体混合物を形成させる。

特許文献１は、実質的に純粋なトランス異性体を単離するための複合体の生成混合物の、結晶化による効率的な分離は不可能であり、クロマトグラフ分離法は妥当なスケールで実施するのが困難であることを教示している。むしろ、この公報は、選択的酵素を用いたトランス異性体の選択的加水分解による分離が可能であることを教示している。非特許文献１も参照されたい。

国際公開第００／５８５００号

Ｒ．Ｃ．Ｌｌｏｙｄら、「Ｕｓｅｏｆｈｙｄｒｏｌａｓｅｓｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｃｙｃｌｉｃａｍｉｎｏａｃｉｄｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６０巻（３号）、７１７〜７２８頁、２００４年

したがって、トランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸誘導体の調製のためのスケールアップ可能であり、コスト効果のあるプロセスの開発が依然として必要である。

本発明の１つの態様は：
（ａ）シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する式Ａの化合物、

（式中、複数の実施形態では、Ｒ^１はｔ−ブチル基などの最大で約１２個または最大で約６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）
を含む組成物を溶媒中に提供するステップと；
（ｂ）この組成物をアミンと混合して塩を形成させるステップであって、この組成物が、一部の塩は沈殿するが、トランス型構造の化合物Ａの塩は、溶液中に残るシス型構造の化合物Ａの塩の量よりも多く溶液中に残ることを特徴とするステップと；
（ｃ）溶液から沈殿物を分離するステップと；
（ｄ）酸を溶液に加えてその溶液中のその塩からカルボン酸を再形成させるステップと；
（ｅ）トランス型構造の化合物Ａである化合物を単離して、少なくとも約８０％または約８５％のジアステレオマー過剰率でトランス構造の化合物Ａを得るステップと；
（ｆ）任意選択で、ステップ（ｅ）からのトランス化合物を再結晶化によって精製して、少なくとも約９８％のジアステレオマー過剰率のトランス構造の化合物Ａを得るステップと
を含むトランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸誘導体を製造するための方法を提供する。

一態様では、本出願は、シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する、式Ａを有する化合物、

（式中、Ｒ^１は、複数の実施形態では、ｔ−ブチル基などの最大で約１２または最大で約６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）
のアミン塩を提供する。

一態様では、本発明は：
（ａ）シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する式Ａを有する化合物、

式Ａを有する化合物のトランス型構造は、構造１

で示すような１Ｒ，４Ｒトランス種であっても１Ｓ，４Ｓトランス構造であってもよい。

便宜上、以下の考察は化合物１の構造を対象とするが、１Ｒ，４Ｒトランス種の代わりに１Ｓ，４Ｓトランス種も形成させることができることを理解されたい。シス種は化合物５で示される。

化合物１および５を含む組成物は、他の成分、例えば共役した４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸である、化合物６

も含むことができる。

化合物Ａのための代表的な溶媒は有機溶媒である。有用な溶媒には、これらに限定されないが：最大で６個の炭素原子、最大で４個の炭素原子または最大で３個の炭素原子を有する低級アルコール、例えばイソプロパノール、エタノールおよびメタノール；酢酸アルキルであって、そのアルキル基が最大で６個の炭素原子または最大で４個の炭素原子を含む酢酸アルキル、例えば酢酸エチルおよび酢酸ブチル；最大で１０個の炭素原子を有するエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）ならびにその任意の混合物が含まれる。ここで、ペンタン、ヘキサンまたはヘプタンなどのアルカンは、唯一の溶媒としてではなく共溶媒として存在することができる。

化合物１および５を含む組成物は、公知の任意の方法を用いて形成させることができる。複数の実施形態では、この組成物を、出発原料として（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、化合物７を用いて形成させる。化合物１Ｓ，４Ｓトランス種を形成させるために、（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから出発させることもできることに留意されたい。

この化合物は公知のアプローチを用いて作製することができる。例えば、国際出願公開番号ＷＯ９８／１００７５またはＨｉｒｏｔｏＮａｋａｎｏら、「Ｌｉｐａｓｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆ２−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−ｅｎ−３−ｏｎｅｓ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、７巻（８号）、２３８１〜２３８６頁、１９９６年を参照されたい。

１つのアプローチによれば、スキーム１で示すように、化合物７を、低級アルコールの酸性溶液中でエステル化する。

（式中、Ｒ^２は最大で約４個の炭素原子を有する任意の低級アルキル基、例えばメチルであり、ＨＸは任意の無機酸、例えば塩酸である）
この変換に適したアルコールには、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび１−ブタノールが含まれる。酸性溶液は、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化アセチルもしくは他の塩化アシルまたは塩化水素ガスを低級アルコールに加えることによって作製することができる。

代表的に、この添加は、化合物７の１モル当たり０．１当量〜２当量または約１．１〜１．２当量の酸を加えることによって約０〜１０℃で行う。あるいは、硫酸などの他の強酸を使用することができる。

代表的に、この反応は、４〜５容のアルコール溶媒中で実施するが、最大で２０容を用いることができる。本明細書で用いる「容」は、反応物１グラム当たりの溶媒のミリリットル（ｍＬ）数を意味する。

次いでスキーム２に示すように窒素基を保護する。この反応は、約０〜１０容または約３〜５容の溶媒中で実施する。この反応のための代表的な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）が含まれる。

この反応で使用する塩基は、トリエチルアミンなどの任意の第３級アミン塩基であってよい。代表的な手順では、少なくとも１モル当量、最大で約２モル当量または約１．１〜１．３モル当量の塩基を使用する。

代表的に、少なくとも１当量、最大で２当量の保護試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが使用される。保護試薬は、例えば任意のアルキルクロロホーメートもしくはアリールクロロホーメート、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたはＮ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）スクシンイミドであってよい。

反応は、約０℃〜４０℃または約５〜２０℃で実施することができる。

あるいは、この反応を水溶液系で実施することができる：８を水（最大で１０容または約１．５−３容）に溶解し、任意の金属水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を加えてｐＨを約１０〜１３または約１１に調節する。

次いで上記の保護試薬（約１〜２当量または約１．１当量）を、金属水酸化物塩基を加えてその反応混合物のｐＨを約１０〜１３の範囲または約１１に保持しながら、ＴＨＦなどの溶媒（最大で５容、約１〜３容または約２容）中に加える。

得られたシス型化合物２を、例えばＷＯ００／５８５００に教示されているような任意の方法でエピマー化して以下の式２、３および４のアルキルエステル：

を形成させる。

この反応は、約４容などのアルコール溶液中で実施されるが、１〜２０容の範囲が有用である。アルコールおよびアルコキシド塩基の選択は２のエステル官能基によって制限される（例えば、メチルエステルのためには、メタノール中のナトリウムメトキシドを使用する）。代表的に、０．１モル当量または約０．０５〜１当量のアルコキシド塩基を使用する。ナトリウムおよびカリウムを含む任意の金属アルコキシドが有用である。反応温度は代表的に約０℃または約−１０℃〜１０℃の範囲を用いることができる。

他のアプローチでは、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を含む上記のもののいずれかを窒素に付加させることによって、化合物７を保護して９などの化合物を得る。

この保護反応は、Ｓ．Ｍ．Ｄａｌｕｇｅらによる「ＡｎＥｆｆｉｃｉｅｎｔ、ＳｃａｌａｂｌｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅＨＩＶＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒＺｉａｇｅｎ（登録商標）（１５９２Ｕ８９）、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ、１９巻（１および２）、２９７〜３２７頁、２０００年に記載されているようにして実施することができる。化合物９を直接反応させて、式２、３および４のアルキルエステルを含む組成物を形成させることができる。

この反応は、化合物９のアルコール溶液を触媒量の対応するアルコキシド塩基で処理することによって行うことができる。アルコールには、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび１−ブタノールが含まれる。代表的に、この反応は１０〜１５容のアルコール溶媒中で実施するが、ずっと広い約２〜２０容の範囲を用いることもできる。最大で約１モル当量、代表的に０．０５〜０．２当量の範囲でアルコキシドを使用することができる。この反応の代表的な反応温度は約０℃であるが、実際には約−１０℃〜１０℃の範囲を用いることができる。

次いでこれらの化合物２、３および４を加水分解して化合物１および５を含む組成物を形成させる。加水分解は任意の加水分解法で行うことができる。例えば、加水分解は水酸化リチウムを用いて実施できるが、他の金属水酸化物も使用することができる。

複数の実施形態では、上記反応から得られたエーテル溶液を適切なアルコール（エステル基で判定、１〜５容の範囲が有用であるが約２容を用いる）に加え、続いて金属水酸化物を水溶液として加える。温度は、化合物６の形成を最少にするために約５℃未満に保持する。

化合物１および５を含む組成物をアミンと反応させて、化合物５の塩よりも多い化合物１の塩を溶液中に得る。複数の実施形態では、化合物５の塩は溶液から優先的に沈澱する。

塩形成アミンは式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３を有することができる。式中、Ｒ^１は、ベンジル、あるいは３〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子の非環状アルキル基または非環状アルケニル基であり；Ｒ^２は、ベンジル、約１〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルケニル基、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；Ｒ^３は、ベンジル、約１〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルケニル、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；ただし、Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^１とＲ^２は両方とも４個以下の炭素原子のアルキル基であることはない。

複数の実施形態では、塩形成アミンはアリルアミンまたは３−ジメチルアミノプロピルアミンである。加えるアミンの量は、化合物１および化合物５の総モル数に対して化学量論量かまたは化学量論量よりも多い量のアミンである。一般に、化合物１および５のモル数に対して約１〜１．５モル当量を用いることができる。

この反応は、酢酸エチルを含む上記の溶媒中で実施することができる。溶媒は通常５〜１０容で存在する。

塩が形成された後、沈殿物を除去し、溶液に酸を加えることによってカルボン酸を再形成させる。添加する酸は塩酸であってよいが、例えば硫酸などの他の無機酸を使用することができ、最終的な溶液のｐＨを約２．５にする。

次いで式１の化合物を単離する。単離は、低級アルカン（少なくとも５、６もしくは７個の炭素原子を含む約１０個未満または約８個未満の炭素原子、またはヘプタン）と組み合わせるなどによる結晶化によって行うことができる。あるいは、単離は溶媒除去を含むことができる。

必要に応じて、さらなる精製および単離のステップを用いることができる。例えば、再結晶化を用いてジアステレオマー純度をさらに高めることができる。

任意選択の再結晶化による精製ステップを用いる場合、本発明の方法は、約９８％を超えるジアステレオマー過剰率で化合物１を得ることができる。

一態様では、本出願は、シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する、式Ａを有する化合物のアミン塩

（式中、Ｒ^１は、複数の実施形態では、ｔ−ブチル基などの最大で約１２個または最大で約６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）
を提供する。

塩形成アミンは式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３を有することができる。式中、Ｒ^１は、ベンジル、あるいは３〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子の非環状アルキル基またはアルケニル基であり；Ｒ^２は、ベンジル、約１〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルケニル基、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；Ｒ^３は、ベンジル、約１〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個もしくは約３〜８個の炭素原子のアルケニル、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；ただし、Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^１とＲ^２は両方とも４個以下の炭素原子のアルキル基であることはない。

複数の実施形態では、アミンはアリルアミンまたは３−ジメチルアミノプロピルアミンである。

以下の実施例で、本発明の具体的な態様および実施形態をさらに説明する。これらの実施例は例示を目的としたのに過ぎず、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでは全くない。

（実施例１）
（１Ｓ，４Ｒ）−メチル４−アミノシクロペンタ−２−エンカルボキシレート塩酸塩、１０の調製。

メタノール（１１Ｌ）を窒素雰囲気下で７（２．５０ｋｇ、２２．９１ｍｏｌ）と合わせる。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（１．８８Ｌ、２５．７８ｍｏｌ）を２．５時間かけて添加する。混合物を８℃に加温し、１６時間撹拌し、次いで濃縮して７．５Ｌの容量までに濃縮する。ＭＴＢＥ（２０Ｌ）を加え、得られた沈殿物を収集し、乾燥して１０を灰白色固体（３．７４ｋｇ、９２％収率）として得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）： δ６．２４−６．２３（１Ｈ，ｍ），６．０６−６．０．３（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１−３．７４（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１５（１Ｈ，ｍ）。

（実施例２）
（１Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノシクロペンタ−２−エンカルボキシレート、１１の調製。

トリエチルアミン（２．４３Ｌ、１７．４３ｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、５℃でジクロロメタン（１０Ｌ）中の１０（２．５５ｋｇ、１４．３７ｍｏｌ）の冷却懸濁液に加える。混合物を０℃に冷却し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１４ｋｇ、１４．４０ｍｏｌ）を、反応物の内温が１０℃未満に保持される速度で添加する。添加時間は３．５時間である。混合物を室温に加温し、次いで１６時間撹拌する。その塊を水（３Ｌ）、１０％ＫＨＳＯ_４溶液（３Ｌ）およびブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、次いで混合物を濃縮する。９Ｌの溶媒を除去した後、メタノール（２．５Ｌ）を加え、２．５Ｌの溶媒が除去されるまで混合物をさらに濃縮し、混合物をさらなるメタノール（２．５Ｌ）で希釈して粗生成物１１をメタノール溶液として得る。

試料（２ｍＬ）をバルクから取り出し、濃縮して分析用の１１のニートな試料を得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）： δ５．９１−５．８９（１Ｈ，ｍ），５．８２−５．８１（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ）３．３７，（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５２（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。

（実施例３）
（１Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロペンタ−２−エンカルボキシレート、１１のエピマー化

１１（１０Ｌ、約２３．６３ｍｏｌを含む）のメタノール溶液を−２℃に冷却する。メタノール（７００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１２７．６ｇ、２．３６ｍｏｌ）の溶液を、反応温度が０℃以下に保持される速度で３０分間かけて加える。５０分後、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析は、４３％化合物１２、５４％化合物１１および３％化合物１３の生成物分布を示す。

酢酸（１４０ｍＬ）を５分間かけて加え、混合物を１０℃に加温し、次いでその塊を濃縮する。７Ｌの溶媒を除去した後、濃縮混合物を水（２Ｌ）およびＭＴＢＥ（１０Ｌ）で希釈する。水層をさらなるＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮して、全量７．５Ｌの生成物１１＋１２＋１３をＭＴＢＥ溶液で得る。

試料（２ｍＬ）をバルクから取り出し、さらに濃縮する。これは１．５ｇの生成物を含むことが分かる。したがって７．５Ｌには５．６２５ｋｇ（９９％塊回収率）が含まれているはずである。

ＧＣ分析は、この物質が４４％化合物１２、５２％化合物１１および４％化合物１３であることを示している。

トランスジアステレオ異性体１２；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）： δ５．９１−５．８７（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５−３．７２（１Ｈ，ｍ）３．６６，（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。

シスジアステレオ異性体１１；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）： δ ５．９１−５．８７（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．８１（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２，（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。

（実施例４）
エステル加水分解。

ＭＴＢＥ（３．５Ｌ、約１１．０ｍｏｌを含む）中のメチルエステル１１＋１２＋１３の混合物の溶液をＮ_２雰囲気下、メタノール（４Ｌ）で希釈し、次いで−３．５℃に冷却する（ジャケット温度−５℃）。添加の間、反応温度を２℃未満に常に保持しながら、水酸化リチウム一水和物（５０８ｇ、１２．０８ｍｏｌ）の水溶液（２．５Ｌ）を５．５時間かけて添加する。添加が完了したら、塊を２℃で３０分間撹拌し、次いで１０℃で１６時間撹拌する。

塊を６ＭＨＣｌで中和し、濃縮する。４Ｌの溶媒を除去した後、さらなる６ＭＨＣｌを加えて濃縮混合物をｐＨ３に酸性化する。酸性混合物を酢酸エチル（１０Ｌ、次いで２．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２×１．５Ｌ）で洗浄し、次いで濃縮する。濃縮の間にトルエン（２×２．５Ｌ）を加えて水の除去を助ける。生成物１４＋１５＋１６を灰白色固体（２．６７ｋｇ、９４％収率）として回収する。

トランスジアステレオ異性体１５；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ ５．９３−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．８３（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２−３．６７（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。

シスジアステレオ異性体１４；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）： δ５．９３−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．８３（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。

（実施例５）
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロペンタ−２−エンカルボン酸、１５の調製。

酢酸エチル（１５Ｌ）中の１４＋１５＋１６（１．８１ｋｇ、７．９９ｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下で５０℃に加温する。得られた濁った溶液を８℃（ジャケット温度５℃）に冷却し、混合物温度を１５℃未満に保持しながら、３−ジメチルアミノプロピルアミン（１Ｌ、７．９９ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下する。混合物を２５℃で１６時間撹拌する。沈殿物を収集し、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄する。

合わせた濾液を部分濃縮し、８Ｌの溶媒を除去する。濃縮溶液を水（４Ｌ）で希釈し、６ＭＨＣｌを加えてｐＨ３に酸性化し、次いで３０分間撹拌する。水層を酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄する。合わせた有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、濃縮して１５を灰白色固体（５５０ｇ、３０％収率）として得る。

液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析はこの物質が８８％化合物１５、８％化合物１４および４％化合物１６であることを示している。

上記の比の１５、１４および１６の混合物（１．７４ｋｇ、２．６８ｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、５５℃でＭＴＢＥ（３．５Ｌ）に溶解する。溶液を４０℃に冷却し、ヘプタン（７Ｌ）を加える。混合物を２０℃に冷却し、さらなるヘプタン（１Ｌ）を加えて撹拌を助ける。この塊を２０℃で１６時間撹拌する。固体物質を収集し、ＭＴＢＥとヘプタンの１：３混合液（２Ｌ）で洗浄し、乾燥して１５を白色固体（１．３ｋｇ、７５％収率）として得る。

ＬＣ分析は、この物質が９６．４％化合物１５、２．２％化合物１４および０．６％化合物１６であることを示している。

この混合物（１．３０ｋｇ、５．７３ｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、６０℃で酢酸エチル（２．６Ｌ）に溶解する。溶液を５０℃に冷却し、ヘプタン（６Ｌ）を加える。混合物を２０℃に冷却し、１６時間撹拌する。固体物質を収集し、酢酸エチルとヘプタンの１：３混合液（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して１５を白色固体（１．０９ｋｇ、８４％収率）として得る。

ＬＣ分析は、この物質が９９．４％化合物１５、０．６％化合物１６であることを示している。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）： δ５．９２−５．９０（１Ｈ，ｍ），５．８３−５．８２（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ），３．７０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。

（実施例６）
以下の表に示すアミンおよび溶媒を用いて実施例５の手順を繰り返す。沈殿物と溶液中の残りのものとにおける、化合物１４：１５の重量比を以下の表に示す。

（実施例７）
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレートを開環させてエピマー混合物１１＋１２＋１３を得る。

化合物１７（７．５ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ）を１．５℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶解する。メタノール（５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．１９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて加える。添加の間、混合物温度を２℃未満に保持する。１００分後、ＧＣ分析は、３６％化合物１２、６２％化合物１１、２％化合物１３の生成物分布を示す。

反応物を、酢酸（０．２ｍＬ）を加えてクエンチし、混合物を濃縮してメタノールを除去する。残留物を水（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（８０ｍＬ）とに分配させ、水層をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してメチルエステル１１＋１２＋１３を淡黄色油状物（８．４５ｇ、１０４％収率）として得る。

ＧＣ分析は３７％化合物１２、６２％化合物１１および１％化合物１３の生成物分布を示す。

（実施例８）
（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート１８を開環させてエピマー混合物１９＋２０＋２１を得る。

化合物１８（７５．３ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を１．５℃でメタノール（１．２Ｌ）に溶解する。メタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３．９ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて加える。添加の間、混合物温度を２℃未満に保持する。３００分後、ＧＣ分析は、４３％化合物１９（トランスジアステレオ異性体）、５５％化合物２０（シスジアステレオ異性体）および２％化合物２１の生成物分布を示す。

酢酸を５分間かけて添加してｐＨを６に調節し、混合物を１０℃に加温し、次いで濃縮する。１．２Ｌの溶媒を除去した後、濃縮混合物を水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）で希釈する。水層をさらなるＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を濃縮してメチルエステル１９＋２０＋２１（８７ｇ）を得る。

ＧＣ分析は、この物質が４４％化合物１９（トランスジアステレオ異性体）、５４％化合物２０（シスジアステレオ異性体）および２％化合物２１であることを示している。

^１ＨＮＭＲ：化合物１１（シスジアステレオ異性体）および１２（トランスジアステレオ異性体）について上記のようなデータ。

（実施例９）
エステル加水分解。

メチルエステル１９＋２０＋２１（８７ｇ）の混合物をＮ_２雰囲気下メタノール（８００ｍＬ）に溶解し、次いで−３．５℃（ジャケット温度−５℃）に冷却する。添加の間、混合物温度を０℃未満に常に保持しながら、水酸化リチウム一水和物（１８．２ｇ、４３２ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を３０分間かけて添加する。添加が完了した後、混合物を２℃で１６時間撹拌する。

試料（２ｍＬ）を塊から除去し、酢酸でクエンチし、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）に抽出する。溶媒を除去して分析用のニートな試料を得る。ＮＭＲ分析は、この物質が４３％１９＋２０＋２１であることを示している。

追加のＬｉＯＨ（２．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４時間撹拌する。ＮＭＲ分析は、この物質が３０％１９＋２０＋２１であることを示している。

追加のＬｉＯＨ（９．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で７２時間撹拌する。この塊を−２℃に冷却し、次いで６ＭＨＣｌで中和し、濃縮する。１．２Ｌの溶媒を除去した後、さらなる６ＭＨＣｌを加えて濃縮混合物をｐＨ５に酸性化する。酸性混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ、次いで４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ、次いで２００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮する。生成物２２＋２３＋２４を灰白色固体（８３ｇ）として回収する。

^１ＨＮＭＲ：化合物１４（シスジアステレオ異性体）および１５（トランスジアステレオ異性体）について上記のようなデータ。

（実施例１０）
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノシクロペンタ−２−エンカルボン酸、２２の調製。

酢酸エチル（６００ｍＬ）中の２２＋２３＋２４（８３ｇ、３６５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下で５０℃に加温する。得られた、濁った溶液を−２℃に冷却し、温度を２℃未満に保持しながら、３−ジメチルアミノプロピルアミン（５２．５ｍＬ、０．４１７ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下する。混合物を２５℃で１６時間撹拌する。沈殿物を収集し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄する。

合わせた濾液を水（６００ｍＬ）で希釈し、６ＭＨＣｌを加えてｐＨ２．５に酸性化し、次いで３０分間撹拌する。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して２２を灰白色固体（２６ｇ、３１％収率）として得る。ＬＣ分析は、この物質が９２％化合物２２、５％化合物２３および１％化合物２４であることを示している。

上記の比の２２、２３および２４の混合物（２６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、６０℃で酢酸エチル（５２ｍＬ）に溶解する。溶液を５０℃に冷却し、ヘプタン（１２０ｍＬ）を加える。この塊を２０℃に冷却し、１６時間撹拌する。固体物質を収集し、酢酸エチルとヘプタンの１：３混合液（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥して２２を白色固体（１５ｇ、５８％収率）として得る。

ＬＣ分析は、この物質が９９．８％化合物２２、０．２％化合物２４であることを示している。

^１ＨＮＭＲ：化合物１５について上記のようなデータ。本発明は以下をも提供する。
（１）式１

で表されるトランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸誘導体を調製するためのプロセスであって、
ａ）シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する式Ａの化合物

（式中、Ｒ ^１は最大で約１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）を含む組成物を溶媒中に提供するステップと；
ｂ）アミンと混合して塩を形成させるステップであって、一部の塩は沈殿するが、トランス型構造の化合物Ａの塩は、前記溶液中に残るシス型構造の化合物Ａの塩の量よりも多く前記溶液中に残るステップと；
ｃ）前記溶液から沈殿物を分離するステップと；
ｄ）酸を前記溶液に加えて前記溶液中の前記塩からカルボン酸を再形成させるステップと；
ｅ）前記トランス型構造の化合物Ａである化合物１を単離するステップと；
ｆ）任意選択で、ステップｅ）からの組成物を精製してジアステレオマー過剰な前記トランス型構造の化合物Ａを生成させるステップと
を含むプロセス。
（２）式Ａの化合物を含む組成物が、化合物２、３および４

（式中、Ｒ ^１は最大で約１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基であり、Ｒ ^２は最大で約４個の炭素原子を有する低級アルキル基である）
を含む混合物を加水分解することによって得られる、項目１に記載のプロセス。
（３）ステップａ）における溶媒が、低級アルコール、酢酸アルキル、エーテルまたはその２つ以上の混合物である、項目１に記載のプロセス。
（４）酢酸アルキルが酢酸エチルである、項目３に記載のプロセス。
（５）塩形成アミンが式ＮＲ ^１Ｒ ^２Ｒ ^３（式中、Ｒ ^１は、ベンジル、または３〜１０個の炭素原子の非環状アルキル基または非環状アルケニル基であり；Ｒ ^２は、ベンジル、約１〜１０個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個の炭素原子のアルケニル基、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；Ｒ ^３は、ベンジル、約１〜１０個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個の炭素原子のアルケニル、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；ただし、Ｒ ^３が水素である場合、Ｒ ^１とＲ ^２は両方とも４個以下の炭素原子のアルキル基であることはない）を有する、項目１に記載のプロセス。
（６）塩形成アミンが、アリルアミンまたは３−ジメチルアミノプロピルアミンである、項目１に記載のプロセス。
（７）式Ａの化合物１モル当たり約１〜１．５モルのアミンを使用する、項目１に記載のプロセス。
（８）ステップｄ）で使用する前記酸が無機酸である、項目１に記載のプロセス。
（９）ステップｄ）で使用する前記酸が塩酸または硫酸である、項目１に記載のプロセス。
（１０）前記溶液が、化合物５の塩よりも化合物１の塩を多く有する、項目１に記載のプロセス。

（１１）式１の化合物を含む溶液を低級アルカンと混合し、続いて結晶化によって式１の化合物を単離する、項目１に記載のプロセス。
（１２）低級アルカンが約１０個未満の炭素原子を有する、項目１１に記載のプロセス。
（１３）式１の化合物を溶媒除去によって単離する、項目１に記載のプロセス。
（１４）式１の化合物を適切な溶媒から再結晶化するステップをさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（１５）式１の化合物が、約９８％を超えるジアステレオマー過剰率で存在する、項目１に記載のプロセス。
（１６）シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する式Ａ

（式中、Ｒ ^１は最大で約１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）を有する化合物のアミン塩である化合物。
（１７）Ｒ ^１が、最大で約６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である、項目１６に記載の化合物。
（１８）Ｒ ^１がｔ−ブチル基である、項目１６に記載の化合物。
（１９）塩形成アミンが式ＮＲ ^１Ｒ ^２Ｒ ^３（式中、Ｒ ^１は、ベンジル、または３〜１０個の炭素原子の非環状アルキル基または非環状アルケニル基であり；Ｒ ^２は、ベンジル、約１〜１０個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個の炭素原子のアルケニル基、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；Ｒ ^３は、ベンジル、約１〜１０個の炭素原子のアルキル基、約３〜１０個の炭素原子のアルケニル、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；ただし、Ｒ ^３が水素である場合、Ｒ ^１とＲ ^２は両方とも４個以下の炭素原子のアルキル基であることはない）を有する、項目１６に記載の化合物。
（２０）塩形成アミンが、アリルアミンまたは３−ジメチルアミノプロピルアミンである、項目１６に記載の化合物。
（２１）化合物２、３および４

（式中、Ｒ ^１は最大で約１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基であり、Ｒ ^２は最大で約４個の炭素原子を有する低級アルキル基である）
を含む混合物を調製するためのプロセスであって、化合物９

のアルコール溶液を触媒量のアルコキシド塩基と反応させるステップを含むプロセス。
（２２）アルコールがメタノール、エタノール、２−プロパノールまたは１−ブタノールである、項目２１に記載のプロセス。
（２３）前記反応を、化合物９の１グラム当たり２〜２０ｍＬのアルコール溶媒中で実施する、項目２１に記載のプロセス。
（２４）化合物９の１モル当たり約１モル当量未満のアルコキシドを使用する、項目２１に記載のプロセス。

Claims

式１

で表されるトランス−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸誘導体を調製するためのプロセスであって、
ａ）シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する式Ａの化合物

（式中、Ｒ^１は最大で１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）を含む組成物を溶媒中に提供するステップと；
ｂ）アミンと混合して塩を形成させるステップであって、一部の塩は沈殿するが、トランス型構造の化合物Ａの塩は、前記溶液中に残るシス型構造の化合物Ａの塩の量よりも多く前記溶液中に残るステップと；
ｃ）前記溶液から沈殿物を分離するステップと；
ｄ）酸を前記溶液に加えて前記溶液中の前記塩からカルボン酸を再形成させるステップと；
ｅ）前記トランス型構造の化合物Ａである化合物１を単離するステップと；
ｆ）任意選択で、ステップｅ）からの組成物を精製してジアステレオマー過剰な前記トランス型構造の化合物Ａを生成させるステップと
を含むプロセス。
式Ａの化合物を含む組成物が、化合物２、３および４

（式中、Ｒ^１は最大で１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基であり、Ｒ^２は最大で４個の炭素原子を有する低級アルキル基である）
を含む混合物を加水分解することによって得られる、請求項１に記載のプロセス。
ステップａ）における溶媒が、低級アルコール、酢酸アルキル、エーテルまたはその２つ以上の混合物である、請求項１に記載のプロセス。
酢酸アルキルが酢酸エチルである、請求項３に記載のプロセス。
塩形成アミンが式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１は、ベンジル、または３〜１０個の炭素原子の非環状アルキル基または非環状アルケニル基であり；Ｒ^２は、ベンジル、１〜１０個の炭素原子のアルキル基、３〜１０個の炭素原子のアルケニル基、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；Ｒ^３は、ベンジル、１〜１０個の炭素原子のアルキル基、３〜１０個の炭素原子のアルケニル、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；ただし、Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^１とＲ^２は両方とも４個以下の炭素原子のアルキル基であることはない）を有する、請求項１に記載のプロセス。
塩形成アミンが、アリルアミンまたは３−ジメチルアミノプロピルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
式Ａの化合物１モル当たり１〜１．５モルのアミンを使用する、請求項１に記載のプロセス。
ステップｄ）で使用する前記酸が無機酸である、請求項１に記載のプロセス。
ステップｄ）で使用する前記酸が塩酸または硫酸である、請求項１に記載のプロセス。
前記溶液が、化合物５の塩よりも化合物１の塩を多く有する、請求項１に記載のプロセス。
式１の化合物を含む溶液を低級アルカンと混合し、続いて結晶化によって式１の化合物を単離する、請求項１に記載のプロセス。
低級アルカンが１０個未満の炭素原子を有する、請求項１１に記載のプロセス。
式１の化合物を溶媒除去によって単離する、請求項１に記載のプロセス。
式１の化合物を適切な溶媒から再結晶化するステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
式１の化合物が、９８％を超えるジアステレオマー過剰率で存在する、請求項１に記載のプロセス。
シス型とトランス型の両方の構造で存在する成分を有する式Ａ

（式中、Ｒ^１は最大で１２個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である）を有する化合物のアミン塩である化合物。
Ｒ^１が、最大で６個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１がｔ−ブチル基である、請求項１６に記載の化合物。
塩形成アミンが式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１は、ベンジル、または３〜１０個の炭素原子の非環状アルキル基または非環状アルケニル基であり；Ｒ^２は、ベンジル、１〜１０個の炭素原子のアルキル基、３〜１０個の炭素原子のアルケニル基、最大で３個の炭
素原子のアルキルアミノまたは水素であり；Ｒ^３は、ベンジル、１〜１０個の炭素原子のアルキル基、３〜１０個の炭素原子のアルケニル、最大で３個の炭素原子のアルキルアミノまたは水素であり；ただし、Ｒ^３が水素である場合、Ｒ^１とＲ^２は両方とも４個以下の炭素原子のアルキル基であることはない）を有する、請求項１６に記載の化合物。
塩形成アミンが、アリルアミンまたは３−ジメチルアミノプロピルアミンである、請求項１６に記載の化合物。